KR102384381B1 - 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물의 약물 용도 - Google Patents

헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물의 약물 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물이 양성전립선비대증 질환을 치료 및/또는 예방하는 약물을 제조하는데 있어서의 용도에 관한 것이다.

Description

헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물의 약물 용도{PHARMACEUTICAL USE OF HEXAHYDRO-DIBENZO[A,G]QUINOLIZINE COMPOUNDS}
본 발명은 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물의 약물 용도에 관한 것이며, 구체적으로, 이의 양성전립선비대증 질환을 치료 및/또는 예방하는 약물을 제조하는데 있어서의 용도에 관한 것이다.
양성전립선비대증(benign prostatic hyperplasia, BPH)은 중장년 남성에서 흔히 나타나는 생리 병리 변화이고, 불가피한 인구고령화에 따라, 양성전립선비대증의 발병율은 이전 보다 대폭 증가하였으며 이미 우리 나라 중장년 남성에서 가장 흔히 나타나는 노인병의 하나로 되었다. 자료에 따르면, 전립선비대는 40 세 이전에는 발병율이 아주 낮으나, 50 세 이상의 남성 중 절반에 가까운 남성이 양성전립선비대증을 앓고 있으며, 80 세의 남성은 거의 90%이 상기 병을 앓고 있다. 양성전립선비대증은 전립선 요도 주변 구역 세포의 양성선종증식이고, 선체(gland tissue)의 점진적 팽창(Progressive swelling)은 전립선 요도를 좁아지게 하므로, 방광으로부터의 소변 정체를 일으킬 수 있으며, 처음에는 임상에서 하부요로증상(Lower urinary tract symptoms, LUTS)으로 나타나고, 나중에는 요정체, 방광 감염, 방광 결석 및 신부전으로 발전할 수 있으며, 심지어 환자의 생명까지 위태롭게 한다. 따라서, 전립선비대증은 국내외 중장년 남성에서 흔히 나타나는 질환의 하나로서, 환자의 생활 질량을 크게 감소시켰다.
양성전립선비대증의 발병 메커니즘은 비교적 복잡한 바, 다양한 효소 및 수용체와 관계된다. 현재, 임상에서 양성전립선비대증(BPH)의 치료에 가장 광범위하게 사용하는 두가지 약물은 각각 5α-환원효소 억제제와 α1-아드레날린 수용체(adrenoceptor) 길항제이며, 각각 전립선비대증상을 초래한 전립선 체적과 평활근 장력 두가지 요소에 대해 치료를 진행한다. 5α-환원효소 억제제는 체내 테스토스테론(testoterone)이 다이하이드로테스토스테론(dihydrotestosterone)으로 전환되는 것을 억제함으로써, 전립선 내 다이하이드로테스토스테론의 함량을 감소시켜, 전립선 체적을 축소시키고, 배뇨의 어려움을 개선시키는 치료 목적을 달성한다. 그러나, 이러한 약물은 단지 전립선 체적이 증가와 하부요로증상이 동반되는 양성전립선비대증(BPH) 환자의 치료에만 사용될 뿐만 아니라, 발기 부전, 이상 사정, 성욕 저하 및 남성 유방의 여성화, 유방통과 같은 기타 부작용이 흔히 동반된다. 따라서, 임상에서는 α1-아드레날린 수용체 길항제로도 많이 응용된다.
아드레날린 수용체(adrenergic receptors, ARs)는 α-수용체와 β-수용체로 나뉘고, α-아드레날린 수용체(α-ARs)는 또 α1, α2 두가지 유형의 수용체로 나뉘며, 현재, α1A, α1B 및 α1D 세가지 α1-수용체의 아류형(subtype)을 확정되어 있다. 연구에 근거하면, 전립선의 기질 성분과 샘관 상피에는 주요하게 α1 형 수용체가 존재하는데, 여기서, α1A-ARs 는 인체 전립선 및 요로 계통 중 총 α1-ARs 의 70%를 차지한다. 생식, 비뇨기 계통에서, α1A-수용체는 주요하게 전립선, 요도 및 방광 삼각지대, 수정관에 분포되고, α1B-수용체는 혈관에 분포되며, α1D-수용체는 방광 배뇨근과 수뇨관 평활근에 분포된다.
양성전립선비대증(BPH) 병리의 정황하에서, α1-ARs 밀도는 현저하게 증가된다. 이 밖에, 년령의 변화에 따라 α1-ARs 아류형의 분포 특징도 상이하며, 이러한 년령과 분포의 연관성은 양성전립선비대증 및 하부요로증상의 이해와 치료, α1-아드레날린 수용체 길항제의 개발에 주요한 의의가 있다. α1A-아드레날린 수용체를 양성전립선비대증 치료의 이상적인 타깃으로 인정하고, 이를 차단함으로써, 전립선 평활근의 수축 빈도를 효과적으로 감소시킬 수 있다는 것이 증명되었으며, 동시에 방광의 배수를 개선하였다.
α1B-아드레날린 수용체의 차단은 혈관 평활근 확장, 동정맥 확장, 말초저항감소 등 증상을 초래할 수 있으며, 일부 환자의 몸에서 현기증 및 저혈압과 같은 부작용을 일으킬 수 있다. α1D-아드레날린 수용체의 활성화는 배뇨근의 활동항진(hyperactivity)을 초래하고, 이를 차단함으로써 배수 증상의 방생을 감소시킬 수 있다는 것은 이미 동물 시험에서 실증되었다. 이론상에서, α1A와 α1D-아드레날린 수용체의 결합 억제제는 양성전립선비대증을 억제하는데 있어서 매우 효과적인 약물이다. 이는 전립선 평활근 수축 빈도를 감소시키는 기능과 배뇨근 기능의 실조를 억제시키는 기능 두가지 기능을 포함하는 외에, α1B-아드레날린 수용체 차단이 일으키는 심혈관의 부작용을 방지할 수 있기 때문이다.
제 1 대에서 개발되어 이용되고, 양성전립선비대증상을 효과적으로 경감할수 있는 α 수용체 차단제는 페녹시벤자민(Phenoxybenzamine)이다. 페녹시벤자민은 β-할로겐화알킬계에 속하는, 비가역 비선택성 α1/α2 수용체 차단제인 바, 전립선 중의 α 수용체를 차단하여 전립선체 섬유조직을 이완시킬 수 있으며, 임상에서는 전립선으로 인한 비기계적 요도경색이 초래한 배뇨가 어려운 치료에 사용된다. 페녹시벤자민 구조 중에는 β-클로로에틸아민 구조가 함유되는데, 이는 체내에서 기타 효소와 쉽게 반응하기에 독성과 부작용이 비교적 많다. 또한 비선택성 α 수용체 차단제로서, 페녹시벤자민은 α1 수용체를 차단하는 동시에 시냅스 앞 부분의(presynaptic) α2 수용체를 차단하므로, 피드백적으로 신경 말초가 노르에피네프린을 방출하도록 함으로써, 반사적 심장박동 빠름, 부정맥 등 부작용을 일으킨다.
이러한 부작용을 감소시키기 위하여, α1 수용체에 한하여 고 선택성을 갖는 제 2 대 α1-아드레날린 수용체 길항제가 나타났다(예를 들어, 프라조신(prazosin), 테라조신(terazosin), 독사조신(doxazosin), 알푸조신(alfuzosin)). α1-아드레날린 수용체는 교감신경으로 인한 전립선과 요도 평활근의 수축을 완화시킬 수 있어, 동력학적으로 요도경색의 증상을 감소시킨다. 이러한 약물은 하부요로증상을 효과적으로 완화시키는 동시에 혈관 확장으로 인한 부작용의 발생을 줄인다. 프라조신계 약물은 모두 키나졸린(chinazoline)의 구조 모핵(mother nucleus)을 가지며, 현재, 임상에서 양성전립선비대증(BPH)과 이에 인한 하부요로증상(LUTS)을 치료하는데 흔히 사용되는 약물이다. α1-아드레날린 수용체의 광범위한 분포와 중요 생리기능으로 인하여, α1-아드레날린 수용체 길항제를 사용하면 체위성 저혈압, 현기증, 무력함 등 부작용이 흔히 발생한다.
최근에 출시된 양성전립선비대증을 치료하는 약물은 α1A 수용체 선택성 길항제인 바, 이는 각각 탐스로신(Tamsulosin)과 실로도신(silodosin)이다. 비록 탐스로신을 α1A 수용체 선택성 길항제로 인정하지만, 이는 기타 α1 수용체에 대해 선택성이 비교적 낮고, 비교적 빨리 출시되어 현재 시장에서의 점유량이 크다. 그러나 이는 면역계통 및 안부와 같은 부분에서 여전히 일부 부작용이 존재하는 외에, 사정 장애, 저혈합, 두통 등 부작용도 존재한다. 출시된지 얼마 되지 않은 약물 실로도신은 비교적 좋은 수용체 선택성을 가지는데, 이의 선택성은 탐스로신 보다 훨씬 우수하므로, 현재 임상에서 이의 부작용도 탐스로신 보다 훨씬 적다. 따라서, α1A 수용체 선택성이 비교적 좋은 약물을 개발하는 것은, 양성전립선비대증의 치료에 있어서, 비교적 좋은 시장 전망이 있다는 것은 의심할 여지가 없다.
그외에도 전립선 비대와 관련된 선행 특허 문헌으로 다음과 같은 것을 들 수 있다.
[선행 특허 문헌] 한국공개특허 10-2010-0040294
본 발명의 목적은 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물의 약물 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 비교적 좋은 α1A 수용체 선택성을 가지는, 양성전립선비대증의을 치료하는데 사용되는 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제 1 양태에서, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체가 양성전립선비대증 질환을 치료 및/또는 예방하는 약물을 제조하는데 있어서의 용도를 제공하는 바,
Figure 112021015749913-pct00001
상기 일반식에서,
R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시기(hydroxy group), 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기(alkoxy group), 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기(alkyl group), 치환 또는 비치환된 C2-C6 알켄닐기(alkenyl group), 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐기(alkynyl group), 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬기(cycloalkyl group), 치환 또는 비치환된 벤질옥시기(benzyloxy group)이고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 히드록시기, 아미노기(amino group) 또는 술포닐기(sulfonyl group)이고;
R3 은 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알콕시기이며;
R1 은 R2 와 함께 치환 또는 비치환된 5-7 원 헤테로사이클릭(heterocyclic)을 형성할 수 있고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기이며, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 내지 세개의 테헤로 원자를 함유하고;
R4, R5, R6 및 R7 중 임의의 두개의 서로 인접한 치환기는 함께 치환 또는 비치환된 5-7 원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알콕시기이며, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 내지 세개의 테헤로 원자를 함유하며;
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중의 키랄성 탄소 원자의 배열은 R 형 또는 S 형이다.
다른 바람직한 실시예에서,
R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알켄닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 벤질옥시기이고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 히드록시기, 아미노기 또는 술포닐기이고;
R3 은 수소, 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알킬기, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알콕시기이며;
R1 은 R2 와 함께 치환 또는 비치환된 5-7 원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알킬기이며, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 내지 세개의 테헤로 원자를 함유하고;
R4, R5, R6 및 R7 중 임의의 두개의 서로 인접한 치환기는 함께 치환 또는 비치환된 5-7 원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알킬기, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알콕시기이며, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 내지 세개의 테헤로 원자를 함유하며,
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중의 키랄성 탄소 원자의 배열은 R 형 또는 S 형이다.
또 다른 바람직한 실시예에서,
R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 벤질옥시기이고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 히드록시기 또는 아미노기이고;
R3 은 수소, 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알킬기이며;
R1은 R2와 함께 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알킬기이며, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 내지 세개의 테헤로 원자를 함유하고;
R4, R5, R6 및 R7 중의 임의의 두개의 서로 인접한 치환기는 함께 치환 또는 비치환 5 원 또는 6 원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알킬기, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알콕시기이고, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 내지 세개의 테헤로 원자를 함유하며,
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중의 키랄성 탄소 원자의 배열은 R 형 또는 S 형이다.
또 다른 바람직한 실시예에서,
R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 벤질옥시기이고, 상기 치환된 치환기는 할로겐 또는 히드록시기이고;
R3 은 수소, 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알킬기이며;
R1 은 R2 와 함께 5 원 또는 6 원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 내지 두개의 테헤로 원자를 함유하고;
R5는 R6과 함께 5 원 또는 6 원 헤테로사이클릭을 형성할수 있고, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 내지 두개의 테헤로 원자를 함유하며;
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중의 키랄성 탄소 원자의 배열은 R 형 또는 S 형이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물은 하기 화합물로부터 선택되되,
Figure 112021015749913-pct00002
Figure 112021015749913-pct00003
Figure 112021015749913-pct00004
상기에서, 키랄성이 표시되지 않은 키랄성 탄소 원자는 R 배열 및/또는 S 배열일 수 있다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 약물은 α1A 아드레날린 수용체와 선택적으로 결합되는데 사용된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 약물과 α1B 아드레날린 수용체가 결합된 IC50 값과, 상기 약물과 α1A 아드레날린 수용체가 결합된 IC50값의 비 IC50(α1B/α1A)≥2 이고, 바람직하게는 ≥5 이며, 더욱 바람직하게는 ≥10 이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 약물과 α1B 아드레날린 수용체가 결합된 IC50 값과, 상기 약물과 α1A 아드레날린 수용체가 결합된 IC50 값의 비 IC50(α1B/α1A)=2~3000이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 약물과 α1B 아드레날린 수용체가 결합된 IC50 값≥150nM 이고, 바람직하게는 ≥500nM 이며, 더욱 바람직하게는 ≥1000nM 이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 약물은 비뇨기 계통 평활근의 수축을 선택적으로 억제하는데 사용된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 비뇨기 계통 평활근은 요도 평활근, 전립선 평활근으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제 2 양태에서, 체외에서 비치료적으로 1A 아드레날린 수용체를 억제하는 방법을 제공하는 바, 상기 방법은, 상기 억제 대상에 억제 유효량의 식 Ⅰ 으로 표시되는 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체를 사용하거나; 또는 억제 유효량의 일반식Ⅰ으로 표시되는 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체를 함유하는 배양 시스템에서 상기 억제 대상을 배양하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 억제는 α1A 아드레날린 수용체를 선택적으로 억제하는 것이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 억제 대상은 α1A 아드레날린 수용체를 발현하는 세포 또는 동물 생체 조직이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 억제 대상은 α1A 아드레날린 수용체와 α1B 아드레날린 수용체를 발현하는 세포와 동물 생체 조직이고, 바람직하게, 상기 억제 대상은 α1D 아드레날린 수용체도 발현한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 억제 대상은 요도 평활근 또는 전립선 평활근이다.
본 발명의 제 3 양태에서, 치료 유효량의 상기 식 Ⅰ 으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체와 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 약물 조성물을 형성시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 양성전립선비대증 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용되는 약물의 제조방법을 제공한다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 경구제 담체 또는 주사제 담체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제 4 양태에서, α1A 아드레날린 수용체와 선택적으로 결합되는 억제제를 제조하는데 사용되는 본 발명의 제 1 양태에 따른 식 Ⅰ 으로 표시되는 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제 5 양태에서, 식 Ⅰ 으로 표시되는 화합물의 용도를 제공하는 바, 상기 화합물은 억제제로서, 전립선 치료에 사용되고; 및/또는 상기 화합물은 길항 노르에피네프린(norepinephrine)이 유도한 요도 평활근 및/또는 전립선 평활근의 수축에 사용되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제 6 양태에서, 억제 유효량의 식 Ⅰ 으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체를 함유하는 α1A 아드레날린 수용체 선택적 억제제를 제공한다.
본 발명의 제 7 양태에서, 치료가 필요한 대상에 치료 유효량의 상기 식 Ⅰ 으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체를 사용하는 단계를 포함하는 양성전립선비대증 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 8 양태에서, (a) 약학적으로 허용가능한 담체와, (b) 식 Ⅰ 으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체를 함유하는 양성전립선비대증 질환을 치료 또는 억제하는데 사용되는 약물 조성물을 제공한다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 약물 조성물의 제형은 경구제형 또는 주사제형이다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술특징과 아래 문장(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 설명한 각 기술특징 사이는 모두 서로 조합될 수 있음으로써 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성하는 것으로 이해해야 한다. 편폭의 관계로 여기서 일일이 설명하지 않는다.
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도 1 은 본 발명의 실시예 4 의 양성 약물 실로도신이 래트요도내압(IUP), 말초동맥압(MBP)에 대한 영향의 실험 곡선이다.
도 2 는 본 발명의 실시예 4 의 DC037009 가 래트 요도내압(IUP), 말초동맥압(MBP)에 대한 영향의 실험 곡선이다.
도 3 은 본 발명의 실시예 5 의 Sham군과 BPH군 래트의 배뇨 횟수, 1 회 배뇨량 및 총 배뇨량의 분포도이다.
도 4 는 본 발명의 실시예 5 의 Sham 군, Silodosin 군(BPH-1,3 군 조제량) 및 DC037009 군(BPH-2,3 군 조제량) 래트의 배뇨 횟수, 1 회 배뇨량 및 총 배뇨량의 분포도이다.
도5는 본 발명의 실시예6의 래트에 DC037009를 위내 직접투여 및 정맥 주사한 후의 혈장 농도의 시간 곡선이다.
본 발명자는 장기적으로 깊게 연구한 결과, 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물이 α1A 아드레날린 수용체와 결합될 수 있으나 α1B 아드레날린 수용체와 결합되지 않기에, 일부 심혈관 부작용이 감소된 양성전립선비대증을 통제하는 약물의 제조에 사용할 수 있다는 것을 뜻밖에 발견하였다. 상기 발견에 기반하여 본 발명자는 본 발명을 완성하였다.
용어
용어 "C1~C6 알콕시기"는 1~6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하는 바, 예를 들어 메톡시기(methoxy group), 에톡시기(oxyethy group), 프로폭시기(propoxy group), 이소프로폭시기(isopropoxy group), 부톡시기(butoxy group), 이소부톡시기(isobutoxy group), sec-부톡시기(sec-butoxy group), t-부톡시기(tert-butoxy group), 또는 유사한 라디칼이다.
용어 "C1~C6 알킬기"는 1~6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하는 바, 예를 들어 메틸기(methyl group), 에틸기(ethyl group), 프로필기(propyl group), 이소프로필기(isopropyl group), 부틸기(butyl group), 이소부틸기(isobutyl group), sec-부틸기(sec-butyl group), t-부틸기(tert-butyl group), 또는 유사한 라디칼이다.
용어 "C3~C6 시클로알킬기"는 3~6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 의미하는 바, 예를 들어 시클로프로필기(cyclopropyl group), 시클로부틸기(cyclobutyl group), 시클로펜틸기(cyclopentyl group), 시클로헵틸기(cycloheptyl group), 또는 유사한 라디칼이다.
용어 "C2~C6 알켄닐기"는 1~6 개의 탄소 원자를 갖는 알켄닐기를 의미하는 바, 예를 들어 비닐기(vinyl group), 프로페닐기(propenyl group), 이소프로페닐기(isopropenyl group), 부텐일기(butenyl group), 이소부텐일기(isobutenyl group), sec-부텐일기(sec-butenyl group), t-부텐일기(tert-butenyl group), 또는 유사한 라디칼이다.
용어 "C2~C6 알키닐기"는 1~6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기를 의미하는 바, 예를 들어 알키닐기, 에틴일기(ethynyl group), 프로핀일기(propynyl group), 이소프로핀일기(isopropynyl group), 부티닐기(butynyl group), 이소부티닐기(isobutynyl group), sec-부티닐기(sec-butynyl group), t-부티닐기(tert-butynyl group), 또는 유사한 라디칼이다.
용어 "술포닐기"는 "C1~C6 알킬-SO2-" 또는 "아릴(aryl)-SO2-"의 구조를 갖는 라디칼을 의미하는 바, 예를 들어 메틸 술포닐기(methylsulfonyl group), 에틸 술포닐기(ethylsulfonyl group), 프로필 술포닐기(propylsulfonyl group ), 이소프로필 술포닐기(isopropylsulfonyl group), 부틸 술포닐기(butenylsulfonyl group), 이소부틸 술포닐기(isobutenylsulfonyl group), sec-부틸 술포닐기(Sec-butylsulfonyl group), t-부틸 술포닐기(tert-butylsulfonyl group), 벤젠 술포닐기(benzenesulfonyl group), 톨루엔 술포닐기(toluenesulfonyl group) 또는 유사한 라디칼이다.
용어 "5-7 원 헤테로사이클릭"은 하나 또는 여러개, 바람직하게 하나 내지 세개의 헤테로 원자를 갖는 고리구조를 의미하는 바, 상기 고리는 포화 또는 불포화 고리일 수 있다. 특히, "R1 은 R2 와 함께 헤테로사이클릭을 형성할 수 있다"는 것은 R1, R2 및 이와 서로 연결된 탄소사슬이 함께 헤테로사이클릭을 형성할 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 Ⅰ 을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "Rx 은 Ry(x, y 는 1, 2, 4, 5, 6, 7 중에서 선택)와 함께 치환 또는 비치환된 m(m=5, 6 또는 7)원 헤테로사이클릭을 형성한다"는 것은 Rx, Ry 는 인접한 하나 내지 세개의 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 m(m=5, 6 또는 7)원 헤테로사이클릭을 형성하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "키랄성 탄소 원자의 배열은 R 형 또는 S 형이다"라는 것은 상기 구조식에서, 키랄성 탄소 원자는 R 배열일 수 있고, S 배열일 수도 있거나, 또는 양자의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 단일한 R 배열 또는 S 배열임을 의미한다.
약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용가능한 무기산 및 유기산이 형성한 염을 의미하는 바, 여기서, 바람직한 무기산은 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 바람직한 유기산은 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 숙신산(succinate), 나프탈렌디술폰산(1,5)(1,5-naphthalene disulfonic acid), 아시아틱산(asiatic acid), 옥살산(oxalic acid), 주석산, 젖산, 살리실산(salicyl acid), 벤조산(benzoic acid), 발레르산(valeric acid), 디에틸아세트산(diethlyl acetate acid), 말론산(malonic acid), 호박산, 푸마르산(fumaric acid), 피멜린산(pimelic acid), 아디프산(adip acid), 말레산(maleic acid), 사과산, 술팜산(sulfamic acid), 페닐프로피온산(phenylpropionic acid), 글루콘산(Gluconic Acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 니코틴산(nicotine acid), 이소니코틴산(isonicotine acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 파라톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 구연산, 및 아미노산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 용매화물"은 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용가능한 용매가 형성한 용매화물을 의미하는 바, 여기서, 상기 약학적으로 허용가능한 용매는 물, 에탄올(ethanol), 메탄올(methanol), 이소프로판올(isopropanol), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 다이클로로메테인(dichloromethane)이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 입체이성질체"는 본 발명의 화합물에 관한 키랄성 탄소 원자는 R 배열일 수 있고, S 배열, 또는 이의 조합일 수도 있다는 것을 의미한다.
약물 조성물
본 발명은 현저한 항종양 효능이 있고, 치료 유효량의 상기식 Ⅰ 으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 한 가지 또는 여러가지 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약물 조성물을 제공한다.
화합물 자체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약용으로 가능한 부형제, 희석제 등의 혼합물을 정제, 캡슐, 과립제, 가루약 또는 시럽제의 형식으로 경구 약물 투여하거나, 또는 주사제의 형식으로 비경구 약물 투여할 수 있다. 상기 약물 조성물은 바람직하게 중량비가 0.01%~99%인 본 발명의 식 Ⅰ 으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유하고, 더울 바람직하게는 중량비가 0.1%-90%인 활성성분을 함유한다.
상기 제제는 통상적인 제약 방벙으로 제조될 수 있다. 사용 가능한 약용 보조제는 예를 들어 부형제(예를 들어, 유당, 자당, 포도당, 마니톨(mannitol) 및 솔비톨(Sorbitol) 등과 같은 유당류 유도체; 예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 덱스트린(dextrine) 및 카복시메틸 전분 등과 같은 전분 유도체; 예를 들어, 결정셀룰로오스(crystalline cellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 카복시메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘(carboxymethylcellulose Calcium), 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨(carboxymethyl cellulose Sodium) 등과 같은셀룰로오스유도체; 아라비아고무; 덱스트란(dextran); 마그네슘알루미늄실리케이트(magnesium Aluminum Silicate)과 같은 규산염 유도체; 인산칼슘과 같은 인산염 유도체; 탄산칼륨과 같은 탄산염 유도체; 황산칼슘과 같은 황산염 유도체 등), 접착제(예를 들어, 젤라틴(gelatin), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone ) 및 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)), 붕괴제(예를 들어, 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨(carboxymethyl cellulose Sodium), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone ) 등과 같은 셀룰로오스 유도체), 윤활제(예를 들어, 활석, 스테아르산칼슘(calcium stearate), 스테아린산마그네슘(magnesium stearate), 경랍, 붕산, 소듐벤조에이트(sodium benzoate), 류신(Leucine)), 안정제(니파긴(nipagin), 니파솔(nipasol) 등), 방취제(예를 들어, 흔히 사용하는 감미료, 산미료 및 향료 등), 희석제와 주사액용 용매(예를 들어, 물, 에탄올 및 글리세린(glycerin) 등)을 포함한다.
본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는프로드러그(prodrug), 또는 이의 약물 조성물의 약물 투여량은 환자의 년령, 성별, 인종, 병세 등에 따라 상이하다.
헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물의 약물 새로운 용도
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체가 양성전립선비대증 질환을 치료 및/또는 예방하는 약물을 제조하는데 있어서의 용도를 제공하는 바,
Figure 112021015749913-pct00005
상기 일반식에서,
R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알켄닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 벤질옥시기이고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 히드록시기, 아미노기 또는 술포닐기(sulfonyl group)이고;
R3 은 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알콕시기이며;
R1 은 R2 와 함께 치환 또는 비치환된 5-7 원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기이며, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 내지 세개의 테헤로 원자를 함유하고;
R4, R5, R6 및 R7 중 임의의 두개의 서로 인접한 치환기는 함께 치환 또는 비치환된 5-7 원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알콕시기이며, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 내지 세개의 테헤로 원자를 함유하며;
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중의 키랄성 탄소 원자의 배열은 R 형 또는 S 형이다.
바람직하게, 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물에서,
여기서, R1, R2, R4, R, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알켄닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 벤질옥시기이고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 히드록시기, 아미노기 또는 술포닐기이고;
R3 은 수소, 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알킬기, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알콕시기이며;
R1 은 R2 와 함께 치환 또는 비치환된 5-7 원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알킬기이며, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 내지 세개의 테헤로 원자를 함유하고;
R4, R5, R6 및 R7 중 임의의 두개의 서로 인접한 치환기는 함께 치환 또는 비치환된 5-7 원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알킬기, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알콕시기이며, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 내지 세개의 테헤로 원자를 함유하며,
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중의 키랄성 탄소 원자의 배열은 R 형 또는 S 형이다.
더욱 바람직하게, 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물에서,
R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 벤질옥시기이고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 히드록시기 또는 아미노기이고;
R3 은 수소, 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알킬기이며;
R1은 R2와 함께 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알킬기이며, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 내지 세개의 테헤로 원자를 함유하고;
R4, R5, R6 및 R7 중의 임의의 두개의 서로 인접한 치환기는 함께 치환 또는 비치환 5 원 또는 6 원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, 상기 치환된 치환기는 할로겐, 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알킬기, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알콕시기이고, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 내지 세개의 테헤로 원자를 함유하며,
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중의 키랄성 탄소 원자의 배열은 R 형 또는 S 형이다.
더더욱 바람직하게, 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물에서,
R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 벤질옥시기이고, 상기 치환된 치환기는 할로겐 또는 히드록시기이고;
R R3 은 수소, 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알킬기이며;
R1 은 R2 와 함께 5 원 또는 6 원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 내지 두개의 테헤로 원자를 함유하고;
R5는 R6과 함께 5 원 또는 6 원 헤테로사이클릭을 형성할수 있고, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 내지 두개의 테헤로 원자를 함유하며;
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중의 키랄성 탄소 원자의 배열은 R 형 또는 S 형이다.
상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명에서 가장 바람직하게, 상기 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드러그를 포함하고, 하기 화합물로부터 선택된다.
Figure 112021015749913-pct00006
Figure 112021015749913-pct00007
Figure 112021015749913-pct00008
본 발명에서 가장 바람직한 화합물은 S-(-)-2,3-메틸렌디옥시-10,11-디메톡시-5,8,13,13a-테트라히드로-6H-디벤조[a,g]퀴놀리진(S-(-)-2,3-(methylenedioxy group)-10,11-dimethoxy-5,8,13,13a-tetrahydro-6H- dibenzo[a,g]quinolizine)(DC037009)이고, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체를 포함한다.
헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물을 함유하는 약물조성물
본 발명의 다른 목적은 치료 유효량의 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 상기 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약물 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드러그 및 이들의 혼합물을 유효성분으로 제조한 양성전립선비대증을 치료 및/또는 예방하는 약물에 관한 것이다.
상기 약물은 주사, 분사, 비강, 점안, 침투, 흡수, 물리 또는 화학적 개재 방법을 통하여 근육, 피내, 피하, 정맥, 점막조직과 같은 생물체에 도입될 수 있거나; 또는 기타 물질에 의해 혼합되거나 또는 도입된 생물체를 감쌀 수 있다 .
필요에 하면, 상기 약물에 한 가지 또는 여러가지 약학적으로 허용가능한 담체를 첨가할 수 있다. 상기 담체는 약학분야에서 통상적인 희석제, 부형제, 충전제, 접착제, 습윤제, 붕괴제, 흡수촉진제, 계면 활성제, 흡착담체, 윤활제 등을 포함한다.
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르(ester), 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드러그를 활성성분으로 이용하여, 단독으로 또는 조합하여 사용하거나 또는 기타 약물, 보조재 등과 여러가지 제형으로 조제하되, 상기 제형은 정제, 가루약, 환약, 주사제, 캡슐제, 코팅제, 좌약, 연고제, 침제 등 여러가지 형식을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 여러가지 제형의 약물은 모두 약학분야의 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
아래 구체적인 실시예를 결부시켜 본 발명에 대해 한층 더 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 아래 실시예에서 구체적인 조건의 실험방법을 밝히지 않았으며, 통상적인 조건(예를 들어, Sambrook 등, 분자 클론: 실험실 설명서(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)에서의 조건)에 따르거나, 또는 제조업체에서 권장하는 조건에 따른다. 다른 설명이 없으면, 백분율과 부수는 중량에 따라 계산한다. 특별한 설명이 없으면, 상기 시약과 생물재료는 모두 상업경로로부터 획득할 수 있다.
실시예 1: 약물의 세포활성 및 선택성의 연구
α1A-AR/Gα16, α1B-AR/Gα16, α1D-AR/Gα16 을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 각각 96-웰판에 접종하여, 24 시간 동안 배양한 후, 배지를 제거하고, 매 하나의 웰에 2μM Fluo-4 AM 을 포함하는 40μL 의 Hank 평형염(balanced salt) 용액(HBSS: 5.4mM의 KCl, 0.3mM 의 Na2HPO4, 0.4mM 의 KH2PO4, 4.2mM 의 NaHCO3, 1.3mM 의 CaCl2, 0.5mM 의 MgCl2, 0.6mM 의 MgS04, 137mM 의 NaCl, 5.6mM 의 D-glucose, 및 250μM 의 설핀피라존(sulfinpyrazone)을 포함하고, pH 는 7.4 임)을 첨가하고 인큐베이터(incubator)에서 45 분 동안 배양시킨다. 염료를 흡수하여 제거하고, 측정하려는 화합물 또는 1%의 DMSO(음성 대조)을 포함하는 50μL 의 HBSS 를 첨가하여 실온에서 10 분 동안 배양시킨 다음 Flex Station 3 마이크로 웰판 검측기로 수치를 읽는다. 검측기는 지정된 시점에서 25μL의 작용제 페닐레프린(Phenylephrine, 최종 농도는 30nM 임)을 자동으로 반응계(reaction system)에 첨가시킬 수 있음과 동시에, 485nm 의 레이저로 조사하여 525nm 주파수대에서 세포 내 칼슘 이온의 농도 변화로 인한 염료 형광강도(fluorescence intensity)의 변화를 측정한다.
상이한 약물로 배양시킨 후, 세포가 1-AR 작용제 페닐레프린에 대한 반응율은 하기 공식으로 계산한다.
반응율% = (D-B)/(S-B)*100%이고;
여기서, D 는 측정하려는 약물로 배양시킨 후, 페닐레프린(Phenylephrine)이 일으킨 칼슘전류(calcium current) 신호 피크(peak)이고; B 는 10μM 의 양성 대조약을 탐스로신으로 배양시킨 후, 페닐레프린이 일으킨 칼슘전류 신호 피크이며; S 는 음성 대조약을 1%의 DMSO 으로 배양시킨 후, 페닐레프린이 일으킨 칼슘전류 신호 피크이다.
동일한 약물의 상이한 조제량의 반응율은 GraphPad Prism 소프트웨어로 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis)을 진행하였으며, 조제량 반응 곡선을 얻었으며 IC50 값을 측정하였다. 수치는 3 차례 독립 실험을 거쳐 얻은 결과이며, 매 번 실험은 모두 3 웰스로 설정한다.
표 1: 일부 화합물 세포 활성 및 선택성 결과
Figure 112021015749913-pct00009
세포 실험으로부터 알 수 있는 바, DC037009 등과 같은 화합물을 포함하더라도, α1A 수용체의 활성이 양성 약물 탐스로신보다 약하므로, 이런 화합물이 α1A 선택성은 탐스로신보다 현저히 우수하기에 이런 화합물은 깊은 연구가치가 있음을 예시한다.
실시예 2: 약물의 수용체 결합 활성의 연구
수용체 결합 활성의 연구는 Tag-lite 기술을 사용하였다. Tag-lite 는 SNAP-Tag 와 HTRF 기술이 결합된 것으로, 살아 있는 세포 표면 수용체를 분석하기 위한 한 가지 기술이다. SNAP 은 작은 융합된 라벨 단백질이며, 특이적으로, 메틸벤질기(Methyl benzyl group)를 통하여 기질과 비가역 공유결합될 수 있는데, 이 기질은 각각 메틸벤질구아닌과 메틸벤질시토신으로 나뉜다. 기질은 여러가지 염료와 유도체를 형성하고, 공유결합 반응을 통하여, 염료는 SANP 에 표기된다. pSNAP 과 코드 α1-AR 의 유전자를 이용하여 플래스미스(plasmid)를 구축하고, 세포에 트랜스펙션(transfection)된 후, N단이 SNAP과 α1-AR을 융합시켰다는 것을 발현한다. 기질은 HTRF 형광염료 공여체의 테르븀상 화합물(Lumi4-Tb)과 유도체를 형성하고, SANP-α1-AR 융합단백질은 이와 반응하며, Tb 는 α1-AR 에 표기된다. 수용체 형광염료가 표기한 리간드를 첨가하여 수용체 리간드 결합 실험을 진행할 수 있다.
SNAP-α1A-AR、 SNAP-α1B-AR、 SNAP-α1D-AR 을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 각각 3 cm 의 평판에 접종하여, 24 시간 동안 배양한 후, Tag-lite SNAP Lumi4Tb 100nM 을 인큐베이터에 넣어 1 시간 동안 배양시킨 다음 세포를 소화시키고, 표기한 완충액으로 4 번 세척한 후, 384 웰판에 첨가하되, 매 하나의 웰에 10L 을 첨가한다. 다시 농도가 점차 상승하는 빨간색 플루오레세인으로 표기된 기지 리간드 5μL 와 측정하려는 화합물 5μ 를 첨가한다. 실온에서 1 시간 동안 배양시킨 후, 동시에 665nm(수용체)와 620nm(공여체)로 주파수대에서 세포 수용체 리간드 변화로 인한 염료 형광강도의 변화를 측정한다.
