CN108373469B - 一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成方法 - Google Patents

一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成方法 Download PDF

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Abstract

一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成方法，结构通式为：其中，R1，R3选自氢、氯或甲基；R2选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、卤素、羟基或甲氧基。制备方法为：将3‑羟基‑2硝基吡啶溶于DMF中，加入1,2‑二溴乙烷和碳酸钾，反应得到化合物e。将化合物e溶于溶剂DMF中，再加入和碳酸钾后加热反应，反应得到化合物d。化合物d经铁粉还原得到化合物c。将化合物c溶于乙腈溶液中，经溴代反应后得到的产物b。将反应原料化合物b和1‑(1‑叔丁氧羰基哌啶‑4‑基)吡唑‑4‑硼酸频那醇酯加入DME中，再加入Pd(dppf)Cl2和Cs2CO3水溶液，反应后得到化合物a。将化合物a加入二氯甲烷中，在冰浴条件下逐滴加入氯化氢的1,4‑二氧六环溶液，反应后得到产物。本发明提供的结构新颖的化合物，具有抗非小细胞肺癌和抗神经母细胞瘤的作用，抗肿瘤活性相当于或优于阳性对照克唑替尼。

Description

一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成 方法
技术领域
本发明涉及一种二芳基乙二醚类化合物及其药学上可接受的盐及其化学制备。
背景技术
肺癌是威胁人类健康的最重要疾病之一。间变性淋巴瘤激酶(AnaplasticLymphoma Kinase,ALK)阳性非小细胞肺癌约占肺癌患者总人数的5％。以ALK为靶点的酪氨酸激酶抑制剂是治疗ALK阳性非小细胞肺癌的有力手段。克唑替尼是一种口服的治疗ALK阳性非小细胞肺癌的酪氨酸激酶抑制剂。克唑替尼是ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，对酪氨酸激酶c-Met、ALK以及ROS1均有抑制作用(Segaliny AI等,J Bone Oncol.4:1-12,2015)。作为第一代ALK抑制剂，克唑替尼在2011年被美国FDA批准用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌晚期患者。2016年，克唑替尼又被美国FDA批准为用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌。克唑替尼能够显著改善ALK阳性非小细胞肺癌患者的病情，其治疗客观缓解率达60％，无进展生存期达8个月-10个月，总生存期显著延长(Krytska K等,Clin Cancer Res.22:948-960,2016；Camidge DR等Lancet Oncol.13:1011-1019,2012；Shaw AT等,N Engl J Med.368:2385-94,2013)。但是服用克唑替尼的患者往往在1-2年内即会出现耐药，且中枢神经系统的复发较为常见(Katayama R等,P Natl Acad Sci USA.108:7535-7540,2011)。克唑替尼还具有多种不良反应，如视力障碍、呕吐、恶心和腹泻等，严重不良反应发生率达19.9％(Zhu Q等,Oncotarget.8:75372,2017.)。
发明内容
本发明公开一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成方法，二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐可以用于治疗非小细胞肺癌和神经母细胞瘤。
本发明的技术方案为：
一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐，所述的二芳基乙二醚类化合物通式为：
其中，R1，R3选自氢、氯或甲基；R2选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、卤素、羟基或甲氧基。
一种二芳基乙二醚类化合物，其结构式依次如下：
其中，M1为3-(2-(4-甲苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M2为3-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M3为3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M4为3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M5为3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M6为3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M7为3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M8为3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基。
上述二芳基乙二醚类化合物的合成方法，合成路线如下：
包括如下步骤：
(1)制备上述化合物e
将反应原料3-羟基-2硝基吡啶溶于DMF中，其中，3-羟基-2硝基吡啶浓度为0.36mol/L；再加入1,2-二溴乙烷和碳酸钾，60℃条件下，反应4h后经冷却、过滤、萃取、浓缩和柱分离等步骤，得到化合物e。所述的3-羟基-2硝基吡啶、1,2-二溴乙烷、碳酸钾的摩尔比为1：5：2～2.5。
(2)制备上述化合物d
将化合物e溶于溶剂DMF中，其中，e浓度为0.27mol/L；再加入和碳酸钾后加热反应，碳酸钾作为缚酸剂，在60～100℃温度下，反应4～10h得到化合物d。所述的化合物e与的摩尔比为1：6，其中，R1，R3选自氢、氯或甲基；R2选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、卤素、羟基或甲氧基。
(3)制备上述化合物c
化合物d在酸和醇的条件下，在90℃温度下，经铁粉还原反应4～8h，得到化合物c；其中，酸为质量分数为36％的冰醋酸，醇为乙醇。
(4)制备上述化合物b
在冰浴条件下，将化合物c溶于乙腈溶液中，其中，化合物c浓度为0.05～0.15mol/L；再加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS，经溴代反应后得到的产物b。所述的溴代反应时间为4h。反应完成后经浓缩和柱分离得到纯品。
(5)制备上述化合物a
将反应原料化合物b和化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯加入DME中，其中，化合物b的浓度为0.1～0.25mol/L，化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯的浓度0.1～0.25mol/L。再加入Pd(dppf)Cl2和浓度为2.0mol/L的Cs2CO3水溶液，最后通入氮气；在90℃温度下搅拌反应4h，反应液经萃取、干燥、过滤、硅胶柱分离提纯分离，得到化合物a。所述的化合物b与Pd(dppf)Cl2的摩尔比为1:0.04～0.07；所述的化合物b与Cs2CO3的摩尔比为1:2～3。
(6)制备上述化合物(I)
将化合物a加入二氯甲烷中，其中化合物a的浓度为0.05～0.2mol/L，在冰浴条件下逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液，反应时间为4h，反应结束自然升温至室温后，加入10％NaOH溶液调节pH至8～9，萃取、干燥、过滤、硅胶柱提纯分离后得到化合物(I)。
所述的化合物a与氯化氢的1,4-二氧六环溶液的摩尔比为1:10～32。
上述二芳基乙二醚类化合物在抗肿瘤上的应用，二芳基乙二醚类化合物具有治疗癌症的用途，同时，二芳基乙二醚类化合物在药学上可接受的盐也具有治疗癌症的用途。所述的癌症包括ALK阳性的非小细胞肺癌和神经母细胞瘤。
本发明的有益效果为：本发明公开了一系列结构新颖的小分子化合物，具有抗非小细胞肺癌和抗神经母细胞瘤的作用，抗肿瘤活性相当于或优于阳性对照克唑替尼。
附图说明
图1为中间体1的氢谱；图2为中间体2的氢谱；图3为中间体10的氢谱；
图4为中间体18的氢谱；图5为中间体26的氢谱；
图6为M1的氢谱；图7为M1的碳谱；图8为M1的质谱；
图9为M2的氢谱；图10为M2的碳谱；图11为M2的质谱；
图12为M3的氢谱；图13为M3的碳谱；图14为M3的质谱；
图15为M4的氢谱；图16为M4的碳谱；图17为M4的质谱；
图18为M5的氢谱；图19为M5的碳谱；图20为M5的质谱；
图21为M6的氢谱；图22为M6的碳谱；图23为M6的质谱；
图24为M7的氢谱；图25为M7的碳谱；图26为M7的质谱；
图27为M8的氢谱；图28为M8的碳谱；图29为M8的质谱；
图30为NCI-H2228细胞给药(M1-M4)72h，细胞的增长情况示意图，给药浓度0.01-10μM。
图31为NCI-H2228细胞给药(M5-M8)72h，细胞的增长情况示意图，给药浓度0.01-10μM。
图32为SH-SY5Y细胞给药(M1-M4)48h,细胞的增长情况示意图，给药浓度0.5-25μM。
图33为SH-SY5Y细胞给药(M5-M8)48h,细胞的增长情况示意图，给药浓度0.5-25μM。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明以及本发明所进行的方式。这些实施例仅是为了进一步阐述本发明而非本发明的保护仅限于此。
现参考下列说明性实施例进一步描述本发明，其中除非另有说明：
(1)以摄氏度给出温度，在室温或环境温度下进行操作。
(2)有机溶液用无水硫酸镁干燥。
(3)最终产物具有令人满意的质子核磁共振波谱和质谱。
(4)所给出的收率仅用于说明，工艺开发可获得更高收率，如需更多，则重复制备。
(5)柱色谱纯化应用自我填充的硅胶柱进行。
(6)使用用四级杆轨道离子阱高分辨质谱仪(Q Exactive)核磁共振氢谱是用500MHz核磁共振仪(AVANCE III 500MHz)采集的，除特别标明外，均采用CDCl3或DMSO-d6作溶剂，以TMS为内标，耦合常数(J)的单位是赫兹(Hertz)。
在下列实施例中使用以下缩写：
DMF为N,N-二甲基甲酰胺；DMSO为二甲基亚砜；DCM为二氯甲烷；EtOAc为乙酸乙酯；PE为石油醚；TEA为三乙胺；MeOH为甲醇。
以下是中间体1-中间体33的制备方法：
中间体1的制备方法：2-氨基-3-(2-溴乙氧基)-2硝基吡啶
将3-羟基-2硝基吡啶(4.0g,29mmol)的DMF(80mL)溶液加入到圆底烧瓶中，分别加入1,2-二溴乙烷(10mL,145mmol)和碳酸钾(9.5g,69mmol)，在60℃油浴中搅拌4h。反应结束后冷却至室温，加入EtOAc(100mL)，水(3*100mL)萃取。有机相用饱和食盐水(2*100mL)洗两次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱层析(PE/EtOAc＝10:1)提纯分离，得到中间体1(白色晶体，5.7g，81％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)8.11-8.16(m,1H),7.53-7.57(m,2H),4.43-4.46(m,2H),3.64-3.68(m,2H).
中间体2的制备方法：3-(2-(4-甲苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶
将中间体1(1.0g,4.0mmol)和DMF(15mL)溶液加入到圆底烧瓶中，分别加入对甲基苯酚(2.0g,12mmol)和碳酸钾(3.3g,24mmol)，在60℃油浴中搅拌4h。反应结束后冷却至室温，加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(2*50mL)洗两次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱层析(PE/EtOAc＝10:1)提纯分离，得到中间体2(白色固体，0.88g,78％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)8.05-8.06(d,1H),7.57-7.59(d,1H),7.46-7.48(m,1H),7.01-7.03(d,1H),6.74-6.73(d,1H),4.41-4.43(m,2H),4.25-4.27(m,2H),3.41-3.42(d,1H),2.22(s,3H).
中间体3：3-(2-(4-叔丁基)乙氧基)2-硝基吡啶。起始物质为2-硝基基-3-(2-溴乙氧基)吡啶。
将中间体1(1.0g,4.0mmol)和DMF(15mL)溶液加入到圆底烧瓶中，分别加入4-叔丁基基苯酚(1.0g,6mmol)和碳酸钾(3.3g,24mmol)，在60℃油浴中搅拌4h。反应结束后冷却至室温，加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(2*50mL)洗两次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝10:1)提纯分离，得到中间体3(白色固体，1.0g,90％)
中间体4：3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。起始物质为2-氨基-3-(2-溴乙氧基)-2硝基吡啶。
将中间体1(1.0g,4.0mmol)和DMF(15mL)溶液加入到圆底烧瓶中，分别加入对4-甲氧基苯酚(1.5g,12mmol)和碳酸钾(3.3g,24mmol)，在100℃油浴中搅拌10h。反应结束后冷却至室温，加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(2*50mL)洗两次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝10:1)提纯分离，得到中间体4(白色固体，0.63g,53％)
中间体5：3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。起始物质为2-氨基-3-(2-溴乙氧基)-2硝基吡啶。
将中间体1(1.0g,4.0mmol)和DMF(15mL)溶液加入到圆底烧瓶中，分别加入对3-异丙基苯酚(1.6g,12mmol)和碳酸钾(3.3g,24mmol)，在60℃油浴中搅拌4h。反应结束后冷却至室温，加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(2*50mL)洗两次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝10:1)提纯分离，得到中间体5(白色固体，0.98g,81％)
中间体6：3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。起始物质为2-氨基-3-(2-溴乙氧基)-2硝基吡啶
将中间体1(1.0g,4.0mmol)和DMF(15mL)溶液加入到圆底烧瓶中，分别加入2,5-二甲基苯酚(1.5g,12mmol)和碳酸钾(3.3g,24mmol)，在80℃油浴中搅拌4h。反应结束后冷却至室温，加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(2*50mL)洗两次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝10:1)提纯分离，得到中间体6(白色固体，0.78g,68％)。
中间体7：3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。起始物质为2-氨基-3-(2-溴乙氧基)-2硝基吡啶。
将中间体1(1.0g,4.0mmol)和DMF(15mL)溶液加入到圆底烧瓶中，分别加入4-氟苯酚(1.4g,12mmol)和碳酸钾(3.3g,24mmol)，在60℃油浴中搅拌10h。反应结束后冷却至室温，加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(2*50mL)洗两次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝10:1)提纯分离，得到中间体7(白色固体，0.71g,63％)
中间体8：3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。起始物质为2-氨基-3-(2-溴乙氧基)-2硝基吡啶。
将中间体1(1.0g,4.0mmol)和DMF(15mL)溶液加入到圆底烧瓶中，分别加入3-氯苯酚(1.5g,12mmol)和碳酸钾(3.3g,24mmol)，在60℃油浴中搅拌4h。反应结束后冷却至室温，加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(2*50mL)洗两次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝10:1)提纯分离，得到中间体8(白色固体，0.80g,70％)
中间体9：3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。起始物质为2-氨基-3-(2-溴乙氧基)-2硝基吡啶。
将化合物1(1.0g,4.0mmol)和DMF(15mL)溶液加入到圆底烧瓶中，分别加入4-氟-3-氯苯酚(1.8g,12mmol)和碳酸钾(3.3g,24mmol)，在60℃油浴中搅拌4h。反应结束后冷却至室温，加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(2*50mL)洗两次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝10:1)提纯分离，得到中间体9(白色固体，0.66g,53％)
中间体10：3-(2-(4-甲苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将中间体2(0.8g,3.0mmol)和铁粉(3.5g,62mmol)加入到圆底烧瓶中，再分别加入36％冰醋酸(35mL)和无水乙醇(30mL)，在90℃油浴中回流加热4h。反应结束冷却至室温后，抽滤，减压旋转蒸发除去无水乙醇，倒入锥形瓶中，再加入少量乙酸乙酯后，加入碳酸钠中和。接着加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*50mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝2:1)提纯分离，得到中间体10(白色固体，0.60g,76％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)7.68-7.69(m,1H),7.09-7.11(m,1H),6.96-6.98(m,1H),6.83-6.86(m,1H),6.59-6.82(m,1H),4.68(s,2H),4.31(s,4H),2.30(s,3H).
中间体11：3-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(4-叔丁基)乙氧基)2-硝基吡啶。
将中间体3(0.98g,3.4mmol)和铁粉(3.8g,68mmol)加入到圆底烧瓶中，再分别加入36％冰醋酸(35mL)和无水乙醇(30mL)，在90℃油浴中回流加热4h。反应结束冷却至室温后，抽滤，减压旋转蒸发除去无水乙醇，倒入锥形瓶中，再加入少量乙酸乙酯后，加入碳酸钠中和。接着加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*50mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝2:1)提纯分离，得到中间体11(白色固体，0.50g,57％)。
中间体12，3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。
将中间体4(1.5g,4.2mmol)和铁粉(4.7g,84mmol)加入到圆底烧瓶中，再分别加入36％冰醋酸(35mL)和无水乙醇(30mL)，在90℃油浴中回流加热6h。反应结束冷却至室温后，抽滤，减压旋转蒸发除去无水乙醇，倒入锥形瓶中，再加入少量乙酸乙酯后，加入碳酸钠中和。接着加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*50mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝2:1)提纯分离，得到中间体12(白色固体，1.1g,92％)。
中间体13：3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。
将中间体5(0.9g,3.0mmol)和铁粉(3.8g,68mmol)加入到圆底烧瓶中，再分别加入36％冰醋酸(35mL)和无水乙醇(30mL)，在90℃油浴中回流加热4h。反应结束冷却至室温后，抽滤，减压旋转蒸发除去无水乙醇，倒入锥形瓶中，再加入少量乙酸乙酯后，加入碳酸钠中和。接着加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*50mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝2:1)提纯分离，得到中间体13(白色固体，0.73g,90％)。
中间体14：3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。
将中间体6(0.70g,2.4mmol)和铁粉(3.8g,68mmol)加入到圆底烧瓶中，再分别加入36％冰醋酸(35mL)和无水乙醇(30mL)，在90℃油浴中回流加热6h。反应结束冷却至室温后，抽滤，减压旋转蒸发除去无水乙醇，倒入锥形瓶中，再加入少量乙酸乙酯后，加入碳酸钠中和。接着加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*50mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝2:1)提纯分离，得到中间体14(白色固体，0.57g,92％)。
中间体15：3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。
将中间体7(0.60g,2.0mmol)和铁粉(2.4g,43mmol)加入到圆底烧瓶中，再分别加入36％冰醋酸(35mL)和无水乙醇(30mL)，在90℃油浴中回流加热4h。反应结束冷却至室温后，抽滤，减压旋转蒸发除去无水乙醇，倒入锥形瓶中，再加入少量乙酸乙酯后，加入碳酸钠中和。接着加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*50mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝2:1)提纯分离，得到中间体15(白色固体，0.43g,88％)。
中间体16：3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。
将中间体8(0.80g,3.0mmol)和铁粉(3.5g,62mmol)加入到圆底烧瓶中，再分别加入36％冰醋酸(35mL)和无水乙醇(30mL)，在90℃油浴中回流加热4h。反应结束冷却至室温后，抽滤，减压旋转蒸发除去无水乙醇，倒入锥形瓶中，再加入少量乙酸乙酯后，加入碳酸钠中和。接着加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*50mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝2:1)提纯分离，得到中间体16(白色固体，0.60g,86％)。
中间体17：3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)2-硝基吡啶。
将中间体9(0.70g,2.0mmol)和铁粉(2.8g,50mmol)加入到圆底烧瓶中，再分别加入36％冰醋酸(35mL)和无水乙醇(30mL)，在90℃油浴中回流加热8h。反应结束冷却至室温后，抽滤，减压旋转蒸发除去无水乙醇，倒入锥形瓶中，再加入少量乙酸乙酯后，加入碳酸钠中和。接着加入EtOAc(50mL)，水(3*50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*50mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝2:1)提纯分离，得到中间体17(白色固体，0.48g,85％)。
中间体18：5-溴-3-(2-(4-甲苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将中间体10(0.60g,2.5mmol)加入乙腈(25mL)中冷却至0℃，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.45g,2.5mmol)，在冰水浴下搅拌反应15min。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝5:1)提纯分离，得到中间体18(白色固体，0.43g,54％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)7.72-7.73(m,1H),7.08-7.10(m,2H),7.06(d,1H),6.81-6.84(m,2H),4.81(s,2H),4.26-4.30(m,4H),2.29(s,3H).
中间体19：5-溴-3-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将中间体11(1.1g,4.2mmol)加入乙腈(25mL)中冷却至0℃，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.7g,4.2mmol)，在冰水浴下搅拌反应15min。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝5:1)提纯分离，得到中间体19(白色固体，0.60g,40％)。
中间体20：5-溴-3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将中间体12(0.5g,1.9mmol)加入乙腈(25mL)中冷却至0℃，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.34g,1.9mmol)，在冰水浴下搅拌反应15min。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝5:1)提纯分离，得到中间体20(白色固体，0.47g,73％)。
中间体21：5-溴-3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将中间体13(0.7g,2.5mmol)加入乙腈(25mL)中冷却至0℃，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.7g,4mmol)，在冰水浴下搅拌反应15min。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝5:1)提纯分离，得到中间体21(白色固体，0.47g,36％)。
中间体22：5-溴-3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将中间体14(0.5g,2mmol)加入乙腈(25mL)中冷却至0℃，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.7g,4mmol)，在冰水浴下搅拌反应15min。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝5:1)提纯分离，得到中间体22(白色固体，0.21g,31％)。
中间体23：5-溴-3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将中间体15(0.4g,1.6mmol)加入乙腈(25mL)中冷却至0℃，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.5g,2.8mmol)，在冰水浴下搅拌反应15min。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝5:1)提纯分离，得到中间体23(白色固体，0.32g,62％)。
中间体24：5-溴-3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将中间体16(0.6g,2.3mmol)加入乙腈(25mL)中冷却至0℃，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.45g,2.8mmol)，在冰水浴下搅拌反应15min。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝5:1)提纯分离，得到中间体24(白色固体，0.44g,56％)。
中间体25：5-溴-3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。起始物质：3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将中间体17(0.4g,1.4mmol)加入乙腈(25mL)中冷却至0℃，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.4g,2.2mmol)，在冰水浴下搅拌反应15min。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝8:1)提纯分离，得到中间体25(白色固体，0.4g,80％)。
中间体26：4-(4-(6-氨基-5(2-(4-甲苯氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。
将化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.38g,1mmol)和中间体18(0.35g,1mmol)加入到DME(4mL)中，然后再加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)和Cs2CO3水溶液(2.0mol/L,2mL),最后通入氮气。在90℃，条件下加热搅拌4h。反应结束后冷却至室温。接着加入EtOAc(25mL)，水(3*25mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)提纯分离，得到褐色固体即中间体26(0.32g,65％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)7.81(d,1H),7.67(d,1H),7.57(m,1H),7.19(m,1H),7.08-7.12(m,3H),6.84-6.86(m,2H),4.77(s,2H),4.34-4.38(m,4H),4.26-4.29(m,1H),2.30(s,3H),2.14-2.17(m,2H),2.04-2.07(m,2H),1.91-1.96(m,2H),1.80-1.83(m,2H),1.47(s,9H).
中间体27：4-(4-(6-氨基-5(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。起始物质：1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯、5-溴-3-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.4g,1.1mmol)和中间体19(0.4g,1.1mmol)加入到DME(4mL)中，然后再加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)和Cs2CO3水溶液(2.0mol/L,2mL),最后通入氮气。在90℃，条件下加热搅拌4h。反应结束后冷却至室温。接着加入EtOAc(25mL)，水(3*25mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)提纯分离，得到褐色固体即中间体27(0.2g,33％)。
中间体28：4-(4-(6-氨基-5(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。起始物质：1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯，5-溴-3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.68g,1.8mmol)和中间体20(0.4g,1.2mmol)加入到DME(4mL)中，然后再加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)和Cs2CO3水溶液(2.0mol/L,2mL),最后通入氮气。在90℃，条件下加热搅拌4h。反应结束后冷却至室温。接着加入EtOAc(25mL)，水(3*25mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)提纯分离，得到褐色固体即中间体28(0.15g,25％)。
中间体29：4-(4-(6-氨基-5(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。起始物质：1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯，5-溴-3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.5g,1.3mmol)和中间体21(0.4g,1.1mmol)加入到DME(6mL)中，然后再加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)和Cs2CO3水溶液(2.0mol/L,3mL),最后通入氮气。在90℃，条件下加热搅拌4h。反应结束后冷却至室温。接着加入EtOAc(25mL)，水(3*25mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)提纯分离，得到褐色固体即中间体29(0.42g,73％)。
中间体30：4-(4-(6-氨基-5(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。起始物质：1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯，5-溴-3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.3g,0.8mmol)和中间体22(0.2g,0.6mmol)加入到DME(4mL)中，然后再加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)和Cs2CO3水溶液(2.0mol/L,2mL),最后通入氮气。在90℃，条件下加热搅拌4h。反应结束后冷却至室温。接着加入EtOAc(25mL)，水(3*25mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)提纯分离，得到褐色固体即中间体30(0.18g,60％)。
中间体31：4-(4-(6-氨基-5(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。起始物质：1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯，5-溴-3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.3g,0.8mmol)和中间体23(0.24g,0.7mmol)加入到DME(4mL)中，然后再加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)和Cs2CO3水溶液(2.0mol/L,2mL),最后通入氮气。在90℃，条件下加热搅拌4h。反应结束后冷却至室温。接着加入EtOAc(25mL)，水(3*25mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)提纯分离，得到褐色固体即中间体31(0.25g,71％)。
中间体32：4-(4-(6-氨基-5(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。起始物质：1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯，5-溴-3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.25g,0.7mmol)和中间体24(0.25g,0.7mmol)加入到DME(4mL)中，然后再加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)和Cs2CO3水溶液(2.0mol/L,2mL),最后通入氮气。在90℃，条件下加热搅拌4h。反应结束后冷却至室温。接着加入EtOAc(25mL)，水(3*25mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)提纯分离，得到褐色固体即中间体32(0.26g,77％)。
中间体33：4-(4-(6-氨基-5(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。起始物质：1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯，5-溴-3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)2-氨基吡啶。
将化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.4g,1.0mmol)和中间体25(0.4g,1.1mmol)加入到DME(4mL)中，然后再加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)和Cs2CO3水溶液(2.0mol/L,2mL),最后通入氮气。在90℃，条件下加热搅拌4h。反应结束后冷却至室温。接着加入EtOAc(25mL)，水(3*25mL)萃取。有机相用饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品用硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)提纯分离，得到褐色固体即中间体33(0.28g,53％)。
以下是一种二芳基乙二醚类化合物结构式为M1～M8的制备方法：
M1：5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-(4-甲苯氧基)乙氧基)吡啶-2-氨基
将褐色固体中间体26(0.2g,0.4mmol)加入到DCM(4mL)中，用冰水浴冷却至0℃。然后逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，2ml)，在0℃搅拌反应4h。反应结束后，加入水和DCM使漂浮的橙色油状物溶解，然后加入碳酸钠调pH至10，接着加入DCM(25mL)，水(3*25ml)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(1*20mL)洗1次，饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后加入硫酸镁干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品加入硅胶(约粗产物3倍量)，然后加入DCM溶解，减压蒸发除去溶剂,将粗产品与硅胶的混合物再经过柱分离(DCM/MeOH＝5:1)后，浓缩得到白色固体M1(64mg,41％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)8.11(s,1H),7.82(d,1H),7.78(s,1H),7.33(m,1H),7.12-7.10(m,2H),6.91-6.89(m,2H),5.56(s,2H)4.37-4.32(m,4H),4.18-4.12(m,1H),3.06-3.02(m,2H),2.62-2.56(m,2H),2.24(s,3H),1.99-1.95(m,3H),1.82-1.74(m,2H).13C NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)156.7,149.7,141.2,135.5,135.3,130.3,129.9,124.2,119.8,118.4,116.2,115.1,114.8,67.5,66.7,59.5,45.5,33.9,20.6.HRMS(ESI,m/z)for C22H28N5O2calcd,394.2243[M+H]+；found,394.2230[M+H]+.
M2：3-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基
将褐色固体中间体27(0.2g,0.37mmol)加入到DCM(2mL)中，用冰水浴冷却至0℃。然后逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，2ml)，在0℃搅拌反应4h。反应结束后，加入水和DCM使漂浮的橙色油状物溶解，然后加入碳酸钠调pH至10，接着加入DCM(25mL)，水(3*25ml)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(1*20mL)洗1次，饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后加入硫酸镁干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品加入硅胶(约粗产物3倍量)，然后加入DCM溶解，减压蒸发除去溶剂,将粗产品与硅胶的混合物再经过柱分离(DCM/MeOH＝5:1)后，浓缩得到白色固体M1(63mg,38％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)7.85(m,1H),7.67(s,1H),7.59(s,1H),7.28-7.23(m,1H),7.08(m,1H),7.04-7.03(m,1H),7.00-6.99(m,1H),6.78-6.75(m,1H),4.76(s,2H),4.38-4.36(s,4H),4.26-4.19(m,1H),3.25-3.23(m,2H),2.79-2.74(m,2H),2.18-2.12(m,3H),1.97-1.87(m,2H),1.31(s,9H).13C NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)158.3,153.2,149.0,141.4,136.1,135.8,129.1,122.8,119.9,119.5,118.5,115.3,112.7,110.7,67.3,66.2,59.9,45.7,34.8,34.0,31.3.HRMS(ESI,m/z)forC25H34N5O2calcd,436.2713[M+H]+；found,436.2708[M+H]+。
M3：3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基
将褐色固体中间体28(0.21g,0.25mmol)加入到DCM(5mL)中，用冰水浴冷却至0℃。然后逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，2ml)，在0℃搅拌反应4h。反应结束后，加入水和DCM使漂浮的橙色油状物溶解，然后加入碳酸钠调pH至10，接着加入DCM(25mL)，水(3*25ml)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(1*20mL)洗1次，饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后加入硫酸镁干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品加入硅胶(约粗产物3倍量)，然后加入DCM溶解，减压蒸发除去溶剂,将粗产品与硅胶的混合物再经过柱分离(DCM/MeOH＝5:1)后，浓缩得到白色固体M1(22mg,13％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.11(s,1H),7.82-7.78(m,2H),7.33-7.32(m,1H),6.96-6.93(m,2H),6.89-6.87(m,2H),5.55(s,2H),4.36-4.30(m,4H),4.20-4.14(m,1H),3.70(s,3H),3.08-3.05(m,2H),2.65-2.60(m,2H),2.00-1.97(m,3H),1.85-1.77(m,2H).13C NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)154.0,152.8,149.7,141.2,135.5,135.4,124.3,119.8,118.4,116.0,115.1,115.0,67.5,67.2,59.0,55.8,45.1,33.3.HRMS(ESI,m/z)for C22H28N5O3calcd,410.2192[M+H]+；found,410.2189[M+H]+.
M4：3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基
将褐色固体中间体29(0.14g,0.26mmol)加入到DCM(4mL)中，用冰水浴冷却至0℃。然后逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，2ml)，在0℃搅拌反应4h。反应结束后，加入水和DCM使漂浮的橙色油状物溶解，然后加入碳酸钠调pH至10，接着加入DCM(25mL)，水(3*25ml)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(1*20mL)洗1次，饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后加入硫酸镁干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品加入硅胶(约粗产物3倍量)，然后加入DCM溶解，减压蒸发除去溶剂,将粗产品与硅胶的混合物再经过柱分离(DCM/MeOH＝5:1)后，浓缩得到白色固体M1(45mg,30％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)7.84(m,1H),7.67(s,1H),7.60(s,1H),7.18-7.16(m,1H),7.07(m,1H),6.88-6.84(m,2H),4.67(s,2H),4.39-4.34(s,4H),4.28-4.23(m,1H),3.29-3.27(m,2H),2.90-2.85(m,1H),2.84-2.78(m,2H),2.22-2.13(m,3H),1.99-1.94(m,2H),1.24-1.22(d,6H).13C NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)156.5,148.9,141.7,141.5,136.5,135.9,127.4,122.8,120.2,119.0,115.4,114.5,114.4,67.4,66.4,53.0,33.3,32.5,24.2.HRMS(ESI,m/z)for C24H32N5O2calcd,422.2556[M+H]+；found,422.2555[M+H]+.
M5：3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基
将褐色固体中间体30(0.17g,0.33mmol)加入到DCM(4mL)中，用冰水浴冷却至0℃。然后逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，2ml)，在0℃搅拌反应4h。反应结束后，加入水和DCM使漂浮的橙色油状物溶解，然后加入碳酸钠调pH至10，接着加入DCM(25mL)，水(3*25ml)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(1*20mL)洗1次，饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后加入硫酸镁干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品加入硅胶(约粗产物3倍量)，然后加入DCM溶解，减压蒸发除去溶剂,将粗产品与硅胶的混合物再经过柱分离(DCM/MeOH＝5:1)后，浓缩得到白色固体M1(16mg,10％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.15(s,1H),7.87-7.83(m,1H),7.84-7.83(m,1H),7.38-7.37(m,1H),6.93-6.91(m,1H),6.69-6.64(m,2H),5.60(s,2H),4.41-4.37(m,4H),4.20-4.16(m,1H),3.11-3.06(m,2H),2.68-2.57(m,2H),2.28(s,6H),2.07-1.97(m,3H),1.88-1.80(m,2H).13C NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)158.5,149.9,141.2,139.1,135.5,135.4,124.2,122.8,119.8,118.4,115.3,115.0,112.7,67.5,66.5,59.3,45.3,33.7,21.5.HRMS(ESI,m/z)for C23H30N5O2calcd,408.2400[M+H]+；found,408.2400[M+H]+.
M6：3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基
将褐色固体中间体31(0.21g,0.42mmol)加入到DCM(3mL)中，用冰水浴冷却至0℃。然后逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，2ml)，在0℃搅拌反应4h。反应结束后，加入水和DCM使漂浮的橙色油状物溶解，然后加入碳酸钠调pH至10，接着加入DCM(25mL)，水(3*25ml)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(1*20mL)洗1次，饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后加入硫酸镁干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品加入硅胶(约粗产物3倍量)，然后加入DCM溶解，减压蒸发除去溶剂,将粗产品与硅胶的混合物再经过柱分离(DCM/MeOH＝5:1)后，浓缩得到白色固体M1(25mg,15％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.11(s,1H),7.84(m,1H),7.78(s,1H),7.33(m,1H),7.16-7.12(m,2H),7.05-7.01(m,2H),5.56(s,2H),4.38-4.36(m,4H),4.21-4.12(m,1H),3.07-3.03(m,2H),2.64-2.55(m,2H),1.99-1.90(m,3H),1.83-1.75(m,2H).13C NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)156.7,149.7,141.2,135.5,135.4,130.32,129.9,124.2,119.8,118.4,116.3,115.1,114.9,67.4,66.7,59.5,45.5,33.9,20.6.HRMS(ESI,m/z)for C21H25FN5O2calcd,398.1992[M+H]+；found,398.1989[M+H]+.
M7：3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基
将褐色固体中间体32(0.18g,0.35mmol)加入到DCM(4mL)中，用冰水浴冷却至0℃。然后逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，2ml)，在0℃搅拌反应4h。反应结束后，加入水和DCM使漂浮的橙色油状物溶解，然后加入碳酸钠调pH至10，接着加入DCM(25mL)，水(3*25ml)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(1*20mL)洗1次，饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后加入硫酸镁干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品加入硅胶(约粗产物3倍量)，然后加入DCM溶解，减压蒸发除去溶剂,将粗产品与硅胶的混合物再经过柱分离(DCM/MeOH＝5:1)后，浓缩得到白色固体M1(50mg,35％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)7.85-7.84(m,1H),7.67(s,1H),7.60(s,1H),7.24-7.20(m,1H),7.07-7.06(m,1H),7.01-6.93(m,2H),6.85-6.83(m,1H),4.74(s,2H),4.40-4.33(m,4H),4.27-4.21(m,1H),3.28-3.20(m,2H),2.81-2.76(m,2H),2.24-2.04(m,3H),1.98-1.90(m,2H).13C NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)159.2,148.9,141.4,136.3,135.8,135.0,130.4,122.8,121.5,119.9,119.5,115.4,115.0,113.1,67.1,66.5,59.8,45.7,33.9.HRMS(ESI,m/z)for C21H25ClN5O2calcd,414.1697[M+H]+；found,414.1684[M+H]+.
M8：3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基
将褐色固体中间体33(0.22g,0.41mmol)加入到DCM(4mL)中，用冰水浴冷却至0℃。然后逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L，2ml)，在0℃搅拌反应4h。反应结束后，加入水和DCM使漂浮的橙色油状物溶解，然后加入碳酸钠调pH至10，接着加入DCM(25mL)，水(3*25ml)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(1*20mL)洗1次，饱和食盐水(1*20mL)洗1次，然后加入硫酸镁干燥，过滤，减压旋转蒸发除去溶剂。粗产品加入硅胶(约粗产物3倍量)，然后加入DCM溶解，减压蒸发除去溶剂,将粗产品与硅胶的混合物再经过柱分离(DCM/MeOH＝5:1)后，浓缩得到白色固体M1(32mg,18％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.11(s,1H),7.83(m,1H),7.78(s,1H),7.46-7.44(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.23-7.19(m,1H),5.56(s,2H),4.45-4.40(m,4H),4.18-4.13(m,1H),3.06-3.03(m,2H),2.63-2.57(m,2H),1.99-1.90(m,3H),1.82-1.75(m,2H).13C NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)155.4,151.1,149.8,141.2,135.7,135.4,130.6,129.2,124.2,119.8,118.4,117.8,117.5,115.7,115.5,68.6,67.4,59.5,45.5,33.9.HRMS(ESI,m/z)for C21H24ClFN5O2calcd,432.1603[M+H]+；found,432.1585[M+H]+.
上述二芳基乙二醚类化合物在抗肿瘤上的应用，二芳基乙二醚类化合物具有治疗癌症的用途，癌症包括ALK阳性的非小细胞肺癌和神经母细胞瘤。二芳基乙二醚类化合物的体外抗肿瘤活性如表1、表2所示：
表1对非小细胞肺癌细胞的体外抗肿瘤活性
化合物 IC<sub>50</sub>(NCI-H2228,μM)
crizotinib 0.30
M1 0.41
M2 0.29
M3 0.22
M4 0.31
M5 0.32
M6 0.37
M7 0.56
M8 0.38
采用非小细胞肺癌细胞NCI-H2228测试，结果表明M2和M3的体外抗肿瘤活性强于阳性对照克唑替尼。M4，M5，M6的体外抗肿瘤活性与阳性对照克唑替尼基本相当。
表2对神经母细胞瘤的体外抗肿瘤活性
采用神经母瘤细胞SH-SY5Y测试，结果表明M2的体外抗肿瘤活性与阳性对照克唑替尼基本相当。
同时，经过实验可知，二芳基乙二醚类化合物在药学上可接受的盐也具有治疗癌症的用途。
化合物对肿瘤细胞的生长抑制：
NCI-H2228和SH-SY5Y细胞系的培养基为80％DMEM，10％fetal bovine serum(FBS)以及1％antibiotics(Gibco Life Technologies)，放在37℃in 5％CO2/95％air的培养箱中。当细胞占满培养瓶80-90％时，即可用于实验。以克唑替尼为阳性对照进行实验。
对NCI-H2228细胞生长抑制：
将NCI-H2228细胞以2000cell/孔的细胞浓进行铺到96孔板上，每孔200μL细胞悬液，铺完后培养18h。吸弃培养基，将化合物配成0.01μM、0.1μM、1μM、和10μM，4个浓度梯度的溶液，每个样品做5个复孔，一次加入孔板中，置于二氧化碳培养箱继续培养48小时后，加MTT每孔20μL。继续培养4h小时后，用多功能酶标仪在490n M处测定各孔的OD值并计算抑制率：
成活率＝(给药组OD值-空白孔OD值)/(阴性对照组OD值-空孔OD值)×100％。并利用相关软件计算样品的IC50值。
对SH-SY5Y细胞生长抑制：
将SH-SY5Y细胞以1500cell/孔的细胞浓进行铺到96孔板上，每孔200μL细胞悬液，铺完后培养18h。吸弃培养基，将化合物配成0.5μM、2.5μM、5μM、10μM、和25μM，5个浓度梯度的溶液，每个样品做5个复孔，一次加入孔板中，置于二氧化碳培养箱继续培养48小时后，加MTT每孔20μL。继续培养4h小时后，用多功能酶标仪在490nM处测定各孔的OD值并计算抑制率：
成活率＝(给药组OD值-空白孔OD值)/(阴性对照组OD值-空孔OD值)×100％.。并利用相关软件计算样品的IC50值。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述的二芳基乙二醚类化合物的化学分子结构通式为：
其中，R1，R3选自氢、氯或甲基；R2选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、卤素、羟基或甲氧基。
2.一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述的二芳基乙二醚类化合物的结构式依次如下：
其中，M1为3-(2-(4-甲苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M2为3-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M3为3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M4为3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M5为3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M6为3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M7为3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M8为3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基。
3.一种二芳基乙二醚类化合物的合成方法，其特征在于：
其合成路线如下：
包括如下步骤：
(1)制备上述化合物e
将反应原料3-羟基-2硝基吡啶溶于N,N-二甲基甲酰胺DMF中，其中，再加入1,2-二溴乙烷和碳酸钾，60℃条件下，反应4h后经冷却、过滤、萃取、浓缩和柱分离等步骤，得到化合物e；所述的3-羟基-2硝基吡啶、1,2-二溴乙烷、碳酸钾的摩尔比为1：5：2～2.5；
(2)制备上述化合物d
将化合物e溶于溶剂DMF中，再加入和碳酸钾后加热反应，碳酸钾作为缚酸剂，在60～100℃温度下，反应4～10h得到化合物d；所述的化合物e与的摩尔比为1：6，其中，R1，R3选自氢、氯或甲基；R2选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、卤素、羟基或甲氧基；
(3)制备上述化合物c
化合物d在酸和醇的条件下，在90℃温度下，经铁粉还原反应4～8h，得到化合物c；
(4)制备上述化合物b
在冰浴条件下，将化合物c溶于乙腈溶液中；再加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS，经溴代反应4h后得到的产物b，反应完成后经浓缩和柱分离得到纯品；
(5)制备上述化合物a
将反应原料化合物b和化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯加入DME中，化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯的浓度0.1～0.25mol/L；再加入Pd(dppf)Cl2和浓度为2.0mol/L的Cs2CO3水溶液，最后通入氮气；在90℃温度下搅拌反应4h，反应液经萃取、干燥、过滤、硅胶柱分离提纯分离，得到化合物a；所述的化合物b与Pd(dppf)Cl2的摩尔比为1:0.04～0.07；所述的化合物b与Cs2CO3的摩尔比为1:2～3；
(6)制备上述化合物(I)
将化合物a加入二氯甲烷中，在冰浴条件下逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液，反应4h后，反应结束自然升温至室温后，加入NaOH溶液调节pH，萃取、干燥、过滤、硅胶柱提纯分离后得到化合物(I)；所述的化合物a与氯化氢的1,4-二氧六环溶液的摩尔比为1:10～32。
4.根据权利要求3所述的二芳基乙二醚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的步骤(1)中3-羟基-2硝基吡啶浓度为0.36mol/L；所述的步骤(2)中e浓度为0.27mol/L；所述的步骤(4)中化合物c浓度为0.05～0.15mol/L；所述的步骤(5)中化合物b的浓度为0.1～0.25mol/L；所述的步骤(6)中化合物a的浓度为0.05～0.2mol/L。
5.根据权利要求3或4所述的二芳基乙二醚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的步骤(3)中所述的酸为质量分数为36％的冰醋酸，醇为乙醇。
6.根据权利要求3或4所述的二芳基乙二醚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的步骤(6)中NaOH溶液调节pH值为8～9。
7.根据权利要求5所述的二芳基乙二醚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的步骤(6)中NaOH溶液调节pH值为8～9。
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