MXPA01010962A - Procedimiento para la preparacion de moduladores del receptor glucocorticoide no esteroideos. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de moduladores del receptor glucocorticoide no esteroideos.

Info

Publication number
MXPA01010962A
MXPA01010962A MXPA01010962A MXPA01010962A MXPA01010962A MX PA01010962 A MXPA01010962 A MX PA01010962A MX PA01010962 A MXPA01010962 A MX PA01010962A MX PA01010962 A MXPA01010962 A MX PA01010962A MX PA01010962 A MXPA01010962 A MX PA01010962A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formula
compound
hours
reaction
comprises reacting
Prior art date
Application number
MXPA01010962A
Other languages
English (en)
Inventor
Donald White Timothy
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of MXPA01010962A publication Critical patent/MXPA01010962A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/37—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with a hydroxy group on a condensed system having three rings
    • C07C35/42—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with a hydroxy group on a condensed system having three rings derived from the phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/192—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de formula (ver formula) util como modulador del receptor glucocorticoide no esteroideo.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE MODULADORES DEL RECEPTOR GLUCOCORTICOIDE NO ESTEROIDEOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar moduladores del receptor glucocorticoide no esteroideos. Los receptores nucleares se definen clásicamente como una familia de factores de transcripción dependientes del ligando, que se activan como respuesta a la unión al ligando (R. M. Evans, 240 Science, 889 (1988)). Los miembros de esta familia incluyen los siguientes receptores: glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos, progesterona y estrógenos. Los ligandos naturales para estos receptores son moléculas de bajo peso molecular que desempeñan una importante función en la salud y en muchas enfermedades. Excesos o deficiencias de estos ligandos pueden tener importantes consecuencias fisiológicas. Como ejemplo, el exceso de glucocorticoides origina Síndrome de Cushing, mientras que su deficiencia origina enfermedad de Addison. El receptor glucocorticoide (RG) está presente en las células sensibles a los glucocorticoides en las que reside en el citosol en estado inactivo hasta que es estimulado por un agonista. Tras la estimulación, el receptor glucocorticoide se traslada al núcleo celular en el que interacciona de forma específica con el DNA y/o con proteínas y regula la transcripción de una forma _-____a_É ^^^^^^^ sensible a los glucocorticoides. Dos ejemplos de proteínas que interaccionan con el receptor glucocorticoide son los factores de transcripción API y NFk-B. Dichas interacciones dan como resultado la inhibición de la transcripción mediada por API y por NFk-B y se cree que son responsables de algunas de las actividades antiinflamatorias de los glucocorticoides administrados de forma endógena. Además, los glucocorticoides pueden ejercer también efectos fisiológicos independientes de la transcripción nuclear. Agonistas del receptor glucocorticoide biológicamente relevantes incluyen el cortisol y la corticosterona. Muchos agonistas del receptor glucocorticoide sintéticos existentes incluyen dexametasona, prednisona y prednisolona. Por definición, los antagonistas del receptor glucocorticoide se unen y originan sucesos mediados por el RG, incluyendo la transcripción. RU486 es un ejemplo de un antagonista del receptor glucocorticoide no selectivo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula con una amida de fórmula en presencia de 1 ,1'-carbonildi¡midazol. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula con hidróxido sódico acuoso en un disolvente aprótico polar. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende reducir un compuesto de fórmula con hidrógeno en presencia de un catalizador. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula con trifluorometilpropino. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende reducir un compuesto de fórmula _a_M_H_ con hidrógeno en presencia de un catalizador y carbonato potásico. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula con una fuente de cianuro en presencia de un catalizador. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula con metóxido sódico. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 20 - "--"-•-*•-* con metil vinil cetona. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula con pirrolidina, seguido por la reacción del intermedio de pirrolidina enamina resultante con un haluro de bencilo. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula j que comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con pirrolidina, seguido por la reacción del intermedio de pirrolidina enamina resultante con un haluro de bencilo, formando el compuesto de fórmula IX (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IX así formado con metil vinil cetona formando el compuesto de fórmula VIII iM-i-ta-l (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII así formado con metóxido sódico, formando el compuesto de fórmula Vil (d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula Vil así formado con 15 una fuente de cianuro en presencia de un catalizador, formando el compuesto de fórmula VI - --' — •*"*** _k_ÉÉl_l_ (e) reducir el compuesto de fórmula VI así formado con hidrógeno en presencia de un catalizador y carbonato potásico, formando el compuesto de fórmula V (f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula V así formado con trifluorometilpropino, formando el compuesto de fórmula IV (g) reducir el compuesto de fórmula IV así formado con hidrógeno en presencia de un catalizador, formando el compuesto de fórmula III ____________________ (h) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III así formado con hidróxido sódico acuoso en un disolvente prótico polar, formando el compuesto de fórmula II (i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula II así formado con una amida de fórmula en presencia de 1 ,1'-carbonildi¡midazol. La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula con metil vinil cetona. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIII con un haluro de bencilo. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula _.
XXIII que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula con una amina de fórmula La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula con un borano o un borato. La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII on un compuesto de fórmula -«|_---_ - La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula XVIII que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula con trimetilsilil-trifluorometano. La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula XXVII que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XI con una amina de fórmula en presencia de 1 ,1'-carbonildiimidazol. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula ÉMÜMI con hidróxido sódico acuoso en un disolvente prótico polar. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende reducir el compuesto de fórmula XIII con hidrógeno en presencia de un catalizador. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula con trifluorometilpropino. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende reducir el compuesto de fórmula XV con hidrógeno en presencia de un catalizador. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula on una fuente de cianuro. La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula , . _ La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula _É___k_ DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN PREPARACIÓN A PREPARACIÓN A (CONTINUACIÓN) PREPARACIÓN B 10 PREPARACIÓN C ^ÉÉÉ_^ PREPARACIÓN D XIV PREPARACIÓN D (CONTINUACIÓN) XII PREPARACIÓN D (CONTINUACIÓN) PREPARACIÓN D (CONTINUACIÓN) XXV ESQUEMA 1 Vil ESQUEMA 1 (CONTINUACIÓN) .(....^.^ ESQUEMA 1 (CONTINUACIÓN) -^ *&/&.
ESQUEMA 1 (CONTINUACIÓN) En la reacción 1 de la Preparación A, se convierte el compuesto de fórmula X en el compuesto correspondiente de fórmula XXIII, haciendo reaccionar X con una amina de fórmula en presencia de un disolvente aprótico polar, como tolueno. La reacción se lleva a cabo a temperatura de aproximadamente 90°C a aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente 115°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. En la reacción 2 de la Preparación A, se convierte el compuesto de fórmula XXIII en el compuesto correspondiente de fórmula XXII, haciendo reaccionar XXIII con un haluro de bencilo, como bromuro de bencilo, en presencia de una base como diisopropilamida de litio, y un ácido como ácido metanosulfónico. La reacción se agita a una temperatura de aproximadamente - 78°C a aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente 25°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. En la reacción 3 de la Preparación A, se convierte el compuesto de fórmula XXII en el compuesto correspondiente de fórmula VIII, haciendo reaccionar XXII con metil vinil cetona en presencia de un ácido como ácido *~~&»~___L~___»__^. -..-»»«-¿S. .. , .1.. sulfúrico, y un disolvente aprótico polar, como tolueno. La reacción se agita a una temperatura de aproximadamente -40°C a aproximadamente 180°C, preferiblemente a aproximadamente 38°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. En la reacción 1 de la Preparación B, se convierte el compuesto de fórmula Vil en el compuesto correspondiente de fórmula XX, haciendo reaccionar primero Vil con una base, como n-butil litio, en presencia de un disolvente polar como tetrahidrofurano. La reacción se agita a una temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente -70°C, preferiblemente a aproximadamente -78°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. Se añade entonces un borano, como difenilborano, o un borato, a la mezcla de reacción y luego se añade hidróxido sódico en presencia de peróxido de hidrógeno. La mezcla de reacción resultante se agita a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 0°C, preferiblemente de aproximadamente -10°C, durante un período de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. En la reacción 1 de la Preparación C, se convierte el compuesto de fórmula XIX en el compuesto correspondiente de fórmula XVIII, haciendo reaccionar XIX con trifluorometilsilil-trifluorometano en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio y un disolvente aprótico polar como tetrahidrofurano. La reacción se agita a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente - 10°C, durante un período de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. En la reacción 2 de la Preparación C, se convierte el compuesto de fórmula XVIII en el compuesto correspondiente de fórmula XVII, haciendo reaccionar XVIII con un compuesto de fórmula en presencia de una base. La reacción se agita a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente 25°C, durante un período de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. En la reacción 1 de la Preparación D, se convierte el compuesto de fórmula XVI en el compuesto correspondiente de fórmula XV, haciendo reaccionar XVI con una fuente de cianuro, como cianuro de cinc, en presencia de un reaccionante de acoplamiento de paladio, como tetrakis(trifenilfosfina)- 20 paladio(O), y en un disolvente prótico polar, como dimetilformamida. La reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente 80°C, durante un período de J^M&J»A-^> aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 4 horas. En la reacción 2 de la Preparación D, se convierte el compuesto de fórmula XV en el compuesto correspondiente de fórmula XIV, reduciendo XV con hidrógeno, bajo una presión de aproximadamente 137,9 kPa a aproximadamente 689,65 kPa, preferiblemente de aproximadamente 413,79 kPa, en presencia de un catalizador, como paladio sobre carbón y un disolvente polar como tetrahidrofurano, seguido por el tratamiento de la mezcla de reacción con un ácido como ácido clorhídrico. La reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 25°C, durante un período de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 6 horas. En la reacción 3 de la Preparación D, se convierte el compuesto de fórmula XIV en el compuesto correspondiente de fórmula XIII, haciendo reaccionar XIV con trifluorometilpropino en presencia de una base como terc-butóxido potásico y un disolvente polar como tetrahidrofurano. La reacción se agita a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente -25°C, preferiblemente a aproximadamente -10°C, durante un período de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora. En la reacción 4 de la Preparación D, se convierte el compuesto de fórmula XIII en el compuesto correspondiente de fórmula XII, reduciendo XIII con hidrógeno, bajo una presión de aproximadamente 68,9 kPa a aproximadamente 344,8 kPa, preferiblemente de aproximadamente 137,9 kPa, en presencia de un catalizador como paladio sobre carbón. La reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 25°C, durante un período de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 6 horas. En la reacción 5 de la Preparación D, se convierte el compuesto de fórmula XII en el compuesto correspondiente de fórmula XI, haciendo reaccionar XII con hidróxido sódico acuoso al 50% en etanol. La reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 80°C, durante un período de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 6 horas. En la reacción 6 de la Preparación D, se convierte el compuesto de fórmula XI en el compuesto correspondiente de fórmula XXVII, haciendo reaccionar XI con una amina de fórmula en presencia de 1 ,1'-carbonildiimidazol y un disolvente aprótico polar, como tetrahidrofurano. La reacción se calienta a reflujo durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. ¿ . ., .- .. ..... ,_. I . .. ... - . . . ..^^.gj-g^^ En la reacción 1 del Esquema 1, se convierte el compuesto de fórmula X en el compuesto correspondiente de fórmula IX haciendo reaccionar X con pirrolidina en presencia de un disolvente aprótico como tolueno. La reacción se calienta a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 5 150°C, preferiblemente a aproximadamente 115°C, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. El intermedio de pirrolidina enamina resultante se hace reaccionar entonces con bromuro de bencilo, en un disolvente aprótico, como tolueno, a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 90°C, durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. En la reacción 2 del Esquema 1, se convierte el compuesto de fórmula IX en el compuesto correspondiente de fórmula VIII calentando primero IX en agua y un disolvente aprótico como tolueno a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 110°C, preferiblemente a aproximadamente 100°C, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. Se añade entonces S-(-)- -metil bencilamina a la mezcla de reacción y la solución se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente 115°C. El intermedio así formado se hace reaccionar entonces con metil vinil cetona. La mezcla de reacción se agita entonces a una temperatura de aproximadamente . ..-J-AIÉJK^ 0°C a aproximadamente -20°C, preferiblemente a aproximadamente -10°C, durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30 minutos, preferiblemente de aproximadamente 20 minutos. En la reacción 3 del Esquema 1, se convierte el compuesto de fórmula VIII en el compuesto correspondiente de fórmula Vil haciendo reaccionar primero VIII con metóxido sódico en presencia de un disolvente prótico polar como etanol. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 80°C, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se añade entonces a una solución etanólica de cloruro de acetilo y la mezcla resultante se deja agitar a temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 10°C, preferiblemente a aproximadamente 0°C, durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos. En la reacción 4 del Esquema 1, se convierte el compuesto de fórmula Vil en el compuesto correspondiente de fórmula VI, haciendo reaccionar Vil con una fuente de cianuro, como cianuro de cinc, en presencia de un catalizador, como tetrakis(trifen¡lfosfina)paladio(0), y en un disolvente polar, como dimetilformamida o dimetilacetamida. La reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 70°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente a aproximadamente 80°C, durante un período de „ aproximadamente 10 horas a aproximadamente 14 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas. En la reacción 5 del Esquema 1, se convierte el compuesto de fórmula VI en el compuesto correspondiente de fórmula V, reduciendo VI con hidrógeno en presencia de un catalizador, como paladio sobre carbón, carbonato potásico y un disolvente aprótico polar como tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a una presión de aproximadamente 275,86 kPa a aproximadamente 689,65 kPa, preferiblemente de aproximadamente 413,79 kPa, a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 6 horas, preferiblemente de aproximadamente 5 horas. En la reacción 6 del Esquema 1, se convierte el compuesto de fórmula V en el compuesto correspondiente de fórmula IV haciendo reaccionar V con trifluorometilpropino en presencia de terc-butóxido potásico y un disolvente aprótico polar como tetrahidrofurano. La reacción se agita a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 0°C, preferiblemente a aproximadamente -10°C. En la reacción 7 del Esquema 1, se convierte el compuesto de fórmula IV en el compuesto correspondiente de fórmula III, reduciendo IV con hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio sobre carbón y en presencia de un disolvente aprótico polar como tetrahidrofurano. La reacción se agita a una presión de aproximadamente 68,96 kPa a aproximadamente 206,89 kPa, preferiblemente a aproximadamente 137,93 kPa, a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 7 horas, preferiblemente de aproximadamente 5,5 horas. En la reacción 8 del Esquema 1, se convierte el compuesto de fórmula III en el compuesto correspondiente de fórmula II haciendo reaccionar III con hidróxido sódico acuoso en presencia de un disolvente prótico polar como etanol. La reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 70°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente a aproximadamente 80°C, durante un período de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 18 horas, preferiblemente de aproximadamente 15 horas. En la reacción 9 del Esquema 1, se convierte el compuesto de fórmula II en el compuesto correspondiente de fórmula I haciendo reaccionar II con una amina de fórmula en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol y un disolvente aprótico polar, como tetrahidrofurano. La reacción se calienta a reflujo durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas.
Sección experimental A menos que se indique de otro modo, todos los reaccionantes estaban disponibles de suministradores comerciales y se usaron sin purificación.
Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de puntos de fusión capilar Thomas Hoover y están sin corregir. Los espectros de RMN se obtuvieron en un espectrómetro UNITY-plus400 (400 MHz) en deuterocloroformo, acetona-dß o DMSO-dß- Los espectros infrarrojos se registraron en un aparato Nicolet Avatar 5 360 FT-IR. Las rotaciones ópticas se determinaron en un polarímetro Perkin- Elmer 241. Los espectros de masas se obtuvieron en M-Scan, West Chester, PA. Los análisis elementales se realizaron por el Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY.
EJEMPL0 1 Bromuro de 1 -d (ffS)-bencil-6-bromo-3,4-dihidro-1 /- -naftalen-2-ilideno)- pirrolidinio Se agitó vigorosamente durante toda la noche una solución de 15 aducto bisulfito de bromotetralona (250 gramos, 760 mmol) en bicarbonato sódico saturado (1 ,25 I) y acetato de etilo (2,5 I). Las fases se separaron y la fase orgánica se traspasó a un nuevo matraz y se añadió tolueno (1 I). La solución se destiló a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 500 ml. Se añadieron otros 500 ml de tolueno y se destiló a presión reducida 20 hasta un volumen de aproximadamente 300 ml. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió pirrolidina (54,1 gramos, 760 mmol). La reacción se calentó a 150°C en condiciones de Dean-Stark. Después de 2 horas se recogieron aproximadamente 13 ml de agua y la concentración de una pequeña muestra mostró que la reacción había finalizado por RMN. La solución en tolueno de la pirrolidina enamina se enfrió hasta 90°C y se añadió, gota a gota, bromuro de bencilo (105 ml, 912 mmol). Después de 30 minutos, los sólidos comenzaron a granularse y la solución se hizo muy espesa. Se añadieron otros 500 ml más de tolueno para ayudar en la agitación y se continuó calentando a 90°C durante 2 horas. La suspensión se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se granuló durante toda la noche. Los sólidos se filtraron y se lavaron con tolueno (2 veces con 500 ml). Después de secar en una estufa de vacío durante toda la noche (50°C), se recogió un sólido pardo: 250 gramos (557 mmol), 73% de rendimiento; punto de fusión (p.f.) 203-205°C; IR (película) v 1654, 1596 cm-1; RMN de H (CDCI3) 7,25 (s, 1 H), 7,17-7,13 (m, 3H), 7,08 (dd, 1 H, J = 8,3, 1 ,7 Hz), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,68 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 4,29 (dd, 1 H, J = 7,5, 7,5 Hz), 4,25-4,17 (m, 2H), 3,95-3,86 (m, 1 H), 3,62-3,49 (m, 2H), 3,27 (dd, 1H, J = 13,7, 6,6 Hz), 3,14-3,05 (m, 3H), 2,07-1 ,95 (m, 3H), 1 ,92-1 ,84 (m, 1 H); RMN de 13C (CDCI3) 189,2, 137,2, 136,1, 132,2, 131 ,2, 130,9, 130,6, 129,8, 129,2, 127,8, 122,1 , 55,1 , 55,2, 51 ,3, 39,3, 34,0, 25,6, 24,9, 24,2. Análisis calculado para C2.H22BrN: C, 56,15; H, 5,16; N, 3,12. Encontrado: C, 55,64; H, 5,22; N, 3,22.
EJEMPLO 2 1 ( ?)-Bencil-5-bromo-9(S)-hidro-10(R)-hidroxi-10(fl)-metil- tricloror7.3.1.0271trideca-2,4,6-trien-13-ona Se calentó hasta 100°C durante 2 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente una solución de bromuro de 1-(1 (RS)-bencil-6-bromo-3,4- dihidro-1H-naftalen-2-ilideno)-pipOlidinio (245 gramos, 545 mmol) en tolueno (275 ml) y agua (275 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con tolueno (250 ml). Las fases orgánicas reunidas y (S)-(-)- -metilbencilamina (71 ml, 545 mmol) se calentaron hasta 150°C en condiciones de Dean-Stark. Una vez recogidos 250 ml de tolueno y agua, la reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La solución se enfrió entonces hasta -10°C y se añadió, gota a gota durante 15 minutos, metil vinil cetona (50 ml, 600 mmol), recién destilada de carbonato potásico a presión 5 reducida. Una vez completada la adición, se agitó la reacción a -10°C durante 20 minutos y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La solución se calentó hasta 38°C y se controló por RMN. Después de 7 horas, no se observó material de partida y la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió ácido sulfúrico al 10% (750 ml) y la solución se agitó durante toda la 0 noche, tiempo durante el cual precipitaron sólidos en la solución. Estos sólidos se filtraron y lavaron con agua (500 ml) y éter isopropílico (1000 ml). Después de secar en una estufa de vacío (45°C) durante toda la noche se recogió un sólido de color pardo claro: 159 gramos (413 mmol), 76% de rendimiento; p.f. 154- £._ -- -.« 155°C; IR (película) v 3412, 1717 cnr?1; [ ]25D -48,75; RMN de 1H (CDCI3) 7,26-7,19 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 4H), 3,72 (d, 1 H, J = 15,8 Hz), 3,35 (dd, 1H, J = 18,0, 6,6 Hz), 3,12 (d, 2H, J = 15,8 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 18,0 Hz), 2,66 (d, 1 H, J = 6,6 Hz), 2,28 (ddd, 1 H, J - 13,1 , 13,1 , 4,5 Hz), 2,06 (s ancho, 1 H), 1 ,67 (ddd, 1 H, J = 13,1 , 4,5, 2,7 Hz), 1 ,57-1 ,50 (m, 1 H), 1 ,44-1 ,38 (m, 1 H), 1 ,36 (s, 3H); RMN de 13C (CDCI3) 212,9, 139,6, 138,4, 136,8, 130,5, 130,4, 130,4, 128,7, 128,1 , 125,8, 120,6, 79,3, 58,4, 54,2, 41 ,9, 38,5, 34,0, 32,9, 28,1. Análisis calculado para C2?H21BrO2: C, 65,46; H, 5,49. Encontrado: C, 65,42; H, 5,44. La estructura y configuración absoluta se confirmaron por análisis sencillo de rayos X de los cristales.
EJEMPLO 3 4a(S)-Bencil-7-bromo-2-etoxi-3A4a,9-tetrahidro-fenantreno Se añadió metóxido sódico (8,4 gramos, 156 mmol) lentamente a una solución de bromuro de 1-(1 (RS)-bencil-6-bromo-3,4-dihidro-1/-/-naftalen-2-ilideno)-pirrolidin¡o (60 gramos, 156 mmol) en etanol 2B (540 ml) y se agitó durante 4 horas a 80°C. La HPLC mostró que el material de partida se había consumido y la reacción se enfrió hasta -10°C. Se enfrió también hasta -10°C cloruro de acetilo (33 ml, 467 mmol) como solución en etanol 2B (180 ml). La mezcla de reacción se añadió lentamente a la solución de cloruro de acetilo de forma que la temperatura permaneció a aproximadamente 0°C. Una vez completada la adición, se dejaron granular los sólidos resultantes durante 1 hora -t t « - ' ?*n < ____________^___________________________________^_.____^^i^ |MMMi a 0°C. Los sólidos se filtraron y se lavaron con etanol 2B (2 veces con 100 ml) y se colocaron en una estufa de vacío a temperatura ambiente durante toda la noche. Los sólidos resultantes contenían un 7,59% de cenizas de cloruro sódico y podrían tomarse sin purificación. Después de secar en una estufa de vacío durante toda la noche (temperatura ambiente), se recogió un sólido de color amarillo pálido: 56,1 gramos (131 mmol), 84% de rendimiento; p.f. 134-135°C; IR (película) v 1656, 1631 crn-1; [ ]25D +170,68; RMN de 1H (acetona-d6) 7,37-7,32 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 2H), 7,01-6,95 (m, 2H), 6,53 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 5,49 (dd, 1 H, J = 5,8, 2,5 Hz), 5,47 (d, 1H, J = 1 ,2 Hz), 3,91 ( q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,03 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 2,91 (dd, 1 H, J = 21 ,6, 5,8 Hz), 2,77-2,69 (m, 1 H), 2,68 (d, 1 H, J = 12,5 Hz), 2,59 (dd, 1 H, J = 12,9, 6,0 Hz), 2,27 (dd, 1 H, J = 17,1 , 6,0 Hz), 2,13 (d, 1 H, = 21 ,6 Hz), 1 ,79 (ddd, 1H, J = 12,9, 12,9, 5,8 Hz), 1 ,32 (t, 3H, J = 7,1 Hz); RMN de 13C (acetona-d6) 155,2, 141 ,1 , 140,1 , 137,8, 136,2, 130,7, 129,9, 128,8, 127,9, 127,1 , 126,0, 119,3, 118,7, 98,9, 62,5, 44,3, 41,9, 32,4, 30,0, 25,6, 14,3. Análisis calculado para C23H23BrO: C, 69,88; H, 5,86. Encontrado: C, 70,20; H, 5,84.
EJEMPLO 4 4b(S)-Bencil-7-etoxi-4b.5.6,10-tetrahidro-fenantreno-2-carbonitrilo Se añadió cianuro de cinc (13,4 g, 114 mmol) a una solución de 4a(S)-bencil-7-bromo-2-etoxi-3,4,4a,9-tetrahidro-fenantreno (30 gramos, 75,9 mmol) en DMF (200 ml), seguido por tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (10,5 g, 9,11 mmol) en un matraz dotado de un sistema de depuración de lejías. Se usó dimetil formamida adicional (400 ml) para lavar las paredes del matraz y el embudo. La suspensión se calentó hasta 80°C. Después de 7 horas, la HPLC mostró que no quedaba material de partida y la reacción se enfrió hasta 5 temperatura ambiente. La suspensión se diluyó con EtOAc (300 ml) y se filtró a través de un lecho de CeliteR. El filtrado se lavó con NH OH 2N (2 veces con 500 ml), salmuera (500 ml) y agua (500 ml). Tras la adición de agua, los sólidos comenzaron a precipitar por lo que se añadió más EtOAc (200 ml). La capa orgánica se concentró hasta la mitad de su volumen y se diluyó con etanol (250 ml) y agua (250 ml). Los sólidos resultantes se dejaron granular durante 1 hora y luego se filtraron. Las aguas madres se concentraron ligeramente y se recogió una segunda tanda. Después de secar al aire durante toda la noche las tandas reunidas, se recogió un sólido de color blanco: 24,9 gramos (72,9 mmol), 96% de rendimiento; p.f. 164-165°C, IR (película) v 2227, 1657, 1631 cm-1; [ ]25D +160,06; 'RMN de 1H (acetona-d6) 7,62-7,56 (m, 2H), 7,29 (s, 1 H), 7,09-7,06 (m, 1 H), 7,01-6,95 (m, 2H), 6,51 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 5,54 (dd, 1 H, J = 5,4, 2,0 Hz), 5,49 (d, 1 , J = 1 ,6 Hz), 3,91 (q, 2, J = 7,1 Hz), 3,07 (d, 1 , J = 12,5 Hz), 2,99 (dd, 1 , J = 21 ,6, 5,8 Hz), 2,81-2,72 (m, 1 H), 2,73 (d, 1 H, J = 12,5 Hz), 2,65 (dd, 1 H, J = 13,7, 6,6 Hz), 2,29 (dd, 1 H, J = 17,8, 5,4 Hz), 2,15 (d, 1 H, J = 21 ,6 Hz), 1 ,83 (ddd, 1H, J = 12,8, 12,8, 6,2 Hz), 1 ,33 (t, 3H, J = 7,1 Hz); RMN de 13C (acetona-de) 155,3, 147,4, 138,9, 137,4, 136,0, 131 ,0, 130,7, 129,5, 127,2, 127,0, 126,2, 119,0, 118,4, 109,5, 98,8, 62,5, 44,2, 42,5, 32,1 , 29,9, 25,5, 14,3. Análisis calculado para C2 H23NO: C, 84,42; H, 6,79; N, 4,10. Encontrado: C, -j- a»---. . 83,82; H, 6,87; N, 4,04. La estructura y configuración absoluta se confirmaron por análisis sencillo de rayos X del cristal.
EJEMPLO 5 5 4b(S)-Bencil-7-oxo-4b.5.6.7.8.8a( ?).9,10-octahidro-fenantreno-2- carbonitrilo Se añadió 4b(S)-bencil-7-etoxi-4b,5,6,10-tetrahidro-fenantreno-2- carbonitrilo (35,0 g, 103 mmol) en tetrahidrofurano (600 ml) a una solución de paladio sobre carbón (7,0 gramos) al 5% humedecida con agua y K2CO3 (7,0 g) en THF (100 ml). La suspensión resultante se traspasó a un hidrogenador de 1 I con agitación superior a 344,8 kPa de hidrógeno. Después de 5 horas no se pudo detectar por HPLC material de partida y la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CeliteR. El filtrado se diluyó con ácido clorhídrico 1 N (70 ml) y después de dejar reposar durante 1 hora no se pudo detectar por HPLC éter vinílico. La solución se diluyó con EtOAc (700 ml), agua (700 ml) y salmuera (100 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (700 ml) y salmuera (700 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 500 ml y se añadió EtOAc (500 ml) y se concentró de nuevo la solución hasta aproximadamente 300 ml. Se añadieron hexanos (1 I) en una porción a la solución vigorosamente agitada. Los sólidos resultantes se dejaron granular durante 1 hora y luego se filtraron. La HPLC mostró algunas impurezas por lo que los sólidos se dejaron granular en hexanos (75 ml) y EtOAc (25 ml) _*_ ja___^-a?t_ . durante 24 horas. Los sólidos se filtraron y se dejaron secar al aire. Las aguas madres se concentraron dando sólidos naranja que se granularon en EtOAc (15 ml) y hexanos (85 ml) durante 24 horas. Los sólidos se filtraron y combinaron con la primera tanda. Después de secar al aire durante toda la noche se obtuvo un sólido blanco: 18 gramos (57,1 mmol), 56% de rendimiento; p.f. 128-129°C; IR (película) v 2226, 1713 cm"'; [ ]25D -252,50; RMN de ?(CDCI3) 7,43 (s, 1 H), 7,21-7,08 (m, 4H), 6,58 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 6,40 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 3,21 (d, 1 H, J = 13,3 Hz), 3,13-2,97 (m, 2H), 2,85 (ddd, 1 H, J = 14,9, 14,9, 6,2 Hz), 2,80 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 2,66-2,51 (m,2H), 2,60 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 2,45-2,40 (m, 1 H), 2,24-2,16 (m, 1H), 2,09-1,98 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1 ,61 (dd, 1H, J = 14,1 , 14,1 , 5,4 Hz); RMN de 13C (CDCI3) 210,1, 147,6, 137,3, 136,5, 133,1 , 130,9, 128,4, 128,1 , 128,0, 127,0, 119,3, 110,4, 44,5, 42,7, 40,7, 38,2, 36,2, 33,0, 28,0, 24,7. Análisis calculado para C22H21NO: C, 83,77; H, 6,71 ; N, 4,44. Encontrado: C, 83,76; H, 6,90; N, 4,40. La estructura y configuración absoluta se confirmaron por análisis sencillo de rayos X del cristal.
EJEMPLO 6 4b(S)-Bencil-7( ?)>hidroxi-7(ffl-trSfluoroprop-1-inil-4b,5,6,7,8,8a(/?),9,10- octahidro-fenantreno-2-carbonitrilo Se añadió 3,3,3-tr¡fluoro-1 -propino (42 ml como solución aproximadamente 3M en tetrahidrofurano, 127 mmol) a una solución de 4b(S)-bencil-7-oxo-4b,5,6,7,8,8a( ?),9,10-octahidro-fenantreno-2-carbonitrilo (20 gramos, 63,4 mmol) en tetrahidrofurano (320 ml) enfriada hasta -10°C. Se añadió t-butóxido potásico (12,7 ml como solución 1 ,0 M en tetrahidrofurano, 12,7 mmol) mediante un embudo de adición a la solución para mantener la temperatura a aproximadamente -10°C (aproximadamente 7 minutos). Una vez completada la adición, la HPLC mostró que el material de partida se había consumido y el producto se observó como una relación 10:1 de diastereoisómeros. La reacción se extinguió con agua (1 ,14 ml, 63,4 mmol) y se calentó hasta temperatura ambiente. La solución resultante se recogió en bruto. El aislamiento comenzó lavando la fase orgánica con NH4CI saturado (200 ml) y salmuera (2 veces con 200 ml). La capa orgánica se lavó (Na2SO ), se decantó y concentró. Después de secar a alto vacío durante toda la noche se recogió un sólido espumoso de color pardo claro: p.f. 73-75°C; IR (película) v 3409, 2275, 2230 cm"1; [ ]25D -196,02; RMN de 1H (diastereoisómero principal) (CDCI3) 7,44 (s, 1 H), 7,18-7,07 (m, 4H), 6,51 (d, 2H, J = 7,1 Hz),6,41 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 3,09-3,00 (m, 3H), 2,60 (d, 1 H, J = 13,3 Hz), 2,27-2,20 (m, 3H), 2,08-1 ,93 (m, 4H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1 ,47-1,41 (m, 1 H); RMN de 13C (diastereoisómero principal) (CDCI3) 148,8, 137,5, 136,8, 133,1 , 131 ,0, 128,1 , 127,9, 127,8, 126,7, 119,4, 114,3 (q, J = 257,1 Hz), 110,0, 90,4 (q, J = 6,1 Hz), 72,1 (q, J = 54,1 Hz), 69,1 , 41 ,4, 40,5, 39,5, 35,9, 35,4, 30,0, 27,3, 23,8. HRMS (Espectro de masas de alta resolución) (El) calculado para C2sH22F3NO protonado m/e 410,1732, encontrado m/e 410,1758. Síntesis alternativa: Se añadió lentamente para mantener la temperatura por debajo de -10°C TBAF (3,49 ml como solución 1 ,0 M en THF, _«É_IÉ_ll_ 3,49 mmol) a una solución de 2 (1,0 g, 3,17 mmol) y 16 (726 mg, 3,49 mmol) en THF (20 ml) enfriada hasta -15°C. Una vez completada la adición, la HPLC mostró una relación de diastereoisómeros que favorecía la estereoquímica del propino axial. La reacción se extinguió con agua (63 mg, 3,49 mmol) y se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se podía usar entonces sin aislamiento o purificación adicional. Todas las características eran idénticas a las del compuesto aislado con el procedimiento anterior.
EJEMPLO 7 4b(S)-BTncil-7(S)-hidroxi-7(S)-(3,3,3-trifluoropropil)-4b.5,6,7,8.8a(ffl,9,10- octahidro-fenantreno-2-carbonitrilo Se añadió paladio al 5% sobre carbón humedecido en agua (2,0 gramos) suspendido en tetrahidrofurano (5 ml) a una solución en tetrahidrofurano (245 ml) de 4b(S)-bencil-7(r:?)-hidroxi-7( :?)-trifluoroprop-1-inil-4b,5,6,7,8,8a(. ),9,10-octah¡dro-fenantreno-2-carbon¡tr¡lo (17,3 gramos, 42,3 mmol) en un frasco de Parr. La reacción se colocó en un agitador de Parr a 137,9 kPa de hidrógeno. Después de 2,5 horas, la absorción de hidrógeno se redujo y cesó después de 3 horas más. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CeliteR y se concentró el filtrado. Después de secar a alto vacío durante toda la noche, se recogió un sólido espumoso de color pardo claro: p.f. 70-72°C; IR (película) v 3454, 2228 crn"1; [ ]25D -180,73; RMN de ? (CDCI3)(díastereoisómero principal) 7,42 (s, 1H), 7,17-7,07 (m, 4H), 6,51 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 6,39 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 3,13 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 3,12-2,96 (m, 2H), 2,57 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 2,26-2,1 O (m, 3H), 2,06 (ddd, 1H, J = 14,1 , 14,1, 3,8 Hz), 2,03-1 ,67 (m, 8H), 1 ,23 (ddd, 1 H, J = 14,1 , 14,1 , 3,3 Hz); RMN de 13C (CDCI3) (diastereoisómero principal) 149,4, 137,5, 137,0, 133,0, 131 ,0, 128,1 , 128,0, 127,9, 127,8 (q, J = 275,2 Hz), 126,6, 119,5, 110,0, 71 ,4, 41 ,2, 40,9, 39,3, 35,6, 34,5, 29,9, 29,6, 28,3 (q, J = 28,6 Hz), 27,3, 24,2. HRMS (El) calculado para C25H26F3NO protonado, m/e 414,2045, encontrado m/e 414,2050.
EJEMPLO 8 Ácido 4b(S)-bencil-7(S)-hidroxi-7(S)-(3.3,3-trifluoropropil)- 4b,5,6J,8,8a(f?),9,10-octahidro-fenantreno-2-carboxílico Se calentó hasta 80°C una solución de 4b(S)-bencil-7(S)-hidroxi-7(S)-(3,3,3-trifluoropropil)-4b,5,6,7,8,8a(R),9,10-octahidro-fenantreno-2-carbonitrilo (10 gramos, 24,2 mmol) en etanol 2B (200 ml) e hidruro sódico al 50% (25 ml). Después de 15 horas no se pudo detectar por HPLC ni material de partida ni intermedio amida. La solución se enfrió hasta 0°C y se añadió, gota a gota hasta que el pH alcanzó el valor de 6,3, ácido clorhídrico concentrado. La solución resultante se lavó con EtOAc (2 veces con 250 ml) y se concentraron los extractos orgánicos reunidos hasta aproximadamente 50 ml. Se añadieron hexanos (200 ml) lentamente mediante un embudo de adición, generando sólidos, que se dejaron granular. Los sólidos se filtraron y las aguas madres se volvieron a someter a condiciones de cristalización generando una segunda tanda, que se añadió a la primera. Después de secar al aire durante toda la noche, se recogió un sólido blanco que no contenía diastereoisómero observable por HPLC: 6,5 gramos (15,1 mmol), 63% de rendimiento para las 3 etapas; p.f. 128-130°C; IR (película) v 2938, 1689 crn'1; [ ]25D -143,10; RMN de 1H (DMSO-de) 12,74 (s ancho, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,34 (dd, 1 H, J = 8,3, 1 ,6 Hz), 7,10-7,03 (m, 3H), 6,49 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,34 (d, 1 H, J=8,3 Hz), 4,65 (s ancho, 1 H), 3,07 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 3,06-2,90 (m, 2H), 2,56 (d, 1 H, J=13,2 Hz), 2,30-2,17 (m, 2H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1 ,86-1,77 (m, 1H), 1 ,70-1,59 (m, 6H), 1,54 (d, 1 H, J = 12,0 Hz), 1 ,21-1 ,07 (m, 1H); RMN de 13C (CDCI3) 172,2, 150,1 , 137,2, 136,5, 131 ,3, 131 ,0, 131 ,0, 127,8, 127,8 (q, J = 276,5 Hz), 127,3, 126,5, 126,3, 71,8, 41 ,3, 40,9, 39,5, 35,7, 34,6, 30,0, 29,6, 28,3 (q, J = 29,0 Hz), 27,5, 24,5. Análisis calculado para C25H27F3O3: C, 69,43; H, 6,29; F, 13,18. Encontrado: C, 69,77; H, 7,02; F, 12,02.
EJEMPLO 9 (2-Metil-pir¡din-3-ilmetil)amida del ácido 4b(S)-bencil-7(S)-hidroxi-7(S)- (3,3,3-trifluoropropil)-4b,5,6,7.8,8a(/?),9,10-octahidro-fenantreno-2- carboxílico Se añadió 1 ,1'-carbonildiimidazol (450 mg, 2,77 mmol) a una solución de ácido 4b(S)-benc¡l-7(S)-hidroxi-7(S)-(3,3,3-trifluoropropil)-4b,5,6,7,8,8a(R),9,10-octahidro-fenantreno-2-carboxílico (1 ,0 gramos, 2,31 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La reacción se llevó a reflujo durante 2 horas. -fBÍÉ-«-lta La HPLC, 1 ml/min; intermed¡ot 8,3 minutos) no mostró material de partida. Después de enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, se añadió una amina (339 mg, 2,77 mmol) disuelta en tetrahidrofurano (1 ml). Después de 3 horas a temperatura ambiente, la HPLC, 1 ml/min; Cp-628006t 4,7 min) no 5 mostró intermedio. Se añadieron agua (50 ml) y EtOAc (50 ml) a la solución y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con NH CI saturado (2 veces con 50 ml) y se concentró. La espuma de color pardo claro resultante se disolvió en acetona caliente y se separaron las sales inorgánicas por filtración. El filtrado se concentró y el material resultante se suspendió en EtOAc (15 ml). La suspensión 10 resultante se calentó en un baño de vapor hasta que quedaban aproximadamente 5 ml de EtOAc. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente y los sólidos que precipitaron se granularon durante toda la noche. Los sólidos se filtraron y las aguas madres se volvieron a someter al mismo procedimiento de cristalización y se recogió una segunda tanda que se combinó 15 con la primera. Después de secar al aire durante toda la noche, se recogió un sólido que tenía una pureza del 97% por HPLC, CH3CN al 25%, MeOH al 10%, 1 ml/min; 16,2 min): 851 mg (1,59 mmol); 69% de rendimiento; p.f. 219-220°C; IR (película) v 3324, 1640 crn" ; [ ]25D -130,00; RMN de 1H (DMSO-d6) 8,86 (dd, 1 H, J = 5,6, 5,6 Hz), 8,30 (dd, 1 H, J = 4,7, 1 ,5 Hz), 7,66 (dd, 1 H, J = 1 ,5 20 Hz), 7,54 (dd, 1 H, J = 7,5, 1 ,2 Hz), 7,34 (dd, 1 H, J = 8,1 , 1 ,5 Hz), 7,15 (dd, 1 H, J = 7,5, 4,7 Hz), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,53-6,50 (m, 2H), 6,34 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 4,63 (s, 1 H), 4,42 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,06 (d, 1 H, J = 12,9 Hz), 2,49 (s, 3H), 2,33-2,19 (m, 2H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1 ,88-1,77 (m, 1H), 1 ,70-1 ,57 (m, 6H), 1 ,54 i' -i 1 iriHTlf.iT i i r r tf il ' __-_____________________________^_,___M______________________________________^___^_^>_,^M| (d, 1H, J = 12,0 Hz), 1,16-1,09 (m, I H); RMN de 13C (CDCI3) 167,8, 156,7, 148,2, 147,8, 137,3, 136,8, 136,6, 132,0, 131 ,6, 131 ,1 , 128,4, 127,9 (q, J = 276,6 Hz), 127,8, 127,3, 126,4, 122,7, 121 ,9, 71,5, 41 ,6, 41 ,3, 40,6, 39,6, 35,7, 34,6, 30,1 , 29,6, 28,3 (q, J = 28,6 Hz), 27,6, 24,5, 22,1. Análisis calculado para C32H35F3N2O2: C, 71 ,62; H, 6,57; N, 5,22; F, 10,62. Encontrado: C, 72,04; H, 6,54; N, 5,33; F, 10,65. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (20)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula con una amida de fórmula en presencia de l.l'-carbonildiimidazol.
  2. 2.- Un procedimiento según la reivindicación 1 , en el que se forma el compuesto de fórmula II que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula con hidróxido sódico acuoso en un disolvente aprótico polar.
  3. 3.- Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que se forma el compuesto de fórmula III _____________«W-«k que comprende reducir un compuesto de fórmula con hidrógeno en presencia de un catalizador.
  4. 4.- Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que se forma el compuesto de fórmula IV que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula on trifluorometilpropino.
  5. 5.- Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que se forma el compuesto de fórmula V que comprende reducir un compuesto de fórmula con hidrógeno en presencia de un catalizador y carbonato potásico.
  6. 6.- Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que se forma el compuesto de fórmula VI que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula con una fuente de cianuro en presencia de un catalizador.
  7. 7.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula con metil vinil cetona.
  8. 8.- Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que se forma el compuesto de fórmula XXII que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIII con un haluro de bencilo.
  9. 9.- Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que se forma el compuesto de fórmula XXIII XXIII que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula con una amina de fórmula . . _.._ .. , - . _.. ,_. , ... -i-M-M-ag
  10. 10.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 10 que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula con un borano o un bora 15
  11. 11.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula -.-ffifcc-. ' - - '• - ____«_M_ _l_ con un compuesto de fórmula
  12. 12.- Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que se forma el compuesto de fórmula XVIII
  13. XVIII que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula con trimetilsilil-trifluorometano. 13.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula con una amina de fórmula en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol.
  14. 14.- Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que se forma el compuesto de fórmula XI ^t^¿^H&^l&^^£^^g^^ que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula con hidróxido sódico acuoso en un disolvente prótico polar.
  15. 15.-Un compuesto de fórmula
  16. 16.- Un compuesto de fórmula
  17. 17.- Un compuesto de fórmula
  18. 18.- Un compuesto de fórmula
  19. 19.- Un compuesto de fórmula
  20. 20.- Un compuesto de fórmula ^^¿áá______t___
MXPA01010962A 2000-10-27 2001-10-26 Procedimiento para la preparacion de moduladores del receptor glucocorticoide no esteroideos. MXPA01010962A (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24387300P 2000-10-27 2000-10-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA01010962A true MXPA01010962A (es) 2002-05-24

Family

ID=22920481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA01010962A MXPA01010962A (es) 2000-10-27 2001-10-26 Procedimiento para la preparacion de moduladores del receptor glucocorticoide no esteroideos.

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6570020B2 (es)
EP (1) EP1201655B1 (es)
JP (1) JP3887207B2 (es)
KR (1) KR100505770B1 (es)
CN (2) CN1290813C (es)
AR (1) AR034699A1 (es)
AT (1) ATE303992T1 (es)
AU (1) AU784269B2 (es)
BR (1) BR0104836A (es)
CA (1) CA2360024C (es)
CZ (1) CZ20013855A3 (es)
DE (1) DE60113210T2 (es)
DK (1) DK1201655T3 (es)
ES (1) ES2246293T3 (es)
HK (2) HK1047583A1 (es)
HU (1) HUP0104534A3 (es)
IL (3) IL146057A (es)
MX (1) MXPA01010962A (es)
PL (1) PL350347A1 (es)
RU (1) RU2219170C2 (es)
SI (1) SI1201655T1 (es)
TW (1) TWI247740B (es)
YU (1) YU75601A (es)
ZA (1) ZA200108797B (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL146057A (en) * 2000-10-27 2007-09-20 Pfizer Prod Inc A process for the preparation of modulators of a non-steroidal glucocorticoid receptor
ATE327974T1 (de) * 2000-10-28 2006-06-15 Pfizer Prod Inc Modulatoren des glucocorticoid-rezeptors
AU2003281355A1 (en) 2002-07-08 2004-01-23 Pfizer Products Inc. Modulators of the glucocorticoid receptor
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
AR043050A1 (es) 2002-09-26 2005-07-13 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos
US20060154910A1 (en) * 2003-02-20 2006-07-13 Bingaman David P Use of steroids to treat ocular disorders
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
JP2007512337A (ja) 2003-11-21 2007-05-17 コンビナトアールエックス インコーポレーティッド 炎症性障害の治療のための方法および試薬
EP2716647A3 (en) 2004-02-27 2014-08-20 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
TWI375676B (en) * 2005-08-29 2012-11-01 Msd Oss Bv Non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
EP2218442A1 (en) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
DE602008003405D1 (de) * 2007-02-02 2010-12-23 Pfizer Prod Inc Trizyklische verbindungen und deren verwendung als glucocorticoidrezeptormodulatoren
MY153057A (en) * 2007-02-02 2014-12-31 Pfizer Prod Inc Tryclic compounds,compositions and methods
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
WO2014094357A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abbvie Inc. Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators
CN107530435A (zh) 2015-03-02 2018-01-02 科赛普特治疗学股份有限公司 使用糖皮质激素受体拮抗剂和生长抑素治疗acth分泌型肿瘤
WO2016160969A1 (en) 2015-03-30 2016-10-06 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency
US9829495B2 (en) 2015-08-13 2017-11-28 Corcept Therapeutics, Inc. Method for differentially diagnosing ACTH-dependent Cushing's syndrome
DK3350175T3 (da) * 2015-09-15 2020-02-03 Leo Pharma As Ikke-steroidale glucocorticoidreceptormodulatorer til lokal lægemiddelafgivelse
JP6765443B2 (ja) 2016-01-19 2020-10-07 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド 異所性クッシング症候群の鑑別診断
CA3065555A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Corcept Therapeutics, Inc. Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators
WO2022130015A2 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Instil Bio (Uk) Limited Processing of tumor infiltrating lymphocytes

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL122740A (en) * 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EE05584B1 (et) * 1999-04-30 2012-10-15 Pfizer Products Inc. Glkokortikoidretseptori modulaatorid
IL146057A (en) * 2000-10-27 2007-09-20 Pfizer Prod Inc A process for the preparation of modulators of a non-steroidal glucocorticoid receptor
ATE327974T1 (de) * 2000-10-28 2006-06-15 Pfizer Prod Inc Modulatoren des glucocorticoid-rezeptors
DE60113032T2 (de) * 2000-10-30 2006-07-06 Pfizer Products Inc., Groton Glukokortikoidrezeptor-Modulatoren

Also Published As

Publication number Publication date
US6570020B2 (en) 2003-05-27
EP1201655A3 (en) 2002-06-26
HK1047583A1 (en) 2003-02-28
CN1680243A (zh) 2005-10-12
IL146057A (en) 2007-09-20
SI1201655T1 (sl) 2005-12-31
PL350347A1 (en) 2002-05-06
DE60113210D1 (de) 2005-10-13
BR0104836A (pt) 2002-10-15
CN1227232C (zh) 2005-11-16
IL184642A0 (en) 2009-09-22
KR100505770B1 (ko) 2005-08-04
JP3887207B2 (ja) 2007-02-28
HK1078560A1 (en) 2006-03-17
CA2360024C (en) 2006-08-01
TWI247740B (en) 2006-01-21
ATE303992T1 (de) 2005-09-15
CN1290813C (zh) 2006-12-20
IL180679A0 (en) 2009-02-11
US20030120081A1 (en) 2003-06-26
EP1201655A2 (en) 2002-05-02
YU75601A (sh) 2004-09-03
DK1201655T3 (da) 2005-11-28
US20020087005A1 (en) 2002-07-04
KR20020033075A (ko) 2002-05-04
AU784269B2 (en) 2006-03-02
ES2246293T3 (es) 2006-02-16
AU8362201A (en) 2002-05-02
CA2360024A1 (en) 2002-04-27
ZA200108797B (en) 2003-04-25
HUP0104534A3 (en) 2002-08-28
RU2219170C2 (ru) 2003-12-20
US6727392B2 (en) 2004-04-27
IL146057A0 (en) 2002-07-25
EP1201655B1 (en) 2005-09-07
HUP0104534A2 (hu) 2002-07-29
JP2002193937A (ja) 2002-07-10
CZ20013855A3 (cs) 2003-04-16
DE60113210T2 (de) 2006-06-08
HU0104534D0 (en) 2001-12-28
AR034699A1 (es) 2004-03-17
CN1356319A (zh) 2002-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA01010962A (es) Procedimiento para la preparacion de moduladores del receptor glucocorticoide no esteroideos.
CN104159898B (zh) 用于制备取代的5‑氟‑1h‑吡唑并吡啶类化合物的方法
US5736560A (en) Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
US5852041A (en) Substituted pyridines useful as modulators of acethylcholine receptors
US4154943A (en) Preparation of vincadifformine
SU633471A3 (ru) Способ получени замещенных трихлорацетамидинов или их солей
TWI262179B (en) Processes for the preparation of combretastatins
Bowman et al. Amides as precursors of imidoyl radicals in cyclisation reactions
NO752493L (es)
CN102321067B (zh) 一种盐酸阿替卡因的制备方法
CN109942462B (zh) 一种盐酸班布特罗的合成工艺
AU2006202375A1 (en) Process for the preparation of non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
CA2539147A1 (en) Process for the preparation of non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
TWI356058B (en) Methanesulfonate salt of pyrazolo-pyrimidine compo
US4238622A (en) D,L-2-Amino-4-(2-aminoethoxy)-trans-but-3-enoic acid derivatives
WO2018168899A1 (ja) ベンズイミダゾール誘導体の製造方法
JP2000159748A (ja) ２，３―ジヒドロインド―ル（インドリン）を調製する方法、新規な２，３―ジヒドロインド―ル、及びそれらの使用
Kumar et al. Synthesis of dihydrodiols and diol epoxides of dibenz [a, h] acridine
NO158675B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive morfantridin-derivater.
JPS5995286A (ja) イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸誘導体
SU671724A3 (ru) Способ получени производных изоиндолина или их солей
JPS58134077A (ja) 新規なインド−ル酢酸エステル誘導体及びその製造法
JPH0459315B2 (es)
Sun et al. An efficient synthesis of 2-alkylthio-3-alkyl-5-furfurylidene-4H-imidazol-4-ones
FR2504138A1 (fr) Procede de preparation de l&#39;isoquinuclidine

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration