HU215393B - 8-Oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13-propánsav-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

8-Oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13-propánsav-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU215393B
HU215393B HU9503846A HU9503846A HU215393B HU 215393 B HU215393 B HU 215393B HU 9503846 A HU9503846 A HU 9503846A HU 9503846 A HU9503846 A HU 9503846A HU 215393 B HU215393 B HU 215393B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
ester
compounds
resulting
acid
Prior art date
Application number
HU9503846A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT74186A (en
HU9503846D0 (en
Inventor
Emmanuelle Dachary
Jacques Froissant
Benoit Marabout
Mireille Sevrin
Original Assignee
Synthelabo S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo S.A. filed Critical Synthelabo S.A.
Publication of HU9503846D0 publication Critical patent/HU9503846D0/hu
Publication of HUT74186A publication Critical patent/HUT74186A/hu
Publication of HU215393B publication Critical patent/HU215393B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy
1-3 szénatomos alkil-, egy vagy két 1-3 szénatomos alkoxi- vagy egy trifluor-metil-csoport,
Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
R jelentése hidroxil-, metoxi- vagy egy NR2R3 általános képletű csoport, ahol
R2 és R3 egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, 2-metoxi-etil-, 2amino-etil-, 3-amino-propil-, 2-(dimetil-amino)etil-, 3-(dimetil-amino)-propil- vagy 2-piperidin-l-il-etil-csoportot, vagy R2 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolino-, pirrolidino-, piperazinocsoportot jelent, utóbbi kettő adott esetben 4-es helyzetben metil- vagy 1,1dimetil-etoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva van, szabad bázis vagy savaddíciós só formában.
A találmány a vegyületek előállítására szolgáló eljárásra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek többek között - szaglási, bizonyos hormonális és érzelmi zavarok kezelésére használhatók.
HU 215 393 B
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 215 393 Β
A találmány tárgya új 8-oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g]-kinolizin-l 3-propánsav-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy
1-3 szénatomos alkil-, egy vagy két 1-3 szénatomos alkoxi- vagy egy trifluor-metil-csoport,
Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
R jelentése hidroxil-, metoxi- vagy egy NR2R3 általános képletű csoport, ahol
R2 és R3 egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 2-metoxi-etil-, 2amino-etil-, 3-amino-propil-, 2-(dimetil-amino)etil-, 3-(dimetil-amino)-propil- vagy 2-piperidin-l-il-etil-csoportot, vagy R2 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolino-, pirrolidino-, piperazinocsoportot jelent, utóbbi kettő adott esetben 4-es helyzetben metil- vagy
1,1 -dimetil-etoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva van.
A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak bázis vagy savaddíciós só formájában.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárással.
Az eljárást úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű anhidridet, ahol X jelentése a fenti, egy (III) általános képletű iminnel reagáltatjuk, ahol Y jelentése a fenti, a reakciót aromás oldószerben, például toluolban végezzük 70-100 °C közötti hőmérsékleten. A kapott (IV) általános képletű savat tionil-kloriddal észteresítjük metanolban 20-50 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (V) általános képletű észtert (VI) általános képletű alkohollá alakítjuk, például vegyes hidriddel, így nátrium-bórhidriddel, éter típusú oldószerben, például tetrahidrofuránban. Ezután az alkoholt (VII) általános képletű aldehiddé oxidáljuk, például Swem eljárással, majd az aldehidet metil-(dimetoxifoszfinil)-acetáttal (DPAM) reagáltatjuk éter típusú oldószerben, például tetrahidrofuránban, 20-75 °C közötti hőmérsékleten. A kapott (VIII) általános képletű észtert izoláljuk és a vegyületet valamely kinonnal, például 2,3-diklór-5,6-diciano-ciklohexa-2,5-dién-l,4-dionnal, például aromás oldószerben, így toluolban 70-110 °C közötti hőmérsékleten (IX) általános képletű észterré oxidáljuk, végül a (IX) általános képletű észtert szén hordozóra vitt palládium jelenlétében hidrogénezzük, és így az (la) általános képletű észtert kapjuk, amely olyan (I) általános képletű vegyületnek felel meg, ahol R jelentése metoxicsoport.
Ezt az észtert azután a 2. reakcióvázlaton bemutatott módon alakíthatjuk át, például ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol R jelentése hidroxilcsoport, akkor az (la) általános képletű észtert lúgos közegben hidrolizáljuk, és így az (lb) általános képletű savat kapjuk, és ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol R jelentése egy NR2R3 általános képletű csoport, akkor az (lb) általános képletű savat egy HNR2R3 általános képletű aminnal reagáltatjuk az Ν,Ν’-karbonil-diimidazol segítségével in situ előállított intermedier imidazolidon keresztül végezve a reakciót.
Olyan (I) általános képletű vegyületek esetén, ahol X és Y jelentése alkoxicsoporttól eltérő, egy másik, a 3. reakcióvázlaton bemutatott eljárást alkalmazhatunk.
A (X) általános képletű dibenzo[a,g]kinolizint foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk N,N-dimetil-formamidban (formilcsoportot leadó reagens jelenlétében) 20 és 130 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (XI) általános képletű aldehidet metil-(dimetoxi-foszfinil)-acetáttal reagáltatjuk éter típusú oldószerben, például tetrahidrofuránban 20-65 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (IX) általános képletű észtert az 1. reakcióvázlaton ismertetett módon reagáltatjuk tovább.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű anhidrid kereskedelmi forgalomban kapható X hidrogénatom jelentése esetén, a többi esetben pedig az Arch. Pharm. (1991) 324 509-518 irodalmi helyen ismertetett eljárással előállítható.
A (III) általános képletű szubsztituált iminek előállíthatok a Synthesis (1974) 4 288-289 és a Heterocycles (1982) 19 (4) 653-656 irodalmi helyeken ismertetett eljárással analóg eljárásokkal.
A (X) általános képletű kinolizinek a Synthesis (1980) 10 845-847 és a Tetrahedron Lett. (1982) 33 (38) 5653-5654 irodalmi helyeken ismertetett eljárással analóg eljárásokkal állíthatók elő.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk. A példákban néhány találmány szerinti vegyület előállítását mutatjuk be. Az elemanalízis, az IR és NMR spektrumok eredményei igazolják a kapott vegyületek szerkezetét. A példák címe után zárójelben lévő számok a későbbi 1. táblázat 1. oszlopában szereplő számoknak felelnek meg.
1. példa (1. számú vegyület)
Metil-8-oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13propanoát
1.1. 8-oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13karbaldehid
150 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidot argon atmoszférában 0 °C-ra lehűtünk, majd hozzácsepegtetünk 5 ml (53,6 mmol) foszfor-oxi-kloridot, az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 5 g (20,2 mmol) 5,6-dihidro-8H-dibenzo[a,g]kinolizin8-ont, az elegyet fokozatosan 110 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 6 órán keresztül.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószert vákuumban desztilláljuk, a maradékhoz jeget és 30%-os nátrium-hidroxidot adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban desztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/diklór-metán 100:0-0:100 térfogatarányú elegyét, majd diklór-metán/etil-acetát 100:0-80:20 térfogatarányú elegyét használjuk.
HU 215 393 Β
Ciklohexánból végzett átkristályosítás után 3,6 g (13,08 mmol) aldehidet izolálunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: 209-210 °C.
1.2. Metil-(E)-3-(8-oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g] kinolizin-13-il)-prop-2-énoát
0,5 g (12,5 mmol) 60%-os nátrium-hidrid szuszpenziót pentánnal mosunk, majd 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, jeges fürdőn lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 2 g (11 mmol) metil(dimetoxi-foszfinil)-acetátot, a reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig keveijük, hozzáadunk 2,78 g (10,1 mmol) 8oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13-karboxaldehidet, az elegyet fokozatosan forrásig melegítjük és visszafolyató hűtő alatt 6 órán keresztül forraljuk.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, néhány ml metanolt adunk hozzá, az oldószert vákuumban desztilláljuk, a maradékhoz jeget, 200 ml diklórmetánt és 1 mólos sósavat adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban desztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/etil-acetát 100:0-80:20 térfogatarányú elegyét használjuk, majd a terméket ciklohexánból átkristályosítjuk. 2,78 g (8,4 mmol) α,β-telítetlen észtert izolálunk fehér kristályok formájában. Op.: 201-202,5 °C.
1.3. Metil-8-oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13 -propanoát
2,8 g (8,4 mmol) metil-(E)-3-(8-oxo-5,8-dihidro6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13-il)-prop-2-énoát 150 ml ecetsavval készített oldatához hozzáadunk 0,23 g szénhordozóra vitt 5%-os palládiumot, és a szuszpenziót Parr-készülékben körülbelül 0,32 MPa nyomáson szobahőmérsékleten 30 percig, majd 40-45 °C közötti hőmérsékleten 2,5 órán keresztül hidrogénezzük.
A katalizátort szűréssel elválasztjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 250 ml diklór-metánt, jeges vizet és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban desztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/etil-acetát 100:0-70:30, majd diklór-metán/metanol 95:5-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk, és így 2,8 g (8,4 mmol) olajos terméket kapunk. Ezt ciklohexánból kristályosítjuk, és így
2,5 g (7,5 mmol) észtert izolálunk fehér színű kristályok formájában. Op.: 157-158,5 °C.
2. példa (2. számú vegyület)
8-oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13propánsav
100 ml-es lombikba 2,45 g (7,35 mmol) metil-8oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13-propanoát 40 ml etanollal készített oldatát helyezzük, majd hozzáadunk 2 ml 30%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Az oldószert vákuumban desztilláljuk, a maradékot vízzel és 30%-os sósavval felvesszük, a képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és
2.2 g (6,89 mmol) savat kapunk. Op.: 269-271 °C (bomlik).
3. példa (12. számú vegyület)
N,N-Dimetil-8-oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13-propán-amid
250 ml-es lombikban argon atmoszférában 1,2 g (3,76 mmol) 8-oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13-propánsavat 100 ml diklór-metánban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 1,2 g (7,4 mmol) N,N’karbonil-diimidazolt, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük.
A reakcióelegyet dimetil-amin gázzal telítjük egy percig, majd az elegyet 12 órán keresztül keveijük. Az oldószert vákuumban desztilláljuk, a maradékhoz 200 ml diklór-metánt adunk, az oldatot 1 M sósavval, majd vízzel, ezután 1 M nátrium-hidroxid oldattal, végül ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűqük, az oldószert vákuumban desztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 100:0-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. Acetonitril/diklór-metán elegyből végzett átkristályosítás után 0,93 g (2,68 mmol) fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: 192,5-193,5 °C.
4. példa (38. számú vegyület)
10-metoxi-8-oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13 -propánsav
4.1.10-metoxi-8-oxo-5,8,13,13 a-tetrahidro-6H-dibenzo[a,g]-kinolizin-13-karbonsav 500 ml-es lombikba 8,1 g (42,15 mmol) 7-metoxihomoftálsav-anhidrid 350 ml toluollal készített oldatát helyezzük, hozzáadunk 5,8 g (44,2 mmol) 3,4-dihidroizokinolint és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át pihentetjük. A képződött kristályokat elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 12,75 g (39,43 mmol) savat kapunk, amelyben a transz:cisz arány körülbelül 90:10. Op.: 227-232 °C.
4.2. Transz-metil-10-metoxi-8-oxo-5,8,13,13a-tetrahidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13-karboxilát
500 ml-es háromnyakú lombikban szuszpenziót készítünk 14 g (43,3 mmol) 10-metoxi-8-oxo-5,8,13,13atetrahidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13-karbonsavból 100 ml metanolban, majd cseppenként hozzáadunk
3.2 ml (44,11 mmol) tionil-kloridot és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán keresztül forraljuk.
A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a képződött kristályokat elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk.
11,5 g (34,08 mmol) tiszta transz észtert kapunk. Op.: 154,5-157,5 °C.
4.3. Transz-13-(hidroxi-metil)-10-metoxi-8-oxo5,8,13,13a-tetrahidro-8H-dibenzo[a,g]kinolizin-8-on
250 ml-es lombikban szuszpenziót készítünk 9,85 g (29,2 mmol) transz-metil-10-metoxi-8-oxo-5,8,13,13atetrahidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13-karboxilátból
HU 215 393 Β ml tetrahidrofuránban, majd egymás után hozzáadunk 4,68 g (146 mmol) metanolt és 5,52 g (146 mmol) nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keveijük, majd 100 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk, 150 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, az oldószert vákuumban desztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/etil-acetát 100:0-50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószer desztillálása után a kristályokat dietil-éterrel felvesszük, és így végül 8,3 g (26,83 mmol) transz-alkoholt kapunk. Op.: 180-181,5 °C.
4.4. 10-metoxi-8-oxo-5,8,13,13 a-tetrahidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13-karbaldehid
500 ml-es háromnyakú lombikba argon atmoszférában 20,2 g (159 mmol) oxalil-kloridot és 100 ml diklórmetánt helyezünk, az elegyet -70 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 16,36 g (209 mmol) dimetilszulfoxid 50 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet -70 °C-on 15 percig keveijük. Ezután 30 perc alatt hozzáadjuk 8,2 g (26,68 mmol) transz- 13-(hidroximetil)-10-metoxi-8-oxo-5,8,13,13a-tetrahidro-8H-dibenzo[a,g]kinolizin-8-on 150 ml diklór-metánnal készített oldatát és a reakcióelegyet -60 °C-on 30 percig keverjük.
Ezután 21,2 g (209 mmol) trietil-amin 50 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk az elegyhez és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni.
A reakcióelegyet 500 ml telített vizes nátrium-klorid oldatra öntjük és háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűijük és az oldószert vákuumban desztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/ciklohexán 2:1, majd 1:0 térfogatarányú elegyét, majd diklór-metán/etil-acetát 90:10-50:50 térfogatarányú elegyét használjuk.
Etil-acetát és petrol-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 8,02 g (26,09 mmol) aldehidet kapunk, amelyben a transz:cisz arány 80:20. Op.: 146-149 °C.
4.5. (E)-metil-3-(10-metoxi-8-oxo-5,8,13,13a-tetrahidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13-il)-prop-2-énoát 500 ml-es háromnyakú lombikban 1,3 g (32,5 mmol)
60%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót pentánnal mosunk, majd 200 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük, cseppenként hozzáadunk
5,2 g (28,55 mmol) metil-(dimetoxi-foszfinil)-acetátot és a keverést körülbelül 10 °C-on 20 percig folytatjuk.
Hozzáadunk 8 g (26 mmol) 10-metoxi-8-oxo5,8,13,13a-tetrahidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13karbaldehidet és az elegyet 4,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, néhány csepp metanolt adunk hozzá, az oldószert vákuumban desztilláljuk, a maradékhoz 250 ml vizet adunk és háromszor extraháljuk 150 ml diklór-metánnal. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűijük, az oldószert vákuumban desztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk.
Eluensként etil-acetát és ciklohexán 1:2-3:1 térfogatarányú elegyét használjuk, és így 6,55 g (18,02 mmol) észtert kapunk olaj formájában. Ezt a következő reakciólépéshez további tisztítás nélkül használjuk fel.
4.6. (E)-metil-3-(10-metoxi-8-oxo-5,8-dihidro-6Hdibenzo[a,g]kinolizin-13-il)-prop-2-énoát
500 ml-es lombikban feloldunk 5,5 g (15,13 mmol) (E)-metil-3-( 10-metoxi-8-oxo-5,8,13,13a-tetrahidro-6Hdibenzo[a,g]kinolizin-13-il)-prop-2-énoátot 150 ml toluolban, majd hozzáadunk 5,15 g (22,7 mmol) 2,3-diklór5,6-diciano-ciklohexa-2,5-dién-l,4-diont és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2,5 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, az oldószert vákuumban desztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/etil-acetát 100:0-80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott olajat dietil-éter és petroléter elegyével felvesszük, és így 3,31 g (9,2 mmol) vegyületet izolálunk narancssárgás színű kristályok formájában. Op.: 149-152 °C.
