KR20000010594A - 프로파르길글리신 유도체, 그것의 제조방법 및 합성 중간물질로서의 그것의 사용 - Google Patents

프로파르길글리신 유도체, 그것의 제조방법 및 합성 중간물질로서의 그것의 사용 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 화합물. 그것들은 합성 중간물질을 구성한다.
상기식에서, R2는 CH2C≡CH 또는 CH2C≡C-Het 이고 Het는 2-아미노피리딜, 2-아미노피리미딜, 6-아미노피리다지닐, 이미다졸-4-일기이고,
R3및 R4각각은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐, ArCH2CO2- 또는 ArSO2- (Ar은 아릴기), 또는 (a)기 [여기서 R7은 수소 또는 -COR인데, R은 직쇄 또는 분지된 (C1-C7) 알킬, -(CH2)nOCH3또는 -CH2O(C2H4O)nCH3(n은 1,2 또는 3임) 그리고 A는 페닐,피리미딜,피리디닐,티에닐,티아졸일 및 푸릴기들 사이에서 선택됨],
R6는 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알콕시기 또는 벤질옥시기 또는 (b) 기 [여기서 R12는 수소원자 또는 카르복실 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐기이고 R13은 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알킬기임]를 나타낸다.

Description

프로파르길글리신 유도체, 그것의 제조방법 및 합성 중간물질로서의 그것의 사용
본 발명의 주제는 프로파르길글리신(Propargylglycine) 유도체, 그것의 제조방법 및 합성 중간물질로서의 그것의 사용에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ에 해당된다.
상기식에서 R2는 -CH2C≡CH 기 또는 -CH2C≡C-Het 기를 나타내는데, Het는 2-아미노피리딜, 2-아미노피리미딜 또는 6-아미노피리다지닐기 (상기 헤테로고리는 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알킬기에 의해 다른위치 상에서 선택적으로 치환되는 것이 가능함)이고 또는 예를 들면, 트리틸, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐 또는 디메틸아미노술포닐기 같은 보호기에 의해 1 또는 3 위치에서 그리고 (C1-C4) 알킬기에 의해 2 그리고/또는 5 위치에서 선택적으로 치환된 이미다졸-4-일기이며,
R3및 R4각각은 서로 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알킬카르보닐기 또는 (C1-C4)알콕시 카르보닐기 또는 ArCH2CO2- 기 또는 ArSO2- 기, 여기서 Ar은 아릴기 인데, 특히 3-메틸퀴놀-8-일 또는 3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-8-일기, 또는 Ar은기이고, R7은 수소원자와 -COR기에서 선택되며, R은 직쇄 또는 분지된 (C1-C7)알킬, -(CH2)nOCH3또는 -CH2O(C2H4O)nCH3기 (n은 1,2, 또는 3 과 동일함), 그리고 A는 페닐, 피리미딜, 피리디닐, 티에닐, 티아졸일 및 푸릴기 (상기 기들은 할로겐 원자 및 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알킬, 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 포르밀, -CH2OR10, -CH2OCOR10,-CH2OCONR10R11, -COOR10,-CONR10R11,니트로, -NR10R11, -NHCOR10또는 -NH(CH2)mOR10기로부터 선택된 하나 또는 그이상의 치환기에 의해 치환되는 것이 가능하며, R10및 R11각각은, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알킬기이며 m= 0 내지 6임) 그리고 시클로(C5-C8)알킬기를 가진기로 부터 선택되며,
R5는 수소원자 또는 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알콕시 카르보닐기 또는 아릴기 또는 아릴(C1-C4)알킬기를 나타내며,
R6은 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알콕시기 또는 벤질옥시기 또는기를 나타내며, 여기서 R12는 수소원자 또는 카르복실 또는 (C1-C4)알콕시 카르보닐기 및 R13은 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
다양한 치환기의 정의에 좌우되는, 본 발명의 화합물은 3개까지의 비대칭 중심을 가지고 있다.
R6가 기를 나타낼 때 선호되는 배위는 [2R, 4R]이다.
본 발명의 화합물은 라세미체형, 거울상 이성질체형태, 또는 이들 여러가지 형태의 혼합물 형태로 존재할수 있다. 이러한 모든 형태들은 본 발명의 일부를 구성한다.
본 발명에 따르면, 화학식 Ⅰ의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될수 있다.
화학식 Ⅱ의 화합물은, 여기서 Het는 상기처럼 정의되고 X는 할로겐 원자를 나타내는데, 화학식 III(여기서 R3, R4, R5및 R6는 (상기와 같다)의 화합물과 염기, 예를들면, 피페리딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨일포스핀 또는 트리푸릴포스핀 같은 염기 및 예를들면, 염화 팔라듐, 아세트산염 팔라듐, 팔라듐 비스(디벤질리덴아세톤) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐/요드화 제일구리, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐/요드화 제일구리 또는 테트라(트리페닐포스핀) 팔라듐/요드화 제일구리 복합체같은 팔라듐-기제 촉매의 존재하에서, 반응시킨다.
화학식 Ⅲ의 화합물은(여기서 R6는
기를 나타내는데, R12는 카르복실 또는 (C1-C4)알콕시 카르보닐기이고 R13은 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알킬기이고, R3은 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알콕시 카르보닐기 또는 ArCH2CO2-기 또는 ArSO2- 기이고, 여기서 Ar은 상기처럼 정의되고, R4는 ArCH2CO2-기 또는 ArSO2-기를 나타내고, 여기서 Ar은 상기처럼 정의됨) 신규이며 본 발명의 일부를 구성한다.
개시 화합물은 상업적으로 이용될수 있거나 또는 문헌에 기술되어있고 또는 문헌에 기술되어 있거나, 분야의 당업자에게 알려진 방법에 따라 제조될수 있다.
따라서, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(프로프-2-이닐)프로판디오에이트 및
에틸 2-(아세틸아미노)펜트-4-이노에이트는 O. Leukart et al., Helv. Chim. Acta., (1976), 59, 2181 에 의해 기술된 방법에 따라 제조된다.
8-(클로로술포닐)-3-메틸퀴놀린의 제조는 일본특허 JP 59184161에 개시되어있다. 8-(클로로술포닐)-3-메틸-1,2,3,4,-테트라히드로퀴놀린은 유럽특허출원 EP 0,565,396 에 개시된 방법에 따라 8-(클로로술포닐)-3-메틸퀴놀린 으로부터 제조될수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물상에 헤테로고리기의 도입은 Tetrahedron, (1990), 48, No. 15, 3239-3250 에서 Crips et al에 의해 기술된 조건들과 유사한 조건들 하에서 Heck 타입의 짝지음반응에 의해 수행되었다.
4-요도-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸은 J.Heterocycl. Chem. (1985), 22, 57 에서 K. L. Kirk에 의해 기술된 방법에 따라 제조된다.
다음의 실시예들은 본 발명에 따른 몇가지 화합물들의 제조에 관해 설명한다.
미량분석 및 적외선(IR) 그리고 핵자기공명(NMR) 스펙트럼으로 얻어진 화합물의 구조를 확인하였다.
실시예로서 주어진 화합물들의 번호는 후에 주어진 표에 있는 것들에 대해 언급하는데, 여기서 본 발명에 따른 몇가지 화합물들의 화학구조 및 물리적 성질들이 예시된다.
실시예 1 (화합물 1)
디에틸 2-(아세틸아미노)-2-[3-[1-[(디메틸아미노)술포닐]-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]프로프-2-이닐]프로판디오에이트
1.1. 4-요도-N,N, 5-트리메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드
1.1.1. 4-요도-5-메틸-1H-이미다졸
4(5)-메틸-1H-이미다졸 1.5kg(18.27몰), 요드화 칼륨 3.28kg(19.75몰) 및 15리터의 물을 질소분위기 하에서 25리터 반응조 안으로 도입한다. 용액은 -5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 48% 표백제 9리터(19.3몰)를 첨가하였다.
반응혼합물을 18시간이 걸쳐 실온으로 되돌아가게 하였다. 고체를 배수하고 물 10리터에 넣었다. 12노르말 염산용액으로 pH1로 산성화시킨다.
10노르말 수산화나트륨 용액을 첨가해 pH7-8로 중화시킨다. 생성물은 여과하고 물로 세척한후 환기된 오븐에서 건조시킨다.
2775그램의 생성물이 흰 고체의 형태로 얻어진다.
융점 = 169-170℃
1.1.2. 4-요도-N,N,5-트리메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드
50% 수산화나트륨 3.4그램 (70 밀리몰) 및 디메틸 포름아미드 30ml이 질소상태하에서 3개의 목이달린 250ml 플라스크 안으로 유입시켰다. 디메틸 포름아미드 95ml에있는 4-요도-5-메틸-1H-이미다졸 13그램 (62.3밀리몰)이 10℃에서 이 혼합물에 첨가시킨다. 15분후에, 염화 N,N-디메틸술파모일은 천천히 첨가되고 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 혼합물은 건조될때까지 증발되고 그 잔여물은 물 100ml에 넣어진다. 생성물은 걸러져 물로 세척된 다음 헥산으로 세척시킨다. 그것은 진공상태의 오븐안에서 건조시킨다.
융점 = 107-109℃
1.2. 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-[3-[1-[(디메틸아미노)술포닐]-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]프로프-2-이닐]프로판디오에이트
4-요도-N,N,5-트리메틸-1H-이미다졸레-1-술폰아미드 4.50그램 (14.3 밀리몰), 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(프로프-2-이닐)프로판디오에이트 4.5그램 (17.6 밀리몰) 및 디에틸아민 75ml이 질소상태하의 250ml 밑바닥이 둥근 플라스크 안으로 유입시킨다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 105mg (0.14 밀리몰) 및 요드화 제일구리 50mg (0.25 밀리몰)이 용액에 첨가되고 1.25시간 동안 환류해서 가열시킨다. 용매는 증발되고 잔여물은 50ml 에틸 아세트산염에 넣고 20ml 염화암모늄 용액으로 세척된다. 그것은 과량의 황산 마그네슘으로 건조되고 건조될때까지 증발시킨다.
생성물 5.1g이 베이지 결정의 형태로 얻어진다.
융점 = 156-158℃
실시예 2 (화합물 6)
에틸 2-(아세틸아미노)-5-[5-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-이미다졸-4-일]펜트-4-이노에이트
2.1. 4-요도-5-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-이미다졸
오일(oil)에 있는 50% 수산화 나트륨 2.5g (52 밀리몰) 및 디메틸포름아미드 30ml이 질소상태하의 3개의 주둥이를 가진 밑바닥이 둥근 250ml 플라스크 안으로 유입시킨다. 4-요도-5-메틸-1H-이미다졸 10그램의 용액이 0℃에서 이 혼합물에 첨가시킨다. 30분후에 (4-메틸페닐)염화술포닐 10.4그램(54 밀리몰)이 10℃이하로 온도를 유지하면서 조금씩 첨가시킨다. 실온으로된뒤, 혼합물은 1시간동안 교반되고 150ml 얼음위에 쏟아붇는다. 생성물은 걸러지고 물로 세척된다음 헥산으로 세척하고 진공상태에 있는 오븐에서 건조시킨다.
15.76그램의 생성물이 흰고체 상태로 얻어진다.
융점 = 145-146℃
2.2. 에틸 2-(아세틸아미노)-5-[5-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-이미다졸-4-일]펜트-4-이노에이트
4-요도-5-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-이미다졸 (4.1 밀리몰) 1.5그램, 에틸 2-(아세틸아미노)펜트-4-이노에이트 830mg (4.3 밀리몰) 및 디에틸아민 20ml이 질소상태 하에서 밑바닥이 둥근 100ml 플라스크 안으로 유입시켰다.
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 43mg (0.06 밀리몰) 및 요드 구리 23mg (0.12 밀리몰)이 이용액에 첨가시켰다. 환류해서 1시간동안 가열한 다음, 혼합물을 실온에 달하때까지 냉각되게하고 물 50ml이 첨가시킨다. 생성물은 걸러지고, 물로 세척된다음 진공상태하에 있는 오븐에서 건조시킨다.
1.3g의 생성물이 베이지 결정의 형태로 얻어진다.
융점 = 146-148℃
실시예3 (화합물 8)
메틸 5-[5-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-이미다졸-4-일]-2-[[(3-메틸퀴놀-8-일)술포닐]아미노]펜트-4-이노에이트
3.1. 메틸 (S)-2-[[(3-메틸퀴놀-8-일)술포닐]아미노]펜트-4-이노에이트
3.1.1. (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜트-4-이노익산
(S)-2-아미노펜트-4-이노익산 염산 11.5 g (77 밀리몰), 디옥산 100 ml, 물 50 ml 및 2노르말(N) 수산화 나트륨용액 80 ml이 질소상태 하에서 250 ml의 밑바닥이 둥근 플라스크 안으로 유입시켰다. 터트(tert)-부틸 디카보네이트 17.9 g (82 밀리몰)이 이용액에 첨가되고 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 에틸 아세테이트 200 ml이 첨가되고 2노르말 염산을 첨가해 산도를 pH2로 맞춘다.
상이 분리되고 에틸 아세테이트 50 ml로 수상이 추출한다. 과량의 황산 마그네슘으로 건조시키고 건조될때까지 증발시킨다.
18.78 g의 생성물이 무색오일의 형태로 얻어진다.
3.1.2. 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜트-4-이노에이트
탄산수소나트륨 13 g (o.154 몰)이 질소상태 하에서 밑바닥이 둥근 250 ml 플라스크에 들어있는 디메틸포름아미드 150 ml에 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜트-4-이노익산 18.78 g (0.077 몰)의 용액에 첨가된다. 요드메틸 20 ml (0.318 몰)이 첨가되고 혼합물은 실온에서 18시간동안 교반시킨다. 그 혼합물은 물위에 부어지고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상은 물로 세척되고 과량의 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조될때까지 증발시킨다.
생성물 15.85 g 이 노란색 오일의 형태로 얻어진다.
3.1.3. 메틸 2-[[(3-메틸퀴놀-8-일)술포닐]아미노]펜트-4-이노에이트
메틸 2-아미노펜트-4-이노에이트 2.15 g (16.9 밀리몰), 디클로로메탄 30 ml 및 피리딘 3 ml이 질소상태 하에서 밑바닥이 둥근 50 ml 플라스크 안으로 유입된다. 용액은 -10℃ 까지 냉각되고 8-(클로로술포닐)-3-메틸퀴놀린 4.10 g (16.9 밀리몰)이 첨가시킨다. 혼합물은 -10℃에서 1시간, 그 다음에 실온에서 30분 동안 교반된다. 용액은 포화된 염화나트륨 용액 15 ml로 세척되고 과량의 황산 마그네슘으로 건조시켜 건조될때까지 증발시킨다.
베이지 고체 4.4 g이 얻어진다.
융점 = 125-127℃
3.2. 메틸 5-[5-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-이미다졸-4-일5]-2-[[3-메틸퀴놀-8-일)술포닐]아미노]펜트-4-이노에이트
4-요도-5-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-이미다졸 700 mg (1.93 밀리몰), 메틸 2-[[(3-메틸퀴놀-8-일)술포닐]아미노]펜트-4-이노에이트 700 mg (2.10 밀리몰), 디메틸아민 10 ml 과 디메틸포름아미드 10 ml이 질소상태 하에서 주둥이가 3개있고 밑바닥이 둥근 50 ml 플라스크 안으로 유입시킨다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 25 mg (0.035 밀리몰)과 요드 구리 12 mg (0.07 밀리몰)이 그 용액에 첨가시킨다.
50℃에서 4시간동안 가열을 한다음 혼합물은 건조될때까지 증발시킨다. 잔여물은 디클로르메탄 25 ml에 넣고 염화암모늄 용액 15 ml로 세척한다. 과량의 황산 마그네슘으로 건조되고 건조될때까지 증발시킨다. 잔여물은 메탄올로부터 결정화된다. 생성물 700 mg이 베이지 결정의 형태로 얻어진다.
융점 = 151-153℃
실시예 4 (화합물 11)
메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]펜트-4-이노에이트
4-이오도-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸 179 g (0.410 몰) 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜트-4-이오네이트 98 g (0.431 몰), 디에틸아민 1.8 리터와 디메틸포름아마이드 1.8리터는 질소상태 하에서 6 리터 반응조 안으로 유입시킨다. 혼합물은 50℃ 로 가열되고 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 7.2 g (10.26 밀리몰) 및 요드 구리 3.6 g (18.90 밀리몰)이 첨가된다음 혼합물은 3.5시간 동안 65℃에서 가열시킨다. 혼합물은 물 12리터 상에 쏟아 부어지고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 과량의 황산 마그네슘으로 건조시켜 감소된 압력상태에서 증발시킨다. 잔여물은 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용출시켜 실리카 겔 컬럼상의 크로마토그라피로 정제시킨다.
오일생성물 158.2 g 이 얻어진다.
M+H = 536
+40.2℃ (c = 1, 클로로포름)
실시예 5
에틸 1-[2-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-5-[5-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-이미다졸-4-일]-1-옥소펜트-4-이닐]-4-에틸피페리딘-2-카르복실레이트
5.1. 에틸 1-[2-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-1-옥소펜트-4-이닐]-4-에틸피페르딘-2-카르복실레이트
2-[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜트-4-이노익산 4.83 g (19.5 밀리몰)및 테트라히드로퓨란 100 ml은 질소상태 하에서 주둥이가 3개있는 150 ml 플라스크 안으로 유입시킨다. 혼합물은 0℃ 까지 냉각되고 트리에틸아민 2.71 ml (19.5 밀리몰) 및 염화 피발로일 2.40 ml (19.5 밀리몰)이 이온도에서 첨가시킨다. 반응혼합물의 온도는 2시간이상 실온에 되돌아 오게하고 트리에틸아민 2.40 ml (19.5 밀리몰) 및 에틸 (2R, 트란스)-4-에틸피페리딘-2-카르복실레이트 3.62 g (19.5 밀리몰)이 첨가된다. 혼합물을 3.5시간 동안 45℃에 방치하여 여과시키고 여과물은 건조될때까지 증발시킨다. 잔여물은 에틸 아세테이트 100 ml에 넣고 2 노르말 수성 염산용액 50ml로, 포화 탄산나트륨 용액 50 ml로, 포화 염화나트륨 용액 10 ml을 함유하고 있는 50 ml 물로 연속해서 세척시킨다. 유기상이 회수되고 과량의 황산 마그네슘으로 건조되어 건조될때까지 증발시킨다. 잔여물은 시클로헥산/에틸 아세테이트 (7/3) 혼합물로 용출시켜 실리카 겔의 컬럼상에 있는 크로마토그라피로 정제된다. 생성물 6.3 g이 무색오일 형태로 얻어진다.
수율 = 75%
M+H = 415
5.2 에틸 1-[2-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-5-[5-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-이미다졸-4-일]-1-옥소펜트-4-이닐]-4-에틸피페리딘-2-카르복실레이트
에틸 1-[2-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-1-옥소펜트-4-이닐]-4-에틸피페리딘-2-카르복실레이트 1.202 g (2.9 밀리몰) 및 디에틸아민 10 ml이 질소상태 하에서 주둥이가 3개있는 플라스크 안으로 유입시킨다. 4-요도-5-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-이미다졸 1 g (2.76 밀리몰), 요드 구리 0.032 g (0.168 밀리몰) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.058 g (0.083 밀리몰)이 이혼합물에 첨가되고 혼합물은 1.5 시간동안 60℃에서 가열된다. 용매는 증발되고 잔여물은 에틸 아세테이트 20 ml에 넣고 2 노르말 염산용액 20 ml로, 5% 수성 암모니아 용액 20 ml로 3번 그리고 물 20 ml로 연속해서 세척된다. 유기상은 과량의 황산 마그네슘으로 건조되고 용매는 증발시킨다. 잔여물은 헥산/에틸 아세테이트 (6/4) 혼합물로 용출시켜 실리카 겔 컬럼상에 있는 크로마토그라피로 정제된다. 생성물 1.446 g이 연한 노란색 오일의 형태로 얻어진다.
M+H = 649
실시예 6 (화합물 번호. 14)
에틸[2R-[1(S), 2α,4β]]-4-메틸-1-[5-[5-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-이미다졸-4-일]-2-[[(3-메틸퀴놀-8-일)술포닐]아미노]-1-옥소펜트-4-이닐]피페리딘-2-카르복실레이트
6.1. 2-[[(3-메틸퀴놀-8-일)술포닐]아미노]펜트-4-이노익 산
(S)-2-아미노펜트-4-이노익산 염산 11.2 g (75 밀리몰), 테트라히드로퓨란 160 ml, 물 80 ml 및 탄산나트륨 16 g이 질소상태 하에서 밑바닥이 둥근 500 ml 플라스크 안으로 유입시킨다. 혼합물은 0℃가 될 때까지 냉각되고 8-(클로로술포닐)-3-메틸퀴놀린 18.5 g (76.6 밀리몰)이 첨가시킨다. 혼합물은 20℃에서 3시간동안 교반되고 반응혼합물은 6 노르말 염산을 첨가해 pH2로 산도를 맞추고 염화나트륨과 함께 포화시킨다. 상들이 분리되고 수성상은 에틸 아세테이트 10 ml로 추출시킨다. 과량의 황산 마그네슘으로 건조되고 건조될때까지 증발시킨다. 미정제물 25 g이 얻어지고 그 미정제물은 다음단계에서 처럼 사용한다.
6.2. 에틸[2R-[1(S),2α,4β]]-4-메틸-1-[2-[[(3-메틸퀴놀-8-일)설포닐]아미노]-1-옥소펜트-4-이닐]피페리딘-2-카르복실레이트
2-[[(3-메틸퀴놀-8-일)술포닐]아미노]펜트-4-이노익산 25 g (0.075 밀리몰) 및 아세토니트릴 350 ml이 밑바닥이 둥근 500 ml 플라스크 안으로 유입시킨다. 혼합물은 0℃가 될때까지 냉각되고 벤조트리아졸-1-일록시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루로포스페이트 33.17 g (75 밀리몰)과 디클로로 메탄 15 ml 에 들어있는 N-메틸몰포린 16.5 ml 및 에틸 (2R, 트란스)-4-메틸피페르딘-2-카르복실레이트 12.85 g (0.075 밀리몰)이 첨가시킨다. 혼합물은 0℃에서 2시간동안 교반되고나서 1시간동안 실온에서 교반시킨다. 포화 염화나트륨 용액 20 ml로 가수분해를 하고 에틸 아세틸 100 ml로 2번 추출시킨다. 2 노르말 수성 염산용액 150 ml로 세척하고 계속해 포화 탄산수소나트륨 150 ml로 세척한다. 과량의 황산 마그네슘으로 건조되고 건조될때까지 증발시킨다. 헥산/에틸 아세테이트 (7/3) 혼합물로 용출시켜 실리카겔 컬럼상에 있는 크로마토그라피로 잔여물을 정제한다. 생성물 31.5 g이 노란색 오일의 형태로 얻어진다.
M+H = 472
6.3. 에틸[2R-[1(S),2α,4β]]-4-메틸-1-[5-[5-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-이미다졸-4-일]-2-[[(3-메틸퀴놀-8-일)술포닐]아미노]-1-옥소펜트-4-이닐]피페리딘-2-카르복실레이트
4-이오도-5-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-이미다졸 12 g (33.13 밀리몰), 에틸[2R-[1(S),2α,4β]]-4-메틸-1-[2-[[(3-메틸퀴놀-8-일)술포닐]아미노]-1-옥소펜트-4-이닐]피페리딘-2-카르복실레이트 16 g (33.95 밀리몰), 요드 구리 350 mg (1.8 밀리몰), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 700 mg (1 밀리몰) 및 트리에틸아민 200 ml이 질소상태 하에서 밑바닥이 둥근 500 ml 플라스크 안으로 유입시킨다. 혼합물은 45℃에서 1.5시간 동안 가열되고 건조될때까지 증발시키고 잔여물은 에틸 아세테이트 600 ml에 넣는다. 2 노르말 수성 염산용액 200 ml, 5% 수성 암모니아 용액 100 ml로 3번 그리고나서 물 200 ml로 연속해서 세척한다.
생성물 28.4 g 이 오일의 형태로 얻어진다.
실시예 7 (화합물 16)
에틸[2R-[1(S), 2α,4β]]-1-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-[[(3-메틸퀴놀-8-일)술포닐]아미노]-1-옥소펜트-4-이닐]메틸피페리딘-2-카르복실레이트
에틸[[2R-[1(S),2α,4β]]-4-메틸-1-[2-[[(3-메틸퀴놀-8-일)술포닐]아미노]-1-옥소펜트-4-이닐]피페리딘-2-카르복실레이트 1.5 g (3.18 밀리몰),
트리페닐포스핀 83.4 mg (0.32 밀리몰), 5-브로모피리미딘-2-아민 609 mg (3.5 밀리몰), 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 83.4 mg (0.32 밀리몰) 및 요드 구리 60.6 mg (0.32 밀리몰)는 질소상태 하에서 미리 개스를뺀 피페리딘 100 ml 안으로 유입시킨다. 그 혼합물은 15분 동안 환류온도로 해주고 용매는 진공하에서 증발시킨다. 디클로르메탄에 잔여물을 취해 물로 세척하고 용매는 다시 증발시킨다. 그 잔여물은 톨루엔/에틸 아세테이트/트리에틸아민(25/75/0.12) 혼합물로 용출시켜 실리카겔 컬럼상에 있는 크로마토그라피로 정제한다.
1.5 g 의 생성물이 얻어진다.
수율 = 83.5 %
질량: M+H (FAB) = 565
실시예 8 (화합물 번호. 19)
에틸[2R-[1(S),2α,4β]]-1-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-[[(3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-8-일)술포닐]아미노]-1-옥소펜트-4-이닐]-4-메틸피페리딘-2-카르복실레이트
8.1 2-[[(3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-8-일)술포닐]아미노]펜트-4-이노익산
3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-염화 술포닐 3.42 g(14 mmol)이 pH 10-11에서 물/아세톤(70/30) 혼합물 50 ml의 용액안에 있는 2-아미노펜트-4-이노익산 염산 1.5 g (13 밀리몰)로 냉각시켜 첨가시킨다. 혼합물은 10℃에서 교반되고, pH를 3으로 맞추어져 용매는 증발시킨다. 얻어진 껌은 에틸 아세테이트로 추출되고 잔여물은 디클로르메탄/메탄올/초산 (95/5/0.5) 혼합물로 용출시켜 실리카겔 컬럼상의 크로마토그라피로 정제한다.
2.8 g 의 생성물이 얻어진다.
수율 = 67%
NMR (CDCl3,200 MHz): -C≡CH (s, 2.35), -CH- (m, 4.05),
방향족 (t: 6.6, d: 7.1, d: 7.5)
8.2 에틸[2R-[1(S),2α,4β]]-4-메틸-1-[2-[(3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-8-일)술포닐]아미노]-1-옥소펜트-4-이닐]피페리딘-2-카르복실레이트 2-[[3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-8-일)술포닐]아미노]펜트-4-이노익산
2.7g (8.38 밀리몰), 디이소프로필에틸아민 4.38 ml (25 밀리몰), 에틸 (2R, 트란스)-4-메틸피페리딘-2-카르복실레이트 1.8 g (8.71 밀리몰) 그리고 그때 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤포스포늄 헥사플루로포스페이트 4.55 g (8.7 밀리몰)이 0℃로 냉각된 디클로르메탄 100 ml에 첨가시킨다. 혼합물의 온도를 실온에 맞추고 혼합물은 4시간 동안 이 온도에서 교반시켜 남겨둔다. 반응혼합물은 10% 액상 시트릭산 용액으로 세척되고 용매는 증발시킨다. 잔여물은 디클로르메탄/메탄올 (97 .5/2.5) 혼합물로 용출시켜 실리카 겔 컬럼상에 있는 크로마토그라피로 정제한다.
1.9 g 의 산물이 얻어진다.
수율 = 38%
질량: M+H (FAB) = 556
8.3 에틸[2R-[1(S),2α,4β]]-1-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-[[3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-8-일)술포닐]아미노]-1-옥소펜트-4-이닐]-4-메틸피페리딘-2-카르복실레이트
에틸[2R-[1(S),2α,4β]]-4-메틸-1-[2-[[3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-8-일)술포닐]아미노]-1-옥소펜트-4-이닐]피페리딘-2-카르복실레이트 0.5 g (1.05 밀리몰), 트리페닐포스핀 25.6 g (0.11 밀리몰), 5-브로모피리미딘 201 mg(1.16 밀리몰), 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 61 mg (0.05 밀리몰) 및 요드 구리 20 mg (0.11 밀리몰)이 아르곤상태하 에서 피페리딘 34 ml 안으로 유입시킨다. 혼합물은 15분 동안 환류온도로 맞추고 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 디클로르메탄에 넣어 물로 세척하고 용매는 다시 증발시킨다.
잔여물은 톨루엔/에틸 아세테이트/트리에틸아민 (25/75/0.12) 혼합물로 용출시켜 실리카겔 컬럼상에 있는 크로마토그라피로 정제한다.
생성물 0.4 g이 얻어진다.
수율 = 67%
본 발명의 화합물들은, 예를들면 화학식 1의 화합물을 합성하는데 있어 중간물질로 사용된다.
(화학식 1)
여기에서
R8은 수소원자 또는 직쇄 또는 분지된 (C1-C4) 알킬기를 나타내고,
R9는 수소원자 또는 직쇄 또는 분지된 (C1-C4) 알킬기를 나타내며,
Het는 2-아미노피리딜, 2-아미노피리미딜, 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로피리미딜 또는 6-아미노피리다지닐기(상기 헤테로 고리는 직쇄 또는 분지된 (C1-C4) 알킬기에 의해 다른 위치상에서 선택적으로 치환되는 것이 가능함) 또는 예를들면, 트리틸, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐 또는 디메틸아미노술포닐기 같은 보호기에 의해 1 또는 3 위치에서 그리고 (C1-C4) 알킬기에 의해 2 그리고/또는 5 위치에서 선택적으로 치환된 이미다졸-4-일기, 그리고 Ar은 아릴기, 특히 3-메틸퀴놀-8-일 또는 3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-8-일기, 또는 수소원자 그리고 -COR기, R은 직쇄 또는 분지된 (C1-C7) 알킬, -(CH2)nOCH3또는 -CH2O(C2H4O)nOCH3기 (n 은 1,2 또는 3 과 동일함)에서 선택된 R7과,그리고 페닐, 피리미딜, 피리디닐, 티에닐, 티아졸일 및 푸릴기(할로겐 원자 및 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알킬, 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알콕시, 트리풀루로메틸, 포밀, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11,-COOR10,-CONR10R11, -니트로, -NR10R11, -NHCOR10또는 -NH(CH2)mOR10기들, R10및 R11각각은 서로 독립적이며, 수소원자 또는 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알킬기 및 m은 0 내지 6)에서 선택된 A 그리고 시클로(C5-C8)알킬기를 가진 기를 나타낸다.
화학식 1의 화합물들은 유럽 특허 출원 0,565,396 및 불란서 특허 FR 2,718,442 에서 개시된다. 이러한 화합물들은 항혈전성 활성을 갖는다.
그것을 한정하지 않고, 예시에 의해 나타내어지는 실시예 A 및 B는 화학식 1의 화합물 들로부터 화학식 I의 화합물을 합성하는 것이다.
실시예 A
에틸 [2R-[1(S),2α,4β]]-4-메틸-1-[2-[[3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-8-일)술포닐]아미노]-1-옥소-5-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)]펜틸]피페리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드
에틸 [2R-[1(S),2α,4β]]-4-메틸-1-[5-[5-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-이미다졸-4-일]-2-[[(3-메틸퀴놀-8-일)술포닐]아미노]-1-옥소펜트-4-이닐]피페리딘-2-카르복실레이트 23 g (32.6 밀리몰) 및 테트라히드로푸란 200 ml 이 질소상태 하에서 밑바닥이 둥근 500 ml 플라스크 안으로 유입된다. 4-히드록시벤조트리아졸레 히드레이트 10.5 g (77.7 mmol)이 실온에서 첨가되고 그 혼합물은 3.5 시간동안 교반된다. 반응 혼합물은 건조될때까지 증발시키고 잔여물은 에틸 아세테이트 500 ml안으로 취해 그때 2 노르말(N) 수성 염산 용액으로 추출된다. 수상은 회수되고 터트-부틸 메틸 에테르 150 ml로 세척되고 고체 탄산수소 나트륨 80 g을 첨가해 중화된다.
에틸 아세테이트로 3번 추출되고 황산 마그네슘으로 건조되고 건조될때까지 증발시킨다. 잔여물은 200 ml 에탄올 안에 넣어 초산 40 ml 및 10% 숫 상의 폴라디움 15 g 이 첨가된다.
1.5 Mpa (15 bar)의 압력에서 24시간 동안 60℃에서 수소첨가 반응을 시킨다. 촉매를 걸러지고 건조될때까지 증발시킨다. 그렇게 해서 얻어진 잔여물은 디클로르메탄/메탄올 (95/5) 혼합물로 용출시켜 실리카겔 컬럼상의 크로마토그라피로 정제된다.
생성물 6.5 g 이 염기형태로 얻어진다.
염산은 수성 염산용액에 있는 염기를 녹여 그때 동결건조 시켜 제조된다.
융점 = 80℃
+ 67.5°(C = 0.2, 메탄올)
실시예 B
에틸 [2R-[1(S),2α,4β]]-1-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-[[(3-메틸퀴놀-8-일)술포닐]아미노]-1-옥소펜틸]-4-메틸피페리딘-2-카르복실레이트
에틸 [2R-[1(S),2α,4β]]-1-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-[[3-메틸퀴놀-8-일)술포닐]아미노]-1-옥소펜트-4-이닐]-4-메틸피페리딘-2-카르복실레이트 800 mg (1.42 밀리몰) 이 암모늄 포르메이트 424 mg (6.73 밀리몰) 및 10% 숫 상의 팔라듐 670 mg을 첨가해 55 ml 에탄올 안에서 용해된다. 혼합물은 환류온도에 놓고 아르곤 상태하의 이 온도에서 1시간 동안 방치된다. 촉매는 제거되고, 용매는증발되며 잔여물은 물과 디클로르메탄의 혼합물로 처리된다.
그때, 유기상은 디클로르메탄/에탄올 (95/5) 혼합물로 용출시켜, 실리카겔의 컬럼상 크로마토그라피로 정제된다.
생성물 400 mg이 얻어진다.
IR: -COO- (1734 cm-1), -CON- (1639 cm-1).

Claims (6)

  1. 라세미체형태, 거울상체 또는 혼합물의 형태인 화학식 Ⅰ의 화합물들,
    (화학식 I)
    상기식에서 R2는 -CH2C≡CH 기 또는 -CH2C≡C-Het 기를 나타내는데, Het는 2-아미노피리딜, 2-아미노피리미딜 또는 6-아미노피리다지닐기 (상기 헤테로고리는 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알킬기에 의해 다른위치 상에서 선택적으로 치환되는 것이 가능함)이고 또는 예를 들면, 트리틸, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐 또는 디메틸아미노술포닐기 같은 보호기에 의해 1 또는 3 위치에서 그리고 (C1-C4) 알킬기에 의해 2 그리고/또는 5 위치에서 선택적으로 치환된 이미다졸-4-일기이며,
    R3및 R4각각은 서로 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알킬카르보닐기 또는 (C1-C4)알콕시 카르보닐기 또는 ArCH2CO2- 기 또는 ArSO2- 기, 여기서 Ar은 아릴기 인데, 특히 3-메틸퀴놀-8-일 또는 3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-8-일기, 또는 Ar은기이고, R7은 수소원자와 -COR기에서 선택되며, R은 직쇄 또는 분지된 (C1-C7)알킬, -(CH2)nOCH3또는 -CH2O(C2H4O)nCH3기 (n은 1,2, 또는 3 과 동일함), 그리고 A는 페닐, 피리미딜, 피리디닐, 티에닐, 티아졸일 및 푸릴기 (상기 기들은 할로겐 원자 및 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알킬, 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 포르밀, -CH2OR10, -CH2OCOR10,-CH2OCONR10R11, -COOR10,-CONR10R11,니트로, -NR10R11, -NHCOR10또는 -NH(CH2)mOR10기로부터 선택된 하나 또는 그이상의 치환기에 의해 치환되는 것이 가능하며, R10및 R11각각은, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알킬기이며 m= 0 내지 6임) 그리고 시클로(C5-C8)알킬기를 가진기로 부터 선택되며,
    R5는 수소원자 또는 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알콕시 카르보닐기 또는 아릴기 또는 아릴(C1-C4)알킬기를 나타내며,
    R6은 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알콕시기 또는 벤질옥시기 또는기를 나타내며, 여기서 R12는 수소원자 또는 카르복실 또는 (C1-C4)알콕시 카르보닐기 및 R13은 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
  2. 화학식 Ⅲ
    (화학식 Ⅲ)
    (상기식에서 R3, R4, R5및 R6는 제 1 항에 정의된 대로임)
    의 화합물을 염기 및 촉매의 존재하에 화학식 Ⅱ
    (화학식 Ⅱ)
    Het-X
    (상기식에서 Het는 제 1 항에 정의된 대로이고 X는 할로겐원자를 나타냄)
    의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 따르는 화합물의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 염기는 피페리딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨일포스핀 또는 트리푸릴포스핀인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 2항에 있어서, 촉매는 염화 팔라듐, 아세트산 팔라듐, 팔라듐 비스(디벤질리덴아세톤) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐/요드화 제1 구리, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐/요드화 제1 구리 또는 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐/요드화 제1 구리 복합체인 것을 특징으로하는 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 합성을 위한 제 1 항에 따르는 화합물의 이용.
    (화합물 1)
    상기식에서 R8은 수소원자 또는 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
    R9는 수소원자 또는 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
    Het는 2-아미노피리딜, 2-아미노피리미딜, 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로피리미딜 또는 6-아미노피리다지닐기 (상기 헤테로 고리가 직쇄 또는 분지된(C1-C4)알킬기에 의해 다른 위치상에서 선택적으로 치환되는 것이 가능함) 또는 예를들면, 트리틸, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐 또는 디메틸아미노술포닐기 같은 보호기에 의해 1 위치에서 그리고 (C1-C4)알킬기에 의해 2 그리고/또는 5 위치에서 선택적으로 치환된 이미다졸-4-일기를 나타내고,
    Ar은 아릴기, 특히 3-메틸퀴놀-8-일기, 또는기[R7은 수소원자 및 -COR기에서 선택되고, 직쇄 또는 분지된 (C1-C7)알킬, -(CH2)nOCH3또는 -CH2O(C2H4O)nCH3기 (n은 1,2, 또는 3과 동일함)이고,
    A는 페닐, 피리미딜, 피리디닐, 티에닐, 티아졸일 및 푸릴기(상기 기는 할로겐 원자 및 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알킬, 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 포르밀, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11,-COOR10,-CONR10R11, 니트로, -NR10R11, -NHCOR10또는 -NH(CH2)mOR10기, 로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 치환되는 것이 가능하고, R10및 R11은 각각이 서로 독립적으로 수소원자 또는 직쇄 또는 분지된 (C1-C4) 알킬 기이고 및 m=0 내지 6] 그리고 및 시클로(C5-C8)알킬 기를 나타낸다.
  6. 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 용도의 화학식 Ⅲ의 화합물.
    (화학식 Ⅲ)
    상기식에서, R6는기를 나타내고, 여기서 R12는 카르복실 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐기 그리고 R13은 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)알킬기를 나타내고, R3은 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알콕시 카르보닐기 또는 ArCH2CO2- 기 또는 ArSO2- 기이고, 여기서 Ar은 제 1항에서 정의된대로이고, R4는 ArCH2CO2- 기 또는 ArSO2- 기를 나타내며, 여기서 Ar은 제 1 항에 정의된 대로이다.
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