RU2024506C1 - Производные пирролидина и способ их получения - Google Patents

Производные пирролидина и способ их получения

Info

Publication number
RU2024506C1
RU2024506C1 SU904743218A SU4743218A RU2024506C1 RU 2024506 C1 RU2024506 C1 RU 2024506C1 SU 904743218 A SU904743218 A SU 904743218A SU 4743218 A SU4743218 A SU 4743218A RU 2024506 C1 RU2024506 C1 RU 2024506C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mixture
lower alkyl
added
solution
pyrrolidine
Prior art date
Application number
SU904743218A
Other languages
English (en)
Inventor
Яманака Мотосуке
Хосико Томонори
Суда Синдзи
Енеда Наоки
Мори Нобуюки
Сино Митсумаса
Исихара Хироки
Саито Мамору
Матсуока Тосиюки
Original Assignee
Эйсай Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP1254349A external-priority patent/JP2928288B2/ja
Application filed by Эйсай Ко., Лтд. filed Critical Эйсай Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2024506C1 publication Critical patent/RU2024506C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)

Abstract

Использование: в качестве веществ, обладающих гипотензивной активностью. Сущность изобретения: продукт - производные пирролидона ф-лы I, где Y - группа -(CH2)n , причем при n=0; X=H, галоген, низший алкил, R-фенил, незамещенный или замещенный галоидом, низшим алкилом, окси- или алкоксигруппой, трифторметилом; нафтил; тиофен, незамещенный или замещенный низшим алкилом; бензотиофен; пиридил; имидазол, замещенный низшим алкилом. При n=1, X= H или галоген, R - фенил, незамещенный или замещенный галоидом, окси- или алкоксигруппой, низшим алкилом; тиофен; Y-S(O)p , где p=0 или 2, -0- или NH, X-H, R - фенил. Реагент 1: соединение ф-лы II: R-Y-CHCOOR1 , где R указано выше, R1 - низший алкил. Реагент 2: β - нитроарилэтан ф-лы III, где R2 - гидроксизащитная группа, X - указано. Полученное соединение ф-лы IV восстанавливают до аминосоединения, которое циклизуют, образовавшуюся смесь цис- и транс-формы пятичленного лактама ф-лы V нагревают в присутствии или в отсутствие основания, в среде органического растворителя, полученный пятичленный лактам в транс-форме восстанавливают дибораном или комплексным гидридом металла с последующим удалением гидроксизащитных групп R2 ф-лы I, III, IV, V соответственно. 6 табл.

Description

Изобретение относится к области получения новых производных пирролидина общей формулы
Figure 00000002
Y-R где Y означает - (CH2)n-, причем n = 0;
Х - атом водорода, галоген или низшую алкильную группу;
R - фенильная группа, фенильная группа замешанная галоидом, низшим алкилом, окси- или алкоксигруппой, трифторметилом, нафтильную группу, тиофен, незамещенный или замещенный низшим алкилом, бензотиофен, пиридил, имидазол, замещенный низшим алкилом, при n = 1;
Х означает Н или галоген,
R - фенил, незамещенный или замещенный галоидом, окси- или алкоксигруппой, низшим алкилом; тиофен; Y означает S(O)p, где р = 0 или 2, -О- или -NH; Х означает водород,
R-фенил;
обладающих гипотензивной активностью.
Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений пирролидинового ряда, обладающих высокой гипотензивной активностью при низкой токсичности.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
П р и м е р 1. /+-/-транс-3-(2-хло-3-гидроксифенил)-4-(3,4-дигидроксифенил)-пи-ррамидин гидробромид.
I. 84 г 2-хлор-3-метоксибензальдегида, 200 мл нитрометана и 38 г ацетана аммония нагревали с обратным холодильником в 50 мл уксусной кислоты в течение 1,5 ч. Реакционную смесь переливали в 1,5 л воды и выпавшие кристаллы отделяли фильтрацией и перекристаллизовывали их этанола, в результате чего получали 58 г 2-хлор-3-метокси-β-нитростирола; т.пл. 98-100оС.
II. 19,3 г (0,19 моль) сухого изопропиламина растворяли в 100 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор охлаждали до -60оС или ниже в бане, содержащей сухой лед и ацетон и при этой температуре и перемешивании прикапывали раствор 1,6 М н-бутиллития в н-гексане. Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин и при этой же температуре прикапывали раствор 40,37 г (0,18 моль) этил-3,4-диметоксифенилацетана в 200 мл безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 15 мин, при перемешивании прикапывали раствор 38,45 г (0,18 моль) 2-хлор-3-метокси-β-нитростирола в 400 мл безводного тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы температура системы не превышала -50оС. После перемешивания в течение 30 мин добавляли небольшое количество воды и тетрагидрофуран отгоняли в вакууме. К остатку для подкисления добавляли 6 н. раствор соляной кислоты и подкисленный остаток дважды экстрагировали дихлорметаном. Полученную в результате органическую фазу дважды промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток очищали хроматографически на колонке с силикагелем (элюирование проводили смесью п-гексан/этилацетат при их соотношении 2:1), в результате чего получали 75,2 г вязкого серого этил 3-(2-хлор-3-метоксифенил)-2-(3,4-диметоксифенил)-4-нитробутирата.
III. 148,9 г (0,34 моль) описанного выше нитроэфира и 200 мл концентрированной соляной кислоты растворяли в 1000 мл этанола и полученный раствор перемешивали с обратным холодильником. Порциями добавляли 112,4 г (16,72 моль) цинковой пыли. После перемешивания с обратным холодильником в течение 2 ч, твердое вещество удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. К остатку добавляли дихлорметан и полученную смесь подщелачивали 10% -ным водным раствором гидроксида натрия. Затем смесь пропускали через Целит с целью удаления осажденного твердого вещества фильтрацией и хорошо промывали дихлорметаном. Фильтрат разделяли на органическую фазу и водную фазу.
Водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном и органические фазы объединяли друг с другом. Объединенную органическую фазу дважды промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме с получением 135 г вязкого сырого этил-4-амино-3-(2-хлор-3-метоксифенил)-2(3,4-диметоксифенил)бутирата.
Часть продукта очищали на колонке с силикагелем (проводя элюирование смесью хлороформа с метанолом в соотношении 98:2 и превращали в гидрохлорид действием хлористого водорода в этаноле т.пл. 239-241оС (разложение).
C21H26ClNO5˙HCl
Вычислено, %: C 56,76; H 6,12; N 3,15.
Найдено, %: C 56,52; H 6,08; N 3,01.
IV. 69,5 г (0,17 моль) описанного выше аминоэфира нагревали с обратным холодильником в 500 мл ксилола в течение 5 ч. После охлаждения реакционной смеси ксилол отгоняли в вакууме и к остатку для отвердевания добавляли эфир, в результате чего получали 60,5 г 3-(2-хлор-3-метоксифенил)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-пирролидо-на (смесь цис-(и транс-форм).
V. 108 г (0,3 моль) полученного выше 2-пирролидонового производного, содержащего смесь при цис- и транс-форм, растворяли в 1600 мл ксилола и по частям, при нагревании с обратным холодильником и перемешивании, добавляли 5,2 г (0,04 моль) триметилсилинолата калия. После перемешивания с обратным холодильником в течение 2 ч, ксилол отгоняли в вакууме и к остатку добавляли дихлорметан. Смесь дважды промывали разбавленной соляной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением 63,5 г транс-3-(2-хлор-3-метоксифенил)-4-(3,4-диме-токсифенил)-2-пирролидона; т.пл. 149-151оС.
VI. 18,5 г (0,051 моль) описанного выше транс-пирролидонового производного растворяли в 700 мл горячего тетрагидрофурана и раствор прикапывали к 180 мл 1М борана в растворе тетрагидрофурана, пропуская через систему поток азота при охлаждении системы на базе с ледяной водой. После этого смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 5 ч и затем выстаивали для охлаждения. В реакционную смесь постепенно добавляли 50 мл 6 н. раствора соляной кислоты и полученную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 1 ч с целью разложения аминоборанового комплекса. После охлаждения смеси тетрагидрофуран отгоняли в вакууме и к остатку для подщелачивания добавляли 10%-ный раствор гидроксида натрия. Пощелоченный остаток трижды экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый раствор дважды промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Дихлорметан отгоняли и остаток очищали методом хроматографии среднего давления на колонке с силикагелем (начальное элюирование смесью хлороформ/метанол в соотношении 95:9 и последующее элюирование метанолом) с получением 11 г вязкого транс-3-(2-хлор-3-метоксифенил)-4-(3,4-диметоксифенил)пирролидина.
VII. 2,6 г описанного выше транс-пирролидинового производного растворяли в сухом дихлорметане и охлаждали ледяной водой и при перемешивании в потоке азота прикапывали 33,7 мл 1М раствора трибромида бора в дихлорметане. После завершения прикапывания температуру смеси понижали до комнатной и затем смесь перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до -20оС и добавляли метанол. Полученный в результате раствор снова перегоняли в вакууме. Эту операцию повторяли трижды и остаток перекристаллизовывали из смеси этанол/ацетонитрил с получением 1,36 г транс-3-(лорхлор-3-гидроксифенил)-4-(3,4-гидроксифенил)-пир- ролидингидробромида; т.пл. 218-219оС.
П р и м е р 2. Гидробромид (+-)-транс-3(3,4-дигидроксифенил)-4-(3-метилтиенил)пирролидина.
I. 6,31 г (0,05 моль) 3-метилтиенилкарбоксальдегида растворяли в 40 мл уксусной кислоты и добавляли 13 мл нитрометана и 3,85 г ацетат аммония. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли 70 мл 70% -ного этанола. Образовавшиеся кристаллы выделяли фильтрацией с получением 3-метил-2-(2-нитровинил)тиофена. Т.пл.: 65-67оС.
(II) 2,44 мл диизопропиламина растворяли в 15 мл безводного тетрагидрофурана и раствор охлаждали до -60оС или ниже на бане с сухим льдом и ацетатом, 9,88 мл раствора 1,6 М н-бутиллития в н-гексане прикапывали к системе при перемешивании. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 15 мин и при той же температуре прикапывали раствор 3,54 г (0,0158 моля) этил 3,4-диметоксифенилацетата в 7 мл безводного тетрагидрофурана. После завершения прикапывания смесь перемешивали в течение 15 минут и раствор 2,86 г (0,0158 моль) 3-метил-2-(2-нитровиинилен)тиофена в 16 мл безводного тетрагидрофурана прикапывали при той же температуре. После прекращения прикапывания смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли 0,5 мл воды. Затем растворитель отгоняли в вакууме. Остаток растворяли в 100 мл дихлорметана и раствор промывали 3н. раствором соляной кислоты и затем насыщенным солевым раствором. Полученную в результате дихлорметановую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме с получением сырого этил 2-(3,4-диметоксифенил)-3,-(3-метилтиенил)-4-нитробутирата.
III. 3,68 г (9,35 моль) описанного выше нитроэфира растворяли в 17 мл этанола и 5,61 мл концентрированной соляной кислоты и 0,61 г порошкообразного цинка добавляли к системе. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения смеси твердое вещество удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. К остатку добавляли дихлорметан и смесь подщелачивали 2н. водным раствором гидроксида натрия. Затем смесь пропускали через Целит с целью удаления осажденного твердого вещества фильтрацией. Органическую фазу фильтрата отделяли. Водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном и органические фазы объединяли. Объединенную органическую фазу дважды промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли в вакууме и остаток выделяли и очищали хроматографированием среднего давления на колонке с силикагелем (дихлорметан: метанол = 95:5) с получением 1,2 г 3-(3,4-диметоксифенил)-4-(3-метилтиенил)-2-пирролидина и 1,6 г этил-4-амино-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-метилтиенил)-бутирата.
IV. 1,1 г описанного выше производного 2-пирролидона растворяли в 20 мл этанола. К раствору добавляли 50 мг трет-бутирата калия и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смеси растворитель отгоняли и к остатку для растворения добавляли 50 мл дихлорметана. Полученный раствор промывали 2н. соляной кислотой и затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Дихлорметан отгоняли в вакууме и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением 0,9 г транс-3-(3,4-диметоксифенил)-4-(3-метилфенил)-2-пирролидина; т. пл. 138-140оС.
V. Раствор 1,81 г (56,7 моль) описанного выше производного транс-2-пирролидона в 100 мл тетрагидрофурана прикапывали к 22,8 мл 1М борана в тетрагидрофуране, в охлажденном состоянии в токе азота. Смесь перемешивали в течение 15 мин и нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения реакционной смеси добавляли 5 мл 6н. соляной кислоты и полученную смесь нагревали в течение 30 мин при 60оС. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме и к остатку добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток сушили методом хроматографии среднего давления на колонке с силикагелем (элюирование смесью хлороформ/метанол с соотношением 95: 5 и затем метанолом) с получением 0,96 г маслоподобного транс-3-(3,4-диметоксифенил)-4-(3-метилтиенил)пирролидина.
VI. 1,32 г (4,35 моль) описанного выше производного транспирролидина растворяли в 5 мл дихлорметана и к полученному раствору, при охлаждении льдом, добавляли 13,1 мл раствора 1М трибромида бора в дихлорметане. После завершения прикапывания смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и при -20оС добавляли 3 мл метанола. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и снова добавляли метанол. Смесь концентрировали и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением 16,4 г гидробромида транс-3-(3,4-дигидроксифенил)-4-(3-метилтиенил)-пирролидина; т. пл. 271-272оС (разложение).
С15H17NO2S˙HBr.
Вычислено, %: C 50,57; H 5,09; N 3,93.
Найдено, %: C 50,37; H 4,99; N 3,96.
П р и м е р 3. (+)-транс-3-(3,4-дигидроксифенил)-4-(3-метоксифенил)пирролидина гидрохлорид.
I. Литийдиизопропиламид был получен при -70оС в тетрагидрофуране в потоке азота из 5,2 мл (37 моль) диизопропиламида и 23 мл (37 моль) раствора 1,5М н-бутиллития в 23 мл (37 ммоль) н-гексана, и к этому продукту добавили по каплям раствор 6,8 г (35 моль) этил о-метоксифенилацетата в 20 мл тетрагидрофурана при -70оС. Через 15 мин к смеси по каплям добавили 6,76 г (35 ммоль) 3,4-метилендиокси-N-нитростирола, растворенного в 200 мл тетрагидрофурана при такой же температуре. После перемешивания в течение 30 мин к смеси добавили небольшое количество воды и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Затем к остатку добавили 3н. соляную кислоту для подкисления и подкисленный остаток экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и дихлорметан отгоняли. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя смесью н-гексан/этилацетат в соотношении 3:1 (с получением этил-2-(2-метоксифенил)-3-(3,4-метилендио-ксифенил)-4-нитробутирата.
II. 8,36 г (21,6 ммоль) вышеописанной нитропроизводной сложного эфира растворили в 45 мл этанола. 12,6 мл концентрированной соляной кислоты и 4,2 г цинкового порошка добавили к раствору и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5,5 ч. После охлаждения смеси твердое вещество отфильтровывали и маточный раствор концентрировали в вакууме. К остатку добавляли дихлорметан и получающийся раствор подщелачивали 10%-ным водным раствором гидроксида натрия и пропускали через Целит для удаления осажденного твердого вещества. Фазу дихлорметана отделили и промыли насыщенным соляным раствором. Промытую фазу дихлорметана сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью хроматографии при среднем давлении на колонке с силикагелем (элюируя смесью хлороформ/метанол при соотношении хлороформа к метанолу 97:3) с получением 2,9 г маслянистого этил 4-амино-2-(2-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)бутирата.
III. 2,79 г (7,8 ммоль) вышеописанного аминосложного эфира нагревали в 15 мл ксилола в течение ночи с обратным холодильником. После охлаждения смеси растворитель отгоняли и остаток растворяли в 30 мл этанола. 0,1 г трет-бутоксида калия добавили к раствору и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняли в вакууме и небольшое количество этанола добавили к остатку для отверждения, тем самым получая 1,12 г транс-3-(2-метоксифенил)-4-(3,4-метиледмоксифенил)-2-пирролидена.
IV. 1,1 г (3,53 ммоль) вышеописанной производной транс-2-пирролидона растворяли в 70 мл тетрагидрофурана. Раствор охладили и затем по каплям добавили к 11 мл раствора 1М борана в тетрагидрофуране в потоке азота. Смесь нагревали в течение ночи с обратным холодильником. Реакционную смесь охладили и 5 мл 6н. нормальной соляной кислоты по каплям добавили к ней. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч и тетрагидрофуран отгоняли. К остатку добавили дихлорметан и смесь подщелачивали 10%-ным водным раствором гидроксида натрия. Полученную органическую фазу отделяли, промывали насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток очищали хроматографией при среднем давлении на колонке с силикагелем (элюируя сначала смесью хлороформ/метанол при соотношении хлороформа и метанола 96:4 и затем только метанолом) с получением 360 мг 3-(2-метоксифенил)-4-(3,4-метилендиоксифенил)пирролидона.
V. 350 мг (1,18 ммоль) вышеописанной производной пирролидона растворили в 15 мл дихлорметана и к раствору в охлажденном состоянии при перемешивании по каплям добавили 4,7 мл раствора 1М трихлорида бора в дихлорметане. После добавления по каплям смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и к смеси при -20оС добавили метанол. Растворитель отгоняли в вакууме. Метанол снова добавили к остатку и отгоняли в вакууме. Эту методику повторяли несколько раз, и остаток перекристаллизовывали из ацетона с получением 250 мг транс-3-(3,4-дигидроксифенил)-4-(3-метоксифенил)пирролиди-на гидрохлорида, т.пл. 212-213оС.
С17H19NO3˙HCl
Вычислено, %: C 61,72; H 6,41; N 4,23.
Найдено, %: C 61,84; H 6,23; N 4,13.
П р и м е р 4. (-)-транс-3-(2-хлор-3-гидроксифенил)-4-(3,4-дигидроксифенил)-пирро-лидина гидробромид и гидрохлорид.
I. 27,6 г транс-3-(3-хлор-3-метоксифенил)-4-(3,4-диметоксифенил)пирролидина, полученного на стадии VI примера 1, растворили в 210 мл хлороформа и 10 мл триэтиламина добавили к раствору. Затем раствор 8,8 г ацетилхлорида в 17 мл хлороформа по каплям добавили к раствору. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, промывали 2н. соляной кислотой и затем водным раствором бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме, и получающийся остаток очищали хроматографией при среднем давлении на колонке с силикагелем (хлорофоpм: метанол = 99:1) с получением 24,6 г аморфного транс-1-ацетил-3-(2-хлор-3-метоксифенил)-4-(3,4-диме- токсифенил)пирролидина.
II. 4 г вышеописанного ацетилпирролидина загрузили на колонку, для разделения оптических изомеров, разделяли и очищали с использованием смешанного растворителя, включающего н-гексан, изопропиловый спирт и диэтиламин (5: 2: 0,005) в качестве элюента. Из первой элюированной фракции было получено 1,38 г (-) изомера, имеющего величину [ α ]D 27 - 38,6о (с = 1,0 в метаноле), и из более поздней элюированной фракции был получен (+) изомер, имеющий величину [ α ]D 26 + 36,7о (с = 1,1 в метаноле).
III. 1,38 г вышеописанного (-) изомера нагревали в 47%-ном растворе бромистоводородной кислоты в течение 22 ч. После охлаждения смеси бромистоводородную кислоту отгоняли в вакууме. К остатку добавили метанол и отгоняли в вакууме. Эту методику повторяли несколько раз, и остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 0,82 г (-)-транс-3-(2-хлор-3-гидроксифенил)-4-(3,4-дигидроксифенил)пирролидина гидробромида; т. пл. 217-219оС.
[ α ]D 28 - 55,0о (с = 1,01 в метаноле).
С16Н17ClNO3˙HBr.
Вычислено, %: C 49,69; H 4,44; N 3,62.
Найдено, %: С 49,74; Н 4,43; N 3,49.
IV. Вышеописанный гидрохлорид растворили в воде, и раствор пропустили через ионообменную смолу. Т.пл. 262оС.
[ α ]D 26 - 62,8оС (с = 1,00 в метаноле).
С16H17ClNO3S˙HCl.
Вычислено, %: C 56,15; H 5,02; N 4,09.
Найдено, %: C 56,05; H 5,02; N 4,09.
П р и м е р 5. (+) изомер, полученный на стадии II примера 3, обработали по способу стадии III с получением (+)-транс-3-(2-хлор-3-гидроксифенил)-4-(3,4-дигидроксифенил)пир- ролидина гидробромида, т.пл. 218-220оС.
[α]D 26 50,7o (c = 0,96 в метаноле).
Сведения, полученные по способам, описанным в примерах 1-5, перечислены соответственно в виде примеров 6-40 в табл.2-4.
П р и м е р 41. Транс-3-бензил-4-(3,4-гидроксифенил)пирролидина гидробромида.
I. Этил-2-бензил-3-(3,4-диметоксифенил)4-нитробутират. 10 г (56,1 ммоль) этилфенилпропионата по каплям добавили при -78оС в 300 мл тетрагидрофурана к литийдиизопропиламиду, полученному из 9,04 мл (64,5 ммоль) диизопропиламина и 38,6 мл (64,5 ммоль) 1,6н. бутиллития. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 мин и раствор из 11,74 г (56,1 ммоль) 2-(3,4-диметоксифенил)нитроэтана в 200 мл тетрагидрофурана по каплям добавили к смеси. Затем перемешивание продолжили в течение 30 мин. К реакционной смеси добавили 20 мл воды для остановки реакции и тетрагидрофуран отгоняли в вакууме. К остатку добавили 100 мл 3 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали дважды 300 мл метиленхлорида. Полученный органический слой промыли насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли в вакууме, и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (проявляющий растворитель) этилацетат: н-гексан = 1:1 (с получением 16,55 г целевого продукта) выход 80%. В этом случае сначала элюировали трео-изомер, а затем эритро-изомер (трио:эритро = 8:6). Эритро-изомер был кристаллическим, в то время как трео-изомер был маслообразным.
Трео-изомер, т.пл. 94-96оС.
(2) Этил-трео-4-амино-2-бензил-3-/3,4-диметоксифенил/-бутират.
8,1 г 20,9 ммоль) этил-трео-2-бензил-3-(3,4-диметоксифенил)-4-нитробутират растворили в 38 мл этанола и к раствору добавили 12,5 мл концентрированной соляной кислоты. К смеси на водяной бане порциями добавили 5,47 г порошка цинка (84 ммоль). После завершения добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и для подщелачивания остатка добавляли к нему 10%-ную водную гидроокись натрия. Получающийся раствор экстрагировали 3 раза метиленхлоридом. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли в вакууме для получения целевого неочищенного продукта. Неочищенный продукт использовали в следующей стадии без выделения и очистки.
(3) Транс-3-бензил-4-(3,4-диметоксифенил)-2-пирролидон. Неочищенный продукт - этил-трио-4-амино-2-бензил-3-(3,4-диметоксифенил)бутират растворили в 200 мл ксилола и нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Ксилол отгоняли в вакууме с получением целевого неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали из этанола с получением 2,55 г (выход 39%) целевого продукта; т.пл. 116-118оС.
(4) Транс-3-бензил-4-(3,4-диметоксифенил)пирролидин. 10 мл комплекса 1М боран/тетрагидрофуран добавили к 10 мл раствора 0,81 г (2,6 ммоль) транс-3-бензил-4-(3,4-диметоксифенил)-2-пирролидона в тетрагидрофуране, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения добавили 10 мл 6н. раствора соляной кислоты по каплям, осторожно при комнатной температуре и смесь перемешивали при 60оС в течение 30 мин. Тетрагидрофуран отгоняли в вакууме и остаток подщелачивали 10%-ным водным раствором гидроксида натрия и дважды экстрагировали метиленхлоридом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле для элюирования примесей (метилен:метанол = 95:5) и снова провели элюирование с получением 0,37 г (выход 48%) целевого подукта.
(5) Транс-3-бензил-4-(3,4-дигидроксифенил)пирролидина гидробромид.
0,37 г (1,24 ммоль) транс-3-бензил-4-(3,4-диметоксифенил)пирролидина растворили в метиленхлориде и к полученному раствору добавили 10 мл раствора 1М трибромида бора в метиленхлориде. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Далее, к концентрату добавляли метиленхлорид и по каплям метанол (3 мл). Смесь снова концентрировали в вакууме. (Эту методику повторяли несколько раз и осажденные кристаллы извлекали фильтрованием с получением 70 мг гидробромида в качестве целевого продукта (выход 16%); т.пл. 182-184оС.
C17H19NO2˙HBr.
Вычислено, %: C 58,30; H 5,76; N 4,00.
Найдено, %: C 58,56; H 5,86; N 3,79.
П р и м е р 42. Цис-3-бензил-4-(3,4-дигидроксифенил)-пирролидина гидробромид.
(1) Этил-эритро-4-амино-3-бензил-3-(3,4-диметоксифенил)-бутират.
Целевой продукт был получен по методике получения трео-изомера с использованием 6,01 г (15,11 ммоль) этил эритро-2-бензил-3-(3,4-диметоксифенил)-4-нитробутирата, 4,06 г (62,1 ммоль) порошка цинка, 28 мл этанола и 9,3 мл концентрированной соляной кислоты; т.пл. 74-80оС.
(2) Цис-3-бензил-4-(3,4-диметоксифенил)-2-пирролидон.
Целевой продукт был синтезирован из неочищенного продукта этил-эритро-4-амино-2-бензил-3-(3,4-диметоксифенил)бутира- та по способу получения трео-изомера, за исключением того, что время реакции составило 12 ч. Выход 3,18 г (66%, в две стадии); т.пл. 137-139оС.
(3) Цис-бензил-4-(3,4-диметоксифенил)пирролидин.
0,45 г (выход 56% ) целевого продукта было получено из 0,84 г (2,70 ммоль) цис-3-бензил-4-(3,4-диметоксифенил)-2-пирро- лидона по способу синтеза транс-изомера.
(4) Цис-3-бензил-4-(3,4-диметоксифенил)пирролидина гидробромид.
0,10 г (выход 22%) гидробромида в качестве целевого продукта было получено из 0,45 г (1,51 ммоль) цис-3-бензил-4-(3,4-диметоксифенил)пирролидина по способу синтеза транс-изомера; т.пл. 209-210оС (разложение).
С17H19NO2˙HBr˙H2O.
Вычислено, %: C 55,45; H 5,02; N 3,80.
Найдено, %: C 55,65; H 5,65; N 3,76.
П р и м е р 43. Транс-3-(2-гидрокси-3-хлорфенилметил)-4-(3,4-дигидроксифенил)пирролидина гидробромид.
(1) 3-хлор-2-метоксибензилбромид.
Смесь 20,36 г (0,13 ммоль) м-хлор-о-метокситолуола с 237,2 г (0,13 моль) N-бромсукцинимида, 0,6 г (2,47 моля) перекиси бензола и 200 мл тетрахлорметана облучали светом ( ≥ 300 нм) от ртутной лампы высокого давления (400 Вт) в течение 5 ч с использованием фильтра Пирекс. Нерастворимые вещества отделили фильтрованием и фильтра концентрировали в вакууме. Остаток рстворили в метиленхлориде и промыли водой. Полученную фазу метиленхлорида сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли в вакууме с получением 29,2 г целевого продукта в виде маслянистого вещества.
(2) Диэтил 2-(3-хлор-3-метоксибензил)малонат. 100 мл суспензии 4,76 г (0,116 моль) гидрида натрия в тетрагидрофуране охлаждали смесью лед/сухой лед/метанол и 50 мл раствора из 20,64 г (0,128 моль) диэтилмалоната в тетрагидрофуране добавили к смеси порциями при перемешивании. К смеси далее добавили 50 мл раствора из 29,2 г (0,124 моль) коллоида, полученного в вышеуказанной стадии (I) в тетрагидрофуране, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель отгоняли в вакууме, остаток разбавили метиленхлоридом, промыли водой и затем соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток подвергали вакуумной дистилляции с получением 18,8 г целевого продукта, имеющего т.кип. 144-155оС.
(3) 3-(3-Хлор-2-метоксифенил)пропионовая кислота. Смесь 18,8 г (59,7 моль) производной малоновой кислоты, полученной по вышеуказанной стадии 2, с 142 мл 8н. раствора соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охладили для извлечения осажденных кристаллов фильтрованием. Кристаллы промыли водой и сушили с получением 11,14 г целевого продукта.
(4) Этил-3-хлор-2-метоксифенилпропионат.
Смесь 11,14 г (51,9 ммоль) производной пропионовой кислоты, полученной на вышеописанной стадии 3 с 0,96 мл концентрированной серной кислоты и 40 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Растворитель отгоняли в вакууме, и остаток повергали хроматографии при среднем давлении на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат = 5:1 по объему) с получением 7,37 г целевого продукта в виде маслянистого вещества.
(5) Этил 2-(3-хлор-2-метоксибензил)-3-(3,4-диметоксифенил)-4-нитробутират.
11,1 мл (17,8 ммоль) 1,6М н-бутиллития в гексане добавили порциями к 20 мл раствора 2,5 мл (17,8 ммоль) диизопропиламина в тетрагидрофуране при перемешивании в условиях охлаждения смесью сухой лед/ацетон. Через 15 мин после завершения добавления к смеси порциями при -50оС или ниже добавили 30 мл раствора 4,13 г (17 ммоль) сложного эфира, полученного в вышеуказанной стадии 4, в тетрагидрофуране. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин и к смеси порциями добавили 100 мл раствора 3,55 г (17 ммоль) нитроолефина в тетрагидрофуране. Смесь перемешивали в течение 30 мин и к реакционной смеси добавили воду. Полученную смесь подкисляли 2н. раствором соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Фазу метиленхлорида промывали соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме, и остаток подвергали хроматографии при среднем давлении на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1 по объему) с получением 3,8 г целевого продукта в виде маслообразного вещества.
6. Этил-4-амино-2-(3-хлор-2-метоксибензил)-3-(3,4-диметоксифенил)бутират.
2,73 г (41,7 ммоль) цинка добавили порциями к смеси 3,73 г (8,25 ммоль) нитросложного эфира, полученного на вышеуказанной стадии 5, с 5,2 мл концентрированной соляной кислоты и 35 мл этанола при перемешивании в условиях охлаждения водой со льдом,и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток цинка удалили фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. К остатку добавили метиленхлорид, и смесь подщелачивали 10%-ным раствором гидроксида натрия. Основную смесь пропускали через Целит для удаления осажденных нерастворимых веществ путем фильтрования. Смесь метиленхлорида фракционировали, промывали водой и затем соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакуме с получением 3 г целевого продукта в виде маслообразного вещества.
7. 3-(3-Хлор-2-метоксибензил)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-пирроллидон.
30 мл раствора из 3 г (7,1 ммоль) аминосложного эфира, полученного на стадии 6, указанной выше, в ксилоле нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток подвергали хроматографии при среднем давлении на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 99:1 по объему) с получением 1,87 г целевого продукта в виде маслообразного вещества.
8. Транс-3-(3-хлор-2-метоксибензил)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-пирролидон.
Смесь 1,85 г (4,92 ммоль) лактама, полученного на стадии 7, указанной выше, с 2,76 г (24,6 ммоль) трет-бутоксида калия, 30 мл этанола и 30 мл ксилола кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель отгоняли в вакууме. К остатку добавили метиленхлорид и смесь подкисляли 2н. раствором соляной кислоты. Фазу метиленхлорида фракционировали, промывали водой и затем соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток подвергали хроматографии при среднем давлении на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 99:1, по объему) с получением 1,06 г целевого продукта в виде маслообразного вещества.
9. 3,3-Хлор-2-метоксибензил)-4-(3,4-диметоксифенил)-пирролидин.
30 мл раствора из 1,06 г (2,82 ммоль) транс-пирролидона, полученного на стадии 6, указанной выше, в тетрагидрофуране добавили в потоке азота к 10 мл (10 ммоль) раствора комплекса 1М ВН/тетрагидрофуран в тетрагидрофуране при перемешивании в условиях охлаждения водой со льдом, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. К реакционной смеси добавили 6н. раствор соляной кислоты при перемешивании в условиях охлаждения водой со льдом до прекращения образования пузырьков и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель отгоняли в вакууме и к остатку добавили метиленхлорид. Смесь подщелачивали с помощью 10%-ного водного раствора гидроксида натрия. Фазу метиленхлорида фракционировали, промывали соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток подвергали хроматографии при среднем давлении на колонке с силикагелем. Элюирование проводили сначала смесью хлороформа с метанолом при соотношении хлороформа и метанола 97:3 (по объему) и затем только метанолом. Было получено 510 мг целевого продукта в виде маслообразного вещества из фракции, элюированной метанолом.
10. Транс-3-(2-гидроксин-3-хлорфенил)-4-(3,4-дигидроксифенил)пирролидина гидробромид.
6,5 мл (6,5 ммоль) раствора 1М трибромида бора в метиленхлориде добавили порциями к 30 мл раствора 510 мг (1,41 ммоль) пирролидина, полученного на стадии 9, описанной выше, в метиленхлориде, в потоке азота при перемешивании, в условиях охлаждения водой со льдом. После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Растворитель отгоняли в вакууме и к остатку добавили порциями метанол при перемешивании в условиях охлаждения водой со льдом. Метанол отгоняли в вакууме и к остатку добавили смесь этанол/гексан. Смеси позволили стоять при комнатной температуре. Осажденные кристаллы перекристаллизовывали из смеси ацетонитрил/бензол с получением 250 мг целевого вещества, т.пл. 207-209оС.
C17H18NO3Cl˙HBr.
Вычислено, %: C 50,75; H 4,79; N 3,49.
Найдено, %: C 51,02; H 4,70; N 3,32.
П р и м е р 44. (+-)-Транс-3-(3,5-дифтор-2-гидроксибензил)-4-(3,4-дигидроксифенил) пирролидина гидробромид.
(1) 3,5-дифтор-2-гидрокси-N,N-диметилбензиламин.
51,72 г (0,40 ммоль) 2,4-дифторфенола растворили в 46 мл этанола, и 91 мл 50% водного раствора диметоламина и 40 мл 37% раствора формалина добавили к первому раствору. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси провели ее экстракцию этилацетатом. Экстракт промывали водой и затем насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли в вакууме с получением 76 г (количественно) целевого продукта; т.пл. 63-64оС (этанол).
2. 3,5-Дифтор-2-гидрокси-N,N,N-триметилбензиламмоний иодид.
74 г (0,40 моля) 3,5-дифтор-2-гидрокси-N,N-диметилбензиламина растворили в 300 мл хлороформа и к раствору добавили 200 мл метилиодида. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов для отложения желтого осадка. Осадок извлекали фильтрованием с получением 113 г (выход 87%) целевого продукта; т.пл. 170-173оС.
3. 3,5-Дифтор-2-гидроксибензальдегид.
114 г (0,35 моль) 36,5-дифтор-2-гидрокси-N,N,N-триметиламмонийиодида растворили в 714 мл 50%-ного раствора уксусной кислоты, и к раствору по каплям добавили 214 г (1,53 моль) гексаметилентетрамина. После завершения добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. К раствору добавили 3н. раствор соляной кислоты и смесь нагревали в течение 5 мин. Смесь экстрагировали эфиром и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли в вакууме с получением неочищенного продукта. Часть неочищенного продукта сушили до достаточного уровня, в то время как остаток использовали без дополнительной обработки в последующей реакции; т.пл. 89-90оС.
4. 3,5-Дифтор-2-метоксибензальдегид.
3,5-дифтор-2-гидроксибензальдегид в виде неочищенного продукта (соответствующего 0,35 моль) растворили в 800 мл ацетонитрила. 110 г (0,8 моль) карбоната калия и 61 мл (0,96 моль) метилиодида добавили к раствору и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения смеси, нерастворимые вещества отфильтровывали и маточный раствор концентрировали. К концентрату добавили 1,3 л эфира и смесь дважды промывали 500 мл воды. Затем смесь промывали насыщенным соляным раствором и слой эфира сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме с получением 39,6 г (выход 66%) целевого продукта (в две стадии); т.пл. 37-39оС.
5. 3,5-Дифтор-2-метоксибензиловый спирт.
39,6 г (0,23 моль) 3,5-дифтор-2-метоксибензальдегида растворили в 80 мл этанола и к раствору по каплям добавили 35 мл раствора из 4,35 г (0,115 моль) боргидрида натрия в этаноле при 0оС в течение 5 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и к смеси добавили 115 мл воды для остановки реакции. Реакционную смесь экстрагировали четыре раза 115 мл эфира. Экстракт промывали соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Эфир отгоняли в вакууме и неочищенный продукт, полученный таким образом, дистиллировали с получением 21,2 г (выход 53%) целевого продукта.
Температура кипения 108-110оС (2 мм рт.ст.).
6. 3,5-Дифтор-2-метоксибензилхлорид.
10 г (57,4 моль) 3,5-дифтор-5-метоксибензилового спирта растворили в 100 мл метиленхлорида. К раствору добавили 25 мл (287 ммоль) тионлхлорида и 7 капель диметилформамида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили, концентрировали и подвергали азеотропной дистилляции дважды с бензолом. Остаток растворили в эфире, дважды промыли водой и затем соляным раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме и маслообразное вещество, полученное таким образом, дистиллировали с получением 9,72 г (выход 88%) целевого продукта (97-98оС/24-25 мм рт.ст.).
7. Диэтил-2-(3,4-диметоксибензилиден)малонат.
200 г (1,2 моль) веротрилиденальдегида и 200 мл (1,4 моль) диэтилмалоната кипятят с обратным холодильником в 400 мл бензола в присутствии 12 мл пирролидина и 6,6 г веротровой кислоты в течение 6 ч. После охлаждения реакционной смеси к ней добавили 700 мл этилацетата и смесь промывали водой. Далее органическую фазу промывали разбавленной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток дистиллировали с получением 360,0 г (выход 97%) целевого продукта (т.кип, 193-200оС) (0,5-2,0 мм рт.ст.).
8. Этил-3-циано-3-(3,4-диметоксифенил)пропионат.
Раствор 40,4 г (0,61 моль) цианида калия в 72 мл воды добавили к 1,44 л раствора из 180,0 г (0,58 моль) дисложного эфира (7) в этаноле, и смесь перемешивали при 70оС в течение 10 ч. Реакционную смесь охладили и концентрировали 0,5 л воды и 1,5 л этилацетата добавили к смеси и полученную органическую фазу отделили от смеси. Органическую фазу промыли водой и затем насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель дистиллировали в вакууме с получением 201 г (0,76 моль) (выход 66%) целевого продукта.
9. 4-(3,4-Диметоксифенил)-2-пирролидон.
100,5 г цианосложного эфира (8) гидрогенировали при 100оС в течение 24 ч в атмосфере водорода при давлении 50 кг/см2 в присутствии кобальта Ренея в количестве 50 мл на 1 л этанола. После удаления катализатора растворитель отгоняли в вакууме и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением 53,5 г (выход 64%) целевого продукта.
10. 1-(3,4-Диметоксибензил)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-пирролидон.
30 г (0,136 моль) пирролидона (9) обработали Тритоном В (60 мл 40%-ного метанольного раствора в 400 мл бензола). Бензол отгоняли в вакууме и к остатку добавили 40 мл бензола снова. Эту методику повторили 3 раза и к смеси добавили 25,31 г 3,4-диметоксибензилхлорида при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60оС в течение 6 ч и к реакционной смеси добавили воду. Полученную органическую фазу отделяли и дважды промывали водой и один раз насыщенным соляным раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель дистиллировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из этанола с получением 41,54 г (выход 82%) целевого продукта; т.пл. 117-118оС.
11. 3-3,5-Дифтор-2-метоксибензил)-N-(3,4-диметоксибензил)-4-(3,4-диметоксифе- нил)-2-пирролидон.
2,1 мл (15 ммоль) диизопропиламина растворили в 30 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота. 9,4 мл (15 ммоль) 1,6М н-бутиллития по каплям добавили к этому раствору при -78оС и смесь отстаивали при той же температуре в течение 10 мин. К этому раствору при -78оС добавили по каплям 100 мл раствора из 3,71 г (10 ммоль) N-(3,4-диметоксибензил)-4-(3,4-диметок- сифенил)-2-пирролидона в тетрагидрофуране. Смесь перемешивали в течение 30 мин и к смеси добавили 10 мл воды для остановки реакции. Реакционную смесь концентрировали и к остатку добавили метиленхлорид. Смесь промыли водой и затем соляным раствором и органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли в вакууме и неочищенный продукт, полученный таким образом, подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (проявляющий растворитель - этилацетат: н-гексан = 3:1) с получением 4,65 г (выход 88%) целевого продукта; т.пл. 94-96оС.
12. 3-(3,5-Дифтор-2-метоксибензил)-N-(3,4-диметоксибензил)-4-(3,4-диметоксифе- нил)пирролидин.
200 мл раствора 17,78 г (33 ммоль) 3,5-(3,5-дифтор-2-метоксибензил-N-(3,4-диме-токсибензил)-4-(3,4-диметоксифен ил)пир-ролидона в тетрагидрофуране по каплям добавили при 0оС в атмосфере азота к 150 мл 1М раствора комплекса боран/тетрагидрофуран в тетрагидрофуране. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и охладили, и к смеси добавили 50 мл 6 н.раствора соляной кислоты. Смесь нагревали до 60оС. После перемешивания в течение 2 ч, тетрагидрофуран концентрировали в вакууме и экстрагировали дважды метиленхлоридом. Полученную органическую фазу промыли соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан = 4:1) с получением 12,46 г (выход 72%) целевого продукта.
13. 3-(3,5-Дифтор-2-метоксибензил)-4-(3,4-диметоксифенил)-пирролидин.
2,5 г (5,9 ммоль) 3-(3,5-дифтор-2-метоксибензил)-N-(3,4-диметоксибензил)-4-(3,4-диметоксифенил )пирролидина растворили в этаноле и кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч в присутствии 0,4 г 10%-ного палладия на угле. Неочищенный продукт, полученный таким образом, подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя сначала смесью метанола с метиленхлоридом при соотношении метанола и метиленхлорида 5:95 и затем только метанолом) с получением 1,07 г (выход 73%) целевого соединения.
14. (+-)-транс-3-(3,5-дифтор-2-гидроксибензил)-4-(36,4-дигидроксифенил)пирро- лидина гидробромид.
Концентрированную бромистоводородную кислоту добавили к 1,06 г 3-(3,5-дифтор-2-метокси)-4-(3,4-диметоксифенил)пирро- лидина, и смесь перемешивали при 100оС в течение 12 ч на масляной бане. Растворитель отгоняли в вакууме и к остатку добавили бензол и дважды провели азеотропную дистилляцию. К остатку добавили ацетонитрил для осуществления кристаллизации. Полученные таким образом кристаллы извлекали фильтрованием с получением 0,76 г (выход 63%) целевого продукта; т.пл. 217-219оС.
C17H17F2NO3˙HBr.
Вычислено, %: C 50,76; H 4,51; N 3,48.
Найдено, %: С 50,57; H 4,45; N 3,36.
П р и м е р 45. (-)-Транс-3-(3,5-дифтор-2-гидроксибензил)-4-(3,4-дигидрофенил)пир- ролидина гидробромид.
1. Транс-N-ацетил-3-(3,5-дифтор-2-метоксибензил)-4-(3,4-диметоксифенил)пир-роли дин.
2,17 г (6,17 ммоль) транс-3-(3,5-дифтор-2-метоксибензил)-4-(3,4-диметоксифенил)пирролидина, полученного из стадии 13 примера 4, растворили в 30 мл хлорофорома и 0,75 г (7,4 ммоль) триэтиламина добавили к смеси. Далее к смеси добавили по каплям 10 мл раствора из 0,5 мл (7,0 ммоль) ацетилхлорида в хлороформе при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавили 1 мл воды для остановки реакции. Реакционную смесь промыли водой 2н. раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия последовательно и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол - 97: 3) с получением 2,5 г (количественно) целевого продукта.
2. 27.5 г описанной выше производной ацетилпирролидина загрузили в колонку для разделения оптических изомеров, разделяли и очищали с использованием смешанного растворителя, включающего н-гексан, изопропиловый спирт и диэтиламин (5:2:0,005) в качестве элюента, получая тем самым 1,06 г (+) изомера [α] D 28: +20,2o (c = 1,05 в метаноле) и 1,09 г (-) изомера [α]D 28:-20,1o (c = 1,05 в метаноле.
3. 1,09 г описанного выше (-) изомера кипятят с обратным холодильником в 47% -ном растворе бромистоводородной кислоты в течение 20 ч. Бромистоводородную кислоту отгоняли в вакууме и к остатку добавляли бензол с проведением (дважды) азеотропной дистилляции. Остаток растворили в этаноле, обработали активированным углем и извлекали фильтрованием. Растворитель отгоняли в вакууме из фильтрата с получением 1,05 г (-)-транс-3-(3,5-дифтор-2-гидроксибензил)-4-(3,4-дигидроксифенил)пир- ролидина гидробромида.
[α]D 28:-18,5o (c = 1,05 в метаноле).
(+) изомер, полученный на стадии 2 примера 5, обработали по такой же методике, как описано выше для стадии 3, с получением (+)-транс-3-(3,5-дифтор-2-гидроксибензил)-4-(3,4-дигидроксифенил)пирролидина гидробромида.
[α]D 28:+16,6o (c = 1,01 в метаноле).
П р и м е р ы 46-70. Производные пирролидинов, перечисленные в следующей табл.5 были получены по вышеописанным способам.
П р и м е р 71. Транс-3-(3,4-дигидроксифенил)-4-(2-гидрокси-3-толилметил)пирро-лидина гидробромид был получен в виде аморфного соединения состава С17Н21NO3˙HBr.
П р и м е р 72. Были получены следующие соединения: 3-(3-хлорфенил)-4-(3,4-дигидроксифенил) пирролидин (1) 3-(3-бромфенил)-4-(3,4-дигидроксифенил) пирролидин (2) 3-(3-хлорфенил)-4-(3,4-дигидроксифенил) пирролидин (3) 3-(4-бромфенил)-4-(3,4-дигидроксифенил) пирролидин (4) 3-(3,4-дигидроксифенил)-4-(4-метилфенил)пирролидин (6)
Последние три соединения были получены в форме их бромистоводородных солей.
Аналитические данные этих соединений следующие: (3) т.пл. 184-185оС; масса 290 (М+); (4) т.пл. 197-199оС; масса 334 (М+); (5) т.пл. 190-191оС; масса 270 (М++1);
1. Испытания на специфическое связывание Д1 и Д2 рецепторов бородавок крыс.
Удаляли полосатое тело (большие внутренние серые ядра в мозгу- Corpus striatum) у крыс, гомогенизировали их в 0,05М Трис Буфере и затем центрифугировали со скоростью вращения 20000хг с целью сбора синаптозомной фракции. Осадок несколько раз промывали 0,25 М Трис буффером и суспендировали в 0,05 М Трис буффере, содержащем 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2 и 1 мМ MgCl2.
Суспензию порциями замораживали при температуре -80оС. Одновременно с образцами, порциями к суспензии добавляли Н-Sch 23390 с финальной концентрацией 0,3 рН в случае 3Н-спиперона, имеющего конечную концентрацию 0,2 нМ в случае Д2 соответственно. Смесь инкубировали при 37оС в течение 15 мин. После фильтрации на фильтре Ватман CrF/В эти смеси изучали с помощью жидкостно-сцинтилляционного счетчика. KF-82526 и Спиперон использовали для определения неспецифического связывания. IC50 обозначает концентрацию испытуемого материала, которая может быть заменена на 50% связывания с радиоизотопно-меченным Sch 233 0 или Спипероном. Полученные рзультаты представлены в табл.1. Испытуемые соединения А-L перечислены ниже.
Испытуемые соединения. Соединение А: гидробромид-3-(3,4-гидрофенил)-4-фенилпирролидин Соединение В: транс-3-(3,4-дигидроксифенил)-4-(2-метилфенил)пирролидин Соединение В: транс-3-(3,4-дигидроксифенил)-4-(2-метилфенил)пирролидин гидробромид Соединение С: гидробромид транс-3-(2-хлорфенил)-4-(3,4-дигидрофенил)пирро- лидина. Соединение D: гидробромид транс-3-/2-хлор-3-гидроксифенил/-4-(3,4-дигидрок- сифенил)пирролидина. Соединение Е: гидробромид транс-3-(3,4-гидроксифенил)-4-(3-метилтенил)пирро- лидина Соединение F: гидробромид цис-3-(3,4-дигидроксифенил)-4-(3-метилтенил)пирро- лидина Соединение G: гидробромид транс-3-(7-бензотиофенил)-4-(3,4-дигидроксифенил)пир-ролидина Соединение Н: транс-3-(3-хлор-6-гидроксифенил)-метил-4-(3,4-дигидроксифенил)пир- ролидин Соединение I: транс-3-2,6-дигидроксифенил/метил-4-(3,4-дигидроксифенил)пир- ролидин Соединение J: транс-3-/3-хлор-2,6-дигидроксифенил)-метил-4-/3,4-дигидроксифе- нил)пирролидин Соединение К: транс-3-/3,5-дифтор-22-гидроксифенил)-метил-4-(3,4-дигидроксифенил)пирролиди н Соединение L: транс-3-(3-фтор-2-гидроксифенил)метил-4-(3,4-дигидроксифенил)пир-ролидин
2. Воздействие кардиогемодинамических агентов на анастезированных собак.
Нечистокровных собак массой примерно 10 кг анестезировали путем внутривенного применения 20 мг/кг тиопентала натрия. Затем им давали газообрзный кислород, газообразную закись азота и энфлуран совместно друг с другом через эндотрахиальную трубку, вставленную с целью искусственного дыхания при использовании искусственного респиратора Акома ARF-850Е (тоговое наименование) и анестезирующего устройства Акома ЕМ-П (торговое наименование) с целью реализации эффективной анестезии. Артериальное давление и внутривенное давление в левом желудочке сердца определяли с помощью микрокатеторного датчика давления МРС-500 (торговое наименование фирмы Миллер), который вставляли в бедренные артерии. Давление крови в точках определяли путем вставления с помощью лампратомии в почечную артерию зонда электромагнитного счетчика потока крови МГУ-2100 (торговое наименование Никон Когден Корп.). Результаты обрабатывали с помощью полиграфной системы РМ6000 фирмы Нихон Когден Корп.
Образец растворяли в 0,9%-ном солевом растворе и применяли через плечевую вену вставленный в нее катетер. В том случае, когда применение осуществляли через двенадцатиперстную кишку, ее резали в продольном направлении и вставляли катетер. Полученные результаты даны в табл.2 в процетном повышении почечного потока крови и в процентном понижении среднего давления крови при применении испытуемого соединения.
3. Влияние на острую сердечную недостаточность анестезированных собак.
Собак обрабатывали в соответствии с методикой испытания 2 и их грудную клетку вскрывали в области четвертого ребра с помощью левосторонней теракотомии. Для определения сердечной нагрузки электромагнитный зонд для измерения потом помещали вокруг аорты. Обнажали левую переднюю нисходящую коронарную артерию (IAД) на самой периферии относительно первого диагонального отверстия и для лигации вокруг нее обматывали нитку. Острую сердечную недостаточность вызывали следующим образом. В течение 2 ч внутривенно вливали 500 мл 0,9%-ного солевого раствора, после чего делали инъекцию 500 мл 6%-ного раствора Декстрана 50 (Мидори Джуи Ко., Лтд), содержащего 10 мг пропанола и 300 мг креатинина быстро вливали в течение 30 мин с целью повышения левого желудочного нижнего диастолического давления (IУЕДР) до значения 20 мм рт.ст. Скорость вливания раствора декстраната понижали примерно на треть с целью сохранения застоя. После того, как явление закупорки становится устойчивым, для его ослабления лигатировали IАД. Значение IУЕДР повышалось до более 25 мм рт. ст. После этого начинали внутривенное вливание 0,3 мкг/кг/мин гидрохлорида соединения D. B результате такого вливания значение IУЕДР понижалось на примерно 3 мм рт.ст. Сердечная нагрузка и поток крови в почках уменьшались на 20 и 10% соответственно, в результате лигатации IАД.
Вливание гидрохлорида соединения D восстанавливало сердечную нагрузку на 10,0% и повышало поток почечной крови до уровня перед легатированием. Полученные результаты показывают, что соединения настоящего изобретения являются эффективными агентами в случае сердечной недостаточности.

Claims (2)

1. Производные пирролидина общей формулы
где Y - группа - (CH2)n, причем при n = 0, X - водород, галоген, низший алкил;
R - фенил, незамещенный или замещенный галоидом, низшим алкилом, окси- или алкоксигруппой, трифторметилом, нафтил, тиофен, незамещенный или замещенный низшим алкилом, бензотиофен, пиридил, имидазол, замещенный низшим алкилом;
при n = 1 X - водород или галоген;
R - фенил, незамещенный или замещенный галоидом, окси- или алкоксигруппой, низшим алкилом, тиофен;
Y - S(O)p, где p = 0 или 2, -O- или - NH;
X - водород;
R - фенил.
2. Способ получения производных пирролидина общей формулы
Figure 00000003
Y-R
где Y - группа -(CH2)n, причем при n = 0 X - водород, галоген, низший алкил;
R - фенил, незамещенный или замещенный галоидом, низшим алкилом, окси- или алкоксигруппой, трифторметилом, нафтил, тиофен, незамещенный или замещенный низшим алкилом, бензотиофен, пиридил, имидазол, замещенный низшим алкилом;
при n = 1 X - водород или галоген;
R - фенил, незамещенный или замещенный галоидом, окси- или алкоксигруппой, низшим алкилом, тиофен;
Y - S(O)p, где p = 0 или 2, -O- или -NH;
X - водород;
R - фенил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы
R - Y - CH2 COOR1,
где R имеет указанные значения;
R1 - низший алкил,
подвергают взаимодействию с β -нитроарилэтаном общей формулы
Figure 00000004
Y-R
где X имеет указанные значения;
R2 - гидроксизащитная группа,
полученное соединение общей формулы
Figure 00000005

восстанавливают до аминосоединения общей формулы
Figure 00000006

которое циклизуют, полученную смесь цис- и транс-формы 5-членного лактама общей формулы
Figure 00000007

нагревают в присутствии или отсутствии основания в среде органического растворителя, полученный 5-членный лактам в транс-форме
Figure 00000008

восстанавливают дибораном или комплексным гидридом металла с последующим удалением гидроксизащитных групп в образовавшемся производном пирролидина общей формулы
Figure 00000009

где R и R2 имеют указанные значения.
SU904743218A 1989-02-03 1990-02-02 Производные пирролидина и способ их получения RU2024506C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP254349/88 1989-02-03
JP25262/88 1989-02-03
JP2526289 1989-02-03
JP1254349A JP2928288B2 (ja) 1989-09-29 1989-09-29 ピロリジン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2024506C1 true RU2024506C1 (ru) 1994-12-15

Family

ID=26362859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904743218A RU2024506C1 (ru) 1989-02-03 1990-02-02 Производные пирролидина и способ их получения

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5444083A (ru)
EP (1) EP0381235B1 (ru)
KR (1) KR920003892B1 (ru)
CN (1) CN1044652A (ru)
AT (1) ATE92043T1 (ru)
CA (1) CA2009162A1 (ru)
DE (1) DE69002338T2 (ru)
DK (1) DK0381235T3 (ru)
ES (1) ES2058620T3 (ru)
FI (1) FI900353A0 (ru)
HU (1) HUT53867A (ru)
NO (1) NO173988C (ru)
NZ (1) NZ232334A (ru)
PT (1) PT93045A (ru)
RU (1) RU2024506C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2471781C2 (ru) * 2007-06-05 2013-01-10 НСАБ, Филиаль аф НьюроСёрч Свиден АБ, Сверийе Новые двузамещенные фенилпирролидины в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3210663B2 (ja) * 1990-04-06 2001-09-17 エーザイ株式会社 カテコール化合物を含有する経口用固形製剤
ATE201669T1 (de) * 1991-04-17 2001-06-15 Upjohn Co Substituierte (s)-3-phenylpiperidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als dopamin autorezeptor antagonisten
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
CA2214685C (en) * 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US6294561B1 (en) 1999-12-23 2001-09-25 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6514226B1 (en) * 2000-02-10 2003-02-04 Chf Solutions, Inc. Method and apparatus for treatment of congestive heart failure by improving perfusion of the kidney
WO2001068600A2 (en) * 2000-03-16 2001-09-20 Inflazyme Pharmaceuticals Limited Benzylated pde4 inhibitors
DE10257356A1 (de) * 2002-12-09 2004-06-24 Bayer Ag Fluorhaltige Aromaten
CN103012175A (zh) * 2012-12-21 2013-04-03 东南大学 抗肿瘤含氮取代基姜黄素类似物、其盐及制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2852526A (en) * 1955-05-03 1958-09-16 Schering Corp Substituted pyrrolidines
AT232503B (de) * 1962-03-05 1964-03-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-pyrrolidinen und deren Salzen
FR2460929A1 (fr) * 1979-07-06 1981-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'a-phenyl 2-pyrrolidinemethanol et leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
KR840000486A (ko) * 1981-07-22 1984-02-22 원본미기재 치환된 피롤리딘의 제조방법

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.:Медицина, 1986, т.1, с.305. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2471781C2 (ru) * 2007-06-05 2013-01-10 НСАБ, Филиаль аф НьюроСёрч Свиден АБ, Сверийе Новые двузамещенные фенилпирролидины в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии

Also Published As

Publication number Publication date
PT93045A (pt) 1990-08-31
DK0381235T3 (da) 1993-10-04
NO173988B (no) 1993-11-22
EP0381235B1 (en) 1993-07-28
NZ232334A (en) 1991-06-25
CA2009162A1 (en) 1990-08-03
AU619943B2 (en) 1992-02-06
ES2058620T3 (es) 1994-11-01
NO900417D0 (no) 1990-01-30
HU900654D0 (en) 1990-04-28
KR900012903A (ko) 1990-09-03
DE69002338D1 (de) 1993-09-02
ATE92043T1 (de) 1993-08-15
DE69002338T2 (de) 1993-12-16
NO900417L (no) 1990-08-06
US5444083A (en) 1995-08-22
EP0381235A2 (en) 1990-08-08
AU4901390A (en) 1990-11-01
KR920003892B1 (ko) 1992-05-18
FI900353A0 (fi) 1990-01-23
HUT53867A (en) 1990-12-28
CN1044652A (zh) 1990-08-15
EP0381235A3 (en) 1991-04-03
NO173988C (no) 1994-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1184180A (fr) Derives de (quinolyl-2, ou -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
CA1200241A (en) Pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro- benzo¬g|quinoline derivatives
JPH0261465B2 (ru)
RU2024506C1 (ru) Производные пирролидина и способ их получения
US4140698A (en) 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-nitriles
EP0538080A1 (fr) Dérivés de l'aminométhyl-4 pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPS6183155A (ja) ジ−及びテトラ−ヒドロナフタレン類，その製法及びそれを含む医薬組成物
US4786642A (en) Phenylnaphthyridines containing a methyl substituent in the 3-position useful in the treatment of ulcers
Kanoh et al. Practical method for the synthesis and optical resolution of axially dissymmetric 6, 6'-dimethylbiphenyl-2, 2'-dicarboxylic acid.
RU2158259C2 (ru) Производные 1-алкил-3,5-диацил-1,4-дигидропиридина в форме смеси их изомеров
BE1007245A3 (fr) Derives di-substitues des n, n'-ditrimethoxybenzoyle piperazine, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant.
US4598086A (en) α2 antagonistic 2-(4,5-dihydro-2-1H-imidazolyl)-2,3-dihydro-1H-indoles
US3956314A (en) Derivatives of 2-pyrrolidinone
US4946862A (en) Thiophene derivative and process for preparing the same
US5463064A (en) Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
US4432991A (en) Therapeutically active 3-amino-1-phenyl(and substituted phenyl)-2-pyrazolines
FI83517B (fi) Foerfarande foer framstaellning av hoegervridande optisk isomer av (+-)-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl)-1,4 -dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-(1-bensylpyrrolidin-3-yl) ester -5-metylester (ym-09730) av a-diastereomer.
EP0612716A1 (fr) Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur
CA1289565C (en) Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
US4447442A (en) 3-Trifluoroacetylamino-1-aryl-2-pyrazolines
EP0534856B1 (fr) Ethers d'oximes de thiénocyclopentanones, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4360680A (en) Therapeutically active 3-amino-1-phenyl and substituted phenyl-2-pyrazolines
US4220791A (en) Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives
US4348527A (en) 3-Trifluoroacetyl amino-1-aryl-2-pyrazolines
US5041620A (en) Method for producing optically active 2-cyclopenten-4-one-1-ol esters, 2-cyclopenteno-4-one-1-ol ester and complexes thereof with optically active 1,6-diphenyl-2,4-hexadiyne-1,6-diol