CS215144B2 - Způsob výroby derivátů ergolinu - Google Patents

Způsob výroby derivátů ergolinu Download PDF

Info

Publication number
CS215144B2
CS215144B2 CS864680A CS864680A CS215144B2 CS 215144 B2 CS215144 B2 CS 215144B2 CS 864680 A CS864680 A CS 864680A CS 864680 A CS864680 A CS 864680A CS 215144 B2 CS215144 B2 CS 215144B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
group
ergoline
oxymethyl
formula
Prior art date
Application number
CS864680A
Other languages
English (en)
Inventor
Luigi Bernardi
Germano Bosisio
Sergio Mantegani
Alessandro Rossi
Aldemio Temperilli
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of CS215144B2 publication Critical patent/CS215144B2/cs

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů ergolinu.
Deriváty ergolinu podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I,
ve kterém
Ri znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu,
X znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu NH nebo NCH3,
R3 představuje atom vodíku, trifluormeS thylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R3 a R4 společně tvoří tří- nebo čtyřčlenný uhlíkový řetězec,
Y představuje kyanoskupinu nebo zbytek vzorce CORs, kde Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo Rs a R3 společně tvoří dvounebo tříčlenný uhlíkový řetězec,
Re znamená uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenethylovou skupinu a
R7 představuje atom vodíku nebo halogenu, methylovou skupinu, formylovou skupinu nebo zbytek vzorce SRs, kde Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž do rozsahu vynálezu spadají rovněž farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s organickými a anorganickými kyselinami.
Výrazem „halogen“ se míní s výhodou chlor a brom, tento výraz však může nicméně zahrnovat i fluor.
Uhlovodíkovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R& se míní alkylové, cykloalkylové a nenasycené (jak ethylenicky, tak acetylenicky) skupiny. Jako reprezentativní příklady těchto skupin je možno uvést skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, butylovou, terc.butylovou, isobutylovou, cyklopropylovou, methylcyklopropylovou, vinylovou, allylovou a propargylovou.
Ergolinové deriváty shora uvedeného obecného vzorce I je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce II,
ve kterém
Ri, Rz, Re a R7 mají shora uvedený význam, kondenzuje v hexamethylfosfortriamidu jako rozpouštědla s alkalickou solí obecného vzorce III,
R3 Rá
Μ—X—C=C—Y , (III) ve kterém
R3, Rt, X a Y mají shora uvedený význam,
M představuje alkalický kov.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III jsou dobře známé.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II jsou dobře známé nebo je lze vyrobit známými reakcemi z příslušných výchozích látek.
V tomto ohledu je možno poukázat na publikace: J. Křepelka a spol., „Collection Czechoslov. Chem. Comm.“, 42, 1209 — 1212 (1977) a L. Bernardi a spol., „II Farmaco — Ed. Sci.“, 789 — 795 (1975).
V našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 208 135 je popsána kondenzační reakce mezi sloučeninami obecných vzorců II a III. Tato reakce se provádí v přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla, jako dimethylsulfoxidu. Produkty této kondenzace jsou příslušné C-alkylované deriváty. Nyní bylo s překvapením zjištěno, že při 'použití hexamethylfosfortriamidu jako rozpouštědla vznikají téměř výlučně produkty X-alkylace (X má shora uvedený význam).
Kondenzaci je možno uskutečnit při teplotě v rozmezí od 50 do 100 °C, přičemž reakce je obvykle ukončena za 2 až 10 hodin.
Produkty kondenzace je možno čistit obvyklými postupy. Zvlášť vhodná je chromatografie na silikagelu, který se vymývá například nejprve chloroformem a pak směsí chljbformu a methanolu v poměru 99:1 (ob^n/ob jem j.
Příprava žádaných farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami se provádí známým způsobem, například reakcí s příslušnou kyselinou.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu, včetně svých farmaceuticky upotřebitelných solí, jsou užitečnými antidepresívními, anxiolytickými a neuroleptickými činidly, přičemž vykazují rovněž střední až dobrou antiprolaktinovou a antihypertenzívní účinnost.
Centrální sedativní farmakologická účinnost se zjišťuje testy, při nichž se pozoruje chování myši (viz Irwin S., Psychopharmacologia, Berl. 13, 222, 1968), při nichž se po sedmidenním pozorování rovněž zjistí orientační akutní toxicita, a antagonizováním centrální hypotermie vyvolané amfetaminem.
Výsledky dosažené při těchto testech s několika sloučeninami podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 1.
