CZ348995A3 - 3-phenylisoquinolin-1(2h)-one derivatives, process of their preparation, medicament and pharmaceutical composition containing such derivatives - Google Patents

3-phenylisoquinolin-1(2h)-one derivatives, process of their preparation, medicament and pharmaceutical composition containing such derivatives Download PDF

Info

Publication number
CZ348995A3
CZ348995A3 CZ953489A CZ348995A CZ348995A3 CZ 348995 A3 CZ348995 A3 CZ 348995A3 CZ 953489 A CZ953489 A CZ 953489A CZ 348995 A CZ348995 A CZ 348995A CZ 348995 A3 CZ348995 A3 CZ 348995A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
methyl
compound
compounds
Prior art date
Application number
CZ953489A
Other languages
English (en)
Inventor
Mireille Sevrin
Benoit Marabout
Jacques Froissant
Catherine Guinot
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CZ348995A3 publication Critical patent/CZ348995A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

3-Fenylisochinolin-1(2H)-onové deriváty, způsob jejich přípravy a léčivo a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká 3-fenylisochinolin-ΐ ( 2H) -onovýcn derivátů, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického .
použití.
Podstata vynálezu . a ξ 9 c .
Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému |rzorci~^ l
ve
X kterém znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo jednu nebo dvě alkoxy-skupiny obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a znamená hydroxy-skupinu, methoxy-skupínu, ethoxy-skupi.ou, skupinu obecného vzorce NR^R^, ve kterém R^ a
- 2 R^ každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená methylovou skupinu a R znamená methylamino-skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podle vynálezu připraveny způsobem ilustrovaným následujícím reakčním schématem.
Reakční schéma (II) (III)
(ch.o)2?oc:-i2co,ch3
o
Z výše uvedeného reakčního schématu je zřejmé, že se 3-fanylisichinolin-l (2H)-on obecného vzorce II, ve kterém X, Y a R1 mají výše uvedené významy, uvede v reakci s oxychloridem fosforečným v rozpouštědle, jakým je N,N-dimethylformamid, při teplotě 80 až 120 °C , přičemž se po hydrolýza získá aldehyd obecného vzorce III, načež se tento aldehyd uvede v reakci s methyl-(dimethoxyfosfinyl)acetátem v rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, při teplotě 20 až 67 °C za vzniku methylesteru obecného vzorce IV, který se podrobí hydrogenací, například v přítomnosti palladia na uhlí, za vzniku esteru obecného vzorce Ia, který odpovídá obecnému vzorci I v případě, že R znamená methoxy-skupinu.
V případě, že je žádoucí získat sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxyskupinu, potom se podrobí ester obecného vzorce Ia hydrolýza v bázickém prostředí v rozpouštědle, jakým je ethanol nebo methanol, při teplotě 60 až 30 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib, a v případě, že je žádoucí připravit sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce NR2H3, potom lze uvést v reakci ester obecného vzorce Ia s aminem obecného vzorce HNR2R2 Pti teplotě okolí a v rozpouštědle, jakým je směs methanolu a dichlormethanu nebo lze uvést v reakci kyselinu obecného vzorce Ib s uvedeným aminem, přičemž se postupuje přes imidazolidový meziproduktpřipravený in slzu za použití N,N -karbonyldiimidazolu.
Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená ethoxy-skupinu, se uvede v reakci kyselina obecného vzorce Ib s thionylchloridem v ethanolu při teplotě 20 až 65 °C.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou známými sloučeninami, kzeré mohou být připraveny způsoby, které jsou analogické se způsoby popsanými v Synthesis (1982)
329-330, Synthesis (1980) 10 845-847, CA 79(15) 91351k á CA 76(1) 3666b. Meziprodukty obecného vzorce III a IV jsou známými sloučeninami, které jsou popsané v patentové přihlášce EP-0 424 929.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezující rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Chemické struktury sloučenin připravených v těchto příkladech byly potvrzeny elementárními mikroanalýzami a infračervenými a nukleárními magnetickoreuonančními spektry. Čísla sloučenin uvedená v závorkách v záhlaví jednotlivých příkladů odpovídají číslům, pod kterými jsou tyto sloučeniny uvedeny v prvním sloupci tabulky 1, která je zařazena dále.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučenina č.2)
Methyl - 2-methyl-1-oxo-3-fenyl-1,2-dihydroisochinolin4-propanoát
1.1. 2-Methyl-1-oxo-3-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-4karboxaldehyd ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou ochladí na teplotu 0 °C, načež se k takto ochlazenému N,N-dimethylformamidu po kapkách přidá 6,8 ml (71,7 mmolu) oxychloridu fosforečného a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Přidá se 5 g (21,25 mmolu) 2-methyl-3-fenylisochinolin-1(2H)-onu v roztoku v 1,2-dichlorethanu a směs se postupně ohřeje na teplotu 120 °C a udržuje se při této teplotě po dobu 4 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku, načež se ke zbytku přidá 200 ml diethyletheru a led. Potom se přidá IN roztok hydroxidu sodného a oddělí se organická fáze. Vodná fáze se extrahuje 200 ml dichlormethanu. Organické fáze se sloučí a vysuší nad síranem sodným, načež se zbaví rozpouštědel za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a dichlormethanu s elučním gradientem objemového poměru uvedených složek od 80:20 do 50:50 a potom eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu s eluční gradientem objemového poměru uvedených složek od 100:0 do 70:30. Po rekrystalizaci z cyklohexanu se získá 3,93 g (14,93 mmolu) pevného bílého produktu .
Teplota tání: 138-141 °C.
1.2. (Ξ)-Methyl - 3-(2-methyl-1-oxo-3-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-4-yl)prop-2-enoát
Do baňky o obsahu 500 ml uložené pod argonovou atmosférou se zavede 0,9 g 60% suspenze hydridu sodného v oleji (22,5 mmolu), který se promyje promyje pentanem a suspenduje ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se ochladí na lázni ledu na teplotu 0 aC, načež se k ní přidá po kapkách 3,4 g (18,7 mmolu) methyl-(dimethoxyfosfinyl)acetátu v roztoku v 10 ml tetrahydrofuranu a získaná směs se míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě.
Potom se přidají 4 g (15,2 mmolu) 2-methyl-1-oxo-3fenyl-1,2-dihydroisochinolin-4-karboxaldehydu a směs se postupně zahřeje až na teplotu varu pod zpětným chladičem a na této teplotě se udržuje po dobu 6 hodin. Směs se potom ochladí na lázni ledu na teplotu 0 °C, načež se k ní přidá
Ί několik kapek methanolu za účelem neutralizace přebytku hydridu a odpaří se rozpouštědla za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 250 ml dichlormethanu a ledová voda. Organická fáze se oddělí a tato fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku, načež se zbytek přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu s elučním gradientem objemového poměru uvedených složek od 100:0 do 70:30. Produkt se potom rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a dichlormethanu za vzniku 3,84 g (12,02 mmolu) bílého pevného produktu.
Teplota tání: 184-185 °C.
1.3. Methyl - 2-methyl-1-oxo-3-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-4-propanoát
K roztoku 3,8 g (11,9 mmolu) (E)-methyl - 3-(2-methyl l-oxo-3-fenyl-1,2-dihydroisochinoIin-4-yl)prop-2-enoátu ve 100 ml kyseliny octové sa přidá 0,25 g 5% palladia na uhlí a získaná suspenze se podrobí hydrogenaci v Parrově aparatuře za tlaku asi 0,3 MPa po dobu jedné hodiny při okolní teplotě a potom po dobu 3 hodin při teplotě asi 50 °C. Hydrogenační katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku, načež se ke zbytku přidá ledová voda, 200 ml dichlormethanu a 100 ml IN hydroxidu sodného. Oddělí se organická fáze, promyje se vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku.
Surový produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu s elučním gradientem objemového poměru uvedených složek od 100:0 do 70:30. Po rekrystalizaci ze směsi cyklohexanu a dichlormethanu se získá 2,69 g (8,37 mmolu) pevného bílého produktu.
Teplota tání: 134-135 °C.
