CN102321067B - 一种盐酸阿替卡因的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸阿替卡因的制备方法，其是将起始原料巯基乙酸甲酯和2-甲基丙烯腈在甲醇钠和甲醇的混合溶液中反应，反应结束后，用浓盐酸调节pH7并滴加过氧化氢，然后再向反应体系中滴加浓盐酸，减压浓缩得中间化合物B；将化合物B溶解于含吡啶的二氯甲烷中，滴加α-氯代丙酰氯，反应产物经洗涤、干燥和浓缩后得中间化合物C；用二甲亚砜溶解化合物C并滴加到含正丙胺的二甲亚砜溶液中，于室温下反应，产物与冰水混合，用乙酸乙酯提取，干燥，浓缩得油状物，用丙酮溶解，并用浓盐酸调pH5-6，结晶，过滤，干燥，得盐酸阿替卡因粗品。本方法易于操作，分离纯化方便，产物收率高，产品纯度大于99％，工业污染少，适用于规模化生产。

Description

一种盐酸阿替卡因的制备方法

技术领域

本发明涉及化合物的方法，具体地说，涉及一种盐酸阿替卡因的制备方法。

背景技术

局部麻醉药是在外科临床中广泛使用的一类药物。尽管目前临床上可供选择的局麻药品种不少，但随着人们对健康需求和生活质量要求的不断提高，对局部麻醉药的使用提出了更高的要求，疗效好，副作用低，使用安全方便，能适应不同部位和不同手术麻醉的需要。

口腔专用局部注射麻醉剂复方盐酸阿替卡因注射液是目前国内市场上供应的唯一口腔专用局部麻醉剂。阿替卡因与利多卡因同属酰胺类局部注射麻醉剂。与其它局部麻醉药相比，盐酸阿替卡因的主要特点是麻醉起效时间快；对组织浸润性强，不须阻滞麻醉；麻醉效能高，安全范围大，麻醉持续时间适宜；过敏的发生率较低，对心血管系统的影响也较小，毒副作用低。

盐酸阿替卡因的制备工艺最初由德国Farbwerke Hoechst公司开发。在该工艺中，中间化合物B的合成是先将中间化合物A分离纯化后，再进行中间化合物B的合成，操作繁琐，成本增加。

类似的盐酸阿替卡因的合成方法的报道是使用甲苯为溶剂，通过加热反应获得。然而，采用这种方法制备得到的产物中杂质较多，可能是在甲酯基团上发生了酰胺交换反应，造成产物纯度不够。

发明内容

本发明旨在克服现有盐酸阿替卡因制备方法中存在的不足，提供一种新型的盐酸阿替卡因的制备方法。

为了实现本发明目的，本发明的一种盐酸阿替卡因的制备方法，其包括步骤：1)使巯基乙酸甲酯和2-甲基丙烯腈在甲醇钠和甲醇的混合溶液中反应，反应结束后用浓盐酸调节pH值为7并滴加过氧化氢，然后再向反应体系中滴加浓盐酸，减压浓缩得中间化合物B；2)将中间化合物B溶解于含吡啶的二氯甲烷中，滴加α-氯代丙酰氯，反应结束后，反应混合物经洗涤、干燥和减压浓缩得中间化合物C；3)将中间化合物C用二甲亚砜溶解并滴加到含正丙胺的二甲亚砜溶液中，反应结束后，与冰水混合，用乙酸乙酯提取，干燥，减压浓缩得油状物，然后用丙酮溶解该油状物，并用浓盐酸调pH值为5-6，结晶，过滤，干燥得盐酸阿替卡因粗品。

前述的方法，还包括盐酸阿替卡因粗品的精制步骤，具体为：将步骤3)的盐酸阿替卡因粗品用无水乙醇溶解，加入活性炭脱色，过滤后向滤液中加入丙酮，析出的晶体经抽滤，干燥，得精制盐酸阿替卡因。

本发明的目的还可以采用以下的技术措施来进一步实现。

本发明的一种盐酸阿替卡因的制备方法，其包括步骤：1)使36-39mol巯基乙酸甲酯和2-5L(37-40mol)2-甲基丙烯腈在11-14L甲醇钠和甲醇的混合溶液(由金属钠0.8-1.1kg制备)中反应，反应结束后用浓盐酸调节pH值为7并滴加30％过氧化氢4-7L(4-7mol)，然后再向反应体系中滴加浓盐酸3.5L，减压浓缩得中间化合物B；2)将3-5kg(18-21mol)中间化合物B溶解于含4-6L(55-58mol)吡啶的25L二氯甲烷中，滴加α-氯代丙酰氯3-5L(37-40mol)，反应结束后，反应混合物经洗涤、干燥和减压浓缩得中间化合物C；3)将中间化合物C2-4kg(10-13mol)用3-6L二甲亚砜溶解并滴加到含1-3L(24-279mol)正丙胺和21-4L二甲亚砜的溶液中，反应结束后，与冰水混合，用乙酸乙酯提取，干燥，减压浓缩得油状物，然后用丙酮溶解该油状物，并用浓盐酸调pH值为5-6，结晶，过滤，干燥得盐酸阿替卡因粗品。

优选地，前述方法包括步骤：1)使3.3L(37.15mol)巯基乙酸甲酯和3.2L(38.15mol)2-甲基丙烯腈在12.5L甲醇钠和甲醇的混合溶液(由金属钠0.95kg制备)中反应，反应结束后用浓盐酸调节pH值为7并滴加30％过氧化氢5.5L(5.50mol)，然后再向反应体系中滴加浓盐酸3.5L，减压浓缩得中间化合物B；2)将4.0kg(19.28mol)中间化合物B溶解于含4.8L(56.40mol)吡啶的25L二氯甲烷中，滴加α-氯代丙酰氯3.8L(38.50mol)，反应结束后，反应混合物经洗涤、干燥和减压浓缩得中间化合物C；3)将中间化合物C 3.1kg(11.86mol)用4.5L二甲亚砜溶解并滴加到含2.1L(25.49mol)正丙胺和2L二甲亚砜的溶液中，反应结束后，与冰水混合，用乙酸乙酯提取，干燥，减压浓缩得油状物，然后用丙酮溶解该油状物，并用浓盐酸调pH值为5-6，结晶，过滤，干燥得盐酸阿替卡因粗品。

本发明的优点在于：

(一)在中间化合物B的合成中，中间化合物A不经分离纯化，直接采用“一勺烩”的工艺，得中间化合物B，简化了操作，降低了原料成本，减少工业污染，适用于规模化生产。

(二)本发明首次以二甲亚砜(DMSO)为反应溶剂，室温反应，取得了令人满意的效果，产物收率高，产品经HPLC测定纯度可达99％以上，完全符合药用原料的标准。

附图说明

图1为本发明盐酸阿替卡因粗品合成及精制工艺流程图及环境区域划分。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1 盐酸阿替卡因的制备

1、中间化合物B的制备

合成路线：

向反应釜中加入12.5L甲醇钠和甲醇的混合溶液(由金属钠1kg制备)，控制温度4℃并搅拌，依次滴加3.3L巯基乙酸甲酯和3.2L 2-甲基丙烯腈。滴加完毕自然升至室温反应48小时，得橙红色液体。

TLC检查：硅胶G-254板，展开剂乙酸乙酯/石油醚＝1/1于紫外灯下观察。

冷却至4℃，搅拌下于反应混合物中滴加浓盐酸调pH7(约2.8L)，于搅拌下滴加30％过氧化氢5.5L，滴加完毕自然升至室温反应4小时。

TLC检查：硅胶G-254板，展开剂乙酸乙酯/石油醚/甲醇＝4/2/1于紫外灯下观察。

室温搅拌下于反应混合物中滴加浓盐酸3.5L，升温至60℃反应3小时。

TLC检查：硅胶G-254板，展开剂乙酸乙酯/石油醚/甲醇＝4/2/1于紫外灯下观察。

减压浓缩反应混合物，控制温度60℃以下蒸去甲醇，析出大量棕褐色固体，冷却，过滤，以乙酸乙酯3L/次洗涤2次，干燥得浅灰色固体4.0kg，收率51.9％(以巯基乙酸甲酯计)。

中间体质量控制：

熔点：127～129℃(文献值为128～131℃)。

薄层色谱法：硅胶G-254板，展开剂乙酸乙酯/石油醚/甲醇＝4/2/1。将产品溶于二氯甲烷中，制成20mg/ml的溶液作为供试液；再取对照品，用二氯甲烷稀释制成0.4mg/ml的溶液作为对照液。将供试液和对照液各10μl在同一硅胶板上点样、展开，在254nmUV下检视，供试液中的杂质斑点不得超过两个，最大斑点颜色不得比对照液更深(2％)。

2、制备中间化合物C：

合成路线：

向反应釜中加入25L二氯甲烷和4kg化合物2，加入干燥4.8L比啶，冷却到0～5℃，搅拌下滴加新蒸的α-氯代丙酰氯3.8L，滴加完毕，自然升温至室温反应约5-6小时。

TLC检查(硅胶G-254板，展开剂石油醚/乙醚＝1/1，滴加少量的三乙胺，于紫外灯下观察)。

反应混合物分别以稀盐酸和饱和的碳酸钠溶液洗涤，以饱和食盐水洗至中性，有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，将12L甲醇加入浓缩物中，搅拌，析出白色结晶，过滤，少量的冰冷的甲醇洗涤，干燥后得白色结晶3.1kg，收率61.6％。

中间体质量控制：

MP97～98℃(文献值为MP99-101℃)。

薄层色谱法：硅胶G-254板，展开剂石油醚/甲醇＝10/1，滴加少量三乙胺。将产品溶于二氯甲烷中，制成20mg/ml的溶液作为供试液；再取对照品，用二氯甲烷稀释制成0.4mg/ml的溶液作为对照液。将供试液和对照液各10μl在同一硅胶板上点样、展开，在254nmUV下检视，供试液中的杂质斑点不得超过两个，最大斑点颜色不得比对照液更深(2％)。

3、制备盐酸阿替卡因：

合成路线：

室温下向反应釜中加2L二甲亚砜和正丙氨2.1L，搅拌溶解，冷却至4℃，缓慢滴加3.1kg化合物3(溶于4.5L DMSO中)。滴加完毕，室温反应24小时。

TLC检查(硅胶G-254板，展开剂石油醚/乙醚＝10/1，滴加少量的三乙胺，于紫外灯下观察)。

反应完毕，冷却缓慢加入盛有28kg的冰水的反应釜中，并用乙酸乙酯提取三次(每次12L)合并有机层，以饱和食盐水洗涤二次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物，用6-8L丙酮溶解，冷却条件下缓慢滴加浓盐酸调pH5～6(约0.7L)，冷却结晶，过滤，干燥得白色固体3.0kg，粗品收率77.9％。

4、盐酸阿替卡因的精制

向反应釜中加入盐酸阿替卡因粗品3.0kg、无水乙醇6.6L，搅拌加热溶解，加入活性炭50g脱色10分钟，乘热过滤，加入37L丙酮，搅拌，冷却至0～5℃析出白色结晶，抽滤，干燥，得白色结晶2.3kg，精制收率76.6％。

质量控制：

熔点171-173℃。(文献值为176-177℃；文献值为168-170℃)。

HPLC测定含量大于99％。

实施例2 盐酸阿替卡因粗品规模化生产

向氨化反应釜内投入正丙胺和1/3的二甲亚砜，将中间化合物C溶于剩余的二甲亚砜中，再将其混合液加入高位釜中。于0～5℃搅拌下滴加中间化合物3溶液，滴加完毕，保持自然温度搅拌反应22±2小时，用薄层控制反应终点。加冰纯化水，用乙酸乙酯分液提取，再用饱和食盐水洗涤，收集有机相。有机相用无水硫酸钠干燥10小时后，滤去硫酸钠，收集有机相。有机相在60～70℃间真空浓缩乙酸乙酯。浓缩完毕，冷却，加丙酮溶解油状物，滴加浓盐酸，调至pH5～6。滴加结束后，保持0～10℃搅拌结晶4小时，结晶完全后抽滤。滤饼用丙酮洗涤、抽干后的滤饼40～50℃烘干4小时，得盐酸阿替卡因粗品(表1)。

表1 各物料投料量和盐酸阿替卡因粗品检验

实施例3 盐酸阿替卡因精制的规模化生产

将盐酸阿替卡因粗品、无水乙醇投入溶解锅，65～75℃加热溶解，溶解完全后加药用炭，保温脱色30分钟，过滤至结晶罐内。冷却至0～10℃，结晶4小时放料。离心甩滤、烘干、包装。料液用离心机甩滤，潮品装入转鼓烘箱，60～70℃烘干10小时，包装。(表2)

表2 盐酸阿替卡因粗品的精致及检验

对盐酸阿替卡因进行了高分辨质谱元素组成分析、红外吸收光谱、紫外吸收光谱、核磁共振氢谱(¹H-NMR)、核磁共振碳谱(¹³C-NMR)、质谱、粉末X-衍射分析、差热分析的测定，综合解析如下：

1)精制品/对照品薄层分析为单一点(硅胶GF254板，展开剂：石油醚-甲醇＝10∶1几滴三乙胺)；HPLC保留时间相同；精制品和对照品熔点相同，混合后测定熔点不下降。

2)精制品/对照品的高分辨质谱测定结果与计算值相符。所测分子量为284，所得分子式为C₁₃H₂₀N₂O₃S，与本品的化学结构相符。

3)红外光谱显示结构中含有饱和烃基、胺基、羰基(酰胺，酯基)、芳香环等官能团。精制品和对照品二者的红外吸收图谱一致。

4)精制品/对照品在中性、酸性和碱性条件下测定的紫外光谱均相同，主要吸收可得到合理解释。

5)核磁共振氢谱中显示各质子均可得到合理归属；核磁共振碳谱中显示13个碳原子均可得到合理归属。精制品和对照品二者的核磁共振氢谱和碳谱相同，表明二者具有相同的碳骨架。

6)FAB质谱所得M+H离子峰分别为285.2/285.1，碎片峰可得到合理归属。

7)粉末X-衍射分析结果表明：精制品/对照品为同晶型。

8)差热分析结果显示一个尖锐的吸热熔融峰，然后逐渐分解。峰顶温度约为170℃，二者基本接近。表明本品不含结晶水或结晶溶剂。

9)本品比旋度的测定结果为0，说明本品为外消旋体。

综上所述各项分析指标可以看出，精制品/对照品的红外光谱、紫外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱数据、粉末X-衍射分析及差热分析数据结果均可得到合理解析，二者完全相同。故可确定本精制品与对照品结构完全一致。

纯度鉴定：

取盐酸阿替卡因试制品10g，加入乙醇30ml，加热回流溶解后，于其中加入150ml丙酮继续回流5分钟，趁热过滤，滤液搅拌冷却至室温，冰箱放置过夜，抽滤析出结晶物，丙酮洗，60℃真空干燥，得白色结晶8g，HPLC测定含量99.7％。

盐酸阿替卡因粗品合成及精制工艺流程图及环境区域划分如图1所示。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

参考文献

Pier Giovanni Baraldi，et al.J.Org.Chem.1995，60，1461-1463.

Robert Rippel，et al.US Patent 5166346(1992).

Heinrich Ruschig，et al.US Patent 3855243(1974).

Claims (2)

1.一种盐酸阿替卡因的制备方法，其特征在于，其包括步骤：

1)使36-39mol巯基乙酸甲酯和37-40mol 2-甲基丙烯腈在11-14L甲醇钠和甲醇的混合溶液中反应，反应结束后用浓盐酸调节pH值为7并滴加30％过氧化氢4-7L，然后再向反应体系中滴加浓盐酸2-5L，减压浓缩得中间化合物B；

2)将18-21mol中间化合物B溶解于含55-58mol吡啶的24-27L二氯甲烷中，滴加α-氯代丙酰氯37-40mol，反应结束后，反应混合物经洗涤、干燥和减压浓缩得中间化合物C；

3)将中间化合物C 10-13mol用3-6L二甲亚砜溶解并滴加到含24-27mol正丙胺和1-4L二甲亚砜的溶液中，在室温下反应；待反应结束后，与冰水混合，用乙酸乙酯提取，干燥，减压浓缩得油状物，然后用丙酮溶解该油状物，并用浓盐酸调pH值为5-6，结晶，过滤，干燥得盐酸阿替卡因粗品；

其还包括盐酸阿替卡因粗品的精制步骤，具体为：将步骤3)的盐酸阿替卡因粗品用无水乙醇溶解，加入活性炭脱色，过滤后向滤液中加入丙酮，析出的晶体经抽滤，干燥，得精制盐酸阿替卡因。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其包括步骤：

1)使37.15mol巯基乙酸甲酯和38.15mol 2-甲基丙烯腈在12.5L甲醇钠和甲醇的混合溶液中反应，反应结束后用浓盐酸调节pH值为7并滴加30％过氧化氢5.5L，然后再向反应体系中滴加浓盐酸3.5L，减压浓缩得中间化合物B；

2)将19.28mol中间化合物B溶解于含56.40mol吡啶的25L二氯甲烷中，滴加α-氯代丙酰氯38.50mol，反应结束后，反应混合物经洗涤、干燥和减压浓缩得中间化合物C；

3)将中间化合物C 11.86mol用4.5L二甲亚砜溶解并滴加到含25.49mol正丙胺和2L二甲亚砜的溶液中，在室温下反应；待反应结束后，与冰水混合，用乙酸乙酯提取，干燥，减压浓缩得油状物，然后用丙酮溶解该油状物，并用浓盐酸调pH值为5-6，结晶，过滤，干燥得盐酸阿替卡因粗品。

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