CN108373469B - 一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成方法 - Google Patents
一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108373469B CN108373469B CN201810337475.8A CN201810337475A CN108373469B CN 108373469 B CN108373469 B CN 108373469B CN 201810337475 A CN201810337475 A CN 201810337475A CN 108373469 B CN108373469 B CN 108373469B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- added
- ethyoxyl
- reaction
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 98
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 94
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 61
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 52
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Cs2CO3 Substances [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 52
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 52
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 39
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 28
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WGNPNAOPVBYTKD-UHFFFAOYSA-N 4-pyrazol-1-ylpiperidine Chemical class C1CNCCC1N1N=CC=C1 WGNPNAOPVBYTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 15
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 10
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N isopropyl-benzene Natural products CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 abstract description 13
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000013641 positive control Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000001905 anti-neuroblastoma Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 68
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 57
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 49
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 33
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 33
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 33
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 27
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 16
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 16
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 10
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- ZENKESXKWBIZCV-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetrafluoro-1,3-benzodioxin-6-amine Chemical group O1C(F)(F)OC(F)(F)C2=CC(N)=CC=C21 ZENKESXKWBIZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 230000007773 growth pattern Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPWGZBWDLMDIHO-UHFFFAOYSA-N 3-propylphenol Chemical compound CCCC1=CC=CC(O)=C1 MPWGZBWDLMDIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- RDRCCJPEJDWSRJ-UHFFFAOYSA-N pyridine;1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.C1=CC=NC=C1 RDRCCJPEJDWSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 2
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成方法，结构通式为：其中，R1，R3选自氢、氯或甲基；R2选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、卤素、羟基或甲氧基。制备方法为：将3‑羟基‑2硝基吡啶溶于DMF中，加入1,2‑二溴乙烷和碳酸钾，反应得到化合物e。将化合物e溶于溶剂DMF中，再加入和碳酸钾后加热反应，反应得到化合物d。化合物d经铁粉还原得到化合物c。将化合物c溶于乙腈溶液中，经溴代反应后得到的产物b。将反应原料化合物b和1‑(1‑叔丁氧羰基哌啶‑4‑基)吡唑‑4‑硼酸频那醇酯加入DME中，再加入Pd(dppf)Cl2和Cs2CO3水溶液，反应后得到化合物a。将化合物a加入二氯甲烷中，在冰浴条件下逐滴加入氯化氢的1,4‑二氧六环溶液，反应后得到产物。本发明提供的结构新颖的化合物，具有抗非小细胞肺癌和抗神经母细胞瘤的作用，抗肿瘤活性相当于或优于阳性对照克唑替尼。
Description
技术领域
本发明涉及一种二芳基乙二醚类化合物及其药学上可接受的盐及其化学制备。
背景技术
肺癌是威胁人类健康的最重要疾病之一。间变性淋巴瘤激酶(AnaplasticLymphoma Kinase,ALK)阳性非小细胞肺癌约占肺癌患者总人数的5％。以ALK为靶点的酪氨酸激酶抑制剂是治疗ALK阳性非小细胞肺癌的有力手段。克唑替尼是一种口服的治疗ALK阳性非小细胞肺癌的酪氨酸激酶抑制剂。克唑替尼是ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，对酪氨酸激酶c-Met、ALK以及ROS1均有抑制作用(Segaliny AI等,J Bone Oncol.4:1-12,2015)。作为第一代ALK抑制剂，克唑替尼在2011年被美国FDA批准用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌晚期患者。2016年，克唑替尼又被美国FDA批准为用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌。克唑替尼能够显著改善ALK阳性非小细胞肺癌患者的病情，其治疗客观缓解率达60％，无进展生存期达8个月-10个月，总生存期显著延长(Krytska K等,Clin Cancer Res.22:948-960,2016；Camidge DR等Lancet Oncol.13:1011-1019,2012；Shaw AT等,N Engl J Med.368:2385-94,2013)。但是服用克唑替尼的患者往往在1-2年内即会出现耐药，且中枢神经系统的复发较为常见(Katayama R等,P Natl Acad Sci USA.108:7535-7540,2011)。克唑替尼还具有多种不良反应，如视力障碍、呕吐、恶心和腹泻等，严重不良反应发生率达19.9％(Zhu Q等,Oncotarget.8:75372,2017.)。
发明内容
本发明公开一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成方法，二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐可以用于治疗非小细胞肺癌和神经母细胞瘤。
本发明的技术方案为：
一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐，所述的二芳基乙二醚类化合物通式为：
其中，R1，R3选自氢、氯或甲基；R2选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、卤素、羟基或甲氧基。
一种二芳基乙二醚类化合物，其结构式依次如下：
其中，M1为3-(2-(4-甲苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M2为3-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M3为3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M4为3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M5为3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M6为3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M7为3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M8为3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基。
上述二芳基乙二醚类化合物的合成方法，合成路线如下：
包括如下步骤：
(1)制备上述化合物e
将反应原料3-羟基-2硝基吡啶溶于DMF中，其中，3-羟基-2硝基吡啶浓度为0.36mol/L；再加入1,2-二溴乙烷和碳酸钾，60℃条件下，反应4h后经冷却、过滤、萃取、浓缩和柱分离等步骤，得到化合物e。所述的3-羟基-2硝基吡啶、1,2-二溴乙烷、碳酸钾的摩尔比为1：5：2～2.5。
(2)制备上述化合物d
将化合物e溶于溶剂DMF中，其中，e浓度为0.27mol/L；再加入和碳酸钾后加热反应，碳酸钾作为缚酸剂，在60～100℃温度下，反应4～10h得到化合物d。所述的化合物e与的摩尔比为1：6，其中，R1，R3选自氢、氯或甲基；R2选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、卤素、羟基或甲氧基。
(3)制备上述化合物c
化合物d在酸和醇的条件下，在90℃温度下，经铁粉还原反应4～8h，得到化合物c；其中，酸为质量分数为36％的冰醋酸，醇为乙醇。
(4)制备上述化合物b
在冰浴条件下，将化合物c溶于乙腈溶液中，其中，化合物c浓度为0.05～0.15mol/L；再加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS，经溴代反应后得到的产物b。所述的溴代反应时间为4h。反应完成后经浓缩和柱分离得到纯品。
(5)制备上述化合物a
将反应原料化合物b和化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯加入DME中，其中，化合物b的浓度为0.1～0.25mol/L，化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯的浓度0.1～0.25mol/L。再加入Pd(dppf)Cl2和浓度为2.0mol/L的Cs2CO3水溶液，最后通入氮气；在90℃温度下搅拌反应4h，反应液经萃取、干燥、过滤、硅胶柱分离提纯分离，得到化合物a。所述的化合物b与Pd(dppf)Cl2的摩尔比为1:0.04～0.07；所述的化合物b与Cs2CO3的摩尔比为1:2～3。
(6)制备上述化合物(I)
将化合物a加入二氯甲烷中，其中化合物a的浓度为0.05～0.2mol/L，在冰浴条件下逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液，反应时间为4h，反应结束自然升温至室温后，加入10％NaOH溶液调节pH至8～9，萃取、干燥、过滤、硅胶柱提纯分离后得到化合物(I)。
所述的化合物a与氯化氢的1,4-二氧六环溶液的摩尔比为1:10～32。
上述二芳基乙二醚类化合物在抗肿瘤上的应用，二芳基乙二醚类化合物具有治疗癌症的用途，同时，二芳基乙二醚类化合物在药学上可接受的盐也具有治疗癌症的用途。所述的癌症包括ALK阳性的非小细胞肺癌和神经母细胞瘤。
本发明的有益效果为：本发明公开了一系列结构新颖的小分子化合物，具有抗非小细胞肺癌和抗神经母细胞瘤的作用，抗肿瘤活性相当于或优于阳性对照克唑替尼。
附图说明
图1为中间体1的氢谱；图2为中间体2的氢谱；图3为中间体10的氢谱；
图4为中间体18的氢谱；图5为中间体26的氢谱；
图6为M1的氢谱；图7为M1的碳谱；图8为M1的质谱；
图9为M2的氢谱；图10为M2的碳谱；图11为M2的质谱；
图12为M3的氢谱；图13为M3的碳谱；图14为M3的质谱；
图15为M4的氢谱；图16为M4的碳谱；图17为M4的质谱；
图18为M5的氢谱；图19为M5的碳谱；图20为M5的质谱；
图21为M6的氢谱；图22为M6的碳谱；图23为M6的质谱；
图24为M7的氢谱；图25为M7的碳谱；图26为M7的质谱；
图27为M8的氢谱；图28为M8的碳谱；图29为M8的质谱；
图30为NCI-H2228细胞给药(M1-M4)72h，细胞的增长情况示意图，给药浓度0.01-10μM。
图31为NCI-H2228细胞给药(M5-M8)72h，细胞的增长情况示意图，给药浓度0.01-10μM。
图32为SH-SY5Y细胞给药(M1-M4)48h,细胞的增长情况示意图，给药浓度0.5-25μM。
图33为SH-SY5Y细胞给药(M5-M8)48h,细胞的增长情况示意图，给药浓度0.5-25μM。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明以及本发明所进行的方式。这些实施例仅是为了进一步阐述本发明而非本发明的保护仅限于此。
现参考下列说明性实施例进一步描述本发明，其中除非另有说明：
(1)以摄氏度给出温度，在室温或环境温度下进行操作。
(2)有机溶液用无水硫酸镁干燥。
(3)最终产物具有令人满意的质子核磁共振波谱和质谱。
(4)所给出的收率仅用于说明，工艺开发可获得更高收率，如需更多，则重复制备。
(5)柱色谱纯化应用自我填充的硅胶柱进行。
(6)使用用四级杆轨道离子阱高分辨质谱仪(Q Exactive)核磁共振氢谱是用500MHz核磁共振仪(AVANCE III 500MHz)采集的，除特别标明外，均采用CDCl3或DMSO-d6作溶剂，以TMS为内标，耦合常数(J)的单位是赫兹(Hertz)。
在下列实施例中使用以下缩写：
DMF为N,N-二甲基甲酰胺；DMSO为二甲基亚砜；DCM为二氯甲烷；EtOAc为乙酸乙酯；PE为石油醚；TEA为三乙胺；MeOH为甲醇。
以下是中间体1-中间体33的制备方法：
中间体1的制备方法：2-氨基-3-(2-溴乙氧基)-2硝基吡啶
将3-羟基-2硝基吡啶(4.0g,29mmol)的DMF(80mL)溶液加入到圆底烧瓶中，分别加入1,2-二溴乙烷(10mL,145mmol)和碳酸钾(9.5g,69mmol)，在60℃油浴中搅拌4h。反应结束后冷却至室温，加入EtOAc(100mL)，水(3*100mL)萃取。有机相用饱和食盐水(2*100mL)洗两次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱层析(PE/EtOAc＝10:1)提纯分离，得到中间体1(白色晶体，5.7g，81％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)8.11-8.16(m,1H),7.53-7.57(m,2H),4.43-4.46(m,2H),3.64-3.68(m,2H).
中间体2的制备方法：3-(2-(4-甲苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶
将中间体1(1.0g,4.0mmol)和DMF(15mL)溶液加入到圆底烧瓶中，分别加入对甲基苯酚(2.0g,12mmol)和碳酸钾(3.3g,24mmol)，在60℃油浴中搅拌4h。反应结束后冷却至室温，加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(2*50mL)洗两次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱层析(PE/EtOAc＝10:1)提纯分离，得到中间体2(白色固体，0.88g,78％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)8.05-8.06(d,1H),7.57-7.59(d,1H),7.46-7.48(m,1H),7.01-7.03(d,1H),6.74-6.73(d,1H),4.41-4.43(m,2H),4.25-4.27(m,2H),3.41-3.42(d,1H),2.22(s,3H).
中间体3：3-(2-(4-叔丁基)乙氧基)2-硝基吡啶。起始物质为2-硝基基-3-(2-溴乙氧基)吡啶。
将中间体1(1.0g,4.0mmol)和DMF(15mL)溶液加入到圆底烧瓶中，分别加入4-叔丁基基苯酚(1.0g,6mmol)和碳酸钾(3.3g,24mmol)，在60℃油浴中搅拌4h。反应结束后冷却至室温，加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(2*50mL)洗两次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝10:1)提纯分离，得到中间体3(白色固体，1.0g,90％)
中间体4：3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。起始物质为2-氨基-3-(2-溴乙氧基)-2硝基吡啶。
将中间体1(1.0g,4.0mmol)和DMF(15mL)溶液加入到圆底烧瓶中，分别加入对4-甲氧基苯酚(1.5g,12mmol)和碳酸钾(3.3g,24mmol)，在100℃油浴中搅拌10h。反应结束后冷却至室温，加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(2*50mL)洗两次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝10:1)提纯分离，得到中间体4(白色固体，0.63g,53％)
中间体5：3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。起始物质为2-氨基-3-(2-溴乙氧基)-2硝基吡啶。
将中间体1(1.0g,4.0mmol)和DMF(15mL)溶液加入到圆底烧瓶中，分别加入对3-异丙基苯酚(1.6g,12mmol)和碳酸钾(3.3g,24mmol)，在60℃油浴中搅拌4h。反应结束后冷却至室温，加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(2*50mL)洗两次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝10:1)提纯分离，得到中间体5(白色固体，0.98g,81％)
中间体6：3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。起始物质为2-氨基-3-(2-溴乙氧基)-2硝基吡啶
将中间体1(1.0g,4.0mmol)和DMF(15mL)溶液加入到圆底烧瓶中，分别加入2,5-二甲基苯酚(1.5g,12mmol)和碳酸钾(3.3g,24mmol)，在80℃油浴中搅拌4h。反应结束后冷却至室温，加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(2*50mL)洗两次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝10:1)提纯分离，得到中间体6(白色固体，0.78g,68％)。
中间体7：3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。起始物质为2-氨基-3-(2-溴乙氧基)-2硝基吡啶。
将中间体1(1.0g,4.0mmol)和DMF(15mL)溶液加入到圆底烧瓶中，分别加入4-氟苯酚(1.4g,12mmol)和碳酸钾(3.3g,24mmol)，在60℃油浴中搅拌10h。反应结束后冷却至室温，加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(2*50mL)洗两次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝10:1)提纯分离，得到中间体7(白色固体，0.71g,63％)
中间体8：3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。起始物质为2-氨基-3-(2-溴乙氧基)-2硝基吡啶。
将中间体1(1.0g,4.0mmol)和DMF(15mL)溶液加入到圆底烧瓶中，分别加入3-氯苯酚(1.5g,12mmol)和碳酸钾(3.3g,24mmol)，在60℃油浴中搅拌4h。反应结束后冷却至室温，加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(2*50mL)洗两次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝10:1)提纯分离，得到中间体8(白色固体，0.80g,70％)
中间体9：3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。起始物质为2-氨基-3-(2-溴乙氧基)-2硝基吡啶。
将化合物1(1.0g,4.0mmol)和DMF(15mL)溶液加入到圆底烧瓶中，分别加入4-氟-3-氯苯酚(1.8g,12mmol)和碳酸钾(3.3g,24mmol)，在60℃油浴中搅拌4h。反应结束后冷却至室温，加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(2*50mL)洗两次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝10:1)提纯分离，得到中间体9(白色固体，0.66g,53％)
中间体10：3-(2-(4-甲苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将中间体2(0.8g,3.0mmol)和铁粉(3.5g,62mmol)加入到圆底烧瓶中，再分别加入36％冰醋酸(35mL)和无水乙醇(30mL)，在90℃油浴中回流加热4h。反应结束冷却至室温后，抽滤，减压旋转蒸发除去无水乙醇，倒入锥形瓶中，再加入少量乙酸乙酯后，加入碳酸钠中和。接着加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*50mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝2:1)提纯分离，得到中间体10(白色固体，0.60g,76％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)7.68-7.69(m,1H),7.09-7.11(m,1H),6.96-6.98(m,1H),6.83-6.86(m,1H),6.59-6.82(m,1H),4.68(s,2H),4.31(s,4H),2.30(s,3H).
中间体11：3-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(4-叔丁基)乙氧基)2-硝基吡啶。
将中间体3(0.98g,3.4mmol)和铁粉(3.8g,68mmol)加入到圆底烧瓶中，再分别加入36％冰醋酸(35mL)和无水乙醇(30mL)，在90℃油浴中回流加热4h。反应结束冷却至室温后，抽滤，减压旋转蒸发除去无水乙醇，倒入锥形瓶中，再加入少量乙酸乙酯后，加入碳酸钠中和。接着加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*50mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝2:1)提纯分离，得到中间体11(白色固体，0.50g,57％)。
中间体12，3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。
将中间体4(1.5g,4.2mmol)和铁粉(4.7g,84mmol)加入到圆底烧瓶中，再分别加入36％冰醋酸(35mL)和无水乙醇(30mL)，在90℃油浴中回流加热6h。反应结束冷却至室温后，抽滤，减压旋转蒸发除去无水乙醇，倒入锥形瓶中，再加入少量乙酸乙酯后，加入碳酸钠中和。接着加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*50mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝2:1)提纯分离，得到中间体12(白色固体，1.1g,92％)。
中间体13：3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。
将中间体5(0.9g,3.0mmol)和铁粉(3.8g,68mmol)加入到圆底烧瓶中，再分别加入36％冰醋酸(35mL)和无水乙醇(30mL)，在90℃油浴中回流加热4h。反应结束冷却至室温后，抽滤，减压旋转蒸发除去无水乙醇，倒入锥形瓶中，再加入少量乙酸乙酯后，加入碳酸钠中和。接着加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*50mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝2:1)提纯分离，得到中间体13(白色固体，0.73g,90％)。
中间体14：3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。
将中间体6(0.70g,2.4mmol)和铁粉(3.8g,68mmol)加入到圆底烧瓶中，再分别加入36％冰醋酸(35mL)和无水乙醇(30mL)，在90℃油浴中回流加热6h。反应结束冷却至室温后，抽滤，减压旋转蒸发除去无水乙醇，倒入锥形瓶中，再加入少量乙酸乙酯后，加入碳酸钠中和。接着加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*50mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝2:1)提纯分离，得到中间体14(白色固体，0.57g,92％)。
中间体15：3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。
将中间体7(0.60g,2.0mmol)和铁粉(2.4g,43mmol)加入到圆底烧瓶中，再分别加入36％冰醋酸(35mL)和无水乙醇(30mL)，在90℃油浴中回流加热4h。反应结束冷却至室温后，抽滤，减压旋转蒸发除去无水乙醇，倒入锥形瓶中，再加入少量乙酸乙酯后，加入碳酸钠中和。接着加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*50mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝2:1)提纯分离，得到中间体15(白色固体，0.43g,88％)。
中间体16：3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。
将中间体8(0.80g,3.0mmol)和铁粉(3.5g,62mmol)加入到圆底烧瓶中，再分别加入36％冰醋酸(35mL)和无水乙醇(30mL)，在90℃油浴中回流加热4h。反应结束冷却至室温后，抽滤，减压旋转蒸发除去无水乙醇，倒入锥形瓶中，再加入少量乙酸乙酯后，加入碳酸钠中和。接着加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*50mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝2:1)提纯分离，得到中间体16(白色固体，0.60g,86％)。
中间体17：3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。
将中间体9(0.70g,2.0mmol)和铁粉(2.8g,50mmol)加入到圆底烧瓶中，再分别加入36％冰醋酸(35mL)和无水乙醇(30mL)，在90℃油浴中回流加热8h。反应结束冷却至室温后，抽滤，减压旋转蒸发除去无水乙醇，倒入锥形瓶中，再加入少量乙酸乙酯后，加入碳酸钠中和。接着加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*50mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝2:1)提纯分离，得到中间体17(白色固体，0.48g,85％)。
中间体18：5-溴-3-(2-(4-甲苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将中间体10(0.60g,2.5mmol)加入乙腈(25mL)中冷却至0℃，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.45g,2.5mmol)，在冰水浴下搅拌反应15min。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝5:1)提纯分离，得到中间体18(白色固体，0.43g,54％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)7.72-7.73(m,1H),7.08-7.10(m,2H),7.06(d,1H),6.81-6.84(m,2H),4.81(s,2H),4.26-4.30(m,4H),2.29(s,3H).
中间体19：5-溴-3-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将中间体11(1.1g,4.2mmol)加入乙腈(25mL)中冷却至0℃，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.7g,4.2mmol)，在冰水浴下搅拌反应15min。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝5:1)提纯分离，得到中间体19(白色固体，0.60g,40％)。
中间体20：5-溴-3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将中间体12(0.5g,1.9mmol)加入乙腈(25mL)中冷却至0℃，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.34g,1.9mmol)，在冰水浴下搅拌反应15min。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝5:1)提纯分离，得到中间体20(白色固体，0.47g,73％)。
中间体21：5-溴-3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将中间体13(0.7g,2.5mmol)加入乙腈(25mL)中冷却至0℃，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.7g,4mmol)，在冰水浴下搅拌反应15min。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝5:1)提纯分离，得到中间体21(白色固体，0.47g,36％)。
中间体22：5-溴-3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将中间体14(0.5g,2mmol)加入乙腈(25mL)中冷却至0℃，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.7g,4mmol)，在冰水浴下搅拌反应15min。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝5:1)提纯分离，得到中间体22(白色固体，0.21g,31％)。
中间体23：5-溴-3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将中间体15(0.4g,1.6mmol)加入乙腈(25mL)中冷却至0℃，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.5g,2.8mmol)，在冰水浴下搅拌反应15min。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝5:1)提纯分离，得到中间体23(白色固体，0.32g,62％)。
中间体24：5-溴-3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将中间体16(0.6g,2.3mmol)加入乙腈(25mL)中冷却至0℃，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.45g,2.8mmol)，在冰水浴下搅拌反应15min。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝5:1)提纯分离，得到中间体24(白色固体，0.44g,56％)。
中间体25：5-溴-3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将中间体17(0.4g,1.4mmol)加入乙腈(25mL)中冷却至0℃，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.4g,2.2mmol)，在冰水浴下搅拌反应15min。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝8:1)提纯分离，得到中间体25(白色固体，0.4g,80％)。
中间体26：4-(4-(6-氨基-5(2-(4-甲苯氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。
将化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.38g,1mmol)和中间体18(0.35g,1mmol)加入到DME(4mL)中，然后再加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)和Cs2CO3水溶液(2.0mol/L,2mL),最后通入氮气。在90℃，条件下加热搅拌4h。反应结束后冷却至室温。接着加入EtOAc(25mL)，水(3*25mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)提纯分离，得到褐色固体即中间体26(0.32g,65％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)7.81(d,1H),7.67(d,1H),7.57(m,1H),7.19(m,1H),7.08-7.12(m,3H),6.84-6.86(m,2H),4.77(s,2H),4.34-4.38(m,4H),4.26-4.29(m,1H),2.30(s,3H),2.14-2.17(m,2H),2.04-2.07(m,2H),1.91-1.96(m,2H),1.80-1.83(m,2H),1.47(s,9H).
中间体27：4-(4-(6-氨基-5(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。起始物质：1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯、5-溴-3-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.4g,1.1mmol)和中间体19(0.4g,1.1mmol)加入到DME(4mL)中，然后再加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)和Cs2CO3水溶液(2.0mol/L,2mL),最后通入氮气。在90℃，条件下加热搅拌4h。反应结束后冷却至室温。接着加入EtOAc(25mL)，水(3*25mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)提纯分离，得到褐色固体即中间体27(0.2g,33％)。
中间体28：4-(4-(6-氨基-5(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。起始物质：1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯，5-溴-3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.68g,1.8mmol)和中间体20(0.4g,1.2mmol)加入到DME(4mL)中，然后再加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)和Cs2CO3水溶液(2.0mol/L,2mL),最后通入氮气。在90℃，条件下加热搅拌4h。反应结束后冷却至室温。接着加入EtOAc(25mL)，水(3*25mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)提纯分离，得到褐色固体即中间体28(0.15g,25％)。
中间体29：4-(4-(6-氨基-5(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。起始物质：1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯，5-溴-3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.5g,1.3mmol)和中间体21(0.4g,1.1mmol)加入到DME(6mL)中，然后再加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)和Cs2CO3水溶液(2.0mol/L,3mL),最后通入氮气。在90℃，条件下加热搅拌4h。反应结束后冷却至室温。接着加入EtOAc(25mL)，水(3*25mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)提纯分离，得到褐色固体即中间体29(0.42g,73％)。
中间体30：4-(4-(6-氨基-5(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。起始物质：1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯，5-溴-3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.3g,0.8mmol)和中间体22(0.2g,0.6mmol)加入到DME(4mL)中，然后再加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)和Cs2CO3水溶液(2.0mol/L,2mL),最后通入氮气。在90℃，条件下加热搅拌4h。反应结束后冷却至室温。接着加入EtOAc(25mL)，水(3*25mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)提纯分离，得到褐色固体即中间体30(0.18g,60％)。
中间体31：4-(4-(6-氨基-5(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。起始物质：1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯，5-溴-3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.3g,0.8mmol)和中间体23(0.24g,0.7mmol)加入到DME(4mL)中，然后再加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)和Cs2CO3水溶液(2.0mol/L,2mL),最后通入氮气。在90℃，条件下加热搅拌4h。反应结束后冷却至室温。接着加入EtOAc(25mL)，水(3*25mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)提纯分离，得到褐色固体即中间体31(0.25g,71％)。
中间体32：4-(4-(6-氨基-5(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。起始物质：1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯，5-溴-3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.25g,0.7mmol)和中间体24(0.25g,0.7mmol)加入到DME(4mL)中，然后再加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)和Cs2CO3水溶液(2.0mol/L,2mL),最后通入氮气。在90℃，条件下加热搅拌4h。反应结束后冷却至室温。接着加入EtOAc(25mL)，水(3*25mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)提纯分离，得到褐色固体即中间体32(0.26g,77％)。
中间体33：4-(4-(6-氨基-5(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。起始物质：1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯，5-溴-3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.4g,1.0mmol)和中间体25(0.4g,1.1mmol)加入到DME(4mL)中，然后再加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)和Cs2CO3水溶液(2.0mol/L,2mL),最后通入氮气。在90℃，条件下加热搅拌4h。反应结束后冷却至室温。接着加入EtOAc(25mL)，水(3*25mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)提纯分离，得到褐色固体即中间体33(0.28g,53％)。
以下是一种二芳基乙二醚类化合物结构式为M1～M8的制备方法：
M1：5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-(4-甲苯氧基)乙氧基)吡啶-2-氨基
将褐色固体中间体26(0.2g,0.4mmol)加入到DCM(4mL)中，用冰水浴冷却至0℃。然后逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，2ml)，在0℃搅拌反应4h。反应结束后，加入水和DCM使漂浮的橙色油状物溶解，然后加入碳酸钠调pH至10，接着加入DCM(25mL)，水(3*25ml)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(1*20mL)洗1次，饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后加入硫酸镁干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品加入硅胶(约粗产物3倍量)，然后加入DCM溶解，减压蒸发除去溶剂,将粗产品与硅胶的混合物再经过柱分离(DCM/MeOH＝5:1)后，浓缩得到白色固体M1(64mg,41％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)8.11(s,1H),7.82(d,1H),7.78(s,1H),7.33(m,1H),7.12-7.10(m,2H),6.91-6.89(m,2H),5.56(s,2H)4.37-4.32(m,4H),4.18-4.12(m,1H),3.06-3.02(m,2H),2.62-2.56(m,2H),2.24(s,3H),1.99-1.95(m,3H),1.82-1.74(m,2H).13C NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)156.7,149.7,141.2,135.5,135.3,130.3,129.9,124.2,119.8,118.4,116.2,115.1,114.8,67.5,66.7,59.5,45.5,33.9,20.6.HRMS(ESI,m/z)for C22H28N5O2calcd,394.2243[M+H]+；found,394.2230[M+H]+.
M2：3-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基
将褐色固体中间体27(0.2g,0.37mmol)加入到DCM(2mL)中，用冰水浴冷却至0℃。然后逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，2ml)，在0℃搅拌反应4h。反应结束后，加入水和DCM使漂浮的橙色油状物溶解，然后加入碳酸钠调pH至10，接着加入DCM(25mL)，水(3*25ml)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(1*20mL)洗1次，饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后加入硫酸镁干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品加入硅胶(约粗产物3倍量)，然后加入DCM溶解，减压蒸发除去溶剂,将粗产品与硅胶的混合物再经过柱分离(DCM/MeOH＝5:1)后，浓缩得到白色固体M1(63mg,38％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)7.85(m,1H),7.67(s,1H),7.59(s,1H),7.28-7.23(m,1H),7.08(m,1H),7.04-7.03(m,1H),7.00-6.99(m,1H),6.78-6.75(m,1H),4.76(s,2H),4.38-4.36(s,4H),4.26-4.19(m,1H),3.25-3.23(m,2H),2.79-2.74(m,2H),2.18-2.12(m,3H),1.97-1.87(m,2H),1.31(s,9H).13C NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)158.3,153.2,149.0,141.4,136.1,135.8,129.1,122.8,119.9,119.5,118.5,115.3,112.7,110.7,67.3,66.2,59.9,45.7,34.8,34.0,31.3.HRMS(ESI,m/z)forC25H34N5O2calcd,436.2713[M+H]+；found,436.2708[M+H]+。
M3：3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基
将褐色固体中间体28(0.21g,0.25mmol)加入到DCM(5mL)中，用冰水浴冷却至0℃。然后逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，2ml)，在0℃搅拌反应4h。反应结束后，加入水和DCM使漂浮的橙色油状物溶解，然后加入碳酸钠调pH至10，接着加入DCM(25mL)，水(3*25ml)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(1*20mL)洗1次，饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后加入硫酸镁干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品加入硅胶(约粗产物3倍量)，然后加入DCM溶解，减压蒸发除去溶剂,将粗产品与硅胶的混合物再经过柱分离(DCM/MeOH＝5:1)后，浓缩得到白色固体M1(22mg,13％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.11(s,1H),7.82-7.78(m,2H),7.33-7.32(m,1H),6.96-6.93(m,2H),6.89-6.87(m,2H),5.55(s,2H),4.36-4.30(m,4H),4.20-4.14(m,1H),3.70(s,3H),3.08-3.05(m,2H),2.65-2.60(m,2H),2.00-1.97(m,3H),1.85-1.77(m,2H).13C NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)154.0,152.8,149.7,141.2,135.5,135.4,124.3,119.8,118.4,116.0,115.1,115.0,67.5,67.2,59.0,55.8,45.1,33.3.HRMS(ESI,m/z)for C22H28N5O3calcd,410.2192[M+H]+；found,410.2189[M+H]+.
M4：3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基
将褐色固体中间体29(0.14g,0.26mmol)加入到DCM(4mL)中，用冰水浴冷却至0℃。然后逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，2ml)，在0℃搅拌反应4h。反应结束后，加入水和DCM使漂浮的橙色油状物溶解，然后加入碳酸钠调pH至10，接着加入DCM(25mL)，水(3*25ml)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(1*20mL)洗1次，饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后加入硫酸镁干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品加入硅胶(约粗产物3倍量)，然后加入DCM溶解，减压蒸发除去溶剂,将粗产品与硅胶的混合物再经过柱分离(DCM/MeOH＝5:1)后，浓缩得到白色固体M1(45mg,30％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)7.84(m,1H),7.67(s,1H),7.60(s,1H),7.18-7.16(m,1H),7.07(m,1H),6.88-6.84(m,2H),4.67(s,2H),4.39-4.34(s,4H),4.28-4.23(m,1H),3.29-3.27(m,2H),2.90-2.85(m,1H),2.84-2.78(m,2H),2.22-2.13(m,3H),1.99-1.94(m,2H),1.24-1.22(d,6H).13C NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)156.5,148.9,141.7,141.5,136.5,135.9,127.4,122.8,120.2,119.0,115.4,114.5,114.4,67.4,66.4,53.0,33.3,32.5,24.2.HRMS(ESI,m/z)for C24H32N5O2calcd,422.2556[M+H]+；found,422.2555[M+H]+.
M5：3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基
将褐色固体中间体30(0.17g,0.33mmol)加入到DCM(4mL)中，用冰水浴冷却至0℃。然后逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，2ml)，在0℃搅拌反应4h。反应结束后，加入水和DCM使漂浮的橙色油状物溶解，然后加入碳酸钠调pH至10，接着加入DCM(25mL)，水(3*25ml)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(1*20mL)洗1次，饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后加入硫酸镁干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品加入硅胶(约粗产物3倍量)，然后加入DCM溶解，减压蒸发除去溶剂,将粗产品与硅胶的混合物再经过柱分离(DCM/MeOH＝5:1)后，浓缩得到白色固体M1(16mg,10％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.15(s,1H),7.87-7.83(m,1H),7.84-7.83(m,1H),7.38-7.37(m,1H),6.93-6.91(m,1H),6.69-6.64(m,2H),5.60(s,2H),4.41-4.37(m,4H),4.20-4.16(m,1H),3.11-3.06(m,2H),2.68-2.57(m,2H),2.28(s,6H),2.07-1.97(m,3H),1.88-1.80(m,2H).13C NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)158.5,149.9,141.2,139.1,135.5,135.4,124.2,122.8,119.8,118.4,115.3,115.0,112.7,67.5,66.5,59.3,45.3,33.7,21.5.HRMS(ESI,m/z)for C23H30N5O2calcd,408.2400[M+H]+；found,408.2400[M+H]+.
M6：3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基
将褐色固体中间体31(0.21g,0.42mmol)加入到DCM(3mL)中，用冰水浴冷却至0℃。然后逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，2ml)，在0℃搅拌反应4h。反应结束后，加入水和DCM使漂浮的橙色油状物溶解，然后加入碳酸钠调pH至10，接着加入DCM(25mL)，水(3*25ml)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(1*20mL)洗1次，饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后加入硫酸镁干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品加入硅胶(约粗产物3倍量)，然后加入DCM溶解，减压蒸发除去溶剂,将粗产品与硅胶的混合物再经过柱分离(DCM/MeOH＝5:1)后，浓缩得到白色固体M1(25mg,15％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.11(s,1H),7.84(m,1H),7.78(s,1H),7.33(m,1H),7.16-7.12(m,2H),7.05-7.01(m,2H),5.56(s,2H),4.38-4.36(m,4H),4.21-4.12(m,1H),3.07-3.03(m,2H),2.64-2.55(m,2H),1.99-1.90(m,3H),1.83-1.75(m,2H).13C NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)156.7,149.7,141.2,135.5,135.4,130.32,129.9,124.2,119.8,118.4,116.3,115.1,114.9,67.4,66.7,59.5,45.5,33.9,20.6.HRMS(ESI,m/z)for C21H25FN5O2calcd,398.1992[M+H]+；found,398.1989[M+H]+.
M7：3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基
将褐色固体中间体32(0.18g,0.35mmol)加入到DCM(4mL)中，用冰水浴冷却至0℃。然后逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，2ml)，在0℃搅拌反应4h。反应结束后，加入水和DCM使漂浮的橙色油状物溶解，然后加入碳酸钠调pH至10，接着加入DCM(25mL)，水(3*25ml)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(1*20mL)洗1次，饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后加入硫酸镁干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品加入硅胶(约粗产物3倍量)，然后加入DCM溶解，减压蒸发除去溶剂,将粗产品与硅胶的混合物再经过柱分离(DCM/MeOH＝5:1)后，浓缩得到白色固体M1(50mg,35％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)7.85-7.84(m,1H),7.67(s,1H),7.60(s,1H),7.24-7.20(m,1H),7.07-7.06(m,1H),7.01-6.93(m,2H),6.85-6.83(m,1H),4.74(s,2H),4.40-4.33(m,4H),4.27-4.21(m,1H),3.28-3.20(m,2H),2.81-2.76(m,2H),2.24-2.04(m,3H),1.98-1.90(m,2H).13C NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)159.2,148.9,141.4,136.3,135.8,135.0,130.4,122.8,121.5,119.9,119.5,115.4,115.0,113.1,67.1,66.5,59.8,45.7,33.9.HRMS(ESI,m/z)for C21H25ClN5O2calcd,414.1697[M+H]+；found,414.1684[M+H]+.
M8：3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基
将褐色固体中间体33(0.22g,0.41mmol)加入到DCM(4mL)中，用冰水浴冷却至0℃。然后逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，2ml)，在0℃搅拌反应4h。反应结束后，加入水和DCM使漂浮的橙色油状物溶解，然后加入碳酸钠调pH至10，接着加入DCM(25mL)，水(3*25ml)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(1*20mL)洗1次，饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后加入硫酸镁干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品加入硅胶(约粗产物3倍量)，然后加入DCM溶解，减压蒸发除去溶剂,将粗产品与硅胶的混合物再经过柱分离(DCM/MeOH＝5:1)后，浓缩得到白色固体M1(32mg,18％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.11(s,1H),7.83(m,1H),7.78(s,1H),7.46-7.44(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.23-7.19(m,1H),5.56(s,2H),4.45-4.40(m,4H),4.18-4.13(m,1H),3.06-3.03(m,2H),2.63-2.57(m,2H),1.99-1.90(m,3H),1.82-1.75(m,2H).13C NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)155.4,151.1,149.8,141.2,135.7,135.4,130.6,129.2,124.2,119.8,118.4,117.8,117.5,115.7,115.5,68.6,67.4,59.5,45.5,33.9.HRMS(ESI,m/z)for C21H24ClFN5O2calcd,432.1603[M+H]+；found,432.1585[M+H]+.
上述二芳基乙二醚类化合物在抗肿瘤上的应用，二芳基乙二醚类化合物具有治疗癌症的用途，癌症包括ALK阳性的非小细胞肺癌和神经母细胞瘤。二芳基乙二醚类化合物的体外抗肿瘤活性如表1、表2所示：
表1对非小细胞肺癌细胞的体外抗肿瘤活性
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(NCI-H2228,μM) |
| crizotinib | 0.30 |
| M1 | 0.41 |
| M2 | 0.29 |
| M3 | 0.22 |
| M4 | 0.31 |
| M5 | 0.32 |
| M6 | 0.37 |
| M7 | 0.56 |
| M8 | 0.38 |
采用非小细胞肺癌细胞NCI-H2228测试，结果表明M2和M3的体外抗肿瘤活性强于阳性对照克唑替尼。M4，M5，M6的体外抗肿瘤活性与阳性对照克唑替尼基本相当。
表2对神经母细胞瘤的体外抗肿瘤活性
采用神经母瘤细胞SH-SY5Y测试，结果表明M2的体外抗肿瘤活性与阳性对照克唑替尼基本相当。
同时，经过实验可知，二芳基乙二醚类化合物在药学上可接受的盐也具有治疗癌症的用途。
化合物对肿瘤细胞的生长抑制：
NCI-H2228和SH-SY5Y细胞系的培养基为80％DMEM，10％fetal bovine serum(FBS)以及1％antibiotics(Gibco Life Technologies)，放在37℃in 5％CO2/95％air的培养箱中。当细胞占满培养瓶80-90％时，即可用于实验。以克唑替尼为阳性对照进行实验。
对NCI-H2228细胞生长抑制：
将NCI-H2228细胞以2000cell/孔的细胞浓进行铺到96孔板上，每孔200μL细胞悬液，铺完后培养18h。吸弃培养基，将化合物配成0.01μM、0.1μM、1μM、和10μM，4个浓度梯度的溶液，每个样品做5个复孔，一次加入孔板中，置于二氧化碳培养箱继续培养48小时后，加MTT每孔20μL。继续培养4h小时后，用多功能酶标仪在490n M处测定各孔的OD值并计算抑制率：
成活率＝(给药组OD值-空白孔OD值)/(阴性对照组OD值-空孔OD值)×100％。并利用相关软件计算样品的IC50值。
对SH-SY5Y细胞生长抑制：
将SH-SY5Y细胞以1500cell/孔的细胞浓进行铺到96孔板上，每孔200μL细胞悬液，铺完后培养18h。吸弃培养基，将化合物配成0.5μM、2.5μM、5μM、10μM、和25μM，5个浓度梯度的溶液，每个样品做5个复孔，一次加入孔板中，置于二氧化碳培养箱继续培养48小时后，加MTT每孔20μL。继续培养4h小时后，用多功能酶标仪在490nM处测定各孔的OD值并计算抑制率：
成活率＝(给药组OD值-空白孔OD值)/(阴性对照组OD值-空孔OD值)×100％.。并利用相关软件计算样品的IC50值。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述的二芳基乙二醚类化合物的化学分子结构通式为：
其中，R1，R3选自氢、氯或甲基；R2选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、卤素、羟基或甲氧基。
2.一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述的二芳基乙二醚类化合物的结构式依次如下：
其中，M1为3-(2-(4-甲苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M2为3-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M3为3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M4为3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M5为3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M6为3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M7为3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M8为3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基。
3.一种二芳基乙二醚类化合物的合成方法，其特征在于：
其合成路线如下：
包括如下步骤：
(1)制备上述化合物e
将反应原料3-羟基-2硝基吡啶溶于N,N-二甲基甲酰胺DMF中，其中，再加入1,2-二溴乙烷和碳酸钾，60℃条件下，反应4h后经冷却、过滤、萃取、浓缩和柱分离等步骤，得到化合物e；所述的3-羟基-2硝基吡啶、1,2-二溴乙烷、碳酸钾的摩尔比为1：5：2～2.5；
(2)制备上述化合物d
将化合物e溶于溶剂DMF中，再加入和碳酸钾后加热反应，碳酸钾作为缚酸剂，在60～100℃温度下，反应4～10h得到化合物d；所述的化合物e与的摩尔比为1：6，其中，R1，R3选自氢、氯或甲基；R2选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、卤素、羟基或甲氧基；
(3)制备上述化合物c
化合物d在酸和醇的条件下，在90℃温度下，经铁粉还原反应4～8h，得到化合物c；
(4)制备上述化合物b
在冰浴条件下，将化合物c溶于乙腈溶液中；再加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS，经溴代反应4h后得到的产物b，反应完成后经浓缩和柱分离得到纯品；
(5)制备上述化合物a
将反应原料化合物b和化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯加入DME中，化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯的浓度0.1～0.25mol/L；再加入Pd(dppf)Cl2和浓度为2.0mol/L的Cs2CO3水溶液，最后通入氮气；在90℃温度下搅拌反应4h，反应液经萃取、干燥、过滤、硅胶柱分离提纯分离，得到化合物a；所述的化合物b与Pd(dppf)Cl2的摩尔比为1:0.04～0.07；所述的化合物b与Cs2CO3的摩尔比为1:2～3；
(6)制备上述化合物(I)
将化合物a加入二氯甲烷中，在冰浴条件下逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液，反应4h后，反应结束自然升温至室温后，加入NaOH溶液调节pH，萃取、干燥、过滤、硅胶柱提纯分离后得到化合物(I)；所述的化合物a与氯化氢的1,4-二氧六环溶液的摩尔比为1:10～32。
4.根据权利要求3所述的二芳基乙二醚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的步骤(1)中3-羟基-2硝基吡啶浓度为0.36mol/L；所述的步骤(2)中e浓度为0.27mol/L；所述的步骤(4)中化合物c浓度为0.05～0.15mol/L；所述的步骤(5)中化合物b的浓度为0.1～0.25mol/L；所述的步骤(6)中化合物a的浓度为0.05～0.2mol/L。
5.根据权利要求3或4所述的二芳基乙二醚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的步骤(3)中所述的酸为质量分数为36％的冰醋酸，醇为乙醇。
6.根据权利要求3或4所述的二芳基乙二醚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的步骤(6)中NaOH溶液调节pH值为8～9。
7.根据权利要求5所述的二芳基乙二醚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的步骤(6)中NaOH溶液调节pH值为8～9。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810337475.8A CN108373469B (zh) | 2018-04-12 | 2018-04-12 | 一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810337475.8A CN108373469B (zh) | 2018-04-12 | 2018-04-12 | 一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108373469A CN108373469A (zh) | 2018-08-07 |
| CN108373469B true CN108373469B (zh) | 2019-09-27 |
Family
ID=63032289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810337475.8A Expired - Fee Related CN108373469B (zh) | 2018-04-12 | 2018-04-12 | 一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108373469B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113087661B (zh) * | 2021-03-24 | 2022-09-06 | 福建省中科生物股份有限公司 | 一种2’，6’-双吡啶取代大麻二酚醚类化合物及其制备方法和用途 |
| CN113149897B (zh) * | 2021-03-24 | 2023-10-31 | 福建省中科生物股份有限公司 | 一种2,6-取代-4-氧基萜酚吡啶类化合物及其制备方法和用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106632260A (zh) * | 2016-09-29 | 2017-05-10 | 上海天慈生物谷生物工程有限公司 | 一种小分子激酶抑制剂的制备方法 |
-
2018
- 2018-04-12 CN CN201810337475.8A patent/CN108373469B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106632260A (zh) * | 2016-09-29 | 2017-05-10 | 上海天慈生物谷生物工程有限公司 | 一种小分子激酶抑制剂的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《Discovery of (10R)?7-Amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo- 10,15,16,17-tetrahydro-2H?8,4-(metheno)pyrazolo[4,3?h][2,5,11]- benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922)...》;Ted W. Johnson等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20140513(第11期);全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108373469A (zh) | 2018-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2845593B1 (en) | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease | |
| AU2020275818B2 (en) | Fluorine-containing compound and anti-cancer medical use thereof | |
| BR112018008877B1 (pt) | Compostos inibidores de ret, composição farmacêutica e usos dos referidos compostos | |
| EP3299369A1 (en) | Pyrido-azaheterecydic compound and preparation method and use thereof | |
| EP2985277B1 (en) | Method for preparing an atropisomer of a pyrrole derivative | |
| EP3640248B1 (en) | Aminopyrimidine derivatives, preparation method therefor and use thereof | |
| CN105237536A (zh) | 取代的杂环稠合的γ-咔啉固体 | |
| KR20060054300A (ko) | 선택적인 사이클린 의존성 키나제 4 억제제로서의이세싸이오네이트 염 | |
| WO1995024218A1 (en) | Serotonin (5-ht1a) receptor ligands and imaging agents | |
| CN110092745A (zh) | 一种含芳环的化合物及其应用 | |
| EP3327014A1 (en) | Egfr inhibitor and pharmaceutically acceptable salt and polymorph thereof, and use thereof | |
| TWI837402B (zh) | 含氟化合物、含氟化合物之製備方法及其抗癌醫藥用途 | |
| CN108373469B (zh) | 一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成方法 | |
| KR101470115B1 (ko) | 2-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| CN109096171B (zh) | 制备氘代二苯基脲的方法 | |
| AU675880B2 (en) | 1(2H-1-benzopyran-2-one-8-yl)-piperazine derivatives | |
| Rollinger et al. | Crystal forms of torasemide: new insights | |
| BR112020005964A2 (pt) | intermediário de linagliptina cristalina e processo para preparação de linagliptina | |
| EP3792257B1 (en) | Deuterated defactinib compound and use thereof | |
| CN109641909A (zh) | 雷帕霉素信号通路抑制剂的机理靶标及其治疗应用 | |
| EP3741746A1 (en) | Crystal form of oxopicolinamide derivative and preparation method therefor | |
| CN110256405B (zh) | 5-烃基-n-取代芳基吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN114907343A (zh) | 含氮稠杂环化合物的盐、晶型及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN111247143B (zh) | 可用作蛋白激酶抑制剂的吡啶并喹唑啉衍生物 | |
| CN112500353B (zh) | 一种左西孟旦的前药化合物、制备方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190927 Termination date: 20210412 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |