EP0900224A1 - Derives de propargylglycine, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese - Google Patents

Derives de propargylglycine, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese

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EP0900224A1
EP0900224A1 EP97920783A EP97920783A EP0900224A1 EP 0900224 A1 EP0900224 A1 EP 0900224A1 EP 97920783 A EP97920783 A EP 97920783A EP 97920783 A EP97920783 A EP 97920783A EP 0900224 A1 EP0900224 A1 EP 0900224A1
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EP
European Patent Office
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group
straight
branched alkyl
hydrogen atom
mmol
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP97920783A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Isabelle Cardinaud
Isaac Chekroun
Guy Rossey
Gérard Cremer
Pascale Goberville
Christian Hoornaert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Synthelabo SA
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Filing date
Publication date
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Priority claimed from FR9604999A external-priority patent/FR2747677B1/fr
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Publication of EP0900224A1 publication Critical patent/EP0900224A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the subject of the present invention is derivatives of
  • R 2 represents either a group -CH 2 C ⁇ CH, or a group
  • R 3 and R 4 each independently represent one of the other either a hydrogen atom or a (C 1 - C 4 ) alkyl group , either a (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl group, or a group
  • ArCH 2 CO 2 - or an ArSO 2 group - where Ar is an aryl group, in particular a 3-methylquinoline-8-yl or 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-yl group, or a group with R 7 chosen from the hydrogen atom and
  • R being a (C 1 -C 7 ) straight or branched alkyl group, - (CH 2 ) n OCH 3 or -CH 2 O (C 2 H 4 O) n CH 3 (n equal 1, 2 or 3) and A chosen from phenyl, pyrimidyl, pyridinyl, thienyl, thiazolyl and furyl groups (the said groups possibly being substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and (C 1 -C 4 ) groups straight or branched alkyl, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkoxy, trifluoromethyl, formyl, -CH 2 OR 10 , -CH 2 OCOR 10 ,
  • R 5 represents either a hydrogen atom or a group
  • (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl either a (C 1 - C 4 ) alkoxycarbonyl group, or an aryl group, or an aryl (C 1 -C 4 ) group - alkyl,
  • R 6 represents either a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkoxy group
  • R 13 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group.
  • the compounds of the invention have up to 3 centers
  • preferential tion is [2R, 4R].
  • the compounds of the invention can exist in the form of racemates, enantiomers or mixtures of these diferent forms. All these forms are part of the invention.
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to scheme 1.
  • a compound of formula (II) in which Het is as defined above and X represents a halogen atom is reacted with a compound of formula (III) in which R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are as defined above in the presence of a base such as piperidine, diethylamine, triethylamine, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine or trifurylphosphine and a catalyst based on palladium such as for example chloride palladium, palladium acetate, palladium bis (dibenzylideneaketone), the tetrakistriphenylphosphine / cuprous iodide, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium / cuprous iodide or tetra (triphenylphosphine) palladium / cuprous iodide complexes.
  • a base such as piperidine, dieth
  • R 12 is a carboxylic group
  • R 13 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group
  • R 3 represents either a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, or an (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl group, either an ArCH 2 CO 2 - group, or an ArSO 2 group - where Ar is as defined above and R 4 represents either a group ArCH 2 CO 2 -, i.e. an ArSO 2 group - where Ar is as defined above are new and are part of
  • the starting compounds are commercially available or described in the literature or can be prepared according to methods which are described therein or which are known to those skilled in the art.
  • ethyl 2- (acetylamino) -2- (prop-2-ynyl) propandioate and ethyl 2- (acetylamino) pent-4-ynoate are prepared according to the method described by O. Leukart et al.,
  • 8- (chlorosulfonyl) -3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline can be prepared from 8- (chlorosulfonyl) -3-methylquinoline according to the method described in European patent application EP 0565396.
  • Example 1 (compound 1)
  • the organic phase is recovered, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (7: 3).
  • R 8 represents either a hydrogen atom or a group
  • R 9 represents either a hydrogen atom or a group
  • Het represents a 2-aminopyridyl, 2-aminopynmidyl, 2-amino-1,2,3,4-tetrahydropynmidyl, 6-aminopyridazinyl group (the said heterocycles can optionally be substituted at the other positions by a group (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl) or an imidazol-4-yl group optionally substituted in position 2 and / or 5 by (C 1 -C 4 ) alkyl groups and in position 1 or 3 by a protective group such as for example a trityl group , benzenesulfonyl, toluenesulfonyl or
  • Ar represents either an aryl group, in particular a 3-methylquinoline-8-yl or 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquino group
  • R 7 chosen from the hydrogen atom and the group -COR, R being a (C 1 -C 7 ) straight or branched alkyl group, - (CH 2 ) n OCH 3 or -CH 2 O (C 2 H 4 O) n CH 3 (n equals 1, 2 or 3) and A chosen from the phenyl, pyrimidyl, pyridinyl, thienyl, thiazolyl and furyl groups, (the said groups possibly being substituted by one or more substituents chosen from the atoms halogen and (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkoxy, trifluoromethyl, formyl, -CH 2 OR 10 , -CH 2 OCOR 10 , -CH 2 OCONR 10 R 11 , -COOR 10 , -CONR 10 R 11 , mtro, -NR 10 R 11 , -NHCOR 10
  • the hydrochloride is prepared by dissolving the base in a solution of aqueous hydrochloric acid and then lyophilization.
  • the catalyst is removed, the solvent is evaporated off and the residue is treated with a mixture of water and dichloromethane.
  • the organic phase is then purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane / ethanol mixture.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Composés répondant à la formule (I); R2 est -CH2C CH ou -CH2C C-Het où Het est un groupe 2-aminopyridyle, 2-aminopyrimidyle, 6-aminopyridazinyle, imidazol-4-yle, R3 et R4 représentent chacun hydrogène, (C1-C4)alcoyle, (C1-C4)alcoxycarbonyle, ArCH2CO2- ou ArSO2- où Ar est un groupe aryle, ou un groupe (a) avec R7 hydrogène ou -COR, R étant (C1-C7)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3 ou -CH2O(C2H4O)nCH3 (n égal 1, 2 ou 3) et A choisi parmi les groupes phényle, pyrimidyle, pyridinyle, thiényle, thiazolyle et furyle, R6 représente soit un groupe (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, soit un groupe benzyloxy, soit un groupe (b) où R12 est un atome d'hydrogène ou un groupe carboxylique ou (C1-C4)alcoxycarbonyle et R13 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié. Intermédiaires de synthèse.

Description

Dérivés de propargylglycine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse
La présente invention a pour objet des dérivés de
propargylglycine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I)
dans laquelle
R2 représente soit un groupe -CH2C≡CH, soit un groupe
-CH2C≡C-Het où Het est un groupe 2-aminopyridyle,
2-aminopyrimidyle, 6-aminopyridazinyle (les dits hétérocycles pouvant être éventuellement substitués sur les autres
positions par un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié) ou un groupe imidazol-4-yle éventuellement substitué en position 2 et/ou 5 par des groupes (C1-C4)alkyle et en position 1 ou 3 par un groupe protecteur comme par exemple un groupe trityle, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle ou diméthylaminosulfonyle, R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1- C4)alcoyle, soit un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe
ArCH2CO2-, soit un groupe ArSO2- où Ar est un groupe aryle, en particulier un groupe 3-méthylquinoléin-8-yle ou 3-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yle, ou un groupe avec R7 choisi parmi l'atome d'hydrogène et
le groupe -COR, R étant un groupe (C1-C7)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3 ou -CH2O(C2H4O)nCH3 (n égal 1, 2 ou 3) et A choisi parmi les groupes phényle, pyrimidyle, pyridinyle, thiényle, thiazolyle et furyle, (les dits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR10,
-CH2OCONR10R11 , -COOR10, -CONR10R11 , nitro, -NR10R11, -NHCOR10, -NH(CH2)mOR10, R10 et R11 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et m = 0 à 6) et cyclo (C5-C8)alkyle,
R5 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe
(C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe ( C1 - C4 )alcoxy- carbonyle, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl (C1-C4)- alkyle,
R6 représente soit un groupe (C1-C4 )alcoxy droit ou ramifié,
soit un groupe benzyloxy, soit un groupe où R12
est un atome d'hydrogène ou un groupe carboxylique ou
(C1-C4)alcoxycarbonyle et R13 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié.
Selon les définitions des différents substituants, les composés de l'invention possèdent jusqu'à 3 centres
asymétriques. .
Lorsque R6 représente un groupe la configura
tion préférentielle est [2R, 4R]. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de racémates, d'énantiomères ou de mélanges de ces diférentes formes. Toutes ces formes font partie de l'invention.
Selon l'invention les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma 1.
On fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle laquelle Het est tel que défini précédemment et X représente un atome d'halogène avec un composé de formule (III) dans laquelle R3, R4, R5, et R6 sont tels que définis précédemment en présence d'une base comme la pipéridine, la diéthylamine, la triéthylamine, la triphénylphosphine, la tri-o-tolylphos- phin e ou la trifurylphosphine et d'un catalyseur à base de palladium comme par exemple le chlorure de palladium, l'acétate de palladium, le palladium bis(dibenzylidèneacé- tone), les complexes tétrakistriphénylphosphme/iodure cuivreux, dichlorobis(triphénylphosphine)palladium/iodure cuivreux ou tétra(triphénylphosphine)palladium/iodure cuivreux.
