MX2008011935A - Proceso para la preparacion de 3,4-disustituidas-tiazolidin-2-onas . - Google Patents

Proceso para la preparacion de 3,4-disustituidas-tiazolidin-2-onas .

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MX2008011935A
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Jonathan B Decamp
Paul S Watson
Jin She
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Abstract

La presente invención está dirigida a procesos de síntesis prácticos de alto rendimiento para la producción de 3,4-disustituidas-tiazolidin-2-onas, que no complementen la integridad estereoquímica absoluta de los compuestos. La presente invención también está dirigida a nuevos compuestos de 3-4-disustituidas-tiazolidin-2-onas. Los compuestos preparados mediante la presente invención son útiles en la síntesis y fabricación de compuestos (tales como latrunculinas y/o sus análogos) para el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con la inhibición de la polimerización de la actina.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE 3,4-DISUSTITUIDAS- TIAZOLIDIN-2-ONAS Campo Técnico La presente invención se refiere de manera general a la síntesis de 3,4-disustituidas-tiazolidin-2-onas tales como la metoxi-metil-amida del ácido 3-(4-metoxi-benzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico e intermediarios de ésta. Los compuestos preparados mediante la presente invención son útiles en la síntesis y fabricación de compuestos para el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con la inhibición de la polimerización de la actina.
Antecedentes de la Invención El glaucoma es una enfermedad oftálmica que conduce a daño visual irreversible. Es la cuarta causa más común de ceguera y la segunda causa más común de perdida visual en los Estados Unidos de América, y la causa más común de pérdida de vista irreversible entre los Afro-Americanos. Hablando de manera general, la enfermedad se caracteriza por una neuropatía progresiva causada cuando menos parcialmente por efectos nocivos que resultan de un aumento en la presión intraocular sobre el nervio óptico. En individuos normales, las presiones intraoculares varían de 12 a 20 mm de Hg, promediando aproximadamente 16 mm de Hg. Sin embargo, en individuos que padecen glaucoma, las presiones intraoculares generalmente suben por arriba de 25 a 30 mm de Hg y algunas veces alcanzan los 70 mm de Hg. De manera importante, la pérdida de la visión puede resultar de presiones intraoculares solo ligeramente por arriba o aún dentro del intervalo estadístico normal, en ojos que son inusualmente sensibles a la presión, durante un periodo de años. Más aún, presiones extremadamente altas (por ejemplo, 70 mm de Hg) pueden causar ceguera solo dentro de algunos pocos días. Los tratamientos típicos para el glaucoma comprenden una variedad de planteamientos farmacéuticos para reducir la presión intraocular (PIO) a valores normales. Los inhibidores de anhidrasa carbónica y bloqueadores beta solo reducen la producción de humor acuoso, el cual se requiere para nutrir las lentes avasculares y las células endoteliales de la córnea, y el efecto de las prostaglandinas está en la ruta de salida uveaescleral, el cual solamente cuenta por el 10% de la instalación total. No existen actualmente agentes terapéuticos aprobados comercialmente que actúen directamente sobre la red trabecular, el sitio de resistencia aumentada a la salida del humor acuoso y de esta manera responsable de una PIO elevada. Por lo tanto, permanece una necesidad médica de medicamentos mejorados que abatan la PIO y que tengan como objetivo esta estructura. Los agentes farmacológicos que tienen como objetivo la red trabecular pueden proveer alivio a un número importante de pacientes que no responden de manera adecuada a los medicamentos actuales que abaten la PIO y/o que no puede tolerar los efectos laterales asociados con estos agentes. Existe la necesidad de compuestos activos de citoesqueleto que sean efectivos y con un costo práctico para tratar el glaucoma, para modular la curación de heridas después de una trabeculectomía, y para tratar otras enfermedades o desórdenes que son afectados por la integridad del citoesqueleto de actina. Las patentes de los Estados Unidos de América números 6,586,425; 6,1 10,912 y 5,798,380 describen un método para el tratamiento del glaucoma usando compuestos que afectan la integridad del filamento de actina del ojo para mejorar la salida del humor acuoso. Estas patentes también describen de manera específica inhibidores de cinasa y varios productos naturales (latrunculina-A, latrunculina-B, swinholide-A y jasplaquinolide), los cuales causan una perturbación del citoesqueleto de actina en la red trabecular o la modulación de sus interacciones con la membrana subyacente. La perturbación del citoesqueleto y las adhesiones asociadas reducen la resistencia de la red trabecular para que el fluido fluya y de esta manera se reduzca la presión intraocular. Las latrunculinas naturales, macrólidos activos de citoesqueleto cosechados y aislados a partir de esponjas marinas tales como Latrunculia magnifica, Negombata magnifica, y Spongia mycofijiensis, y a partir de nudibranches, por ejemplo Chromodoris lochi, son difíciles de obtener en grandes cantidades. Los análogos de la latrunculina natural y sus derivados actualmente pueden preparase únicamente utilizando únicamente procesos de síntesis que son lentos, que tienen un bajo rendimiento y que no son prácticos (A.B. Smith III et al., J. Am. Chem. Soc. 1992, 1 14, 2995-3007; J.D. White and M. Kawasaki, J. Org. Chem. 1992, 57, 5292-5300; A. Fürstner et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5358-5360). Además, con frecuencia la síntesis de intermediarios clave, tales como las 3,4-disustituidas-tiazolidin-2-onas, no tratan de manera adecuada (1) el uso de reactivos potencialmente letales, (2) el nivel de racemización del intermediario final, y (3) los pobres rendimientos de cada etapa independiente así como también del proceso total (ver las referencias anteriormente citadas, así como también M.E.F. Braibante, et al. Synthesis, 1999, No. 6, 943-946; J.D. Park, et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 91 1-918; A. Furstner, PNAS, 2005, vol. 102, No. 23, 8103-8108). Existe la necesidad de procedimientos sintéticos sencillos y prácticos para preparar intermediarios para la manufactura de nuevos compuestos activos de citoesqueleto tales como latrunculinas y/o sus análogos.
Compendio de la Invención La presente invención está dirigida a procesos de síntesis prácticos de alto rendimiento que no comprometen la integridad estereoquímica absoluta de las 3,4-disustituidas-tiazolidin-2-onas (Fórmula I) y que evitan el uso de agentes de alquilacion inestables. Los procesos incluyen la siguiente secuencia: (a) Una reacción de formación de anillo tioaminal seguida de una reacción reductora de apertura de anillo para proveer un compuesto de la Fórmula II; Fórmula II (b) Formación de anillo y síntesis de amida para proveer un compuesto de Fórmula V; Fórmula V (c) Adición de un reactivo organometálico a un compuesto de Fórmula V para proveer un compuesto de Fórmula I, Fórmula I en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo; A es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, -C02H, -C02R4, -(CH2)nOR5, CHO, o CN, con o sin sustitución; R| y R2 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; o Ri y R2 están unidos para formar un anillo; R3 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, -CH2PXR8R9, o -CH=PR|0R| 1 R12, con o sin sustitución; R4 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; R5 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, o Si(R6)3, con o sin sustitución; R<3 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, u OR7, con o sin sustitución; R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; X es O, S, o no existe; R8 y R9 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalcoxi, (heterociclo)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, (heterociclo)amino, o heteroarilamino, con o sin sustitución; Rio, Ri i y R12 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; y n es un número entero de 1 a 5. Los procesos de la presente invención pueden ser utilizados para preparar compuestos de Fórmula general I, II, y V. Tales compuestos son útiles como productos finales o pueden ser empleados como intermediarios y pueden ser modificados posteriormente para preparar otros productos deseados. Por ejemplo, tales compuestos son útiles como intermediarios para la fabricación de novedosos compuestos activos de citoesqueleto tales como latrunculinas y/o sus análogos.
Los compuestos de Fórmula I y V tienen una fracción de tiazolidin-2-ona que es la misma estructura química esencial de las latrunculinas y/o sus análogos. Las latrunculinas y/o sus análogos pueden ser fabricados directamente a partir de los compuestos de Fórmula I o V, separados de esto por un pequeño número de intermediarios todos conteniendo una tiazolidin-2-ona como el mismo elemento estructural esencial. La presente invención también está dirigida a novedosos compuestos de Fórmula I y V.
Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas de la Invención Definiciones Cuando estén presentes, a menos que se especifique otra cosa, los siguientes términos se definen de manera general como, pero no se limitan a, lo siguiente: "Alquilo" se refiere a grupos de 1 a 25 átomos de carbono, ya sean de cadena recta o ramificada, preferiblemente de 1 a 12 átomos de carbono, y más preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono, con insaturación (alquenilo, y alquinilo) o sin insaturación, y opcionalmente sustituidos. "Alcoxi" se refiere al grupo alquilo-O- en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente e incluyendo grupos alquilo opcionalmente sustituidos también como se definió anteriormente. "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono, con o sin sustitución, que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos de condensación (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares. "Ariloxi" se refiere al grupo arilo-O- en donde el grupo arilo es como se definió anteriormente, incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos también como se definió anteriormente. "Arilalquilo" se refiere a grupos arilo -alquilo- preferiblemente que tienen de 1 a 8 átomos de carbono inclusive en la fracción alquilo y desde 6 hasta 10 átomos de carbono inclusive en la fracción arilo. La porción alquilo de un grupo aralquilo puede incluir una o más posiciones de insaturación tales como un enlace doble o un enlace triple en la cadena cuando la cadena incluye dos o más átomos de carbono; la porción alquilo de un grupo aralquilo también puede incluir uno o más sustituyentes; la porción arilo de un grupo aralquilo puede ser una fracción monocíclica o policíclica de 3 a 8 átomos de carbono inclusive por anillo en la porción arilo, más preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono inclusive por anillo, y más preferiblemente 5 a 6 átomos de carbono inclusive por anillo; la porción arilo de un grupo aralquilo también puede ostentar uno o más sustituyentes. Tales grupos arilalquilo son ejemplificados por benzilo, fenetilo y similares. "Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de desde 3 hasta 12 átomos de carbono inclusive teniendo un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados, con o sin insaturación, con o sin sustitución. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de un único anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares, o estructuras de anillos múltiples tales como adamantilo, y similares. "Cicloalquilalquilo" se refiere a grupos cicloalquilo -alquilo- preferiblemente que tienen de 1 a 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquilo y desde 3 hasta 10 átomos de carbono inclusive en la fracción cicloalquilo. Tales grupos cicloalquilalquilo son ejemplificados por ciclopropilmetilo, ciclohexiletilo y similares. "Cicloalcoxi" se refiere al grupo cicloalquilo-O- en donde el grupo cicloalquilo es como se definió anteriormente e incluyendo grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente. Los grupos heteroaralquilo son de 1 a 8 átomos de carbono inclusive en la porción alquilo, son más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono inclusive en la porción alquilo, y más preferiblemente son de 1 a 4 átomos de carbono inclusive en la porción alquilo; como se incluyeron en la definición de alquilo anterior, la porción alquilo de un grupo heteroaralquilo puede incluir una o más posiciones de insaturación tal como un doble enlace o un triple enlace en la cadena cuando la cadena incluye dos o más átomos de carbono; la porción alquilo de un grupo heteroaralquilo también puede incluir uno o más heteroátomos y/o sustituyentes; la porción heteroarilo de un grupo heteroalquilo puede ser una fracción monocíclica o policíclica de 3 a 8 átomos de carbono inclusive por anillo en la porción heteroarilo y conteniendo de 1 a 4 heteroátomos inclusive por anillo, más preferiblemente desde 4 hasta 6 átomos de carbono inclusive por anillo, y más preferiblemente 5 a 6 átomos de carbono inclusive por anillo; la porción heteroarilo de un grupo heteroalquilo también tiene uno o más sustituyentes. Los grupos heteroarilo son ya sea monocíclicos o policíclicos, contienen de 1 a 4 heteroátomos por anillo. Los grupos heteroarilo también pueden ostentar sustituyentes.
Heterociclo se refiere a un anillo heterocíclico, monocíclico, estable y de 5 a 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y el cual consiste en átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado de manera independiente del grupo formado por N, O y S. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono lo cual resulta en una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterocíclico sobrepasa a 1 , entonces estos heteroátomos no estén adyacentes uno al otro. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterocíclico no sea mayor de 1. Los ejemplos de los heterociclos incluyen, pero no se limitan a, 2-pirrolidonilo, 2H- pirrolilo, 4-piperidonilo, 6H-l,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-l ,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3- oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, 6H-l ,2,5-tiadiazinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5- triazolilo, y 1 ,3,4-triazolilo. Los heterociclos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, y oxazolidinilo. También están incluidos anillos fusionados y compuesto espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriormente mencionados. "(Heterociclo)oxi" se refiere al grupo heterociclo-O- en donde el grupo heterociclo es como se definió anteriormente incluyendo grupos heterociclo opcionalmente sustituidos. Las posiciones ocupadas por el hidrógeno en los grupos precedentes pueden estar adicionalmente sustituidas con sustituyentes ejemplificados por, pero que no se limitan a, hidroxi, oxo, nitro, metoxi, etoxi, alcoxi, alcoxi sustituido, fluoro, cloro, bromo, iodo, metilo, etilo, propilo, butilo, alquilo, alquilo sustituido, tio, tioalquilo, acilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxamido, carboxamido sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfoniiamino, sulfonamido, sulfonamida sustituida, ciano, amino, amino sustituido, acilamino, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, arilo, arilo sustituido, piridilo, imidazolilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, y heterociclo; y los heteroátomos preferidos son oxígeno, nitrógeno, y azufre. Se comprende que en donde existen valencias abiertas en estos sustituyentes éstos pueden estar sustituidos adicionalmente con alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y/o grupos heterociclo, y en donde existen múltiples de tales valencias abiertas, estos grupos se pueden unir para formar un anillo, ya sea mediante formación directa de un enlace o mediante la formación de enlaces hacia un nuevo heteroátomo, preferiblemente oxígeno, nitrógeno, o azufre. Se deberá entender además que las sustituciones anteriormente mencionadas pueden llevarse a cabo siempre que el reemplazo del hidrógeno con el sustituyente no introduzca inestabilidad inaceptable a las moléculas de la presente invención, y que sea de alguna otra manera químicamente razonable. Los diastereómeros son estereoisómeros (isómeros de constitución idéntica pero que difieren de su arquitectura tridimensional), los cuales no ostentan una relación de imagen de espejo entre ellos. Los enantiómeros son estereoisómeros que son la imagen de espejo entre ellos y que no se pueden súperimponer. Un agente de carbonilación es un reactivo que es capaz de transferir un carbonilo a un compuesto. Un agente de reducción es un reactivo en una reacción de reducción-oxidación que reduce otra especie mediante la donación de electrones o hidrógeno. Un reactivo organometálico es un reactivo que contiene un grupo orgánico unido a un metal a través de un enlace sigma o pi directo. Contraión metálico se refiere a un ión o complejo cargado de manera positiva, el cual sirve como un compañero de apareamiento para la carga negativa del nucleófilo. Los ejemplos de contraiónes metálicos incluyen, pero no se limitan a, iones o complejos cargados positivamente de litio, sodio, potasio; cobre y cualesquiera sales de éste, tales como cloruro, bromuro o ioduro; magnesio y cualesquiera sales de éste, tales como cloruro, bromuro o ioduro; cinc y cualesquiera sales de éste, tales como cloruro o bromuro; cerio y cualesquiera sales de éste, tales como cloruro o bromuro; y calcio y cualesquiera sales de éste, tales como cloruro o bromuro. Los ejemplos de iones o complejos cargados de manera positive incluyen Li+, Na+, K+, MgCl+, MgBr+, Mgl+, ZnCl+, ZnBr+, CaCl+, CaBr+, CuBr+, y CuCf . Las formas de sales farmacéuticamente aceptables incluyen varios tipos de polimorfos así como también la forma amorfa de diferentes sales derivadas de adiciones de ácido o base. Las sales de adición de ácido pueden formarse con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos ilustrativos, pero no restrictivos, de tales ácidos incluyen a los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, acético, propiónico, benzoico, naftoico, oxálico, succínico, maleico, málico, adipico, láctico, tartárico, salicílico, metanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, toluensulfónico, benzensulfónico, camforsulfónico, y etanosulfónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden formarse con contraiónes de metal u orgánicos e incluyen, pero no se limitan a, sales de metales alcalinos tales como sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como magnesio o calcio; y sales de amonio o tetraalquil amonio, esto es, NX (en donde X es Ci-4). Los solvatos son complejos de adición en los cuales un compuesto se combina con un co-disolvente farmacéuticamente aceptable en alguna proporción fija. Los co-disolventes incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, 1 -propanol, isopropanol, 1 -butanol, isobutanol, tert-butanol, acetona, metil etil cetona, acetonitrilo, acetato de etilo, benceno, tolueno, xileno(s), etilenglicol, diclorometano, 1,2-dicloroetano, N-metilformamida, ?,?-dimetilformamida, N-metilacetamida, piridina, dioxano, y dietil éter. Los hidratos son solvatos en los cuales el codisolvente es agua. Deberá entenderse que la definición del compuesto de la presente invención abarca todos los posibles hidratos y solvatos, en cualquier proporción. Las formas de sal aceptables generalmente se preparan haciendo reaccionar la base o ácido libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido o base inorgánico u orgánico formador de la sal deseada en un disolvente adecuado o en varias combinaciones de disolventes. Un compuesto estable significa un componente que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento en un grado útil de pureza a partir de la mezcla de reacción. Los inventores han descubierto varios procesos novedosos para la preparación de un compuesto de las Fórmulas generales I, II y V, el cual puede ser un producto final o puede ser utilizado como intermediario y modificado adicionalmente a otros productos deseados. Proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula II La presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula II, Fórmula II el cual comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III con un agente de reducción para formar un compuesto de la Fórmula II; Fórmula III en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo; A es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, -C02H, -C02R4, -(CH2)nOR5, CHO, o CN, con o sin sustitución; R» es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; R5 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, o Si(Ró)3, con o sin sustitución; R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, u OR7, con o sin sustitución; R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; y n es un número entero de 1 a 5 (1, 2, 3, 4, o 5). Preparación de la Solución C: Se cargan a un recipiente un compuesto de fórmula (III) y un sistema de disolvente adecuado. El orden de la adición puede ser obligado por conveniencia, o por algunas otras cuestiones de proceso que le sean familiares a un técnico en la química de procesos. Si bien la reacción puede ser llevada a cabo en numerosos disolventes: tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano, 1, 1-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1 ,3-dioxano, 1 ,4-dioxano, agua, metanol, etanol, n-propanol, ¿so-propanol, «-butanol, ¿so-butanol, furano, dietil éter, dimetil éter de etilen glicol, éter dietilo de etilen glicol, éter dimetilo de dietilen glicol, éter dietilo de dietilen glicol, éter diisopropilo de trietilen glicol, anisol, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo (ACN), dimetilsulfóxido, propionitrilo, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, y hexametilfosforamida; los disolventes preferidos son agua, metanol y etanol. El disolvente que más se prefiere es el agua. La lechada de la fórmula (III) de arranque en el disolvente apropiado preferiblemente se ajusta en cuanto a su pH, para permitir la solubilización completa, mediante la adición de una base. Las bases típicas son soluciones de sales de carbonatos de sodio, litio y potasio; sales de bicarbonato de sodio, litio y potasio; y sales de hidróxido de sodio, litio y potasio. El carbonato de potasio es una base preferida. Preparación de la Solución D: Se cargó un reactivo de reducción apropiado al recipiente de reacción. Un agente de reducción es un reactivo en una reacción de reducción-oxidación que reduce otras especies mediante la donación de electrones o hidrógeno. Los agentes de reducción apropiados incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno, alquilboranos y complejos de alquilborano, borohidrato de litio, borohidrato de sodio, triacetoxiborohidrato de sodio, cianoborohidrato de litio, trietilborohidrato de litio, trietilborohidrato de sodio, tri-sec-butilborohidrato de litio, tri-sec-butilborohidrato de potasio, hidrato de litio aluminio, alano, hidrato de di-wo-butilaluminio, trifenilborohidrato de potasio, cianoborohidrato de sodio, trimetilsilano, y reactivos de reducción de transferencia. Los agentes de reducción preferidos son borohidrato de sodio, triacetoxiborohidrato de sodio, cianoborohidrato de sodio y trimetilsilano. Un agente de reducción que más se prefiere es el borohidrato de sodio debido a que es más rentable. La cantidad de agente de reducción típicamente se basa en los equivalentes molares de la fórmula (III), y preferiblemente es 1.0-5.0 equivalentes molares. En seguida a la carga del agente de reducción, se agrega una solución acuosa de base. Las soluciones típicas son carbonato de sodio, litio y potasio; bicarbonato de sodio, litio y potasio; e hidróxido de sodio, litio y potasio, con hidróxido de sodio 1.0 M siendo el preferido. Cualquier solución se puede agregar a la otra, sin embargo, se prefiere que la Solución C sea posteriormente agregada a la Solución D. La formación de un compuesto de la fórmula (II) preferiblemente se lleva a cabo entre -20 y 50 °C. La reacción puede ser monitoreada mediante HPLC. Dependiendo de los disolventes de arranque y la temperatura, la reacción generalmente se completa en 1-12 horas. La reacción puede ser apagada mediante la adición de una solución de ácido acuosa. Estos ácidos incluyen, pero no se limitan a, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como el ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido caproico y ácido oxálico. Los ácidos adicionales pueden ser también soluciones acuosas de bisulfato de sodio, bisulfato de potasio, cloruro de amonio, bisulfato de litio y similares. Se prefiere una solución acuosa de ácido acético. Preferiblemente el apagado se lleva a cabo manteniendo una temperatura por debajo de los 10 °C. El producto de la fórmula (II) se aisla mediante filtración. El sólido puede ser enjuagado con agua, metanol o etanol. El producto preferiblemente se seca al vacío a una temperatura en el intervalo de 30 a 60 °C, a un peso constante. Preparación de un Compuesto de Fórmula III Puede prepararse un compuesto de la Fórmula III mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula X con un aldehido, Fórmula X en donde A es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, -C02H, -C02P , -(CH2)nOR5, CHO, o CN, con o sin sustitución; P es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; R.5 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, o Si(Ró)3, con o sin sustitución; Rf, es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, u OR7, con o sin sustitución; R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, con o sin sustitución; y n es un número entero de 1 a 5 (1, 2, 3, 4, o 5).
Preparación de la Solución A: Se cargan a un recipiente de reacción un compuesto de fórmula (X) y un sistema de disolvente adecuado. El orden de la adición puede ser obligado por conveniencia, o por algunas otras cuestiones de proceso que le sean familiares a un técnico en la química de procesos. Si bien la reacción puede ser llevada a cabo en numerosos disolventes: tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1 ,3-dioxano, 1 ,4-dioxano, agua, metanol, etanol, «-propanol, so-propanol, «-butanol, wo-butanol, furano, dietil éter, dimetil éter de etilen glicol, dietil éter de etilen glicol, dimetil éter de dietilen glicol, dietil éter de dietilen glicol, diisopropil éter de trietilen glicol, anisol, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo (ACN), dimetilsulfóxido, propionitrilo, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, y hexametilfosforamida; los disolventes preferidos son agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano y acetonitrilo. El disolvente que más se prefiere es el agua. El aldehido puede agregarse directamente o en un disolvente apropiado. Preparación de la Solución B de Aldehido: Se cargaron en un recipiente el aldehido en un disolvente apropiado. El orden de la adición puede ser obligado por conveniencia, o por algunas otras cuestiones de proceso que le sean familiares a un técnico en la química de procesos. Si bien la solución del aldehido puede prepararse en varios disolventes: tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1 ,3-dioxano, 1 ,4-dioxano, agua, metanol, etanol, «-propanol, /so-propanol, «-butanol, ¿so-butanol, furano, dietil éter, dimetil éter de etilen glicol, dietil éter de etilen glicol, dimetil éter de dietilen glicol, dietil éter de dietilen glicol, diisopropil éter de trietilen glicol, anisol, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo (ACN), dimetilsulfóxido, propionitrilo, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, y hexametilfosforamida; los disolventes preferidos son metanol, etanol, e /so-propanol. El disolvente que más se prefiere es el etanol. La cantidad del aldehido típicamente está basada en los equivalentes molares de la formula (A), y preferiblemente es 1.0-5.0 equivalentes molares, más preferiblemente 1.0-1.5 equivalentes molares. Cualquiera de las soluciones puede ser agregada a la otra, sin embargo, se prefiere que la Solución B sean entonces agregada a la Solución A. La formación de un compuesto de fórmula (III) preferiblemente se hace entre 0 y 30 °C. El compuesto de fórmula (III) es adicionalmente precipitado mediante la adición de etanol. La reacción típicamente se completa en 1-6 horas. El producto puede ser aislado mediante filtración y se enjuaga con disolvente. El producto es preferiblemente secado al vacío a una temperatura en el intervalo de 30-60 °C, hasta un peso constante. Los inventores han descubierto de manera inesperada un proceso de dos etapas y de alto rendimiento para preparar compuestos de la Fórmula II a partir de compuestos de Fórmula X. El proceso de dos etapas primero prepara compuestos de Fórmula III a partir de compuestos de Fórmula X, y posteriormente prepara compuestos de Fórmula II a partir de compuestos de Fórmula III. El proceso de dos etapas hace posible la alquilación de derivados de cisteína sin el uso de un reactivo de alquilación, tal como bromuro de /?-metoxi benzilo, el cual es difícil de manejar. La conversión de dos etapas de la cisteína (un compuesto de Fórmula X) a un compuesto de Fórmula Ha se lleva a cabo en un rendimiento del 61-80% versus el valor reportado en la literatura (J.D. Park, et al., J Med. Chem. 2002) para el método de una etapa de 30-50 %. Además, el método de dos etapas evita el uso del agente potencialmente letal: cianoborohidrato de sodio. Proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula V La presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula V, Fórmula V el cual comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IV con una amina FTNRiOR2 en la presencia de un reactivo adecuado para forma un compuesto de Fórmula V, Fórmula IV en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; Ri y R2 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; o Ri y R2 están unidos para formar un anillo. Se cargan a un recipiente de reacción un compuesto de fórmula (IV) y un sistema de disolvente adecuado. El orden de la adición puede ser obligado por conveniencia, o por algunas otras cuestiones de proceso que le sean familiares a un técnico en la química de procesos. Si bien la reacción puede ser llevada a cabo en numerosos disolventes: tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano, 1, 1-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1 ,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, dietil éter, dimetil éter de etilen glicol, dietil éter de etilen glicol, dimetil éter de dietilen glicol, dietil éter de dietilen glicol, diisopropil éter de trietilen glicol, anisol, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo (ACN), dimetilsulfóxido, propionitrilo, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, y hexametilfosforamida, benceno, tolueno, etilbenceno, m-, o-, u p-xileno, t-butil metil éter, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinona (DMPU), l ,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de ¿so-propilo, acetato de t-butilo, sulfolano, ?,?-dimetilpropionamida; los disolventes preferidos son tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano y acetato de /so-propilo. El disolvente que más se prefiere es acetato de z'so-propilo. Alternativamente, una solución de un compuesto de Fórmula IV puede ser utilizada directamente de la Etapa 3. La carga del compuesto de fórmula (IV) en el disolvente apropiado es seguida de la adición de una base. Si bien la reacción puede ser llevada a cabo con numerosas bases: morfolina, N-metilmorfolina (NMM), trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA), y dietilamina; la base preferida es la N-metilmorfolina (NMM). La cantidad de la base está típicamente basada en los equivalentes molares de la fórmula (IV), y preferiblemente es 1.0-5.0 equivalentes morales, más preferiblemente 1.0-1.5 equivalentes molares. La carga de la base es preferiblemente seguida por un exceso de un reactivo de activación. Los reactivos de activación adecuados son clorofórmate de metilo, cloroformato de etilo, cloroformato de «-propilo, clorofórmate de /so-propilo, cloroformato de z'^o-butilo, N.N-carbonildiimidazol (CDI), cloruro de acetilo, cloruro de propanoilo, cloruro de dimetilacetilo, cloruro de pivaloilo, cloruro de benzoilo y otros haluros de acilo de forma similar. Un reactivo de activación preferido es el cloruro de pivaloilo. La cantidad del reactivo de activación está típicamente basada en los equivalentes molares de un compuesto de fórmula (IV), y preferiblemente es 1.0- 1.2 equivalentes molares. Esta mezcla es preferiblemente agitada entre -20 y 20 °C. Después de una cantidad de tiempo apropiada, usualmente 1 -6 horas, se agrega un nucleófilo adecuado. Se prefieren aminas primarias y secundarias; una amina que más se prefiere es la N-metoxi-metanoamina. La cantidad de amina típicamente está basada en los equivalentes molares de la fórmula (IV), y preferiblemente es de 1.0-2.0 equivalentes molares. La formación de un compuesto de fórmula (V) preferiblemente es realizada entre -20 y 20 °C. Preferiblemente se monitorea la reacción mediante HPLC. La reacción puede ser mitigada mediante la adición de una solución de ácido acuosa. Estas incluyen, pero no se limitan a ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido propionico, ácido butírico, ácido valerico, ácido caproico, ácido oxálico. Ácidos adicionales también pueden ser soluciones acuosas de bisulfato de sodio, bisulfato de potasio, cloruro de amonio, bisulfato de litio y similares. Se prefiere una solución acuosa de ácido clorhídrico. La capa orgánica preferiblemente se lava con una solución acuosa básica. Las soluciones básicas acuosas típicas se preparan a partir de sales de carbonatos de sodio, litio, y potasio; sales de bicarbonatos de sodio, litio, y potasio; y sales de hidróxidos de sodio, litio y potasio, siendo el preferido el hidróxido de sodio. Una solución acuosa básica preferida es el bicarbonato de sodio. El producto de fórmula (V) puede ser cristalizada mediante la adición de un anti-disolvente; siendo el preferido el n-heptano. El compuesto de fórmula (V) es aislado mediante filtración. Preferiblemente el producto es secado al vacío preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 30 a 60 °C, hasta un peso constante. Proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula I La presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula I, Fórmula I el cual comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula V Fórmula V con un reactivo organometálico R3-M para forma un compuesto de Fórmula I, en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; Ri y R2 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; o Ri y R2 están unidos para formar un anillo; R3 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, -CH2PXR8R9, o -CH=PRioRnRi2, con o sin sustitución; X es O, S, o no existe; R8 y R9 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalcoxi, (heterociclo)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, (heterociclo)amino, o heteroarilamino, con o sin sustitución; y Rio, RI U y R12 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución. En el proceso anterior, el reactivo organometálico R3-M puede ser un material de arranque (pre-formado), o puede ser formado mediante la reacción de R3-H con M-alquilo o M-arilo durante la reacción con un compuesto de Fórmula V. Por ejemplo, 2-(3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-2-oxoetilfosfonato de (7?)-dimetilo (Formula I) puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula V con una sal de litio de metilfosfonato de dimetilo, el cual puede ser generado haciendo reaccionar metilfosfonato de dimetilo con alquil litio, tal como n-butillitio o metillitio.