상이한 약물로 배양시킨 후, 세포가 1-AR 플루오레세인으로 표기된 기지 리간드에 대한 반응율을 하기 공식으로 계산한다:
반응율% = (D-B)/(S-B)*100%
여기서, D 는 측정하려는 약물로 배양시킨 후, 플루오레세인으로 표기된 기지 리간드가 일으킨 신호 피크이고; B 는 10μM 의양성 대조약을 탐스로신이 일으킨 신호 피크이며; S 는 음성 대조약을 DMSO 으로 배양시킨 후, 일으킨 신호 피크이다.
동일한 약물의 상이한 조제량의 반응율은 GraphPad Prism 소프트웨어로 비선형 회귀 분석을 진행하였으며, 조제량 반응 곡선을 얻었으며 Ki 값을 측정하였다. 수치는 3 차례 독립 실험을 거쳐 얻은 결과이며, 매 번 실험은 모두 3 웰스로 설정한다.
표 2: 일부 화합물 수용체의 결합 활성 결과
Figure 112021015749913-pct00010
세포 실험으로부터 알 수 있는 바, DC037009 등과 같은 화합물을 포함하더라도, α1A 수용체의 활성이 양성 약물 탐스로신과 실로도신보다 약하므로, 이런 화합물이 α1B 선택성은 양성 약물보다 현저히 우수하기에 이런 화합물은 깊은 연구가치가 있음을 예시한다.
실시예 3: 약물이 동물 생체조직 활성에 대한 연구
체외 요도 평활근의 실험:
건강한 웅성 Wistar 래트를 취하여 머리를 때려 기절시킨 뒤, 신속하게 복장 및 치골의 연합된 곳을 절개하여 신속하게 전립선부분의 요도를 꺼내여, 4℃ Kerbs-Henseleit 액(K-H 액)이 담겨있는 배양 페트리접시에 넣고, 신중하게 주위조직을 분리하되, 약 3~5mm 길이의 근육 스틱으로 제조하며, 하단은 20mL 의 항온조에 고정시키고, 상단은 압력 변환기에 연결시킨다. 영양액은 K-H 액이고, 95%의 O2 와 5%의 CO2 혼합기체를 통과시키고, 배스의 온도는 37℃ 이며, 하중은 0.5g 이고, 매 6~8min 마다 영양액을 한 번 바꾼다. 기선이 안정된 후, 노르에피네프린을 첨가하여, 배스 튜브 내의 최종 농도가 3×10-4mol/L 으로 되게 하고, 수축 곡선이 최고점에 도달하면 즉시 세척하여 기선 수평으로 회복시키며, 기선이 안정된 후, 각각 상이한 농도의 시약을 첨가하여 3~5min 동안 배양시키고, 1×10-1M 의 노르에피네프린 60 μL 를 첨가하여, 배스 듀브 내의 최종 농도가 3×10-4mol/L 으로 되게 하며, 수축 곡선을 기록한다.
체외 혈관 평활근의 실험:
건강한 웅성 Wistar 래트를 취하여 머리를 때려 기절시킨 뒤, 신속하게 복장을 절개하여 흉부대동맥을 꺼내여, 부착된 조직을 분리하여 2~3mm 의 혈관고리 모양으로 자르고, 요도 평활근 실험과 같은 방법으로 진행한다. 하중은 1g 이고, 기선이 안정된 후, 노르에피네프린을 첨가하여, 배스 튜브 내의 최종 농도가 10-7mol/L 으로 되게 하며, 수축 곡선이 최고점에 도달하면 즉시 세척하여 기선 수평으로 회복시키며, 기선이 안정된 후, 각각 상이한 농도의 시약을 첨가하여 3~5min 동안 배양시키고, 1×10-4M 의 노르에피네프린 20μL 를 첨가하여, 배스 튜브 내의 최종 농도가 10-7mol/L 으로 되게 하며, 수축 곡선을 기록한다.
표3: 화합물이 래트 생체조직에 대한 실험결과
Figure 112021015749913-pct00011
화합물 DC037009 은 노르에피네프린이 유도한 요도 평활근 수축에 대해 뚜렷한 길항작용을 가지고, IC50=1.66nM 이며, 노르에피네프린이 유도한 혈관 평활근 수축에 대한 억제작용보다 현저히 강하며, 수용체 선택비는 873에 도달하며, 요도 억제율은 양성 약물과 비슷하다. DC037009 의 선택성은 양성 약물 탐스로신과 실로도신보다 우수한 바, 탐스로신의 1617 배이며, 실로도신의 11 배이고, 현재 약물에 존재하는 부작용의 감소에 매우 중요하다.
실시예 4: 약리학 연구
체중이 250~450g 인 웅성 SD 래트를 우레탄(urethan)(1.2g/kg)을 복강에 주사하여 마비시킨다. 복부의 흰 선을 따라 치골과 연합된 부분까지 절개하여 방광, 전립선, 요도를 드러낸다. 다시 하나의 도관을 이용하여 방광 아치형부로부터 요도 전립선까지 삽입하며, 봉합선으로 방광 경부(방광 요도 연합부)에 고정시킨다. 치골과 멀리 떨어진 요도를 닫는다. 도관의 다른 단은 압력 수용체와 연결되어 요도내 압력(IUP)을 측정한다. 십이지장을 분리하여 , 위유문부로부터 약 2cm 되는 부분을 절개하여, 튜브형의 주머니를 삽입하여 봉합하여 시험 샘플에 공급시킨다. 그 밖에, 목의 정중앙을 절개하여 목동맥을 분리하고 튜브를 삽입하여 동맥압력변환기를 연결하여 동맥혈압을 측정하되, 전체 조작 과정에서 신경과 혈관에 상처나지 않게 주의한다. 수술이 끝난 후, 소량(0.1~0.2mL)의 생리 식염수를 주사하여 요도내 압력이 대략 10cm 물기둥에 평형되게 한다. 다음, 약물 투여 전, 약물 투여 후 5min, 30min, 1h, 1.5h, 2h, 3h(예를 들어 작용이 안정되거나 또는 약화되어 실험을 끝냄)이 지난 후 정맥에 농도가 30μg/mL 인 염산페닐레프린(PHE) 1mL/kg 을 주입하여 요도내압의 상승을 유도하고, 관찰하여 약물 투여 전, 후의 상이한 시점에서의 페닐레프린으로 인한 래트 요도내압과 말초동맥 기초 혈압의 변화를 기록한다.
실험결과에 따르면, 실로도신, DC037009 선량(dose)은 의존적으로 페닐레프린이 유도한 요도내압(IUP)과 말초동맥압(MBP)의 상승을 억제한다. 이가 페닐레프린이 요도내압 증가의 유도를 억제하는 작용은, DC037009>실로도신이고; 페닐레프린이 혈압 상승을 유도하는 것을 억제하는 작용은, 순차적으로 실로도신>DC037009 이며; 요도에 대한 선택성은 각각, DC037009>실로도신이다. 이 밖에, DC037009 의 유효 조제량은 양성 약물 실로도신보다 현저히 낮다(도 1 과 도 2 를 참조).
실시예 5: 약력학 실험
BPH 래트 모델의 구축: 49(체중 200g 좌우)마리의 6 주령의 SD 웅성 래트에서, 37 마리는 BPH 모델군으로만 한다. 매일 복부 피하에 프로피온산(propionic acid) 테스토스테론을 주사하고, 다른 12마리는 Sham 군으로 하여 올리브유를 주사하며,4주간 지속적으로 진행한다. 4주후, 49 마리 래트는 30mL/kg 물의 조제량으로 위내 직접투여하여, 매 한 마리 래트의 배뇨 정황(매 번의 배뇨량과 2시간 내의 배뇨 횟수를 기록)을 관찰하고 기록한다.
상기 검증된 결과에 근거하여, 우선 배뇨 정황이 비정상인 래트를 제거하고, 정상적인 BPH 모델군 래트를 2 군으로 나뉘며, 매개 군에는 12마리가 있고, Sham 군에서 12마리를 선택하여 대조군으로 한다. 군을 나눈 원칙은 2 군의 BPH 모델군이 각각 Sham 군과 체중, 2 시간 내의 배뇨 횟수, 매 번 배뇨량 및 배뇨 총량과 비교할때 현저한 차이를 보이도록 하는 것이고, BPH 모델군과 2군 사이에는 현저한 차이가 존재하지 않는다. 실험결과로부터 알 수 있는 바, 2 군의 BPH 모델 래트는 모두 Sham 군의 체중 및 2 시간 내의 배뇨 횟수, 매 번 배뇨량에서 현저한 차이를 보이나, 배뇨 횟수와 총 배뇨량에서는 차이가 존재하지 않는다(도 3).
약력 검증 실험: 본 실험은 모두 7군으로 나뉘며, Sham 군, 실로도신군(BPH-1,3 조제량)과 DC037009 군(BPH-2,3 조제량)이다. CMCNa 으로 용해한 각 조제량의 화합물 5mL/kg 을 래트에 위내 직접투여하고, 20min 후, 각 군의 래트에 대해 30mL/kg 물 하중으로 위내 직접투여한다. 동일한 화합물의 상이한 조제량의 연구 시간 간격은 24시간 이상이다.
실로도신과 DC037009 군의 래트의 배뇨 횟수, 매 번 배뇨량은 모두 조제량 의존성을 보이고, DC037009 은 양성 약물 실로도신의 약효와 비슷하며, 유효 조제량은 1mg/kg 이다. 약력학 실험은 화합물DC037009은 총 배뇨량이 일정한 정황하에서, 현저하게 매 번 배뇨량을 증가시킬 수 있고, 배뇨 횟수를 감소시킨다는 것을 증명한다(도 4).
실시예 6: 약물동태학 연구
래트 위내 직접투여: 건강하고, 체중이 200~220g 인 3 마리의 웅성 SD 래트를 약물 투여전 12 시간 금식시키고, 자유롭게 물을 마시게 하며, 화합물 DC037009 을 10% DMSO/10% 트윈 80/80% 생리 식염수로 배합제조하고, 20mg/kg 의 조제량으로 래트 꼬리를 지나는 정맥에 화합물을 주사하며, 약물 투여 체적은 10mL/kg 이다.
래트 정맥 약물 투여: 건강하고, 체중이 200~220g 인 3 마리의 웅성 SD 래트를 약물 투여전 12 시간 금식시키고, 자유롭게 물을 마시게 하며, 화합물 DC037009 을 10% DMSO/10%트윈 80/80% 생리 식염수로배합제조하고, 10 mg/kg 의 조제량으로 래트 꼬리를 지자는 정맥에 화합물을 주사하며, 약물 투여 체적은 5mL/kg 이다.
위내 약물 투여: 약물 투여후 0.25 시간, 0.5 시간, 1.0 시간, 2.0 시간, 3.0 시간, 5.0 시간, 7.0 시간, 9.0 시간 및 24 h 시간;
정맥 약물 투여: 약물 투여후, 5 min, 0.25 시간, 0.5 시간, 1.0 시간, 2.0 시간, 3.0 시간, 5.0 시간, 7.0 시간, 9.0 시간 및 24 시간;
상기 설정 시점을 지난 후, 래트 안구 후정맥총에서 0.3mL의 정맥혈을 취하여, 헤파린처리 실험관에 넣고, 11000 rpm 로 혈장을 5 분 동안 원심분리시켜, -20℃의 냉장고에서 냉동시킨다.
래트에 20mg/kg 의 DC037009 을 위내 직접투여한 후, 래트 체내 혈장농도가 피크에 도달하는 시간 Tmax 는 0.67±0.29 시간이고, 피크에 도달하는 농도 Cmax는 453±147ng/mL 이며, 혈장농도-시간 곡선하면적 AUCO-t는 2867±798ng·h/mL이며, 반감기 제거 t1/2는 3.26±0.82시간이다.
정맥에 10mg/kg 의 DC037009 을 주사한 후, AUCO-t 는 4196±141ng·h/mL 이고, t1/2 는 5.44土0.85 시간이며, 혈장제거율 CL 는 2.38±0.08L/h/kg 이며, 정상 상태의 분포용적 Vss 는 3.49±0.24L/kg(도 5 를 참조)이다.
표4: 래트에 위내 직접투여로 20mg/kg 의 DC037009 을 투여한 후의 약물동태학 파라미터
Figure 112021015749913-pct00012
생물학적 가용능과 반감기 방면에서, 화합물 DC037009 이 래트 체내에서의 반감기과 생물학적 가용능은 각각 3.26h 과 34.2%이고, 여기서, AUCO-t 은 2260ng·h/mL 이며, 초보적인 약물동력학 실험 결과는 상기 화합물은 약물대사 성질이 비교적 좋다는 것을 보여준다.
실시예 7: DC037009 체외 대사 종속 비교 연구
매 하나의 배양 체계의 총 체적은 200μL 이고, 매질은 100mM 의 인산 완충액(PBS, pH 7.4)이며, 최종 농도가 3μM 인 DC037009 와 2mM 인 NADPH 를 포함하며, 37℃ 의 워터 배스(water bath)로 배양를 진행한다. 3 분 동안 사전 배양시킨 후, 완충액-기질-보조인자 혼합물에 각각 각종 간 마이크로솜에 속하는 단백질을 첨가하여 반응을 시작하고, 각종 간 마이크로솜에 속하는 단백질의 농도는 모두 1.0mg/mL이며, 60분 동안 반응시킨 후, 같은 체적의 아이스 아세토나이트릴을 첨가하여 반응을 종료시킨다. 공백 대조군의 총 체적은 200μL 이고, 매질은 100mM 의 인산 완충액(PBS, pH 7.4)이며, 최종 농도가 3μM 인 DC037009와 열불 활성화(heat inactivation) 마이크로솜 단백질을 포함한다. 모든 배양 샘플은 모두 두 샘플(two-sample)이다.
두 샘플을 각각 150μL 을 취하여 혼합하고, 300μL 의 아세토나이트릴을 첨가하여, 1 분 동안 와류 혼합시키고, 5min(11000rpm) 동안 원심분리시켜 상청액(supernatant fluid)을 전부 취하여 10mL 시험관에 넣고, 40℃ 의 질소 분위기하에서 건조시키며, 잔류물은 100μL 의 메틸알코올/물(1:9, v/v)으로 용해시키고, 10μL를 취하여 UPLC/Q-TOF MS 분석을 진행한다.
표 5: DC037009 의 인간, 원숭이, 강아지, 래트 및 마우스 5가지 종의 간 마이크로솜에서의 대사물 정보
Figure 112021015749913-pct00013
DC037009 은 원숭이와 마우스의 간 마이크로솜에서 대사가 불안정하고, 소량의 원래 약물만 검출하였으며, 다음으로 강아지와 래트의 간 마이크로솜에서 대사가 안정하며, 인간의 간 마이크로솜에서 안정성이 비교적 높으며, 60 분 동안 배양시킨 후, 약 26%의 원래 약물은 대사된다. 인간의 간 마이크로솜에서 4 가지 대사산물이 검출되었고, 원숭이의 간 마이크로솜에서 7 가지 대사산물이 검출되었으며, 강아지의 간 마이크로솜에서 6 가지 대사산물이 검출되었으며, 래트의 간 마이크로솜에서 8 가지 대사산물이 검출되었고, 마우스의 간 마이크로솜에서 8 가지 대사산물이 검출되었으며, 대사산물의 생성은 모두 NADPH 을 의존한다. 인간의 간 마이크로솜에서의 DC037009 의 주요 대사 경로는 O-탈메틸, 다이옥솔레인 고리열림과 탈수소이며, 대사산물 생성의 상대적인 비율로부터 인간과 강아지의 간 마이크로솜은 비교적 좋은 유사성을 가진다는 것을 알 수 있다.
대사산물 종속 차이결과로부터 알 수 있는 바, 화합물 DC037009 은 원숭이 및 마우스의 간 미립체 세포에서 대사가 불안정하지만, 인간의 간 미립체 세포에서 대사산물의 종류도 현저히 감소되었고, 안정성도 대폭 증가되었으며, 60분 동안 배양시킨 후, 26%의 원래 약물만 대사된다. 더 나아가, DC037009 은 양호한 약물 대사성질을 가지고, 조제약으로 될 잠재력이 있음을 설명하였다.
실시예 8: 안전성 평가
표 6: 화합물 DC037009 이 hERG 에 대한 억제 작용
Figure 112021015749913-pct00014
DC037009 이 α1A 수용체에 대한 길항활성은 이가 hERG 에 대한 억제활성의 272 배이며, 상기 화합물이 심장에 대한 억제 작용은 비교적 약하고, 심장 부작용을 일으킬 가능성이 비교적 낮음을 설명한다.
DC037009 이 정상적인 래트 하복 신경을 전기자극하여 일으킨 정낭선수축에 대한 작용
실험결과로부터 알 수 있는 바, DC037009 는 전기자극이 유도한 래트 정낭선수축 폭과 수축 곡선하면적에 모두 현저한 억제작용이 없으므로(P>0.05), 이는 시험 샘플은 래트의 정낭선에 작용하는 것을 통하여 이의 사정 기능에 영향주지 않는 다는 것을 설명한다. 더 나아가, 상기 화합물은 부작용이 비교적 적음을 증명한다.
SD 래트 구강을 거쳐 위내 투여되는 DC037009 의 급성 독성의 실험
SD 래트에 500 와 1000mg/kg 화합물 DC037009 을 매 번 구강을 거쳐 위내 투여한 군의 모든 래트가 사망하는 것이 아니였으며, 해부하여 육안으로 관찰한 결과 모두 현저한 약물 연관성 변화가 없었으며, 최대로 견디는 조제량(MTD)은 1000mg/kg 이다.
SD 래트에 14 일 동안 반복적으로 DC037009 을 경구 투여하여 독성을 시험
SD 래트에 0, 100 및 200mg/kg 군을 연속 14 일 동안 경구 투여한 결과 모든 동물이 사망하는 것이 아니였다.
부형제 대조군과 비교하면, 100 과 200 mg/kg 을 투여한 동물은 이의 혈액과 응혈수치 및 혈청 생화학 수치의 검사 결과, 혈액과 응혈수치 및 혈청 생화학 수치 변화는 조제량 의존관계가 존재하지 않고, 실험실의 정상 수치범위에 있기에, 독물학 의의를 가지지 않는다. 모든 동물을 대체적으로 해부해 본 결과 모두 약물 투여과 관계된 병리 변화를 관찰하지 못하였다.
극성 독성과 아급성 독성의 실험 결과로부터 알 수 있는 바, 화합물 DC037009 는 래트 체내에서 독성이 비교적 작아 안전하고 신뢰할 수 있으며, 화합물 DC037009 의 치료 범위가 매우 크고, 화합물은 거대한 응용가치가 있음을 설명한다.
실시예 9: 화합물 DC037009 의 약학 연구
화합물 용해도 측정:
표 7: 상이한 pH 용액에서의 용해도 및 용액의 pH 변화
Figure 112021015749913-pct00015
산성 용액에서의 용해도는 염기성 용액에서의 용해도보다 크고, 화합물 DC037009 용액을 첨가한 용액의 pH 가 크다.
화합물 안전성 고찰 및 pKa 측정:
80℃에서, 화합물 DC037009 를 24 시간 동안 가열하였으나, 화합물의 순도는 0.5%의 변화만 나타났고, 상이한 용액에서의 화합물의 pKa 는 각각 pKa(H2O)=7.28, pKa(CH3OH)= 6.81 이다.
상기 약학 수치로부터 알 수 있는 바, 화합물 DC037009 는 약물로 될 기본 성질을 가지며, 이의 응용 잠재력이 있다.
매 한편의 문헌이 단독으로 인용되어 참고로 되는 것처럼 본 발명에서 언급한 모든 문헌은 모두 본원 발명에 인용되는 것으로 참고로 한다. 이 밖에, 본 발명의 상기 내용을 열독한 후, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명에 대해 여러가지 변형과 보정을 진행할 수 있는 바, 이들은 등가 형식으로 동일하게 본원 발명의 특허청구범위에 속하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 양성전립선비대증 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물:
    Figure 112021152716863-pct00016

    상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물은 다음의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고:
    Figure 112021152716863-pct00026
    ,
    Figure 112021152716863-pct00027
    ,
    Figure 112021152716863-pct00028
    ,
    Figure 112021152716863-pct00029
    ,
    Figure 112021152716863-pct00030
    ,
    Figure 112021152716863-pct00031
    ,
    Figure 112021152716863-pct00032
    ,
    Figure 112021152716863-pct00033
    ,
    Figure 112021152716863-pct00034
    및
    Figure 112021152716863-pct00035
    ,
    상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중의 키랄성(chiral) 탄소 원자의 배열은 R 형 또는 S 형이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 α1A 아드레날린 수용체(adrenoceptor)와 선택적으로 결합되는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 비뇨기 계통 평활근 수축을 선택적으로 억제하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 체외에서 비치료적으로 α1A 아드레날린 수용체를 억제하는 방법에 있어서,
    억제 대상에 억제 유효량의 제1항 기재의 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하거나; 또는 억제 유효량의 제 1 항 기재의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 배양 시스템에서 상기 억제 대상을 배양하는 것을 특징으로 하는 체외에서 비치료적으로 α1A 아드레날린 수용체를 억제하는 방법.
  9. 치료 유효량의 제 1 항 기재의 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 약물 조성물을 형성시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 양성전립선비대증 질환을 치료 또는 예방하는데 사용되는 약물의 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    α1A 아드레날린 수용체와 선택적으로 결합되는 억제제를 제조하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    억제제로서, 전립선 치료에 사용되거나; 또는 상기 화합물은 길항 노르에피네프린(norepinephrine)이 유도한 요도 평활근 또는 전립선 평활근의 수축에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. (a) 약학적으로 허용가능한 담체와, (b) 제 1 항 기재의 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 양성전립선비대증 질환을 치료 또는 억제하는데 사용되는 약물 조성물.
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