JPH03118361A - ピロリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として優れた作用を有するピロリジン誘
導体及びその薬理学的に許容できる塩に関する。

〔発明の背景及び先行技術〕

高血圧症は日本人全体の約２０％、即ち約２．０００万
Å以上が羅患しており、各種脳疾患、心疾患などの重要
なリスクファクターとなっている。

高血圧症の薬物治療としては現在降圧利尿剤、β遮断薬
、Ｃａ拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤などが実際に臨床上使用さ
れている。

しかしながら、高血圧の成因・病態は極めて多種多様で
あり、少なくとも一剤であらゆるタイプの高血圧を有意
にコントロールすることは困難である。更に、安全性の
面から言えば、例えばβ遮断薬には心抑制、気管支彎縮
があり、利尿薬には高尿酸血症、糖代謝異常、脂質代謝
異常などの副作用がある。

このような状況から、種々のメカニズムによる異なった
タイプのよりよい降圧剤が依然として求められている。

そこで本発明者等は、特に腎血流増加作用を有する降圧
剤を開発するため、特にドパミン作用物質について長年
にわたって鋭意研究を行ってきたが、後記する如く、ピ
ロリジン誘導体が優れた作用を有することを見出した。

降圧作用を有するピロリジン誘導体は殆ど知られていな
い。

米国特許第２．８５２．５２６号は、ピロリジン誘導体
が開示されているが、本発明化合物とは構造を異にして
いる上、気管支拡張作用、抗ヒスタミン作用、抗コリン
作用を有しているという記載があるのみで、本発明化合
物の薬効とは著しく異なる。

また、腎血流増加作用を有する化合物としてフェノール
ドパム（Ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ）　（ＳＫＦ−８２５２
６）が提案されているが、この化合物はベンズアゼピン
系化合物であり、本発明化合物とはその構造を異にする
。

〔発明の構成及び効果〕

本発明化合物は次の一般式（Ｉ）で表されるピロリジン
誘導体及びその薬理学的に許容できる塩である。

■ 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
基を意味する。Ｙは式−（ＣＨ２）、−（式中ｎは１又
は２の整数を意味する）で示される基、印）。

ＩＩ 式−５−（式中ｐはＯ又は１〜２の整数を意味する）で
示される基、式−〇−で示される基又は式− ＮＨ−で示される基を意味する。Ｒは置換若しくは無置
換のフェニル基、置換若しくは無置換のナフチル基又は
ヘテロアリール基を意味する。〕Ｒの定義中、置換若し
くは無置換のフェニル基とは、具体的には次の式（Ｉｆ
）に示される基をいう。

〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は同−又は相異なる水素原子
、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、
水酸基、トリフルオロメチル基、又は式原子又は低級ア
ルキル基を意味する）で示される基を意味する〕 本発明化合物（１）の定義中のｘ１上記（ＩＩ）で表さ
れる基の定義中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５にみら
れる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎮若しくは
分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｎ−プチノペイソプロピノペイソブチル、１−メ
チルプロピル、ｔｅｒｔブチノペｎ−ペンチル、１−エ
チルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意味す
るが、最も好ましい例としては、メチル基、エチル基な
どをあげることができる。

また式（Ｉ）の定義中のＸ、式（ＩＩ）の定義中のＲ’
、　Ｒ２，Ｒ３にみられるハロゲン原子とは、塩素、ヨ
ウ素、臭素、フッ素を意味する。

更にＲ’、　Ｒ２，Ｒ３の定義中にみられる低級アルコ
キシ基とは、上記低級アルキル基から誘導された低級ア
ルコキシ基を意味するが、好ましい低級アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ基、エトキシ基をあげることが
できる。

Ｒの定義中の置換されたナフチル基とは、好ましくはメ
チル基、エチル基などで代表される低級アルキル基、メ
トキシ、エトキシ基などで代表される低級アルコキシ基
、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメチル基などで
置換されたナフチル基をいう。

Ｒの定義にみられるヘテロアリール基とは、＝１０ 置換若しくは無置換の複素環基を意味する。複素環は１
つ又はそれ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含ん
でもよい。具体例をあげれば、１−イミダゾリル基、２
−イミダゾリル基などのイミダゾリル基、３−ピリジル
基、４−ピリジル基などのピリジル基、１−ピロリル基
、３ピロリル基などのピロリル基、ピラゾリル基、イン
ドリル基、イミダゾリル基、イソキノリル基、キノリル
基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、イミダゾピリ
ジル基などの窒素原子を含んだヘテロアリール基、オキ
サシリル基、インオキサシリル基など窒素原子のほかに
酸素原子を含んだヘテロアリール基、チオフェン、ベン
ゾチオフェンから誘導される基である硫黄原子を含んだ
ヘテロアリール基などをあげることができるが、最も好
ましいヘテロアリール基としては、ピリジル基、イミダ
ゾリル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基など
をあげることができる。

これらのへテロアリール基は、例えばメチル基、エチル
基などの低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基など
の低級アルコキシ基、ハロゲン原子などで置換されてい
てもよい。

本発明化合物（Ｉ）において好ましい化合物群としては
、Ｒが式（ｎ）で表される基である場合である。即ち、
下記の一般式（ＩＩＩ）で表すことができる。

１（’ （式中、Ｘ、　Ｙ、　Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３Ｌｉ前記の意
味を有する。）上記−船人（Ｉ［Ｉ）において、Ｘとし
ては水素原子である場合が最も好ましく　、Ｒ’、　Ｒ
２，Ｒ’は水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で
ある場合が好ましい。

更に好ましくはハロゲン原子、水酸基の２置換体をあげ
ることができ、その場合ｍ位に水酸２ 基、０位に塩素原子などのハロゲン原子が置換されてい
る場合が最も好ましい。

更に好ましい化合物群としては、Ｒがへテロアリール基
である場合である。

本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、例えば
塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩などの無機酸塩
、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩
、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩
をあげることができる。

化合物によっては水和物を形成する場合もあるが、それ
らが本発明の範囲に属することはいうまでもない。

また、本発明化合物は、化学構造式から明らかな如く、
各種異性体が存在しうる。即ち、シス、トランスの位置
異性体のほかに、ｄ、１光学活性体が存在する。これら
の異性体が本発明の範囲に属することはいうまでもない
。

本発明においては、立体異性体の中ではトランス体が好
ましい。

次に本発明化合物の代表的な製造方法について述べる。

〈製造方法１〉 本発明化合物は、前述の如くトランス体とシス体が存在
するが、トランス体の製造方法を述べれば以下の通りで
ある。

Ｒ−Ｙ−ＣＩＩ２ＣＯＯＲ６（ＩＶ　）＋ 賀 　４− ５ （一連の式において、Ｘ、Ｙ、Ｒは前記と同様の意味を
有し、Ｒ６は低級アルキル基を意味し、Ｒ７は水酸基の
保護基を意味する。） （工程１） 一般式（ＩＶ）で表される化合物と、一般式（Ｖ）で表
されるβ−ニトロアリールエテン誘導体とを反応せしめ
て、一般式（ＶＩ）で表６ される化合物を製造する工程である。

本反応は常法によるが、例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジグライムなどのエーテル系溶媒、ベ
ンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、Ｎ、　Ｎ’−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなどの
溶媒を用い、塩基の存在下で反応を行う。

具体的に好ましい一例をあげれば、テトラヒドロフラン
中、低温下にｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミ
ンによってリチウムジイソプロピルアミドを生成させ、
これに−般式（ＴＶ）で表される化合物のテトラヒドロ
フラン溶液を加え、次いで一般式（Ｖ）で表される化合
物のテトラヒドロフラン溶液を作用させて反応を行う。

一般式（Ｖ）において、Ｒ７は水酸基の保護基を意味す
る。水酸基を保護しうる基であればいかなる基でもよい
が、代表的なものとしては、メチル、エチル、プロピル
、ブチルなどの低級アルキル基、ベンジル、フェネチル
７ などのアラル牛ル基、アセチル、プロピオニル、プチロ
イノペピバロイルなどのアシル基、テトラヒドロピラニ
ル基、更に２つのＲ７が一緒になってメチレン基などの
アルキレン基を形成してもよい。

これらのうち最も好ましいものは、メチル基、エチル基
などの低級アルキル基、或いは２つのＲ７が一緒になっ
てメチレン基を形成する（結果としてメチレンジオキシ
基となる）場合である。

（工程２） 一般式（ＶＩ）で示されるニトロ化合物を、金属・金属
塩を用いた還元或いは接触還元により一般式（■）で示
されるアミノ化合物を製造する工程である。用いる金属
・金属塩としては亜鉛、鉄、塩化第一スズ等が、接触還
元に用いる触媒としてはパラジウム・炭素、酸化白金、
ラネーニッケル等が用いられる。

（工程３） 一般式（■）で示される化合物を無溶媒或８ いは通゛１：５の有機溶媒中、加熱、加温することによ
り閉環し、一般式（■）で示される５員環ラクタムを製
造する工程である。本反応は通常、メタノール、エタノ
ール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジブロモエタン、ジクロロエタン等
のハロゲン化アルキル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジグ
ライム等のエーテル系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキサイド等の溶媒中で行われる。

なお、高温下、或いはオートクレーブ中高温下に工程２
のニトロ基の還元反応を行えば、（■）を単離すること
なく閉環体（■）を製造することができる。

（工程４） 一般式（■）で示されるシス、トランスの５員環ラクタ
ムの混合物を、塩基の存在下或いは非存在下に有機溶媒
中に加温することにより含まれるシス体を異性化し、一
般式（ＩＸ）で示されるトランス体のみを得る工程であ
る。

具体的に好ましい例をあげると、カリウム−ｔ−ブトキ
シドの存在下エタノール或いはエフノール−キシレンの
混合溶媒中、或いはボタシウムトリメチルシラルイトの
存在下キシレン中で加熱して反応を行う。

（工程５） 一般式（ＩＸ）で示されるトランス５員環ラクタムを、
ジボラン、金属水素錯化合物により還元し、一般式（Ｘ
）で示されるピロリジン誘導体を製造する工程である。

金属水素錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ナトリウムが好ましく、エーテル、テトラヒドロフラン
、ジグライム等のエーテル系溶媒、或いはベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中で行われ
る。

（工程６） 一般式（Ｘ）で示される化合物を、三臭化ホウ素、三塩
化ホウ素、臭化水素酸、ヨウ化０ 水素酸又は他のニーデル開裂剤で処理して保護基を除去
し、一般式（ＸＩ）で示される化合物を製造する工程で
ある。

く製造方法２〉 本発明化合物のシス体を製造するには、例えば製造方法
１の工程１で得られる一般式（ＶＩ）で表される付加体
、或いは製造方法１の工程２で得られるアミンエステル
体（■）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで処
理し、所望の異性体を単離し、製造方法１の方法に準じ
てシス体を得ることができる（但し工程４は除く）〈製
造方法３〉 一般式（１）の化合物は、シス、トランスの位置異性体
のほかに、ｄ、β光学活性体を含む。

光学異性体分割は通常の方法によるが、例えばキラルカ
ラムなどの光学異性体分離用カラムに付す方法、（十）
−酒石酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−ジベンゾイ
ル酒石酸、（＋）−１０−ショウノウスルホン酸、（十
）−マンデル酸などの光学活性酸との塩を適当な溶媒か
ら分別結晶する方９１ 法などがあげられる。

また、一般式（Ｘ）で表される化合物の段階又はその誘
導体で、上記と同様な方法で光学分割し、工程６に付し
て一般式（１）で表される化合物の光学活性体を得るこ
とができる。

〈製造方法４〉 一般式（Ｉ）において、Ｙが式−ＣＨ２−で示される基
（ｎが１である場合）である場合は、例えば次のような
方法によっても製造することができる。

２ ３ ２４ （一連の式において、Ｘ、　Ｒ７，Ｒは前記と同様な意
味を有し、Ｇはアミドの窒素原子の保護基である。） （工程７） 一般式（ＸＩＩ）で示される化合物のアミドの窒素原子
を保護する工程である。アミドの窒素原子の保護基とし
ては、例えば置換基を有してもよいベンジル基、アシル
基、アルコキシアルキル基などをあげることができる。

これらのうち好ましい基としては、ベンジル基、３．４
−ジメトキシベンジル基、３−メトキシメチル基をあげ
ることができる。

本工程は通常の方法によるが、好ましくは、例えば上記
の置換基を有してもよいベンジル基、アシル基などのハ
ロゲン化物を、化合物（Ｘ［Ｉ）と反応せしめることに
より、化合物（■）を得ることができる。本反応は塩基
の存在下に行うことが望ましい。塩基としては、例えば
水酸化テトラブチルアンモニウムなどの水酸化アルキル
アンモニウム、３級アミン、９　弓 水素化ナトリウムなどの水素化金属などが用いられる。

この際溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、エー
テル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが好ましく用
いられる。

（工程８） 一般式（■）で示される化合物のカルボニル基のα位に
置換基を導入する工程である。

具体的に好ましい例をあげると、テトラヒドロフラン中
リチウムジイソプロピルアミドや水素化ナトリウムの存
在下、−船人（刈）で示される化合物に、−船人Ｒ−Ｃ
）１２−Ｚ　（式中Ｚはハロゲン、トルエンスルホニル
オキシ基又はメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を
意味する）で表される化合物を加えて反応を行う。

（工程９） 製造方法１で詳述した工程４の方法に準じて反応を行う
。

即ち、−船人（店）で示されるシス、トランスの５員環
ラクタムの混合物を、塩基の存６ 在下或いは非存在下に有機溶媒中に加温することにより
含まれるシス体を異性化し、一般式（ＸＶ）で示される
トランス体のみを得る工程である。具体的に好ましい例
をあげると、カリウ１．−ｔ−ブトキシドの存在下エタ
ノール或いはエタノール−キシレンの混合溶媒中、或い
はカリウムトリメチルシラルイトの存在下キシレン中で
加熱して反応を行う。

