KR102332892B1 - 페닐시클로헥산카복스아마이드 화합물을 포함하는 발기부전의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 페닐시클로헥산카복스아마이드 화합물의 발기부전의 예방, 개선 또는 치료 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 발기부전을 치료하기 위한 약학적 조성물 등으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

페닐시클로헥산카복스아마이드 화합물을 포함하는 발기부전의 예방, 개선 또는 치료용 조성물{Composition for preventing, improving or treating erectile dysfunction comprising phenylcyclohexanecarboxamide compound}
본 발명은 페닐시클로헥산카복스아마이드 화합물의 발기부전의 예방, 개선 또는 치료 용도에 관한 것이다.
발기부전(Erectile dysfunction, ED)은 만족스런 성기능에 충분한 발기상태를 개시하거나 유지할 수 없는 만성 질환으로서, 혈관, 신경, 내분비성 요인과 손상, 수술 및 노화 등이 주된 원인으로 작용한다. 발기부전은 생명을 좌우하는 질환은 아니나 삶의 질을 결정하는데 영향력이 큰 요소이다.
발기 반응은 음경 해면체(cavernous corpus)가 확장되고 혈액이 차면서 음경이 단단해지는 현상이다. 성적인 자극이 해면체 신경에 전달되면, 신경 말단에서 일산화질소가(NO)가 생성되고, 생성된 일산화질소는 평활근(smooth muscle)으로 이루어진 혈관의 확장에 관여해서 해면체 내로의 혈액의 유입을 촉진시킨다. 일산화질소는 sGC(soluble guanylate cyclase)를 활성화시켜 세포 내 신호전달 물질인 cGMP의 농도를 증가시키고, 세포 내 Ca2 + 이온의 농도를 감소시켜 평활근의 이완을 유도한다. 세포 내 증가한 cGMP는 PDE(phosphodiesterase)에 의해 분해되므로, PDE는 발기부전 치료제의 주요 타겟으로 인식되고 있다.
발기부전 치료법으로는 발기 유발 약물들의 경구 투여(oral), 음경 해면체 내 주사(intracavernosal) 및 요도주입법(intraurethral) 등이 있으며, 이중에서 특히 경구 투여 치료법은 환자들이 가장 선호하고 효과적인 치료법이다.
현재까지 개발된 발기부전 치료제(sildenafil, tadalafil, vardenafil, udenafil, mirodenafil)는 모두 PDE5(phosphodiesterase type 5) 억제제이다. 그러나, PDE5 저해제는 근본적인 치료제가 아니며, 두통, 홍조, 혈압 강화, 시력장애 등의 부작용 발생으로 인한 약물 투여 중단의 문제뿐만 아니라, 40% 내외의 효과 없는 환자군이 존재하는 문제가 있다.
따라서, PDE5 억제제에 비-반응성인 환자 및 사용이 불가능한 환자군(협심증, 심근경색, 뇌졸중, 심혈관계 질환자나 중증 간부전 환자, 색소성 망막염 환자 등)에 대한 새로운 치료제 개발이 필요하다.
대한민국공개특허 제10-2003-0077542호
이에 본 발명자들은 URO-K10으로 명명한 페닐시클로헥산카복스아마이드 화합물이 음경 해면체 평활근 세포의 Kv7 칼륨 이온 통로를 활성화시켜 음경 해면체 평활근의 이완 작용을 유도함으로써, 발기부전을 효과적으로 치료할 수 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 발기부전의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 (a) 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) PDE5(phosphodiesterase 5) 억제제를 유효성분으로 포함하는 발기부전의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 발기부전의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 발기부전의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 발기부전의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
화학식 1
Figure 112019122594760-pat00001
화학식 2
Figure 112019122594760-pat00002
더욱이, 본 발명은 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 발기부전의 치료방법을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 발기부전의 예방, 개선 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) PDE5 억제제를 유효성분으로 포함하는 발기부전의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 (a) 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) PDE5 억제제를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 발기부전의 치료방법을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 (a) 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) PDE5 억제제를 유효성분으로 포함하는 조성물의 발기부전의 예방, 개선 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 발기부전의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 발기부전의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음경 해면체의 평활근을 이완시킬 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음경 해면체 평활근 세포의 Kv7 칼륨 이온 통로를 활성화시킬 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 Kv7 칼륨 이온 통로는 Kv7.4 칼륨 이온 통로 소단위체일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 PDE5 억제제는 실데나필(sildenafil), 타다라필(tadalafil), 바데나필(vardenafil), 유데나필(udenafil), 미로데나필(mirodenafil) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 성분 (a)는 PDE5 억제제(성분 (b))와 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 식품 조성물은 건강기능식품일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 페닐시클로헥산카복스아마이드 화합물은 음경 해면체의 평활근을 이완시키는 효과가 우수하며, 이러한 평활근의 이완 효과는 혈관 내피세포의 존재 여부에 영향을 받지 않는다.
또한, 본 발명의 페닐시클로헥산카복스아마이드 화합물은 기존의 발기부전 치료제인 PDE5 억제제와 병용 투여 시 상승적 효과를 나타낸다.
특히, 본 발명의 페닐시클로헥산카복스아마이드 화합물은 음경 해면체 평활근 세포의 Kv7 칼륨 이온 통로를 활성화시켜 음경 해면체 평활근을 이완시키는데, 상기 Kv7 칼륨 이온 통로의 소단위체(Kv7.1- Kv7.5)는 조직 및 세포 특이적으로 발현되는 특징이 있고, 이중에서 본 발명의 화합물의 주요한 표적인 Kv7.4 칼륨 이온 통로 소단위체는 심장 조직에서의 발현도가 매우 낮기 때문에, 기존의 PDE5 억제제의 주요한 부작용인 혈압 강하와 같은 전신적 부작용이 적은 이점이 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 발기부전을 치료하기 위한 약학적 조성물 등으로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 화학식 1 및 2 화합물의 합성 반응식을 나타낸 도이다.
도 2는 URO-K10 화합물이 농도 의존적으로 토끼 음경 해면체 평활근의 이완을 유도하였음을 보여주는 도이다.
endothelium-intact: 혈관 내피세포 유지군
endothelium-denuded: 혈관 내피세포 제거군
도 3은 URO-K10 화합물이 음경 해면체 평활근 세포에 존재하는 Kv7 칼륨이온 통로의 활성화를 통해 이완 반응을 유도함을 보여주는 도이다.
XE991: Kv7 칼륨 이온 통로 억제제
4-AP: 막전압 의존성 칼륨 통로 억제제
TEA: 비선택적 칼륨 통로 억제제
IbTX: BKCa 통로 억제제
도 4는 토끼 음경 해면체에 URO-K10 화합물 단독, 실데나필 단독 및 URO-K10 화합물과 실데나필 병용을 각각 처리하고, Organ bath 방법을 이용하여 음경 해면체 평활근의 장력변화를 측정한 결과를 보여주는 도이다.
*p<0.05 vs. URO-K10, §p<0.05 vs. 실데나필
도 5는 인간 음경 해면체 평활근 세포에서 URO-K10 화합물의 Kv7 칼륨 이온 통로 활성화 효과를 보여주는 도이다.
도 5a 및 5b는 암포테리신-B 천공 패치 클램프(amphotericin-B perforated patch-clamp) 방법을 이용하여 인간 음경 해면체 평활근 세포의 Kv7 칼륨 이온 통로에 미치는 영향을 측정한 것으로, 세포막 전압을 -10 mV로 고정한 상태에서 URO-K10(10 μM)을 관류용액에 처리하고, +40 mV로 탈분극 시킨 후 전류변화를 기록한 결과를 보여주는 도이다.
도 5c는 -10 mV 및 +40 mV에서의 URO-K10 화합물의 EC50을 보여주는 도이다.
도 5d는 URO-K10 화합물에 의해 증가한 외향 전류가 Kv7 칼륨 이온 통로 억제제인 XE991(10 μM)에 의해 대조군 수준으로 감소하였음을 보여주는 도이다.
도 6은 전류-전압 곡선을 얻기 위해 -80 mV에서 +40 mV까지 +10 mV씩 전압을 증가시켜서 전기자극을 주고, 전압변화에 따른 전류 크기를 측정한 결과를 보여주는 도이다.
도 7은 인간 음경 해면체 평활근 세포에서 URO-K10 화합물의 안정막전압 조절 효과를 보여주는 것으로, 암포테리신-B 천공 패치 클램프 방법을 이용하여 전류-클램프 모드(current-clamp mode)에서 1 μM의 URO-K10 화합물을 관류용액에 처리한 후, 막전압 변화를 측정한 결과를 보여주는 도이다.
도 8a 및 8b는 당뇨 질환 발기부전 랫트 모델에서 URO-K10 화합물의 발기능 개선 효과를 보여주는 도이다.
Max ICP: 최대 음경 해면체 내압
MAP: 평균 동맥혈압
본 발명은 하기 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 발기부전의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
화학식 1
Figure 112019122594760-pat00003
화학식 2
Figure 112019122594760-pat00004
본 명세서에서 사용된 용어, "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제점이나 합병증 없이 이득/위험 비가 합리적이어서 대상체(예: 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 건전한 의학적 판단의 범주 이내인 화합물 또는 조성물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용할 수 있다.
산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다.
이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살 레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물을 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약 상 적합할 수 있다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 화합물의 범위에는 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 이성질체, 수화물 및 용매화물이 모두 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1의 화합물((1S,2S)-5,5-difluoro-N-((R)-2-hydroxy-1-(3-(trifluoromethyl)pheny)ethyl)-2-phenylcyclohexanecarboxamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 발기부전 증상을 차단하거나, 발기부전 증상을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "치료"란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 발기부전 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "발기부전"이란 만족스러운 성생활을 누리는데 충분한 발기를 얻지 못하거나 유지할 수 없는 상태가 지속되는 것을 의미하며, 심인성 발기부전, 혈관인성 발기부전(예컨대, 동맥성 발기부전, 정맥 폐쇄부전성 발기부전), 신경인성 발기부전, 내분비성 발기부전, 대사증후군에 의한 발기부전, 약물부작용에 의한 발기부전, 및 의인성 및 기타 원인에 의한 발기부전을 모두 포함한다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음경 해면체의 평활근을 이완시킬 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어, "해면체"는 포유류의 음경이나 음핵의 주체를 이루는 발기조직으로, 주위가 탄성섬유를 함유하는 두껍고 튼튼한 결합조직의 막으로 쌓여 있으며, 이 막이 내부로 들어가 있어 해면상의 작은 방을 이루고 있다. 남성의 음경 내부에는 좌우에 2개의 음경 해면체와 그 아래쪽에 1개의 요도 해면체가 있다. 음경 해면체 평활근과 음경 혈관은 평상시 아드레날린성 교감 신경에 의해 수축 상태에 있으며, 이완에 의한 발기 반응 후 아드레날린성 교감 신경계의 자극에 의해 다시 수축 상태로 되돌아온다. 이렇듯 발기조직은 평상시 수축 상태를 유지하지만, 성적 각성시 뇌 중추에서 보내는 신호와 신경계의 자극, 체내 및 발기조직 내의 여러 신경 전달 물질 및 호르몬 등에 의해 발기조직이 이완되고, 발기가 시작되며, 발기가 유지된다. 이러한 발기반응이 끝난 후, 다시 발기조직은 수축 상태를 유지하게 된다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음경 해면체 평활근 세포의 Kv7(KCNQ) 칼륨 이온 통로를 활성화시킬 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 Kv7 칼륨 이온 통로는 Kv7.4 칼륨 이온 통로 소단위체(voltage-gated potassium channel subunit Kv7.4)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 화학식 1의 화합물이 음경 해면체의 평활근을 이완시키는 효과가 우수하며, 이러한 평활근 이완 효과가 혈관 내피세포의 존재 여부에 영향을 받지 않았음 확인하였다(실시예 1 참조).
또한, 본 발명의 일 실시예에서는 상기 화학식 1의 화합물과 실데나필을 병용할 경우 음경 해면체 평활근 이완 효과가 현저히 상승하였음을 확인하였으며(실시예 2 참조), 화학식 1의 화합물이 음경 해면체 평활근 세포의 Kv7 칼륨 이온 통로를 활성화시키고(실시예 3 참조), 세포 안정막전압을 과분극시킴을 확인하였다(실시예 4 참조).
뿐만 아니라, 본 발명의 일 실시예에서는 당뇨 질환 발기부전 랫트 모델에서 상기 화학식 1의 화합물이 우수한 발기 효과를 나타냄을 확인하였다(실시예 5 참조).
한편, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약학적 조성물로 제조하기 위하여 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여된다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
구체적인 예로, 상기 약학적 조성물은 0.001 내지 1000 mg/kg, 0.003 내지 200 mg/kg, 0.003 내지 100 mg/kg, 0.003 내지 50 mg/kg, 0.003 내지 10 mg/kg 또는 0.003 내지 1 mg/kg의 양을 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있으며, 체중 기반 용량(weight-based dose)뿐만 아니라, 고정 용량(flat-dose)으로, 예를 들어, 0.1 내지 100 mg, 0.1 내지 80 mg, 0.1 내지 50 mg, 0.1 내지 30 mg, 0.1 내지 10 mg, 0.1 내지 1 mg 또는 0.1 내지 0.5 mg의 용량으로 필요시 1회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 본 발명의 조성물의 예시적인 투여량이며, 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 선택될 수 있다.
상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 투여, 음경 내 투여, 비강 내 투여, 경기관지 투여, 동맥 주사, 정맥 주사, 피하 주사, 근육 주사 또는 복강 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 일일 투여량은 하루 일회 내지 수회 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 (a) 상기 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) PDE5(phosphodiesterase 5) 억제제를 유효성분으로 포함하는 발기부전의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 병용 조성물(제제)은 성분 (a)를 유효성분으로 포함하기 때문에, 상술한 약학적 조성물에 대한 설명은 병용 조성물에도 그대로 적용되며, 중복된 내용은 그 기재를 생략한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "PDE5(phosphodiesterase 5) 억제제"란 음경의 해면체에 혈액을 공급하는 혈관 평활근 세포에서 cGMP 특이 포스포다이에스터레이즈 5형(cGMP-specific phosphodiesterase type 5)의 분해 작용을 저해하는 물질을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 PDE5 억제제는 실데나필(sildenafil), 타다라필(tadalafil), 바데나필(vardenafil), 유데나필(udenafil), 미로데나필(mirodenafil) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 PDE5 억제제는 실데나필일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 성분 (a)는 PDE5 억제제와 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 발기부전의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "개선"이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 발기부전과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미한다. 예를 들어, 약사법에 따른 의약외품은 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람/동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 제품, 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않는 제품 등이 포함된다.
본 발명의 조성물을 의약외품 조성물로 사용할 경우, 상기 유효성분을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 발기부전의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 식품 조성물은 건강기능식품일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어, "건강기능식품"이란 질병의 예방 및 개선, 생체방어, 면역, 병후의 회복, 노화 억제 등 생체 조절기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해하여야 한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 발기부전의 개선을 목적으로 식품(예컨대, 건강기능식품)에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 건강기능식품의 첨가물(유효성분)로 사용할 경우, 이를 그대로 첨가하거나, 다른 식품, 식품 성분 또는 건간기능식 약제 등과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 예를 들어, 드링크제, 비타민 복합제, 영양제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 발기부전의 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 (a) 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) PDE5 억제제를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 발기부전의 치료방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "개체"란 질병의 예방, 치료, 치료 증진 또는 내성 억제를 필요로 하는 대상을 의미한다. 예를 들어, 상기 개체는 인간, 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말, 양 및 소를 포함하는 포유류일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
제조예 . 화학식 1 및 2 화합물의 제조
도 1에 도시한 합성 반응식에 따라, 하기와 같은 방법으로 화학식 1 및 2의 화합물을 제조하였다. 1H NMR 스펙트럼 분석은 Varian Mercury 400 MHz를 사용하였고, TMS를 내부 표준(internal standard)으로 사용하였다.
LCMS는 Agilent LC/MSD 1200 Series의 사중극자(quadrupole) Mass Spectrometer(Column: Ultimate XB-C18 (50 Х 4.6 mm, 5 μm) operating in ES (+) or (-) ionization mode; T = 30℃; flow rate = 1.5 mL/min; detected wavelength: 214 nm and 254 nm)를 사용하였다.
1. 메틸 5,5- 디플루오로 -2- 옥소시클로헥산카복실레이트 ( methyl 5,5-difluoro-2-oxocyclohexanecarboxylate)( 2 )의 합성
Figure 112019122594760-pat00005
1번 화합물(10 g, 74.62 mmol)의 혼합물을 DMF(100 mL)에 넣은 다음 0℃에서 NaH(3.6 g, 60%, 89.55 mmol)를 첨가하고, 디메틸 카보네이트(8.1g, 89.55 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 저어주었다. 반응 혼합물을 얼음으로 식히고, EA로 추출하였다. 혼합 유기층(combined organic layer)을 염수로 세정 후 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 7:1)로 정제하여 2번 화합물(8.2 g, 57% 수율)을 무색의 오일 형태로 수득하였다.
2. 메틸 5,5- 디플루오로 -2-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 ) 시클로헥스 -1-엔카복실레이트(methyl 5,5- difluoro -2-((( trifluoromethyl ) sulfonyl ) oxy ) cyc lohex-1-enecarboxylate)( 3 )의 합성
Figure 112019122594760-pat00006
2번 화합물 용액(8.2 g, 42.7 mmol)을 THF(100 mL)에 넣은 후 0℃에서 NaH(3.07 g, 60%, 51.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 저어주었다. 이후, 코민스 시약(Commin's reagent, 20.1 g, 51.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 상온에서 16시간 동안 저어주었다. 반응 혼합물을 얼음으로 식히고, EA로 추출하였다. 혼합 유기층을 염수로 세정 후 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 30/1)로 정제하여 3번 화합물(12.4 g, 89% 수율)을 무색의 오일 형태로 수득하였다.
3. 메틸 4,4- 디플루오로 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2- 카복실레이트 (methyl 4,4- difluoro -3,4,5,6- tetrahydro -[1,1'- biphenyl ]-2- carboxyla te)( 4 )의 합성
Figure 112019122594760-pat00007
3번 화합물의 혼합물(12.4 g, 38.27 mmol)을 톨루엔(100 mL)에 넣은 후 페닐보론산(9.3 g, 76.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(2.8 g, 3.83 mmol), Na2CO3(8.1 g, 76.5 mmol), EtOH(50 mL) 및 물(20 mL)을 N2 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 저어준 다음 혼합물을 여과 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 30/1)로 정제하여 4번 화합물(8.2 g, 85% 수율)을 무색의 오일 형태로 수득하였다.
4. ( 시스 )- 메틸 5,5- 디플루오로 -2- 페닐시클로헥산카복실레이트((cis) - methyl 5,5- difluoro -2-phenylcyclohexanecarboxylate)( 5 )의 합성
Figure 112019122594760-pat00008
4번 화합물의 혼합물(8.2 g, 32.5 mmol)을 MeOH(100 mL)에 넣은 후 Pd/C(4.1 g, 10% Pd, 50% H2O)를 H2 풍선(balloon) 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 저어준 다음 혼합물을 여과 및 MeOH로 세정하였다. 여과물을 농축하여 5번 화합물(7.8 g, 94% 수율)을 황백색(off-white)의 고체 형태로 수득하였다.
5. (트랜스)-5,5- 디플루오로 -2- 페닐시클로헥산카복실산((trans) -5,5- difl uoro-2-phenylcyclohexanecarboxylic acid )( 6 )의 합성
Figure 112019122594760-pat00009
5번 화합물의 혼합물(3.8 g, 14.4 mmol)에 EtONa(20 mL, 21% in EtOH)를 N2 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 저어주었다. 혼합물을 농축 및 물에 용해시키고, 1N HCl(pH = 3-4)로 산성화하고, EA로 추출하였다. 혼합 유기층을 염수로 세정 후 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 6번 화합물(1.65 g, 42% 수율)을 황백색(off-white)의 고체 형태로 수득하였다.
6. 5,5- 디플루오로 -N-((R)-2- 하이드록시 -1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)에틸)-2-페닐시클로헥산카복스아마이드(5,5-difluoro-N-((R)-2-hydroxy-1-(3-(trIf luoromethyl)phenyl)ethyl)-2-phenylcyclohexanecarboxamide)( UC191687 )의 합성
Figure 112019122594760-pat00010
6번 화합물의 혼합물(3.3 g, 13.76 mmol)을 DMF(60 mL)에 넣은 후 7번 화합물(2.82 g, 13.76 mmol), HATU(5.74 g, 15.12 mmol) 및 DIEA(3.56 g, 27.52 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 저어주었다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, EA로 추출하였다. 혼합 유기층을 염수로 세정 후 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 3/1)로 정제하여 UC191687 화합물(4.8 g, 80% 수율)을 황백색의 고체 형태로 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 428.2 ([M+H]+).
7. ( 1S,2S )-5,5- 디플루오로 -N-((R)-2- 하이드록시 -1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)에틸)-2-페닐시클로헥산카복스아마이드((1S,2S)-5,5-difluoro-N-((R)-2-hyd roxy-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)-2-phenylcyclohexanecarboxamide) ( UC191687A ) 및 ( 1R,2R )-5,5- 디플루오로 -N-((R)-2- 하이드록시 -1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)에틸)-2-페닐시클로헥산카복스아마이드((1R,2R)-5,5-difluoro-N-((R) -2-hydroxy-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)-2-phenylcyclohexanecarboxami de)( UC191687B )의 합성
Figure 112019122594760-pat00011
UC191687 화합물(4.8 g)을 chiral-HPLC로 정제하여 UC191687A 화합물(화학식 1의 화합물로서 이하 실시예에서 'URO-K10'으로 명명; 컬럼: Chiralpak OJ-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH = 95:5 at 1.0 mL/분; 온도: 30℃; 파장: 214 nm, RT = 6.29분 , 1.45 g) 및 UC191687B 화합물(화학식 2의 화합물; 컬럼: Chiralpak OJ-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH = 95:5 at 1.0 mL/분; 온도: 30℃; 파장: 214 nm, RT = 15.29분, 1.47g)을 흰색의 고체 형태로 수득하였다.
UC191687A (화학식 1, URO -K10):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22-7.11 (m, 6H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 3.46-3.46 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.83-1.80 (m, 1H) , 1.71-1.60 (m, 1H).
LCMS [mobile phase: from 95% water (0.02 % NH4OAc) and 5% CH3CN to 5% water (0.02 % NH4OAc) and 95% CH3CN in 10 min, finally under these conditions for 0.5 min.] purity > 95%, Rt = 4.18 min; MS Calcd.: 427.2; MS (ESI) m/z: 428.1 ([M+H]+).
UC191687B (화학식 2):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 3H), 6.61-4.58 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 4H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 1H).
LCMS [mobile phase: from 80% water (0.02 % NH4OAc) and 20% CH3CN to 5% water (0.02 % NH4OAc) and 95% CH3CN in 10 min, finally under these conditions for 0.5 min.] purity > 95%, Rt = 4.19 min; MS Calcd.: 427.2; MS (ESI) m/z: 428.2 ([M+H]+).
실시예 1. URO -K10의 토끼 음경 해면체 평활근의 이완 효과
Organ bath 방법을 이용하여 토끼 음경 해면체 평활근의 장력변화를 측정하였다. 그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, URO-K10의 농도 의존적으로 평활근 이완 반응을 유도하였고(도 2 내 endothelium-intact로 표시; 0.1 μM: 7.4±1.2%, 1 μM: 20.4±2.6%, 3 μM: 47.3±4.6%, 10 μM: 84.0±3.3%, 30 μM: 102.1±3.3%, 100 μM: 109.0±3.6%, n=14), 혈관 내피세포를 제거한 경우에도 이완 능력에는 영향이 없었다(도 2 내 endothelium-denuded).
추가적으로, URO-K10의 평활근 이완 효과에 대한 작용기전을 확인하기 위하여, 칼륨 이온 통로 억제제를 각각 전처리한 후 URO-K10의 평활근 이완 효과에 미치는 영향을 관찰하였다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, URO-K10의 평활근 이완 효과는 비선택적 칼륨 통로 억제제인 테트라에틸암모늄(tetraethylammonium, TEA), 막전압 의존성 칼륨 통로 억제제인 4-아미노피리딘(4-aminopyridine, 4-AP) 및 BKCa 통로 억제제인 이베리오톡신(iberiotoxin, IbTX)에 의해서는 영향을 받지 않았지만, Kv7 칼륨 이온 통로 억제제인 XE991에 의해서는 URO-K10에 의한 이완 반응이 완전히 억제되었다(n=6-14).
이와 같은 결과는 URO-K10은 내피세포 비의존적으로 음경 해면체 평활근 세포에 존재하는 Kv7 칼륨 이온 통로의 활성을 통해 이완 반응을 유도함을 보여준다.
실시예 2. PDE5 억제제와의 상승적 이완 효과
토끼 음경 해면체에 URO-K10 단독, 실데나필 단독 및 URO-K10+실데나필 병용을 각각 처리하고, Organ bath 방법을 이용하여 음경 해면체 평활근의 장력변화를 측정하였다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, 3 X 10-6 M URO-K10과 PDE5 억제제인 실데나필 1 X 10-7 M을 동시에 처리한 경우, 단독으로 처리한 경우에 비해 이완 반응의 상승 효과가 나타났다(n=8, 3 X 10-6 M URO-K10: 49.4±5.0%, 1 X 10-7 M 실데나필: 33.8±3.1%, 3 X 10-6 M URO-K10 + 1 X 10-7 M 실데나필: 84.8±3.2%).
실시예 3. 인간 음경 해면체 평활근 세포에서 URO -K10의 K v 7 칼륨 이온 통로 활성화 효과
암포테리신-B 천공 패치 클램프(amphotericin-B perforated patch-clamp) 방법을 이용하여 인간 음경 해면체 평활근 세포의 Kv7 칼륨 이온 통로에 미치는 영향을 관찰하였다. 세포막 전압을 -10 mV로 고정한 상태에서 URO-K10(10 μM)을 관류용액에 처리하고, +40 mV로 탈분극 시킨 후 전류변화를 기록한 결과, 도 5a 및 5b에 나타난 바와 같이, URO-K10의 농도 의존적으로 외향 전류가 유의하게 증가하였다(-10 mV에서, 0 μM: 0.81±0.12 pA/pF, 0.03 μM: 0.80±0.15 pA/pF, 0.1 μM: 1.18±0.19 pA/pF, 0.3 μM: 1.37±0.24 pA/pF, 1 μM: 1.53±0.24, 3 μM: 1.56±0.29, 10 μM: 1.74±0.33, n=14).
URO-K10의 EC50는 -10 mV에서 82.1 nM, +40 mV에서는 160.1 nM로 측정되었다(도 5c).
URO-K10에 의해 증가한 외향 전류는 Kv7 칼륨 이온 통로 억제제인 XE991(10 μM)에 의해 대조군 수준으로 감소하였다(도 5d).
전류-전압 곡선을 얻기 위해 -80 mV에서 +40 mV까지 +10 mV씩 전압을 증가시켜서 전기자극을 주고, 전압변화에 따른 전류 크기를 측정하였다. 그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, URO-K10을 처리한 경우 -30 mV 이상의 전압에서 외향 전류가 유의하게 증가하였고(n=7), 활성화된 전류는 XE991(10 μM)에 의해 완전히 감소되었다.
이상의 실험을 통하여, 음경 해면체 평활근 세포에서 URO-K10에 의해 활성화되는 Kv7 전류를 기록하였다.
실시예 4. 인간 음경 해면체 평활근 세포에서 URO -K10의 안정막전압 조절 효과
암포테리신-B 천공 패치 클램프 방법을 이용하여 전류-클램프 모드(current-clamp mode)에서 1 μM의 URO-K10을 관류용액에 처리한 후, 막전압 변화를 측정하였다.
그 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, 음경 해면체 평활근 세포에서 약물 처리 전 안정막전압은 -41.6±4.0 mV로 측정되었고, URO-K10을 처리할 경우 -55.67±4.57 mV로 -14 mV 정도 과분극 되었다(n=12, p<0.05 vs. 대조군). 동일한 세포에 Kv7 칼륨 이온 통로 억제제인 XE991을 처리한 경우에는 URO-K10의 효과가 억제되었고(URO-K10 + XE991: -48.46±4.97 mV, n=9, p<0.05 vs. URO-K10), 관류용액에서 URO-K10을 제거한 경우 약물 처리 전 수준으로 막전압이 회복되었다.
실시예 5. 당뇨 질환 발기부전 랫트 모델에서 URO -K10이 발기능에 미치는 영향
생후 8주령의 수컷 Sprague-Dawley 랫트(오리엔트바이오)를 대상으로 5 mM 시트레이트 버퍼(citrate buffer, pH 4.5)에 녹인 스트렙토조토신(streptozotocin, 65 ㎎/㎏ body weight)을 1회 쥐의 복강에 주사하여 당뇨를 유발하였다. 48시간 후, 꼬리 정맥에서 혈액을 채취하여 혈당을 검사하고, 혈당치가 250 mg/dL 이상인 쥐만을 골라 당뇨 유발군으로 선별하였다. 4주 간격으로 혈당 및 체중을 체크하였고, 250 mg/dL 이상을 유지하고 있을 경우에만 당뇨 모델로 사용하였다. 당뇨 유발 12주 백서를 대상으로 케타민(ketamine) 마취 후 복부 정중절개를 통하여 골반 내에서 우측 전립선 외측의 골반 신경절을 박리하여 노출시켰다. 전립선 후측벽에 위치한 주골반 신경절을 찾아서 그 분지인 골반신경 및 음경 해면체 신경을 박리한 후 백금 전극을 음경 해면체 신경에 설치하여 전기 자극기(electric stimulator)에 연결하였다.
음경 해면체 내압(Intracavernosal pressure, ICP) 측정을 위해 음경포피를 절개하여 음경 해면체를 노출시킨 후 폴리에틸렌 튜브(PE-50)가 연결된 23 G 바늘(needle)을 음경 해면체 내에 위치시켰다. 실험기간 동안 전기적 자극이나 약물 주입에 따른 전신혈류의 상태를 파악하기 위하여 우측 내경동맥을 박리하여 폴리에틸렌 튜브(PE-50)를 삽입한 후 전신혈압(mean arterial pressure, MAP)을 지속적으로 측정하였다. 음경 해면체 내압은 주골반신경절(major pelvic ganglion)을 확인한 다음 음경 해면체 신경을 12 Hz, 5 ms, 2.5 V 또는 5 V 조건에서 60초간 자극하여 측정하였다. 백서의 발기능 평가는 최대 음경 해면체 내압(Maximal ICP), 최대 음경 해면체 내압/평균 동맥혈압(Maximal ICP/mean arterial pressure: ICP/MAP) 비율, AUC(area under the curve)를 비교 분석하였다.
그 결과, 도 8a 및 8b에 나타난 바와 같이, 당뇨군은 정상 대조군에 비해 발기능이 유의하게 감소하였다. 2.5 V 전기자극 조건에서 정상군과 당뇨군의 ICP/BP 비율은 각각 65.3±3.6, 40.6±1.6 였고, 5 V 전기자극 조건에서는 정상군과 당뇨군의 ICP/BP 비율은 79.8±3.7, 58.2±2.5으로 측정되었다(도 8 및 표 1).
같은 방법으로 URO-K10을 주사한 군에서는 혈압에는 거의 변화가 없었으나, 음경 해면체 내압이 유의하게 증가되었고, 20 μg/kg 주사군이 10 μg/kg 주사군 보다 더 효과적이었다(도 8 및 표 1).
Figure 112019122594760-pat00012
Max ICP(intracavernosal pressure): 최대 음경 해면체 내압
MAP(mean arterial pressure): 평균 동맥혈압
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (10)

  1. 음경 해면체 평활근 세포의 Kv7.4 칼륨 이온 통로 소단위체의 활성화제로서, 하기 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하고,
    상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음경 해면체의 평활근을 이완시키는 것을 특징으로 하는, 발기부전의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    화학식 1
    Figure 112021121421378-pat00033

    화학식 2
    Figure 112021121421378-pat00034

  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. (a) 하기 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) PDE5(phosphodiesterase 5) 억제제를 유효성분으로 포함하는 발기부전의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음경 해면체 평활근 세포의 Kv7.4 칼륨 이온 통로 소단위체의 활성화제로서 음경 해면체의 평활근을 이완시키는 것을 특징으로 하고,
    상기 PDE5 억제제는 실데나필(sildenafil)인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
    화학식 1
    Figure 112021121421378-pat00035

    화학식 2
    Figure 112021121421378-pat00036

  6. 삭제
  7. 제5항에 있어서,
    상기 성분 (a)는 PDE5 억제제와 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  8. 음경 해면체 평활근 세포의 Kv7.4 칼륨 이온 통로 소단위체의 활성화제로서, 하기 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하고,
    상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음경 해면체의 평활근을 이완시키는 것을 특징으로 하는, 발기부전의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
    화학식 1
    Figure 112021121421378-pat00037

    화학식 2
    Figure 112021121421378-pat00038

  9. 음경 해면체 평활근 세포의 Kv7.4 칼륨 이온 통로 소단위체의 활성화제로서, 하기 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하고,
    상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음경 해면체의 평활근을 이완시키는 것을 특징으로 하는, 발기부전의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
    화학식 1
    Figure 112021121421378-pat00039

    화학식 2
    Figure 112021121421378-pat00040

  10. 제9항에 있어서,
    상기 식품 조성물은 건강기능식품인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
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