JPH08239365A - ３−フェニルイソキノール−１（２ｈ）−オン誘導体とその製造法および治療への応用 - Google Patents
３−フェニルイソキノール−１（２ｈ）−オン誘導体とその製造法および治療への応用Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 嗅覚障害、認識障害、視床下部機能不全性ホ
ルモン性障害、および痛みを治療するのに使用可能な３
−フェニルイソキノール−１（２Ｈ）−オン誘導体を含
む医薬組成物を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ）： ［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基または１個もしくは２個
のＣ１−Ｃ３アルコキシ基を表し、Ｙは水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ３アル
コキシ基を表し、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒはヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、または
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子もしくはＣ１−Ｃ４
アルキル基を表す一般式：ＮＲ２Ｒ３の基を表す］で示
される化合物を含有する医薬組成物を提供する。
ルモン性障害、および痛みを治療するのに使用可能な３
−フェニルイソキノール−１（２Ｈ）−オン誘導体を含
む医薬組成物を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ）： ［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基または１個もしくは２個
のＣ１−Ｃ３アルコキシ基を表し、Ｙは水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ３アル
コキシ基を表し、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒはヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、または
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子もしくはＣ１−Ｃ４
アルキル基を表す一般式：ＮＲ２Ｒ３の基を表す］で示
される化合物を含有する医薬組成物を提供する。
Description
【０００１】本発明は３−フェニルイソキノール−１
（２Ｈ）−オン誘導体とその製造法および治療への応用
を目的とする。本発明の化合物は一般式（Ｉ）：
（２Ｈ）−オン誘導体とその製造法および治療への応用
を目的とする。本発明の化合物は一般式（Ｉ）：
【化７】 ［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、Ｃ1−Ｃ3アルキル基または１個もしくは２個の
Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基を表し、Ｙは水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基またはＣ1−Ｃ3アルコキシ基
を表し、Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキル基を表し、Ｒはヒドロ
キシル基、メトキシ基、エトキシ基、またはＲ2および
Ｒ3がそれぞれ水素原子もしくはＣ1−Ｃ4アルキル基を
表す一般式：ＮＲ2Ｒ3の基を表す］に対応する。
チル基、Ｃ1−Ｃ3アルキル基または１個もしくは２個の
Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基を表し、Ｙは水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基またはＣ1−Ｃ3アルコキシ基
を表し、Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキル基を表し、Ｒはヒドロ
キシル基、メトキシ基、エトキシ基、またはＲ2および
Ｒ3がそれぞれ水素原子もしくはＣ1−Ｃ4アルキル基を
表す一般式：ＮＲ2Ｒ3の基を表す］に対応する。
【０００２】本発明の好ましい化合物はＲ1がメチル基
を表し、Ｒがメチルアミノ基を表す該式の化合物であ
る。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式に
示す方法に従って製造することができる。
を表し、Ｒがメチルアミノ基を表す該式の化合物であ
る。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式に
示す方法に従って製造することができる。
【化８】
【０００３】Ｘ、ＹおよびＲ1が既述した意義を有する
一般式（ＩＩ）の３−フェニルイソキノール−１（２
Ｈ）−オンを８０〜１２０℃の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドの様な溶媒中でオキシ塩化リンで処理
し、次いで加水分解して、一般式（ＩＩＩ）のアルデヒ
ドを得、次いでこのアルデヒドを、２０〜６７℃の温度
でテトラヒドロフランの様な溶媒中メチル（ジメトキシ
ホスフィニル）アセテートで処理して一般式（ＩＶ）の
メチルエステルを得、さらにこれを、例えばパラジウム
／炭素の存在下で水素添加することにより、Ｒがメトキ
シ基である一般式（Ｉ）に対応する一般式（Ｉａ）のエ
ステルを得る。
一般式（ＩＩ）の３−フェニルイソキノール−１（２
Ｈ）−オンを８０〜１２０℃の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドの様な溶媒中でオキシ塩化リンで処理
し、次いで加水分解して、一般式（ＩＩＩ）のアルデヒ
ドを得、次いでこのアルデヒドを、２０〜６７℃の温度
でテトラヒドロフランの様な溶媒中メチル（ジメトキシ
ホスフィニル）アセテートで処理して一般式（ＩＶ）の
メチルエステルを得、さらにこれを、例えばパラジウム
／炭素の存在下で水素添加することにより、Ｒがメトキ
シ基である一般式（Ｉ）に対応する一般式（Ｉａ）のエ
ステルを得る。
【０００４】Ｒがヒドロキシル基を表す一般式（Ｉ）の
化合物を所望する場合は、一般式（Ｉａ）のエステル
を、６０〜８０℃の温度で、エタノールまたはメタノー
ルの様な溶媒中、塩基性媒質中で加水分解して一般式
（Ｉｂ）の化合物を得、Ｒが式：ＮＲ2Ｒ3の基を表す一
般式（Ｉ）の化合物を所望する場合は一般式（Ｉａ）の
エステルを室温でメタノールとジクロロメタンの混合物
の様な溶媒中、一般式：ＨＮＲ2Ｒ3のアミンで処理する
か、または一般式（Ｉｂ）の酸をＮ，Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾールを用いて反応系内で製造されるイミダゾ
リドの仲介を経て該アミンで処理する。一般式（Ｉｂ）
の酸を２０〜６５℃の温度でエタノール中塩化チオニル
と反応させることにより、Ｒがエトキシ基を表す一般式