（工程１０） 製造方法１で詳述した工程５の方法に準じて反応を行う
。

即ち、一般式（ＸＶ）で示されるトランス５員環ラクク
ムを、ジボラン、金属水素錯化合物により還元し、一般
式（ＸＶＩ）で示されるピロリジン誘導体を製造する工
程である。金属水素錯化合物としては、水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムナトリウムが好ましく、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジクライム等のエーテル系溶媒、或いはベ
ンゼン、トルエ７ ン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中で行われる。

（工程１１） 工程７で導入した保護基を除去する工程である。工程７
で用いた反応試剤により、内容は異なるが、例えば工程
７でハロゲン化ベンジルを用いた場合は、パラジウム・
炭素、ラネーニッケル等の金属触媒下水素添加を行う。

また、この工程は場合によっては、次の工程１２と共に
同時に行うことができる。

（工程１２） 製造方法１で詳述した工程６の方法に準じて反応を行う
。

即ち、一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を、三臭化
ホウ素、三塩化ホウ素、臭化水素酸、ヨウ化水素酸又は
他のエーテル開裂剤で処理して保護基を除去し、一般式
（罵）で示される化合物を製造する工程である。

く薬理実験例〉 実験例１ ８ ラット脳線状体における０１．　Ｄ２受容体結合試験ラ
ット脳線状体を摘出し、０．０５Ｍ　Ｔｒｉｓ　Ｂｕｆ
ｆｅｒでホモジナイズした後、２００００Ｘｇで遠心分
離してシナブトシーム画分を分取した。この沈渣を０．
２５Ｍ　Ｔｒｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒで数回洗浄し、０．０
５Ｍ　ＴｒｉｓＢｕｆｆｅｒ（１２０ｍＭ　ＮａＣ］、
　５ｍＭ　ＫＣＩ、　２ｍＭ　ＣａＣｌ２．１ｍＭＭｇ
ＣＩ２を含む）に溶解し、分注して一８０℃で凍結保存
した。Ｄｌでは’Ｈ−３ｃｈ２３３９０　（最終濃度０
．３ｎＭ）　、Ｄ２では’）Ｉ−３ｐｉｐｅｒｏｎｅ（
最終濃度０．２ｎＭ）を検体と共に加えて３７℃、１５
分インキニベーションし、ワットマンＧＦ／Ｂフィルタ
ーで濾過し、液体シンチレーションカウンターで測定し
た。

非特異結合の測定には５ＫＰ−８２５２６と５ｐｉｐｅ
ｒｏｎｅそれぞれを使用した。

ＩＣｓ。は特異的な量、即ち放射性同位元素により標識
された５ｃｈ２３３９０．５ｐｉｐｅｒｏｎｅとそれぞ
れ５０％置き換えられる試験物質の濃度として決定した
。

結果を表１に示す。

表１において、試験化合物Ａ−Ｅは下記に示ｑ す化合物である。

化合物Ａ；トランス−３−（３−クロロ−６ヒトロキシ
フエニル）メチル−４ （３，４−ジヒドロキシフェニル）ピロリジン 化合物Ｂ；３−（２，６−ジヒドロキシフェニル）メチ
ル−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ピロリジン 化合物Ｃ；３−（３−クロロ−２，６−ジヒドロキシフ
ェニル）メチル−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）ピロリジン 化合物Ｄ；３−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ
フェニル）メチル−４−（３，４ ジヒドロキシフエニル）ピロリジン 化合物Ｅ；３−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ピ
ロリジン ０ 表 １ 体重１０ｋｇ前後の雑種をチオペンタ−ルナ）　＋Ｊウ
ム２０ｍｇ／ｋｇ、　ｉ、　Ｖ、により麻酔導入後、気
管内チューブを挿入し、酸素−笑気−エンフルランで人
工呼吸及び麻酔の維持を行った（Ａｃｏｍａ人工呼吸器
ＡＲＰ−８５０Ｂ、　Ａｃｏｍａ　ａｎｅｓｔｈｅｓｉ
ａ　ａｐｐａｒａｔｕｓεＭ−Ａ）。

大動脈圧及び左心室内圧は大腿動脈から挿入したカテ先
型圧トランスデユーサ−（ＭＰＣ−５００゜１ Ｍｌｌｌｅｒ）　により測定した。腎血流は側腹切開に
より腎動脈を露出し、電磁血流計（ＭＦＶ−２１００，
日本光電）のプローブを装着し測定した。以上の測定値
はいずれもポリグラフシステム（ＲＭ−６０００゜日本
光電）を用いて記録した。

検体は０．９％食塩水に溶解し、肘動脈に挿入したカテ
ーテルから投与した。また十二指腸内投与の実験におい
ては、腹部正中切開により十二指腸を露出し、微小な切
開を加え、挿入したカテーテルから検体を投与した。

検体化合物Ａ−Ｅは実験例１に示した化合物と同一であ
る。

以下に、上記の方法で行って、本発明化合物からなる試
験化合物の投与前対照に対する腎血流の増加又は平均血
圧の減少を変化率にて示す。

化合物Ａは３μｇ／ｋｇの静脈内投与で１５％の平均血
圧の減少と２０％の腎血流の増加を、化合物Ｂは３μｇ
／ｋｇの投与で２９％の平均血圧の減少と２５％の腎血
流の増加を、化合物Ｃは１μｇ／ｋｇの投与で２２％の
平均血圧の減少と３３％の腎血流の２ 増加を、化合物りは１μｇ／ｋｇの投与で１７％の平均
血圧の減少と１５％の腎血流の増加を、化合物Ｅは３μ
ｇ／ｋｇの静脈内投与で２１％の平均血圧の減少で２６
％の腎血流の増加を示した。また化合物りは１．　Ｏｎ
ｇ／ｋｇの十二指腸内投与で１１％の平均血圧の減少と
１６％の腎血流の増加を示した。

上記の薬理実験例の結果より、明確な降圧作用、腎血流
増加作用を示すことが明らかである。

本発明化合物は、ドーパミン１受容体への高い親和性を
有し、ドーパミン受容体を刺戟する作用を有しているの
で、抗高血圧剤として望ましい血管拡張作用に基づく降
圧作用、腎血流増加作用、利尿作用を有し、更に安全性
も高いので、降圧剤又は心不全治療剤として好ましい化
合物である。

従って、本発明化合物は、本態性高血圧症、腎性高血圧
症など各種高血圧症の治療・予防剤、更に心不全治療・
予防剤として有用である。

本発明化合物をこれら医薬として使用する場合は、経口
投与若しくは非経口投与により投与３３ される。投与量は、症状の程度；患者の年令、性別、体
重、感受性差；投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤
の性質、副剤、種類；有効成分の種類などによって異な
り、特に限定されない。

経口投与の場合は、通常成人１日あたり約１〜１，００
０ｍｇ　、好ましくは約５０〜６００ｍｇであり、更に
好ましくは約１５０〜４００ｍｇであり、更により好ま
しくは約３００〜４００ｍｇであり、これを通常１日１
〜４回にわけて投与する。注射の場合は、通常線０．３
μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇであり、好ましくは約１
μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇである。