4.7. Metil-10-metoxi-8-oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo [a,g]kinolizin-13 -propanoát
3,5 g (9,68 mmol) (E)-metil-3-(10-metoxi-8-oxo5.8- dihidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13-il)-prop-2énoát 100 ml ecetsavval készített oldatához hozzáadunk 0,5 g szén hordozóra vitt 5%-os palládiumot és a szuszpenziót Parr-készülékben körülbelül 0,32 MPa nyomáson 50-60 °C közötti hőmérsékleten 3 órán keresztül hidrogénezzük.
A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, a katalizátort szűréssel elválasztjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 250 ml diklórmetánt adunk, az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban desztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklórmetán/etil-acetát 100:0-50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. 3,4 g (9,36 mmol) észtert kapunk olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
4.8. 10-metoxi-8-oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g] kinolizin-13 -propánsav
100 ml-es lombikba 3,4 g (9,36 mmol) metil-10metoxi-8-oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin13-propanoát 50 ml etanollal készített oldatát helyezzük, hozzáadunk 3 ml 30%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, és az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Az oldószert vákuumban desztilláljuk, a maradékhoz vizet és 30%-os sósavat adunk, a képződött csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. 3,0 g (8,58 mmol) savat kapunk. Op.: 260-264 °C.
5. példa (40. számú vegyület) 10-metoxi-N-metil-8-oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g] kinolizin-13 -propán-amid
250 ml-es lombikban argon atmoszférában szuszpenziót készítünk 1 g (2,86 mmol) 10-metoxi-8-oxo5.8- dihidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13-propánsavból
HU 215 393 Β
100 ml diklór-metánban, majd hozzáadunk 0,93 g (5,72 mmol) Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük.
Ezután az elegyet metil-amin gázzal telítjük egy percen keresztül, és a keverést még 22 órán keresztül folytatjuk. Az oldószert vákuumban desztilláljuk, a maradékhoz 200 ml diklór-metánt adunk, az oldatot vízzel, majd 1 M sósavoldattal, majd 1 M nátrium-hidroxid oldattal, végül ismét vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük, az oldószert vákuumban desztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 100:0-97:3 térfogatarányú elegyét használjuk.
Etil-acetátból végzett átkristályosítás után végül 0,43 g (1,19 mmol) fehér szilárd anyagot izolálunk. Op.: 182-183 °C.
A következő táblázatban néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait tüntetjük fel.
Táblázat (I) általános képletű vegyületek
N° X Y R Só Op.: (°C)
1 H H -OCH3 - 157-158,5
2 H H -OH - 269-271 (d)
3 H H -nh2 - 277-278
4 H H -NHCH3 - 221-222,5
5 H H -NHCH2CH3 - 171-172,5
6 H H -NH(CH2)2CH3 - 135-136
7 H H -NH(CH2)3CH3 - 139-140
8 H H -NH(CH2)2OCH3 - 140-141
9 H H -NH(CH2)2NH2 HC1 149-152
10 H H -NH(CH2)2N(CH3)2 HC1 231-232
11 H H -NH(CH2)3N(CH3)2 HC1 220,6-220,7
12 H H -N(CH3)2 - 192,5-193,5
13 H H -N(CH2CH3)2 - 139-140
14 H H -N[(CH2)2CH3]2 - 136-137
15 H H -N[(CH2)3CH3]2 - 101-102
16 H H -N(CH3)(CH2)3N(CH3)2 HC1 202-203
17 H H Ό - 184-185
18 H H γλ ~N 0 v_y - 178,5-179,5
19 H H /~\ -N NH \_f HC1 214-215
20 H H r~\ “N^_^N-CH3 HC1 284-285
21 H H /~\ - Β o c - 95-100
HU 215 393 Β
Táblázat (folytatás)
N° X Y R Só Op.: CC)
22 H H -nh(ch2)2i/ HC1 167-168
23 H 1-CH3 -NHCH3 - 198-200
24 H 2-CH3 -NHCHj - 180,5-182
25 H 2-CHj -N(CH3)2 - 156-157
26 H 2-OCH3 -NHCHj - 192,5-194
27 H 2-OCH3 -NH(CH2)2N(CH3)2 HC1 222-224
28 H 2-C1 -NHCHj - 182-184
29 H 2-C1 -N(CHj)2 - 192-194
30 H 2-CI -N(CH2CH3)2 - 214-216
31 H 2-C1 -NH(CH2)2N(CH3)2 HC1 207-209
32 H 3-CH3 -N(CH3)2 - 185-186
33 H 3-OCH3 -NHCHj - 165-166,5
34 H 4-CHj -NHCH3 - 198-200
35 H 4-CHj -N(CH3)2 - 188-190
36 10-Cl H -NHCHj - 209-210
37 10-C1 H -N(CHj)2 - 221-224
38 io-och3 H -OH - 260-264
39 io-och3 H -N(CHj)2 - 213,5-215
40 io-och3 H -NHCH3 - 182-183
41 io-och3 H -NH(CH2)2N(CH3)2 HC1 212-214
42 io-ch3 H -nhch3 - 172-174
43 io-ch3 H -N(CHj)2 - 229-231
44 io-cf3 H -NHCH3 - 224-225
45 io-cf3 H -N(CHj)2 - 237-238
46 1 i-och3 H -NHCHj - 156,5-157
47 10-C1 2-CH3 -nhch3 - 199-201
48 10-OCHj 2-OCHj -NHCHj - 209-211
49 io-och3 2-OCH3 -N(CH3)2 - 196-198
50 10-Cl 2-OCH3 -NHCH3 - 225-227
51 10-OCHj 2-CH3 -NHCHj - 205-207
52 10-OCHj 2-CHj -N(CHj)2 - 188-190
53 10-CF3 2-CH3 -NHCHj - 238-240
54 10-CF-, 2-OCHj -NHCHj - 231-233
55 10-Cl 2-C1 -NHCHj - 235-237
56 10-CF3 2-C1 -NHCHj - 264-266
57 10,11- (OCH3)2 H -NHCHj - 202-203
HU 215 393 Β
A 21. számú vegyület R csoportjának képletében „Boc” (1,1 -dimetil-ctoxij-karbonil-csoportot jelöl.
A „só” oszlopban a azt jelzi, hogy a vegyület bázisállapotban van, a „HC1” hidrokloridot jelöl.
Az utolsó oszlopban a „d” azt jelenti, hogy az olvadáspont meghatározásakor a vegyület bomlik.
Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek farmakológiái tulajdonságait és megállapítottuk, hogy a vegyületek gyógyhatásúak.
Membránkötések vizsgálata az Ct5 alegységet tartalmazó GABAa receptorokkal társult ω (benzodiazepines) receptorcsaláddal szemben
Ezeket a receptorokat szelektíven jelezhetjük inkubált patkány-hipokampusz membránokban [3Hjflumazenil és 5 pmol zolpidem jelenlétében (a többi ω receptor-altípus elfedése érdekében).
Megvizsgáltuk a vegyületeket in vitro [3H]-flumazenillel jelzett receptorokkal szembeni affinitásuk szempontjából.
200-250 grammos OFA hím patkányokat (Iffa Credo) használtunk állatként. Lefejezés után a hipokampuszt kivesszük és Ultra-Turrax vagy Polytron készülékkel 20 másodpercig a maximális sebesség 6/10-ével megőröljük, 80 térfogatrész 50 mmólos trisz pufferban, amelynek pH-ját sósavval 7,4-re állítjuk be, és amely 120 mmol nátrium-kloridot és 5 mmol kálium-kloridot tartalmaz.
A [3H]-flumazenil kötődését (1 nmol; fajlagos aktivitás 80-87 Ci/mmol, Du Pont de Nemours (New England Nuclear) úgy határozzuk meg, hogy 200 μΐ membrán szuszpenziót 1 ml végső térfogatú pufferban inkubálunk, amely puffer 50 pmol zolpidemet és a vizsgálandó vegyületet tartalmazza. 45 percig 0 °C-on végzett inkubálás után a membránokat Whatman GF/B szűrőn végzett szűréssel kinyerjük, majd kétszer 5 ml jeges pufferral mossuk. A szűrőn visszamaradó radioaktivitás mennyiségét folyadékszcintillációs módszerrel mérjük meg.
A [3H]-flumazenil specifikus kötődését úgy határozzuk meg, hogy ez a szűrőn visszamaradó radioaktivitás mennyisége, és ezt 1 pmol flunitrazepammal történő együttes inkubálással lehet gátolni.
A vizsgálandó vegyület egyes koncentrációira meghatározzuk a [3H]-flumazenil-kötődés gátlásának százalékát, majd a CI50-koncentrációt, amely az a koncentráció, amely 50%-ban gátolja a specifikus kötődést.
Ebben a vizsgálatban a leghatékonyabb találmány szerinti vegyületek CI50 értéke nagyságrendileg 1-100 nmol közötti.
Főleg a2 és a3 alegységeket tartalmazó GABAa receptorokkal társult ω2 receptorokkal szembeni (II típusú benzodiazepines) membránkötések vizsgálata
A vegyületek affinitását a gerincvelő co2 receptoraival szemben a S. Z. Langer és S. Arbilla, Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2 159-170 irodalmi helyen ismertetett eljárás egy változata szerint határoztuk meg radioligandumként [3H]-diazepam helyett [3H]-flumazenil felhasználásával.
A gerincvelőszövetet 60 másodpercig homogenizáljuk 30 térfogatrész jeges pufferban (50 ml trisz/HCl, pH = 7,4, 120 mmol NaCl, 5 mmol KC1), majd 1:3 térfogatarányban történő hígítás után a szuszpenziót [3H]flumazenillel inkubáljuk (fajlagos aktivitás 78 Ci/mmol; New England Nuclear), amelynek koncentrációja 1 nmol, és különböző koncentrációjú találmány szerinti vegyület jelenlétében 525 μηιοί végső térfogatban. 30 perces 0 °C-on végzett inkubálás után a mintákat vákuumban Whatman GF/B szűrőn leszűrjük és azonnal mossuk jéggel hűtött pufferral. A [3H]-flumazenil fajlagos kötődését 1 pmólos nem jelzett diazepam jelenlétében határozzuk meg. Az adatokat ismert eljárásokkal analizáljuk, és kiszámítjuk a Cl50-et, amely az a koncentráció, amely a [3H]-flumazenil kapcsolódást 50%-osan gátolja.
A találmány szerinti vegyületek CI50 értéke ebben a vizsgálatban 1 és 500 nmol közötti.
Membránkötések vizsgálata a7 alegységet tartalmazó GABAa receptorokkal társult ω7 receptorokkal (I típusú benzodiazepines) szemben
A vegyületek affinitását az agy ω! receptoraival szemben a S. Z. Langer és S. Arbilla, Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2 159-170 irodalmi helyen ismertetett eljárás egy változata szerint határoztuk meg radioligandumként [3H]-diazepam helyett [3H]-flumazenil felhasználásával.
Az agyszövetet 60 másodpercig homogenizáljuk 120 térfogatrész jeges pufferban (50 ml trisz/HCl, pH = 7,4, 120 mmol NaCl, 5 mmol K.C1), majd 1:3 térfogatarányban történő hígítás után a szuszpenziót [3H]flumazenillel inkubáljuk (fajlagos aktivitás 78 Ci/mmol; New England Nuclear), amelynek koncentrációja 1 nmol, és különböző koncentrációjú találmány szerinti vegyület jelenlétében 525 pmol végső térfogatban. 30 perces 0 °C-on végzett inkubálás után a mintákat vákuumban Whatman GF/B szűrőn leszűijük és azonnal mossuk jéggel hűtött pufferral. A [3H]-flumazenil fajlagos kötődését 1 pmólos nem jelzett diazepam jelenlétében határozzuk meg. Az adatokat ismert eljárásokkal analizáljuk, és kiszámítjuk a CI50 értéket, amely az a koncentráció, amely a [3H]-flumazenil kötődését 50%osan gátolja.
A találmány szerinti vegyületek CI50 értéke ebben a vizsgálatban 1 és 500 nmol közötti.
A találmány szerinti vegyületekkel elvégzett kísérletek eredménye azt mutatja, hogy bizonyos vegyületek in vitro szelektíven kiszorítják a [3H]-flumazenilt a membrán kapcsolódási helyeiről az a5 alegységet tartalmazó GABAa receptorokkal társult ω receptorcsaláddal (benzodiazepines) szemben, összehasonlítva az aj alegységet tartalmazó GABAa receptorokkal társult ω j receptor-altípussal, és összehasonlítva a főként a2 és a3 alegységet tartalmazó GABAa receptorokkal társult ω2 receptorcsaláddal (II típusú benzodiazepines).
Más találmány szerinti vegyületek erős affinitással rendelkeznek az a5, a,, a2 és a3 alegységekkel szemben és nem szelektívek.
Más szóval ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületek
- erős affinitással rendelkeznek a [3H]-flumazenil membrán kapcsolódási helyeivel szemben, az a5
HU 215 393 Β alegységet tartalmazó GABAa receptorokkal társult ω receptorcsaláddal szemben (benzodiazepines),
- erős, közepes vagy gyenge affinitással rendelkeznek az a, alegységet tartalmazó GABAa receptorokkal társult ü)| receptor (benzodiazepines) altípusokkal szemben,
- erős, közepes vagy gyenge affinitással rendelkeznek a főként a2 és a3 alegységet tartalmazó GABAa receptorokkal társult ω2 receptorcsaláddal (II típusú benzodiazepines) szemben.
A szelektivitás, amelyet a CI50 m1-agy/CI50 ω-hipokampusz arány jelöl, 1 és 25 közötti, és az a szelektivitás, amelyet a CI50 ω2 gerincvelő/CI50 ω-hipokampusz arány jellemez, szintén 1 és 25 közötti.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók az a5 alegységgel társult GABAa receptorok GABAerg transzmissziói rendellenességeivel kapcsolatos betegségek kezelésére. Mivel a GABAa receptor komplex ct5 alegységéhez kapcsolt ω receptorok előnyösen a szaglógumóban a limbikus szerkezetekben, például a hipokampuszban és a hipotalamuszban, valamint a gerincvelőben helyezkednek el, ez arra utal, hogy a találmány szerinti vegyületek szaglási zavarok, kognitív zavarok, a hipotalamusz működési rendellenességével kapcsolatos hormonális zavarok, bizonyos érzelmi zavarok és a fájdalomérzékelés kezelésére használhatók. A vegyületek ugyancsak felhasználhatók görcsös állapotok és izomösszehúzódások kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek használhatók továbbá az ct2 és a3 alegységekkel kapcsolatos GABAa receptorok GABAerg átviteli rendellenességeivel összefüggő panaszok kezelésére, vagyis szorongás, alvászavarok, epilepszia, alkoholizmusról való leszoktatási zavarok kezelésére. Végül használhatók altatószerként, izomrelaxánsként és fájdalomcsillapító szerként.
Ebből a célból a vegyületek bármely gyógyszerészeti formában előfordulhatnak megfelelő vivőanyagokkal összekeverve, enterális vagy parenterális adagolás céljából, például tabletták, drazsék, lágy és kemény kapszulák, iható vagy injektálható oldatok vagy szuszpenziók, kúpok és hasonlók formájában. Ezek a készítmények annyi hatóanyagot tartalmaznak, hogy biztosítsák a napi 1-1000 mg hatóanyag adagolását.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy
    1-3 szénatomos alkil-, egy vagy két 1-3 szénatomos alkoxi- vagy egy trifluor-metil-csoport,
    Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
    R jelentése hidroxil-, metoxi- vagy egy NR2R3 általános képletű csoport, ahol
    R2 és R3 egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, 2-metoxi-etil-, 2amino-etil-, 3-amino-propil-, 2-(dimetil-amino)etil-, 3-(dimetil-amino)-propil- vagy 2-piperidin-l-il-etil-csoportot, vagy R2 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolino-, pirrolidino-, piperazinocsoportot jelent, utóbbi két csoport adott esetben 4-es helyzetben metilvagy 1,1 -dimetil-etoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva van, és savaddíciós sóik.
    (Elsőbbsége: 1995. 12. 28.)
  2. 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű anhidridet, ahol X jelentése az 1. igénypont szerinti, egy (III) általános képletű iminnel reagáltatunk, ahol Y jelentése az 1. igénypont szerinti, majd a kapott (IV) általános képletű savat tionil-kloriddal észteresítjük metanolban, majd az így kapott (V) általános képletű észtert (VI) általános képletű alkohollá alakítjuk, majd ezt az alkoholt (VII) általános képletű aldehiddé oxidáljuk, majd ezt az aldehidet metil-(dimetoxi-foszfinil)-acetáttal reagáltatjuk, és a kapott (Vili) általános képletű észtert izoláljuk, majd az észtert (IX) általános képletű észterré oxidáljuk, végül ezt a (IX) általános képletű észtert katalitikusán hidrogénezzük, és így az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (la) általános képletű észtert állítjuk elő, amely olyan (I) általános képletű vegyületnek felel meg, ahol R jelentése metoxicsoport, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése hidroxilcsoport, a kapott (la) általános képletű észtert hidrolizáljuk, és így (Ib) általános képletű savat kapunk, és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése NR2R3 általános képletű csoport, a kapott (Ib) általános képletű savat egy HNR2R3 általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X és Y jelentése 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttól eltérő, egy (X) általános képletű dibenzo[a,g]kinolizint, ahol X és Y jelentése az (I) általános képieméi megadott, formilcsoportot leadó reagens jelenlétében foszfor-oxid-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (XI) általános képletű aldehidet metil-(dimetoxi-foszfmil)acetáttal reagáltatjuk, majd a kapott (IX) általános képletű észtert a fentiek szerint reagáltatjuk tovább, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1995. 12. 28.)
  3. 3. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületet és valamely vivőanyagot tartalmaz.
    (Elsőbbsége: 1995. 12. 28.)
  4. 4. (I) általános képletű vegyületek, ahol
    X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy
    1-3 szénatomos alkoxicsoport,
    Y jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy
    1-3 szénatomos alkoxicsoport,
    R jelentése hidroxil-, metoxi- vagy egy NR2R3 általános képletű csoport, ahol
    R2 és R3 egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 2-metoxi-etil8
    HU 215 393 Β csoportot, vagy R2 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolino- vagy pirrolidinocsoportot jelent, és savaddíciós sóik.
    (Elsőbbsége: 1994. 12. 29.)
  5. 5. Eljárás a 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű anhidridet, ahol X jelentése a 4. igénypont szerinti, egy (III) általános képletű iminnel reagáltatunk, ahol Y jelentése a 4. igénypont szerinti, majd a kapott (IV) általános képletű savat tionilkloriddal észteresítjük metanolban, majd az így kapott (V) általános képletű észtert (VI) általános képletű alkohollá alakítjuk, majd ezt az alkoholt (VII) általános képletű aldehiddé oxidáljuk, majd ezt az aldehidet metil(dimetoxi-foszfinil)-acetáttal reagáltatjuk, és a kapott (VIII) általános képletű észtert izoláljuk, majd az észtert (IX) általános képletű észterré oxidáljuk, végül ezt a (IX) általános képletű észtert katalitikusán hidrogénezzük, és így az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (la) általános képletű észtert állítjuk elő, amely olyan (I) általános képletű vegyületnek felel meg, ahol R jelentése metoxicsoport, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése hidroxilcsoport, a kapott (la) általános képletű észtert hidrolizáljuk, és így (Ib) általános képletű savat kapunk, és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése NR2R3 általános képletű csoport, a kapott (Ib) általános képletű savat egy HNR2R3 általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X és Y jelentése 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttól eltérő, egy (X) általános képletű dibenzo[a,g]kinolizint, ahol X és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, formilcsoportot leadó reagens jelenlétében foszfor-oxid-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (XI) általános képletű aldehidet metil-(dimetoxifoszfinil)-acetáttal reagáltatjuk, majd a kapott (IX) általános képletű észtert a fentiek szerint reagáltatjuk tovább, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1994. 12. 29.)
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, amely egy 4. igénypont szerinti vegyületet és valamely vivőanyagot tartalmaz.
    (Elsőbbsége: 1994. 12. 29.)
    HU 215 393 Β Int. Cl.6: C 07 D 455/03 (C0C02. DMSO CH2Cl2
    HU 215 393 Β Int. Cl.6: C 07 D 455/03 (1
    HU 215 393 Β
HU9503846A 1994-12-29 1995-12-28 8-Oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13-propánsav-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU215393B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9415836A FR2728902B1 (fr) 1994-12-29 1994-12-29 Derives d'acide 8-oxo-5,8-dihydro-6h-dibenzo(a,g)quinolizine-13-propanoique, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9503846D0 HU9503846D0 (en) 1996-02-28
HUT74186A HUT74186A (en) 1996-11-28
HU215393B true HU215393B (hu) 1998-12-28

Family

ID=9470389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503846A HU215393B (hu) 1994-12-29 1995-12-28 8-Oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13-propánsav-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5614517A (hu)
EP (1) EP0719776B1 (hu)
JP (1) JPH08239383A (hu)
KR (1) KR960022518A (hu)
CN (1) CN1058009C (hu)
AR (1) AR002015A1 (hu)
AT (1) ATE172973T1 (hu)
AU (1) AU697988B2 (hu)
BR (1) BR9506105A (hu)
CA (1) CA2166233A1 (hu)
CO (1) CO4700297A1 (hu)
CZ (1) CZ348895A3 (hu)
DE (1) DE69505781T2 (hu)
DK (1) DK0719776T3 (hu)
ES (1) ES2126232T3 (hu)
FI (1) FI956299A (hu)
FR (1) FR2728902B1 (hu)
HU (1) HU215393B (hu)
IL (1) IL116596A (hu)
NO (1) NO305084B1 (hu)
NZ (1) NZ280766A (hu)
PL (1) PL181811B1 (hu)
RU (1) RU2155764C2 (hu)
SK (1) SK280546B6 (hu)
TW (1) TW385311B (hu)
ZA (1) ZA9511035B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2806723B1 (fr) * 2000-03-23 2002-05-10 Sanofi Synthelabo DERIVES D'ACIDE 8-OXO-5,8-DIHYDRO-6H-DIBENZO [a,g] QUINOLIZINE-13-PROPANOIQUE , LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
CN104127414B (zh) * 2013-05-03 2018-04-13 中国科学院上海药物研究所 一种六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物的药物用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013616A (en) * 1971-11-22 1977-03-22 Wallace Richard A Mixed polymeric structural material and method

Also Published As

Publication number Publication date
KR960022518A (ko) 1996-07-18
DE69505781D1 (de) 1998-12-10
BR9506105A (pt) 1997-12-23
PL181811B1 (pl) 2001-09-28
SK280546B6 (sk) 2000-03-13
EP0719776B1 (fr) 1998-11-04
AR002015A1 (es) 1998-01-07
ATE172973T1 (de) 1998-11-15
AU4070895A (en) 1996-07-04
DE69505781T2 (de) 1999-06-17
NO955325L (no) 1996-07-01
CZ348895A3 (en) 1996-07-17
FI956299A (fi) 1996-06-30
SK165895A3 (en) 1996-07-03
NO955325D0 (no) 1995-12-28
CN1058009C (zh) 2000-11-01
CN1131154A (zh) 1996-09-18
FI956299A0 (fi) 1995-12-28
IL116596A (en) 1998-10-30
FR2728902B1 (fr) 1997-01-31
CO4700297A1 (es) 1998-12-29
JPH08239383A (ja) 1996-09-17
RU2155764C2 (ru) 2000-09-10
US5614517A (en) 1997-03-25
DK0719776T3 (da) 1999-07-19
ZA9511035B (en) 1996-07-01
NO305084B1 (no) 1999-03-29
EP0719776A1 (fr) 1996-07-03
FR2728902A1 (fr) 1996-07-05
CA2166233A1 (en) 1996-06-30
ES2126232T3 (es) 1999-03-16
IL116596A0 (en) 1996-03-31
HUT74186A (en) 1996-11-28
PL312080A1 (en) 1996-07-08
HU9503846D0 (en) 1996-02-28
NZ280766A (en) 1996-09-25
AU697988B2 (en) 1998-10-22
TW385311B (en) 2000-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
CA2679754C (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis
EP0813533A1 (en) SUBSTITUTED N-CYCLOALKYLMETHYL-1H-PYRAZOLO 3,4-b]QUINOLIN-4 AMINES AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
AU698580B2 (en) Serotonergic tetrahydropyridoindoles
IL148218A (en) History of phenylpiperazines, method of preparation and pharmaceutical preparations containing them
HU215394B (hu) 3-Fenil-izokinolin-1(2H)-on-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH0692921A (ja) 新規なアリールグリシンアミド誘導体及びその製造法
SK34196A3 (en) Piperidine derivatives, preparation method thereof, piperidine derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions containing these derivatives
NO172437B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidindionforbindelser
NZ210982A (en) Arylquinolizines and pharmaceutical compositions
AU736710B2 (en) New indanol compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2120662A (en) New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them
HU215393B (hu) 8-Oxo-5,8-dihidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizin-13-propánsav-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU617651B2 (en) Fused benzazepines
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
WO1987002035A1 (en) Fused cycloaliphatic aminoalcohols
AU597936B2 (en) Tetracyclic quinazolin derivatives
AU622506B2 (en) Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5'-6'h) ones
JP3709203B2 (ja) ５−ｈｔ１ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物
FR2759698A1 (fr) Derives de 1,4-diphenylimidazole-5-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
RU2033414C1 (ru) Производные 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола
IE60925B1 (en) Fused benzazepines

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee