CN111592558A - 具有尿酸再吸收抑制作用的杂环化合物 - Google Patents

具有尿酸再吸收抑制作用的杂环化合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了具有尿酸再吸收抑制剂作用一类双环吡唑并含硫杂环类化合物的制备及其在痛风相关疾病领域的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I所示的新的化合物及其可药用的盐或含有其的药物组合物，及其制备方法。本发明还公开了所述化合物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在治疗和/或预防痛风或其他相关炎症等疾病的药物中的应用。其中通式(I)的取代基X，R1，R2和R3同说明书中的定义相同。

Description

具有尿酸再吸收抑制作用的杂环化合物
技术领域
本发明涉及一类具有尿酸再吸收抑制剂作用一类双环吡唑并硫代杂环化合物的制备及其在痛风，高尿酸症相关疾病领域的应用。
本发明还涉及所述衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在在治疗和/或预防痛风，高尿酸症相关疾病领域中的应用。
背景技术
痛风是一种严重的、慢性炎症性疾病。在2013年，全球有1530万名患者，患者数量预计将会在2021年增长至1770万人。目前有40％至70％患者体内的血清尿酸含量在接受治疗之后超标。
痛风是由于体内嘌呤代谢絮乱致使血液中尿酸超出正常范围，长时间后致使尿酸盐在关节，肾脏及结缔组织中析出，从而引起痛风性关节炎，痛风性肾病和结石症，医学上将这些统称为痛风。病理上，痛风以关节液和痛风结石中发现有双折光性的单水尿酸那结晶为典型特征，对应的临床特征为：高尿酸血症及尿酸盐结晶，尿酸沉积所致的特征性急性关节炎，痛风石，间质性肾炎，严重者关节畸形及功能障碍，常伴有尿酸性尿路结石，尤其以肥胖型中老年男性和绝经期后女性。
痛风的治疗及缓解按照用药一般分为如下三类：
一是抗痛风发作用药，这类药有吲哚美辛和秋水仙碱。
吲哚美辛具有轻度的排尿酸作用，能够消除痛风发作时引起的疼痛。常用于痛风发作所引起的骨关节症。
秋水仙碱的毒副作用较大，目前只限于急性痛风发作期，部分患者服用时会伴有呕吐，腹泻等反应。
二是尿酸排泄剂。别嘌醇属于这类用药，主要机理是黄嘌呤氧化酶抑制剂，阻止体内的次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸。从而减少尿酸的生成。临床上别嘌醇用于原发性，继发性和慢性痛风的治疗，但别嘌醇不能控制痛风发作时的急性炎症，而且必须在痛风的急性发作期消失后两周左右才可以使用。
尿酸是黄嘌呤氧化的结果，尿酸代谢相关的病症除了常见的痛风，还有其他诸如红细胞增多症，痛风性关节炎，高尿酸血症等相关疾病。
雷西纳德(Lesinurad)是一种口服有效的尿酸再吸收(URAT1)抑制剂，2015年批准上市，相关的临床研究表明，雷西纳德与黄嘌呤氧化酶抑制剂连用，可有效的调节尿酸水平，但雷西纳德存在药效活性较弱，服药剂量大，进而带来一定的肾脏毒性等相关问题。目前在临床研究阶段的Verinurad是阿斯利康开发的第二代的URAT1抑制剂，致力于提高雷西纳德的活性弱，选择性低等导致的副作用明显等问题。
在我们致力于开发药效更高，用药更安全的第二代URAT1抑制剂过程中，我们惊奇的发现一类双环吡唑并含硫五元或六元杂环化合物及其衍生物，具有更好的URAT1抑制剂活性，初步的体外活性筛选的药理研究数据都明显优于雷西纳德，本发明具有开发出疗效更优，用药更安全的抗痛风类药物的广阔潜力。
发明内容
如通式(I)所述的具有尿酸再吸收抑制剂作用一类双环吡唑并含硫杂环类化合物及其药学上可接受的盐，
Figure RE-GSB0000181302050000021
其中：
X独立地选自CH2或无取代；
R1独立地选自氢，甲基，乙基，环丙基或者被1-3个氟原子取代的甲基；
R2独立地选自氰基，环丙基；
R3独立地选自氢，甲基，乙基，环丙基
本发明涉及式I所述化合物或其互变异构体，内消旋体，外消旋体，对映异构体，非对映异构体，其混合物形式，及其可药用的盐；尤其是包含连接硫原子和羧基的碳原子的手性中心以及连接吡唑环和萘环的轴手性中心
优选具有如下结构的化合物：
Figure RE-GSB0000181302050000022
Figure RE-GSB0000181302050000031
Figure RE-GSB0000181302050000041
Figure RE-GSB0000181302050000051
本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，包含0.01-10g权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。本发明涉及一种药物组合物，优选自片剂，丸剂，颗粒剂，胶囊剂以及注射剂。
5.权利要求1-2任一项所述化合物及药物组合物在制备防治痛风，高尿酸症或其他炎症类疾病药物方面的应用，其中优选痛风和高尿酸症。
6.权利要求1-2任一项所述化合物的制备方法，其特征在于：5-位不同取代的吡唑酮化合物 A与Lawson试剂反应得到化合物B，化合物B与INA发生硫取代的烷基化反应得到化合物 C，其中起始物料INA中Y选自溴，碘，或者OMs和OTs；P1选自合适的羟基保护基，优选TBS类硅基保护基；然后得到的化合物C经过脱除羟基保护基得到化合物D；再将羟基经过MsCl或者TsCl活化后发生N-烷基化关环反应得到化合物E；化合物E与NBS发生4-位溴代反应得到化合物F，再与4-位取代的萘基硼酸酯发生钯催化的Suzucki反应得到化合物G，化合物G在碱性条件下水解得到通式化合物I；通式化合物I通过手性制备液相分离，可以得到不同的具有轴手性中心的异构体；和连接硫原子和羧基碳手性中心的手性异构体。具体如下所示。
Figure RE-GSB0000181302050000061
本发明所述的制备方法中，所述“碱”采用有机合成中公知的有机碱或无机碱，包括但不仅限于，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、吡啶、三乙胺、二乙胺、 N，N-二甲基吡啶等；所述“过渡金属”采用有机合成中公知的过渡金属催化剂，但不仅限于，钯、铂，铑等；所述盐为药学上可接受的有机酸盐、无机酸盐，有机碱盐和无机碱盐。
本发明所示式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物，例如人类，所用制剂包括但不仅限于口服制剂、注射剂(静脉、肌肉或皮下)、直肠以及局部给药制剂(如栓剂、乳膏剂、软膏、搽剂、透皮制剂和滴剂等)。
本发明所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等。在这些固体制剂中，本发明式(I)化合物为活性成分，与一种或多种惰性辅料混合，如稀释剂，包括但不仅限于微晶纤维素102、淀粉、玉米淀粉、甘露醇、乳糖等；粘合剂，包括但不仅限于羟甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、琼脂、淀粉等；润滑剂，包括但不仅限于滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙等。
将本发明所述化合物进行蛋白酶激酶抑制和新型免疫抑制剂实验，实验结果表明本发明化合物对于防治癌症或炎症类相关疾病，尤其是多发性骨髓瘤有良好的应用。
具体实施方式
实施例1：中间体B-1的制备
Figure RE-GSB0000181302050000071
实验操作：
将A-1(10g，100mmol)置于甲苯(1000mL)中，加入Lawsson试剂(45g，125mmol)，升温回流反应2小时，TLC确定反应完成。冷却，加水，分层。水相用乙酸乙酯萃取(500mL x 2)。合并有机相，用饱和食盐水洗(1000mL x 2)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得B-1(7.8g，68％)，黄色固体粉末。
类似操作，分别得到如下表中间体：
Figure RE-GSB0000181302050000072
实施例2：化合物C-1-a的制备
Figure RE-GSB0000181302050000073
实验操作：
将B-1(570mg，5mmol)溶于100mL丙酮中，加入INA-a(1.7g，5mmol)，搅拌下加入碳酸钾(690mg，5mmol)，室温搅拌过夜，TLC监控反应完成，向反应体系中加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(200mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗(500mL x 2)，合并有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析分离(200-300目柱层硅胶，流动相为0-5％甲醇/二氯甲烷)，得C-1-a(1.38g，77％)，浅黄色固体。
类似操作，分别与相同的起始物料INA-a反应，分别得到如下表中间体：
Figure RE-GSB0000181302050000081
重复上述相似的实验操作，分别与如下类似的起始物料INA-b，INA-c，INA-d，INA-e， INA-f，INA-g，INA-h反应，得到如下表所示的中间体化合物。
Figure RE-GSB0000181302050000091
Figure RE-GSB0000181302050000092
Figure RE-GSB0000181302050000101
Figure RE-GSB0000181302050000111
Figure RE-GSB0000181302050000121
Figure RE-GSB0000181302050000131
实施例3：中间体化合物D-1的制备
Figure RE-GSB0000181302050000132
实验操作：
将C-1-a(720mg，2mmol)置于二氯甲烷(20mL)中，搅拌下加入TBAF(780mg，3mmol)，室温搅拌1小时，TLC确定反应完全。向反应体系中加水(20mL)，分层，水相用二氯甲烷萃取(20mL x 2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至干，的 D-1-a(424mg，87％)，浅黄色油状液体，不经纯化，直接用于下一步反应。
以类似操作分别得到如下表中间体：
Figure RE-GSB0000181302050000133
Figure RE-GSB0000181302050000141
Figure RE-GSB0000181302050000151
Figure RE-GSB0000181302050000161
Figure RE-GSB0000181302050000171
实施例4：中间体化合物E-1的制备
Figure RE-GSB0000181302050000181
实验操作：
将D-1-a(366mg，1.5mmol)加入二氯甲烷(20mL)中。室温下加入吡啶(150mg)，室温搅拌1小时。用水洗有机相2次(20mL x 2)。水相用二氯甲烷洗(20mL x 2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压蒸干。残留物溶于丙酮(20mL)中，加入碳酸钾(210 mg，1.5mmol)，室温搅拌过夜。TLC确定反应完成，将反应混合物蒸干，残留物在乙酸乙酯和水(20mL/20mL)中分配，分离有机相。水相用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，用硅胶柱层析纯化(200-300目柱层析硅胶，乙酸乙酯/正己烷＝1∶10～1∶5为流动相)，得E-1-a(264mg，78％)，类白色固体。
以类似操作分别得到如下表中间体：
Figure RE-GSB0000181302050000182
Figure RE-GSB0000181302050000191
Figure RE-GSB0000181302050000201
Figure RE-GSB0000181302050000211
Figure RE-GSB0000181302050000221
实施例5：中间体化合物F-1的制备
Figure RE-GSB0000181302050000222
实验操作：
将E-1-a(226mg，1mmol)溶于DMF(10mL)中，加入NBS(200mg，1.1mmol)，室温搅拌过夜。TLC监控反应完全，向反应体系中加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗(50mL x 3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干。残留物用硅胶柱层析纯化(200-300目柱层析硅胶，乙酸乙酯/正己烷＝1∶10～1∶5为流动相)，得F-1-a(247mg，81％)，浅黄色固体。
以类似操作分别得到如下表中间体：
Figure RE-GSB0000181302050000223
Figure RE-GSB0000181302050000231
Figure RE-GSB0000181302050000241
Figure RE-GSB0000181302050000251
Figure RE-GSB0000181302050000261
实施例6：中间体化合物G-1&I-1的制备
Figure RE-GSB0000181302050000271
实验操作：
将F-1-a(100mg，0.3mmol)加入1，4-二氧六环(20mL)和水(5mL)中，加入4-氰基-萘-1-基-嚬哪醇硼酸酯(90mg，0.3mmol)和碳酸钠(100mg，1mmol)，氮气保护下，加入 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(25mg，0.03mmol)。升温至80摄氏度，反应过夜。TLC确定反应完全，过滤，蒸干反应体系。将残留物溶于5mL THF中，加入1N NaOH水溶液，室温搅拌30 分钟。反应液加水10mL稀释，用乙酸乙酯萃取(10mLx 2)。收集水相，用0.05N HCl调节pH至1-2，收集析出的固体，用水洗，正己烷洗。减压干燥，得产品
以类似操作分别得到如下表中间体：
Figure RE-GSB0000181302050000272
Figure RE-GSB0000181302050000281
Figure RE-GSB0000181302050000291
Figure RE-GSB0000181302050000301
Figure RE-GSB0000181302050000311
Figure RE-GSB0000181302050000321
Figure RE-GSB0000181302050000331
Figure RE-GSB0000181302050000341
Figure RE-GSB0000181302050000351
实施例7：中间体化合物H-1-a&J-1-a的制备
Figure RE-GSB0000181302050000352
实验操作：
操作同实施例6，使用4-环丙基-萘-1-基-嚬哪醇硼酸酯，得J-1-a(
以类似操作分别得到如下表中间体：
Figure RE-GSB0000181302050000353
Figure RE-GSB0000181302050000361
Figure RE-GSB0000181302050000371
Figure RE-GSB0000181302050000381
Figure RE-GSB0000181302050000391
Figure RE-GSB0000181302050000401
Figure RE-GSB0000181302050000411
Figure RE-GSB0000181302050000421
Figure RE-GSB0000181302050000431
Figure RE-GSB0000181302050000441
Figure RE-GSB0000181302050000451
实施例8：化合物制剂制备实施例
Figure RE-GSB0000181302050000452
将除硬脂酸镁外的所有原辅料混合均匀，使用干法制粒，制成颗粒，加入硬脂酸镁，再次混匀，填充入硬明胶胶囊，得500粒胶囊。
照类似方法，分别制得含其它实施例化合物的胶囊。
实施例9：化合物制剂的制备实施例
Figure RE-GSB0000181302050000453
将除硬脂酸镁外的所有原辅料混合均匀，使用干法制粒，制成颗粒，整粒后加入硬脂酸镁，再次混匀，得总混。将总混压片，得500片片芯。将片芯在荸荠式包衣锅中包薄膜衣，得成品。
照类似方法，分别制得含其它实施例化合物的片剂。
实施例10：体外活性测试
体外活性测试方法参考《中国药物化学杂志》，2016年06期，吡啶-4-丙酸类尿酸转运体 1(URAT1)抑制剂的设计、合成及生物活性研究中所述的活性评价方法，如下：
目标化合物对URAT1的体外抑制强度采用抑制稳定表达了URAT1的HEK293细胞对[8-14C]尿酸摄取的方法来评价。将稳定表达人URAT1基因的细胞(HEK293A-URAT1)和mock细胞(HEK293A-pcDNA3.1)经过复苏和传代培养后，选取生长良好的贴壁细胞用胰酶消化使其分散为单细胞悬液，用培养基调节细胞密度至每毫升1.5×105个，然后以每孔1mL的量均匀接种于赖氨酸包被的24孔培养板上，在37℃、5％CO2、饱和空气湿度的培养箱内培养2～3d 使细胞长满各孔。移去培养板内培养液，将培养细胞用每孔1mL的Hank′s balancedsalt solution(HBBS)清洗一次，再每孔加入1mL的HBBS清洗并在37℃温浴10min，弃去清洗液，然后以每孔500μL含有放射性标记的底物([8-14C]尿酸)和一系列浓度(0.01～30μmol·L-1)的待测化合物(或空白)溶液置换HBBS，[8-14C]尿酸的浓度为10μmol·L-1，每孔放射强度为 0.867μCi。孵育2min后，用冷HBBS缓冲液终止反应，并清洗3次，然后各孔添加0.1mol·L-1的氢氧化钠溶液400μL以裂解细胞，提取裂解液于闪烁瓶中，添加3mL的闪烁液(Aquasol-2， Perkin Elmer)，并用Tri-Carb 2910TR型液闪仪(Perkin Elmer，Waltham，USA)测定样品中的放射性强度。使用下列公示计算待测化合物相对于对照组对URAT1的抑制率。
抑制率＝[(U-U0)/(Uc-U0)]×100％。
其中，U0为mock细胞加放射性底物(8-14C]尿酸)所对应的孔的放射性强度，Uc为稳定表达了URAT1的HEK293细胞加放射性底物([8-14C]尿酸)但是不加待测化合物的孔所对应的放射性强度，U为稳定表达了URAT1的HEK293细胞加放射性底物([8-14C]尿酸)和待测化合物的孔所对应的放射性强度。每一给药浓度均设置两个复孔(n＝2)，根据待测化合物在不同浓度下的抑制率使用PRISM软件计算待测化合物对URAT1抑制的IC50值。化合物对人URAT1的IC50值见下表。
Figure RE-GSB0000181302050000461
Figure RE-GSB0000181302050000471

Claims (6)

1.如通式(I)所述的具有尿酸再吸收抑制剂作用一类双环吡唑并含硫杂环类化合物及其药学上可接受的盐，
Figure FSA0000179313430000011
其中：
X独立地选自CH2或无取代；
R1独立地选自氢，甲基，乙基，环丙基或者被1-3个氟原子取代的甲基；
R2独立地选自氰基，环丙基，4-位取代的N-甲基吡唑；
R3独立地选自氢，甲基，乙基，环丙基。
2.权利要求1任一项所述化合物或其互变异构体，内消旋体，外消旋体，对映异构体，非对映异构体，其混合物形式，及其可药用的盐；尤其是包含连接硫原子和羧基的碳原子的手性中心以及连接吡唑环和萘环的轴手性中心。
3.一种药物组合物，其特征在于，包含0.01-10g权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。
4.权利要求3所述药物组合物，优选自片剂，丸剂，颗粒剂，胶囊剂以及注射剂。
5.权利要求1-2任一项所述化合物及药物组合物在制备防治痛风，高尿酸症或其他炎症类疾病药物方面的应用，其中优选痛风和高尿酸症。
6.权利要求1-2任一项所述化合物的制备方法，其特征在于：5-位不同取代的吡唑酮化合物A与Lawson试剂反应得到化合物B，化合物B与INA发生硫取代代的烷基化反应得到化合物C，其中起始物料INA中Y选自溴，碘，或者OMs和OTs；P1选自合适的羟基保护基，优选TBS类硅基保护基；然后得到的化合物C经过脱除羟基保护基得到化合物D；再将羟基经过MsCl或者TsCl活化后发生N-烷基化关环反应得到化合物E；化合物E与NBS发生4-位溴代反应得到化合物F，再与4-位取代的萘基硼酸酯发生钯催化的Suzucki反应得到化合物G，化合物G在碱性条件下水解得到通式化合物I；通式化合物I通过手性制备液相分离，可以得到不同的具有轴手性中心的异构体；和连接硫原子和羧基碳手性中心的手性异构体。具体如下所示。
Figure FSA0000179313430000021
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105399694A (zh) * 2015-12-11 2016-03-16 浙江京新药业股份有限公司 药物Lesinurad轴手性对映体
CN106032377A (zh) * 2015-03-12 2016-10-19 天津药物研究院有限公司 四氮唑类urat1抑制剂、制备方法及其在高尿酸血症和痛风治疗上的用途
CN106146533A (zh) * 2016-07-14 2016-11-23 华润赛科药业有限责任公司 含硫杂环羧酸类衍生物、其制备方法和应用
CN107531649A (zh) * 2015-04-30 2018-01-02 天津药物研究院有限公司 含二芳基甲烷结构的羧酸类urat1抑制剂、制备方法及其用途
CN108727238A (zh) * 2017-04-13 2018-11-02 浙江海正药业股份有限公司 一种urat1抑制剂及其制备方法和用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106032377A (zh) * 2015-03-12 2016-10-19 天津药物研究院有限公司 四氮唑类urat1抑制剂、制备方法及其在高尿酸血症和痛风治疗上的用途
CN107531649A (zh) * 2015-04-30 2018-01-02 天津药物研究院有限公司 含二芳基甲烷结构的羧酸类urat1抑制剂、制备方法及其用途
CN105399694A (zh) * 2015-12-11 2016-03-16 浙江京新药业股份有限公司 药物Lesinurad轴手性对映体
CN106146533A (zh) * 2016-07-14 2016-11-23 华润赛科药业有限责任公司 含硫杂环羧酸类衍生物、其制备方法和应用
CN108727238A (zh) * 2017-04-13 2018-11-02 浙江海正药业股份有限公司 一种urat1抑制剂及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
田禾: "用于治疗痛风和高尿酸血症的三氮唑羧酸类URAT1抑制剂的研究", 《山东大学博士学位论文》 *
辛晓，等: "吡啶-4-丙酸类尿酸转运体1(URAT1)抑制剂的设计、合成及生物活性研究", 《中国药物化学杂志》 *

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