（Ｉ）の化合物を製造する。
化合物を所望する場合は、一般式（Ｉａ）のエステル
を、６０〜８０℃の温度で、エタノールまたはメタノー
ルの様な溶媒中、塩基性媒質中で加水分解して一般式
（Ｉｂ）の化合物を得、Ｒが式：ＮＲ2Ｒ3の基を表す一
般式（Ｉ）の化合物を所望する場合は一般式（Ｉａ）の
エステルを室温でメタノールとジクロロメタンの混合物
の様な溶媒中、一般式：ＨＮＲ2Ｒ3のアミンで処理する
か、または一般式（Ｉｂ）の酸をＮ，Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾールを用いて反応系内で製造されるイミダゾ
リドの仲介を経て該アミンで処理する。一般式（Ｉｂ）
の酸を２０〜６５℃の温度でエタノール中塩化チオニル
と反応させることにより、Ｒがエトキシ基を表す一般式
（Ｉ）の化合物を製造する。
【０００５】一般式（ＩＩ）の出発化合物はSynthesis
（1982）,329-330；Synthesis（1980）,10,845-847；CA
79(15),91351k；CA 76(1),3666bに記載の方法と類似
の方法に従って製造することができる。一般式（ＩＩ
Ｉ）および（ＩＶ）の中間体は既知のものであり、特許
出願ＥＰ−０，４２４，９２９に記載されている。
（1982）,329-330；Synthesis（1980）,10,845-847；CA
79(15),91351k；CA 76(1),3666bに記載の方法と類似
の方法に従って製造することができる。一般式（ＩＩ
Ｉ）および（ＩＶ）の中間体は既知のものであり、特許
出願ＥＰ−０，４２４，９２９に記載されている。
【０００６】本発明の多くの化合物の製造法を以下の実
施例に例示する。微量元素分析およびＩ．Ｒ．ならびに
Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトルによって、得られた化合物の構
造を確認する。実施例の表題の括弧内に表示している番
号は下記の表１の１列目の番号に対応する。化合物名中
のダッシュ「−」は用語の一部を形成する。
施例に例示する。微量元素分析およびＩ．Ｒ．ならびに
Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトルによって、得られた化合物の構
造を確認する。実施例の表題の括弧内に表示している番
号は下記の表１の１列目の番号に対応する。化合物名中
のダッシュ「−」は用語の一部を形成する。
【０００７】
【実施例】実施例１ （化合物番号２） メチル ２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−１，
２−ジヒドロイソキノリン−４−プロパノエート １．１． ２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−
１，２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキシアルデ
ヒド 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍＬをアルゴン
環境下で０℃に冷却し、次いでオキシ塩化リン６．８ｍ
Ｌ（７１．７ｍモル）を滴加し、この混合物を室温で１
時間撹拌する。２−メチル−３−フェニルイソキノール
−１（２Ｈ）−オン５ｇ（２１．２５ｍモル）の１，２
−ジクロロエタン溶液を加え、混合物を１２０℃まで徐
々に加熱し、４時間この温度に保つ。次いで混合物を室
温に冷却し、減圧下で溶媒を留去し、残留物にジエチル
エーテル２００ｍＬと氷を加え、有機溶媒を分離し、水
相をジクロロメタン２００ｍＬで抽出する。２つの有機
相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下
で溶媒を留去する。得られた生成物を、シクロヘキサン
とジクロロメタンの混合物（８０／２０〜５０／５
０）、次いでシクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１
００／０〜７０／３０）で溶離するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製する。シクロヘキサンか
ら再結晶し、白色固形物３．９３ｇ（１４．９３ｍモ
ル）を得る。 融点：１３８〜１４１℃。
２−ジヒドロイソキノリン−４−プロパノエート １．１． ２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−
１，２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキシアルデ
ヒド 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍＬをアルゴン
環境下で０℃に冷却し、次いでオキシ塩化リン６．８ｍ
Ｌ（７１．７ｍモル）を滴加し、この混合物を室温で１
時間撹拌する。２−メチル−３−フェニルイソキノール
−１（２Ｈ）−オン５ｇ（２１．２５ｍモル）の１，２
−ジクロロエタン溶液を加え、混合物を１２０℃まで徐
々に加熱し、４時間この温度に保つ。次いで混合物を室
温に冷却し、減圧下で溶媒を留去し、残留物にジエチル
エーテル２００ｍＬと氷を加え、有機溶媒を分離し、水
相をジクロロメタン２００ｍＬで抽出する。２つの有機
相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下
で溶媒を留去する。得られた生成物を、シクロヘキサン
とジクロロメタンの混合物（８０／２０〜５０／５
０）、次いでシクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１
００／０〜７０／３０）で溶離するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製する。シクロヘキサンか
ら再結晶し、白色固形物３．９３ｇ（１４．９３ｍモ
ル）を得る。 融点：１３８〜１４１℃。
【０００８】１．２． メチル（Ｅ）−３−（２−メチ
ル−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソ
キノール−４−イル）プロパン−２−エノエート 水素化ナトリウム０．９ｇの油中６０％懸濁液（２２．
５ｍモル）をアルゴン環境下で５００ｍＬ丸底フラスコ
に導入し、ペンタンで洗浄し、乾燥テトラヒドロフラン
１５０ｍＬに懸濁した。混合物を氷浴中で０℃に冷却
し、メチル（ジメトキシホスフィニル）アセテート３．
４ｇ（１８．７ｍモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍ
Ｌ）溶液を滴加し、この混合物を室温で３０分間撹拌す
る。次いで、２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−
１，２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキシアルデ
ヒド４ｇ（１５．２ｍモル）を加え、混合物をテトラヒ
ドロフランで徐々に加熱還流し、６時間この温度に保
つ。
ル−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソ
キノール−４−イル）プロパン−２−エノエート 水素化ナトリウム０．９ｇの油中６０％懸濁液（２２．
５ｍモル）をアルゴン環境下で５００ｍＬ丸底フラスコ
に導入し、ペンタンで洗浄し、乾燥テトラヒドロフラン
１５０ｍＬに懸濁した。混合物を氷浴中で０℃に冷却
し、メチル（ジメトキシホスフィニル）アセテート３．
４ｇ（１８．７ｍモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍ
Ｌ）溶液を滴加し、この混合物を室温で３０分間撹拌す
る。次いで、２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−
１，２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキシアルデ
ヒド４ｇ（１５．２ｍモル）を加え、混合物をテトラヒ
ドロフランで徐々に加熱還流し、６時間この温度に保
つ。
【０００９】混合物を氷浴中で０℃に冷却し、数滴のメ
タノールを加えて過剰の水素化物を中和し、減圧下で溶
媒を留去する。残留物にジクロロメタン２５０ｍＬと氷
冷水を加え、有機溶媒を分離し、水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を留去する。残留物
をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１００／０〜
７０／３０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製する。シクロヘキサンとジクロロメタンの
混合物から生成物を再結晶し、白色固形物３．８４ｇ
（１２．０２ｍモル）を得る。 融点：１８４〜１８５℃。
タノールを加えて過剰の水素化物を中和し、減圧下で溶
媒を留去する。残留物にジクロロメタン２５０ｍＬと氷
冷水を加え、有機溶媒を分離し、水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を留去する。残留物
をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１００／０〜
７０／３０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製する。シクロヘキサンとジクロロメタンの
混合物から生成物を再結晶し、白色固形物３．８４ｇ
（１２．０２ｍモル）を得る。 融点：１８４〜１８５℃。
【００１０】１．３． メチル ２−メチル−１−オキ
ソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４
−プロパノエート 酢酸１００ｍＬ中のメチル（Ｅ）−３−（２−メチル−
１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノ
ール−４−イル）プロパン−２−エノエート３．８ｇ
（１１．９ｍモル）の溶液に５％パラジウム／炭素０．
２５ｇを加え、この懸濁液を、Ｐａｒｒ装置の中で約
０．３ＭＰａの圧下、室温で１時間、次いで約５０℃で
３時間水素添加する。触媒を濾過して除去し、濾液を減
圧下で濃縮し、残留物に氷冷水、ジクロロメタン２００
ｍＬおよび１Ｎ 水酸化ナトリウム１００ｍＬを加えて
有機相を分離して水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を留去する。粗生成物を、ジクロロメタンと
酢酸エチルの混合物（１００／０〜７０／３０）で溶離
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
シクロヘキサンとジクロロメタンの混合物から再結晶
し、白色固形物２．６９ｇ（８．３７ｍモル）を得る。
融点：１３４〜１３５℃。
ソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４
−プロパノエート 酢酸１００ｍＬ中のメチル（Ｅ）−３−（２−メチル−
１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノ
ール−４−イル）プロパン−２−エノエート３．８ｇ
（１１．９ｍモル）の溶液に５％パラジウム／炭素０．
２５ｇを加え、この懸濁液を、Ｐａｒｒ装置の中で約
０．３ＭＰａの圧下、室温で１時間、次いで約５０℃で
３時間水素添加する。触媒を濾過して除去し、濾液を減
圧下で濃縮し、残留物に氷冷水、ジクロロメタン２００
ｍＬおよび１Ｎ 水酸化ナトリウム１００ｍＬを加えて
有機相を分離して水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を留去する。粗生成物を、ジクロロメタンと
酢酸エチルの混合物（１００／０〜７０／３０）で溶離
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
シクロヘキサンとジクロロメタンの混合物から再結晶
し、白色固形物２．６９ｇ（８．３７ｍモル）を得る。
融点：１３４〜１３５℃。
【００１１】実施例２（化合物番号１） ２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒ
ドロイソキノリン−４−プロピオン酸 ２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒ
ドロイソキノリン−４−プロパノエート１．２ｇ（３．
７ｍモル）を２５０ｍＬ丸底フラスコ中でメタノール８
０ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム０．２５ｇ（６．２
５ｍモル）および水１ｍＬを加え、次いでこの混合物を
室温で１時間、さらに還流温度で２時間撹拌する。この
混合物を冷却し、減圧下で溶媒を留去し、残留物を水５
０ｍＬおよびジエチルエーテル５０ｍＬにとり、３６％
塩酸を滴加する。不溶性物質を濾過して回収し、水洗
し、乾燥する。白色固形物０．９１ｇ（２．９６ｍモ
ル）が得られる。 融点：１３８〜１４０℃。
ドロイソキノリン−４−プロピオン酸 ２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒ
ドロイソキノリン−４−プロパノエート１．２ｇ（３．
７ｍモル）を２５０ｍＬ丸底フラスコ中でメタノール８
０ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム０．２５ｇ（６．２
５ｍモル）および水１ｍＬを加え、次いでこの混合物を
室温で１時間、さらに還流温度で２時間撹拌する。この
混合物を冷却し、減圧下で溶媒を留去し、残留物を水５
０ｍＬおよびジエチルエーテル５０ｍＬにとり、３６％
塩酸を滴加する。不溶性物質を濾過して回収し、水洗
し、乾燥する。白色固形物０．９１ｇ（２．９６ｍモ
ル）が得られる。 融点：１３８〜１４０℃。
【００１２】実施例３（化合物番号４） Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−３−フェニル−１，２
−ジヒドロイソキノリン−４−プロパンアミド ジクロロメタン２０ｍＬおよびメタノール８０ｍＬ中の
メチル２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−１，２
−ジヒドロイソキノリン−４−プロパノエート１．２５
ｇ（３．８５ｍモル）の溶液を含む２５０ｍＬ丸底フラ
スコ中にメチルアミンガスを飽和するまで通気し、混合
物を室温で３日間撹拌する。減圧下で溶媒を留去し、残
留物をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１００／
０〜８０／２０）、次いでジクロロメタンとメタノール
の混合物（９５／５）で溶離するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製する。アセトニトリルから再結晶
し、白色結晶固形物０．８５ｇ（２．６５ｍモル）を得
る。 融点：１８５〜１８６℃。
−ジヒドロイソキノリン−４−プロパンアミド ジクロロメタン２０ｍＬおよびメタノール８０ｍＬ中の
メチル２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−１，２
−ジヒドロイソキノリン−４−プロパノエート１．２５
ｇ（３．８５ｍモル）の溶液を含む２５０ｍＬ丸底フラ
スコ中にメチルアミンガスを飽和するまで通気し、混合
物を室温で３日間撹拌する。減圧下で溶媒を留去し、残
留物をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１００／
０〜８０／２０）、次いでジクロロメタンとメタノール
の混合物（９５／５）で溶離するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製する。アセトニトリルから再結晶
し、白色結晶固形物０．８５ｇ（２．６５ｍモル）を得
る。 融点：１８５〜１８６℃。
【００１３】実施例４（化合物番号２３） Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−オキソ−３−フェニル−
１，２−ジヒドロイソキノリン−４−プロパンアミド ジクロロメタン１５０ｍＬ中の２−メチル−１−オキソ
−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−
プロピオン酸０．９ｇ（２．９３ｍモル）の懸濁液をア
ルゴン環境下に置いた５００ｍＬ丸底フラスコ中で調製
し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．７ｇ
（４．３ｍモル）を加え、混合物を室温で２時間撹拌
し、ジメチルアミンガスで１分間飽和し、さらに１２時
間撹拌し続ける。 減圧下で溶媒を留去し、残留物をジ
クロロメタン２００ｍＬ、水１００ｍＬおよび１Ｍ塩酸
中にとり、有機相を分離して水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、さらに減圧下で溶媒を留去する。残留
物をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１００／０
〜７０／３０）、次いでジクロロメタンとメタノールの
混合物（９５／５）で溶離するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製する。ジクロロメタン、メタノール
およびアセトニトリルの混合物から再結晶し、白色固形
物０．７２ｇ（２．１５ｍモル）を得る。 融点：１６５．５〜１６６℃。
１，２−ジヒドロイソキノリン−４−プロパンアミド ジクロロメタン１５０ｍＬ中の２−メチル−１−オキソ
−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−
プロピオン酸０．９ｇ（２．９３ｍモル）の懸濁液をア
ルゴン環境下に置いた５００ｍＬ丸底フラスコ中で調製
し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．７ｇ
（４．３ｍモル）を加え、混合物を室温で２時間撹拌
し、ジメチルアミンガスで１分間飽和し、さらに１２時
間撹拌し続ける。 減圧下で溶媒を留去し、残留物をジ
クロロメタン２００ｍＬ、水１００ｍＬおよび１Ｍ塩酸
中にとり、有機相を分離して水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、さらに減圧下で溶媒を留去する。残留
物をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１００／０
〜７０／３０）、次いでジクロロメタンとメタノールの
混合物（９５／５）で溶離するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製する。ジクロロメタン、メタノール
およびアセトニトリルの混合物から再結晶し、白色固形
物０．７２ｇ（２．１５ｍモル）を得る。 融点：１６５．５〜１６６℃。
【００１４】実施例５（化合物番号１０） Ｎ，２−ジメチル−７−クロロ−１−オキソ−３−フェ
ニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−プロパンア
ミド ５．１． ７−クロロ−２−メチル−１−オキソ−３−
フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボ
キシアルデヒド 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミト１００ｍＬをアルゴ
ン環境下で０℃に冷却し、オキシ塩化リン１２ｍＬ（１
２８ｍモル）を滴加し、この混合物を室温で１時間撹拌
する。７−クロロ−２−メチル−３−フェニルイソキノ
ール−１（２Ｈ）−オン１３．７ｇ（５１ｍモル）を加
え、混合物を徐々に１１０℃に加熱し、４時間この温度
に保つ。これを室温に冷却し、減圧下で溶媒を留去し、
残留物にジエチルエーテル２００ｍＬと氷を加え、さら
に１Ｎ水酸化ナトリウムを加える。有機相を分離し、水
相をジクロロメタン２００ｍＬで抽出する。２つの有機
相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下
で溶媒を留去する。残留物をシクロヘキサンとジクロロ
メタンの混合物（８０／２０〜５０／５０）、次いでジ
クロロメタンと酢酸エチルの混合物（１００／０〜７０
／３０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製する。シクロヘキサンから再結晶し、白色固形
物７．６８ｇ（２６ｍモル）を得る。 融点：１７２〜１７３℃。
ニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−プロパンア
ミド ５．１． ７−クロロ−２−メチル−１−オキソ−３−
フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボ
キシアルデヒド 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミト１００ｍＬをアルゴ
ン環境下で０℃に冷却し、オキシ塩化リン１２ｍＬ（１
２８ｍモル）を滴加し、この混合物を室温で１時間撹拌
する。７−クロロ−２−メチル−３−フェニルイソキノ
ール−１（２Ｈ）−オン１３．７ｇ（５１ｍモル）を加
え、混合物を徐々に１１０℃に加熱し、４時間この温度
に保つ。これを室温に冷却し、減圧下で溶媒を留去し、
残留物にジエチルエーテル２００ｍＬと氷を加え、さら
に１Ｎ水酸化ナトリウムを加える。有機相を分離し、水
相をジクロロメタン２００ｍＬで抽出する。２つの有機
相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下
で溶媒を留去する。残留物をシクロヘキサンとジクロロ
メタンの混合物（８０／２０〜５０／５０）、次いでジ
クロロメタンと酢酸エチルの混合物（１００／０〜７０
／３０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製する。シクロヘキサンから再結晶し、白色固形
物７．６８ｇ（２６ｍモル）を得る。 融点：１７２〜１７３℃。
【００１５】５．２． メチル（Ｅ）−３−（７−クロ
ロ−２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−１，２−
ジヒドロイソキノール−４−イル）プロパン−２−エノ
エート水素化ナトリウム１．３ｇの油中６０％懸濁液
（３２．５ｍモル）をアルゴン環境下で５００ｍＬ丸底
フラスコに導入し、ペンタンで洗浄し、乾燥テトラヒド
ロフラン２００ｍＬに懸濁した。混合物を氷浴によって
０℃に冷却し、メチル（ジメトキシホスフィニル）アセ
テート４．６ｇ（２８ｍモル）のテトラヒドロフラン
（１０ｍＬ）溶液を滴加し、この混合物を室温で３０分
間撹拌する。
ロ−２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−１，２−
ジヒドロイソキノール−４−イル）プロパン−２−エノ
エート水素化ナトリウム１．３ｇの油中６０％懸濁液
（３２．５ｍモル）をアルゴン環境下で５００ｍＬ丸底
フラスコに導入し、ペンタンで洗浄し、乾燥テトラヒド
ロフラン２００ｍＬに懸濁した。混合物を氷浴によって
０℃に冷却し、メチル（ジメトキシホスフィニル）アセ
テート４．６ｇ（２８ｍモル）のテトラヒドロフラン
（１０ｍＬ）溶液を滴加し、この混合物を室温で３０分
間撹拌する。
【００１６】次いで、７−クロロ−２−メチル−１−オ
キソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−
４−カルボキシアルデヒド７．６８ｇ（２６ｍモル）を
加え、混合物をテトラヒドロフランで徐々に加熱還流
し、３時間この温度に保つ。混合物を氷浴中で０℃に冷
却し、数滴のメタノールを加えて過剰の水素化物を中和
し、減圧下で溶媒を留去する。残留物にジクロロメタン
２５０ｍＬと氷冷水を加え、有機溶媒を分離し、水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を
留去する。残留物をジクロロメタンと酢酸エチルの混合
物（１００／０〜７０／３０）で溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製する。シクロヘキサンと
ジクロロメタンの混合物から生成物を再結晶し、白色固
形物８．３５ｇ（２３．６ｍモル）を得る。 融点：１８５〜１８８℃。
キソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−
４−カルボキシアルデヒド７．６８ｇ（２６ｍモル）を
加え、混合物をテトラヒドロフランで徐々に加熱還流
し、３時間この温度に保つ。混合物を氷浴中で０℃に冷
却し、数滴のメタノールを加えて過剰の水素化物を中和
し、減圧下で溶媒を留去する。残留物にジクロロメタン
２５０ｍＬと氷冷水を加え、有機溶媒を分離し、水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を
留去する。残留物をジクロロメタンと酢酸エチルの混合
物（１００／０〜７０／３０）で溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製する。シクロヘキサンと
ジクロロメタンの混合物から生成物を再結晶し、白色固
形物８．３５ｇ（２３．６ｍモル）を得る。 融点：１８５〜１８８℃。
【００１７】５．３． メチル ７−クロロ−２−メチ
ル−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソ
キノリン−４−プロパノエート 酸化白金０．８ｇを、酢酸エチル１５０ｍＬ中のメチル
（Ｅ）−３−（７−クロロ−２−メチル−１−オキソ−
３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノール−４−イ
ル）プロパン−２−エノエート８．３５ｇ（２３．６ｍ
モル）の溶液に加え、この懸濁液を、Ｐａｒｒ装置の中
で約０．３ＭＰａの圧下、室温で５時間水素添加する。
触媒を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生
成物を、シクロヘキサンとジクロロメタンの混合物（５
０／５０〜０／１００）、次いでジクロロメタンと酢酸
エチルの混合物（１００／０〜９０／１０）で溶離する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。減圧
下で溶媒を留去し、残留物をジクロヘキサンにとり、白
色固形物４．７３ｇ（１３．３ｍモル）を得る。 融点：１４３〜１４４℃。
ル−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソ
キノリン−４−プロパノエート 酸化白金０．８ｇを、酢酸エチル１５０ｍＬ中のメチル
（Ｅ）−３−（７−クロロ−２−メチル−１−オキソ−
３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノール−４−イ
ル）プロパン−２−エノエート８．３５ｇ（２３．６ｍ
モル）の溶液に加え、この懸濁液を、Ｐａｒｒ装置の中
で約０．３ＭＰａの圧下、室温で５時間水素添加する。
触媒を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生
成物を、シクロヘキサンとジクロロメタンの混合物（５
０／５０〜０／１００）、次いでジクロロメタンと酢酸
エチルの混合物（１００／０〜９０／１０）で溶離する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。減圧
下で溶媒を留去し、残留物をジクロヘキサンにとり、白
色固形物４．７３ｇ（１３．３ｍモル）を得る。 融点：１４３〜１４４℃。
【００１８】５．４． Ｎ，２−ジメチル−７−クロロ
−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキ
ノリン−４−プロパンアミド ジクロロメタン２０ｍＬおよびメタノール８０ｍＬ中の
メチル７−クロロ−２−メチル−１−オキソ−３−フェ
ニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−プロパノエ
ート１．７ｇ（４．７８ｍモル）の溶液を含む２５０ｍ
Ｌ丸底フラスコ中にメチルアミンガスを飽和するまで通
気し、混合物を室温で４日間撹拌する。減圧下で溶媒を
留去し、残留物をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物
（１００／０〜８０／２０）、次いでジクロロメタンと
メタノールの混合物（９５／５）で溶離するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製する。酢酸エチルから
再結晶し、白色結晶固形物１．３６ｇ（３．８３ｍモ
ル）を得る。 融点：１６１〜１６２℃。
−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキ
ノリン−４−プロパンアミド ジクロロメタン２０ｍＬおよびメタノール８０ｍＬ中の
メチル７−クロロ−２−メチル−１−オキソ−３−フェ
ニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−プロパノエ
ート１．７ｇ（４．７８ｍモル）の溶液を含む２５０ｍ
Ｌ丸底フラスコ中にメチルアミンガスを飽和するまで通
気し、混合物を室温で４日間撹拌する。減圧下で溶媒を
留去し、残留物をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物
（１００／０〜８０／２０）、次いでジクロロメタンと
メタノールの混合物（９５／５）で溶離するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製する。酢酸エチルから
再結晶し、白色結晶固形物１．３６ｇ（３．８３ｍモ
ル）を得る。 融点：１６１〜１６２℃。
【００１９】以下の表に一般式（Ｉ）の化合物のいくつ
かの化学構造と物理学的性状を例示する。
かの化学構造と物理学的性状を例示する。
【表１】
【００２０】
【表２】
【００２１】薬理学的試験において、本発明の化合物が
治療的活性を有する物質として利点を持つことが証明さ
れた。
治療的活性を有する物質として利点を持つことが証明さ
れた。
【００２２】α5サブユニットを含むＧＡＢＡA受容体関
連ω受容体（ベンゾジアゼピン受容体）ポピュレーショ
ンに関する膜結合試験 これらの受容体は［3Ｈ］フルマゼニルおよび５μＭゾ
ルピデム（他のω−受容体サブタイプをマスクするた
め）の存在下でインキュベーションしたラット海馬膜中
で別々に標識することができる。該化合物を用いて、［
3Ｈ］フルマゼニルで標識したこれらの受容体に対する
これらの化合物のインビトロにおける親和性について試
験した。使用した動物は体重２００〜２５０ｇのＯＦＡ
（Iffa Credo）雄ラットである。断頭した後に海馬を取
り出し、Ultra-TurraxまたはPolytron装置を用いて、１
２０ｍＭ塩化ナトリウムおよび５ｍＭ塩化カリウムを含
む５０ｍＭトリス緩衝液（塩酸でｐＨ７．４に補正し
た）８０倍容中、最大速度６／１０で２０秒間粉砕す
る。
連ω受容体（ベンゾジアゼピン受容体）ポピュレーショ
ンに関する膜結合試験 これらの受容体は［3Ｈ］フルマゼニルおよび５μＭゾ
ルピデム（他のω−受容体サブタイプをマスクするた
め）の存在下でインキュベーションしたラット海馬膜中
で別々に標識することができる。該化合物を用いて、［
3Ｈ］フルマゼニルで標識したこれらの受容体に対する
これらの化合物のインビトロにおける親和性について試
験した。使用した動物は体重２００〜２５０ｇのＯＦＡ
（Iffa Credo）雄ラットである。断頭した後に海馬を取
り出し、Ultra-TurraxまたはPolytron装置を用いて、１
２０ｍＭ塩化ナトリウムおよび５ｍＭ塩化カリウムを含
む５０ｍＭトリス緩衝液（塩酸でｐＨ７．４に補正し
た）８０倍容中、最大速度６／１０で２０秒間粉砕す
る。
【００２３】［3Ｈ］フルマゼニル（１ｎＭ；特異活
性：８０〜８７Ｃｉ／ｍモル；Du Pontde Nemours/New
England Nuclear）との結合を、５μＭゾルピデムと試
験化合物を含む緩衝液の終量１ｍＬ中で膜懸濁液２００
μＬをインキュベーションすることによって検出した。
０℃で４５分間インキュベーションした後、Whatman GF
/Bフィルターで濾過し、氷冷緩衝液５ｍＬで２回洗浄を
行って膜を回収する。フィルターに保持されている放射
活性量を液体シンチグラフィーによって測定した。［3
Ｈ］フルマゼニルの特異的結合は、フィルターに保持さ
れており１μＭフルニトラゼパムと共にインキュベーシ
ョンすることによって阻害される放射活性量として定義
する。試験化合物の各濃度ごとに、［3Ｈ］フルマゼニ
ルの結合阻害パーセンテージ、および次いで特異活性を
５０％阻害する濃度であるＩＣ50を決定する。本試験に
おいて最も活性な本発明の化合物のＩＣ50は１０〜４０
０ｎＭのオーダーである。
性：８０〜８７Ｃｉ／ｍモル；Du Pontde Nemours/New
England Nuclear）との結合を、５μＭゾルピデムと試
験化合物を含む緩衝液の終量１ｍＬ中で膜懸濁液２００
μＬをインキュベーションすることによって検出した。
０℃で４５分間インキュベーションした後、Whatman GF
/Bフィルターで濾過し、氷冷緩衝液５ｍＬで２回洗浄を
行って膜を回収する。フィルターに保持されている放射
活性量を液体シンチグラフィーによって測定した。［3
Ｈ］フルマゼニルの特異的結合は、フィルターに保持さ
れており１μＭフルニトラゼパムと共にインキュベーシ
ョンすることによって阻害される放射活性量として定義
する。試験化合物の各濃度ごとに、［3Ｈ］フルマゼニ
ルの結合阻害パーセンテージ、および次いで特異活性を
５０％阻害する濃度であるＩＣ50を決定する。本試験に
おいて最も活性な本発明の化合物のＩＣ50は１０〜４０
０ｎＭのオーダーである。
【００２４】主としてα2およびα3サブユニットを含む
ＧＡＢＡA受容体関連ω2受容体（ＩＩ型ベンゾジアゼピ
ン受容体）に関する膜結合試験 脊髄のω2受容体に対する化合物の親和性を、放射性リ
ガンドとして［3Ｈ］ジアゼパムの代わりに［3Ｈ］フル
マゼニルを用いて、S.Z.LangerおよびS.Arbilla（Fund.
Clin. Pharmacol.（1988）,2,159-170）の記載した方
法の変法に従って測定した。脊髄組織を３０倍容の氷冷
緩衝液（トリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）５０ｍＬ、１２
０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ）中で６０秒間ホモゲ
ナイズし、次いで１／３に希釈した後、この懸濁液を、
濃度１ｎＭの［3Ｈ］フルマゼニル（特異活性：７８Ｃ
ｉ／ｍモル；New England Nuclear）および異なる濃度
の本発明の化合物と終量５２５μＬでインキュベーショ
ンする。０℃で３０分間インキュベーションした後、試
料をWhatman GF/Bフィルターで減圧濾過し、氷冷緩衝液
で速やかに洗浄する。［3Ｈ］フルマゼニルの特異活性
を１μＭ非標識ジアゼパムの存在下で測定する。データ
を常法により分析し、［3Ｈ］フルマゼニルの５０％結
合阻害濃度であるＩＣ50を計算した。本試験における本
発明の化合物のＩＣ50値は０．０５〜１０μＭである。
ＧＡＢＡA受容体関連ω2受容体（ＩＩ型ベンゾジアゼピ
ン受容体）に関する膜結合試験 脊髄のω2受容体に対する化合物の親和性を、放射性リ
ガンドとして［3Ｈ］ジアゼパムの代わりに［3Ｈ］フル
マゼニルを用いて、S.Z.LangerおよびS.Arbilla（Fund.
Clin. Pharmacol.（1988）,2,159-170）の記載した方
法の変法に従って測定した。脊髄組織を３０倍容の氷冷
緩衝液（トリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）５０ｍＬ、１２
０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ）中で６０秒間ホモゲ
ナイズし、次いで１／３に希釈した後、この懸濁液を、
濃度１ｎＭの［3Ｈ］フルマゼニル（特異活性：７８Ｃ
ｉ／ｍモル；New England Nuclear）および異なる濃度
の本発明の化合物と終量５２５μＬでインキュベーショ
ンする。０℃で３０分間インキュベーションした後、試
料をWhatman GF/Bフィルターで減圧濾過し、氷冷緩衝液
で速やかに洗浄する。［3Ｈ］フルマゼニルの特異活性
を１μＭ非標識ジアゼパムの存在下で測定する。データ
を常法により分析し、［3Ｈ］フルマゼニルの５０％結
合阻害濃度であるＩＣ50を計算した。本試験における本
発明の化合物のＩＣ50値は０．０５〜１０μＭである。
【００２５】α1サブユニットを含むＧＡＢＡA受容体関
連ω1受容体（Ｉ型ベンゾジアゼピン受容体）に関する
膜結合試験 小脳のω1受容体に対する化合物の親和性を、放射性リ
ガンドとして［3Ｈ］ジアゼパムの代わりに［3Ｈ］フル
マゼニルを用いて、S.Z.LangerおよびS.Arbilla（Fund.
Clin. Pharmacol.（1988）,2,159-170）の記載した方
法の変法に従って測定した。小脳組織を１２０倍容の氷
冷緩衝液（トリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）５０ｍＬ、１
２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ）中で６０秒間ホモ
ゲナイズし、次いで１／３に希釈した後、この懸濁液
を、濃度１ｎＭの［3Ｈ］フルマゼニル（特異活性：７
８Ｃｉ／ｍモル；New England Nuclear）および異なる
濃度の本発明の化合物と終量５２５μＬでインキュベー
ションする。０℃で３０分間インキュベーションした
後、試料をWhatman GF/Bフィルターで減圧濾過し、氷冷
緩衝液で速やかに洗浄する。［3Ｈ］フルマゼニルの特
異活性を１μＭ非標識ジアゼパムの存在下で測定する。
データを常法により分析し、［3Ｈ］フルマゼニルの５
０％結合阻害濃度であるＩＣ50を計算した。本試験にお
ける本発明の化合物のＩＣ50値は０．１〜１０μＭであ
る。
連ω1受容体（Ｉ型ベンゾジアゼピン受容体）に関する
膜結合試験 小脳のω1受容体に対する化合物の親和性を、放射性リ
ガンドとして［3Ｈ］ジアゼパムの代わりに［3Ｈ］フル
マゼニルを用いて、S.Z.LangerおよびS.Arbilla（Fund.
Clin. Pharmacol.（1988）,2,159-170）の記載した方
法の変法に従って測定した。小脳組織を１２０倍容の氷
冷緩衝液（トリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）５０ｍＬ、１
２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ）中で６０秒間ホモ
ゲナイズし、次いで１／３に希釈した後、この懸濁液
を、濃度１ｎＭの［3Ｈ］フルマゼニル（特異活性：７
８Ｃｉ／ｍモル；New England Nuclear）および異なる
濃度の本発明の化合物と終量５２５μＬでインキュベー
ションする。０℃で３０分間インキュベーションした
後、試料をWhatman GF/Bフィルターで減圧濾過し、氷冷
緩衝液で速やかに洗浄する。［3Ｈ］フルマゼニルの特
異活性を１μＭ非標識ジアゼパムの存在下で測定する。
データを常法により分析し、［3Ｈ］フルマゼニルの５
０％結合阻害濃度であるＩＣ50を計算した。本試験にお
ける本発明の化合物のＩＣ50値は０．１〜１０μＭであ
る。
【００２６】本発明の化合物について実施した試験結果
から、インビトロにおいて、α1ユニットを含むＧＡＢ
ＡA受容体関連ω1−受容体サブタイプ、および主として
α2およびα3サブユニットを含むＧＡＢＡA受容体関連
ω2受容体（ＩＩ型ベンゾジアゼピン受容体）のポピュ
レーションと比較したとき、α5サブユニットを含むＧ
ＡＢＡA受容体関連ω受容体（ベンゾジアゼピン受容
体）のポピュレーションでは、フルマゼニルの膜結合試
験部位の［3Ｈ］フルマゼニルが該化合物に置き換わる
ことを示している。言い換えれば、該化合物は、 ・α5サブユニットを含むＧＡＢＡA受容体関連ω受容体
（ベンゾジアゼピン受容体）のポピュレーションにおい
て［3Ｈ］フルマゼニルの膜結合部位に高い親和性を有
し、 ・α1サブユニットを含むＧＡＢＡA受容体関連ω1受容
体（Ｉ型ベンゾジアゼピン受容体）サブタイプでは中程
度のもしくは低い親和性を示し、 ・主としてα2およびα3サブユニットを含むＧＡＢＡA
受容体関連ω2受容体（ＩＩ型ベンゾジアゼピン受容
体）のポピュレーションにおいて中程度のもしくは低い
親和性を示す。
から、インビトロにおいて、α1ユニットを含むＧＡＢ
ＡA受容体関連ω1−受容体サブタイプ、および主として
α2およびα3サブユニットを含むＧＡＢＡA受容体関連
ω2受容体（ＩＩ型ベンゾジアゼピン受容体）のポピュ
レーションと比較したとき、α5サブユニットを含むＧ
ＡＢＡA受容体関連ω受容体（ベンゾジアゼピン受容
体）のポピュレーションでは、フルマゼニルの膜結合試
験部位の［3Ｈ］フルマゼニルが該化合物に置き換わる
ことを示している。言い換えれば、該化合物は、 ・α5サブユニットを含むＧＡＢＡA受容体関連ω受容体
（ベンゾジアゼピン受容体）のポピュレーションにおい
て［3Ｈ］フルマゼニルの膜結合部位に高い親和性を有
し、 ・α1サブユニットを含むＧＡＢＡA受容体関連ω1受容
体（Ｉ型ベンゾジアゼピン受容体）サブタイプでは中程
度のもしくは低い親和性を示し、 ・主としてα2およびα3サブユニットを含むＧＡＢＡA
受容体関連ω2受容体（ＩＩ型ベンゾジアゼピン受容
体）のポピュレーションにおいて中程度のもしくは低い
親和性を示す。
【００２７】ω1−小脳ＩＣ50／ω−海馬ＩＣ50比で表
される選択性は５〜２５であり、ω2−脊髄ＩＣ50／ω
−海馬ＩＣ50比で表される選択性も５〜２５である。本
発明の化合物はα5サブユニット関連ＧＡＢＡA受容体の
ＧＡＢＡ作動性伝達障害性疾患を治療するのに使用する
ことができる。嗅球中、海馬および視床下部のような辺
縁系構造中、および脊髄中のＧＡＢＡA受容体複合体α5
サブユニット関連ω受容体の選択的な分布は、本発明の
化合物を嗅覚障害、認識障害、視床下部機能不全性のホ
ルモン性障害、情緒障害、および痛みの治療に使用する
ことができることを示している。該化合物は痙直および
痙攣の治療にも使用することができる。
される選択性は５〜２５であり、ω2−脊髄ＩＣ50／ω
−海馬ＩＣ50比で表される選択性も５〜２５である。本
発明の化合物はα5サブユニット関連ＧＡＢＡA受容体の
ＧＡＢＡ作動性伝達障害性疾患を治療するのに使用する
ことができる。嗅球中、海馬および視床下部のような辺
縁系構造中、および脊髄中のＧＡＢＡA受容体複合体α5
サブユニット関連ω受容体の選択的な分布は、本発明の
化合物を嗅覚障害、認識障害、視床下部機能不全性のホ
ルモン性障害、情緒障害、および痛みの治療に使用する
ことができることを示している。該化合物は痙直および
痙攣の治療にも使用することができる。
【００２８】このために、該化合物は、適切な賦形剤と
組み合せることにより１日量として活性物質１〜１００
０ｍｇを投与することが可能な、例えば、錠剤、糖衣
錠、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、経口投与もしく
は注射用の溶液剤もしくは懸濁剤および座剤などの腸内
投与または非経口投与のためのすべての医薬投与剤型と
することができる。
組み合せることにより１日量として活性物質１〜１００
０ｍｇを投与することが可能な、例えば、錠剤、糖衣
錠、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、経口投与もしく
は注射用の溶液剤もしくは懸濁剤および座剤などの腸内
投与または非経口投与のためのすべての医薬投与剤型と
することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャック・フロワッサン フランス41160モレ、ブルヴァンヴィル、 シデックス981番 (72)発明者 カトリーヌ・ギノ フランス75019パリ、アブニュー・ドゥ・ ローミエール13番
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、Ｃ1−Ｃ3アルキル基または１個もしくは２個の
Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基を表し、Ｙは水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基またはＣ1−Ｃ3アルコキシ基
を表し、Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキル基を表し、Ｒはヒドロ
キシル基、メトキシ基、エトキシ基、またはＲ2および
Ｒ3がそれぞれ水素原子もしくはＣ1−Ｃ4アルキル基を
表す一般式：ＮＲ2Ｒ3の基を表す］で示される化合物。 - 【請求項２】 Ｒ1がメチル基を表し、Ｒがメチルアミ
ノ基を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 請求項１に記載の化合物の製造法であっ
て、一般式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、Ｘ、ＹおよびＲ1は請求項１と同意義である］
で示される３−フェニルイソキノール−１（２Ｈ）−オ
ンをオキシ塩化リンで処理して一般式（ＩＩＩ）： 【化３】 で示されるアルデヒドを得、次いでこのアルデヒドをメ
チル（ジメトキシホスフィニル）アセテートで処理して
一般式（ＩＶ）： 【化４】 で示されるメチルエステルを得、さらにこれを水素添加
することにより、Ｒがメトキシ基を表す場合は一般式
（Ｉ）に対応する一般式（Ｉａ）： 【化５】 で示されるエステルを得、次いでＲがヒドロキシル基を
表す一般式（Ｉ）の化合物を所望する場合は一般式（Ｉ
ａ）のエステルを加水分解し、一般式（Ｉｂ）： 【化６】 で示される化合物を得、Ｒが式：ＮＲ2Ｒ3の基を表す一
般式（Ｉ）の化合物を所望する場合は一般式（Ｉａ）の
エステルを一般式：ＨＮＲ2Ｒ3のアミンで処理するかま
たは一般式（Ｉｂ）の酸をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾールを用いて反応系内で製造されるイミダゾリドの
仲介を経て該アミンで処理し、またＲがエトキシ基を表
す一般式（Ｉ）の化合物を所望する場合は一般式（Ｉ
ｂ）の酸をエタノール中塩化チオニルと反応させること
を特徴とする請求項１に記載の化合物の製造法。 - 【請求項４】 請求項１または２に記載の化合物を含む
ことを特徴とする医薬。 - 【請求項５】 請求項１または２に記載の化合物を賦形
剤と共に含むことを特徴とする医薬組成物。
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-
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