JP3887207B2 - 非ステロイド性グルココルチコイド・レセプター・モジュレーターの製法 - Google Patents

非ステロイド性グルココルチコイド・レセプター・モジュレーターの製法 Download PDF

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Description

【０００１】
本発明の背景
本発明は、非ステロイド性グルココルチコイド・レセプター・モジュレーター（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）の製法に関する。
【０００２】
核レセプターは、古典的に、リガンド結合に応答して活性化される、リガンド依存性転写因子の１ファミリーとして定義される（Ｒ．Ｍ．Ｅｖａｎｓ，２４０Ｓｃｉｅｎｃｅ，８８９（１９８８））。このファミリーのメンバーは、以下のレセプター：グルココルチコイド、ミネラロコルチコイド、アンドロゲン、プロゲステロン、及びエストロゲンを含む。これらのレセプターに対する天然のリガンドは、健康及び多くの疾患において重要な役割を演じる低分子量の分子である。上記リガンドの過剰又は欠乏は、深い生理学的結果をもちうる。例えば、グルココルチコイドの過剰は、クッシング（Ｃｕｓｈｉｎｇ’ｓ）病をもたらし、一方、グルココルチコイドの不充分は、アジソン（Ａｄｄｉｓｏｎ’ｓ）病をもたらす。
【０００３】
グルココルチコイド・レセプター（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＧＲ））は、グルココルチコイド応答性細胞内に存在し、そこでは、それは、それがアゴニストにより刺激されるまで不活性状態で細胞質ゾル中に溜まる。刺激の間、グルココルチコイド・レセプターは、細胞核に移動し、そこで、それは、ＤＮＡ及び／又はタンパク質（単数又は複数）と特異的に相互作用し、そしてグルココルチコイドに応答するやり方で転写を調節する。グルココルチコイド・レセプターと相互作用するタンパク質の２つの例は、転写因子、ＡＰＩとＮＥκ−Ｂである。このような相互作用は、ＡＰＩ−及びＮＦκ−Ｂ−仲介転写をもたらし、そして内因的に投与されたグルココルチコイドの抗−炎症活性のいくつかに応答性であると信じられている。さらに、グルココルチコイドは、核転写から独立した生理学的効果をも発揮する。生物学的に関連するグルココルチコイド・レセプター・アゴニストであってデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、及びプレドニジロン（ｐｒｅｄｎｉｓｉｌｏｎｅ）を含むものが、存在する。定義により、グルココルチコイド・レセプター・アンタゴニストは、上記レセプターに結合し、そしてグルココルチコイド・レセプター・アゴニストが、結合し、そして転写を含むＧＲ仲介要件を顕出することを防止する。ＲＵ４８６は、非選択的グルココルチコイド・レセプター・アンタゴニストの１例である。
【０００４】
本発明の要約
本発明は、以下の式：
【０００５】
【化３９】
Figure 0003887207
【０００６】
により表される化合物の製法であって：
以下の式：
【０００７】
【化４０】
Figure 0003887207
【０００８】
により表される化合物を、以下の式：
【０００９】
【化４１】
Figure 0003887207
【００１０】
により表されるアミドと、１，１′−カルボニルジイマゾールの存在下、反応させることを含む、前記製法に関する。
【００１１】
本発明は、さらに、以下の式（II）：
【００１２】
【化４２】
Figure 0003887207
【００１３】
により表される化合物の製法であって：以下の式：
【００１４】
【化４３】
Figure 0003887207
【００１５】
により表される化合物を、水性水酸化ナトリウムと、極性非プロトン溶媒中で、反応させることを含む、前記製法に関する。
【００１６】
本発明は、さらに、以下の式（III)：
【００１７】
【化４４】
Figure 0003887207
【００１８】
により表される化合物の製法であって：以下の式：
【００１９】
【化４５】
Figure 0003887207
【００２０】
により表される化合物を、水素により、触媒の存在下、還元することを含む、前記製法に関する。
【００２１】
本発明は、さらに、以下の式（IV）：
【００２２】
【化４６】
Figure 0003887207
【００２３】
により表される化合物の製法であって：以下の式：
【００２４】
【化４７】
Figure 0003887207
【００２５】
により表される化合物を、トリフルオロメチルプロピンと、反応させることを含む、前記製法に関する。
【００２６】
本発明、さらに、以下の式（Ｖ）：
【００２７】
【化４８】
Figure 0003887207
【００２８】
により表される化合物の製法であって：以下の式：
【００２９】
【化４９】
Figure 0003887207
【００３０】
により表される化合物を、水素により、触媒及び炭酸カリウムの存在下、還元することを含む、前記製法に関する。
【００３１】
本発明は、さらに、以下の式（VI）：
【００３２】
【化５０】
Figure 0003887207
【００３３】
により表される化合物の製法であって：以下の式：
【００３４】
【化５１】
Figure 0003887207
【００３５】
により表される化合物を、シアニド源と、触媒の存在下、反応させることを含む、前記製法に関する。
【００３６】
本発明は、さらに、以下の式：
【００３７】
【化５２】
Figure 0003887207
【００３８】
により表される化合物の製法であって：
以下の式：
【００３９】
【化５３】
Figure 0003887207
【００４０】
により表される化合物を、ナトリウム・メトキシと、反応させることを含む、前記製法に関する。
【００４１】
本発明は、さらに、以下の式：
【００４２】
【化５４】
Figure 0003887207
【００４３】
により表される化合物の製法であって：以下の式：
【００４４】
【化５５】
Figure 0003887207
【００４５】
により表される化合物を、メチル・ビニル・ケトンと、反応させることを含む、前記製法に関する。
【００４６】
本発明は、さらに、以下の式：
【００４７】
【化５６】
Figure 0003887207
【００４８】
により表される化合物の製法であって：以下の式：
【００４９】
【化５７】
Figure 0003887207
【００５０】
により表される化合物を、ピロリジンと、反応させ、その後、得られたピロリジン・エナミン中間体を、ハロゲン化ベンジルと反応させることを含む、前記製法に関する。
【００５１】
本発明は、以下の式：
【００５２】
【化５８】
Figure 0003887207
【００５３】
により表される化合物の製法であって：
（ａ）以下の式：
【００５４】
【化５９】
Figure 0003887207
【００５５】
により表される化合物を、ピロリジンと、反応させ、その後、得られたピロリジン・エナミン中間体を、ハロゲン化ベンジルと反応させて、以下の式（IX）：
【００５６】
【化６０】
Figure 0003887207
【００５７】
により表される化合物を形成し、
（ｂ）上記の形成された式（IX）の化合物を、メチル・ビニル・ケトンと、反応させて、以下の式（VIII）：
【００５８】
【化６１】
Figure 0003887207
【００５９】
により表される化合物を形成し、
（ｃ）上記のように形成された式（VIII）の化合物を、ナトリウム・メトキシと、反応させて、以下の式（VII)：
【００６０】
【化６２】
Figure 0003887207
【００６１】
により表される化合物を形成し、
（ｄ）上記のように形成された式（VII)の化合物を、シアミド源と、触媒の存在下、反応させて、以下の式（VI）：
【００６２】
【化６３】
Figure 0003887207
【００６３】
により表される化合物を形成し、
（ｅ）上記のように形成された式（VI）の化合物を、水素により、触媒及び炭酸カリウムの存在下、還元して、以下の式（Ｖ）：
【００６４】
【化６４】
Figure 0003887207
【００６５】
により表される化合物を形成し、
（ｆ）上記のように形成された式（Ｖ）の化合物を、トリフルオロメチルプロピンと、反応させて、以下の式（IV）：
【００６６】
【化６５】
Figure 0003887207
【００６７】
により表される化合物を形成し、
（ｇ）上記のように形成された式（IV）の化合物を、水素により、触媒の存在下、還元して、以下の式（III)：
【００６８】
【化６６】
Figure 0003887207
【００６９】
により表される化合物を形成し、
（ｈ）上記のように形成された式（III)の化合物を、水性水酸化ナトリウムと、極性非プロトン溶媒中、反応させて、以下の式（II）：
【００７０】
【化６７】
Figure 0003887207
【００７１】
により表される化合物を形成し、
（ｉ）上記のように形成された式（II）の化合物を、以下の式：
【００７２】
【化６８】
Figure 0003887207
【００７３】
により表されるアミドと、１，１′−カルボニルジイマゾールの存在下、反応させる、
ことを含む、前記製法に関する。
【００７４】
本発明は、以下の式：
【００７５】
【化６９】
Figure 0003887207
【００７６】
により表される化合物の製法であって：以下の式：
【００７７】
【化７０】
Figure 0003887207
【００７８】
により表される化合物を、メチル・ビニル・ケトンと、反応させることを含む、前記製法に関する。
【００７９】
本発明は、さらに、以下の式（XXII）：
【００８０】
【化７１】
Figure 0003887207
【００８１】
により表される化合物の製法であって：以下の式：
【００８２】
【化７２】
Figure 0003887207
【００８３】
により表される化合物を、ハロゲン化ベンジルと、反応させることを含む、前記製法に関する。
【００８４】
本発明は、さらに、以下の式（XXIII)：
【００８５】
【化７３】
Figure 0003887207
【００８６】
により表される化合物の製法であって：以下の式：
【００８７】
【化７４】
Figure 0003887207
【００８８】
により表される化合物を、以下の式：
【００８９】
【化７５】
Figure 0003887207
【００９０】
により表されるアミンと、反応させることを含む、前記製法に関する。
【００９１】
本発明、以下の式：
【００９２】
【化７６】
Figure 0003887207
【００９３】
により表される化合物の製法であって：
以下の式：
【００９４】
【化７７】
Figure 0003887207
【００９５】
により表される化合物を、ボラン又はボレートと、反応させることを含む、前記製法に関する。
【００９６】
本発明は、以下の式：
【００９７】
【化７８】
Figure 0003887207
【００９８】
により表される化合物の製法であって：
以下の式：
【００９９】
【化７９】
Figure 0003887207
【０１００】
により表される化合物を、以下の式：
【０１０１】
【化８０】
Figure 0003887207
【０１０２】
により表される化合物と、反応させることを含む、前記製法に関する。
【０１０３】
本発明は、以下の式（XVIII)：
【０１０４】
【化８１】
Figure 0003887207
【０１０５】
により表される化合物の製法であって：以下の式：
【０１０６】
【化８２】
Figure 0003887207
【０１０７】
により表される化合物を、トリメチルシリル・トリフルオロメタンと、反応させることを含む、前記製法に関する。
【０１０８】
本発明は、以下の式：
【０１０９】
【化８３】
Figure 0003887207
【０１１０】
により表される化合物の製法であって：
以下の式：
【０１１１】
【化８４】
Figure 0003887207
【０１１２】
により表される化合物を、以下の式：
【０１１３】
【化８５】
Figure 0003887207
【０１１４】
により表されるアミンと、１，１′−カルボニルジイミダゾールの存在下、反応させることを含む、前記製法に関する。
【０１１５】
本発明は、さらに、以下の式（XI）：
【０１１６】
【化８６】
Figure 0003887207
【０１１７】
により表される化合物の製法であって：以下の式：
【０１１８】
【化８７】
Figure 0003887207
【０１１９】
により表される化合物を、水性水酸化ナトリウムと、極性非プロトン溶媒中、反応させることを含む、前記製法に関する。
【０１２０】
本発明は、さらに、以下の式：
【０１２１】
【化８８】
Figure 0003887207
【０１２２】
により表される化合物の製法であって：以下の式（XIII）：
【０１２３】
【化８９】
Figure 0003887207
【０１２４】
により表される化合物を、水素により、触媒の存在下、還元することを含む、前記製法に関する。
【０１２５】
本発明は、さらに、以下の式：
【０１２６】
【化９０】
Figure 0003887207
【０１２７】
により表される化合物の製法であって：以下の式：
【０１２８】
【化９１】
Figure 0003887207
【０１２９】
により表される化合物を、トリフルオロメチルプロピンと、反応させることを含む、前記製法に関する。
【０１３０】
本発明は、さらに、以下の式：
【０１３１】
【化９２】
Figure 0003887207
【０１３２】
により表される化合物の製法であって：以下の式：
【０１３３】
【化９３】
Figure 0003887207
【０１３４】
により表される化合物を、水素により、触媒の存在下、還元することを含む、前記製法に関する。
【０１３５】
本発明は、さらに、以下の式：
【０１３６】
【化９４】
Figure 0003887207
【０１３７】
により表される化合物の製法であって：以下の式：
【０１３８】
【化９５】
Figure 0003887207
【０１３９】
により表される化合物を、シアニド源と、反応させることを含む前記製法に関する。
【０１４０】
本発明は、以下の式：
【０１４１】
【化９６】
Figure 0003887207
【０１４２】
により表される化合物に関する。
【０１４３】
本発明は、以下の式：
【０１４４】
【化９７】
Figure 0003887207
【０１４５】
により表される化合物に関する。
【０１４６】
本発明は、以下の式：
【０１４７】
【化９８】
Figure 0003887207
【０１４８】
により表される化合物に関する。
【０１４９】
本発明は、以下の式：
【０１５０】
【化９９】
Figure 0003887207
【０１５１】
により表される化合物に関する。
【０１５２】
本発明は、以下の式：
【０１５３】
【化１００】
Figure 0003887207
【０１５４】
により表される化合物に関する。
【０１５５】
本発明は、以下の式：
【０１５６】
【化１０１】
Figure 0003887207
【０１５７】
により表される化合物に関する。
【０１５８】
【化１０２】
Figure 0003887207
【０１５９】
【化１０３】
Figure 0003887207
【０１６０】
【化１０４】
Figure 0003887207
【０１６１】
【化１０５】
Figure 0003887207
【０１６２】
【化１０６】
Figure 0003887207
【０１６３】
【化１０７】
Figure 0003887207
【０１６４】
【化１０８】
Figure 0003887207
【０１６５】
【化１０９】
Figure 0003887207
【０１６６】
【化１１０】
Figure 0003887207
【０１６７】
【化１１１】
Figure 0003887207
【０１６８】
【化１１２】
Figure 0003887207
【０１６９】
【化１１３】
Figure 0003887207
【０１７０】
【化１１４】
Figure 0003887207
【０１７１】
製法Ａの反応１において、式（Ｘ）の化合物を、（Ｘ）を、以下の式：
【０１７２】
【化１１５】
Figure 0003887207
【０１７３】
により表されるアミン化合物と、極性非プロトン溶媒、例えば、トルエンの存在下、反応させることにより、式（XXIII)をもつ対応の化合物に変換する。この反応物を、約９０℃〜約１５０℃の間の温度、好ましくは、約１１５℃において、約０．５時間〜約１２時間の間、好ましくは、約２時間の時間期間にわたり、撹拌する。
【０１７４】
製法Ａの反応２において、式（XXIII)により表される化合物を、（XXIII)を、ハロゲン化ベンジル、例えば、臭化ベンジルと、塩基、例えば、リチウム・ジイソプロピルアミド、及び酸、例えば、メタンスルホン酸の存在下、反応させることにより、式（XXII）をもつ対応の化合物に変換する。この反応物を、約−７８℃〜約室温の間、好ましくは、約２５℃の温度において、約０．５〜約１２時間の間、好ましくは約２時間の時間期間にわたり、撹拌する。
【０１７５】
製法Ａの反応３において、式（XXII）の化合物を、（XXII）を、メチル・ビニル・ケトンと、酸、例えば、硫酸の存在下、極性非プロトン溶媒、例えば、トルエン中、反応させることにより、式（VIII）の対応化合物に、変換する。この反応物を、約−４０℃〜約１８０℃の間の、好ましくは約３８℃の温度で、約０．５時間〜約１２時間の間、好ましくは２時間の時間期間にわたり、撹拌する。
【０１７６】
製法Ｂの反応１において、式（VII)の化合物を、まず（VII)を塩基、例えば、ｎ−ブチル・リチウムで、極性溶媒、例えば、テトロヒドロフランの存在下で処理することにより、式（XX）の対応化合物に変換する。この反応物を、約−１００℃〜約−７０℃の間の、好ましくは、約−７８℃の温度において、約０．５時間〜約１２時間の、好ましくは約２時間の時間期間にわたり、撹拌する。ボラン、例えば、ジフェニルボラン、又はボレートを、次に、上記反応混合物に添加し、そして水酸化ナトリウムを、次に、過酸化水素の存在下、添加する。得られた反応混合物を、約−２０℃〜約０℃の間の、好ましくは約−１０℃の温度で、約０．５時間〜約１２時間の間の、好ましくは約２時間の時間期間にわたり、撹拌する。
【０１７７】
製法Ｃの反応１において、式（XIX)の化合物を、（XIX)を、トリメチルシリル・トリフルオロメタンと、フッ化テトラブチルアンモニウム及び極性非プロトン溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、反応させることにより、式（XVIII)の対応化合物に変換する。この反応物を、約−７８℃〜約室温の間の、好ましくは約−１０℃の温度で、約０．５時間〜約１２時間の間の、好ましくは約２時間の時間期間にわたり、撹拌する。
【０１７８】
製法Ｃの反応２において、（XVIII)の化合物を、（XVIII)を、以下の式：
【０１７９】
【化１１６】
Figure 0003887207
【０１８０】
により表される化合物と、塩基の存在下、反応させることにより、式（XVII）の対応化合物に、変換する。この反応物を、約−１０℃〜約室温の間の、好ましくは、約２５℃の温度で、約０．５時間〜約１２時間の間、好ましくは約２時間の時間期間にわたり、撹拌する。
【０１８１】
製法Ｄの反応１において、式（XVI)の化合物を、（XVI)を、シアニド源、例えば、シアン化亜鉛と、パラジウム・カップリング試薬、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、及び極性非プロトン溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドの存在下、反応させることにより、式（XV）の対応化合物に変換する。この反応物を、約２５℃〜約１５０°の間の、好ましくは約８０℃の温度で、約０．５時間〜約１２時間の間の、好ましくは約４時間の時間期間にわたり、撹拌する。
【０１８２】
製法Ｄの反応２において、式（XV）の化合物を、（XV）を、水素により、約２０psi 〜約１００psi の間の、好ましくは約６０psi の圧力下、触媒、例えば、炭素上パラジウム、及び極性溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、還元し、その後、その反応混合物を、酸、例えば、塩酸で処理することにより、式（XIV)の対応化合物に、変換する。その反応物を、約０℃〜約１００℃の間の、好ましくは、約２５℃の温度で、約０．５時間〜約１２時間の間の、好ましくは、約６時間の時間期間にわたり、撹拌する。
【０１８３】
製法Ｄの反応３において、式（XIV)の化合物を、（XIV)を、トリフルオロメチルプロピンと、塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブチルオキシ、及び極性溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、反応させることにより、式（XIII）の対応化合物に、変換する。この反応物を、約−７８℃〜約−２５℃の間の、好ましくは約−１０℃の温度で、約０．５時間〜約１２時間の間の、好ましくは、約１時間の時間期間にわたり、撹拌する。
【０１８４】
製法Ｄの反応４において、式（XIII）の化合物を、（XIII）を、水素により、約１０psi 〜約５０psi の間の、好ましくは約２０psi の圧力下、触媒、例えば、炭素上パラジウムの存在下、還元することにより、式（XII)の対応化合物に、変換する。この反応物を、約０℃〜約１００℃の間の、好ましくは約２５℃の温度で、約０．５時間〜約１２時間の間の、好ましくは約６時間の時間期間にわたり、撹拌する。
【０１８５】
製法Ｄの反応５において、式（XII)の化合物を、（XII)を、エタノール中５０％水性水酸化ナトリウムと、反応させることにより、式（XI）の対応の化合物に、変換する。この反応物を、約６０℃〜約１００℃の間の、好ましくは約８０℃の温度で、約０．５時間〜約１２時間の間の、好ましくは、約６時間の時間期間にわたり、撹拌する。
【０１８６】
製法Ｄの反応６において、式（XI）の化合物を、（XI）を、以下の式：
【０１８７】
【化１１７】
Figure 0003887207
【０１８８】
により表されるアミンと、１，１′−カルボニルジイミダゾール、及び極性非プロトン溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、反応させることにより、式（XXVII)の対応化合物に、変換する。
【０１８９】
スキーム１の反応において、式（Ｘ）の化合物を、（Ｘ）を、ピロリジンと、非プロトン溶媒、例えば、トルエンの存在下、反応させることにより、式（IX）の対応化合物に、変換する。この反応物を、約８０℃〜約１５０℃の間の、好ましくは約１１５℃の温度に、約１時間〜約３時間の間の、好ましくは約２時間の時間期間にわたり、加熱する。次に、得られたピロリジン・エナミン中間体を、臭化ベンジルと、非プロトン溶媒、例えば、トルエン中、約８０℃〜約１００℃の間の、好ましくは約９０℃の温度で、約３０分間〜約３時間の間の、好ましくは、約２時間の時間期間にわたり、反応させる。
【０１９０】
スキーム１の反応２において、式（IX）の化合物を、まず（IX）を、水、及び非プロトン溶媒、例えば、トルエン中、約２５℃〜約１１０℃の間の、好ましくは約１００℃の温度で、約１時間〜約３時間の間の、好ましくは約２時間の時間期間にわたり、加熱することにより、式（VIII）の化合物に、変換する。次に、Ｓ−（−）−α−メチル・ベンジルアミンを、上記反応混合物に添加し、そしてその溶液を、約８０℃〜約１５０℃の間の、好ましくは約１１５℃の温度まで、加熱した。次に、この中間体を、メチル・ビニル・ケトンと反応させる。次に、この反応混合物を、約０℃〜約−２０℃の間の、好ましくは、約−１０℃の温度で、約１０分間〜約３０分間の間の、好ましくは約２０分間の時間期間にわたり、撹拌する。
【０１９１】
スキーム１の反応３において、式（VIII）の化合物を、（VIII）を、ナトリウム・メトキシドと、極性非プロトン溶媒、例えば、エタノールの存在下、式（VII)の対応化合物に変換する。この反応混合物を、約室温〜約８０℃の間の温度で、約１時間〜約３時間の間の、好ましくは約２時間の時間期間にわたり、撹拌する。次に、この反応混合物を、アセチルクロライド・エタノール溶液に添加し、そして得られた混合物を、約−１０℃〜約１０℃の間の、好ましくは約０℃の温度で、約１５分間〜約１時間の間の、好ましくは約３０分間の時間期間にわたり、撹拌に供する。
【０１９２】
スキーム１の反応４において、式（VII)の化合物を、（VII)をシアニド源、例えば、シアン化亜鉛と、触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、及び極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドの存在下、反応させることにより、式（VI）の対応化合物に、変換する。この反応物を、約７０℃〜約９０℃の間の、好ましくは約８０℃の温度で、約１０時間〜約１４時間の間の、好ましくは約１２時間の時間期間にわたり、撹拌する。
【０１９３】
スキーム１の反応５において、式（VI）の化合物を、（VI）を、水素により、触媒、例えば、炭素上パラジウム、炭酸カリウム、及び極性非プロトン溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、還元することにより、式（Ｖ）の対応化合物に変換する。この反応物を、約４０psi 〜約１００psi の間の、好ましくは約６０psi の圧力下、室温で、約４時間〜約６時間の間の、好ましくは約５時間の時間期間にわたり、撹拌する。
【０１９４】
スキーム１の反応６において、式（Ｖ）の化合物を、（Ｖ）を、トリフルオロメチルピロピンと、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及び極性非プロトン溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、反応させることにより、式（IV）の対応化合物に、変換する。この反応物を、約−２０℃〜約０℃の間の、好ましくは約−１０℃の温度で、撹拌する。
【０１９５】
スキーム１の反応７において、式（IV）の化合物を、（IV）を、水素により、触媒、例えば、炭素上パラジウム、及び極性非プロトン溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、還元することにより、式（III)の対応化合物に、変換する。この反応物を、約１０PSI 〜約３０PSI の間の、好ましくは約２０PSI の圧力下、室温で、約２時間〜約７時間の間の、好ましくは約５．５時間の時間期間にわたり、撹拌する。
【０１９６】
スキーム１の反応８において、式（III)の化合物を、（III)を、水性水酸化ナトリウムと、極性非プロトン溶媒、例えば、エタノールの存在下、反応させることにより、式（II）の対応化合物に、変換する。この反応物を、約７０℃〜約９０℃の間の、好ましくは約８０℃の温度で、約１２時間〜約１８時間の間の、好ましくは約１５時間の時間期間にわたり、撹拌する。
【０１９７】
スキーム１の反応９において、式（II）の化合物を、（II）を、以下の式：
【０１９８】
【化１１８】
Figure 0003887207
【０１９９】
により表されるアミンと、１，１′−カルボニルジイミダゾール、及び極性非プロトン溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、反応させることにより、式（Ｉ）の対応化合物に変換する。この反応物を、約１時間〜約３時間の間の、好ましくは約２時間の、時間期間にわたり、還流まで加熱する。
【０２００】
実験セクション
全ての試薬は、商業的源から入手可能であり、そして別段の定めなき限り精製せずに使用された。融点を、Ｔｈｏｍａｓ Ｈｏｏｖｅｒキャピラリー融点装置上で測定し、そして補正しなかった。ＮＭＲスペクトルを、重水素クロロホルム、アセトン−ｄ6 又はＤＭＳＯ−ｄ6 中、ＵＮＩＴＹｐｌｕｓ−４００（４００MHz ）スペクトロメーター上で得た。赤外吸収スペクトルを、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ａｒａｔａｒ ３６０ＦＴ−ＩＲ上で記録した。施光度を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４１施光計上で測定した。質量スペクトルを、Ｍ−Ｓｃａｎ Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡにおいて得た。元素分析は、Ｓｃｈｗａｒｚｋｏｐｆ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｗｏｏｄｓｉｄｅ，ＮＹにより、行われた。
【０２０１】
実施例１
１−（１（ＲＳ）−ベンジル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イリデン）−ピロリジニウム・ブロミド
飽和重炭酸ナトリウム（１．２５Ｌ）と酢酸エチル（２．５Ｌ）中のブロモテトラロン（２５０グラム、７６０mmol）のビスルフィット付加物の溶液を、一夜、激しく撹拌した。相分離させ、その有機相を新たなフラスコに移し、そしてトルエン（１Ｌ）を添加した。この溶液を減圧下、約５００mLの容量まで蒸留した。さらに５００mLのトルエンを添加し、そして減圧下、約３００mLの容量まで蒸留した。この溶液を室温まで冷却し、そしてピロリジン（５４．１グラム、７６０mmol）を添加した。この反応物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下、１５０℃まで加熱した。２時間後、約１３mLの水を集め、そして小サンプルの濃縮が、その反応がＮＭＲにより完結したことを示した。ピロリジン・エナミンのトルエン溶液を９０℃に冷却し、そして臭化ベンジル（１０５mL、９１２mmol）を滴下する。３０分後、固体が粒状化し始め、そしてその溶液はひじょうに濃厚になった。撹拌を助けるためにさらに５００mLのトルエンを添加し、そして加熱を９０℃で２時間続けた。スラリーを室温まで放置して冷却し、そして一夜で粒状化させた。その固体を濾過し、そしてトルエンで洗浄した（２回、５００mL）。真空下一夜（５０℃）で乾燥後、褐色固体を集めた：２５０グラム（５５７mmol）、７３％収率；融点２０３〜２０５℃；ＩＲ（フィルム）ν１６５４，１５９６cm-1；
【０２０２】
【化１１９】
Figure 0003887207
【０２０３】
Ｃ21Ｈ22ＢｒＮについての計算された分析値：Ｃ，５６．１５；Ｈ，５．１６；Ｎ，３．１２。実測：Ｃ，５５．６４；Ｈ，５．２２；Ｎ，３．２２。
【０２０４】
実施例２
１（Ｒ）−ベンジル−５−ブロモ−９（Ｓ）−ヒドロ−１０（Ｒ）−ヒドロキシ−１０（Ｒ）−メチル−トリシクロ〔７．３．１．０ 2,7 〕トリデカ−２，４，６−トリエン−１３−オン
トルエン（２７５mL）及び水（２７５mL）中の１−（１（ＲＳ）−ベンジル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イリデン）−ピロリジニウム・ブロミド（２４５グラム、５４５mmol）の溶液を、１００℃まで２時間にわたり加熱し、そして次に室温まで冷却した。相分離させ、そしてその水相をトルエン（２５０mL）で洗浄した。併合有機相と（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（７１mL、５４５mmol）をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下１５０℃に加熱した。一旦、２５０mLのトルエンと水を集めた後、その反応物を室温まで放置して冷却し、そして一夜撹拌する。次に、その溶液を−１０℃に冷却し、そして減圧下炭酸カリウムから新たに蒸留したメチル・ビニル・ケトン（５０mL、６００mmol）を、１５分間にわたり滴下した。一旦、添加が完了した後、その反応物を−１０℃で２０分間撹拌し、そして次に放置して室温まで温めた。この溶液を３８℃に加熱し、そしてＮＭＲによりモニターした。７時間後、出発材料は観察されず、そしてその反応物を室温まで冷却した。１０％硫酸（７５０ml）を添加し、そしてその溶液を一夜撹拌し、その間に固体が溶液から沈殿した。これらの固体を濾過し、そして水（５００mL）とイソプロピル・エーテル（１０００mL）で洗浄した。真空オーブン（４５℃）内で一夜乾燥後、薄い褐色の固体を集めた；１５９グラム（４１３mmol）、７６％収率；融点、１５４〜１５５℃；ＩＲ（フィルム）ν３４１２，１７１７cm-1；〔α〕25 D −４８．７５；
【０２０５】
【化１２０】
Figure 0003887207
【０２０６】
Ｃ21Ｈ21ＢｒＯ2 について計算された分析値：Ｃ，６５．４６；Ｈ，５．４９。実測：Ｃ，６５．４２；Ｈ，５．４４。その構造と絶対立体配置を単結晶Ｘ−線分析により確認した。
【０２０７】
実施例３
４ａ（Ｓ）−ベンジル−７−ブロモ−２−エトキシ−３，４，４ａ，９−テトラヒドロ−フェナントレン
ナトリウム・メトキシド（８．４グラム、１５６mmol）を、２Ｂエタノール（５４０mL）中の１−（（ＲＳ）−ベンジル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イリデン）−ピロリジニウム・ブロミド（６０グラム、１５６mmol）の溶液に添加し、そして８０℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣは、出発材料が消費されたことを示し、そしてその反応物を−１０℃に冷却した。２Ｂエタノール（１８０mL）中の溶液としてのアセチルクロリド（３３mL、４６７mmol）も−１０℃に冷却した。この反応混合物を、その温度が約０℃のままであるように、上記塩化アセチル溶液にゆっくりと添加した。一旦、添加が完了すれば、得られた固体を０℃で１時間放置して粒状化させた。この固体を濾過し、そして２Ｂエタノールで洗浄し（２回、１００mL）、そして真空オーブン内に、室温で一夜入れた。得られた個体は、７．５９％の塩化ナトリウム灰分を含有し、そしてさらに精製せずに使用される（ｔａｋｅｎ ｏｎ）ことができた。真空オーブン内で一夜（室温で）乾燥させた後、薄黄色の固体を集めた：５６．１グラム（１３１mmol）、８４％収率；融点１３４〜１３５℃；ＩＲ（フィルム）ν１６５６，１６３１cm-1；〔α〕25 D ＋１７０．６８；
【０２０８】
【化１２１】
Figure 0003887207
【０２０９】
Ｃ23Ｈ23ＢｒＯについて計算された分析値：Ｃ，６９．８８；Ｈ，５．８６。実測：Ｃ，７０．２０；Ｈ，５．８４。
【０２１０】
実施例４
４ｂ（Ｓ）−ベンジル−７−エトキシ−４ｂ，５，６，１０−テトラヒドロ−フェナントレン−２−カルボニトリル
シアン化亜鉛（１３．４ｇ、１１４mmol）を、ＤＭＦ（２００mL）中の４ａ（Ｓ）−ベンジル−７−ブロモ−２−エトキシ−３，４，４ａ，９−テトラヒドロ−フェナントレン（３０グラム、７５．９mmol）の溶液に、その後、漂白浄化システム（ｂｌｅａｃｈ ｓｃｒｕｂｂｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）を備えたフラスコ内のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．５ｇ、９．１１mmol）に添加した。追加のジメチル・ホルムアミド（４００mL）を、上記フラスコ及び漏斗の側壁を洗浄するために使用した。懸濁液を８０℃に加熱した。７時間後、ＨＰＬＣは、出発材料を示さず、そしてその反応物を室温まで冷却した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３００mL）で希釈し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。濾液を、２Ｎ ＮＨ4 ＯＨ（２回、５００mL）、ブライン（５００mL）、そして水（５００mL）で洗浄した。水の添加の間に、固体が沈殿し始めたので、さらにＥｔＯＡｃ（２００mL）を添加した。この有機相を１／２の容量に濃縮し、そしてエタノール（２５０mL）と水（２５０mL）で希釈した。得られた固体を１時間放置して粒状化させ、そしてその後濾過した。母液を僅かに濃縮し、そして第２の収獲物を集めた。併合した収獲物を一夜風乾した後、白色固体を集めた：２４．９グラム（７２．９mmol）、９６％収率；融点１６４〜１６５℃、ＩＲ（フィルム）ν２２２７，１６５７，１６３１cm-1；〔α〕25 D ＋１６０．０６；
【０２１１】
【化１２２】
Figure 0003887207
【０２１２】
Ｃ24Ｈ23ＮＯについて計算された分析値：Ｃ，８４．４２；Ｈ，６．７９；Ｎ，４．１０。実測：Ｃ，８３．８２；Ｈ，６．８７；Ｎ，４．０４。その構造及び絶対立体配置を単結晶Ｘ線分析により確認した。
【０２１３】
実施例５
４ｂ（Ｓ）−ベンジル−７−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ（Ｒ），９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（１００mL）中の水で湿った５％炭素上パラジウム（７．０グラム）及びＫ2 ＣＯ3 （７．０ｇ）の溶液に、テトラヒドロフラン（６００mL）中の４ｂ（Ｓ）−ベンジル−７−エトキシ−４ｂ，５，６，１０−テトラヒドロフェナントレン−２−カルボニトリル（３５．０ｇ、１０３mmol）を添加した。得られたスラリーを、５０psi の水素下で、上部撹拌装置を備えた１Ｌ水素化装置に移した。５時間後、出発材料はＨＰＬＣにより検出されることはできず、そしてその反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドを通して濾過した。濾液を１Ｎ塩酸（７０mL）で希釈し、そして１時間放置した後、ビニル・エーテルはＨＰＬＣにより検出されなかった。この溶液を、ＥｔＯＡｃ（７００mL）、水（７００mL）、及びブライン（１００mL）で希釈し、そして相分離させた。有機相を水（７００mL）とブライン（７００mL）で洗浄した。この有機相を、減圧下約５００mLまで濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（５００mL）を添加し、そしてその溶液を約３００mLまで再び濃縮した。激しく撹拌したこの溶液に、１回で、ヘキサン（１Ｌ）を添加した。得られた固体を１時間放置して粒状化させ、そしてその後濾過した。ＨＰＬＣは、いくらか不純物を示したので、その固体を、２４時間、ヘキサン（７５mL）とＥｔＯＡｃ（２５mL）中で放置して粒状化させた。固体を濾過し、そして風乾に供した。母液を濃縮して、オレンジ色の固体を得、これを２４時間、ＥｔＯＡｃ（１５mL）とヘキサン（８５mL）中で粒状化させた。固体を濾過し、そして最初の収獲物と併合した。一夜風乾した後、白色固体を集めた：１８グラム（５７．１mmol）、５６％収率；融点１２８〜１２９℃；ＩＲ（フィルム）ν２２２６，１７１３cm-1；〔α〕25 D −２５２．５０；
【０２１４】
【化１２３】
Figure 0003887207
【０２１５】
Ｃ22Ｈ21ＮＯについて計算された分析値：Ｃ，８３．７７；Ｈ，６．７１；Ｎ，４．４４。実測：Ｃ，８３．７６；Ｈ，６．９０；Ｎ，４．４０。その構造と絶対立体配置を単結晶Ｘ−線分析により確認された。
【０２１６】
実施例６
４ｂ（Ｓ）−ベンジル−７（Ｒ）−ヒドロキシ−７（Ｒ）−トリフルオロプロピ−１−ニル−４ｂ，５，６，７，８，８ａ（Ｒ），９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−カルボニトリル
−１０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（３２０mL）中の４ｂ（Ｓ）−ベンジル−７−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ（Ｒ），９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−カルボニトリル（２０グラム、６３．４mmol）の溶液に、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピン（テトラヒドロフラン中約３Ｍ溶液として４２mL、１２７mmol）。カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液として１２．７mL、１２．７mmol）を、添加漏斗を介して上記溶液に添加して、約−１０℃の温度を維持した（約７分間）。一旦、添加が完了した後、ＨＰＬＣは、出発材料が消費されたことを示し、そしてその生成物は、１０：１のジアステレオマー比として観察された。この反応を、水でクエンチし（１．１４mL、６３．４mmol）、そして室温まで温めた。得られた溶液は、粗（ｃｒｕｄｅ）を呈することができる。その有機相を飽和ＮＨ4 Ｃｌ（２００ml）とブライン（２回、２００mL）で洗浄することにより単離が始まる。この有機相を乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、デカンテーションし、そして濃縮した。高真空下で一夜乾燥させた後、薄い褐色の泡様固体を集めた：融点７３〜７５℃；ＩＲ（フィルム）ν３４０９，２２７５，２２３０cm-1；〔α〕25 D −１９６．０２；
【０２１７】
【化１２４】
Figure 0003887207
【０２１８】
プロトン化Ｃ25Ｈ22Ｆ3 ＮＯについて計算されたＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４１０．１７３２、実測ｍ／ｅ ４１０．１７５８。
【０２１９】
別合成法：−１５℃に冷却されたＴＨＦ（２０mL）中の２（１．０ｇ、３．１７mmol）と１６（７２６mg、３．４９mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液として３．４９mL、３．４９mmol）を、−１０℃未満にその温度を保つようにゆっくりと添加した。一旦、添加が完了した後、ＨＰＬＣは、７：１のジアステレオマー比を示し、これはアキシャルのピロピン立体化学を好む。この反応を水（６３mg、３．４９mmol）でクエンチし、そして室温まで温めた。次に得られた反応混合物を、さらに単離又は精製せずに使用することができた。上記方法から単離された化合物の特徴と、全ての特徴が同一であった。
【０２２０】
実施例７
４ｂ（Ｓ）−ベンジル−７（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ（Ｒ），９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−カルボニトリル
Ｐａｒｒボトル内の４ｂ（Ｓ）−ベンジル−７（Ｒ）−ヒドロキシ−７（Ｒ）−トリフルオロプロピ−１−ニル−４ｂ，５，６，７，８，８ａ（Ｒ），９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−カルボニトリルのテトラヒドロフラン（２４５mL）溶液（１７．３グラム、４２．３mmol）に、テトラヒドロフラン（５mL）中でスラリー化した湿った５％炭素上パラジウム（２．０グラム）を添加した。この反応物を、２０psi の水素下、Ｐａｒｒシェーカー上に置いた。２．５時間後、水素の取り込みが遅くなり、そしてさらに３時間後に止んだ。この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を濃縮した。高真空下で一夜乾燥させた後、薄い褐色の泡様固体を集めた：融点７０〜７２℃；ＩＲ（フィルム）ν３４５４，２２２８cm-1；〔α〕25 D −１８０．７３；
【０２２１】
【化１２５】
Figure 0003887207
【０２２２】
プロトン化Ｃ25Ｈ26Ｆ3 ＮＯについて計算されたＥＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４１４．２０４５。実測ｍ／ｅ ４１４．２０５０。
【０２２３】
実施例８
４ｂ（Ｓ）−ベンジル−７（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ（Ｒ），９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−カルボン酸
２Ｂエタノール（２００mL）及び５０％ナトリウム・ヒドリド（２５mL）中の４ｂ（Ｓ）−ベンジル−７（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ（Ｒ），９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−カルボニトリルの溶液（１０グラム、２４．２mmol）を８０℃に加熱した。１５時間後、出発材料又は中間体アミドは、ＨＰＬＣにより検出されることができなかった。溶液を０℃まで冷却し、そして濃縮された塩酸を、６．３のpHに達するまで滴下した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２回、２５０mL）で洗浄し、そして併合有機相を約５０mLに濃縮した。ヘキサン（２００mL）を、添加漏斗を介してゆっくりと添加して固体を生成し、これを粒状化に供した。この固体を濾過し、そして母液を再び結晶化条件に供して第２収獲物を生成し、これを第１収獲物に加えた。一夜風乾後、ＨＰＬＣにより観察されることができるジアステレオマーを全く含有しない白色固体を集めた：６．５グラム（１５．１mmol）、３ステップの間６３％収率；融点１２８〜１３０℃；ＩＲ（フィルム）ν２９３８，１６８９cm-1；〔α〕25 D −１４３．１０；
【０２２４】
【化１２６】
Figure 0003887207
【０２２５】
Ｃ25Ｈ27Ｆ3 Ｏについて計算された分析値：Ｃ，６９．４３，Ｈ，６．２９；Ｆ，１３．１８。実測：Ｃ，６９．７７；Ｈ，７．０２；Ｆ，１２．０２。
【０２２６】
実施例９
４ｂ（Ｓ）−ベンジル−７（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ（Ｒ），９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
テトラヒドロフラン（２０mL）中、４ｂ（Ｓ）−ベンジル−７（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ（Ｒ），９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−カルボン酸の溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（４５０mg、２．７７mmol）を添加した。この反応物を還流し、そして２時間後、ＨＰＬＣ（１ml／分；中間体T ８．３分）は、出発材料を示さなかった。この反応物を室温まで冷却した後、テトラヒドロフラン（１mL）中に溶解したアミン（３３９mg、２．７７mmol）を添加した。室温で３時間後、ＨＰＬＣ（１mL／分；ＣＰ−６２８００６T ４．７分）は、中間体を示さなかった。その溶液に、水（５０ml）とＥｔＯＡｃ（５０ml）を添加し、そして相分離させた。その有機相を飽和ＮＨ4 Ｃｌ（２回、５０mL）で洗浄し、そして濃縮した。得られた薄い褐色のフォームを熱アセトン中に溶解させ、そして無機塩を濾別した。この濾液を濃縮し、そして得られた材料をＥｔＯＡｃ（１５ml）中に懸濁させた。得られたスラリーを、約５mLのＥｔＯＡｃが残るまで、流れ浴上で加熱した。この懸濁液を室温まで冷却し、そして沈殿した固体を一夜で粒状化させた。固体を濾過し、そして母液を同一の結晶化方法に供し、そして第２の収獲物を集め、そして第１の収獲物と併合した。一夜風乾後、ＨＰＬＣ（２５％ ＣＨ3 ＣＮ、１０％ ＭｅＯＨ、１mL／分；１６．２分）により９７％純度であった白色固体を集めた：８５１mg（１．５９mmol）；６９％収率；融点２１９〜２２０℃；ＩＲ（フィルム）ν３３２４，１６４０cm-1；〔α〕25 D −１３０．００；
【０２２７】
【化１２７】
Figure 0003887207
【０２２８】
Ｃ32Ｈ35Ｆ3 Ｎ2 Ｏ2 について計算された分析値：Ｃ，７１．６２，Ｈ，６．５７；Ｎ，５．２２；Ｆ，１０．６２。実測：Ｃ，７２．０４；Ｈ，６．５４；Ｎ，５．３３；Ｆ，１０．６５。

Claims (12)

  1. 以下の式：
    Figure 0003887207
    により表される化合物の製法であって：
    以下の式：
    Figure 0003887207
    により表される化合物を、以下の式：
    Figure 0003887207
    により表されるアミンと、１，１′−カルボニルジイマゾールの存在下、反応させることを含む、前記製法。
  2. 以下の式（II）：
    Figure 0003887207
    により表される化合物が形成される、以下の式：
    Figure 0003887207
    により表される化合物を、水性水酸化ナトリウムと、極性非プロトン溶媒中で、反応させることを含む、請求項１に記載の製法。
  3. 以下の式（III)：
    Figure 0003887207
    により表される化合物が形成される、以下の式：
    Figure 0003887207
    により表される化合物を、水素により、触媒の存在下、還元することを含む、請求項２に記載の製法。
  4. 以下の式（IV）：
    Figure 0003887207
    により表される化合物が形成される、以下の式：
    Figure 0003887207
    により表される化合物を、トリフルオロメチルプロピンと、反応させることを含む、請求項３に記載の製法。
  5. 以下の式（Ｖ）：
    Figure 0003887207
    により表される化合物が形成され、以下の式：
    Figure 0003887207
    により表される化合物を、水素により、触媒及び炭酸カリウムの存在下、還元することを含む、請求項４に記載の製法。
  6. 以下の式（VI）：
    Figure 0003887207
    により表される化合物が形成され、以下の式：
    Figure 0003887207
    により表される化合物を、シアニド源と、触媒の存在下、反応させることを含む、請求項５に記載の製法。
  7. 以下の式：
    Figure 0003887207
    により表される化合物の製法であって：
    以下の式：
    Figure 0003887207
    により表される化合物を、メチル・ビニル・ケトンと、反応させることを含む、前記製法。
  8. 以下の式（XXII）：
    Figure 0003887207
    により表される化合物が形成され、以下の式：
    Figure 0003887207
    により表される化合物を、ハロゲン化ベンジルと、反応させることを含む、請求項７に記載の製法。
  9. 以下の式（XXIII)：
    Figure 0003887207
    により表される化合物が形成され、以下の式：
    Figure 0003887207
    により表される化合物を、以下の式：
    Figure 0003887207
    により表されるアミンと、反応させることを含む、請求項８に記載の製法。
  10. 以下の式：
    Figure 0003887207
    により表される化合物の製法であって：
    以下の式：
    Figure 0003887207
    により表される化合物を、ボラン又はボレートと、反応させることを含む、前記製法。
  11. 以下の式：
    Figure 0003887207
    により表される化合物の製法であって：
    以下の式：
    Figure 0003887207
    により表される化合物を、以下の式：
    Figure 0003887207
    により表される化合物と、反応させることを含む、前記製法。
  12. 以下の式（XVIII)：
    Figure 0003887207
    により表される化合物が形成される、以下の式：
    Figure 0003887207
    により表される化合物を、トリメチルシリル・トリフルオロメタンと、反応させることを含む、請求項１１に記載の製法。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL146057A (en) * 2000-10-27 2007-09-20 Pfizer Prod Inc A process for the preparation of modulators of a non-steroidal glucocorticoid receptor
JP2002193911A (ja) * 2000-10-28 2002-07-10 Pfizer Prod Inc グルココルチコイドレセプターモジュレーター
EP1521733B1 (en) 2002-07-08 2014-08-20 Pfizer Products Inc. Modulators of the glucocorticoid receptor
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
TW200420573A (en) 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
BRPI0407693A (pt) * 2003-02-20 2006-03-01 Alcon Inc uso de esteróides para preparação de formulações utilizáveis no tratamento de pessoas sofrendo de distúrbios oculares, bem como formulação assim obtidos
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
AU2004292445B2 (en) 2003-11-21 2010-02-04 Zalicus Inc. Methods and reagents for the treatment of inflammatory disorders
US8202843B2 (en) 2004-02-27 2012-06-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
TWI375676B (en) * 2005-08-29 2012-11-01 Msd Oss Bv Non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
EP1956906A4 (en) 2005-11-09 2009-12-30 Combinatorx Inc METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES
RS51970B (en) * 2007-02-02 2012-02-29 Pfizer Products Inc. TRICYCLIC UNITS AND THEIR USE AS MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTORS
EP2114888B1 (en) * 2007-02-02 2010-11-10 Pfizer Products Inc. Tricyclic compounds and their use as glucocorticoid receptor modulators
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
EP2935284A4 (en) 2012-12-21 2016-04-27 Abbvie Inc HETEROCYCLIC MODULATORS OF HORMONE NUCLEAR RECEPTORS
WO2016140867A1 (en) 2015-03-02 2016-09-09 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonist and somatostatin analogues to treat acth-secreting tumors
CA2978960C (en) 2015-03-30 2023-05-02 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency
ES2865334T3 (es) 2015-08-13 2021-10-15 Corcept Therapeutics Inc Método de diagnóstico diferencial de síndrome de Cushing dependiente de ACTH
JP6749399B2 (ja) * 2015-09-15 2020-09-02 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ 局所薬物送達のための非ステロイド性グルココルチコイド受容体モジュレーター
SG11201806101SA (en) 2016-01-19 2018-08-30 Corcept Therapeutics Inc Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome
MX2019011543A (es) 2017-03-31 2019-12-16 Corcept Therapeutics Inc Moduladores del receptor de glucocorticoides para el tratamiento de cancer cervical.
CA3065555A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Corcept Therapeutics, Inc. Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators
JP2024500748A (ja) 2020-12-18 2024-01-10 インスティル バイオ （ユーケイ） リミテッド 腫瘍浸潤リンパ球の処理

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL122740A (en) * 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA01011018A (es) * 1999-04-30 2002-05-06 Pfizer Prod Inc Moduladores del receptor glucocorticoide.
IL146057A (en) * 2000-10-27 2007-09-20 Pfizer Prod Inc A process for the preparation of modulators of a non-steroidal glucocorticoid receptor
JP2002193911A (ja) * 2000-10-28 2002-07-10 Pfizer Prod Inc グルココルチコイドレセプターモジュレーター
DE60113032T2 (de) * 2000-10-30 2006-07-06 Pfizer Products Inc., Groton Glukokortikoidrezeptor-Modulatoren

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Publication number Publication date
HU0104534D0 (en) 2001-12-28
HUP0104534A2 (hu) 2002-07-29
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EP1201655A2 (en) 2002-05-02
CA2360024A1 (en) 2002-04-27
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SI1201655T1 (sl) 2005-12-31
ZA200108797B (en) 2003-04-25
IL146057A0 (en) 2002-07-25
EP1201655B1 (en) 2005-09-07
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CN1290813C (zh) 2006-12-20
DK1201655T3 (da) 2005-11-28
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DE60113210T2 (de) 2006-06-08
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US6727392B2 (en) 2004-04-27
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