TABULKA 1
Sloučenina Antagonizování amfetaminu Orientační akutní toxicita (EDso mg/kg per os] (LDso mg/kg per os)
355/1171 (příklad 1) 0,023 > 800
355/1240 (příklad 12) 1,8 200
355/1295 (příklad 42) 1,8 > 400
355/1357 (příklad 27] 2,5 > 300
355/1363 (příklad 31j 2,4 400
K antagonizování centrální hypotermie vyvolané amfetaminem [viz Janssen P. A. J., Niemegeers C. J. E„ Schallekens K. H. L. a Lenaerts F. M., Arzneimittel-Forsch. 17 (7), 841, 1967] se testované sloučeniny orálně podají myším samcům v dávce mezi 0,01 a 10 mg/kg, a to 30 minut před intraperitoneální injekcí 10 mg/kg d-amfetamin-sulfátu. Antagonizování hypotermie se vyhodnocuje za 60 minut po podání amfetaminu.
Shora uvedené sloučeniny se projevily jako potenciální antidepresívně účinné látky, o čemž bylo možno usuzovat z jejich účinnosti co do antagonizování reserpinem vyvolaného blefarospasmu a hypotermie.
Testy se provádějí v klimatizované komoře při konstantní teplotě 19 + 1 °C. Skupinám náhodně vybraných samců myší se pomocí sondy podají příslušné dávky (vyhledávací dávky od maximální dávky 25 mg/kg níže] testované sloučeniny, suspendované v nosném prostředí (0,5% methocel, 1 ml/100 gramů tělesné hmotnosti) nebo pouze samotné nosné prostředí.
Po jedné hodině se zvířata intraperitoneální injekcí podá reserpin v dávce 1,5 mg/ /kg (1 ml/100 g tělesné hmotnosti) a jedné z kontrolních skupin zvířat se podá stejný objem samotného nosného prostředí (slepý pokus]. Za 3 hodiny po premedikaci, tj. za 2 hodiny po podání reserpinu nebo nosného prostředí se s pomocí stupnice, kterou navrhli Rubín a spol. (J. Pharmacol., 120: 125, 1957), vyhodnotí blefarospasmus.
Za 2 hodiny po shora zmíněném hodnocení se s pomocí příslušného čidla, spojeného s digitálním teploměrem, zjistí a zaznamená teplota v konečníku zvířat.
Jak vyplývá z následující tabulky 2, vykazují sloučeniny podle vynálezu silnou účinnost co do antagonizování výše zmíněných symptomů vyvolaných reserpinem, přičemž hodnoty EDso spadají do rozmezí dávek od 0,1 do 10 mg/kg (při orálním podání), a to spolu s velmi nízkou orientační akutní toxicitou. Tricyklické antidepresivum imipramin, používaný jako referenční standard, zabraňuje reserpinem vyvolanému blefarospasmu a hypotermii při EDso 8,1, resp. 18,2 mg/kg (per os), a u myší vykazuje mnohem vyšší orientační akutní toxicitu.
TABULKA 2
Sloučenina Antagonizování účinků Orientační akutní toxicita reserpinu (LDso mg/kg per os) (EDso mg/kg per os) blefarospasmus hypotermie
355/1228 (příklad 3) 0,14
355/1296 (příklad 41) 3,1
355/1301 (příklad 19) 0,46
355/1311 (příklad 16) 1,5
355/1335 (příklad 29) 0,2
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
6-methyl-8- [ (3-buten-2-on-4-methyl j -4-oxymethyl ] ergolin (Re = CH3,
X = O,
R3 = ch3,
Y = COCH3,
R4 = H,
Rz = H,
R7 = H,
Rl = Hj
Směs 4,1 g 6-methyl-8/3-tosyloxymethylergolinu a 2,44 g sodné soli acetylacetonu se ve 30 ml hexamethylfosfortriamidu zahřeje na 80 °C a na této teplotě se udržuje 3 hodiny. Reakční roztok se vylije do 500 ml vody, vyloučená sraženina se odfiltruje a vyčistí se krystalizací z acetonu. Získá se 2,3 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 247 až 249 °C.
Příklad 2
6-methyl-8-[ (2-cyklohexenon)-3-oxymethyl ] ergolin (R2, R7, Rl, Rá = H,
Re = CH3,
0,39 600
7,7 800
0,57 300
3,4 300
0,3 200
X = O,
Y a Rs = —CO- -CH2—CHz—CHz·
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití sodné soli 1,3-cyklohexandionu namísto sodné soli acetylacetonu získá ve výtěžku 65 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 224 až 226 °C.
Příklad 3
6-methyl-8-[ (2-cyklopentenonj-3-oxymethyl] ergolin (Rz, R7, Ri, Rá = H,
Re = CH3,.
X = O,
Y a R3 = —CO—CHz—CHz—)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1, s tím, že se namísto sodné soli acetylacetonu použije sodná sůl 1,3-cyklopentandionu a směs se zahřívá na 50 °C. V 70% výtěžku se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 215 až 217 °C.
Přikládá
6-methyl-8- [ (1-fenyl-3-methyl-2-propen-1-on) -3-oxymethyl ] ergolin (R2, R7, Ri, R4 = H,
Re = CH3,
R3 = CH3,
X = O,
Y = —CO-fenyl]
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 1 s tím, že se namísto sodné soli acetylacetonu použije sodná sůl benzoylacetonu. Ve výtěžku 75 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 195 až 197 °C. Příklad 5
6-methyl-8- [ (3-buten-2-on) -4-oxymethylergolin ] (Rz, R7, Ri, Rs, Rá = H,
Y = COCHs,
X = O,
Re = CHs]
Pracuje se analogicky jako v příkladu 1, s tím, že se namísto sodné soli acetylacetonu použije sodná sůl formylacetonu a směs se zahřívá na 100 °C. Ve výtěžku 55 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 156 až 159 CC.
Příklad 6
6-methyl-8- [ (1-acetyl-l-cyklohexen) -2-oxymethyl ] ergolin (Rz, R7, Ri = H,
Re = CH3,
X = O,
Y = COCHs,
Rs a R4 = —CHz—CHz—CHz—CHz—)
Pracuje se analogicky jako v příkladu 1, s tím, že se namísto sodné soli acetylacetonu použije sodná sůl 2-acetylcyklohexanonu. Ve výtěžku 65 °/o se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 147 až 150 °C.
Příklad 7
6-methyl-8- [ (1,3-difenyl-2-propen-l-on) -3-oxymethyl] ergolin (Ri, R7, Rz, R4 = H,
Re = CHs,
X = O,
Y = —CO-fenyl,
Rs = fenyl]
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1, s tím, že se namísto sodné soli acetylacetonu použije sodná sůl dlbenzoylmethanu. Ve výtěžku 75 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 182 až 184° Celsia.
Příklad 8
6-methyl-8-[ (l-methyl-2-ethoxykarbonyl) vinyl-l-oxymethyl] ergolin (Ri, R7, Rz, R4 = H,
R6 a R3 = CH3,
X = O,
Y = COOC2H5)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1, s tím, že se namísto sodné soli acetylacetonu použije sodná sůl acetoctanu ethylnatého. Ve výtěžku 50 °/o se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 215 až 217 °C.
Příklad 9 l,6-dimethyl-8- [ (3-buten-2-on-4-methyl j -4-oxymethyl ] ergolin (Ri, R6, Rs = CH3,
Rz, R4, R7 = H,
X = O,
Y = COCH3)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1, s tím, že se namísto 6-methyl-8j3-tosyloxymethylergolinu použije 1,6-dimethyl-8/3-tosyloxymethylergolin. Ve výtěžku 70 % se získá titulní sloučenina o teplotě tání 161 až 163 °C.
Příklad 10 l,6-dimethyl-8- [ (2-cyklopentenon) -3-oxymethyl ] ergolin (Rz, R4, R7 = H,
Ri, R6 = CH3,
Y a Rs = —CO—CHz—CHz—j
X = O,
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 3, s tím, že se namísto 6-methyl-8^-tosyloxymethylergolinu použije 1,6-dimethyl-8/3-tosyloxymethylergolin. Ve výtěžku 80 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 139 až 141 °C.
Příklad 11
1.6- dimethyl-8- [ (3-buten-2-on-4-methyl) -4-oxymethyl] -10-methoxyergolin (Ri, R6, Rs = CH3,
Rz = OCH3,
R4, R7 = H,
X = O,
Y = COCH3)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1, s tím, že se namísto 6-methyl-8(3-tosyloxymethylergolinu použije 1,6-dimethyl-8$-tosyloxymethyl-10-methoxyergolin. Ve výtěžku 60 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 147 až 149 °C.
P ř í k 1 a d 12
1.6- dimethyl-8-[ (2-cyklopentenon j -3-oxymethyl ] -10-methoxyergolin (Rá, R7 = H,
Rz = OCH3,
Ri, R6 = CH3,
X = O,
YaRs= — COCH2CH2—j
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 3, s tím, že se namísto 6-methyl-fyS-tosyloxymethylergolinu použije 1,6-dimethyl-&j3-tosyloxymethyl-10-methoxyergolin. Ve výtěžku 45 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 158 až 160 CC.
Příklad 13
6-methyl-8-[ (3-buten-2-on-4-methyl ] -4-oxymethyl ] -10-methoxyergolin (Ri, Rá, R7 = H,
Rz = OCH3,
Re = CH3,
R3 = CH3,
X = o,
Y = COCH3)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1, s tím, že se namísto 6-methyl-8/3-tosyloxymethylergolinu použije 6-methyl-&/S-tosyloxymethyl-10-methoxyergolin.
Ve výtěžku 55 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 178 až 180 °C.
Příklad 14
6-methyl-8- [ (2-cyklopentenon) -3-oxymethyl ] -10-methoxyergolin (Ri, R4, R7 = H,
Re = CH3, Rz = OCH3,
X = O,
Y a R3 = —CO—CHz—CH2—)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 3, s tím, že se namísto 6-methyl-8^-tosyloxymethylergolinu použije 6-methyl-8/3-tosyloxymethyl-10-methoxyergolin.
Ve výtěžku 63 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 239 až 241 °C.
Příklad 15 l,6-dimethyl-8- [ (3-buten-2-on)-4-oxymethyl ] ergolin (Rz, R3, R4, R7 = H,
Ri, R6 '= CH3,
Y = COCH3,
X = O)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 5, s tím, že se namísto 6-methyl-8/j-tosyloxymethylergolinu použije 1,6-dimethyl-8(S-tosyloxymethylergolin. Ve výtěžku 45 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 120 až 122 °C.
Příklad 16
6-methyl-8- [ (l-methyl-2-kyan j vinyl-1-oxymethy 1 ] ergolin (Ri, Rz, Rá, R7 = H,
R3, R6 = CHs,
X = O,
Y = CN)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1, s tím, že se namísto sodné soli acetylacetonu použije sodná sůl kyanacetonu. Ve výtěžku 60 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 210 až 212 °C.
Příklad 17
1.6- dimethyl-8- [ (l-methyl-2-kyan j vinyl-1-oxyměthyl ] ergolin (Rz, R4, R7 = H,
Rl, Rs, Re = CH3,
X = O,
Y = CN)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 16, s tím, že se namísto 6-methyl-8/3-tosyloxymethylergolinu použije 1,6-dimethyl-8/3-tosyloxymethylergolin. Ve výtěžku 70 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 162 až 164 °C.
Příklad 18
2.6- dimethyl-8-[ (3-buten-2-on-4-methyl) -4-oxymethyl ] ergolin (R1/R2, Rá = H,
R3, R6, R7 = CH3,
Y = COCH3,
X = O)
Směs 3,18 g 2,6-dimethyl-8/3-tosyloxymethylergolinu a 1,65 g sodné soli acetylacetonu se ve 30 ml hexamethylfosfortriamidu zahřeje na 80 °C a na této teplotě se udržuje 3 hodiny. Výsledný roztok se vylije do 500 ml vody, vyloučená sraženina se odfiltruje a vyčistí se krystalizaci z ethanolu. Získá se 1,3 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 224 až 225 °C.
Příklad 19
2.6- dimethyl-8- [ (2-cyklopentenon) -3-oxymethyl ] ergolin (R2, Rl, Rá = H,
R6, R7 = CH3,
X = O,
Y a R3 = —-C—CHzCHz—)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 18, s tím, že se namísto sodné soli acetylacetonu použije sodná sůl 1,3-cyklopentadionu. Ve výtěžku 60 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 221 až 223 CC.
Příklad 20
6-propyl-8- [ (3-buten-2-on-4-methyl j -4-oxymethyl ] ergolin (Ri, Rz, Rá, R7 = H,
R3 = CH3,
Re = CH2CH2CH3,
Y = COCH3,
X = O)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 18, s tím, že se namísto 2,6-dimethyl-ejS-tosyloxymethylergolinu použije 6-propyl-8(3-tosyloxymethylergolin. Ve výtěžku 75 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 198 až 201 °C.
Příklad 21
6-propyl-8- [ (2-cyklopentenon) -3-oxymethyl ] ergolin (Rl, Rz, Rá, R7 = H,
Re = CH2CH2CH3,
X = O,
Y a R3 = —C—CH21—CH2—)
O
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 20, s tím, že se namísto sodné soli acetylacetonu použije sodná sůl 1,3-cyklopentadionu. Ve výtěžku 70 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 180 až 183 DC.
Příklad 22
2-brom-6-methyl-8-[ (3-buten-2-on-4-methyl j -4-oxymethyl ] ergolin (Rl, Rz, R4 = H, R3 = CH3,
Rá ·= CH3,
R7 = Br,
Y = COCH3,
X = O)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 18, s tím, že se namísto 2,6-dimethyl-8/3-tosyloxymethylergolinu použije 2-brom-6-methyl-8j3-tosyloxymethylergolin. Ve výtěžku 68 °/o se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 250 až 251 °C.
Příklad 23
2-chlor-6-methyl-8- [ (3-buten-2-on-4-methy 1) -4-oxymethyl ] ergolin (Ri, Rz, Rá = H,
R3, R6 = CH3,
R7 = Cl,
Y = COCH3,
X = O]
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 18, ale za použití 2-chlor-6-methyl-8/3-tosyloxymethylergolinu. Ve výtěžku 70 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 257 až 260 °C.
Příklad 24
2-thiomethyl-6-methyl-8-[ (3-buten-2-on-4-methyl) -4-oxymethyl ] ergolinu (Rl, Rz, R4 = H,
R3, R6 = CH3,
R7 = SCH3,
Y = COCH3,
X = O)
Analogickým postupem jako v příkladu 18 se za použití 2-thiomethyl-8/J-tosyloxymethylergolinu získá ve výtěžku 65 % sloučenina uvedená v názvu, tající pří 196 až 198 °C.