Les composés de formule (III) dans laquelle R6 représente un
un groupe où R12 est un groupe carboxylique
ou (C1-C4)alcoxycarbonyle et R13 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alcoyle, soit un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe ArCH2CO2-, soit un groupe ArSO2- où Ar est tel que défini précédemment et R4 représente soit un groupe ArCH2CO2-, soit un groupe ArSO2- où Ar est tel que défini précédemment sont nouveaux et font partie de
l'invention. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Ainsi le 2-(acétylamino)-2-(prop-2-ynyl)propandioate de diéthyle et le 2-(acétylamino)pent-4-ynoate d'éthyle sont préparés selon la méthode décrite par O. Leukart et coll.,
Helv. Chim. Acta., (1976), 59 , 2181.
La préparation de la 8-(chlorosulfonyl)-3-méthylquinoléine est décrite dans le brevet japonais JP 59184161.
La 8-(chlorosulfonyl)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléïne peut être préparée à partir de la 8-(chlorosulfonyl)-3- méthylquinoléïne selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 0565396.
L'introduction des groupes hétérocycliques sur les composés de formule (III) a été réalisée par une réaction de couplage de type Heck dans les conditions analogues à celles décrites par Crips et coll. dans Tétrahédron, (1990), 48, N° 15,
3239-3250.
Le 4-iodo-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazole est préparé selon la méthode décrite par K. L. Kirk, J. Heterocycl. Chem
(1985), 22, 57.
Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention.
Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus.
Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Exemple 1 (composé 1)
2-(acétylamino)-2-[3-[1-(diméthylamino)suifonyl]-5-méthyl-1H- imidazol-4-yl]prop-2-ynyl]propanedioate de diéthyle 1.1. 4-iodo-N,N,5-triméthyl-1H-imidazole-1-sulfonamide
1.1.1. 4-iodo-5-méthyl-1H-imidazole
Dans un réacteur de 25 1, sous atmosphère d'azote, on
introduit 1,5 kg (18,27 moles) de 4(5)-méthyl-1H-imidazole, 3,28 kg (19,75 moles) d'iodure de potassium et 15 1 d'eau. On refroidit la solution à -5 °C et on ajoute à cette température, 9 l (19,3 moles) d'eau de javel à 48%. On laisse revenir à température ambiante pendant 18 heures. On essore le solide et on reprend par 10 l d'eau. On acidifie à pH 1 avec une solution d'acide chlorhydrique 12 N. On neutralise à pH 7-8 par addition d'une solution de soude 10 N. On filtre, on lave à l'eau et on sèche en étuve ventilée.
On obtient 2775 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 169-170 °C 1.1.2. 4-iodo-N,N,5-triméthyl-1H-îmidazole-1-suifonamide Dans un tricol de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on
introduit 3,4 g (70 mmoles) d'hydrure de sodium à 50 % et 30 ml de diméthylformamide. A 10 °C, on ajoute à ce mélange une solution de 13 g (62,3 mmoles) de 4-iodo-5-méthyl-1H- îmidazole dans 95 ml de diméthylformamide. Après 15 minutes, on ajoute lentement le chlorure de N,N-diméthylsulfonamide et on agite le mélange pendant 1 heure à la température
ambiante. On évapore à sec et on reprend par 100 ml d'eau. On filtre, on lave à l'eau puis à l'hexane. On sèche à l'étuve sous vide.
On obtient 17,40 g de produit sous forme d'un solide beige. Point de fusion = 107-109 °C
1.2. 2-(acétylamino)-2-[3-[1-(diméthylamino)sulfonyl]-5- méthyl-1H-imidazol-4-yl]prop-2-ynyl]propanedioate de diéthyle
Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on
introduit 4,50 g (14,3 mmoles) de 4-iodo-N,N,5-triméthyl-1H- imidazole-1-sulfonamide, 4,5 g (17,6 mmoles) de 2-(acétylami- no)-2-(prop-2-ynyl)propandioate de diéthyle et 75 ml de diéthylamine. A cette solution, on ajoute 105 mg (0,14 mmole) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium, 50 g
(0,25 mmole) d'iodure de cuivre et on chauffe à reflux pendant 1,25 heures. On évapore le solvant puis on reprend le résidu par 50 ml d'acétate d'éthyle et on le lave avec 20 ml d'une solution de chlorure d'ammonium. On le sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec.
On obtient 5,1 g de produit sous forme de cristaux beige. Point de fusion = 156-158 °C
Exemple 2 (composé 6)
2-(acétylamino)-5-[5-méthyl-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]- 1H- imidazol-4-yl]pent-4-ynoate d'éthyle
2.1. 4-iodo-5-méthyl-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-1H- îmidazole
Dans un ballon tricol de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 2,5 g (52 mmoles) d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 30 ml de diméthylformamide. A 0 °C, on ajoute à ce mélange une solution de 10 g (48 mmoles) de 4-iodo-5-méthyl- 1H-imidazole. Après 30 minutes, on ajoute par portion 10,4 g (54 mmoles) de chlorure de (4-méthylphényl) sulfonyle en maintenant la température inférieure à 10 °C. Après retour à température ambiante, on agite le mélange pendant 1 heure et on le verse sur 150 ml de glace. On filtre, on lave à l'eau puis à l'hexane et on sèche à l'étuve sous vide.
On obtient 15,76 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 145-146 °C
2.2. 2-(acétylamino)-5-[5-méthyl-1-[(4-méthylphényl)
sulfonyl]-1H-imidazol-4-yl]pent-4-ynoate d'éthyle
Dans un ballon de 100 ml, sous atphosphère d'azote, on introduit 1,5 g (4,1 mmoles) de 4-îodo-5-méthyl-1-[(4- méthylphényl)suifonyl]-1H-imidazole, 830 mg (4,3 mmoles) de 2-(acétylamino)pent-4-ynoate d'éthyle et 20 ml de
diéthylamine. A cette solution, on ajoute 43 mg (0,06 mmole) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium et 23 mg
(0,12 mmole) d'iodure de cuivre On chauffe à reflux pendant 1 heure puis on laisse refroidir le mélange à température ambiante et on ajoute 50 ml d'eau. On filtre, on lave à l'eau et on sèche à l'étuve sous vide.
On obtient 1,3 g de produit sous forme de cristaux beige. Point de fusion = 146-148 °C
Exemple 3 (composé 8)
5-[5-méthyl-1-[(4-méthylphénylsulfonyl]-1H-îmidazol-4-yl]-2- [[(3-méthylquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]pent-4-ynoate de méthyle
3.1. (S)-2-[[(3-méthylquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]pent-4- ynoate de méthyle
3.1.1. acide (S)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]
amino]pent-4-ynoîque
Dans un ballon de 250 ml sous atmosphère d'azote, on
introduit 11,5 g (77 mmoles) de chlorhydrate d'acide
(S)-2-aminopent-4-ynoïque, 100 ml de dioxane, 50 ml d'eau et 80 ml de soude 2 N. A cette solution on ajoute 17,9 g
(82 mmoles) de tert-butyldicarbonate et on agite pendant
3 heures à température ambiante. On ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie à pH 2 par addition d'acide
chlorhydrique 2 N. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse par 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec.
On obtient 18,78 g de produit sous forme d'une huile
incolore.
3.1.2. (S)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]pent- 4-ynoate de méthyle
Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on ajoute 13 g (0,154 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium à une solution de 18,78 g (0,077 mole) d'acide ( S) - 2-[[(1,1-dimé- thyléthoxy)carbonyl]aminopent-4-ynoique dans 150 ml de diméthylformamide. On ajoute 20 ml (0,318 mole) d'iodure de méthyle et on agite le mélange pendant 18 neures à
température ambiante. On verse le mélange sur de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau puis on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore à sec .
On obtient 15,85 g de produit sous forme d'une huile jaune.
3.1.3. 2-[[(3-méthylquinolém-8-yl)sulfonyl]amino]pent- 4-ynoate de méthyle
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,15 g (16,9 mmoles) de 2-aminopent-4-ynoate de méthyle, 30 ml de dichlorométhane et 3 ml de pyridine sous atmosphère d'azote. On refroidit la solution à -10 °C et on ajoute 4,10 g (16,9 mmoles)de
8-(chlorosulfonyl)-3-méthylqumoléïne. On agite le mélange pendant 1 heure à -10 °C puis 30 minutes à température ambiante. On lave la solution par 15 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec.
On obtient 4,4 g de solide beige.
Point de fusion = 125-127 °C
3.2. 5-[5-méthyl-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazol-4- yl]-2-[[(3-méthylquinolém-8-yl)sulfonyl]amino]pent-4- ynoate de méthyle
Dans un ballon tricol de 50 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 700 mg (1,93 mmoles) de 4-iodo-5-méthyl-1-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazole, 700 mg (2,10 mmoles) de 2-[[(3-méthylqumoléin-8-yl)sulfonyl]amino]pent-4-ynoate de méthyle, 10 ml de diéthylamine et 10 ml de diméthylformamide. A cette solution, on ajoute 25 mg (0,035 mmole) de dichlorobis (triphénylphosphine) palladium et 12 mg (0,07 mmole) d'iodure de cuivre. On chauffe à 50 °C pendant 4 heures puis on évapore à sec. On reprend le résidu par 25 ml de
dichlorométhane et on lave avec 15 ml d'une solution de chlorure d'ammonium. On le sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On cristallise le résidu dans le méthanol. On obtient 700 mg de produit sous forme de cristaux beige. Point de fusion = 151-153 °C Exemple 4 (composé 11)
( S)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-[1-(triphé- nylméthyl)-1H-îmidazol-4-yl]pent-4-ynoate de méthyle Dans un réacteur de 6 l, sous atmosphère d'azote, on
introduit 179 g (0,410 mole) de 4-iodo-1-(tnphénylméthyl)- 1H-imidazole, 98 g (0,431 mole) de ( S)-2-[[(1,1-diméthylé- thoxy)carbonyl]amino]pent-4-ynoate de méthyle, 1,8 1 de diéthylamine et 1,8 l de diméthylformamide. On chauffe à 50 °C puis on ajoute 7,2 g (10,26 mmoles) de dichlorobis (triphénylphosphine) palladium et 3,6 g (18,90 mmoles) d'iodure de cuivre puis on chauffe à 65 °C pendant
3,5 heures. On verse le mélange sur 12 l d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On purifie le résidu par chromâtographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/hexane.
On obtient 158,2 g de produit huileux.
M+H = 536
[α]D 20= + 40 , 2 ° (c = 1 ; chloroforme )
Exemple 5
1-[2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-5-[5-méthyl-1-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazol-4-yl]-1-oxopent-4-ynyl]-4- éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle
5.1. 1-[2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-1-oxopent-4-ynyl]-4- éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle
Dans un tricol de 150 ml sous atmosphère d'azote, on
introduit 4,83 g (19,5 mmoles) d'acide 2-(benzyloxycarbonyl) amino-pent-4-ynoique et 100 ml de tétrahydrofurane. On laisse le mélange refroidir à 0 °C et on ajoute à cette température 2,71 ml (19,5 mmoles) de triéthylamine et 2,40 ml
(19,5 mmoles) de chlorure de pivaloyle. On laisse la
température du milieu réactionnel revenir à l'ambiante pendant 2 heures et on ajoute 2,40 ml (19,5 mmoles) de triéthylamine et 3,62 g (19,5 mmoles) de (2 R, trans)-4- éthylpipéπdine-2-carboxylate d'éthyle. On porte le mélange à 45 °C pendant 3,5 heures, on filtre et on évapore le filtrat à sec. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N, 50 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et par 50 ml d'eau contenant 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (7:3).
On obtien 6,03 g de produit sous forme d'une huile incolore. Rendement = 75 %
M+H = 415
5.2. 1-[2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-5-[5-méthyl-1-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazol-4-yl]-1-oxopent-4- ynyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle
Dans un tricol de 25 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 1,202 g (2,9 mmoles) de 1-[2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-1- oxopent-4-ynyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle et 10 ml de diéthylamine. On ajoute à ce mélange 1 g
(2,76 mmoles) de 4-iodo-5-méthyl-1-[(4-méthylphényl)
sulfonyl]-1H-imidazole, 0,032 g (0,168 mmole) d'iodure de cuivre, 0,058 g (0,083 mmole) de dichlorobis (triphénylphosphine) palladium et on chauffe le mélange à 60 °C pendant 1,5 heures. On évapore le solvant et on reprend le résidu par 20 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement par 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N, 3 fois 20 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 5 % et par 20 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange
hexane/acétate d' éthyle (6 :4).
On obtient 1,466 g de produit sous forme d'une huile jaune pâle.
M+H = 649 Exemple 6 (composé no 14)
[2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β]]-4-méthyl-1-[5-[5-méthyl-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazol-4-yl]-2-[[3-méthylquiniléin-8-yl) sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl]pipéridine-2-carboxylate d'éthyle
6.1. acide 2-[[(3-méthylquiniléin-8-yl)sulfonyl]amino]pent- 4-ynoique
Dans un ballon de 500 ml sous atmosphère d'azote, on
introduit 11,2 g (75 mmoles) de chlorhydrate d'acide
( S)-2-amino-pent-4-ynoïque, 160 ml de tétrahydrofurane, 80 ml d'eau et 16 g de carbonate de sodium. On refroidit le mélange à 0 °C et on ajoute 18,5 g (76,6 mmoles) de 8-(chlorosulfonyl)-3-méthylquinoléïne. On agite le mélange pendant 3 heures à 20 °C, on acidifie le milieu réactionnel à pH 2 par
addition d'acide chlorhydrique 6 N et on le sature par du chlorure de sodium. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse par 10 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec.
On obtient 25 g de produit brut que l'on utilise tel quel dansl'étape suivante.
6.2. [2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β]]-4-méthyl-1-[2-[[3-méthylquiniléin- 8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl]pipéridine-2- carboxylate d'éthyle
Dans un ballon de 500 ml on introduit 25 g (0,075 mole) d'acide 2-[[(3-méthylquiniléin-8-yl)sulfonyl]amino]pent-4- ynoïque et 350 ml d' acétonitrile. On refroidit le mélange à 0 ° C et on ajoute 33,17 g (75 mmoles) de benzotriazol-1- yloxytris(diméthylamino)phosphoniumhexafluorophosphate,
16,5 ml de N-méthylmorpholine et 12,85 g (0,075 mole) de (2R, trans)-4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle dans 15 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant
2 heures à 0 °C puis pendant 1 heure à la température
ambiante. On hydrolyse par 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait par 2 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 150 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N puis par 150 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange hexane : acétate d'éthyle (7:3).
On obtient 31,5 g de produit sous forme d'une huile jaune. M+H = 472
6.3. [2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β]]-4-méthyl-1-[5-[5-méthyl-1-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazol-4-yl]-2-[[3- méthylquiniléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4- ynyl]piperidine-2-carboxylate d'éthyle
Dans un ballon de 500 ml sous atmosphère d'azote, on
introduit 12 g (33,13 mmoles) de 4-iodo-5-méthyl-1-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazole, 16 g (33,95 mmoles) de [2R- [1 ( S) , 2α, 4β]]-4-méthyl-1-[-2-[[3-méthylquinoléin-8- yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl]piperidine-2-carboxylate d'éthyle, 350 mg (1,8 mmoles) d'iodure de cuivre, 700 mg (1 mmole) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium et 200 ml de triéthylamine. On chauffe le mélange pendant
1,5 heures à 45 °C, on évapore à sec et on reprend le résidu par 600 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 200 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N, 3 fois 100 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 5 % puis 200 ml d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec.
On obtient 28,4 g de produit sous forme d'huile.
Exemple 7 (composé 16)
[2R- [1 ( S) , 2α, 4β]]-1-[5-(2-aminopyrimidm-5-yl)-2-[[3- méthylquiniléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl]-4- méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle
Dans 100 ml de piperidine préalablement dégazée et sous atmosphère d'argon, on introduit 1,5 g (3,18 mmoles) de
[2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β]]-4-méthyl-1-[2-[[(3-méthylquinoléïn-8- yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl]piperidine-2-carboxylate d'éthyle, 83,4 mg (0,32 mmole) de triphénylphosphine, 609 mg (3,5 mmoles) de 5-bromopyrimidin-2-amine, 83,4 mg
(0,32 mmole) de tétrakistriphénylphosphinepalladium et
60,6 mg (0,32 mmole) d'iodure cuivreux. On porte le mélange à la température de reflux pendant 15 minutes et on évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans du
dichlorométhane, on le lave à l'eau et on évapore de nouveau le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange
toluène/acétate d'éthyle/triéthylamine (25/75/0,12).
On obtient 1,5 g de produit.
Rendement = 83,5 %
Masse : M+H (FAB) = 565
Exemple 8 (composé n° 19)
[2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β]]-1-[5-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-[[3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléïn-8-yl)sulfonyl]amino]-1- oxopent-4-ynyl]-4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle
8.1. acide 2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl) sulfonyl]amino]pent-4-ynoïque
A 1,5 g (13 mmoles) de chlorhydrate de l'acide 2-aminopent-4- ynoïque en solution dans 50 ml d'un mélange eau-acétone
(70/30), à un pH de 10-11, on ajoute en refroidissant 3,42 g
(14 mmoles) de chlorure de 3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquino- léïne-8-sulfonyle. On agite le mélange à 10 °C, on ajuste le pH à 3 et on évapore le solvant. On extrait la gomme obtenue par de l'acétate d'éthyle et on purifie le résidu par
chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol/ acide acétique (95/5/0,5). On obtient 2,8 g de produit.
Rendement = 67 %
RMN (CDCl3, 200 MHz) : -C≡CH (s, 2,35), -CH- (m, 4,05), aromatiques (t: 6,6, d: 7,1, d: 7,5)
8.2. [2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β]]-4-méthyl-1-[2-[[3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléïn-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4- ynyl]pipéridine-2-carboxylate d'éthyle
Dans 100 ml de dichlorométhane refroidi à 0 °C, on ajoute 2,7 g (8,38 mmoles) d'acide 2-[[(3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléïn-8-yl)sulfonyl]amino]pent-4-ynoïque,
4,38 ml (25 mmoles) de dusopropyléthylamine, 1,8 g
(8,71 mmoles) de (2R, trans)-4-méthylpipéndine-2-carboxylate d'éthyle puis 4,55 g (8,7 mmoles) de benzotnazol-1-yl-oxy- tripyrrolidmophosphonium hexafluorophosphate. On laisse revenir la température du mélange à l'ambiante et on le laisse sous agitation à cette température pendant 4 heures. On lave le milieu réactionnel avec une solution aqueuse d'acide citrique à 10 % et on évapore le solvant. On purifie le résidu sur chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5) On obtient 1,9 g de produit.
Rendement = 38 %
Masse : M+H (FAB) = 556
8.3. [2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β]]-1-[5-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-[[3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléïn-8-yl)sulfonyl] amino]-1-oxopent-4-ynyl]-4-méthylpipéridine-2- carboxylate d'éthyle
Dans 34 ml de piperidine prélablement dégazée et sous
atmosphère d'argon, on introduit 0,5 g (1,05 mmoles) de
[2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β]]-4-méthyl-1-[2-[[(3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl] pipéridine-2-carboxylate d'éthyle, 25,6 mg (0,11 mmole) de triphénylphosphine, 201 mg (1,16 mmoles) de 5-bromopynmidin- 2-amine, 61 mg (0,05 mmole) de tétrakistriphénylphos- phinepalladium et 20 mg (0,11 mmole) d'iodure cuivreux. On porte le mélange à la température de reflux pendant
15 minutes et on évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans du dichlorométhane, on le lave à l'eau et on évapore de nouveau le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle/triéthylamine (25/75/0,12). On obtient 0,4 g de produit.
Rendement = 67 %
Les composés de l'invention sont utiles comme intermédiaires par exemple dans la synthèse de composés de formule (1)
dans laquelle
R8 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe
(C1-C4) alkyle droit ou ramifié,
R9 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe
(C1-C4) alkyle droit ou ramifié,
Het représente un groupe 2-aminopyridyle, 2-aminopynmidyle, 2-amino-1,2,3,4-tétrahydropynmidyle, 6-aminopyridazinyle (les dits hétérocycles pouvant être éventuellement substitués sur les autres positions par un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié) ou un groupe imidazol-4-yle éventuellement substitué en position 2 et/ou 5 par des groupes (C1-C4)alkyle et en position 1 ou 3 par un groupe protecteur comme par exemple un groupe trityle, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle ou
diméthylaminosulfonyle et
Ar représente soit un groupe aryle, en particulier un groupe 3-méthylquinoléin-8-yle ou 3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquino
léin-8-yle, soit un groupe
R7 choisi parmi l'atome d'hydrogène et le groupe -COR, R étant un groupe (C1-C7)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3 ou -CH2O(C2H4O)nCH3 (n égal 1, 2 ou 3 ) et A choisi parmi les groupes phényle, pyrimidyle, pyridinyle, thiényle, thiazolyle et furyle, (les dits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11 , mtro, -NR10R11 , -NHCOR10, -NH(CH2)mOR10, R10 et R11 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et m = 0 à 6) et cyclo(C5-C8)alkyle.
Des composés de formule (1) sont décrits dans la demande de brevet européen 0565396 et dans le brevet français
FR 2718442. Ces composés ont une activité antithrombotique.
Les exemples A et B qui suivent illustrent sans la limiter la synthèse d'un composé de formule (1) à partir des composés de formule (I).
Exemple A
chlorhydrate de [2R- [1 ( S) , 2α, 4β]]-4-méthyl-1-[2-[[(3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroqumoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1- oxo-5-[(5-méthyl-1H-imidazol-4-yl)]pentyl]pipéridine-2- carboxylate d'éthyle
Dans un ballon de 500 ml sous atmopshère d'azote, on
introduit 23 g (32,6 mmoles) de [2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β]]-4-méthyl- 1-[5-[5-méthyl-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazol-4- yl]-2-[[3-méthylquiniléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4- ynyl]piperidine-2-carboxylate d'éthyle et 200 ml de
tétrahydrofurane. On ajoute à la température ambiante 10,5 g (77,7 mmoles) de 4-hydroxybenzotriazol hydrate et on agite le mélange pendant 3,5 heures. On évapore le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu par 500 ml d'acétate d'éthyle puis on extrait par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. On récupère la phase aqueuse, on la lave par 150 ml de tert-butylméthyléther puis on neutralise en ajoutant 80 g d'hydrogenocarbonate de sodium solide. On extrait 3 fois par de l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On reprend le résidu dans 200 ml d'éthanol et 40 ml d'acide acétique et on ajoute 15 g de palladium sur charbon à 10 %. On hydrogène à 60 °C pendant 24 heures à une pression de 1,5 MPa (15 bars). On filtre le catalyseur et on évapore à sec. On purifie le résidu ainsi obtenu par
chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol (95:5).
On obtient 6,56 g de produit sous forme de base.
On prépare le chlorhydrate par dissolution de la base dans une solution d'acide chlorhydrique aqueux puis lyophilisation.
Point de fusion = 80 °C
[α]D 20 = + 67-5 ° (c= 0 , 2 ; méthanol)
Exemple B
[2R- [1(S), 2α, 4β]]-1-[5-(2-aminopynmidin-5-yl)-2-[[3- méthylquinoléïn-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4- méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle
On met en solution 800 mg (1,42 mmoles) de [2R- [ 1 (S) , 2α, 4β]]-1-[5-(2-aminopyrimidm-5-yl)-2-[[3-méthylquiniléin-8- yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl]-4-méthylpipéridine-2- carboxylate d'éthyle dans 55 ml d'éthanol auxquels on ajoute 424 mg (6,73 mmoles) de formiate d'ammonium et 670 mg de palladium sur charbon à 10 %. On porte le mélange à la température de reflux et on le laisse pendant une heure à cette température sous atmosphère d'argon. On élimine le catalyseur, on évapore le solvant et on traite le résidu par un mélange d'eau et de dichlorométhane. On purifie alors la phase organique par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/éthanol
(95/5).
On obtient 400 mg de produit.
IR : -COO- (1734 cm-1), -CON- (1639 cm-1)

Claims

Revendications
1. Composés de formule ( I )
dans laquelle
R2 représente soit un groupe -CH2C≡CH, soit un groupe
-CH2C≡C-Het où Het est un groupe 2-aminopyridyle,
2-aminopyrimidyle, 6-aminopyridazinyle (les dits héterocycles pouvant être éventuellement substitués sur les autres
positions par un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié) ou un groupe imidazol-4-yle éventuellement substitué en position 2 et/ou 5 par des groupes (C1-C4)alkyle et en position 1 ou 3 par un groupe protecteur comme par exemple un groupe trityle, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle ou diméthylaminosulfonyle, R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alcoyle, soit un groupe (C1_C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe
ArCH2CO2-, soit un groupe ArSO2- où Ar est un groupe aryle, en particulier un groupe 3-méthylquinoléin-8-yle ou 3-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yle, ou un groupe
avec R7 choisi parmi l'atome d'hydrogène et
le groupe -COR, R étant un groupe (C1-C7)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3 ou -CH2O(C2H4O)nCH3 (n égal 1, 2 ou 3 ) et A choisi parmi les groupes phényle, pyrimidyle, pyridinyle, thiényle, thiazolyle et furyle, (les dits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié,
trifluorométhyle, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11, nitro, -NR10R11, -NHCOR10, R5 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl (C1-C4) alkyle,
R6 représente soit un groupe (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié,
soit un groupe benzyloxy, soit un groupe où
R12 est un atome d'hydrogène ou un groupe carboxylique ou (C1-C4)alcoxycarbonyle et R13 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié,
sous forme de racémates, d' énantiomères ou de mélanges.
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que on fait réagir un composé de formule (III)
dans laquelle R3, R4, R5, et R6 sont tels que définis dans la revendication 1
avec un composé de formule (II) Het-X (II) dans laquelle Het est tel que défini dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, n présence d'une base et d'un catalyseur.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la base est la piperidine, la diéthylamine, la triéthylamine, la triphénylphosphine, la tri-o-tolylphosphme ou la
trifurylphosphine.
4 . Procédé selon la revendication 2 , caractérisé en ce que le catalyseur est le chlorure de palladium, l ' acétate de pal ladium, le palladium bis (dibenzyl idèneacétone ) , les complexes tétrakistriphénylphosphme/ iodure cuivreux, dichlorobis ( triphénylphosphine ) pal ladium/iodure cuivreux ou tétra ( triphénylphosphine ) palladium/ iodure cuivreux .
5 . Uti l isation des composés selon la revendication 1 pour la synthèse de composés de formule ( 1 )
dans laquelle
R8 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe
(C1-C4)alkyle droit ou ramifié,
R9 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe
(C1-C4)alkyle droit ou ramifié,
Het représente un groupe 2-aminopyridyle, 2-aminopynmidyle, 2-amino-1,2,3,4-tétrahydropyrimidyle, 6-aminopyndazmyle
(les dits héterocycles pouvant être éventuellement substitués sur les autres positions par un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié) ou un groupe imidazol-4-yle éventuellement substitué en position 2 et/ou 5 par des groupes (C1-C4)alkyle et en position 1 par un groupe protecteur comme par exemple un groupe trityle, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle ou
diméthylaminosulfonyle et
Ar représente soit un groupe aryle, en particulier un groupe
3-méthylquiniléin-8-yle, soit un groupe avec R7 choisi parmi l'atome d'hydrogène et le groupe -COR, R étant un groupe (C1-C7)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3 ou -CH2O(C2H4O)nCH3 (n égal 1, 2 ou 3) et A choisi parmi les groupes phényle, pyrimidyle, pyridinyle, thiényle, thiazolyle et furyle, (les dits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes
d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié et trifluorométhyle, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11;
nitro, -NR10R11 , -NHCOR10, -NH (CH2)mOR10, R10 et R11 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et m = 0 à 6) et cyclo (C5-C6)alkyle.
6. Composés de formule (III)
dans laquelle R6 représente un
un groupe où R12 est un groupe carboxylique
ou (C1-C4)alcoxycarbonyle et R13 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alcoyle, soit un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe ArCH2CO2-, soit un groupe ArSO2- où Ar est tel que défini dans la revendication 1 et R4
représente soit un groupe ArCH2CO2-, soit un groupe ArSO2- où Ar est tel que défini dans la revendication 1,
utiles pour la synthèse des composés de formule (I) .
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