KR20080106275A - 3,4-2치환된-티아졸리딘-2-온의 제조 방법 - Google Patents

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KR20080106275A
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조나단 비 데캄프
폴 에스 왓슨
진 시
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Abstract

본 발명은, 화합물의 절대적 입체 화학의 본질을 손상시키지 않고서, 3,4-2치환된-티아졸리딘-2-온을 실제적으로 고수율로 제조하는 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 3,4-2치환된-티아졸리딘-2-온의 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제조되는 화합물은 액틴 중합 억제와 연관된 질병 또는 상태 치료용 화합물 (예컨대 라투르쿨린 및/또는 이의 유사체) 의 합성 및 제조에 유용하다.

Description

3,4-2치환된-티아졸리딘-2-온의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3,4-DISUBSTITUTED-THIAZOLIDIN-2-ONES}
본 발명은 전체적으로 3,4-2치환된-티아졸리딘-2-온 예컨대 3-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-티아졸리딘-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 및 이의 중간체의 합성에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제조되는 화합물은 액틴 중합 억제와 연관된 질병 또는 상태의 치료용 화합물의 합성 및 제조에 유용하다.
녹내장은 회복불능의 시각 장애를 일으키는 안질환이다. 이는 미국에서 실명의 네번째 흔한 원인이고 시력 상실의 두번째 흔한 원인이며, 아프리카계 미국인 중에서는 회복불능 시력 상실의 가장 보편적 원인이다. 일반적으로, 이 질병은 적어도 부분적으로는, 시신경상으로의 안압 증가시 초래되는 유해 효과에 의해 유발되는 진행성 신경병증인 것을 특징으로 한다. 정상인에게서는, 안압이 12 내지 20 mm Hg 이며, 평균은 대략 16 mm Hg 이다. 그러나, 녹내장을 앓고 있는 환자에게서는, 안압이 대개 25 내지 30 mmHg 초과로 상승하며, 때때로 70 mmHg 에 도달할 수 있다. 중요한 것은, 유별나게 압력에 민감한 눈에서는 안압이 통계적 정상 범위를 약간 초과하거나 또는 그 범위 내에 있을 때에도 수년에 걸쳐 시력 손실이 야기될 수 있다는 것이다. 더욱이, 극히 고압 (예, 70 mm Hg) 은 단지 몇 일 이내에 실명을 야기할 수도 있다.
녹내장의 전형적 치료법은 안압 (IOP) 을 정상 수준으로 감소시키기 위한 다양한 약학적 접근을 포함한다. 베타 차단제 및 탄산탈수소효소 억제제는 오직 방수 (aqueous humor) 생성을 감소시키는 것으로서 이는 무혈관 수정체 및 각막 내피 세포에 영양을 주는데 요구되며, 포도막공막 유출 경로에 프로스타글란딘 효과를 나타내는데, 이는 총 유출율의 단지 10 % 를 차지한다. 현재는 섬유주 (trabecular meshwork), 방수 유출에 대해 내성이 증가된 부위에 직접 작용하여 상승된 IOP 를 해결할, 시판용으로 인정된 치료제가 없다. 그러므로, 이러한 구조를 표적으로 하는 개선된 IOP-저하 약제에 대한 의학적 요구가 존재한다. 섬유주를 표적으로 하는 약리학적 제제는 현 IOP-저하 약제에 적절히 반응하지 않고/않거나 이들 약제에 연관된 부작용윽 견디지 못하는 상당수의 환자에게 완화를 제공할 수 있다. 녹내장을 치료하고, 섬유주절제술 후 상처 치료를 조정하고, 또한 액틴 세포골격의 통합에 의해 영향받는 기타 질병 또는 장애를 치료하는데 효과적이면서 비용면에서 실용적인 세포골격 활성 화합물에 대한 요구가 존재한다.
U.S. 특허 6,586,425, 6,110,912 및 5,798,380 은 눈의 액틴 필라멘트 통합에 영향을 주어 방수 유출을 증강시키는 화합물을 이용하여 녹내장을 치료하는 방법을 개시하고 있다. 이들 특허는 또한 상세하게는 키나아제 억제제 및 몇몇 천연 생성물 (라트루쿨린 A, 라트루쿨린 B, 스윈홀리드 및 자스클라키놀리드) 을 개시하고 있는데, 이는 섬유주 내 액틴 세포골격의 교란 또는 하부 막과의 상호 작용의 조정을 야기한다. 세포골격의 교란 및 연관 접착은 체액 흐름에 대한 섬 유주의 저항을 감소시킴으로써 안압을 감소시킨다.
해양 해면 예컨대 라트룬쿨리아 매그니피카, 네곰바타 매그니피카 및 스폰지아 마이코피지엔시스로부터, 및 누디브렌치, 예를 들어 크로모도리스 로키로부터 수확 및 단리된 천연 라투르쿨린, 세포골격 활성 마크로라이드는 다량으로 수득하기가 어렵다. 천연 라트룬쿨린 유사체 및 유도체는 현재 시간이 많이 걸리고, 수율이 낮으면서 비실용적인 합성법을 이용하여야한 제조할 수 있다 (A.B. Smith III 등., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2995-3007; J.D. White 및 M. Kawasaki, J. Org. Chem. 1992, 57, 5292-5300; A. Furstner 등., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5358-5360). 또한, 핵심 중간체, 예컨대 3,4-2치환된-티아졸리딘-2-온의 합성은 종종 하기를 적절히 나타내지 못한다: (1) 잠재적으로 치명적인 시약의 이용, (2) 최종 중간체의 라세미화 수준, 및 (3) 전체적 공정 뿐 아니라 각각의 독립적 단계에서의 불량한 수율 (상기 문헌 및 M.E.F. Braibante, 등. Synthesis, 1999, No. 6, 943-946; J.D. Park, 등., J. Med. Chem. 2002, 45, 911-918; A. Furstner, PNAS, 2005, vol. 102, No. 23, 8103-8108 참조).
신규 세포골격 활성 화합물 예컨대 라투르쿨린 및/또는 이의 유사체 제조용 중간체를 제조하는 데 있어서 단순하면서 실용적인 합성 절차에 대한 요구가 여전히 존재한다.
발명의 개요
본 발명은 3,4-2치환된-티아졸리딘-2-온 (화학식 I) 의 절대적 입체화학의 본질을 손상시키지 않으면서, 불안정한 알킬화제를 이용하지 않아도 되는 실용적 고수율 합성 방법에 관한 것이다. 이 방법은 하기 절차를 포함한다:
(a) 티오아미날 고리 형성 반응 및 이후의 환원성 개환 반응을 수행하여 화학식 II 의 화합물을 제공하는 단계:
[화학식 II]
Figure 112008066299475-PCT00001
;
(b) 고리 형성 및 아미드 합성을 수행하여 화학식 V 의 화합물을 제공하는 단계:
[화학식 V]
Figure 112008066299475-PCT00002
;
(c) 화학식 V 의 화합물에 유기금속 시약을 첨가하여 화학식 I 의 화합물을 제공하는 단계:
[화학식 I]
Figure 112008066299475-PCT00003
[식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고;
A 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, -CO2H, -CO2R4, -(CH2)nOR5, CHO 또는 CN 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R1 및 R2 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; 또는
R1 및 R2 가 결합되어 고리를 형성하고;
R3 은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, -CH2PXR8R9 또는 -CH=PR10R11R12 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R4 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R5 는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 Si(R6)3 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R6 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 OR7 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R7 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
X 는 O, S 이거나 또는 존재하지 않고;
R8 및 R9 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알콕시, (헤테로사이클)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시클로알킬아미노, (헤테로사이클)아미노 또는 헤테로아릴아미노이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R10, R11 및 R12 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
n 은 1 내지 5 의 정수임].
본 발명의 방법은 화학식 I, II 및 V 의 화합물의 제조에 이용할 수 있다. 그러한 화합물은 최종 생성물로서 유용하거나, 또는 중간체로서 사용하여 기타 원하는 생성물의 제조를 위해 추가로 개질시킬 수 있다. 예를 들어, 이러한 화합물은 신규 세포골격 활성 화합물 예컨대 라투르쿨린 및/또는 이의 유사체 제조의 중간체로서 유용하다.
화학식 I 및 V 의 화합물은 라투르쿨린 및/또는 이의 유사체와 동일한 기본 화학 구조를 갖는 티아졸리딘-2-온 부분을 갖는다. 라투르쿨린 및/또는 이의 유사체는 화학식 I 또는 V 의 화합물로부터 직접 제조될 수 있고, 동일한 기본 구조 요소로서 모두 티아졸리딘-2-온을 함유하는 소수의 중간체에 의해 화학식 I 또는 V 의 화합물로부터 분리할 수 있다.
본 발명은 또한 신규 화학식 I 및 V 의 화합물에 관한 것이다.
정의
하기 용어는 달리 지시되지 않는 한 일반적으로 그리고 비제한적으로 하기와 같이 정의된다:
"알킬" 은 탄소수 1 내지 25, 바람직하게는 탄소수 1 내지 12, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 기를 나타내고, 불포화 부분 (알케닐 및 알키닐) 이 있거나 또는 불포화 부분이 없고, 임의 치환된다.
"알콕시" 는 알킬-O- 기를 나타내는 것으로서, 알킬기는 앞서 정의된 바와 같고, 이는 또한 앞서 정의된 바와 같은 임의 치환된 알킬기를 포함한다.
"아릴" 은 탄소수 6 내지 14 의 방향족 카르보시클릭기로서, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고, 단일 고리 (예, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예, 나프틸 또는 안트릴) 를 갖는다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
"아릴옥시" 는 아릴-O- 기를 나타내는 것으로서, 아릴기는 앞서 정의된 바와 같고, 이는 또한 앞서 정의된 바와 같은 임의 치환된 아릴기를 포함한다.
"아릴알킬" 은 아릴-알킬- 기로서, 바람직하게는 알킬 부분 전부의 탄소수가 1 내지 8 이고, 아릴 부분 전부의 탄소수가 6 내지 10 이다. 아르알킬기의 알킬 부분은, 사슬의 탄소수가 2 이상인 경우, 사슬 내에 불포화 예컨대 이중 결합 또는 삼중 결합의 부분을 하나 이상 포함할 수 있고; 아르알킬기의 알킬 부분은 또한 하나 이상의 치환기를 가질 수 있고; 아르알킬기의 아릴 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 부분으로서 아릴 부분 내 고리 당 탄소수가 전부 3 내지 8 이고, 더욱 바람직하게는 고리 당 탄소수가 4 내지 6 이고, 가장 바람직하게는 고리 당 탄소수가 전부 5 내지 6 이고; 아르알킬기의 아릴 부분은 또한 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 그러한 아릴알킬기는 벤질, 펜에틸 등으로서 예시된다.
"시클로알킬" 은 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는, 탄소수가 전부 3 내지 12 인 시클릭알킬기를 나타내고, 불포화 부분이 있거나 또는 없고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않는다. 그러한 시클로알킬기는 예로서 단일 고리 구조 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등, 또는 다중 고리 구조 예컨대 아다만틸 등을 포함한다.
"시클로알킬알킬" 은 시클로알킬 -알킬- 기를 나타내는 것으로서, 바람직하게는 알킬 부분 내 탄소수가 전부 1 내지 6 이고, 시클로알킬 부분의 탄소수가 전부 3 내지 10 이다. 그러한 시클로알킬알킬기는 시클로프로필메틸, 시클로헥실에틸 등으로서 예시된다.
"시클로알콕시" 는 시클로알킬-O- 기를 나타내는 것으로서, 여기서 시클로알킬기는 앞서 정의된 바와 같고, 이는 또한 앞서 정의된 바와 같은 임의 치환된 시클로알킬기를 포함한다.
헤테로아르알킬기는 알킬 부분에 탄소수가 전부 1 내지 8 이고, 더욱 바람직하게는 알킬 부분에 탄소수가 전부 1 내지 6 이고, 가장 바람직하게는 알킬 부분에 탄소수가 전부 1 내지 4 이고; 상기 알킬 정의에 포함된 바와 같이, 헤테로아르알킬기의 알킬 부분은, 사슬 내 탄소수가 2 이상인 경우, 하나 이상의 불포화 예컨대 이중 결합 또는 삼중 결합의 부분을 포함할 수 있고; 헤테로아르알킬기의 알킬 부분은 또한 하나 이상의 헤테로원자 및/또는 치환기를 포함할 수 있고; 헤테로아르알킬기의 헤테로아릴 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 부분으로서 헤테로아릴 부분 내 고리 당 탄소수가 전부 3 내지 8 이고, 고리 당 헤테로원자수가 전부 1 내지 4 이고, 더욱 바람직하게는 고리 당 탄소수가 전부 4 내지 6 이고, 가장 바람직하게는 고리 당 탄소수가 5 내지 6 이고; 헤테로아르알킬기의 헤테로아릴 부분은 또한 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
헤테로아릴기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭이고 고리 당 헤테로원자수가 1 내지 4 이다. 헤테로아릴기는 또한 치환기를 가질 수 있다.
헤테로사이클은 안정한 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 포화, 부분 불포화 또는 불포화 (방향족) 이고, N, O 및 S 로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자 1 내지 3 개 및 탄소 원자로 이루어진다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의 산화된다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 결합될 수 있고, 이는 안정한 구조를 생성한다. 본원에 기술된 헤테로시클릭 고리는, 생성되는 화합물이 안정한 경우, 탄소 또는 질소 원자에 치환이 이루어질 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 수가 1 을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 수가 1 이하인 것이 바람직하다.
헤테로사이클의 예는 비제한적으로 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 4-피페리도닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 테트라히드로푸라닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클은 비제한적으로 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 옥사졸리디닐을 포함한다. 또한, 예를 들어, 상기 헤테로사이클을 포함하고 있는 스피로 화합물 및 융합된 고리가 포함된다.
"(헤테로사이클)옥시" 는 헤테로사이클-O- 기를 나타내는 것으로서, 여기서 헤테로사이클기는 앞서 정의된 바와 같고, 이는 임의 치환된 헤테로사이클기를 포함하는 것이다.
상기 기 내에서 수소에 의해 점유된 위치는, 히드록시, 옥소, 니트로, 메톡시, 에톡시, 알콕시, 치환된 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 알킬, 치환된 알킬, 티오, 티오알킬, 아실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 카르복사미도, 치환된 카르복사미도, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐아미노, 술폰아미도, 치환된 술폰아미드, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 아릴, 치환된 아릴, 피리딜, 이미다졸릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노 및 헤테로사이클 (이때 바람직한 헤테로원자는 산소, 질소 및 황임) 에 의해 비제한적으로 예시되는 치환기로 추가 치환될 수 있다. 오픈 원자가 (open valence) 가 이들 치환기 상에 존재하는 경우, 이들은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클기에 의해 추가 치환될 수 있고, 이러한 오픈 원자가가 복수로 존재하는 경우, 이들 기는 결합의 직접 형성에 의하거나 또는 새로운 헤테로원자, 바람직하게는 산소, 질소 또는 황에 대한 결합의 형성에 의해 결합되어 고리를 형성할 수 있다는 것이 이해된다. 또한, 수소를 치환기로 치환시키는 것이 본 발명의 분자에 허용불가능한 불안정성을 야기하지 않고 또한 그렇지 않은 경우 화학적으로 적당하다는 조건에서 상기 치환기가 만들어질 수 있음이 이해된다.
부분입체 이성질체는 서로에 대해 거울상을 갖지 않는 입체 이성질체이다 (동일한 구성의 이성질체이나 3-차원 구조가 상이함).
거울상 이성질체는 서로의 거울상이며 중첩되지 않는 입체 이성질체이다.
카르보닐화제는 카르보닐을 화합물에 전달할 수 있는 시약이다.
환원제는 공여성 전자 또는 수소에 의해 다른 종을 환원시키는 환원-산화 반응에서의 시약이다.
유기금속 시약은 직접 시그마 또는 파이 결합을 통해 금속에 결합되는 유기기를 함유하는 시약이다.
금속 반대이온은 양으로 하전된 이온 또는 착물을 나타내는 것으로서, 이는 친핵체의 음전하에 대한 짝지음 파트너로서 작용한다. 적절한 금속 반대이온의 예는 비제한적으로 리튬, 나트륨, 칼륨의 양으로 하전된 이온 또는 착물; 구리 및 이의 임의의 염, 예컨대 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드; 마그네슘 및 이의 임의의 염, 예컨대 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드; 아연 및 이의 임의의 염, 예컨대 클로라이드 또는 브로마이드; 세륨 및 이의 임의의 염, 예컨대 클로라이드 또는 브로마이드; 및 칼슘 및 이의 임의의 염, 예컨대 클로라이드 또는 브로마이드를 포함한다. 양으로 하전된 이온 또는 착물의 예는 Li+, Na+, K+, MgCl+, MgBr+, MgI+, ZnCl+, ZnBr+, CaCl+, CaBr+, CuBr+ 및 CuCl+ 을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염 형태는 각종 다형체뿐 아니라 산 또는 염기 첨가로부터 유래한 여러 염의 무정형 형태를 포함한다. 산 부가 염이 무기 또는 유기 산으로 형성될 수 있다. 그러한 산의 예증적, 그러나 비제한적 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 나프토산, 옥살산, 숙신산, 말레산, 말산, 아디프산, 락트산, 타르타르산, 살리실산, 메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 캠포술폰산 및 에탄술폰산을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 금속 또는 유기 반대이온으로 형성될 수 있고, 비제한적으로 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 또는 칼륨; 알칼리 토금속 염 예컨대 마그네슘 또는 칼슘; 및 암모늄 또는 테트라알킬 암모늄 염, 즉, NX4 + (식 중, X 는 C1 - 4 임) 을 포함한다.