Příklad 25
2-brom-6-methyl-8-[ (3-buten-2-on)-4-oxymethyl ] ergolin (Rl, Rz, R3, R4 = H,
Re = CH3,
R7 = Br,
Y = COCH3,
X = O)
Analogickým postupem jako v příkladu 22 se za použití sodné soli formylacetonu získá ve výtěžku 55 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 108 až 110 °C.
Příklad 26
2-chlor-6-methyl-8-[ (3-buten-2-on j -4-oxymethyl] ergolin (Rl, Rz, R3, Rá = H,
Re = CH3,
R7 '= Cl,
Y = COCH3,
X = O)
Analogickým postupem jako v příkladu 23 se za použití sodné soli formylacetonu získá ve výtěžku 60% sloučenina uvedená v názvu, tající při 117 až 120 °C.
Příklad 27
2-thiomethyl-6-methyl-8-[ (3-buten-2-on) -4-oxymethyl ] ergolin (Rl, Rz, R3, Rá = H,
R6 = CHs,
R7 = CH3,
Y = COCHs,
X = O)
Analogickým postupem jako v příkladu 24 se za použití sodné soli formylacetonu získá ve výtěžku 70% sloučenina uvedená v názvu, tající při 162 až 165 CC.
Příklad 28
2-brom-6-methyl-8- [ (2-cyklopentenon j -3-oxymethyl ] ergolin (Ri, Ra, R4 = H,
R6 = CH3,
R7 = Br,
YaRj = —COCH2CH2—,
X = Oj
Analogickým postupem jako v příkladu se za použití sodné soli 1,3-cyklopentandionu získá ve výtěžku 73 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 216 až 218 °C.
Příklad 29
2-chlor-6-methy 1-8- [ (2-cyklopentenon) -3-oxymethyl j ergolin (Rl, Ra, R4 = H,
Re = CHs,
R7 = Cl,
Y a Rs = —COCH2CH2—,
X = O)
Analogickým postupem jako v příkladu se za použití sodné soli 1,3-cyklopentandionu získá ve výtěžku 65% sloučenina uvedená v názvu, tající při 230 až 232 °C. Příklad 30
2-thiomethyl-6-methyl-8- [ (2-cyklopentenon j -3-oxymethyl ] ergolin (Rl, Ra, Rá = H,
R6 = CHs,
R7 = SCH3,
Y a R3 = -COCH2—CHaX = Oj
Analogickým postupem jako v příkladu se za použití sodné soli 1,3-cyklopentandlonu získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 203 až 205 °C. Výtěžek činí 64 %. Příklad 31
6-propyl-8- [ (3-buten-2-on) -4-oxymethyl ] ergolin (Rl, Ra, Rs, Rá, R7 = H,
Re = CH2CH2CH3,
Y = COCH3,
X = Oj
Analogickým postupem jako v příkladu 20 se za použití sodné soli formylacetonu získá ve výtěžku 55% sloučenina uvedená v názvu, tající při 122 až 124 °C.
Příklad 32
6-allyl-8-[ (3-buten-2-on-4-methyl)-4-oxymethyl] ergolin (Rl, R2, R4, R7 = H,
R3 — CHs,
Re = —CHa—CH = CHz,
Y = COCH3,
X = Oj
Analogickým postupem jako v příkladu 18 se za použití 6-allyl-8j3-tosyloxymethylergolinu získá ve výtěžku 60% sloučenina uvedená v názvu, tající při 195 až 199 °C.
Příklad 33
6-allyl-8- [ (2-cyklopentenon) -3-oxymethyl ] ergolin (Rl, R2, R4, R7 = H,
Re = —CHa—CH = CHa,
X = O,
Y a R3 = —COCH2CH2—)
Analogickým postupem jako v příkladu 32 se za použití sodné soli 1,3-cyklopentandionu získá ve výtěžku 70% sloučenina uvedená v názvu, tající při 198 až 200 °C.
P ř í k 1 a d 34
6-allyl-8- [ (3-buten-2-on) -4-oxymethyl j ergolin (Rl, Ra, R3, R4, R7 = H,
Y = COCH3,
X = O,
Re = —CH2CH = CHa)
Analogickým postupem jako v příkladu 32 se za použití sodné soli formylacetonu získá ve výtěžku 50% sloučenina uvedená v názvu, tající při 118 až 120 °C.
P ř í k 1 a d 35
6-isopropyl-8- [ (3-buten-2-on-4-methyl) -4-oxymethyl ] ergolin (Rl, Ra, Ri, R7 = H,
R3 = CHs,
Re = CH(CH3)2,
Y = COCH3,
X = Oj
Analogickým postupem jako v příkladu 18 se za použití 6-isopropyl-8j3-tosyloxymethylergolinu získá ve výtěžku 73% sloučenina uvedená v názvu, tající při 213 až 215c Celsia.
Příklad 36
6-isopropyl-8-[ (2-cyklopentenon) -3-oxymethyl] ergolin (Rl, Ra, Rá, R7 = H,
Re = CH(CH5)2,
Y a Rs = — COCH2CH2—)
Analogickým postupem jako v příkladu 35 se za použití sodné soli 1,3-cyklopentandionu získá ve výtěžku 65 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 129 až 132 °C.
Příklad 37
6-isopropyl-8-[ (3-buten-2-on)-4-oxymethyl] ergolin (Rl, R2, R3, Rá, R7 = H,
Re = CH(CH3)2,
Y = COCH3,
X = Oj
Analogickým postupem jako v příkladu 35 se za použití sodné soli formylacetonu získá ve výtěžku 55 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 145 až 148 °C.
Příklad 38
6-methyl-8-[ (l-methyl-2-ethoxykarbonyl) vinyl-l-aminomethyl ] ergolin f Rl, R2, Rá, R7 = H,
R3, R6 = CH3,
Y = COOC2H5,
X = NH)
Směs 2 g 6-methyl-8+tosyloxymethylergolinu a 1 g sodné soli ethylesteru /3-aminokrotonové kyseliny se ve 20 ml hexamethylfosfortriamidu 7 hodin zahřívá na 80 °C. Reakční směs se vylije do vody s ledem, vyloučená sraženina sě odfiltruje a vyčistí se krystalizací z methanolu. Získá se 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 160 až 162 °C.
P ř í k 1 a d 39 l,6-dimethyl-8-[ (l-methyl-2-ethoxykarbonyl) vinyl-l-aminomethyl ] ergolin (Ri, R3, R6 = CH3,
R2, R4, R7 = H,
Y = COOC2H5,
X = NH)
Analogickým postupem jako v příkladu 38 se za použití l,6-dimethyl-8(S-tosyloxymethylergolinu namísto 6-methyl-8/J-tosyloxymethylergolinu získá ve výtěžku 55 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 143 až 145 °C.
1β
P ř í k 1 a d 40
6-methyl-8-[ (3-buten-2-on-4-methyl) -4-aminomethyl ] ergolin (Ri, Ra, Rá, R7 '= H,
R3 a Re = CH3,
Y = COCH3,
X = NH)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 38, s tím, že se namísto sodné soli ethylesteru /3-aminokrotonové kyseliny použije sodná sůl 4-amino-3-penten-2-onu. Ve výtěžku 60 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 193 až 195 °C.
Příklad 41
6-methyl-8- [ (2-cyklopentenon) -3-aminomethyl] ergolin (Rl, Ra, R4, R7 = H,
R6 = CHs,
Y a Rs = —CCH2CH2—,
II o
X = NH)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 38, s tím, že se namísto sodné soli ethylesteru /S-aminokrotonové kyseliny použije sodná sůl 3-amino-2-cyklopenten-l-onu. Ve výtěžku 45 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 245 až 247 °C.
Příklad 42 l,6-dimethyl-8- [ (2-cyklopentenon) -3-aminomethyl ] ergolin (Rl, Re = CH3,
R2, Rá, R7 = H,
Y a Rs = —CO—CH2—CH2—,
X = ŇH)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 41, s tím, že se namísto 6-methyl-8/3-tosyloxymethylergolinu použije 1,6-dimethyl-8/3-tosyloxymethylergolin. Ve výtěžku 50 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 124 až 126 CC.
Příklad 43
6-methyl-8- [ (1,3-dif enyl-2-propen-l-on) -3-aminomethyl] ergolin (Rl, Ra, Rá, R7 = H,
R6 = CH3,
R3 = fenyl,
Y = CO-fenyl,
X = NH)
Analogickým postupem jako v příkladu se za použití sodné soli 3-amino-l,3-difenyl-2-propen-l-onu získá ve výtěžku 45 °/o sloučenina uvedená v názvu, tající při 145 až 147°C.
Příklad 44
6-methyl-8- [ (2-cyklohexenon) -3-aminomethyl] ergolin (Rl, Ra, Rd, R7 = H,
R6 = CH3,
Y a Rs '= — COCH2CH2CH2—,
X = NH)
Analogickým postupem jako v příkladu 38 se za použití sodné soli 3-amino-2-cyklohexen-l-onu získá ve výtěžku 65 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 280 až 282° Celsia.
Příklad 45
6-methyl-8- [ (1-acetyl-l-cyklohexen) -2-aminomethyl] ergolin (Rl, Ra, R7 = H,
Rs a R4 = —CHzCHzCHaCHa—,
Y = COCH3,
X = NH)
Analogickým postupem jako v příkladu 38 se za použití sodné soli 2-amino-l-acetyl-1-cyklohexenu získá ve výtěžku 65 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 212 až 214 °C.
Příklad 46
6-methyl-8-[ (l-fenyl-3-methyl-2-propen-1-on) -3-aminomethyl ] ergolin (Rl, Ra, R4, R7 = H,
Y = CO-fenyl,
R3, R6 '= CHs,
X = NH)
Analogickým postupem jako v příkladu 38 se za použití sodné soli 3-amino-l-fenyl-3-methyl-2-propen-l-onu získá ve výtěžku 70 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 150 až 153 °C.
Výhodnými látkami vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou:
6-methyl-8- [ (3-buten-2-on-4-methyl) -4-oxymethyl ] ergolin,
6-methyl-8- [ (2-cyklohexenon) -3-oxymethyl) ergolin,
6-methyl-8- [ (2-cyklopentenon) -3-oxymethyl] ergolin,
6-methyl-S- [ (1-f enyl-3-methyl-2-propen-1-on) -3-oxymethyl ] ergolin,
6-methyl-8- [ (3-buten-2-on) -4-oxymethyl] ergolin,
6-methyl-8-;[ (1-acetyl-l-cyklohexen) -2-oxy methyl] ergolin,
6-methyl-8-[ (l,3-difenyl-2-propen-l-on)-3-oxymethyl] ergolin,
6-methyl-8- [ (l-methyl-2-ethoxykarbonyl) viny l-l-oxymethyl ] ergolin,
1.6- dimethyl-8- [ (3-buten-2-on-4-methyl) -4-oxymethyl ] ergolin,
1.6- dimethyl-8-[ (2-cyklopentenon)-3-oxymethyl ] ergolin,
1.6- dimethyl-8- [ (3-buten-2-on-4-methyl) -4-oxymethyl ] -10-methoxyergolin,
1.6- dimethyl-8-[ (2-cyklopentenon)-3-oxymethyl) -10-methoxyergolin,
6-methy 1-8- [ (3-buten-2-on-4-methyl) -4-oxymethyl ] -10-methoxyergolin,
6-methy 1-8- [ (2-cyklopentenon) -3-oxymethyl ] -10-methoxyergolin,
1.6- dimethyl-8-[ (3-buten-2-on) -4-oxymethyl] ergolin,
6-methyl-8-[ (l-methyl-2-kyan) vinyl-1-oxymethyl ] ergolin,
1.6- dimethyl-8- [ (l-methyl-2-kyan)vinyl-1-oxymethyl ] ergolin,
2.6- dimethyl-8-[ (3-buten-2-on-4-methyl)-4-oxymethyl ] ergolin,
2,6-dimethyl-8-[ (2-cyklopentenon)-3-oxymethyl] ergolin,
6-propyl-8-[ (3-buten-2-on-4-methyl)-4-oxymethyl ] ergolin,
6-propyl-8-[ (2-cyklopentenon) -3-oxymethyl] ergolin,
2-brom-6-methyl-8-[ (3-buten-2-on-4-methyl) -4-oxymethyl ] ergolin,
2-chlor-6-methyl-8- [ (3-buten-2-on-4-methyl) -4-oxymethyl ] ergolin,
2-thiomethyl-6-methyl-8- [ (3-buten-2-on-4-methyl) -4-oxymethyl ] ergolin,
2-br om-6-methyl-8- [ (3-buten-2-on) -4-oxymethyl] ergolin,
2-chlor-6-methyl-8-( (3-buten-2-on)-4-oxymethyl] ergolin,
2-thiomethyl-6-methyl-8J[ (3-buten-2-on) -4-oxymethyl ] ergolin,
2-br om-6-methyl-8- [ (2-cyklopentenon) -3-oxymethyl] ergolin,
2-chlor-6-methyl-8-[ (2-cyklopentenon )-3-oxymethyl] ergolin,
2-thiomethyl-6-methyl-8-[ (2-cyklopentenon ) -3-oxymethyl ] ergolin,
6-pr opyl-8- [ (3-buten-2-onj -4-oxymethyl ] ergolin,
6-ally 1 -8- [ (3-buten-2-on-4-methyl) -4-oxymethyl] ergolin,
6-allyl-8- [ (2-cyklopentenon) -3-oxymethyl] ergolin,
6-ally 1-8- [ (3-butén-2-on) -4-oxymethyl] ergolin,
6-isopropyl-8- [ (3-buten-2-on-4-methy 1j -4-oxymethyl ] ergolin,
6-isopropyl-8- [ (2-cyklopentenon) -3-oxymethyl ] ergolin,
6-isopr opyl-8-[ (3-buten-2-on)-4-oxymethyl] ergolin,
6-methyl-8-[ (l-methyl-2-ethoxykarbonyl) vinyl-l-aminomethyl ] ergolin, l,8-dimethyl-8-[ (l-methyl-2-ethoxykarbonyl ] vinyl-l-aminomethyl ] ergolin,
6-methyl-8-{ (3-buten-2-on-4-methyl) -4-aminomethyl ] ergolin,
6-methyl-8- [ (2-cyklopentenon) -3-aminomethyl] ergolin, l,6-dlmethyl-8-[ (2-cyklopentenon)-3-aminomethyl] ergolin,
6-methyl-8- [ (1,3-difenyl-2-propen-l-on) -3-aminomethyl ] ergolin,
6-methyl-8-[ (2-cyklohexenon) -3-aminomethyl] ergolin,
6-methyl-8- [ (1-acetyl-l-cyklohexen) -2-aminomethyl ] ergolin,
6-methyl-8-[ (l-fenyl-3-methyl-2-propen-l-on) -3-aminomethyl ] ergolin.

Claims (4)

  1. PŘEDMĚT
    1. Způsob výroby derivátů ergolinu obecného vzorce I,
    VYNALEZU uhlíku, nebo Rs a R3 společně tvoří dvounebo tříčlenný uhlíkový řetězec,
    R6 znamená uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenethylovou skupinu a
    R7 představuje atom vodíku nebo halogenu, methylovou skupinu, formylovou skupinu nebo zbytek vzorce SRe, kde Ra znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
    Ri znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    R2 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu,
    X znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu NH nebo NCH3,
    R3 představuje atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
    Rí znamená atom vodíku, methylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
    R3 a Rá společně tvoří tří- nebo čtyřčlenný uhlíkový řetězec,
    Y představuje kyanoskupinu nebo zbytek vzorce CORs, kde Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy lil) ve kterém
    Ri, R2, Re a R7 mají shora uvedený význam, kondenzuje v hexamethylfosfortriamidu jako rozpouštědle s alkalickou solí obecného vzorce III,
    R3 Rd
    Μ—X—C=C—Y , (III) ve kterém
    Rs, Ri, X a Y mají shora uvedený význam a
    M představuje alkalický kov, a získaný produkt se popřípadě převede působením organické nebo anorganické kyseliny na adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Ri, Rz, Rs, R4, Rs, R6, R7 a Y mají význam jako v bodě 1 a X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NCH3, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedených obecných vzorců II a III, v nichž mají Ri, Rz, R3, R4, Rs, R6, R7, Y a M význam jako v bodě 1 a X má v tomto bodě uvedený význam.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Ri, Rz, R3, R4, Rs, R6, R7 a Y mají význam jako v bodě 1 a X znamená skupinu NH, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedených obecných vzorců II a III, v nichž mají Ri, Rz, R3, R4, Rs, R6, R7, Y a M význam jako v bodě 1 a X má v tomto bodě uvedený význam.
  4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se kondenzace provádí při teplotě 50 až 100 °C po dobu 2 až 10 hodin.
CS864680A 1980-03-01 1980-12-09 Způsob výroby derivátů ergolinu CS215144B2 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8007029 1980-03-01
GB8017518 1980-05-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS215144B2 true CS215144B2 (cs) 1982-07-30

Family

ID=26274656

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS864680A CS215144B2 (cs) 1980-03-01 1980-12-09 Způsob výroby derivátů ergolinu

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS215144B2 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0241053B1 (en) Aryl-substituted (n-piperidinyl)-methyl- and (n-piperazinyl) methylazoles having antipsychotic properties
FI66604B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet
CZ279289B6 (cs) Pyrazolopyrimidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin
CS227690B2 (en) Manufacture of derivatives of 5h-thiazolo-and 5h-1,3,4-thiadiazolo/3,2-a/pirimidin-5-pyrimidin-5-on and 3,4-dihydro-2h,6h-pyrimido/2,1-b/ /1,3/-thiazin-6-on
EP0070562B1 (en) Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU207314B (en) Process for producing 6-benzoxazinyl- and 6-benzthiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones and pharmaceutical compositions containing them
CA1055024A (en) Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo (2,1-b)quinazolin-2-ones
SK11982003A3 (sk) Spôsob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidínov a medziprodukty
FI67081B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av ergolinderivat
US4734413A (en) Substituted 1,2,4-triazolo[1,5-A]triazines as bronchodilators
KR930005175B1 (ko) 4,7-디히드로티에노 [2,3-b] 피리딘 유도체의 제조방법
CA1304381C (en) 3-(piperidin-1-yl)-carbonylmethyl-isoindolin-1-one
US4591589A (en) 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones
Prager et al. The chemistry of 5-oxodihydroisoxazoles VII1 conversion of heterocyclylisoxazol-5 (2H)-ones to imidazoles by flash vacuum pyrolysis
CS215144B2 (cs) Způsob výroby derivátů ergolinu
US3985752A (en) 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines
US4575553A (en) Antitumor m-AMSA analog
KR900004923B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법
US4579859A (en) Vasodilating trinitratoalkyl esters of 2-cyano-1,4-dihydropyridines
US4028356A (en) Triazinobenzodiazepines
FI85702C (fi) Foerfarande foer framstaellning av tert.-butyl-ergolinderivat.
CZ357190A3 (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
GB2171995A (en) Pharmaceutically active 8-heteroarylthio-5, 6, 7, 8-tetrahydroquinolines
NZ207349A (en) Triazolo(4,3-c)pyrimidines and triazolo(1,5-c)pyrimidines and pharmaceutical compositions
NZ199675A (en) Hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-diones