CN108727238A - 一种urat1抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种urat1抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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    • C07D257/04—Five-membered rings

Abstract

本发明涉及与高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，本发明涉及式Ⅰ所示的化合物及其制备方法，以及其作为一种新型URAT1抑制剂的用途，特别是作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途，其中式Ⅰ中的M、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及n的定义如说明书所述。

Description

一种URAT1抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及治疗高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，涉及一种新型URAT1抑制剂，及其作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途。
背景技术
痛风是一种慢性代谢性疾病，以高尿酸血症和尿酸单钠盐(MSU)沉积在关节等部位而引起的痛疼为主要特征，主要原因为嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍。据估计，目前全球痛风患者有2000多万。目前用于治疗痛风的药物非常有限：1、应急药：秋水仙碱片，非甾类抗炎药(NSAIDs)和糖皮质激素，用于缓解疼痛；2、抑制尿酸产生：别嘌呤醇，副作用大；非布索坦，部分患者无效。3、促进尿酸排泄药物：苯溴马隆等，易致肝损伤，不适合肾功能不全患者。这些药物都存在不同程度的毒副作用。
另一方面，随着国民生活水平的提高、寿命的延长、饮食结构的改变(富含核蛋白的食物增多)、肥胖者的增加，以及对本病的重视程度加强等，痛风已不再是国人的罕见病，其患病率较15年前增长约15～30倍。因此，市场目前急需新的治疗痛风药物的出现。
目前已有多个治疗高尿酸血症和痛风的化合物处于临床试验和上市阶段。其中阿斯利康公司的lesinurad作为URAT1(尿酸转运子)抑制剂已顺利上市，而该公司新一代URAT1抑制剂RDEA-3170也进入了临床二期。目前公开的URAT1抑制剂专利包括WO2006057460、WO2008153129、WO2009145456、WO2010044403、WO2011046800、WO2011159839、WO20121022405、WO2013057722、WO2014183555、WO201477285等，但是真正进入临床的也不是很多。为了达到更好的治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的针对URAT1靶点的抑制剂(即尿酸转运子抑制剂)，URAT1抑制剂减少尿酸在肾脏重吸收，起到促进尿酸排泄作用，从而降低尿酸含量。
本发明将提供一种新型URAT1抑制剂，并发现此类结构的化合物具有良好的活性，并表现出优异的降血清尿酸浓度，对治疗高尿酸血症和痛风有非常良好的效果，可用于制备治疗高尿酸血症和痛风的药物。
发明内容
本发明目的之一是提供一种具有显著的抑制URAT1的化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物能通过口服途径快速、充分和持久显示促尿酸排泄作用，可用于制备治疗高尿酸血症和痛风疾病的药物。本发明化合物如式I所示:
其中：
R1、R2各自独立地为H、F、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷氧基，其中所述的C1-C4烷基、C3-C6环烷基各自独立地进一步被一个或多个F所取代；
或者R1和R2与它们相连的碳原子形成三元或四元环；
R3为H、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷氧基；
R4、R5、R6、R7各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、硝基、NH2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷氧基；
或者R4和R7与它们相连的碳原子形成五元或六元环；
M为-COOH或者
n为0～6的整数。
本发明的优选方案，式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2各自独立地为H或甲基；或者R1和R2与它们相连的碳原子形成环丙基或环丁基。
本发明的优选方案，式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H、Cl、甲基或甲氧基。
本发明的优选方案，式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为Cl、Br、CN、甲基、环丙基或羟基；或者R4和R7与它们相连的碳原子形成五元环。
本发明的优选方案，式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5、R6各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、甲基、环丙基或羟基。
本发明的优选方案，式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为H或甲基；或者R7和R4与它们相连的碳原子形成五元环。
本发明的优选方案，式I化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。
在本发明的进一步优选的实施方案中，式I化合物可以优选为以下化合物：
有机合成领域的技术人员知道本发明的化合物可以通过多种方式制备。本发明的化合物可以使用以下描述的方法和合成有机化学领域的已知合成方法，或者本领域技术人员所知道的变化进行合成。优选的方法包括，但不限于以下所描述的方法。反应在与所应用的试剂和材料以及有效的转化相匹配的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员能够理解在分子上表现出的功能性应当与所计划的转化一致。为了得到本发明的所需化合物，有时需要一种判断以改变合成步骤的顺序或者选择一种特定的工艺方案。
本发明的另一目的在于提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括：
当M为羧酸时，所述式I化合物为式I’化合物，其中所述式I’化合物的制备方法包括：
式II化合物和式III化合物在碱作用下加热反应得到式IV化合物，其中，所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；
式IV化合物在碱或者在缩合剂作用下与式V化合物缩合得到式VI化合物，其中，当式V化合物中的X为卤素、OMs、OTs或OTf离去基团时，式V化合物在碱性条件下与式IV化合物直接缩合得到式VI化合物，其中，所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；当式V化合物中的X为羟基时，式V化合物在缩合剂作用下与式IV化合物脱水缩合得到式VI化合物，其中，所述缩合剂优选为三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯的混合物，或者三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯的混合物；
式VI化合物进一步在酸或者碱条件下水解得到式I’化合物，其中所述酸优选为HCl或H2SO4，所述碱优选为NaOH、KOH或LiOH：
其中：R1～R7、n的定义如式I所述；R9为烷基，优选为甲基或乙基；
当M为时，所述式I化合物为式I”化合物，其中所述式I”化合物的制备方法包括：
式II化合物和式III’化合物在碱作用下加热反应得到式IV’化合物，其中，所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；
式IV’化合物在碱或者在缩合剂作用下与式V化合物缩合得到式VI’化合物，其中，当式V化合物中的X为卤素、OMs、OTs或OTf离去基团时，式V化合物在碱性条件下与式IV’化合物直接缩合得到式VI’化合物，其中，所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；当式V化合物中的X为羟基时，式V化合物在缩合剂作用下与式IV’化合物脱水缩合得到式VI’化合物，其中，所述缩合剂优选为三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯的混合物，或者三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯的混合物；
式VI’化合物进一步在NH4Cl、LiCl和NaN3作用下反应得到通式I”化合物：
其中：R1～R7、n的定义式I所述。
式I化合物的盐可用酸转化为相关的酸的加成盐，例如通过使等量的酸与碱在惰性溶剂(例如乙醇)中反应，随后去除溶剂所得到的盐，如钠盐、钾盐、锌盐、钙盐、镁盐等生理上可接受的盐。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，包括治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明的另一目的在于提供式I化合物或者其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防以尿酸水平异常为特征的疾病的药物中的用途。
本发明的优选方案，其中，所述以尿酸水平异常为特征的疾病选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-荼二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症，优选痛风或高尿酸血症。
本发明的化合物能通过口服途径给药，快速、充分和持久显示降尿酸作用，表现出优异的降血清尿酸浓度，对治疗高尿酸血症和痛风有非常良好的效果，可用于制备治疗高尿酸血症和痛风的药物。
具体实施方式
以下举例说明，应当说明本发明并不仅仅只限于下述实施例。
在下列实例中，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于上海广赞、毕得、景颜化工、喀露蓝、上海泰坦、上海润捷、江苏强盛、阿拉丁试剂等。
化合物的合成按以下通用方法合成。
通用方法包括：
当M为羧酸时，所述式I化合物为式I’化合物，其中所述式I’化合物的制备方法包括：
式II化合物和式III化合物在碱作用下加热反应得到式IV化合物，其中，所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；
式IV化合物在碱或者在缩合剂作用下与式V化合物缩合得到式VI化合物，其中，当式V化合物中的X为卤素、OMs、OTs或OTf离去基团时，式V化合物在碱性条件下与式IV化合物直接缩合得到式VI化合物，其中，所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；当式V化合物中的X为羟基时，式V化合物在缩合剂作用下与式IV化合物脱水缩合得到式VI化合物，其中，所述缩合剂优选为三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯的混合物，或者三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯的混合物；
式VI化合物进一步在酸或者碱条件下水解得到式I’化合物，其中所述酸优选为HCl或H2SO4，所述碱优选为NaOH、KOH或LiOH：
其中：R1～R7、n的定义如式I所述；R9为烷基，优选为甲基或乙基；
当M为时，所述式I化合物为式I”化合物，其中所述式I”化合物的制备方法包括：
式II化合物和式III’化合物在碱作用下加热反应得到式IV’化合物，其中，所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；
式IV’化合物在碱或者在缩合剂作用下与式V化合物缩合得到式VI’化合物，其中，当式V化合物中的X为卤素、OMs、OTs或OTf离去基团时，式V化合物在碱性条件下与式IV’化合物直接缩合得到式VI’化合物，其中，所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；当式V化合物中的X为羟基时，式V化合物在缩合剂作用下与式IV’化合物脱水缩合得到式VI’化合物，其中，所述缩合剂优选为三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯的混合物，或者三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯的混合物；
式VI’化合物进一步在NH4Cl、LiCl和NaN3作用下反应得到通式I”化合物：
其中：R1～R7、n的定义式I所述。
实施例1化合物1的合成
中间体化合物A的合成
将3-巯基苯酚(12.6g，100mmol)，溴乙酸乙酯(16.7g,100mmol)分别加入到100mL的无水DMF中，加入NaHCO3(8.4g，100mmol)，并加热到60℃反应4小时。冷却到室温并倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物A，(18g，产率85％)。
中间体化合物B的合成
将化合物A(4.2g，20mmol)溶于30mL无水DMF中，冰水浴冷却至0℃。在搅拌下加入钠氢(800mg，60％含量，20mmol)并保持0℃下继续搅拌15min，加入2，5-二氯苄溴(5.3g,22mmol)，加完后自然升温至室温反应，搅拌过夜。将反应液倒入60ml的冰水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝5:1),得到化合物B(5.37g，产率75％)。
化合物1的合成
将化合物B(3.6g，10mmol)溶于30mL甲醇中，缓慢滴加10％氢氧化钠水溶液(10mL)，加完后室温搅拌。反应2小时后，乙酸乙酯萃取，弃去有机相，水相用10％盐酸调PH＝3，有大量固体析出，过滤，滤饼用清水洗涤，滤饼干燥,得化合物1(2.9g，产率85％)MS m/z(ESI):345[M+1]；HNMR(400MHz d-DMSO)7.65(d,J＝2.4Hz 1H),7.53(d,J＝8.4Hz 1H),7.45(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),5.11(s,2H),3.80(s,2H).
实施例2-16
选择合适的原料和试剂，按实施例1的方法制备化合物2-16：
化合物2：
MS m/z(ESI):357[M+1]；HNMR(400MHz d-DMSO)12.74(s,1H),7.67(d,J＝2.4Hz1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4Hz,J＝2.8Hz 1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),5.14(s,2H),3.78(s,2H),2.15(s,3H).
化合物3：
MS m/z(ESI):393[M+Na]；HNMR(400MHz d-DMSO)12.74(s,1H),7.68(d,J＝2.4Hz1H),7.56(d,J＝8.4Hz 1H),7.48(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),7.32(t,J＝8.Hz,1H),7.06-7.12(m,3H),5.15(s,2H),1.38(s,6H).
化合物4：
MS m/z(ESI):385[M+1]；HNMR(400MHz CDCl3)7.54(d,J＝2.0Hz 1H),7.30(d,J＝8.4Hz 1H),7.23(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝8Hz,1H),7.01(s,1H),5.05(s,2H),2.3(s,3H),1.44(s,6H).
化合物5：
MS m/z(ESI):385[M+1]；HNMR(400MHz d-DMSO)12.65(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz2H),7.47(dd,J＝8.8Hz,J＝7.2Hz 1H),7.20(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),5.24(s,2H),2.09(s,3H),1.39(s,6H).
化合物6：
MS m/z(ESI):357[M+1]；HNMR(400MHz d-DMSO)12.86(s,br,1H),7.57(d,J＝8.0Hz 2H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),5.24(s,2H),3.82(s,2H),2.03(s,3H).
化合物7：
MS m/z(ESI):401[M+1]，423[M+Na]；HNMR(400MHz d-DMSO)12.61(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz 2H),7.47-7.49(m,1H),7.14(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),5.21(s,2H),3.76(s,3H),1.35(s,6H).
化合物8：
MS m/z(ESI):373[M+1]；HNMR(400MHz d-DMSO)12.67(s,1H),7.68(d,J＝2.0Hz1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝1.2Hz,1H),6.99-7.00(m,2H),5.12(s,2H),3.77(s,3H),3.69(s,2H).
化合物9：
MS m/z(ESI):317[M+1]；HNMR(400MHz d-DMSO)12.75(s,1H),7.15-7.18(m,2H),7.07-7.10(m,3H),6.87(dd,J＝8Hz J＝1.6Hz,1H),5.04(s,2H),3.81(s,2H),2.34(s,6H),2.02(s,3H).
化合物10：
MS m/z(ESI):345[M+1]；HNMR(400MHz CDCl3)7.14-7.18(m,2H),7.02-7.10(m,4H),5.00(s,2H),2.37(s,6H),2.14(s,3H),1.46(s,6H).
化合物11：
MS m/z(ESI):399[M+Na]；1HNMR(400MHz d-DMSO)12.87(s,1H),7.73(d,J＝2.4Hz1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4Hz,J＝2Hz,1H),7.28(d,J＝1.2Hz,1H),6.98(s,1H),6.96(d,J＝1.6Hz,1H),5.24(s,2H),3.36(s,2H).
化合物12：
MS m/z(ESI):361[M+1]；1HNMR(400MHz d-DMSO)12.59(s,1H),7.16-7.18(m,2H),7.05-7.08(m,3H),6.98(d,J＝8Hz,1H),5.01(s,2H),3.74(s,3H),2.32(s,6H),1.36(s,6H).
化合物13：
MS m/z(ESI):383[M+1]；1HNMR(400MHz d-DMSO)12.87(s,1H),7.65(d,J＝2.8Hz1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,J＝2.8，1H)，7.28(t,J＝8Hz,1H),6.98(s,1H),6.94(m,2H),5.13(s,2H),2.58-2.65(m,2H),2.07-2.14(m,3H),1.82-1.87(m,1H).
化合物14：
MS m/z(ESI):303[M+1],325[M+Na]；1HNMR(400MHz d-DMSO)12.81(s,1H),7.47(s,1H),7.31-7.37(m,3H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H),4.75(s,2H),3.83(s,2H),2.24(s,6H).
化合物15：
MS m/z(ESI):313[M+Na]；1HNMR(400MHz d-DMSO)12.76(s,br,1H),9.65(s,br,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.82-6.87(m,2H),6.80(t,J＝7.6Hz,2H),5.00(s,2H),3.80(s,2H).
化合物16：
MS m/z(ESI):370[M+Na]；1HNMR(400MHz d-DMSO)12.86(s,1H),7.92-7.97(m,2H),7.63-7.67(m,1H),7.17(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz，1H),6.91(d,J＝7.6Hz，1H),5.29(s,2H),3.82(s,2H),2.07(s,3H).
实施例17化合物17的合成
中间体化合物C的合成
将5-巯基-2-甲基苯酚(7g，50mmol)，溴乙腈(6g,50mmol)分别加入到50mL的无水DMF中，加入NaHCO3(4.2g，50mmol)，并加热到60℃反应4小时。冷却到室温并倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝3:1),得到化合物C，(7.8g，产率87％)。
中间体化合物D的合成
将化合物C(3.58g，20mmol)溶于30mL无水DMF中，冰水浴冷却至0℃。在搅拌下加入钠氢(800mg，60％含量，20mmol)并保持0℃下继续搅拌15min，加入2，6-二氯苄溴(5.28g,22mmol)，加完后自然升温至室温反应，搅拌过夜。将反应液倒入60ml的冰水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝5:1),得到化合物D(5.4g，产率80％)。
化合物17的合成
将化合物D(3.38g，10mmol)溶于15mL无水DMF中，加入NH4Cl(1.62g，30mmol)，LiCl(100mg，2.5mmol)，NaN3(1.95g，30mmol)，加完后升温至110℃反应。反应6小时后，将反应液冷却，倒入水中，甲基叔丁醚萃取，弃去有机相。水相用10％盐酸调PH＝3。用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，硅胶柱层析(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝1:1,梯度逐渐增加到纯乙酸乙酯洗脱)得到化合物17(2,97g，产率78％)。MS m/z(ESI):381[M+1]；1HNMR(400MHz d-DMSO)7.57-7.59(m,2H),7.46-7.50(m,1H),7.17(s,1H),7.09(d,J＝8.0Hz，1H),6.88(dd,J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，1H),5.22(s,2H),4.56(s,2H),1.99(s,3H).
实施例18-20
选择合适的原料和试剂，按实施例1的方法制备化合物18-20：
化合物18：
MS m/z(ESI):398[M+Na]；1HNMR(400MHz d-DMSO)7.90-7.95(m,2H),7.61-7.65(m,1H),7.21-7.24(m,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz，1H),5.28(s,2H),2.14(s,3H),1.31(s,6H).
化合物19：
MS m/z(ESI):319[M+1]；1HNMR(400MHz d-DMSO)7.22-7.32(m,2H),7.12-7.18(m,2H),6.93(s，1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),5.83(t，J＝5.2Hz，1H),3.42(s,2H),3.01-3.07(m,1H),2.88-2.94(m,1H),2.58-2.64(m,1H),2.03-2.08(m,1H).
化合物20：
MS m/z(ESI):389[M+1]；1HNMR(400MHz CDCl3)7.22-7.25(m,1H),6.97-7.06(m,2H),6.86(dd,J＝8.0Hz，J＝1.6Hz，1H),6.65(s,1H),5.94-5.99(m 1H),3.53(s,2H),2.28(s,3H),1.77(d,J＝7.2Hz，3H).
活性评价
为了了解本发明化合物的降尿酸活性，本发明设计了人人尿酸转运子1(hURAT1)靶点上影响尿酸吸收的化合物筛选试验。
人尿酸转运子1(hURAT1)靶点上影响尿酸吸收的化合物筛选试验
试验步骤：
hURAT1转染细胞中14C标记的尿酸吸收
1.稳定转染人URAT1的HEK-293T细胞(从ATCC订购)，以6×104细胞/孔加入多聚赖氨酸包被的96孔板，于37℃、5％CO2、100％相对湿度培养箱中培养。
2.至少12h以后将铺好的96孔板用预热的HBSS缓冲液200μl/孔洗三遍，最后一次去掉板内所有的缓冲液；
3.每孔加入50uL的无Cl离子HBSS缓冲液，其中含尿酸(0.1uCi/孔)以及不同浓度的待测化合物，37℃孵育5min；
4.5min后，弃孵育溶液并加入100μl预冷的无Cl离子HBSS缓冲液停止尿酸吸收；
5.再用这种缓冲液洗三遍，最后一次去掉板内所有的缓冲液，加入50uL/孔lysis缓冲液，震荡10min，600rpm；
6.震荡后取45uL上清液于另一96孔板，于每孔加入150uL/孔Ultima GoldTM XRscintillation cocktail震荡10min，600rpm；
7.于液体闪烁/发光计数仪上读取数值，分析数据。
试验结果：
IC50即half maximal inhibitory concentration，半最大抑制浓度，它是用来衡量药物诱导凋亡的能力,实验衡量的是化合物抑制转染hURAT1的HEK-293T细胞尿酸吸收的能力，抑制能力越强，IC50值越低。本筛选中，IC50是根据本发明化合物在在10种不同浓度(即20uM，5uM，1.25uM，0.3125uM，0.07831uM，0.01953uM，0.00488uM，0.00122uM，0.00031uM，0.00008uM)条件下对hURAT1的抑制情况计算出来的。
本发明化合物对hURAT1的活性抑制的IC50值如下表所示：
化合物 IC50(nM) 化合物 IC50(nM)
1# 107 11# 100
2# 98 12# NA
3# NA 13# 520
4# 140 14# 43
5# 53 15# 486
6# 8 16# 5
7# 28 17# 11
8# 6 18# 10
9# 3 19# 22
10# 39 20# 7
NA:表示未测试。
结论：本发明化合物对人尿酸转运子1(hURAT1)具有明显的抑制作用，可用于治疗高尿酸血症和痛风等与尿酸水平异常相关的病症。

Claims (12)

1.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2各自独立地为H、F、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷氧基，其中所述的C1-C4烷基、C3-C6环烷基各自独立地进一步被一个或多个F所取代；
或者R1和R2与它们相连的碳原子形成三元或四元环；
R3为H、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷氧基；
R4、R5、R6、R7各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、硝基、NH2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷氧基；
或者R4和R7与它们相连的碳原子形成五元或六元环；
M为-COOH或者
n为0～6的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2各自独立地为H或甲基；或者R1和R2与它们相连的碳原子形成环丙基或环丁基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H、Cl、甲基或甲氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为Cl、Br、CN、甲基、环丙基或羟基；或者R4和R7与它们相连的碳原子形成五元环。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5、R6各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、甲基、环丙基或羟基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为H或甲基；或者R7和R4与它们相连的碳原子形成五元环。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式I化合物选自：
9.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述方法包括：
当M为羧酸时，所述式I化合物为式I’化合物，其中所述式I’化合物的制备方法包括：
式II化合物和式III化合物在碱作用下加热反应得到式IV化合物，其中，所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；
式IV化合物在碱或者在缩合剂作用下与式V化合物缩合得到式VI化合物，其中，当式V化合物中的X为卤素、OMs、OTs或OTf离去基团时，式V化合物在碱性条件下与式IV化合物直接缩合得到式VI化合物，其中，所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；当式V化合物中的X为羟基时，式V化合物在缩合剂作用下与式IV化合物脱水缩合得到式VI化合物，其中，所述缩合剂优选为三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯的混合物，或者三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯的混合物；
式VI化合物进一步在酸或者碱条件下水解得到式I’化合物，其中所述酸优选为HCl或H2SO4，所述碱优选为NaOH、KOH或LiOH：
其中：R1～R7、n的定义如权利要求1所述；R9为烷基，优选为甲基或乙基；
当M为时，所述式I化合物为式I”化合物，其中所述式I”化合物的制备方法包括：
式II化合物和式III’化合物在碱作用下加热反应得到式IV’化合物，其中，所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；
式IV’化合物在碱或者在缩合剂作用下与式V化合物缩合得到式VI’化合物，其中，当式V化合物中的X为卤素、OMs、OTs或OTf离去基团时，式V化合物在碱性条件下与式IV’化合物直接缩合得到式VI’化合物，其中，所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；当式V化合物中的X为羟基时，式V化合物在缩合剂作用下与式IV’化合物脱水缩合得到式VI’化合物，其中，所述缩合剂优选为三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯的混合物，或者三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯的混合物；
式VI’化合物进一步在NH4Cl、LiCl和NaN3作用下反应得到通式I”化合物：
其中：R1～R7、n的定义如权利要求1所述。
10.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
11.权利要求1-8中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或者权利要求10所述的药物组合物在制备治疗或预防以尿酸水平异常为特征的疾病的药物中的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其中，所述以尿酸水平异常为特征的疾病选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-荼二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症，优选痛风或高尿酸血症。
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