용매화물은 화합물이 약학적으로 허용가능한 공용매와 어떤 일정 비율로 배합된 부가 착물이다. 공용매는 비제한적으로 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 자일렌(들), 에틸렌 글리콜, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸아세트아미드, 피리딘, 디옥산 및 디에틸 에테르를 포함한다. 수화물은 공용매가 물인 용매화물이다. 본 발명의 화합물의 정의는 모든 가능한 수화물 및 용매화물을 어떠한 정도로든 포함하는 것으로 이해된다.
허용가능한 염 형태는 일반적으로 유리 염기 또는 산을 화학양론적 양 또는 과량의 원하는 염-형성 무기 또는 유기 산 또는 염기와 적절한 용매 또는 용매의 여러 조합 중에서 반응시킴으로써 제조한다.
안정한 화합물이란, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디기에 충분히 강한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
본 발명자들은, 최종 생성물이거나 또는 중간체로서 사용되어 기타 목적 생성물로 추가 개질될 수 있는 화학식 I, II 및 V 의 화합물의 몇몇 신규 제조 방법을 알아내었다.
화학식 II 의 화합물의 제조 방법
본 발명은, 화학식 III 의 화합물과 환원제를 반응시켜, 화학식 II 의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 II 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다
[화학식 II]
Figure 112008066299475-PCT00004
[화학식 III]
Figure 112008066299475-PCT00005
[식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고;
A 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, -CO2H, -CO2R4, -(CH2)nOR5, CHO 또는 CN 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R4 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R5 는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 Si(R6)3 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R6 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 OR7 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R7 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
n 은 1 내지 5 의 정수임 (1, 2, 3, 4 또는 5)].
용액 C 의 제조: 화학식 (III) 의 화합물 및 적절한 용매계를 용기에 충전한다. 첨가 순서는 편의에 따라, 또는 공정 화학의 당업자에게 친숙한 기타 공정 방식에 따라 정할 수 있다. 반응은 다양한 용매: 카본 테트라클로라이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, 푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디이소프로필 에테르, 아니솔, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), N-메틸피롤리디논 (NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴 (ACN), 디메틸술폭사이드, 프로피오니트릴, 술폴란, N,N-디메틸프로피온아미드 및 헥사메틸포스포르아미드 중에서 수행될 수 있는데; 바람직한 용매는 물, 메탄올 및 에탄올이다. 더욱 바람직한 용매는 물이다. 적절한 용매 중 출발 화학식 (III) 의 슬러리는 염기 첨가에 의해 바람직하게 pH-조정하여 완전히 가용화시킨다. 전형적 염기는 나트륨, 리튬 및 칼륨의 탄산염; 나트륨, 리튬 및 칼륨의 중탄산염; 및 나트륨, 리튬 및 칼륨의 수산화염 용액이다. 바람직한 염기는 탄산 칼륨이다.
용액 D 의 제조: 적절한 환원 시약을 반응 용기에 충전한다. 환원제는 공여성 전자 또는 수소에 의해 다른 종을 환원시키는 환원-산화 반응에서의 시약이다. 적절한 환원제는 비제한적으로 수소, 알킬보란 및 알킬보란 착물, 리튬 보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 리튬 시아노보로히드라이드, 리튬 트리에틸보로히드라이드, 나트륨 트리에틸보로히드라이드, 리튬 트리-sec-부틸보로히드라이드, 칼륨 트리-sec-부틸보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 알란, 디-이소-부틸알루미늄 히드라이드, 칼륨 트리페닐보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 트리메틸실란 및 전달 환원 시약을 포함한다. 바람직한 환원 시약은 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 및 트리메틸실란이다. 더욱 바람직한 환원제는 비용면에서 더욱 효율적인 나트륨 보로히드라이드이다. 환원제의 양은 통상 화학식 (III) 의 몰 당량 기준이며, 바람직하게는 1.0 ~ 5.0 몰 당량이다. 환원제의 첨가 후, 염기 수용액을 첨가한다. 통상적 용액은 나트륨, 리튬 및 칼륨 카르보네이트; 나트륨, 리튬 및 칼륨 바이카르보네이트; 및 나트륨, 리튬 및 칼륨 히드록사이드이고, 1.0 M 나트륨 히드록사이드가 바람직하다. 둘 중 임의의 한 용액을 다른 것에 첨가할 수 있지만, 용액 C 를 용액 D 에 첨가하는 것이 바람직하다. 화학식 (II) 의 화합물의 형성은 바람직하게는 -20 내지 50 ℃ 에서 수행된다. 반응은 HPLC 로 모니터링할 수 있다. 출발 용매 및 온도에 의존하지만, 반응은 대체로 1 ~ 12 시간에 완료된다. 산 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시킬 수 있다. 이들 산은 비제한적으로 광물산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산; 및 유기 산 예컨대 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산 및 옥살산을 포함한다. 추가적 산은 또한 나트륨 바이술페이트, 칼륨 바이술페이트, 암모늄 클로라이드, 리튬 바이술페이트 등의 수용액일 수 있다. 아세트산 수용액이 바람직하다. 켄칭은 바람직하게는 온도를 10 ℃ 미만으로 유지시킴으로써 수행한다. 화학식 (II) 의 생성물은 여과에 의해 단리시킨다. 고체는 물, 메탄올 또는 에탄올로 헹구어낼 수 있따. 생성물은 바람직하게는 30 내지 60 ℃ 범위의 온도에서 진공 하에서 일정 중량이 되도록 건조시킨다.
화학식 III 의 화합물의 제조
화학식 X 의 화합물과 알데히드와 반응시킴으로써 화학식 III 의 화합물을 제조할 수 있다:
[화학식 X]
Figure 112008066299475-PCT00006
[식 중:
A 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, -CO2H, -CO2R4, -(CH2)nOR5, CHO 또는 CN 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R4 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R5 는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 Si(R6)3 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R6 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 OR7 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R7 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
n 은 1 내지 5 의 정수임 (1, 2, 3, 4 또는 5)].
용액 A 의 제조: 화학식 (X) 의 화합물 및 적절한 용매계를 반응 용기에 충전한다. 첨가 순서는 편의에 따라, 또는 공정 화학의 당업자에게 친숙한 기타 공정 방식에 따라 정할 수 있다. 반응은 다양한 용매: 카본 테트라클로라이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, 푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜
디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디이소프로필 에테르, 아니솔, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), N-메틸피롤리디논 (NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴 (ACN), 디메틸술폭사이드, 프로피오니트릴, 술폴란, N,N-디메틸프로피온아미드 및 헥사메틸포스포르아미드 중에서 수행될 수 있는데; 바람직한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴올이다. 더욱 바람직한 용매는 물이다. 알데히드를 직접 또는 적절한 용매 중에서 첨가할 수 있다.
알데히드 용액 B 의 제조: 적절한 용매 중 알데히드를 용기에 충전한다. 첨가 순서는 편의에 따라, 또는 공정 화학의 당업자에게 친숙한 기타 공정 방식에 따라 정할 수 있다. 알데히드 용액은 여러 용매: 카본 테트라클로라이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, 푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디이소프로필 에테르, 아니솔, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), N-메틸피롤리디논 (NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴 (ACN), 디메틸술폭사이드, 프로피오니트릴, 술폴란, N,N-디메틸프로피온아미드 및 헥사메틸포스포르아미드 중에서 제조할 수 있는데; 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소-프로판올이다. 더욱 바람직한 용매는 에탄올이다. 알데히드의 양은 통상 화학식 (A) 의 몰 당량 기준이며, 바람직하게는 1.0 ~ 5.0 몰 당량, 더욱 바람직하게는 1.0 ~ 1.5 몰 당량이다.
둘 중 임의의 한 용액을 다른 것에 첨가할 수 있지만, 용액 B 를 용액 A 에 첨가하는 것이 바람직하다. 화학식 (III) 의 화합물의 형성은 바람직하게는 0 ~ 30 ℃ 에서 수행된다. 에탄올 첨가에 의해 화학식 (III) 의 화합물이 추가 침전된다. 반응은 통상 1 ~ 6 시간 내에 완료된다. 생성물은 여과에 의해 단리될 수 있고, 용매로 헹구어낸다. 생성물은 바람직하게는 진공 하에서 30 ~ 60 ℃ 범위의 온도에서 일정 중량으로 건조된다.
본 발명자들은 예상치 못하게도 고수율 2-단계 방법을 발견하여, 화학식 X 의 화합물로부터 화학식 II 의 화합물을 제조했다. 2-단계 방법은 먼저 화학식 X 로부터 화학식 III 을 제조한 후, 화학식 III 으로부터 화학식 II 를 제조한다. 2-단계 방법은, 취급이 어려운 알킬화 시약, 예컨대, p-메톡시 벤질 브로마이드의 이용 없이도, 시스테인 유도체의 알킬화를 가능하게 한다. 시스테인 (화학식 X 화합물) 의 화학식 IIa 의 화합물로의 2-단계 전환은, 1 단계 방법에 대해 보고된 문헌 값 30 ~ 50 % (J.D. Park, 등., J. Med. Chem. 2002) 에 대해, 61 ~ 80% 수율로 달성된다. 또한, 2-단계 방법은 잠재적으로 치명적인 환원제: 나트륨 시아노보로히드라이드를 이용하지 않아도 되도록 한다.
화학식 V 의 화합물의 제조 방법
본 발명은, 화학식 IV 의 화합물을 아민 HNR1OR2 와 적절한 시약의 존재 하에서 반응시켜 화학식 V 의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 V 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 V]
Figure 112008066299475-PCT00007
[화학식 IV]
Figure 112008066299475-PCT00008
[식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R1 및 R2 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; 또는
R1 및 R2 가 결합되어 고리를 형성함].
화학식 (IV) 의 화합물 및 적절한 용매계를 반응 용기에 충전한다. 첨가 순서는 편의에 따라, 또는 공정 화학의 당업자에게 친숙한 기타 공정 방식에 따라 정할 수 있다. 반응은 다양한 용매: 카본 테트라클로라이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디이소프로필 에테르, 아니솔, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), N-메틸피롤리디논 (NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴 (ACN), 디메틸술폭사이드, 프로피오니트릴, 술폴란, N,N-디메틸프로피온아미드 및 헥사메틸포스포르아미드, 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, m-, o-, 또는 p-자일렌, t-부틸 메틸 에테르, l,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소-프로필 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 술폴란, N,N-디메틸프로피온아미드 중에서 수행될 수 있고; 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 이소-프로필 아세테이트이다. 더욱 바람직한 용매는 이소-프로필 아세테이트이다. 대안적으로는, 화학식 IV 의 화합물의 용액이 단계 3 으로부터 직접 사용될 수 있다. 화학식 (IV) 의 화합물을 적절한 용매에 공급한 후, 염기를 첨가했다. 반응은 많은 염기: 모르폴린, N-메틸모르폴린 (NMM), 트리에틸아민 (TEA), 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 및 디에틸아민로 수행될 수 있고; 바람직한 염기는 N-메틸모르폴린 (NMM) 이다. 염기의 양은 통상 화학식 (IV) 의 몰 당량 기준이며, 바람직하게는 1.0 ~ 5.0 몰 당량, 더욱 바람직하게는 1.0 ~ 1.5 몰 당량이다. 염기의 공급 이후 바람직하게는 과량의 활성화 시약을 공급한다. 적절한 활성화 시약은 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, n-프로필 클로로포르메이트, 이소-프로필 클로로포르메이트, 이소-부틸 클로로포르메이트, N, N-카르보닐디이미다졸 (CDI), 아세틸 클로라이드, 프로파노일 클로라이드, 디메틸아세틸 클로라이드, 피발로일 클로라이드, 벤조일 클로라이드 및 기타 아실 할라이드 등이다. 바람직한 활성화 시약은 피발로일 클로라이드이다. 활성화 시약의 양은 통상 화학식 (IV) 의 화합물의 몰 당량 기준이며, 바람직하게는 1.0 ~ 1.2 몰 당량이다. 이 혼합물을 바람직하게는 -20 내지 20 ℃ 에서 교반한다. 적절한 정도의 시간, 통상 1 ~ 6 시간 후, 적절한 친핵체를 첨가한다. 1 차 및 2 차 아민이 바람직하고; 더욱 바람직한 아민은 N-메톡시-메탄아민이다. 아민의 양은 통상 화학식 (IV) 의 몰 당량 기준이며, 바람직하게는 1.0 ~ 2.0 몰 당량이다. 화학식 (V) 의 화합물의 형성은 바람직하게는 -20 내지 20 ℃ 에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 HPLC 로 모니터링한다. 산 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시킬 수 있다. 이는 비제한적으로 광물산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산; 및 유기 산 예컨대 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 옥살산을 포함한다. 추가적 산은 또한 나트륨 바이술페이트, 칼륨 바이술페이트, 암모늄 클로라이드, 리튬 바이술페이트 등의 수용액일 수 있다. 염산 수용액이 바람직하다. 유기층은 바람직하게는 염기성 수용액으로 세정한다. 통상 염기 수용액은 나트륨, 리튬 및 칼륨의 탄산염; 나트륨, 리튬 및 칼륨의 중탄산염; 및 나트륨, 리튬 및 칼륨의 수산화염으로부터 제조하고, 수산화 나트륨이 바람직하다. 바람직한 염기성 수용액은 나트륨 바이카르보네이트이다. 화학식 (V) 의 생성물은 반용매 (anti-solvent) (n-헵탄이 바람직함) 의 첨가에 의해 결정화될 수 있다. 화학식 (V) 의 화합물을 여과에 의해 단리시킨다. 생성물은 바람직하게는 진공 하에서 바람직하게는 30 내지 60 ℃ 범위의 온도에서 일정 중량으로 건조시킨다.
화학식 I 의 화합물의 제조 방법
본 발명은, 화학식 V 의 화합물을 유기금속 시약 R3-M 과 반응시켜 화학식 I 의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008066299475-PCT00009
[화학식 V]
Figure 112008066299475-PCT00010
[식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R1 및 R2 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; 또는
R1 및 R2 가 결합되어 고리를 형성하고;
R3 은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, -CH2PXR8R9, 또는 -CH=PR10R11R12 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
X 는 O, S 이거나, 또는 존재하지 않고;
R8 및 R9 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알콕시, (헤테로사이클)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시클로알킬아미노, (헤테로사이클)아미노 또는 헤테로아릴아미노이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R10, R11 및 R12 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않음].
상기 방법에서, 유기금속 시약 R3-M 은 출발 재료 (미리-형성됨) 일 수 있고, 또는 화학식 V 의 화합물과의 반응 도중 R3-H 와 알킬-M 또는 아릴-M 을 반응시킴으로써 형성할 수 있다. 예를 들어, (R)-디메틸 2-(3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-2-옥소에틸포스포네이트 (화학식 I) 는, 화학식 V 화합물을 디메틸 메틸포스포네이트 리튬 염 (이는 디메틸 메틸포스포네이트와 알킬 리튬, 예컨대 n-부틸리튬 또는 메틸리튬을 반응시킴으로써 생성시킬 수 있음) 와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (V) 의 화합물 및 적절한 용매를 바람직하게는 반응 용기에 충전한다. 첨가 순서는 편의에 따라, 또는 공정 화학의 당업자에게 친숙한 기타 공정 방식에 따라 정할 수 있다. 반응은 많은 용매 예컨대: 클로로포름, 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디이소프로필 에테르, 아니솔, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), N-메틸피롤리디논 (NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 프로피오니트릴, 술폴란, N,N-디메틸프로피온아미드 및 헥사메틸포스포르아미드 중에서 수행될 수 있고, 바람직한 용매는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 테트라히드로푸란이고; 더욱 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다. 화학식 (V) 의 화합물의 공급 이후, 적절한 유기금속 시약을 첨가한다. 적절한 유기금속 시약은 비제한적으로 유기 마그네슘 또는 유기 리튬 시약을 포함한다. 그러한 시약의 간단한 예는 비제한적으로 메틸 마그네슘 브로마이드, 에틸 마그네슘 브로마이드, 프로필 마그네슘 브로마이드, 페닐 마그네슘 브로마이드, 벤질 마그네슘 브로마이드, 리튬, 나트륨 및 마그네슘의 디메틸 메틸포스포네이트 염을 포함한다. 유기금속 시약의 양은 통상 화학식 (V) 의 몰 당량 기준이며, 바람직하게는 1.0 ~ 5.0 몰 당량, 더욱 바람직하게는 2.0 ~ 3.0 몰 당량이다. 화학식 (I) 의 화합물의 형성은 바람직하게는 -60 내지 50 ℃, 더욱 바람직하게는 -60 내지 0 ℃ 에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 HPLC 로 모니터링한다. 반응은 내부 반응 온도를 -20 ℃ 내지 20 ℃ 로 유지하면서 산 수용액을 첨가함으로써 켄칭할 수 있다. 산 수용액은 비제한적으로 광물산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산; 및 유기 산 예컨대 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산 및 옥살산을 포함한다. 추가적 산은 또한 시트르산, 나트륨 바이술페이트, 칼륨 바이술페이트, 암모늄 클로라이드, 리튬 바이술페이트 등의 수용액일 수 있다. 시트르산 수용액이 바람직하다. 증류에 의해 유기 반응 용매를 제거한 후, 화학식 (I) 의 생성물을 유기 용매, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 이소-프로필 아세테이트를 이용해 추출할 수 있다. 바람직한 추출 용매는 이소-프로필 아세테이트이다. 1 내지 5-배 과량의 반용매 (n-헵탄이 바람직함) 을 첨가하여 생성물을 결정화시킬 수 있다. 생성물을 여과에 의해 단리한다. 생성물은 바람직하게는 진공 하에서 바람직하게는 25 내지 50 ℃ 범위 온도에서 일정한 중량이 될 때까지 건조시킨다.
본 발명자들은 기대치 못했지만 절대적 입체화학의 본질을 손상시키지 않으면서 키랄성 3,4-2치환된-티아졸리딘-2-온 (화학식 I 화합물) 을 제조하는 상기 신규 방법을 발견하였다. 앞서 기술한 방법은 라세미화 경향성 중간체 (예컨대 산 클로라이드) 에 의존하는데, 이는 높은 수준의 거울상체 잉여를 수득하기 위해서는 재결정화를 필요로하는 물질을 제공한다. 주장된 방법은 안정한 단리가능한 중간체를 이용하여 98 % 초과의 거울상체 잉여로 화학식 I 및 V 의 화합물을 제공한다. 이러한 발견을 근거로 하여, 본 발명자들은 화학식 I 의 화합물의 실제적이면서 효과적인 제조 방법을 알아내었다.
화학식 III 화합물로부터의 화학식 I 화합물의 제조
본 발명은 화학식 III 의 화합물로부터 화학식 I 의 화합물을 제조하는 여러 방법을 제공한다.
한 구현예에서, 화학식 III 은 카르복실산이다. 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 IIIa 의 화합물을 환원제와 반응시켜, 화학식 IIa 의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 IIIa]
Figure 112008066299475-PCT00011
[화학식 IIa]
Figure 112008066299475-PCT00012
[식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않음];
(b) 화학식 IIa 의 화합물을 카르보닐화 시약과 반응시켜, 화학식 IV 의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 IV]
Figure 112008066299475-PCT00013
;
(c) 화학식 IV 의 화합물을 아민 HNR1OR2 와 반응시켜, 화학식 V 의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 V]
Figure 112008066299475-PCT00014
[식 중, R1 및 R2 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; 또는 R1 및 R2 가 결합하여 고리를 형성함];
(d) 화학식 V 의 화합물을 유기금속 시약 (R3-M) 과 반응시켜, 화학식 I 의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 I]
Figure 112008066299475-PCT00015
[식 중, R3 은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 -CH2PXR8R9 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; X 는 O, S 이거나, 또는 존재하지 않고; R8 및 R9 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알콕시, (헤테로사이클)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시클로알킬아미노, (헤테로사이클)아미노 또는 헤테로아릴아미노이고; M 은 금속임].
또다른 구현예에서, 화학식 III 은 에스테르이다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 IIIb 의 화합물을 환원제와 반응시켜, 화학식 IIb 의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 IIIb]
Figure 112008066299475-PCT00016
[화학식 IIb]
Figure 112008066299475-PCT00017
[식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R4 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않음];
(b) 화학식 IIb 의 화합물을 카르보닐화 시약과 반응시켜 화학식 VII 의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 VII]
Figure 112008066299475-PCT00018
;
(c) 화학식 VII 의 화합물을 가수분해시켜, 화학식 IV 의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 IV]
Figure 112008066299475-PCT00019
;
(d) 화학식 IV 의 화합물을 아민 HNR1OR2 와 반응시켜, 화학식 V 의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 V]
Figure 112008066299475-PCT00020
[식 중, R1 및 R2 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; 또는 R1 및 R2 가 결합하여 고리를 형성함];
(e) 화학식 V 의 화합물을 유기금속 시약 R3-M 과 반응시켜 화학식 I 의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 I]
Figure 112008066299475-PCT00021
[식 중, R3 은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 -CH2PXR8R9 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; X 는 O, S 이거나, 또는 존재하지 않고; R8 및 R9 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알콕시, (헤테로사이클)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시클로알킬아미노, (헤테로사이클)아미노 또는 헤테로아릴아미노이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; M 은 금속임].
또다른 구현예에서, 화학식 III 은 알코올이다. 본 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 IIIc 의 화합물을 환원제와 반응시켜, 화학식 IIc 를 형성하는 단계:
[화학식 IIIc]
Figure 112008066299475-PCT00022
[화학식 IIc]
Figure 112008066299475-PCT00023
[식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R5 는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 또는 Si(R6)3 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R6 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 OR7 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R7 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않음];
(b) 화학식 IIc 의 화합물을 카르보닐화 시약과 반응시켜, 화학식 VIII 의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 VIII]
Figure 112008066299475-PCT00024
;
(c) 화학식 VII 의 화합물을 탈보호시켜, 화학식 IX 의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 IX]
Figure 112008066299475-PCT00025
;
(d) 화학식 IX 의 화합물을 산화시켜, 화학식 IV 의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 IV]
Figure 112008066299475-PCT00026
(e) 화학식 IV 의 화합물을 아민 HNR1OR2 와 반응시켜, 화학식 V 의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 V]
Figure 112008066299475-PCT00027
[식 중, R1 및 R2 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; 또는 R1 및 R2 가 결합하여 고리를 형성함];
(f) 화학식 V 의 화합물을 유기금속 시약 R3-M 과 반응시켜, 화학식 I 의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 I]
Figure 112008066299475-PCT00028
[식 중, R3 은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 -CH2PXR8R9 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; X 는 O, S 이거나, 또는 존재하지 않고; R8 및 R9 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알콕시, (헤테로사이클)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시클로알킬아미노, (헤테로사이클)아미노 또는 헤테로아릴아미노이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; M 은 금속임].
반응식 1a-c 는 화학식 I 의 화합물: 3,4-2치환된-티아졸리딘-2-온의 일반적 합성 방법을 제공한다. 반응식 Ia 에서, 화학식 IIIa 의 화합물은 시스테인으로부터 제조된 후, 화학식 IIa 의 화합물로 개환 환원된다. 화학식 IIa 의 화합물은 화학식 IV 의 화합물로 고리화된다. 화학식 IV 의 화합물은 화학식 V 의 화합물로 활성화 및 전환된다. 화학식 V 의 화합물은 유기금속 시약과 반응하여 화학식 I 의 화합물을 형성한다.
반응식 1b 에서, 화학식 IIIb 의 화합물은 시스테인의 에스테르 (화학식 X 의 화합물) 로부터 제조된 후, 화학식 IIb 의 화합물로 개환 환원된다. 화학식 IIb 의 화합물은 화학식 VII 의 화합물로 고리화된다. 화학식 VII 의 화합물은 이후 통상 적절한 용매 중에서 염기 예컨대 리튬 또는 나트륨 히드록사이드에 의해 화학식 IV 의 화합물로 가수분해된다.
반응식 1c 에서, 화학식 IIIc 의 화합물을 시스테인의 보호된 알코올 유도체 (화학식 X 의 화합물) 로부터 제조된 후, 화학식 IIc 의 화합물로 개환 환원된다. 화학식 IIc 의 화합물은 화학식 VIII 의 화합물로 고리화된다. 화학식 VIII 의 화합물은, 적절한 규소보호기 이용시, 통상 플루오라이드 공급원에 의해 탈보호되어 화학식 IX 의 화합물을 제공한다. 화학식 IX 의 화합물은 통상 활성화된 DMSO 절차에 의해 알데히드로 그리고 표백-중개 반응에 의해 카르복실산으로 산화되어, 화학식 IV 의 화합물을 제공한다.
반응식 2 는, (R)-(-)-3-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-티아졸리딘-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (화학식 V 화합물), (R)-(-)(4-아세틸-3-(4-메톡시-벤질)-티아졸리딘-2-온 (화학식 I 화합물), (R)-디메틸 2-(3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-2-옥소에틸포스포네이트 (화학식 I 화합물) 및 (R)-4-((R)-9-(벤질옥시)-5-히드록시논-2-이노일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온 (화학식 I 화합물) 의 제조에 대한 반응식 1a 의 특정 예를 제공한다.
본 발명은, 라투르쿨린 및/또는 이의 유사체의 제조를 위해, 상기 화합물을 바람직한 입체 화학을 갖는, 이들의 광학적 순수 형태로의 합성하는 것에 적용할 수 있지만; 이는 또한 기타 광학이성질체/에피머 또는 라세미체 혼합물의 제조에 적용할 수 있다.
반응식 1 및 2 는 본 발명을 예증하는 것으로서, 이를 한정하는 것이 아니다. 당업자는 출발 재료가 가변적일 수 있고, 본 발명에 포함되는 화합물의 제조에 추가적 단계가 적용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 몇몇 경우, 상기 몇몇 변형을 이루기 위해서는, 특정 반응성 관능기의 보호가 필요할 수 있다. 그러한 보호기뿐 아니라 그러한 기의 결합 및 제거에 필요한 조건은 일반적으로 유기 합성 분야의 당업자에게 명백하다.
[반응식 1a]
Figure 112008066299475-PCT00029
[반응식 1b]
Figure 112008066299475-PCT00030
[반응식 1c]
Figure 112008066299475-PCT00031
[반응식 1d]
Figure 112008066299475-PCT00032
단계 3 방법
용액 E 의 제조: 화학식 (IIa) 의 화합물 및 적절한 용매계를 바람직하게는 반응 용기에 충전한다. 첨가 순서는 편의에 따라, 또는 공정 화학의 당업자에게 친숙한 기타 공정 방식에 따라 정할 수 있다. 반응은 다양한 용매: 카본 테트라클로라이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, 푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디이소프로필 에테르, 아니솔, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), N-메틸피롤리디논 (NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴 (ACN), 디메틸술폭사이드, 프로피오니트릴, 술폴란, N,N-디메틸프로피온아미드 및 헥사메틸포스포르아미드 중에서 수행될 수 이고; 바람직한 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 물이다. 더욱 바람직한 용매는 물이다. 화학식 (IIa) 의 화합물 및 적절한 용매의 공급 후, 바람직하게는 과량의 염기를 첨가한다. 통상 염기는 나트륨, 리튬 및 칼륨의 탄산 염; 나트륨, 리튬 및 칼륨의 중탄산염; 및 나트륨, 리튬 및 칼륨의 수산화염 용액이고, 나트륨 히드록사이드가 바람직하다. 바람직한 염기는 칼륨 카르보네이트이다. 용액 E 를 가열하여 가용화 공정을 보조할 수 있다.
용액 F 의 제조: 적절한 카르보닐화 시약을 용기에 충전한다. 첨가 순서는 편의에 따라, 또는 공정 화학의 당업자에게 친숙한 기타 공정 방식에 따라 정할 수 있다. 카르보닐화제는 화학식 II 의 화합물에 카르보닐을 전달하여 3,4-2치환된-티아졸리딘-2-온 화합물을 제공할 수 있도록 하는 시약이다. 통상의 카르보닐화제는 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트, 디페닐 카르보네이트, 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, n-프로필 클로로포르메이트, 이소-프로필 클로로포르메이트, 이소-부틸 클로로포르메이트, 포스겐, 트리포스겐 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (CDI) 이다. 바람직한 시약은 N,N-카르보닐디이미다졸 (CDI) 이다. 시약의 첨가 후, 적절한 용매, 예컨대: 카본 테트라클로라이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, 푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디이소프로필 에테르, 아니솔, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), N-메틸피롤리디논 (NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴 (ACN), 디메틸술폭사이드, 프로피오니트릴, 술폴란, N,N-디메틸프로피온아미드 및 헥사메틸포스포르아미드를 첨가한다; 바람직한 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 물이다. 더욱 바람직한 용매는 아세토니트릴이다. 둘 중 임의의 한 용액을 다른 것에 첨가할 수 있지만, 용액 F 를 용액 E 에 첨가하는 것이 바람직하다.
화학식 (IV) 의 화합물의 형성은 바람직하게는 -20 내지 40 ℃ 에서 수행된다. 카르보닐화 시약의 양은 통상 화학식 II 의 화합물의 몰 당량 기준이며, 바람직하게는 1.0 ~ 2.4 몰 당량이다. 반응은 바람직하게는 HPLC 로 모니터링한다. 출발 용매 및 온도에 의존하지만, 반응은 대체로 1 ~ 8 시간에 완료된다. 공용매는 증류에 의해 제거된다. 생성된 용액의 pH 는 수성 산을 이용해 5 미만, 바람직하게는 1 ~ 3 으로 조정된다. 이는 비제한적으로 광물산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산; 및 유기산 예컨대 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 옥살산을 포함한다. 추가의 산은 또한 나트륨 바이술페이트, 칼륨 바이술페이트, 암모늄 클로라이드, 리튬 바이술페이트 등의 수용액일 수 있다. 황산 수용액이 바람직하다. 화학식 (IV) 의 화합물은 유기 용매, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소-프로필 아세테이트로 추출할 수 있다. 바람직한 용매는 이소-프로필 아세테이트이다. 생성물을 결정화시킬 수 있고, 또는 (V) 의 수득 용액을 다음 단계에서 사용할 수 있다. 바람직하게는, 어떤 작업을 수행하기 전에, 측정되는 수 함량이 0.1 % 미만이 될 때까지 용액을 건조시킨다.
신규 화합물
본 발명은 또한 화학식 V 의 화합물을 제공한다:
Figure 112008066299475-PCT00033
[식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
R1 및 R2 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; 또는 R1 및 R2 가 결합하여 고리를 형성함].
한 구현예에서, 화학식 V 화합물의 R 은 치환된 아릴 (예컨대 p-메톡시페닐) 이고, R1 및 R2 는 독립적으로 알킬 (예컨대 메틸) 이다.
본 발명 또한 화학식 I 의 화합물을 제공한다:
Figure 112008066299475-PCT00034
[식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; R3 은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; 단, R3 은 Me 또는 -CH2PO(OMe)2 가 아님].
한 구현예에서, R3 은 알킬 또는 치환된 알킬이고, 이때 알킬기의 수소는 -OR5 에 의해 치환된다 [식 중, R5 는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 Si(R6)3 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; R6 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 OR7 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; R7 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않음].
상기 화합물은 안정하고, 이들은 최종 생성물일 수 있고, 또는 기타 원하는 생성물을 위한 공정 중간체로서 사용될 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 추가 설명하는데, 이는 기재된 특정 절차의 범주에 본 발명을 한정하는 것으로 해석되지 않는다.
실시예 1
(R)-2-(4- 메톡시 - 페닐 )- 티아졸리딘 -4- 카르복실산 (화학식 IIIa 의 화합물) 의 제조: 내부 온도 프로브 및 기계적 교반기가 장착된 22 L 3-목 둥근 바닥 플라 스크에 L-시스테인 히드로클로라이드 모노히드레이트 (500.0 g, 2.85 mol), 나트륨 아세테이트 (260.0 g, 3.17 mol) 및 4.00 L 의 물을 충전했다. 모든 L-시스테인이 용해될 때까지 혼합물을 교반했다. 3.50 L 의 에탄올 중 p-메톡시벤즈알데히드 (426.0 g, 3.13 mol) 의 용액을 제조하고, 내부 반응 온도가 30 ℃ 미만으로 유지되도록 하면서 반응물에 첨가했다. p-메톡시벤즈알데히드 용액의 첨가 동안 반응물이 걸쭉한 백색 슬러리가 되었다. 30 분 후, 3.50 L 의 에탄올을 반응물에 첨가했다. 교반을 1 시간 동안 지속한 후, 여과에 의해 고체를 단리시켰다. 1.50 L 량의 에탄올을 이용해 고체를 세정했다. 고체를 진공 오븐에서 50 ℃ 에서 48 시간 동안 건조시켰다. 대략 610 g 의 2-(4-메톡시-페닐)-티아졸리딘-4-카르복실산을 수득했다 (90% 수율).
Figure 112008066299475-PCT00035
실시예 2
(R)-3- 메르캅토 -2-(4- 메톡시 - 벤질아미노 )-프로피온산 (화학식 IIa 의 화합물) 의 제조: 내부 온도 프로브 및 기계적 교반기가 장착된 22 L 3-목 둥근 바닥 플라스크에 나트륨 보로히드라이드 (221.3 g, 5.85 mol) 을 충전했다. 1.75 L 량의 0.25 M 나트륨 히드록사이드를 첨가하고, 균질해질 때까지 혼합물을 교반했다. 용액을 0 ~ 5 ℃ 로 냉각시켰다. 2-(4-메톡시-페닐)-티아졸리딘-4-카 르복실산 (350.0 g, 1.46 mol) 를 2.1 L 의 0.62 M K2CO3 수용액에 용해시켰다. 생성된 용액을 내부 반응 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하면서 나트륨 보로히드라이드의 용액에 첨가했다. 남은 출발 재료가 HPLC 분석에서 보이지 않을 때까지 (대략 1 시간) 반응물을 교반했다. 반응물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 700 mL 의 빙초산을 교반하면서 첨가했다. 반응 혼합물의 최종 pH 는 대략 5 였다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 3 L 의 물 및 2.5 L 의 에탄올로 세정하고, 진공 오븐에서 50 ℃ 에서 12 시간 동안 건조시켰다. 대략 240 g 의 3-메르캅토-2-(4-메톡시-벤질아미노)-프로피온산을 수득했다 (68 % 수율).
Figure 112008066299475-PCT00036
실시예 3
(R)-3-(4- 메톡시 -벤질)-2-옥소- 티아졸리딘 -4- 카르복실산 (화학식 IV 의 화합물) 의 제조: 내부 온도 프로브 및 기계적 교반기가 장착된 22 L 3-목 둥근 바닥 플라스크에 3-메르캅토-2-(4-메톡시-벤질아미노)-프로피온산 (400.0 g, 1.66 mol), 칼륨 카르보네이트 (480.0 g, 3.47 mol) 및 2.80 L 의 물을 충전했다. 균질해질 때까지 혼합물을 40 ℃ 에서 교반하면서 가열한 후, 20 ~ 25 ℃ 로 냉각시켰다. 내부 반응 온도가 30 ℃ 미만으로 유지되도록 하면서 2.8 L 의 아세토니트릴 중 N,N-카르보닐디이미다졸 (400.0 g, 222.47 mol) 의 용액을 첨가했다. HPLC 에 의해 반응을 모니터링하고, 출발 재료가 사라졌을 때 종료시켰다. 아세토니트 릴을 40 ℃ 및 80 ~ 100 torr 에서의 증류에 의해 제거했다. 이소-프로필 아세테이트 (200 mL) 을 첨가하고, 150 mL 의 3M H2SO4 을 이용해 혼합물의 pH 를 2 로 조정했다. 2-상 혼합물을 여과하고, 분리시키고, 대기압에서의 증류에 의해 유기층을 공비 건조시켰다. 최종 측정된 물 함량은 0.5 % 미만이었다. 생성된 용액을 1.8 L 의 이소-프로필 아세테이트로 추가 희석하고, 다음 실시예에 사용했다.
Figure 112008066299475-PCT00037
실시예 4
(R)-(-)-3-(4- 메톡시 -벤질)-2-옥소- 티아졸리딘 -4- 카르복실산 메톡시 - 메틸 -아미드 (화학식 V 의 화합물) 의 제조: 내부 온도 프로브 및 기계적 교반기가 장착된 22 L 3-목 둥근 바닥 플라스크에 3-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-티아졸리딘-4-카르복실산 (310.0 g, 1.16 mol, 대략 3 L) 의 이소-프로필 아세테이트 용액을 충전했다. 용기를 질소로 퍼징하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 내부 반응 온도를 5 ℃ 미만으로 유지시키면서, 4-메틸-모르폴린 (130.0 g, 1.29 mol) 을 첨가했다. 내부 반응 온도가 5 ℃ 미만으로 유지되도록 하면서, 피발로일 클로라이드 (150.0 g, 1.24 mol) 을 적가했다. 반응물을 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반했다. 내부 반응 온도를 5 ℃ 미만으로 유지시키면서, N-메톡시-메탄아민 (78.0 g, 1.28 mol) 을 첨가했다. HPLC 에 의해 반응을 모니터링하고, 출발 재료에 대한 생성물의 비율이 4:1 이 되었을 때 반응이 종료된 것으로 간주했다 (아민 첨가 후 대략 30 분). 이후, 혼합물을 2.4 L 량의 0.1 M HCl, 이후 2.4 L 의 포화 NaHCO3 으로 세정했다. 유기상을 분리시키고, 최종 부피가 1.0 L 가 되도록 증류에 의해 농축시켰다. 침전이 형성되기 시작된 후, 250 mL 량의 n-헵탄을 첨가했다. 혼합물을 격렬하게 교반했다. 고체를 여과하고, 진공 오븐에서 40 ℃ 에서 건조시켰다. 대략 250 g 의 3-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-티아졸리딘-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드를 수득했다 (70 % 수율).
Figure 112008066299475-PCT00038
상기 HPLC 방법을 이용하여 (R)-(-)-3-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-티아졸리딘-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드의 광학 이성질체 순도를 측정할 수 있었다.
(R)-(-)-N-(p-메톡시벤질)-2-옥소-티아졸리딘-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드에 대한 키랄 HPLC 방법
이동상 (에탄올/n-헵탄, 1:4) 의 제조
적절한 용기에 200 mL 의 무수 에탄올 및 800 mL 의 n-헵탄을 담았다. 잘 혼합했다. 제조된 이동상의 부피는 분석적 분석법의 요구에 적합하도록 조절될 수 있다.
시료 제조
대략 2 mg 의 INS-115751 을 2 mL 의 무수 에탄올에 용해시켰다.
기기 조건
기기: UV 검출기가 장착된 적절한 구배의 HPLC 시스템
컬럼: Chiral Technologies Inc. Chiralcel OD-H 0.46 cm x 25
이동상 A: 에탄올/n-헵탄 (1:4)
검출: UV, 254 nm
컬럼 온도 30 ℃
주입 부피: 10.0 μL
유속: 1.0 mL/분
운전 시간: 20 분
추적 시간: 20 분
상대 머무름 값 (RR): 화합물 RT (분) RR
(R)-(-)-아미드 10.56 1.00
(S)-(+)-아미드 9.64 0.91
실시예 5
(R)-4-아세틸-3-(4- 메톡시 -벤질)- 티아졸리딘 -2-온 (화학식 I 의 화합물) 의 제조: 내부 온도 프로브 및 기계적 교반기가 장착된 건조된 3-목 둥근 바닥 플라스크에 THF 중 메틸마그네슘 클로라이드의 3 M 용액 0.805 L 를 충전했다. 용액을 질소로 퍼징하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 별도의 플라스크에서, 3-(4-메톡시- 벤질)-2-옥소-티아졸리딘-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (250.0 g, 0.805 mol) 를 1.00 L 의 건조 THF 중에 용해시켰다. 내부 반응 온도가 5 ℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로, 생성 용액을 메틸 마그네슘 클로라이드의 용액에 첨가했다. HPLC 에 의해 반응을 모니터링하고, 출발 재료가 보이지 않을 때 반응이 완료된 것으로 간주했다. 온도가 25 ℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 서서히 반응 혼합물을 1.00 L 의 10% 시트르산 용액에 첨가했다. 혼합물을 0.90 L 의 물로 희석했다. THF 를 대기압에서의 증류에 의해 제거했다. 생성물을 2.5 L 의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 분리시키고, 최종 부피가 약 800 mL 가 되도록 농축시키고, 실온으로 냉각시켰다. 16 L 의 n-헵탄을 첨가하여 현탁액을 형성했다. 현탁액을 30 분 동안 교반했다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 진공 오븐에서 40 ℃ 에서 12 시간 동안 건조시켰다. 대략 17O g 의 4-아세틸-3-(4-메톡시-벤질)-티아졸리딘-2-온을 수득했다 (80 % 수율).
Figure 112008066299475-PCT00039
실시예 6
(R)-디메틸 2-(3-(4-메톡시벤질)-2- 옥소티아졸리딘 -4-일)-2- 옥소에틸포스포네이트 (화학식 I 의 화합물): 내부 온도 프로브 및 기계적 교반기가 장착된 건조된 3-목 둥근 바닥 플라스크에 디메틸 메틸포스포네이트 (36.7 mL, 0.338 mol) 및 0.5 L 의 THF 를 충전했다. 용액을 질소로 퍼징하고, -70 ℃ 로 냉각시켰다. 내부 반응 온도를 -60 ℃ 미만으로 유지시키면서 n-부틸리튬의 2.55 M 용액 126 mL 를 적가했다. 별도의 플라스크에, 3-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-티아졸리딘-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (50.0 g, 0.161 mol) 을 300 mL 의 건조 THF 중에 용해시켰다. 내부 반응 온도가 -60 ℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로, 생성 용액을 디메틸 메틸포스포네이트 음이온의 용액에 첨가했다. HPLC 에 의해 반응을 모니터링했고, 출발 재료가 나타나지 않았을 때 반응이 완료된 것으로 간주했다. 온도가 -60 ℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 서서히, 반응 혼합물을 50 mL 의 10% 시트르산 용액에 첨가했다. 혼합물을 0.35 L 의 물로 희석했다. THF 를 대기압에서의 증류에 의해 제거했다. 생성물을 300 mL 의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 분리하고, 250 mL 의 n-헵탄을 첨가하여 현탁액을 형성했다. 현탁액을 30 분 동안 교반했다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 진공 오븐에서 40 ℃ 에서 12 시간 동안 건조시켰다. 대략 57 g 의 (R)-디메틸 2-(3-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일)-2-옥소에틸포스포네이트를 수득했다 (94 % 수율).
Figure 112008066299475-PCT00040
실시예 7
(R)-4-((R)-9-( 벤질옥시 )-5- 히드록시논 -2- 이노일 )-3-(4-메톡시벤질) 티아졸리딘 -2-온 (화학식 I 의 화합물)
둥근 바닥 플라스크에 THF 중 MeMgBr 의 1.0 M 용액 (16.8 mmol) 16.8 mL 를 첨가하고, 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 알킨 커플링 파트너 (R)-8-(벤질옥시)옥트-l-인-4-올 (2.00 g, 8.50 mmol) 를 5.0 mL THF 로 희석시킨 후, 적가했다. 용액을 1 시간 동안 실온으로 가온한 후, 0 ℃ 로 다시 냉각했다. 5 mL THF 중 (R)-N-메톡시-3-(4-메톡시벤질)-N-메틸-2-옥소티아졸리딘-4-카르복사미드 (0.900 g, 3.00 mmol) 의 용액을 제조한 후, 0 ℃ 에서 적가했다. 용액을 2 시간 동안 실온으로 가온한 후, 10% 시트르산을 이용해 켄칭시켰다. 10 분 동안의 교반 후, EtOAc 를 첨가하고, 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc 로 추가 추출한 후, 배합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 반응을 크로마토그래피 (0 ~ 25% EtOAc/DCM) 에 적용하여, 담황색 오일 (1.1 g (2.23 mmol, 77%)) 을 수득했다.
Figure 112008066299475-PCT00041
실시예 8
(R)-2- 벤질아미노 -3- 메르캅토 -프로피온산 (화학식 IIa 의 화합물) 의 제조:
실시예 1 및 2 에 기술된 2-단계 절차를 이용하여, 2-벤질아미노-3-메르캅토 -프로피온산을 67 % 수율로 수득했다.
Figure 112008066299475-PCT00042
실시예 9
(R)-2-(3,4- 디메톡시 - 벤질아미노 )-3- 메르캅토 -프로피온산 (화학식 IIa 의 화합물) 의 제조: 실시예 1 및 2 에 기술된 2-단계 절차를 이용하여, 2-(3,4-디메톡시-벤질아미노)-3-메르캅토-프로피온산을 80 % 수율로 수득했다.
Figure 112008066299475-PCT00043
실시예 10
(R)-2-(4- 플루오로 - 벤질아미노 )-3- 메르캅토 -프로피온산 (화학식 IIa 의 화합물) 의 제조: 실시예 1 및 2 에 기술된 2-단계 절차를 이용하여, 2-(4-플루오로-벤질아미노)-3-메르캅토-프로피온산을 66 % 수율로 수득했다.
Figure 112008066299475-PCT00044
본 발명, 이를 제조 및 사용하는 방식 및 방법이 이제 상기 완전하고, 명확하고, 간명하고, 정확한 용어로 기술되어, 이것이 속한 당해 분야의 어떠한 기술자라도 이를 제조 및 이용할 수 있다. 상기한 바는 본 발명의 바람직한 구현예를 기술한 것이며, 청구항에 개시된 본 발명의 범주를 이탈하지 않는 한 이에 대해 변경이 이루어질 수 있음이 이해된다. 특히, 본 발명으로 간주되는 내용을 특히 지적하고 명백하게 주장하기 위해, 하기 청구항에서 상기 상세한 설명을 완결한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 III 의 화합물과 환원제를 반응시켜, 하기화학식 II 의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 II 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112008066299475-PCT00045
    [화학식 III]
    Figure 112008066299475-PCT00046
    [식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    A 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, -CO2H, -CO2R4, -(CH2)nOR5, CHO 또는 CN 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    R4 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    R5 는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 Si(R6)3 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    R6 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 OR7 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    R7 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    n 은 1 내지 5 의 정수임].
  2. 하기 화학식 IV 의 화합물을 아민 HNR1OR2 과 적절한 시약의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 V 의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 V 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 V]
    Figure 112008066299475-PCT00047
    [화학식 IV]
    Figure 112008066299475-PCT00048
    [식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; 또는
    R1 및 R2 가 결합되어 고리를 형성함].
  3. 화학식 V 의 화합물을 유기금속 시약 R3-M 과 반응시켜 화학식 I 의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112008066299475-PCT00049
    [화학식 V]
    Figure 112008066299475-PCT00050
    [식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; 또는 R1 및 R2 가 결합되어 고리를 형성하고;
    R3 은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, -CH2PXR8R9, 또는 -CH=PR10R11R12 이고;
    X 는 O, S 이거나, 또는 존재하지 않고;
    R8 및 R9 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알콕시, (헤테로사이클)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시클로알킬아미노, (헤테로사이클)아미노 또는 헤테로아릴아미노이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    R10, R11 및 R12 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않음].
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 R3 이 -CH2PXR8R9 인 방법.
  5. 하기 단계를 포함하는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112008066299475-PCT00051
    (a) 하기 화학식 IIIa 의 화합물을 환원제와 반응시켜, 하기 화학식 IIa 의 화합물을 형성하는 단계:
    [화학식 IIIa]
    Figure 112008066299475-PCT00052
    [화학식 IIa]
    Figure 112008066299475-PCT00053
    [식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않음];
    (b) 화학식 IIa 의 화합물을 카르보닐화 시약과 반응시켜, 화학식 IV 의 화합물을 형성하는 단계:
    [화학식 IV]
    Figure 112008066299475-PCT00054
    ;
    (c) 화학식 IV 의 화합물을 아민 HNR1OR2 와 반응시켜, 화학식 V 의 화합물을 형성하는 단계:
    [화학식 V]
    Figure 112008066299475-PCT00055
    [식 중, R1 및 R2 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; 또는 R1 및 R2 가 결합하여 고리를 형성함];
    (d) 화학식 V 의 화합물을 유기금속 시약 (R3-M) 과 반응시켜, 화학식 I 의 화합물을 형성하는 단계:
    [화학식 I]
    Figure 112008066299475-PCT00056
    [식 중, R3 은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 -CH2PXR8R9 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    X 는 O, S 이거나, 또는 존재하지 않고;
    R8 및 R9 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알콕시, (헤테로사이클)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시클로알킬아미노, (헤테로사이클)아미노 또는 헤테로아릴아미노이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    M 은 금속임].
  6. 하기 단계를 포함하는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112008066299475-PCT00057
    (a) 하기 화학식 IIIb 의 화합물을 환원제와 반응시켜, 화학식 IIb 의 화합물을 형성하는 단계:
    [화학식 IIIb]
    Figure 112008066299475-PCT00058
    [화학식 IIb]
    Figure 112008066299475-PCT00059
    [식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고;
    R4 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않음];
    (b) 화학식 IIb 의 화합물을 카르보닐화 시약과 반응시켜 하기 화학식 VII 의 화합물을 형성하는 단계:
    [화학식 VII]
    Figure 112008066299475-PCT00060
    ;
    (c) 화학식 VII 의 화합물을 가수분해시켜, 화학식 IV 의 화합물을 형성하는 단계:
    [화학식 IV]
    Figure 112008066299475-PCT00061
    ;
    (d) 화학식 IV 의 화합물을 아민 HNR1OR2 와 반응시켜, 화학식 V 의 화합물을 형성하는 단계:
    [화학식 V]
    Figure 112008066299475-PCT00062
    [식 중, R1 및 R2 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; 또는 R1 및 R2 가 결합하여 고리를 형성함];
    (e) 화학식 V 의 화합물을 유기금속 시약 R3-M 과 반응시켜 화학식 I 의 화합물을 형성하는 단계:
    [화학식 I]
    Figure 112008066299475-PCT00063
    [식 중, R3 은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 -CH2PXR8R9 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    X 는 O, S 이거나, 또는 존재하지 않고;
    R8 및 R9 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알콕시, (헤테로사이클)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시클로알킬아미노, (헤테로사이클)아미노 또는 헤테로아릴아미노이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; M 은 금속임].
  7. 하기 단계를 포함하는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112008066299475-PCT00064
    (a) 하기 화학식 IIIc 의 화합물을 환원제와 반응시켜, 화학식 IIc 를 형성하는 단계:
    [화학식 IIIc]
    Figure 112008066299475-PCT00065
    [화학식 IIc]
    Figure 112008066299475-PCT00066
    [식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    R5 는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 Si(R6)3 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    R6 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 OR7 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; R7 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴임];
    (b) 화학식 IIc 의 화합물을 카르보닐화 시약과 반응시켜, 하기 화학식 VIII 의 화합물을 형성하는 단계:
    [화학식 VIII]
    Figure 112008066299475-PCT00067
    ;
    (c) 화학식 VII 의 화합물을 탈보호시켜, 하기 화학식 IX 의 화합물을 형성 하는 단계:
    [화학식 IX]
    Figure 112008066299475-PCT00068
    ;
    (d) 화학식 IX 의 화합물을 산화시켜, 화학식 IV 의 화합물을 형성하는 단계:
    [화학식 IV]
    Figure 112008066299475-PCT00069
    ;
    (e) 화학식 IV 의 화합물을 아민 HNR1OR2 와 반응시켜, 화학식 V 의 화합물을 형성하는 단계:
    [화학식 V]
    Figure 112008066299475-PCT00070
    [식 중, R1 및 R2 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; 또는 R1 및 R2 가 결합하여 고리를 형성함];
    (f) 화학식 V 의 화합물을 유기금속 시약 R3-M 과 반응시켜, 화학식 I 의 화합물을 형성하는 단계:
    [화학식 I]
    Figure 112008066299475-PCT00071
    [식 중, R3 은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴 또는 -CH2PXR8R9 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    X 는 O, S 이거나, 또는 존재하지 않고;
    R8 및 R9 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알콕시, (헤테로사이클)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시클로알킬아미노, (헤테로사이클)아미노 또는 헤테로아릴아미노이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; M 은 금속임].
  8. 화학식 V 의 화합물:
    [화학식 V]
    Figure 112008066299475-PCT00072
    [식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고; 또는
    R1 및 R2 가 결합되어 고리를 형성함].
  9. 제 8 항에 있어서, R 이 치환된 아릴이고, R1 및 R2 는 독립적으로 알킬인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 화합물이 (R)-(-)-3-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-티아졸리딘-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드인 화합물.
  11. 화학식 I 의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112008066299475-PCT00073
    [식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    R3 은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, -CH2PXR8R9 또는 -CH=PR10R11R12 이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    X 는 O, S 이거나 또는 존재하지 않고;
    R8 및 R9 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알콕시, (헤테로사이클)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시클로알킬아미노, (헤테로사이클)아미노 또는 헤테로아릴아미노이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    R10, R11 및 R12 는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 치환기를 갖거나 또는 갖지 않고;
    단, R3 은 Me 또는 -CH2PO(OMe)2 가 아님].
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 화합물이 (R)-4-((R)-9-(벤질옥시)-5-히드록시논-2-이노일)-3-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2-온인 화합물.
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