即ち、経口用固形製剤を調製する場合は、生薬に賦形剤
、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、
矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤
、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール
、ポリビニルニー４− チル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビア
ゴム、トラガント、ゼラチン、シェラツク、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等
が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム
、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物
油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可さ
れているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ
カ脳、芳香酸、ノ＼ツカ油、龍脳、桂皮末等が用いられ
る。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その
他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支え
ない。

注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化
剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉
内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾
燥物とすることも可能である。

５ 懸濁剤としての例をあげれば、例えばメチルセルロース
、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、
アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリオキシエヂレンソルビクンモノラ
ウレートなどをあげることができる。

溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリ
オキシエチレンソルビクンモノラウレート、マグロゴー
ル、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどをあげることが
でキル。

また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ
亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤としては、例
えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エ
チノペソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロク
レゾールなどをあげることができる。

〔実　施　例〕

次に本発明の実施例を以下に掲げるが、本発明がそれら
のみに限定されることがないことは６ 言うまでもない。

ジイソプロピルアミン９．０４ｍ（６４，５ｍｍｏｌ）
及び１．６Ｍｎ−ブチルリチウム３８．６艷（６４，５
ｍｍｏｌ）より調製したリチウムジイソプロピルアミド
にＴＨＦ３００ｒｎ！中−７８℃でフェニルプロピオン
酸エチル１０　ｇ　（５６，１ｍｍｏ＋）を滴下した。

同温度で１５分間攪拌し、２−　（３，４−ジメトキシ
フェニル）ニトロエテン１１．７４　ｇ　（５６，１ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２００ｍｊ！を滴下した後、３０
分間攪拌を続ける。反応液に水２０ｄを加え、反応を停
′１７ 止した後、ＴＨＦを減圧下留去した。残渣に３Ｎ塩酸１
００−を加え、塩化メチレン３００ｍＩ！で２回抽出し
た後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：
ｎ−へキサン＝１：２）に付すと、１６．５５　ｇの目
的物が得られた（収率８０％）。この時最初に溶出する
のはスレオ体であり、次に溶出するのはエリスロ体であ
った（スレオ：エリスロ＝８：６）。また、エリスロ体
は結晶として得られたが、スレオ体は油状であった。

スレオ体 ・ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ２）　　δ；１．０２
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．４８〜３．０８（３
Ｈ，ｍ）３．４８〜３．７０（Ｉｆｔ、ｍ）、　３．７
６（３Ｈ，ｓ）、　３．７８（３Ｈ，ｓ）、　３．９５
（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．５２〜４．７２（２
Ｈ，ｍ）、　６．６０〜６．７６（３Ｈ，ｍ）、　６．
８４〜７．２０（５Ｈ，ｍ） ８ エリスロ体 ・ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）　　δ；０．９６
（３Ｈ，ｄ　Ｊ＝７Ｈｚ＞、　　２．７６〜３．２０（
３Ｈ，ｍ）３．５０〜３．８０（ＩＨ，ｍ）、　　３．
８２（６１１，ｓ）、　　３．８３（２１ｉｑ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、　　４．６７−４．８２（２１１，ｍ）、　　
６．５７〜６．７２（３Ｎ、ｍ）、　　６．９２〜７．
２４（５１１，ｍ）・融点（ｔ）；９４〜９６ スレオー２−ベンジル−３−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−４−二トロ酪酸エチル８．１ｇ　（２０，９ｍ
ｍｏｌ）をエタノール３８ｄに溶解し、濃塩酸１２．５
−を加える。水浴上５．４７　ｇの亜鉛末（８４ｍｍｏ
ｌ）を少量ずつ添加し、添加終了後２時間加熱還流する
。反応液を濃縮し、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加
え塩基性とした後、塩化メチレンで３回抽出する。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
する。減圧下溶媒を留去すると、目的物の粗生成物が得
られた。粗生成物は単離精製す９ ることなく次段階に用いた。

スレオ−４−アミノ−２−ベンジル−３（３，４−ジメ
トキシフェニル）酪酸エチルの粗生成物をそのままキシ
レン２００−に溶解し、６時間加熱還流する。減圧下キ
シレンを留去すると、目的物の粗生成物が得られた。こ
れをエタノールより再結晶すると、目的物が２．５５ｇ
（収率３９％）得られた。

・融点（ｔ）　　；１１６〜１１８ ・ＮＭＲ（９０’ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）　　δ；２、
８８　（１）１．　ｄｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　６ｔｌｚ
、　９Ｈｚ＞　、　２．９９　（ｌｔｌ。

ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　１４Ｈｚ）、　３．０７（ｌｆ
ｔ、　ｄｄ、　Ｊ＝６ｆｌｚ、　１４１１ｚ）、　３．
２０（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、９Ｈｚ＞、　３．２３
（ＬＨ。

ｔ、Ｊ＝８ｆｌｚ）、　３．５１（１Ｎ、ｔ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ＞、　３．８１（３ｆｌ。

ｓ＞、　３．８６（３Ｈ，ｓ）、　６．２４（ＩＨ，ｂ
ｓ）、　６．５５（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝２ｆｌｚ）、　６．６９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ、８Ｈｚ）、　６．７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、　７．１３〜７．２４（５）ｌ、ｍ）（４）トランス
−３−ベンジル−４−（３，４−ジメ０ トキシフェニル）ピロリジン トランス−３−ベンジル−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２−ピロリドン０．８１ｇ（２，６０ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ溶液１０艷に１Ｍボラン・ＴＨＦ錯体１０
ｍ１２を加え６時間加熱還流する。冷却後、室温で６Ｎ
塩酸１０ｒｄを注意深く滴下し、６０℃で３０分間攪拌
する。減圧下ＴＨＦを留去した後、１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液で塩基性にし、塩化メチレンで２回抽出する
。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下
溶媒を留去すると、粗生成物が得られた。

これを−旦シリカゲルに吸着させ不純物を溶出（塩化メ
チレン：メタノール−９５：５）した後、再びメタノー
ルで溶出すると、目的物がＯＪ７ｇ（収率４８％）得ら
れた。

酸塩 トランス−３−ベンジル−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）ピロリジン０．３７　ｇ　（１，２４ｍｍｏｌ
）を塩化メチレンに溶解し、１Ｍ三臭化ホウ素の塩化メ
チレン溶液を１０ｒｄ加える。室温で３時間攪拌した後
、反応液を減圧下濃縮する。さらに塩化メチレンを加え
メタノールを１滴ずつ滴下しく３ｍＩ！、）、再び減圧
下濃縮する。この操作を数回繰り返し、析出する結晶を
濾取すると、目的物の臭化水素酸塩が７０ｍｇ　（収率
１６％）得られた。

・融点（’Ｃ）　　；１８２〜１８４（分解）・元素分
析値；　Ｃｌ７８１９ＮＯ２・ＨＢｒとしてＨＮ 理論値（％）５８．３０　５．７６　４．００実測値（
％’＞　　５８．５６　５．８６　３．７９・ＮＭＲ（
Ｄ２０）δ： ２．７６〜２．８３（２Ｈ，ｍ＞、　２．８５〜２．９
３（ＩＨ，ｍ）。

３．１７〜３．２８（ＩＨ，ｍ）、　３．３７（ｌｆｔ
、ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ）。

３．６６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１２）１ｚ）、　
３．８２（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝８）１ｚ、　１２Ｈｚ）、　６．９０（ｌｔｌ、　
ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　８Ｈｚ）。

６、９３　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ・２Ｈｚ）　、　６．９９
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　。

７．２７（２Ｂ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．３２〜７．
４２（３Ｈ，ｍ）２ 実 施 例 フェニル） ピロリジン・臭化水素酸塩 ■ エリスロー２−ベンジル−３−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−４−二トロ醋酸エチル６、０１　ｇ　（１５
，５１ｍｍｏｌ）、亜鉛末４．０６　ｇ　（６２，１ｍ
ｍｏｌ）、エタノール２８−１濃塩酸９．３ｍｌを用い
てスレオ体と同様に処理し、目的化合物を得た。

・融点（ｔ）；７４〜８０ エリスロー４−アミノ−２−ベンジル−３（３，４−ジ
メトキシフェニル）醋酸エチルの３− 粗生成物を用いてスレオ体と同様にして合成したが、反
応時間は１２時間とした。収率３．１８ｇ（６６％、２
段階） ・融点（ｔ：）　　；１３７〜１３９ ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ； ２、３０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ、　１４Ｈｚ）
、　３．１ＨＩＨ，ｄｄｄＪ＝４Ｈｚ、　８Ｈｚ、　１
１Ｈｚ＞、　３．１７　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４）１ｚ
、　１４Ｈｚ＞、　３．４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１（Ｅｚ
）、　３．５ＨＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ、８ｆｌｚ）、　３．７３（３Ｈ，ｓ）、　
３．７６（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ、１０Ｈｚ）、　３．８８（３１１，ｓ）、
　６．４５（ｌｔｌ、ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、　６．７０（Ｉｆｔ、ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ
、８ｔ（ｚ）、　６．７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８ｔｌｚ）
、　６．９０１）１．ｄ、Ｊ＝９ｆｌｚ）、　７．１２
〜７．２２　（３Ｈ，ｍ） シス−３−ベンジル−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−ピロリドン０．８４　ｇ　（２，７０ｍｍｏ
ｌ）を用いてトランス体の合成と同様にして目的物０．
４５ｇ（収率５６％）を得た。

（４）　　シス−３−ベンジル−４−＜３．４−ジヒド
ロ４ キシフェニル）ピロリジン・臭化水素酸塩シス−３−ベ
ンジル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロリジ
ン０．４５　ｇ　（１，５１ｍｍｏｌ）を用いてトラン
ス体の合成と同様の操作を行い、目的物の臭化水素酸塩
０．１０ｇ（収率２２％）を得た。

Ｃ，−ＨとＣ，−Ｈとの間でＮＯＥ　（７，４５％）が
観測された。

・融点（ｔｌ：）　　；２０９〜２１０（分解）・元素
分析値；　Ｃ＋ｔＬ９ＮＯ２ＨｌｌＢｒ　１８２０とし
てＨＮ 理論値（％）　　５５．４５　５．０２　３．８０実測
値（％）　　５５．６５　５．６５　３．７６・ＮＭＲ
（０２０）δ； ２．３２（１８，ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１４Ｈｚ）、　
２．７７（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ、１４Ｈｚ）、　３．００〜３．０７（ｌｔ
ｌ、ｍ）、　３．３１（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７）１ｚ、
　１２ｔｌｚ）、　３．４９（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ１２Ｈｚ）、　３．７０〜３．８２（２Ｈ，ｍ）、　
３．８８（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ、１１）１ｚ）、　６．８Ｈ１）１．ｄｄ、
Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ）。

６．８５（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ＝２１１ｚ）、　７．０３（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

Ａ　へ ７、１９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７ｆｌｚ）ｍ−クロロ−
〇−メトキシトルエン２０．３６ｇ　（０，１３ｍｏｌ
）、Ｎ−プロモシクシンイミド２３．２ｇ（０，１３ｍ
ｏｌ）　、ベンゾイルパーオキシド０．６ｇ　（２，４
７ｍｍｏ＋）、テトラクロロメタン２００−の混合物を
パイレックスフィルターを用い高圧水銀灯（４００Ｗ）
で５時間光照射（≧３００ｎｍ）する。

不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮後、残漬を塩化メチ
レンに溶解させ水洗する。塩化メチレン層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、６ 溶媒を減圧下留去して、油状の目的物を２９．２ｇ得た
。

水素化ナトリウム４．７５　ｇ　（０，１１８ｍｏｌ）
のＴＨＥ懸濁液１００−を氷−ドライアイス−メタノー
ルで冷却、攪拌しながらマロン酸ジエチル２０、６４　
ｇ　（０，］、２８ｍｏ＋）のＴＨＦ溶液５０蛇を少量
ずつ滴下した。次いで（１）で得られたハロゲン化物２
９．２　ｇ　（０，１２４ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５０ｍ
１！を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去
し、残渣を塩化メチレンで希釈して、水、塩水で洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾灯した。溶媒を減圧下留去
し、残渣を減圧蒸留に付し、沸点１４４〜１５５℃の目
的物を１８．８　ｇ得た。

（３）３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸 （２）で得られたマロン酸誘導体１８．８　ｇ　（５９
，７ｍｍｏｌ）　、８１Ｊ塩酸１４２ｍｇの混合物を一
夜加熱還流７ 流する。反応液を冷却し、析出する結晶を濾取し、水洗
、乾燥後、目的物を１１．１４ｇ得た。

（４）　　３−クロロ−２−メトキシフェニルプロピオ
ン酸エチル （３）で得られたプロピオン酸誘導体１１．１４ｇ（５
１，９ｍｍｏ　ｌ）、濃硫酸０．９６蛇、エタノール４
０艷の混合物を２，５時間加熱還流する。溶媒を減圧下
留去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル５：１．■／ｖ）に付し、油
状物として目的物を７、３７　ｇ得た。

ジイソプロピルアミン２．５−（１７，８ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ溶液２０ｒｄをドライアイス−アセトンで冷却下
攪拌しながら１．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液１１．１ｍｆ！（１７，８ｍｍｏｌ）を少量ずつ滴下
する。１５分後（４）で得られたエステル４、１３ｇ（
１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液３０−を−５０℃以４８− 下で少量ずつ滴下する。同温度で１０分間攪拌後、ニト
ロオレフィン３．５５　ｇ　（１７ｍｍｏｌ）のＴＨＥ
溶液１（１（ｌｄを少量ずつ滴下する。３０分子ＩＩＪ
攪拌後、反応液に水を加え、２Ｎ塩酸で酸性として塩化
メチレンで抽出する。塩化メチレン層を塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し
、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル−３：　１．　ｖ／ｖ）に付し、油
状物として目的物を３．８ｇ得た。

（５）で得られたニトロエステル３．７３ｇ　（８，２
５ｍｍｏｌ）　、濃塩酸５．２−、エタノール３５艷の
混合物を氷水冷却下に攪拌しながら亜鉛２．７３　ｇ（
４１，７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、次いで３時間加熱
還流する。過剰の亜鉛を濾去し、濾液を減圧下に濃縮す
る。残渣に塩化メチレンを加え、１０％水酸化す）　Ｉ
Ｊウムで塩基性とする。析出Ｑ する不溶物をセライトを通して濾去する。塩化メチレン
層を分取し、水、塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧下留去し、油状物として目的物
を３ｇ得た。

ピロリドン ω〕で得られたアミノエステル３　ｇ　（７，１ｍｍｏ
ｌ　）のキシレン溶液３０ｍ１を４時間加熱還流する。

溶媒を減圧下留去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール−９９：　
１．　ｖ／ｖ）に付し、油状物として目的物を１．８７
　ｇ得た。

（７）で得られたラクタム１．８５ｇ　（４，９２ｍｍ
ｏｌ）、ｔ　−ＢｕＯＫ　　２．７６　ｇ　（２４，６
ｍｍｏ＋）、エタノール３〇−、キシレン３０−の混合
物を一夜加熱還流する。溶媒を減圧下留去し、残渣に塩
化メチレ０ ンを加え、２Ｎ塩酸で酸性とする。塩化メチレン層を分
取し、水、塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧下留去し、残渣を中圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール−９
９：１、ν／Ｖ）に付し、油状物として目的物を１．０
６ｇ得た。

ジン ＩＭＢＨ，−ＴＨＦ錯体のＴＨＦ溶液１０誦（１０ｍｍ
ｏｌ）を窒素気流中氷水冷却下に攪拌しながら（８）で
得られたトランス・ピロリドン１．０６ｇ（２，８２ｍ
ｍ０＋）のＴＨＦ溶液３０誦を加え、次いて一夜加熱還
流する。反応液を氷水冷却子攪拌しながら６Ｎ塩酸を注
意深く発泡が収まるまで加え、次いで２時間加熱還流す
る。溶媒を減圧下留去し、残渣に塩化メチレンを加え、
１０％水酸化ナトリウムで塩基性とする。塩化メチレン
層を分取し、塩水で洗浄後、無水硫酸５１〜 マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣を
中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。初め
クロロホルム：メタノール−９７：　３．　ｖ／ｖで溶
出し、次いでメタノールで溶出する。メタノール溶出分
画より油状物として目的物を５１０ｍｇ得た。

塩 （９）で得られたピロリジン５１０ｍｇ（１，４１ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン溶液３０ｍ１を窒素気流中水水冷
却下攪拌しながら１Ｍ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液
６．５　ｍｆ！（６，５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。

次いで室温で４．５時間攪拌する。溶媒を減圧下留去し
、残渣を氷水冷却子攪拌しながらメタノールを少量ずつ
加える。メタノールを減圧下留去し、残渣にエタノール
ーヘキザンを加え、室温に放置する。析出した結晶をア
セトニトリル−ベンゼンから再結晶して、標題２ の目的物質を２５０ｍｇ得た。

・融点（ｔ）　　；２０７〜２０９ ・元素分析値；自Ｊ＋５ＮＯ３Ｃ１・１１０「Ｈ ５０，７５４，７９ ５１，０２４，７０ 理論値（％） 実測値（％） ・ＮＭＲ（０２０）δ； ２、７７〜２．８３　（ＩＨ，ｍ）　。

３、１３〜３．３Ｈ３Ｈ，ｍ）。

６．７２〜６．７６（２Ｈ，ｍ）。

７、０９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　。

８ｉ１ｚ） として ３．４９ ３．３２ ２．９４〜３．０３　（２１（、ｍ）　。

３．７４〜３．８２（２Ｈ，ｍ）。

６、８３〜６．８７　（２Ｈ，ｍ）　。

７、２３　（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ＝２ｔｌｚ。

キシフェニル） ピＤ　ＩＪジン・臭化水素酸塩 ２．４−ジフルオロフェノール５１．７２　ｇ　（０，
４０ｍｏｌ）を４６ｍ１のエタノールに溶かし、５０％
ジメチルアミン水溶液９１ｄ及び３７％ホルマリン４〇
−を加え、３時間加熱還流する。冷却後、酢酸エチルで
抽出し、抽出液は水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。

減圧下溶媒を留去すると、標題の目的物が７６ｇ（定量
的）得られた。

・融点（ｔ）；６３〜６４　（ＥｔＯＨ）・ＮＭＲ（９
０Ｍｔｌｚ、　ＣＤＣｌ　３）　　δ；２．２７（６Ｈ
，ｓ）、　３．５５（２Ｈ，ｓ）、　６．２３〜６．７
８（２Ｈ，ｍ）、　１０．７９（ｌｆｔ、ｓ）シト ３．５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎジメチル
ベンジルアミン７４　ｇ　（０，４０ｍｏｌ）を３００
ｍＥのクロロホル１２に溶解し、ヨー化メチル２００−
を加える。３時間加熱還流すると、黄色沈殿が析出し、
これを濾取すると、目的物１１４ｇ　（収率８７％）が
得られた。

・融点（ｔ）　　：１７０〜１７３ （３）　　３．５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズ
アルデヒド ３．５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ
トリメチルアンモニウム　ヨーシト１１４ｇ（０，３５
ｍｏｌ）を７１４−の５０％酢酸に溶解し、ヘキサメチ
レンテトラミン２１４ｇ　（１，５３ｍｏｌ）を１部ず
つ加える。添加後、反応液を３時間加熱還流し、３Ｎ塩
酸を加え５分間加温する。エーテルで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去すると、粗
生成物が得られる。一部分は十分乾燥したが、大部分は
そのまま次段階の反応に用いた。

・融点（ｔ）；８９〜９０ ・ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　　δ；７．０
７（ＬＨ，ｓ）、　７．１５（ＩＨ，ｓ）、　９．８７
（ＬＨ，ｄ、Ｊｌ、８１１ｚ）、　１０．７０（Ｉｌｌ
、　ｂｓ）５ ３．５−ジフルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド ３．５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
の粗生成物（０，３５ｍｏｌ相当）を８００ｍ１のアセ
トニトリルに溶かし、炭酸カリウム１１０ｇ　（０，３
ｍｏｌ）及びヨウ化メチル６１ｍ！！（０，９６ｍｏｌ
）を加え、５時間加熱還流する。冷却後、不溶物を濾別
し、母液を濃縮する。濃縮物に１．３１のエーテルを加
え、これを水５００ｍｆ！で２回洗浄する。さらに飽和
食塩水で洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥する。

減圧下溶媒を留去すると、目的物３９．６ｇ（収率６６
％）が得られた（２段階）。

・融点（ｔ）；３７〜３９ ・ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　　δ；４、１
）２（３）１．　ｄ、　Ｊ＝２）１ｚ＞、　６．７８〜
７．２９（３）１．　ｍ＞。

１０、２３　（ＩＮ、　４Ｈｚ＞ （５）　　３．５−’；フルオロー２−メトキシベンジ
ル（４） アルコ　−ル ３．５−ジフルオロ−２−メトキシベンズア６一 ルデヒド３９．６ｇ　（０，２３ｍｏ＋）を８０ｍｆ！
のエタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム４．３
５ｇ（０，１１５ｍｏｌ＞のエタノール溶液３５ｍ１を
５分間かけて０℃で滴下する。室温で１時間攪拌した後
、水１１５ｍｆを加えて反応を停止し、エーテル１１５
−で４回抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥する。

減圧下エーテルを留去し、粗生成物を蒸留すると、目的
物２１．２ｇ　（収率５３％）が得られた（沸点１０８
〜１１０℃／２ｍｍ１ｇ）。

・ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）　　δ；２．６０
（Ｉｆｆ、ｂｒ）、　３．８８（３ｔ（、ｄ、Ｊ＝２ｔ
（ｚ）、　３．６３（２Ｈ，ｓ）、　６．５７〜６．９
２（２１１，ｍ）（６）塩化３．５−ジフルオロ−２−
メトキシベンジル ３、Ｓ−ジフルオロ−５−メトキシベンジルアルコール
１０ｇ　（５７，４ｍｍｏｌ）を１００艷の塩化メチレ
ンに溶解し、塩化チオニル２５ｍＩ！、（２８７ｍｍｏ
ｌ）とジメチルホルムアミド７滴を添加し、１時間加熱
還流する。反応液を冷却後減圧下濃縮（７ し、ベンゼンで２回共沸する。残渣をエーテルに溶解し
、２回水洗した後、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、油状物を蒸溜す
ると、目的物９．７２ｇ　（収率８８％）が得られたく
９７〜ｂ／２４−２５ｍｍＨｇ）。

・旧ＮＭＲ（９０ＭＩＩｚ、　ＣＤＣｌ５）　　δ；３
．９５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞、　４．５８（２Ｈ，
ｓ＞、　６．６０〜６、９０　（２）１．　ｍ） ・ｍ／ｚ　；　１９２ （７）　　２−（３，４−ジメトキシベンジリデン）マ
ロン酸ジエチル ベラトルアルデヒド２００ｇ　（１，２ｍｏｌ）、マロ
ン酸ジエチル２２０ｍ１！（１，４ｍｏｌ）をベンゼン
４００ｍ１中ピロリジン１２−、ベラトル酸６．６ｇの
存在下６時間加熱還流する。反応液を冷却後、酢酸エチ
ル７００蛇を加え水洗する。有機層をさらに希塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下溶媒を留去し
、残渣を８ 蒸留すると、目的物３６０．０ｇ　（収率９７％）が得
られた（沸点１９３℃〜２００℃１０．５〜２．Ｏｎ＋
ｍｌ１ｇ）。

ジエステル１８０．０ｇ（０，５８ｍｏｌ）の１−り／
　−ル溶液１．４４　Ａに青酸カリウム４０．４ｇ（０
，６１ｍｏｌ）の水７２ｍｆｆ溶液を加え、７０℃で１
０時間攪拌する。

冷却後、反応液を濃縮し、水０．５１及び酢酸エチル１
．５　ｆを加え、有機層を分離する。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。

溶媒を減圧下留去すると、目的物２０１　ｇ　（０，７
６ｍｏｌ）　（収率６６％）が得られた。

（９）　　４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−
ピロリドン シアノエステル１００．５　ｇをエタノールｌｌ中うネ
ーコバルト約５０ｍｆｆの存在下５０ｋｇ／ｃｍ２の水
素雰囲気下１ΩＯ℃で一昼夜水素添加する。

触媒を除去した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノ
ールから再結晶すると、目的物９− ５３．５ｇ（収率６４％）が得られた。

トン ピペリドン３０　ｇ　（０，１３６１４＞にベンゼン４
００ｍ（！中トリトンＢ（４０％メタノール溶液’ｉｏ
ｍｅ）　を作用させる。減圧下ベンゼンを留去し、残渣
にベンゼン４００誦を再び加える。この操作を３回繰り
返し、塩化　３．４−ジメトキシベンジル２５．３１　
ｇを室温で加える。６０℃で６時間攪拌し、反応液に水
を加える。有機層を分離し、水で２回、飽和食塩水で１
回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下溶媒を留去する。残渣をエタノールから再結晶す
ると、目的物４１．５４ｇ　（収率８２％）が得られた
。

・融点（ｔ）　　；１１７〜１１８ ・ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１，）　　δ；２．４
０〜２．８０（２１，ｍ）、　２．８０〜３．６０（３
Ｈ，ｍ）。

３．７４〜３．８２（１２）１．ｍ）、　４．４０（２
１４，ｓ）　　６．５４６０ 〜６．７６　（６）１．　ｍ＞ ピロリドン 窒素雰囲気下ジイソプロピルアミン２、ｌｒｄ（１５ｍ
ｍｏｌ）を３０−のＴＨＦに溶かし、−７８℃で１．６
Ｍ　ｎ−ブチルリチウム９．４ｍｆ（１５ｍｍｏｌ）を
滴下し、１０分間同温度で放置する。この溶液にＮ　−
（３，４−ジメトキシベンジル）−４−（３゜４−ジメ
トキシフェニル）−２−ピロリドン３、７１ｇ　（１０
ｍｍｏ１）のＴ）ＩＰ溶液１００−を−７８℃で滴下す
る。３０分間攪拌した後、水１０−を加え反応を停止す
る。反応液を濃縮し、残渣に塩化メチレンを加え、水、
食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
する。

減圧下溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
−３：１）に付すと、目的物４．６５ｇ（収率８８％）
が得られた。

　１− ・融点（℃ン　；９４〜９６ ジン 窒素雰囲気下０℃で３−（３，５−ジフルオロ２−メト
キシベンジル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）
−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロリドン１７
．７８ｇ　（３３，７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２００−
をボラン・ＴＨＦ錯体ＩＭＴＨＦ溶液１５０ｍ１に滴下
する。２時間加熱還流し、冷却後、６Ｎ塩酸５０−を加
え、６０℃に加温する。

２時間攪拌後、減圧下ＴＨＦを濃縮し、塩化メチレンで
２回抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した後、減圧下溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ
ヘキサン−４：１）に付すと、目的物１２．４６ｇ（収
率７２％）が得られた。

α■　３−　（３，５−ジフルオロ−２−メトキシベン
２ ジル）−１ｆ−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロリ
ジン ３−　（３，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジル）
−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）４−（３，４−
ジメトキシフェニル）ピロリジン２．５ｇ（５、Ｑｍｍ
ｏｌ）　をエタノールに溶かし、０．４ｇの１０％パラ
ジウム・炭素上、水素雰囲下１０時間加熱還流する。粗
生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（はじめ
メタノール：塩化メチレン−５：９５、次いでメタノー
ルで溶出）に付すと、目的物１．０７ｇ（収率６３％）
が得られた。

水素酸塩 ３−　（３，５−ジフルオロ−２−メト二１′シ）４−
（３，４−ジメトキシフェニル）ピロリジン１、０６　
ｇに濃臭化水素酸を加え、油浴１００℃で１２時間攪拌
する。減圧下溶媒を留去し、ベン３ ゼンを加えて２回共沸する。残渣にアセトニトリルを加
え結晶化し濾取すると、目的物０．７６ｇ　（収率６３
％）が得られた。

・融点（ｔ）　　；２１７〜２１９ ・ＮＭＲ（０２０）δ； ２、７９　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　１叶ｚ、
１０Ｈｚ）、　２．９５〜３．０２（２Ｈ，ｍ）、　３
．１６〜３．２３（ＬＨ，ｍ）、　３．２９（２Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２３Ｈｚ）、　３．７７〜３．８３
　（２Ｈ。

ｍ）、　６．７１〜６．８９（５８，ｍ）・元素分析値
：　Ｃ＋　７８１７Ｐ２Ｎ０３’　ＨＢｒとしてＨＮ 理論値（％’）　　５０．７６　４，５１　３．４８実
測値（％）　　５０．５７　４．４５　３．３６−　ｍ
／ｚ　（Ｅｌ）　　：３２１ ４ ４−ジメトキシフェニルンビロリジン 実施例４の側で得られるトランス−３−（３゜５−ジフ
ルオロ−２−メトキシベンジル）４−（３，４−ジメト
キシフェニル）ピロリジン２、１７　ｇ　（６，１７ｍ
ｍｏｌ）をクロロホルム３０−に溶解し、トリエチルア
ミン０．７５ｇ　（７，４ｍｍｏｌ）を加える。氷冷下
塩化アセチル０．５−（７、Ｑｍｍｏｌ）のクロロホル
ム溶液１０−を滴下し、室温で３時間撹拌する。水１ｍ
ｆ！を加え、反応を停止した後、水、２Ｎ塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸す）ＩＪウム上で
乾燥する。

減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン：メタノール−９７：３）に
付すと、目的物２．５ｇ（定量的）が得られた。

（２）上記アセチルピロリジン誘導体２．５ｇを光学異
性体分離用カラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　ｆｌＤ、　　
ダイセル化学工業製）に付し、ｎ−へキ勺ンーイソブ口
ピルアルコールージエチルアミン（５：２：０．００５
）の混合溶媒を溶出液として分離５ 精製し、　（十）体１．０６ｇ（図ε８＋２０．２゜（
Ｃ＝１．０５．ＭｅＯＨ）　）及び（−）体１．０９ｇ
　（［α〕Ｐ２０．１°（Ｃ４，０５，ＭｅＯＨ）　）
を得た。

（３）上記（−）体１．０９　ｇを４７％臭化水素酸中
２０時間加熱還流する。減圧下臭化水素酸を留去し、ベ
ンゼンを加え、さらに２回共沸させる。

残渣をエタノールに溶解し、活性炭で処理し、濾別後、
減圧下溶媒を留去すると、１．０５　ｇの（＝）−トラ
ンス−３−（３５−ジフルオロ２−ヒドロキシベンジル
）−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ピロリジン
・臭化水素酸塩が得られた。

・［（ｒｌＥ６−１８．５°（Ｃ＝１．０５．　ＭｅＯ
Ｈ）実施例５の（２）で得られた（＋）体を上記の（３
）と同様に処理し、　（＋）　−）ランス−３−（３，
５ジフルオロ−２−ヒドロキシベンジル１４（３，４−
ジヒドロキシフェニル）ピロリジン・臭化水素酸塩を得
た。

・（α〕Ｐ　＋　１６．６°（Ｃ＝１．０１．　Ｍｅｒ
ｉｔ）６ 実 施 例 ６〜３０ 上記の方法に準じて、 下記の表２に示ずピロ リジン誘導体を得た。

７ 特開平３ １１８３６１　（２７）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
   基を意味する。Ｙは式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中ｎは
   １又は２の整数を意味する）で示される基、式▲数式、
   化学式、表等があります▼（式中ｐは０又は１〜２の整
   数を意味する）で示される基、式−Ｏ−で示される基又
   は式−ＮＨ−で示される基を意味する。Ｒは置換若しく
   は無置換のフェニル基、置換若しくは無置換のナフチル
   基又はヘテロアリール基を意味する。〕で表されるピロ
   リジン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩。 ２　置換若しくは無置換のフェニル基が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一又は相異なる水
   素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン
   原子、水酸基、トリフルオロメチル基、又は式▲数式、
   化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一
   又は相異なる水素原子又は低級アルキル基を意味する）
   で示される基を意味する〕 で示される基である請求項１記載のピロリジン誘導体及
   びその薬理学的に許容できる塩。３　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
   基を意味する。Ｙは式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中ｎは
   １又は２の整数を意味する）で示される基、式▲数式、
   化学式、表等があります▼（式中ｐは０又は１〜２の整
   数を意味する）で示される基、式−Ｏ−で示される基又
   は式−ＮＨ−で示される基を意味する。Ｒは置換若しく
   は無置換のフェニル基、置換若しくは無置換のナフチル
   基又はヘテロアリール基を意味する。〕で表されるピロ
   リジン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩を有効成
   分とするドーパミン１アゴニスト作用が有効な疾患の治
   療・予防剤。 ４　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
   基を意味する。Ｙは式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中ｎは
   １又は２の整数を意味する）で示される基、式▲数式、
   化学式、表等があります▼（式中ｐは０又は１〜２の整
   数を意味する）で示される基、式−Ｏ−で示される基又
   は式−ＮＨ−で示される基を意味する。Ｒは置換若しく
   は無置換のフェニル基、置換若しくは無置換のナフチル
   基又はヘテロアリール基を意味する。〕で表されるピロ
   リジン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩を有効成
   分とするドーパミン１アゴニスト。 ５　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
   基を意味する。Ｙは式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中ｎは
   １又は２の整数を意味する）で示される基、式▲数式、
   化学式、表等があります▼（式中ｐは０又は１〜２の整
   数を意味する）で示される基、式−Ｏ−で示される基又
   は式−ＮＨ−で示される基を意味する。Ｒは置換若しく
   は無置換のフェニル基、置換若しくは無置換のナフチル
   基又はヘテロアリール基を意味する。〕で表されるピロ
   リジン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩を有効成
   分とする高血圧症治療・予防剤。 ６　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
   基を意味する。Ｙは式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中ｎは
   １又は２の整数を意味する）で示される基、式▲数式、
   化学式、表等があります▼（式中ｐは０又は１〜２の整
   数を意味する）で示される基、式−Ｏ−で示される基又
   は式−ＮＨ−で示される基を意味する。Ｒは置換若しく
   は無置換のフェニル基、置換若しくは無置換のナフチル
   基又はヘテロアリール基を意味する。〕で表されるピロ
   リジン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩を有効成
   分とする心不全治療・予防剤。