Příklad 2 (sloučenina č.1)
Kyselina 2-methyl-1-oxo-3-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-4propanová
V baňce o obsahu 250 ml se rozpustí 1,2 g (3,7 mmolu methyl - 2-methyl-1-οχσ-3-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-4propanoátu v 80 ml methanolu, načež se k získanému roztoku přidá 0,25 g ( 6,25 mmolu) pecičkového hydroxidu sodného a 1 ml vody, načež se získaná směs míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny.a potom při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom ochladí a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyjme 50 ml vody a 50 ml diethyletheru, načeš se ke směsi po kapkách přidá 36% kyselina chlorovodíková. Nerozpuštěný podíl se oddělí filtraci, promyje vodou a vysuší Získá se 0,91 g (2,96 mmolu) pevného bílého produktu. Teplota tání: 133-140 °C.
Příklad 3 (sloučenina č.4)
N,2-Dimethyl-1-oxo-3-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-4-propanamid
Do baňky o obsahu 250 ml obsahující 1,25 g (3,85 mmolu) methyl - 2-methyl-1-oxo-3-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-4-propanoátu ve 20 ml dichlormethanu a 80 mi methanolu se zavádí proud plynného methvlaminu až do nasycení, načež se směs míchá při okolní teplotě po dobu 3 dnů. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromá tograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu s elučním gradientem objemového poměru uvedených složek od 100:0 do
80:20 a potom eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Po rekrystalizaci z ace tonitrilu se získá 0,85 g (2,65 mmolu) pevného krystalického produktu.
Teplota tání: 185-186 °C.
-Příklad 4 (sloučenina č.23)
N,N,2-Trimethyl-1-oxo-3-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-4-propanamid
V baňce o obsahu 500 ml uložené pod atmosféru argonu se připraví suspenze 0,9 g (2,93 mmolu) kyseliny 2-methyl1-oxo-3-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-4-propanové ve 150 ml dichlormethanu, načež se k ní přidá 0,7 g (4,3 mmolu) N,N?karbonyldiimidazolu a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se sytí po dobu jedné minuty plynným dimethylaminem a potom se v míchání pokračuje po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 200 ml dichlormethanu, 100 ml vody a 1M kyselinou chlorovodíkovou, načež se oddělí organická fáze, která se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu s elučním gradientem objemového poměru uvedených složek od 100:0 do 70:30 a potom eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5.
Po rekrystalizaci ze směsi dichlormethanu a acetonitrilu se získá 0,72 g (2,15 mmolu) pevného bílého produktu.
Teplota raní: 165,5-166 °C.
Příklad 5 (sloučenina č.10)
N,2-Dimethyl-7-chlor-1-oxo-3-fenyl-1,2-dihydroisochinolin4-propanamid
5. 1. 7-Chlor-2-methyl-1-oxo-3-fenyl-1,2-dihydroisochinolin4-karboxaldehyd
100 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se ochladí na teplotu 0 °C pod argonovou atmosférou, načež se k takto ochlazenému Ν,Ν-dimethylformamidu po kapkách přidá 12 ml (128 mmolu) oxychloridu fosforečného a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Přidá se 13,7 g (51 mmolů) 7-chlor-3-methyl-3-fanylisochinolin-1(2H)-onu a směs se postupně zahřeje na teplotu 110 °C, na která se udržuje po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá IN roztok hydroxidu sodného, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 200 ml díchlormethanu. Obě organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zbaví rozpouštědel odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eiuční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a díchlormethanu s elučním gradientem objemového poměru uvedených složek od 80:20 do 50:50 a potom eiuční soustavy tvořené směsí s elučním gradientem objemového poměru uvedených složek od 100:0 do 70:30. Po rekrystalizaci z cyklohexanu se získá 7,68 g (26 mmolů) pevného bílého produktu.
Teplota tání: 172-173 °C.
5.2. (E)-Methyl-3-(7-chlor-2-methyl-1-oxo-3-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-4-yl)prop-2-enoát
Do baňky o obsahu 500 ml uložené pod argonovou atmosférou se zavede 1,3 g hydridu sodného ve formě 60Š suspenze v oleji (32,5 mmolu), která se promyje pentanem a opětovně resuspenduje ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C na lázni ledu, po kapkách se přidá
4,6 ml (28 mmolu) methyl-(dimethoxyfosfinyl)acetátu v roztoku v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě. Potom se přidá 7,68 g (26 mmolů) 7-chlor 2-methyl-1-oxo-3-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-4-karboxaldeUnydu, načež se směs postupně zahřeje až na teplotu varu pod zpětným chladičem a při této teplotě se udržuje po dobu tří hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 °C na lázni ledu, načež se k ní přidá několik kapek methanolu za účelem neutralizace přebytku hydridu a odpaří se rozpouštědla za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 250 ml dichlormethanu a ledová voda, oddělí se organická fáze, která se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu s elučním gradientem objemového poměru uvedených složek od 100:0 do 70:30. Získaný produkt se rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a dichlormethanu , přičemž se získá 8,35 g (23,6 mmolu) pevného bílého produktu.
Teplota tání: 185-188 °C.
5.3. Methyl - 7-chlor-2-methyl-1-oxo-3-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-4-propanoát
K roztoku 8,35 g (23,6 mmolu) (E)-methyl - 3-(7-chlor2-methyl-1-oxo-3-fenyl-1,2-dihydroisichinolin-4-yl)prop-2enoátu ve 150 ml ethylacetátu se přidá 0,8 g oxidu platičité· Liu a suspenze se podrobí hydrogenací v Parrově aparatuře za tlaku asi 0,3 MPa po dobu 5 hodin při okolní teplotě. Hydroge.nační katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a dichlormethanu s eluč12 ním gradientem objemového poměru uvedených složek od 50:50 0:100 a potom eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu od 100:0 do 90:10. Po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku se zbytek vyjme cyklohexanem, přičemž se získá 4,73 g (13,3 mmolu) bílého pevného produktu.
Teplota tání: 143-144 °C.
5.4. N,2-Dimethyl-7-chlor-1-oxo-3-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-4-propanamid
Do baňky o obsahu 250 ml obsahující roztok 1,7 g (4,78 mmolu) methyl r 7-chlor-2-methyl-1-oxo-3-fenvl-1,2dihydroisochinolin-4-propanoátu ve 20 ml dichlormethanu a 80 ml methanolu se zavádí proud plynného methylaminu až do nasycení, načež se reakční směs míchá při okolní teplotě po dobu 4 dnů. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční směsi dichlormethanu a ethylacetátu s elučním gradientem objemového poměru uvedených složek od 100:0 do 80:20 a potom eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Po rekrystalizaci z ethylacetátu se získá 1,36 g (3,83 mmolu) pevného bílého produktu.
Teplota tání: 161-162 °C.
V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti několika sloučenin obecného vzorce I.
Tabulka
o
č. i i '* R T.t. (’C)
1 K ch3 OH 138-140
2 K H ch3 OCH3 134-135
3 K H ch3 OCH2CH3 109,5-111
4 w H ch3 nhch3 185-186
5 t 0 v L.. i i J , - ch3 173,5-180
Z** 0 ; 0-CH3 ί ! ch3 nhoh3 123-124
7 6-01 H í c:-:3 nhch3 170-171
3 6-OCH3 H ! CH3 NHCK3 182-183
3 7-CH3 H 1 CH3 nhoh3 154,5-155,5 í
10 7-01 ! CH3 “.o 161-162
- i i ch3 1 J NH ÍCH2) 3CH3 132-133
12 7-CCH3 H ch3 nhch3 207-208
13 7-CF3 ?: c?:3 nhch3 172-174
14 3-cc:-:3 c:-:3 nhch3 171-173
i 5 5, 7- (cc?:3) 2 c?:3 nhch3 255-256
1 6 w 3-CH3 . ch3 nhch3 190,5-192
17 Λ 3-och3 ch3 NHCH3 163,5-169,5
13 v 3-Cl ch3 nhch3 193, 5-194, 5
19 X 4 -? ch3 NHCH, 1 7 64-loS
2 0 ?: 4-Cl ch3 nhch3 224-224,5
21 7-CH3 i 3-C1 CK3 nhch3 175,5-176,5
22 | 7-CH3 2-? 1 CE3 j nhch3 165-165
č. X Y Ri R T.t. (aC)
23 H H ch3 N(CH3)2 165, 5-165
24 7-C1 H ch3 N(CH2CH3)2 141,8-142,3
25 H H ch2ch3 OH 298-303
26 H H ch2ch3 nhch3 152-153 !
27 H H ch2ch3 N(CH3) 2 195-197
28 H H (CH2)2ch3 nkck3 205,5-207,5
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologie kým testům, které prokázaly jejich způsobilost ve funkci terapeuticky účinných látek.
Studium membránové vazby vůči populaci receptorů omega (benzodiazepinové receptory) sdružených s receptory GABA.
A obsahujícími podjednotku alfa^
Tyto receptory mohou být selektivně značeny v membránách hippocampu (proužek tkáně v mozkové kůře) krysy inkubovaných v přítomnosti /3H/flumazenilu a zolpidemu (5/UM)(za účelem maskování ostatních typů receptorů omega).
V rámci tohoto testu in vitro je stanovena afinita testovaných sloučenin k uvedeným receptorům značeným /9H/flumazenilem.
Při uomto testu se jako pokusná zvířata použijí krysí samečkové OFA (Iffa Credo) s tělesnou hmotností mezi 200 a 250 g. Po oddělení hlavy se odebere hippocampus, který se rozemele za použití přístroje Ultra-Turrax nebo Polytron, přičemž se hippocampus mele po dobu 20 sekun při šesti desetinách maximální rychlosti v 80 objemech 50 mM Tris-pufru s pH 7,4 nastaveným kyselinou chlorovodíkovou a obsahujícím 120 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného.
Vazba s /3H/-flumazenilem (1 nM, specifická aktivita: 80-37 Ci/mmol, Du Pont de Nemours / New England Nuclear) se stanoví inkubací 200/Ul membránové suspenze ve finálním objemu 1 mi pufru obsahujícího 5/UM zolpidemu a testovanou sloučeninu. Po 45 minutové inkubaci při teplotě 0 °C se membrány izolují filtrací na filtru Whatman GF/3, který se dvakrát promyje 5 ml ledového pufru. Změří se množství radioaktivity zadržené na filtru kapalinovou scintigrafií.
Specifická vazba /9H/-flumazenilu je definována jako množství radioaktivity zadržené na filtru, přičemž tato vazba může být inhibována koinkubací s flunitrazepamem (1 ,uM). Pro každou koncentraci testované sloučeniny se / 3 stanoví procentická inhibice vazby / H/-flumazenilu a potom koncentrace CI^q, což je koncentrace, která inhibuje 50 % specifické vazby.
Nejúčinnější sloučeniny podle vynálezu mají při tomto testu koncentraci Cl^g rovnou asi 10 až 400 nM.
Studium membránové vazby vůči receptorúm omega2 (benzodiazepinové receptory typu II) sdružené s receptory BABA^ obsahujícími převážně podjednotky alfa2 a alfa^
Afinita testovaných sloučenin k receptorúm omega2 míchy byla stanovena modifikací metody popsaná S.Z.Langer-em a S.Arbilla-em v Fund.Clin. Pharmacol.(1983) 2 159-170, přičemž tato modifikace spočívá v použití /2ří/-f lumazenilu namísto / H/-diazepamu jako radioligandu.
Tkáň míchy se homogenizuje po dobu 60 sekund ve 30. objemech ledového pufru (50 ml Tris/HCl-pufr s pří 7,4, NaCl 120 mM, KC1 5 mí·!) , načež se po zředění 1:3 inkubuje získaná suspenze s /2tí/-flumazenilem (specifická aktivita: 78 Ci/mmol, New England Nuclear) při koncentraci 1 nM s těstovánými sloučeninami v různých koncentracích ve finálním objemu 525/Ul·. Po 30 minutách inkubace při teplotě 0 °C se vzorky zfiltrují za podtlaku na filtru Whatman GF/B a filtry se promyjí bezprostředně po filtraci ledovým pufrem. Specifická vazba /H/-flumazenilu se stanoví v přítomnosti diazepamu (1/UM), který není radioaktivně značen. Získané výsledky se analyzují obvyklými metodami, načež se vypočte koncentrace což je koncentrace, která inhibuje 50 % vazby / H/-flumazenilu.
sloučenin podle vynálezu se při tomto
Koncentrace Cl testu pohybují mezi 0,05 a 10/uM.
Studium membránové vazby vůči receptorům omega(benzodiazepinové receptory typu I) sdruženým s receptory GABA obsaA hujícími podjednotku alfa^
Afinita testovaných sloučenin k receptorům omega mozečku byla stanovena modifikací metody popsané S.Z.Langer-em a S.Arbilla-em v Fund.Clin.Pharmacol. (1983) 2 159170, přičemž uvedená modifikace spočívá v tom, že se použije /^H/-flumazenil namísto /^H/-diazepamu jakožto radioligand.
Tkáň mozečku se homogenizuje po dobu 60 sekund ve 120 objemech ledového pufru (50 ml Tris-HCl-pufru s pH 7,4, NaCl 120 mM, KC1 5 mM), načež se po zředění 1:3 získaná suspenze inkubuje s /^K/-flumazenilem (specifická aktivita:
Ci/mmol, New Bngland Nuclear) při koncentraci 1 nM s testovanými sloučeninami podle vynálezu v různých koncentracích ve finálním objemu 525/Ul. Po 30 minutové inkubaci při teplotě 0 °C se vzorky zfiltrují za podtlaku na filtru Whatman GF/3 a tyto filtry se potom bezprostředně po filtraci promyjí ledovým pufrem. Specifická vazba /3H/-ílumazenilu se stanoví v přítomnosti diazepamu (1/UM), který není radioaktivně značen. Získané výsledky se analyzují obvyklými metodami, načež se vypočte inhibiční koncentrace CI-„, což 3 je koncentrace, která inhibuje 50 % vazby / H/-flumazenilu.
Koncentrace CI^q sloučenin podle vynálezu se při tomto testu pohybují mezi0,1a lO^uM.
Výsledky testů provedených se sloučeninami podle vynálezů ukazují, že in vitro sloučeniny podle vynálezu selektivně vvrěsňují /^H/-flumazenil z míst jeho membránové vazby vůči populaci receptorů omega (benzodiazepinové receptory) sdružených s receptory GABA^ obsahujícími podjed18 notku alfa. na rozdíl od populace podtypů receptorů omega] sdružených s receptory GABA^ obsahujícími podjednotku alfa1 a na rozdíl od populace receptorů omega2 (benzodiazeoinové receptory typu II) sdružených s receptory GABA obsahujícími převážně podjednotky alfa2 a alfa^.
Jinými slovy, uvedené sloučeniny mají afinitu
- silnou pro membránová vazebná místa /3H/-flumazenilu vůči populaci receptorů omega (benzodiazepinově receptory) sdružených s receptory GABA^ obsahujícími podjednotku alfa., střední nebo slabou pro podtypy receptorů omega(benzodíazepinové receptory typu I) sdružených s receptory GABA^ obsahujícími podjednotku alfa1, střední nebo slabou pro populaci receptorů cmega2 (benzodíazepinové receptory typu II) sdružených s receptory GABA^ obsahujícími převážně podjednotky alía2 a alfa^.
Selektivita reprezentovaná poměrem ΟΙ^θ omega^-mozeček/ CI.q omega-hippocampus se pohybuje mezi 5 a 25 a selektivita reprezentovaná poměrem ΟΙ.θ omega2~mícha / CIcmega-hipcocampus se rovněž pohybuje mezi 5 a 25.
ySloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro léčení nemocí spojených s poruchami GABA-ergní transmise receptorů GABA, sdružených s podjednotkou alfa^. Preferenční distribuce receptorů omega sdružených s podjednotkou alfa. receptorového komplexu GA3A^ v bulbus olfactus, v limbických strukturách, jakými jsou hippocampus a hypothalamus,a v míše vede k předpokladu, že sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro léčení poruch čichu, poruch poznání, hormonálních poruch spojených s dysfunkcí hypothalamu, některých emočních poruch a poruch vnímání bolesti. Uvedené sloučeniny mohou být rovněž použity pro léčení spasticity a svalových kontrakcí.
Za tímto účelem mohou být tyto sloučeniny formuiovánv společně s vhodnými pomocnými látkami do galenických forem vhodných pro enterální nebo parenterální podání, jakými jsou například tablety, dražé, želatinové tobolky, kapsle, pitné nebo injikovatelné roztoky nebo suspenze a čípky, přičemž jsou sloučeniny podle vynálezu v těchto formulacích obsaženy v množstvích umožňujících denní podání 1 až 1000 mg účinné látky.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1 . Sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém
    X znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo jednu nebo dvě alkoxy-skupiny obsahující 1. až 3 uhlíkové atomy,
    Y znamená acom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
    R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a
    R znamená hydroxy-skupinu, methoxy-skupinu, ethoxy-skupiuu, skupinu obecného vzorce NR2R3, ve kterém R2 a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1,vyznačené tím, že R^ znamená methylovou skupinu a R znamená methylaminoskupinu.
  3. 3. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 , v v z n ačený tím, že se 3-fenylisochinolin-1(2H)-on obecného vzorce II ve kterém X, Y a R1 mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci s oxychloridem fosforečným za vzniku aldehydu obecného vzorce III načež se tento aldehyd uvede v reakci s methyl-(dimeohoxy22 fosfinyl)acetátem za vzniku methylesteru obecného vzorce IV načež se tento methylester podrobí hydrogenaci za vzniku esteru obecného vzorce la který odpovídá obecnému vzorci I v případě, že R znamená methoxy-skupínu, načež se v případě, že má být připravena sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxyskupinu, podrobí ester obecného vzorce la hydrolýze za vzniku sloučeninv obecného vzorce Ib o
    a v případě, že má být připravena sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce NR^R^, se
    - bud uvede v reakci ester obecného vzorce la s aminem obecného vzorce HNR2Rj,
    - nebo se uvede v reakci kyselina obecného vzorce Ib s tímto aminem, přičemž se postupuje přes imidazolidový meziprodukt připravený in šitu za použití N,N -karbonyIdiimidazoLu, a v případě, že má být připravena sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená ethoxy-skupinu, uvede se v reakci kyselina obecného vzorce Ib s thionylchloridem v ethanolu.
  4. 4. Léčivo, vyznačené tím, že je tvořeno sloučeninou podle nároku 1 nebo 2.
  5. 5. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo 2 v kombinaci s pomocnou farmaceutickou látkou.
CZ953489A 1994-12-29 1995-12-28 3-phenylisoquinolin-1(2h)-one derivatives, process of their preparation, medicament and pharmaceutical composition containing such derivatives CZ348995A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9415837A FR2728900B1 (fr) 1994-12-29 1994-12-29 Derives de 3-phenylisoquinolein-1(2h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ348995A3 true CZ348995A3 (en) 1996-07-17

Family

ID=9470390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ953489A CZ348995A3 (en) 1994-12-29 1995-12-28 3-phenylisoquinolin-1(2h)-one derivatives, process of their preparation, medicament and pharmaceutical composition containing such derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5665733A (cs)
EP (1) EP0719764B1 (cs)
JP (1) JPH08239365A (cs)
KR (1) KR960022472A (cs)
CN (1) CN1131150A (cs)
AR (1) AR002016A1 (cs)
AT (1) ATE172966T1 (cs)
AU (1) AU698595B2 (cs)
BR (1) BR9506106A (cs)
CA (1) CA2166234A1 (cs)
CO (1) CO4700298A1 (cs)
CZ (1) CZ348995A3 (cs)
DE (1) DE69505780D1 (cs)
FI (1) FI956298A (cs)
FR (1) FR2728900B1 (cs)
HU (1) HU215394B (cs)
IL (1) IL116590A0 (cs)
NO (1) NO955326L (cs)
NZ (1) NZ280765A (cs)
PL (1) PL312079A1 (cs)
SK (1) SK165795A3 (cs)
ZA (1) ZA9511046B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2750427B1 (fr) * 1996-06-28 1998-08-07 Synthelabo Derives de 1-oxo-1, 2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2772758B1 (fr) * 1997-12-22 2000-02-04 Synthelabo Derives de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1572660B1 (en) * 2002-12-20 2011-01-26 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
KR20090035744A (ko) * 2006-08-10 2009-04-10 페레르 인터내쇼날 에스.에이. Ｇａｂａ 수용체의 친화력을 갖는 1ｈ-퀴놀린-4-원 화합물,제조방법, 사용방법 및 조성물
EP1886996A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-13 Ferrer Internacional, S.A. 1H-Quinolin-4-one compounds, with affinity for the GABA receptor, processes, uses and compositions
CA2751892A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Benzo [c] phenanthridines as antimicrobial agents
US20120059026A1 (en) 2009-04-30 2012-03-08 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Antimicrobial agents
FR2956816B1 (fr) * 2010-03-01 2012-05-18 Univ Joseph Fourier Utilisation de quinolones pour la preparation de medicaments, nouvelles quinolones et leur procede de synthese
WO2011156626A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
WO2011163610A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
WO2013106756A2 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
WO2013142712A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US9458150B2 (en) 2013-11-08 2016-10-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
CA3015768A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and intermediates
WO2018183917A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and synthetic intermediates
US20240043418A1 (en) * 2020-03-26 2024-02-08 Richter Gedeon Nyrt. 1,3-dihydro-2h-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators
TW202202495A (zh) * 2020-03-26 2022-01-16 匈牙利商羅特格登公司 作為ｇａｍｍａ－胺基丁酸Ａ受體次單元ａｌｐｈａ ５受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒𠯤衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
DE69505780D1 (de) 1998-12-10
KR960022472A (ko) 1996-07-18
NO955326L (no) 1996-07-01
IL116590A0 (en) 1996-03-31
FR2728900B1 (fr) 1997-01-31
CA2166234A1 (en) 1996-06-30
NO955326D0 (no) 1995-12-28
CN1131150A (zh) 1996-09-18
AU698595B2 (en) 1998-11-05
FI956298A (fi) 1996-06-30
ZA9511046B (en) 1996-07-11
JPH08239365A (ja) 1996-09-17
BR9506106A (pt) 1997-12-23
SK165795A3 (en) 1996-07-03
FR2728900A1 (fr) 1996-07-05
EP0719764B1 (fr) 1998-11-04
EP0719764A1 (fr) 1996-07-03
CO4700298A1 (es) 1998-12-29
AR002016A1 (es) 1998-01-07
AU4071295A (en) 1996-07-04
HUT74187A (en) 1996-11-28
HU9503848D0 (en) 1996-02-28
HU215394B (hu) 1998-12-28
NZ280765A (en) 1996-08-27
ATE172966T1 (de) 1998-11-15
FI956298A0 (fi) 1995-12-28
PL312079A1 (en) 1996-07-08
US5665733A (en) 1997-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ348995A3 (en) 3-phenylisoquinolin-1(2h)-one derivatives, process of their preparation, medicament and pharmaceutical composition containing such derivatives
WO1996028446A1 (en) SUBSTITUTED N-CYCLOALKYLMETHYL-1H-PYRAZOLO[3,4-b]QUINOLIN-4 AMINES AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
AU4739290A (en) Alpha-heterocyclic ethanol aminoalkylindole derivatives
WO2009065872A2 (en) Improved processes for the synthesis of varenicline l-tartrate
NO172437B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidindionforbindelser
JPH05202063A (ja) イミダゾ［２，１−ｂベンゾチアゾール−３−アセタミド誘導体、その製造および医薬への応用
PL171844B1 (pl) P ochodne 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL PL PL
US6395905B1 (en) Tetrahydroindazole derivatives as ligands for GABA-A α 5 receptors
CA1108613A (en) Pyrimido ¬2,1-a| isoquinoline derivatives
EP0733049B1 (en) Tricyclic derivatives and their use in pharmaceuticals
EP0973766B1 (en) Quinoxalinediones
EP0209275B1 (en) Benz-trisubstituted 2-aminotetralins
SK108995A3 (en) Oxazolequinolinone derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical agents containing these derivatives
WO1987002035A1 (en) Fused cycloaliphatic aminoalcohols
NO173010B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt sulfonanilid
SK165895A3 (en) Derivatives of 8-oxo-5,8-dihydro-6h-di-benzo£a,g|quinolizine-13-propanoic acid, their preparation method and a medicine and pharmaceutical compounds containing these derivatives
AU597936B2 (en) Tetracyclic quinazolin derivatives
JPH0670063B2 (ja) オクタヒドロ‐オキサゾロ［４，５‐ｇキノリン
EP0027348B1 (en) 7,8-dihydroxy-1-(sulfamylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine derivatives, a process for their preparation and compositions containing them
EP0977757A1 (en) 9,10-diazatricyclo 4.2.1.1?2,5 ]decane and 9,10-diazatricyclo 3.3.1.1?2,6 ]decane derivatives having analgesic activity
CZ284006B6 (cs) Chinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující
UA58534C2 (uk) Похідні 2,3-(1н, 4н)-хіноксаліндіону, фармацевтична комозиція, спосіб лікування, проміжна сполука (варіанти), спосіб одержання сполуки (варіанти)
CA1159057A (en) Process for preparing 7,8-dihydroxy-1- (sulfamylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine derivatives
CA2175287A1 (en) Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
MXPA99007937A (en) Quinoxalinediones