CN103012175A - 抗肿瘤含氮取代基姜黄素类似物、其盐及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的含氮取代基姜黄素类似物，本发明通过变换姜黄素的庚烯二酮桥链为不饱和单酮桥链，同时在两侧芳香环上引入二甲胺甲基取代基，其结构通式如式(I)；本发明还公开了具有抗肿瘤活性的含氮取代基姜黄素类似物的盐；本发明还公开了抗肿瘤含氮取代基姜黄素类似物及其盐的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的含氮取代基姜黄素类似物及其药学上可接受的盐以及它们的制备方法。
背景技术
姜黄素(Curcumin)是一种天然植物提取物，其主要存在于姜黄属植物如姜黄、郁金等的根茎中，其含量较高，易于提取，成本低廉。姜黄素生物活性多样，研究发现，姜黄素对多类肿瘤细胞具有较好的体外抗肿瘤活性，其既能预防/阻碍致癌物质诱发的癌变，又能直接诱导肿瘤细胞凋亡，还能抑制肿瘤的侵袭与迁移。此外，作为一种广泛应用的食品添加剂，姜黄素具有极高的安全性。然而，进一步的体内药效及药代动力学研究发现，姜黄素存在水溶性差(低于1mg/ml)、口服难以吸收、稳定性差、生物利用度低等缺点，限制了其药用开发前景。
姜黄素
为了提高姜黄素的成药性，国内外研究人员以天然产物姜黄素为先导化合物，对其结构改造及衍生化做了大量的探索，主要有以下几个方面：1)酚羟基成酯/醚；2)芳环其他位置取代；3)以不饱和单酮或不饱和杂环桥链替换姜黄素的庚烯二酮桥链；等等。
综合文献调研发现，以不饱和单酮为桥链的姜黄素类似物可有效提升抗肿瘤活性，例如，Du以及Fuchs等分别报道以1,4-二烯-3-戊酮为连接桥链，两侧芳环带有甲氧基取代基时其抗肿瘤活性明显好于姜黄素(Du,et al，Eur J Med Chem,2006,41,213-218;Fuchs,et al,Bioorg Med Chem Lett,2009,19:2065-2069);Yamakoshi等也发现通过修饰不饱和单酮为桥链的姜黄素类似物的酚羟基可以有效增强药物的细胞毒性(Yamakoshi H,et al,Bioorg Med Chem,2010,18:1083-1092)。但前期文献报道的研究工作主要关注于提升姜黄素的抗肿瘤活性，很少涉及相关化合物的水溶性及稳定性研究，而这些性质对成药性至关重要。
发明内容
技术问题：本发明的主要目的是提供一种具有抗肿瘤活性的含氮取代基姜黄素类似物，获得比姜黄素具有更好抗肿瘤活性的候选化合物；本发明的另一个目的是利用本发明获得的姜黄素类似物的碱基基团，制备药学上可接受的盐，获得具有一定水溶性的抗肿瘤候选药物；本发明还有一个目的是提供上述含氮取代基姜黄素类似物及其盐的制备方法。
技术方案：本发明的抗肿瘤含氮取代基姜黄素类似物，通过变换姜黄素的庚烯二酮桥链为不饱和单酮桥链，同时在两侧芳香环上引入二甲胺甲基取代基，其结构通式如式(I)：
式(I)中，R1为氢原子或甲氧基；n=0、2或3。
本发明的抗肿瘤含氮取代基姜黄素类似物的盐为式(I)所示的化合物与盐酸、苯磺酸、硫酸、L-酒石酸、L-苹果酸、富马酸或柠檬酸反应所制得的盐。
制备本发明的抗肿瘤含氮取代基姜黄素类似物及其盐的方法为：
抗肿瘤含氮取代基姜黄素类似物及其盐的制备方法由反应式(II)所示：
式(II)中，R1为氢原子或甲氧基；n=0、2或3；A代表酸，m=1或2；当酸为一元酸如盐酸或苯磺酸时，m=2；当酸为二元酸如硫酸、L-酒石酸、L-苹果酸、富马酸或三元酸如柠檬酸时，m=1；
所述方法包括以下步骤：
步骤1：将带有不同取代基的对羟基苯甲醛与相应的烷基酮反应，制备得中间体(2)；
步骤2：将1当量的中间体(2)溶于甲醇中，加入3~5当量质量百分浓度为33%二甲胺水溶液和3~5当量质量百分浓度为35%甲醛水溶液，加热至50℃，反应24小时；反应完毕后将混合物减压浓缩除去甲醇，用二氯甲烷萃取，合并有机相，再采用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，柱层析纯化，其中的洗脱剂为二氯甲烷/甲醇混合液，得(3)；
步骤3：将1当量的(3)溶于二氯甲烷中，加入1当量或2当量的酸，室温搅拌，有沉淀析出，过滤，得(3)之盐(1)。
本发明通过对姜黄素的连接桥链以及芳环取代基的改变，以获得比姜黄素抗肿瘤活性更好的姜黄素类似物，同时，为了改善此类化合物的水溶性，利用分子中的碱基基团，进一步制备药学上可接受的盐，获得具有较好水溶性和稳定性的抗肿瘤候选药物。
有益效果：本发明的抗肿瘤活性的含氮取代基姜黄素类似物及其药学上可接受的盐中的一些代表化合物对人体肝癌细胞HepG2、人体胃癌细胞SGC-7901、人体肺癌细胞A549和人体结肠癌细胞HCT-116显示出了良好的体外抑制活性，部分化合物对所测试的四个肿瘤细胞株的抑制活性要优于阳性对照物姜黄素，其中有的化合物对SGC-7901、A549和HCT-116肿瘤细胞株的抑制活性甚至要优于一线抗癌药物顺铂；将姜黄素类似物制备成药学上可接受的盐以后，水溶性得到显著改善，部分盐的水溶性较姜黄素提高3000倍以上；并且该类化合物在水溶液中稳定性要明显优于姜黄素；上述药效学研究结果表明，本发明所披露的姜黄素类似物及其药学可接受的盐具有抗肿瘤的潜在疗效。
附图说明
图1是本发明化合物1a、1d的溶解度测定；
图2是本发明化合物1a、1d的稳定性测试。
具体实施方式
本发明由下述实施例得到进一步说明，但这些说明并不限制本发明的实施。
实施例1.(1E，4E)-1,5-二(4-羟基苯基)-1,4-二烯-3-戊酮(2a)的制备
将对羟基苯甲醛(12.2g,0.1mol)与丙酮(2.9g,0.05mol)加入到事先制备好的饱和HCl冰醋酸溶液(50ml)中，室温下搅拌2小时后，静置过夜，然后将混合物倒入冰水中，有固体生成，过滤，干燥，粗品用乙醇重结晶，得2a，收率72.3%。
实施例2.(2E，5E)-2,5-二(4-羟基苯亚甲基)环戊酮(2b)的制备
由对羟基苯甲醛和环戊酮反应制得，制备方法同实施例1，产率75.0%。
实施例3.(2E，6E)-2,6-二(4-羟基苯亚甲基)环己酮(2c)的制备
由对羟基苯甲醛和环己酮反应制得，制备方法同实施例1，产率65.3%。
实施例4.(1E，4E)-1,5-二(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,4-二烯-3-戊酮(2d)的制备
由4-羟基-3-甲氧基苯甲醛和丙酮反应制得，制备方法同实施例1，产率65.0%。
实施例5.(2E，5E)-2,5-二(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)环戊酮(2e)的制备
由4-羟基-3-甲氧基苯甲醛和环戊酮反应制得，制备方法同实施例1，产率68.1%。
实施例6.(2E，6E)-2,6-二(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)环己酮(2f)的制备
由4-羟基-3-甲氧基苯甲醛和环己酮反应制得，制备方法同实施例1，产率68.8%。
实施例7.(1E，4E)-1,5-二{4-羟基-3-[(异丙基氨基)甲基]苯基}戊烷-1,4-二烯-3-酮(3a)的制备
中间体2a(3.8g,0.01mol)溶于甲醇(100ml)中，加入质量百分浓度为33%二甲胺水溶液(4.1ml)和质量百分浓度为35%甲醛水溶液(2.6ml)，加热至50℃，反应24小时。反应完毕，将混合物减压浓缩除去甲醇，二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发除去溶剂，经柱层析纯化，得3a，收率69.8%，m.p.214–216°C。IR(KBr):3033,2977,2953,2834,2786,2549,1638,1595,1560,1496,1279,1183cm-1;1H NMR(CDCl3),δ(ppm):2.38(s,12H,2×CH2N(CH 3 )2)，3.71(s，4H，2×CH 2 N(CH3)2)，6.88(d，2H，J=8.4Hz，H5，H5’)，6.95(d,2H,J=15.9Hz,CHCOCH),7.26(d,2H,J=2.1Hz,H2,H2’),7.50(dd,2H,J=8.4Hz,2.1Hz,H6,H6’),7.70(d,2H,J=15.9Hz,CHCHCOCHCH);HR-MS:calculated 379.20272,found 379.20251[M-H]-,PPM error 0.5538。
实施例8.(2E，5Ｅ)-2,5-二{4-羟基-3-[(异丙基氨基)甲基]苯亚甲基}环戊酮(3b)的制备
由中间体2b、质量百分浓度为33%二甲胺水溶液和质量百分浓度为35%甲醛水溶液反应制得，制备方法同实施例7，产率67.3%，m.p.219-221°C。IR(KBr):3032,2984,2923,2852,2786,1683,1607,1585,1498,1275,1261,1198,1108cm-1;1H NMR (DMSO-d6),δ(ppm):2.28(s,12H,2×CH2N(CH 3 )2),3.03(s,4H,cyclopentanone C3-H,C4-H),3.65(s,4H,2×CH 2 N(CH3)2),6.87(d,2H,J=8.1Hz,H5,H5’),7.32(s,2H,CHCCOCCH),7.44(d,2H,J=1.2Hz,H2,H2’),7.49(dd,2H,J=8.1Hz,J=1.2Hz,H6,H6’);HR-MS:calculated 405.21837,found405.21818[M-H]-,PPM error 0.4689。
实施例9.(2E，6E)-2,6-二{4-羟基-3-[(异丙基氨基)甲基]苯亚甲基}环己酮(3c)的制备
由中间体2c、质量百分浓度为33%二甲胺水溶液和质量百分浓度为35%甲醛水溶液反应制得，制备方法同实施例7，产率61.5%，m.p.168-170°C。IR(KBr):3032,2986,2953,2919,2850,2541,1657,1592,1560,1497,1468,1271,1182cm-1;1H NMR (DMSO-d6),δ(ppm):1.72(m,2H,cyclohexanone C4-H),2.26(s,12H,2×CH2N(CH 3 )2),2.86(t,4H,cyclohexanone C3-H,C5-H),3.63(s,4H,CH 2 N(CH3)2),6.83(d,2H,J=8.4Hz,H5,H5’),7.31(d,2H,J=2.1Hz,H2,H2’),7.37(dd,2H,J=8.4Hz,2.1Hz,H6,H6’),7.54(s,2H,CHCCOCCH);HR-MS:calculated 419.23402,found 419.23382[M-H]-,PPM error 0.4771。
实施例10.(2E，5E)-2,5-二{4-羟基-3-[(异丙基氨基)甲基]-5-甲氧基苯亚甲基}环戊酮(3d)的制备
由中间体2e、质量百分浓度为33%二甲胺水溶液和质量百分浓度为35%甲醛水溶液反应制得，制备方法同实施例7，产率58.7%，m.p.209-211°C.IR(KBr):3032,2953,2922,2851,1657,1613,1590,1490,1463,1272,1155,1010cm-1;1HNMR:DMSO-d6),δ(ppm):2.27(s,12H,2×CH2N(CH 3 )2),3.08(s,4H,cyclopentanone C3-H,C4-H),3.65(s,4H,2×CH 2 N(CH3)2),3.83(s,6H,2×OCH 3 ),7.08(d,2H,J=1.2Hz,H2,H2’),7.19(d,2H,J=1.2Hz,H6,H6’),7.34(s,2H,CHCCOCCH);HR-MS:calculated 465.23950,found 465.23267[M-H]-,PPM error1.7840。
实施例11.(2E，6E)-2,6-二{4-羟基-3-[(异丙基氨基)甲基]-5-甲氧基苯亚甲基}环己酮(3e)的制备
由中间体2f、质量百分浓度为33%二甲胺水溶液和质量百分浓度为35%甲醛水溶液反应制得，制备方法同实施例7，产率60.6%，m.p.179-181°C.IR(KBr):3031,2992,2951,2828,2777,1657,1504,1557,1487,1410,1250,1153,1102cm-1;1H NMR (DMSO-d6),δ(ppm):1.72(m,2H,cyclohexanone C4-H),2.26(s,12H,2×CH2N(CH 3 )2),2.92(t,4H,cyclohexanone C3-H,C5-H),3.63(s,4H,2×CH 2 N(CH3)2),3.81(s,6H,2×OCH 3 ),6.95(d,2H,J=1.2Hz,H2,H2’),7.06(d,2H,J=1.2Hz,H6,H6’),7.55(s,2H,CHCCOCCH);HR-MS:calculated 481.26970,found 481.27714[M+H]+,PPM error-0.9142。
实施例12.(1E，4E)-1,5-二{4-羟基-3-[(异丙基氨基)甲基]苯基}戊烷-1,4-二烯-3-酮盐酸盐(1a)的制备
将3a(0.05mol)溶于二氯甲烷中，加入氯化氢饱和乙醚溶液(10ml)，室温搅拌0.5小时，有沉淀析出，过滤，得产物1a，收率90%。1H NMR(DMSO-d6),δ(ppm):2.71(s,12H,2×CH2N(CH 3 )2),4.21(s,4H,2×CH 2 N(CH3)2),6.96(d,2H,J=8.4Hz,arom),7.05(d,2H,J=15.9Hz,CHCOCH),7.33(d,2H,J=2.1Hz,arom’),7.59(dd,2H,J=8.4Hz,2.1Hz,arom),7.76(d,2H,J=15.9Hz,CHCHCOCHCH)。
实施例13.(1E，4E)-1,5-二{4-羟基-3-[(异丙基氨基)甲基]苯基}戊烷-1,4-二烯-3-酮硫酸盐(1b)的制备
将3a(0.05mol)溶于二氯甲烷中，加入98%硫酸(2.5ml)与二氯甲烷(10ml)的混合液，室温搅拌0.5小时，有沉淀析出，过滤，得产物1b，收率91%。1H NMR(DMSO-d6),δ(ppm):2.58(s,12H,2×CH2N(CH 3 )2),4.00(s,4H,2×CH 2 N(CH3)2),6.90(d,2H,J=8.4Hz,arom),7.00(d,2H,J=15.9Hz,CHCOCH),7.25(d,2H,J=2.1Hz,arom’),7.51(dd,2H,J=8.4Hz,2.1Hz,arom),7.71(d,2H,J=15.9Hz,CHCHCOCHCH)。
实施例14.(2E，5E)-2,5-二{4-羟基-3-[(异丙基氨基)甲基]苯亚甲基}环己酮苯磺酸盐(1c)的制备
将3c(0.05mol)溶于二氯甲烷中，加入苯磺酸(0.1mol)的二氯甲烷溶液(20ml)，室温搅拌0.5小时，有沉淀析出，过滤，得产物1c，收率93%。1H NMR(DMSO-d6),δ(ppm):1.73-1.75(m,2H,CH2CH 2 CH2),2.75(s,12H,2×CH2N(CH 3 )2),3.31(m,4H,cyclohexanone C3-H,C5-H),4.24(s,4H,2×CH 2 N(CH3)2),7.03(d,2H,J＝9.0Hz,arom),7.04-7.31(m,6H,arom),7.52-7.61(m,10H,arom)。
实施例15.(2E，6E)-2,6-二{4-羟基-3-[(异丙基氨基)甲基]苯亚甲基}环己酮盐酸盐(1d)的制备
由3c和氯化氢饱和乙醚溶液反应制得，制备方法同实施例12，收率93%。1HNMR (DMSO-d6),δ(ppm):1.72(m,2H,cyclohexanone C4-H),2.73(s,12H,2×CH2N(CH 3 )2),2.87(m,4H,cyclohexanone C3-H,C5-H),4.24(s,4H,CH 2 N(CH3)2),6.83(d,2H,J=8.4Hz,arom),7.33(d,2H,J=2.1Hz,arom),7.38(dd,2H,J=8.4Hz,2.1Hz,arom),7.54(s,2H,CHCCOCCH)。
实施例16.(2E，6E)-2,6-二{4-羟基-3-[(异丙基氨基)甲基]苯亚甲基}环己酮硫酸盐(1e)的制备
由3c和98%硫酸反应制得，制备方法同实施例13，收率88%。1H NMR (DMSO-d6),δ(ppm):1.72(m,2H,cyclohexanone C4-H),2.57(s,12H,2×CH2N(CH 3 )2),2.87(m,4H,cyclohexanone C3-H,C5-H),4.01(s,4H,CH 2 N(CH3)2),6.83(d,2H,J=8.4Hz,arom),7.33(d,2H,J=2.1Hz,arom),7.38(dd,2H,J=8.4Hz,2.1Hz,arom),7.54(s,2H,CHCCOCCH)。
实施例17.(2E，6E)-2,6-二{4-羟基-3-[(异丙基氨基)甲基]苯亚甲基}环己酮L-酒石酸盐(1f)的制备
由3c和L-酒石酸反应制得，制备方法同实施例14，收率85%。1H NMR(DMSO-d6),δ(ppm):1.72(m,2H,cyclohexanone C4-H),2.57(s,12H,2×CH2N(CH 3 )2),2.87(m,4H,cyclohexanone C3-H,C5-H),3.78(s,4H,2×COOHCH(OH)CH(OH)COOH),4.06(s,4H,CH 2 N(CH3)2),6.85-6.88(d,2H,J=9Hz,arom),7.38-7.40(m,4H,arom),7.54(s,2H,CHCCOCCH)。
实施例18.(2E，6E)-2,6-二{4-羟基-3-[(异丙基氨基)甲基]苯亚甲基}环己酮L-苹果酸盐(1g)的制备
由3c和L-苹果酸反应制得，制备方法同实施例14，收率91%。1H NMR(DMSO-d6),δ(ppm):1.73(t,2H,J=6Hz,cyclohexanone C4-H),2.32-2.35(m,4H,2×COOHCH 2 ),2.41(s,12H,2×CH2N(CH 3 )2),2.87(m,4H,cyclohexanone C3-H,C5-H),3.81(s,4H,CH 2 N(CH3)2),4.03(t,2H,J=6Hz,2×COOHCH(OH)CH2),6.87(d,2H,J=9Hz,arom),7.38-7.40(m,4H,arom),7.54(s,2H,CHCCOCCH)。
实施例19.(2E ,6E)-2,6-二{4-羟基-3-[(异丙基氨基)甲基]-5-甲氧基苯亚甲基}环己酮柠檬酸盐(1h)的制备
由3c和柠檬酸反应制得，制备方法同实施例14，收率82%。1H NMR(DMSO-d6),δ(ppm):1.73(t,2H,J=6Hz,cyclohexanone C4-H),2.35(m,2.6H,COOHCH2CH 2 ),2.47(s,12H,2×CH2N(CH 3 )2),2.57(br,2.6H,COOHCH 2 CH2),2.87(m,4H,cyclohexanone C3-H,C5-H),3.89(s,4H,CH 2 N(CH3)2),6.87(d,2H,J=9Hz,arom),7.42-7.44(m,4H,arom),7.54(s,2H,CHCCOCCH)。
实施例20.(2E，6E)-2,6-二{4-羟基-3-[(异丙基氨基)甲基]苯亚甲基}环己酮富马酸盐(1i)的制备
由3c和富马酸反应制得，制备方法同实施例14，收率93%。1H NMR(DMSO-d6),δ(ppm):1.72(m,2H,cyclohexanone C4-H),2.33(s,12H,2×CH2N(CH 3 )2),2.86(br,4H,cyclohexanone C3-H,C5-H),3.72(s,4H,CH 2 N(CH3)2),6.57(s,2H,COOHCHCHCOOH),6.84(d,2H,J=9Hz,arom),7.35-7.38(m,4H,J=9Hz,arom),7.53(s,2H,CHCCOCCH)。
实施例21.典型化合物的体外抗肿瘤活性
对一些典型化合物进行了体外抗肿瘤活性测定，被筛选的肿瘤细胞株有：人体肝癌细胞HepG2、人体胃癌细胞SGC-7901、人体肺癌细胞A549和人体结肠癌细胞HCT-116,选用姜黄素以及顺铂为阳性对照。实验采用CCK-8试剂盒法，具体操作如下：将选用的肿瘤细胞株(100微升5000个细胞)接种于96孔板上，同时加入10μl受试化合物溶液(受试化合物浓度依次0.1，0.4，2，10，50μg/ml)进行培养。然后每孔加入10μl CCK-8溶液，在细胞培养箱内继续孵育0.5-4小时。在450nm波长处测定吸光度，并计算受试化合物IC50值。测试结果见表1。
表1部分化合物的体外抗肿瘤活性
从测试结果可见，本发明化合物均显示了较好的体外抗肿瘤活性，其中化合物3c和1d对所有四个肿瘤细胞株的抑制活性都要优于阳性对照姜黄素，并且化合物3c和1d对SGC-7901、A549和HCT-116肿瘤细胞株的抑制活性要优于抗癌一线药物顺铂。
实施例22.水溶性测试
配制1a、1d的标准溶液(浓度为0.003,0.005,0.006,0.008,0.009,0.013,0.016,0.019,0.025和0.032mg/ml)，于384nm下测试标准溶液的吸光度并绘制标准曲线。然后于25°C下配制1a和1d的过饱和溶液1ml，取上清液0.1ml并稀释105倍，然后于384nm下测试吸光度并依据标准曲线计算浓度。平行测试3次，结果见图1。由测试结果可见，在25°C下，化合物1a和1d的溶解度提升至300mg/ml以上，比姜黄素(溶解度<0.1mg/ml)提高3000倍以上。
实施例23.体外稳定性测试
将姜黄素、化合物1a和1d溶于100%DMSO中，配置得20mM溶液以备使用。测试时，量取0.1μl受试化合物溶液并用2ml pH=7.4的磷酸缓冲溶液稀释，于37°C 410nm波长下测试紫外吸光度变化以检测化合物降解过程。测试开始时记录吸光度为A0；其他时间点吸光度记录为At。测试结果如图2所示。由图2可见，在测试条件下姜黄素在2小时内有80%已发生降解，而化合物1a和1d的紫外吸收在2小时内几乎无变化，显示其在测试条件下稳定性远优于姜黄素。
Claims (3)
1.本发明的抗肿瘤含氮取代基姜黄素类似物，其特征在于：通过变换姜黄素的庚烯二酮桥链为不饱和单酮桥链，同时在两侧芳香环上引入二甲胺甲基取代基，其结构通式如式(I)：
式(I)中，R1为氢原子或甲氧基；n=0、2或3。
2.权利要求1所述的抗肿瘤含氮取代基姜黄素类似物的盐，其特征在于：所述盐为式(I)的化合物与盐酸、苯磺酸、硫酸、L-酒石酸、L-苹果酸、富马酸或柠檬酸反应所制得的盐。
3.制备权利要求1或2所述的抗肿瘤含氮取代基姜黄素类似物及其盐的方法，其特征在于：
抗肿瘤含氮取代基姜黄素类似物及其盐的制备方法由式(II)所示：
式(II)中，R1为氢原子或甲氧基；n=0、2或3；A代表酸，m=1或2；当酸为一元酸如盐酸或苯磺酸时，m=2；当酸为二元酸如硫酸、L-酒石酸、L-苹果酸、富马酸或三元酸如柠檬酸时，m=1；
所述方法包括以下步骤：
步骤1：将带有不同取代基的对羟基苯甲醛与相应的烷基酮反应，制备得中间体(2)；
步骤2：将1当量的中间体(2)溶于甲醇中，加入3~5当量质量百分浓度为33%二甲胺水溶液和3~5当量质量百分浓度为35%甲醛水溶液，加热至50℃，反应24小时；反应完毕后将混合物减压浓缩除去甲醇，用二氯甲烷萃取，合并有机相，再采用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，柱层析纯化，其中的洗脱剂为二氯甲烷/甲醇混合液，得(3)；
步骤3：将1当量的(3)溶于二氯甲烷中，加入1当量或2当量的酸，室温搅拌，有沉淀析出，过滤，得(3)之盐(1)。
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