Un compuesto de fórmula (V) y un disolvente adecuado preferiblemente se cargan a un recipiente de reacción. El orden de la adición puede ser obligado por conveniencia, o por algunas otras cuestiones de proceso que le sean familiares a un técnico en la química de procesos. Si bien la reacción puede ser llevada a cabo en numerosos disolventes: cloroformo, diclorometano, 1 ,1-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1 ,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, dietil éter, dimetil éter de etilen glicol, dietil éter de etilen glicol, dimetil éter de dietilen glicol, dietil éter de dietilen glicol, diisopropil éter de trietilen glicol, anisol, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, dimetilsulfóxido, propionitrilo, sulfolano, ?,?-dimetilpropionamida, y hexametilfosforamida, los disolventes preferidos son dietil éter, 1 ,4-dioxano y tetrahidrofurano; el disolvente más preferido es el tetrahidrofurano. La carga de un compuesto de fórmula (V) es seguida por la adición de un reactivo organometálico apropiado. Los reactivos organometálicos apropiados incluyen, pero no se limitan a, reactivos de organomagnesio u organolitio. Los ejemplos sencillos de tales reactivos incluyen, pero no se limitan a, bromuro de metil magnesio, bromuro de etil magnesio, bromuro de propil magnesio, bromuro de fenil magnesio, bromuro de bencil magnesio y sales de litio, sodio y magnesio de metilfosfonato de dimetilo. La cantidad de reactivo organometálico típicamente está basada en los equivalentes molares de la fórmula (V), y preferiblemente es de 1.0-5.0 equivalentes molares, más preferiblemente 2.0-3.0 equivalentes molares. La formación de un compuesto de fórmula (I) preferiblemente es realizada entre -60 y 50 °C, más preferiblemente entre -60 y 0 °C. Preferiblemente se monitorea la reacción mediante HPLC. La reacción puede ser mitigada mediante la adición a ésta de una solución de ácido acuosa mientras se mantiene una temperatura interna de reacción de entre -20°C y 20 °C. Las soluciones de ácido acuosas incluyen, pero no se limitan a ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido propionico, ácido butírico, ácido valérico, ácido caproico y ácido oxálico. Acidos adicionales también pueden ser soluciones acuosas de ácido cítrico, bisulfato de sodio, bisulfato de potasio, cloruro de amonio, bisulfato de litio y similares. Se prefiere una solución acuosa de ácido cítrico. Después de la remoción del disolvente orgánico de reacción mediante destilación, el producto de fórmula (I) puede ser extraído usando un disolvente orgánico, tal como acetato de metilo, acetato de etilo, o acetato de /so-propilo. El disolvente de extracción preferido es acetato de z'so-propilo.
El producto puede ser cristalizado mediante la adición de un exceso de 1 a 5 veces de antidisolvente, siendo el preferido el «-heptano. El producto es aislado mediante filtración. El producto se seca al vacío preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 25 a 50 °C, hasta un peso constante. Los inventores han descubierto de manera inesperada los nuevos procesos anteriormente referidos que permiten la preparación de 3,4-disubstituidas-tiazolidin-2-onas quirales (un compuesto de Fórmula I) sin comprometer la integridad estereoquímica absoluta. Los métodos descritos anteriormente se apoyan en el uso de intermediarios propensos a la racemización (tal como los cloruros de ácido), los cuales proveen materiales que requieren de recristalización para obtener altos niveles de exceso enantiomérico. El proceso reivindicado provee compuestos de Fórmula I y V en un exceso enantiomérico de más de 98% usando intermediarios estables y susceptibles de aislamiento. Sobre la base de estos descubrimientos, los inventores han descubierto un proceso práctico y efectivo para prepara compuestos de Fórmula I. Preparación de compuestos de Fórmula I a partir de compuestos de Fórmula III La presente invención provee diferentes procesos para la preparación de un compuesto de Fórmula I a partir de un compuesto de Fórmula III. En una modalidad, el compuesto de Fórmula III es un ácido carboxílico. El método comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Illa con un agente de reducción para formar un compuesto de Fórmula lia, Fórmula Illa Fórmula Ha en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; (b) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Ha con un reactivo de carbonilación para formar un compuesto de Fórmula IV; Fórmula IV (c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula IV con una amina HNRiOR2 para formar un compuesto de Fórmula V, en donde Ri y R2 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; o Ri y R2 están unidos para formar un anillo; Fórmula V (d) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula V con un reactivo organometálico (R3-M) para formar un compuesto de Fórmula I, en donde R3 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, o -CH2PXR8R9, con o sin sustitución; X es O, S, o no existe; R8 y R9 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalcoxi, (heterociclo)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, (heterociclo)amino, o heteroarilamino; y M es un metal. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula III es un éster. El método comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Illb con un reactivo de reducción para formar un compuesto de Fórmula Ilb; Fórmula Illb Fórmula Ilb en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; y R» es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula Ilb con un reactivo de carbonilación para formar un compuesto de Fórmula VII; Fórmula VII (c) hidrolizar el compuesto de Fórmula VII para formar un compuesto de Fórmula IV; Fórmula IV (d) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula IV con una amina FTNR|OR2 para formar un compuesto de Fórmula V, en donde Ri y R2 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; o R| y R2 están unidos para formar un anillo; Fórmula V (e) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula V con un reactivo organometálico R3-M para formar un compuesto de Fórmula I, en donde R3 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, o -C Í2PXR8R9, con o sin sustitución; X es O, S, o no existe; Rg y R9 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalcoxi, (heterociclo)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, (heterociclo)amino, o heteroarilamino, con o sin sustitución; y M es un metal.
En todavía otra modalidad, el compuesto de Fórmula III es un alcohol. El método comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula IIIc con un agente de reducción para formar un compuesto de Fórmula lie; Fórmula Ule Fórmula 11c en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; R5 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, o Si(R6)3, con o sin sustitución; Ré es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, u OR7i con o sin sustitución; y R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula lie con un reactivo de carbonilación para formar un compuesto de Fórmula VIII; Fórmula VIII (c) desproteger el compuesto de Fórmula VII para formar un compuesto de Fórmula IX; Fórmula IX (d) oxidar el compuesto de Fórmula IX para formar un compuesto de Fórmula IV; Fórmula IV (e) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula IV con una amina FINR1OR2 para formar un compuesto de Fórmula V, en donde Ri y R2 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; o R\ y R2 están unidos para formar un anillo; Fórmula V (f) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula V con un reactivo organometálico R3-M para formar un compuesto de Fórmula I, Fórmula, en donde R3 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, o -CH2PXR8R.9, con o sin sustitución; X es O, S, o no existe; R8 y R9 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalcoxi, (heterociclo)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, (heterociclo)amino, o heteroarilamino, con o sin sustitución; y M es un metal. Los Esquemas la-c proporcionan las síntesis generales para los compuestos de Fórmula I: 3,4-disustituidas-tiazolidin-2-onas. En el Esquema la, se prepara un compuesto de Fórmula Illa a partir de cisteína, posteriormente se abre con reducción a un compuesto de Fórmula Ha. Se cicliza un compuesto de Fórmula Ha a un compuesto de Fórmula IV. Se activa un compuesto de Fórmula IV y se convierte a un compuesto de Fórmula V. Se hace reaccionar un compuesto de Fórmula V con un reactivo organometálico para proveer un compuesto de Fórmula I. En el Esquema Ib, un compuesto de Fórmula Illb se prepara a partir de un éster de cisteína (un compuesto de Fórmula X), posteriormente se abre con reducción a un compuesto de Fórmula Ilb. Se cicliza un compuesto de Fórmula Ilb a un compuesto de Fórmula VII. Posteriormente se hidroliza un compuesto de Fórmula VII, típicamente con una base tal como hidróxido de litio o sodio en un disolvente apropiado, a un compuesto de Fórmula IV. En el Esquema le, se prepara un compuesto de Fórmula Me a partir de un derivado de cisteína de alcohol protegido (un compuesto de Fórmula X), posteriormente se abre con reducción a un compuesto de Fórmula lie. Se cicliza un compuesto de Fórmula líe a un compuesto de Fórmula VIII. Se desprotege un compuesto de Fórmula VIII, típicamente con una fuente de fluoruro cuando se usa un grupo de protección de silicio apropiado, para proveer un compuesto de Fórmula IX. Se oxida un compuesto de Fórmula IX, típicamente con un procedimiento activado por DMSO a un aldehido y una reacción mediada por lejía al ácido carboxílico, para proveer un compuesto de Fórmula IV. El Esquema 2 provee un ejemplo específico del Esquema la, para la preparación de metoxi-metil-amida del ácido ( ?)-(-)-3-(4-metoxi-benzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico (compuesto de Fórmula V), (i?)-(-)(4-acetil-3-(4-metoxi-benzil)-tiazolidin-2-ona (compuesto de Fórmula I), 2-(3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-ilo)-2-oxoetilfosfonato de (/?)-dimetilo (compuesto de Fórmula I), y ( ?)-4-((/?)-9-(benziloxi)-5-hidroxinon-2-inoilo)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona (compuesto de Fórmula I). La presente invención puede ser aplicada a la síntesis de estos compuestos en su forma pura de enantiómero con la estereoquímica preferida, para la fabricación de latrunculinas y/o sus análogos; pero también puede ser aplicada a la preparación de otros enantiómeros/epímeros o la mezcla racémica. Los Esquemas 1 y 2 tienen la intención de ser ilustrativos de la presente invención, y no se deberán tomar como limitativos de ésta. Aquellos capacitados en la técnica reconocerán que los materiales de arranque pueden ser variados y que pueden emplearse etapas adicionales para producir compuestos abarcados por la presente invención. En algunos casos, puede ser necesaria la protección de ciertas funcionalidades reactivas para lograr algunas de las transformaciones anteriormente referidas. En general, resultará clara para aquellos capacitados en las técnicas de la síntesis orgánica la necesidad de tales grupos de protección así como también las condiciones necesarias para unir y eliminar tales grupos.
Esquema 1 a Fórmula V Fórmula IV Esquema 1b F Fórmula llb A - CO2R4 Fórmula lllb cierre de anillo etapa 3 Fórmula V Fórmula VII M etapa 5 R.
Fórmula I Esquema 1c Fórmula lie A = CH2OR5 Fórmula lile a 3 Fórmula IV Fórmula IX Fórmula VIII formulación etapa 4 de amida H R^N"OR2 R Esquema 2 Proceso de Etapa 3 Preparación de la Solución E: Se cargan en un recipiente un compuesto de fórmula (lia) y un sistema de disolvente adecuado. El orden de la adición puede ser obligado por conveniencia, o por algunos otros asuntos de proceso que le sean familiares a un técnico en la química de procesos. Si bien la reacción puede ser llevada a cabo en numerosos disolventes: tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano, 1 , 1-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1 ,3-dioxano, 1,4-dioxano, agua, metanol, etanol, «-propanol, /so-propanol, «-butanol, ¿so-butanol, furano, dietil éter, dimetil éter de etilen glicol, dietil éter de etilen glicol, éter dimetilo de dietilen glicol, éter dietilo de dietilen glicol, éter diisopropilo de trietilen glicol, anisol, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo (ACN), dimetilsulfóxido, propionitrilo, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, y hexametilfosforamida; los disolventes preferidos son acetonitrilo, tetrahidrofurano y agua. El disolvente que más se prefiere es el agua. La carga del compuesto de Fórmula (lia) y el disolvente apropiado es seguida preferiblemente por la adición de un exceso de una base. Las bases típicas son soluciones de sales de carbonatos de sodio, litio y potasio; sales de bicarbonato de sodio, litio y potasio; y sales de hidróxido de sodio, litio y potasio, con el hidróxido de sodio siendo el preferido. Una base preferida es el carbonato de potasio. La Solución E puede ser calentada para ayudar en el proceso de solubilización. Preparación de la Solución F: Se cargó un reactivo de carbonilación apropiado a un recipiente. El orden de la adición puede ser obligado por conveniencia, o por algunos otros asuntos de proceso que le sean familiares a un técnico en la química de procesos. Un agente de carbonilación es un reactivo que es capaz de transferir un carbonilo a un compuesto de Fórmula II para proveer un compuesto de 3,4-disustituida-tiazolidin-2-ona. Los agentes de carbonilación típicos son carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, carbonato de difenilo, cloroformato de metilo, cloroformato de etilo, cloroformato de «-propilo, cloroformato de z'so-propilo, cloroformato de /so-butilo, fosgeno, trifosgeno, y N, N-carbonildiimidazol (CDI). El reactivo preferido es el ?,?-carbonildiimidazol (CDI). La adición del reactivo es seguida de la adición de un disolvente apropiado, tal como, tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano, 1 ,1-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano, 1 ,4-dioxano, agua, metanol, etanol, «-propanol, iso-propanol, «-butanol, wo-butanol, furano, dietil éter, dimetil éter de etilen glicol, dietil éter de etilen glicol, éter dimetilo de dietilen glicol, éter dietilo de dietilen glicol, éter diisopropilo de trietilen glicol, anisol, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo (ACN), dimetilsulfóxido, propionitrilo, sulfolano, ?,?-dimetilpropionamida, y hexametilfosforamida; los disolventes preferidos son acetonitrilo, tetrahidrofurano y agua. El disolvente que más se prefiere es el acetonitrilo. Cualquier solución puede ser agregada a la otra, sin embargo se prefiere que la Solución F sea entonces agregada a la Solución E. La formación de un compuesto de la fórmula (IV) preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura de entre -20 y 40 °C. La cantidad del reactivo de carbonilación típicamente está basada en los equivalentes molares de un compuesto de fórmula II y preferiblemente es de 1.0-2.4 equivalentes molares. La reacción preferiblemente es monitoreada mediante HPLC. Dependiendo de los disolventes de arranque y la temperatura, la reacción generalmente se completa en 1-8 horas. El codisolvente es eliminado mediante destilación. El pH de la solución resultante se ajusta para que sea menor de 5, preferiblemente 1-3 con ácido acuoso. Estos ácidos incluyen, pero no se limitan a ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como el ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido caproico y ácido oxálico. Los ácidos adicionales pueden ser también soluciones acuosas de bisulfato de sodio, bisulfato de potasio, cloruro de amonio, bisulfato de litio y similares. Se prefiere una solución acuosa de ácido sulfúrico. El compuesto de Fórmula (IV) puede ser extraído con un disolvente orgánico, tal como acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de wo-propilo. El disolvente preferido es acetato de ¿so-propilo. El producto puede ser cristalizado o la solución obtenida de (V) puede ser utilizada en la siguiente reacción. Preferiblemente la solución se seca hasta que el contenido de agua medido sea menor de 0.1% antes de que se lleve a cabo cualquier operación. Nuevos Compuestos La presente invención provee adicionalmente compuestos de Fórmula V: en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; Ri y R2 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, con o sin sustitución; o R\ y R2 están unidos para formar un anillo. En una modalidad, R del compuesto de la Fórmula V es un arilo sustituido (tal como p-metoxifenilo), y R| y R2 son de manera independiente alquilo (tal como metilo). La presente invención también provee un compuesto de Fórmula I, en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; R3 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, con o sin sustitución; con la condición de que R3 no sea Me o -CH2PO(OMe)2. En una modalidad, R3 es alquilo o alquilo sustituido, en donde el hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por -OR5, en donde R5 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, o Si(R6)3, con o sin sustitución; R¿ es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, u OR7, con o sin sustitución; R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución. Los compuestos anteriormente mencionados son estables, y pueden ser productos finales o pueden ser utilizados como intermediarios de proceso para la preparación de otros productos deseados.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que no deben ser interpretados como limitativos en el alcance de los procedimientos específicos que se han descrito aquí mismo.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de ácido (R)-2-(4-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-carboxílico (Un compuesto de Fórmula Illa): Un frasco de fondo redondeado de tres bocas, de 22 litros y equipado con una sonda de temperatura interna y un agitador mecánico se cargó con monohidrato de clorhidrato de L-cisteína (500.0 g, 2.85 mol), acetato de sodio (260.0 g, 3.17 mol) y 4.00 L de agua. La mezcla de reacción se agitó hasta que toda la ?,-cisteína se disolvió. Se preparó una solución de -metoxibenzaldehído (426.0 g, 3.13 mol) en 3.50 L de etanol y se agregó a la mezcla de reacción de tal manera que la temperatura interna de la reacción se mantuvo por debajo de los 30 C. La mezcla de reacción se tornó en una lechada de color blanco espesa durante la adición de la solución del /?-metoxibenzaldehído. Después de 30 minutos, se agregaron a la reacción 3.50 L de etanol. Se continúo con la agitación durante 1 hora y posteriormente se aisló el sólido mediante filtración. Se utilizó una porción de 1.50 L de etanol para lavar el sólido. El producto sólido se secó al vacío en un horno a 50 °C durante 48 horas. Se obtuvieron aproximadamente 610 g de ácido 2-(4-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-carboxílico (rendimiento del 90%). ? NMR (300 MHz, DMSO) d 7.41 -7.31 (m, 4H), 6.93-6.83 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 5.42 (s, 1 H), 4.23 (dd, J = 6.7, 4.4 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 7.6, 7.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.37-3.23 (m, 2H), 3.16-3.00 (m, 2H).
Ejemplo 2 Preparación de ácido (R)-3-mercapto-2-(4-metoxi-benzilamino)-propiónico (Un compuesto de Fórmula Ha): Un frasco de fondo redondeado de tres bocas, de 22 litros y equipado con una sonda de temperatura interna y un agitador mecánico se cargó con borohidruro de sodio (221.3 g, 5.85 mol). Se agregó una porción de 1.75 L de hidróxido de sodio 0.25 M y la mezcla de reacción se agitó hasta obtener homogeneidad. Se enfrió la solución a 0-5 °C. Se disolvió ácido 2-(4-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-carboxílico (350.0 g, 1.46 mol) en 2.1 L de una solución 0.62 M acuosa de 2C03. La solución resultante se agregó a la solución de borohidrato de sodio mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de los 30 °C. La mezcla de reacción se agitó hasta que el análisis por cromatografía HPLC mostró que ya no había material de arranque restante (aproximadamente 1 hora). La reacción se enfrió a 0 °C y se agregaron 700 mL de ácido acético glacial con agitación. El pH final de la mezcla de reacción era de aproximadamente 5. El sólido blanco resultante se sometió a filtración, se lavó con 3 L de agua y 2.5 L de etanol, y se secó al vacío en un horno a 50 °C durante 12 horas. Se obtuvieron aproximadamente 240 g de ácido 3-mercapto-2-(4-metoxi-benzilamino)-propionico (68 % de rendimiento). ? NMR (300 MHz, DMSO) d 7.32 (d, 8.9 Hz, 2H), 6.91 (d, 8.9 Hz, 2H), 3.87 (AB, JAB = 13.1 Hz, ???? = 18.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 5.3, 5.3 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
Ejemplo 3 Preparación de ácido (R)-3-(4-metoxi-benzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxüico (Un compuesto de Fórmula IV): Un frasco de fondo redondeado de tres bocas, de 22 litros y equipado con una sonda de temperatura interna y un agitador mecánico se cargó con ácido 3-mercapto-2-(4-metoxi-benzilamino)-propionico (400.0 g, 1.66 mol), carbonato de potasio (480.0 g, 3.47 mol) y 2.80 L de agua. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C con agitación hasta que se tornó homogénea y posteriormente se enfrió a 20-25 °C. Se agregó una solución de N,N-carbonildiimidazol (400.0 g, 222.47 mol) en 2.8 L de acetonitrilo mientras se mantenía una temperatura interna de reacción de 30 °C. Se vigiló la reacción mediante cromatografía HPLC y se completó cuando se observó la desaparición del material de arranque. Se eliminó el acetonitrilo mediante destilación a 40 °C y 80-100 torr. Se agregó acetato de wo-propilo (200 mL) y se ajustó el pH de la mezcla a 2 con 150 mL de H2S04 3M. Se filtró la mezcla bifásica, se filtró, se separó y la capa orgánica se secó de manera azeotrópica mediante destilación a presión atmosférica. El contenido final de agua medido fue menor al 0.5%. La solución resultante se diluyó adicionalmente con 1.8 L de acetato de wo-propilo y se utilizó en el siguiente ejemplo. ? NMR (300 MHz, DMSO) d 7.15 (d, 8.3 Hz, 2H), 6.88 (d, 8.3 Hz, 2H), 4.52 (AB, JAB = 15.5 Hz, ???? = 238.4 Hz, 2H), 4.31-4.24 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H).
Ejemplo 4 Preparación de metoxi-metil-amida del ácido (i?)-(-)-3-(4-metoxi-benzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico (UN compuesto de Fórmula V): Un frasco de fondo redondeado de tres bocas, de 22 litros y equipado con una sonda de temperatura interna y un agitador mecánico se cargó con una solución de acetato de «o-propilo del ácido 3-(4-metoxi-benzil)-2-oxo- tiazolidin-4-carboxílico (310.0 g, 1.16 mol, aproximadamente 3 L). El recipiente se purgó con nitrógeno y se enfrió a 0 °C. Se agregó 4-Metil-morfolina (130.0 g, 1.29 mol) mientras se mantenía una temperatura de reacción interna por debajo de los 5 °C. Se agregó mediante goteo cloruro de pivaloilo (150.0 g, 1.24 mol) de forma tal que la temperatura de reacción interna se mantenía por debajo de los 5 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 45 minutos. Se agregó N-metoxi-metanoamina (78.0 g, 1.28 mol) mientras se mantenía una temperatura de reacción interna por debajo de los 5 °C. La reacción se monitoreó mediante HPLC y se consideró completa cuando la proporción de producto a material de arranque era de 4: 1 (aproximadamente 30 minutos después de la adición de la amina). La mezcla se lavó entonces con una porción de 2.4 litros de HC1 0.1 M, seguida por 2.4 L de NaHC03 saturado. La fase orgánica se separó y se concentró a un volumen final de 1.0 L mediante destilación. Después de que se comenzó a formar un precipitado, se agregó una porción de 250 mL de n-heptano. La mezcla se agitó de forma vigorosa. El sólido se filtró y se secó al vacío en un horno a 40 °C. Se obtuvieron aproximadamente 250 g de la metoxi-metil-amida del ácido 3-(4-metoxi-benzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico (70 % de rendimiento). ? NMR (300 MHz, DMSO) d 7.15 (d, 8.9 Hz, 2H), 6.86 (d, 8.9 Hz, 2H), 4.49 (AB, JAB = 14.4 Hz, ???? = 387.9 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 1 1.0, 8.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 1 1.0, 5.5 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) d 28.4, 32.9, 47.2, 55.8, 57.9, 61.9, 1 14.7, 128.5, 130.3, 159.5, 169.4, 172.3; [a]26 5D -93.5 0 (c = 1.0 EtOH). La pureza enantiomérica de la metoxi-metil-amida del ácido ( ?)-(-)-3-(4-metoxi-benzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico puede medirse utilizando el método de la HPLC descrito. Método HPLC quiral para metoxi-metil-amida del ácido (R)-(-)-N-(p-metoxibenzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico Preparación de la Fase Móvil (Etanol/n-Heptano, 1 :4) En un recipiente apropiado se transfirieron 200 mL de etanol absoluto y 800 mL de n-heptano. Se mezcló bien. El volumen de la fase móvil preparada se pudo ajustar para adecuarlo a las necesidades del análisis analítico. Preparación de la Muestra Se disolvieron aproximadamente 2 mg de INS-1 15751 en 2 mL de etanol absoluto.
Condiciones Instrumentales Instrumento: Un sistema HPLC con gradiente apropiado y equipado con un detector UV Columna: Chiral Technologies Inc. Chiralcel OD-H 0.46 cm x 25 cm Fase Móvil A: Etanol/n-heptano (1 :4) Detección UV, 254 nm Temperatura de la Columna 30 °C Volumen de la Inyección: 10.0 Velocidad de Flujo: 1.0 mL/minuto Tiempo de la Corrida: 20 minutos Tiempo de Adquisición: 20 minutos Valores de Retención Relativos Compuesto RT (minutos) RR (RR): (RM-)-amida 10.56 1.00 (S)-(+)-amida 9.64 0.91 Ejemplo 5 Preparación de (R)-4-acetil-3-(4-metoxi-benzil)-tiazolidin-2-ona (Un compuesto de Fórmula I): Un frasco seco de fondo redondeado de tres bocas y equipado con una sonda de temperatura interna y un agitador mecánico se cargó con 0.805 L de una solución 3 M de cloruro de metilmagnesio en THF. La solución se purgó con nitrógeno y se enfrió a 0 °C. En un frasco separado, se disolvió metoxi-metil-amida del ácido 3-(4-metoxi-benzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico (250.0 g, 0.805 mol) en 1.00 L de THF seco. La solución resultante se agregó a la solución del cloruro de metilmagnesio a una velocidad que mantenía una temperatura interna de reacción de menos de 5 °C. La reacción se monitoreó mediante HPLC y se consideró completa a la desaparición del material de arranque. La mezcla de reacción se agregó lentamente a 1.00 L de solución de ácido nítrico al 10% a una velocidad que mantenía una temperatura menor de 25 °C. La mezcla se diluyó con 0.90 L de agua. El THF se eliminó mediante destilación a presión atmosférica. Se extrajo el producto con 2.5 L de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se concentró a un volumen final de -800 mL y se enfrió a temperatura ambiente. Se formó una suspensión mediante la adición de 16 L de n-heptano. La suspensión se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se aisló mediante filtración y se secó al vacío en un horno a 40 °C durante 12 horas. Se obtuvieron aproximadamente 170 g de 4-acetil-3-(4-metoxi-benzil)-tiazolidin-2-ona (80% de rendimiento). ? NMR (300 MHz, DMSO) d 7.14 (d, 8.9 Hz, 2H), 6.88 (d, 8.9 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 4.27 (AB, JAB = 15.2 Hz, ???? = 267.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 1 1.9, 10.0 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 1 1.8, 2.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H). I3C NMR (75 MHz, DMSO) d 26.9, 27.9, 47.2, 55.8, 66.0, 1 14.7, 129.1, 130.0, 159.4, 171.7, 205.1 ; [a]26 5D -56.0 0 (c = 1.39, EtOH).
Ejemplo 6 (R)-dimetil 2-(3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-ilo)-2-oxoetilfosfonato (Un compuesto de Fórmula I): Un frasco seco de fondo redondeado de tres bocas y equipado con una sonda de temperatura interna y un agitador mecánico se cargó con metilfosfonato de dimetilo (36.7 mL, 0.338 mol) y 0.5 L de THF. La solución se purgó con nitrógeno y se enfrió a -70 °C. Se agregaron con goteo 126 mL de una solución 2.55 M de n-butillitio manteniendo una temperatura interna de reacción de menos de -60 °C. En un frasco separado se disolvió metoxi-metil-amida del ácido 3-(4-metoxi-benzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico (50.0 g, 0.161 mol) en 300 mL de THF seco. La solución resultante se agregó a la solución de anión de metilfosfonato de dimetilo a una velocidad que mantenía una temperatura de reacción interna de menos de -60 °C. La reacción se monitoreo mediante HPLC y se consideró completa a la desaparición del material de arranque. La mezcla de reacción se agregó lentamente a 50 mL de una solución de ácido cítrico al 10% a una velocidad que mantenía una temperatura menor de 5 °C. La mezcla se diluyó con 0.35 L de agua. El THF se eliminó mediante destilación a presión atmosférica. Se extrajo el producto con 300 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se formó una suspensión mediante la adición de 250 mL de «-heptano. La suspensión se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se aisló mediante filtración y se secó al vacío en un horno a 40 °C durante 12 horas. Se obtuvieron aproximadamente 57 g de (R)-dimetil 2-(3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-ilo)-2-oxoetilfosfonato (94 % de rendimiento). ? NMR (300 MHz, DMSO) d 7.16 (d, 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, 8.5 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 3.79-3.55 (m, 1 1H), 3.51-3.27 (m, 3H). I3C NMR (75 MHz, DMSO) d 36.3, 38.0, 46.9, 53.5, 55.08, 66.1 , 1 14.7, 129.0, 129.9, 159.4, 171.9, 199.0; [a]25 °D -29.6 ° (c = 1.00, EtOH).
Ejemplo 7 (R) - 4- ( (R) - 9- (benziloxi) - 5- hidroxinon- 2- inoilo) - 3- ( 4- metoxibenzil) tiazolidin- 2- ona (Un compuesto de Fórmula I) Dentro de un frasco de fondo redondeado se agregaron 16.8 mL de una solución 1.0 M (16.8 mmol) de MeMgBr en THF, y la solución se enfrió a 0 °C. Se diluyó la pareja de acoplamiento de alquino (R)-8-(benziloxi)oct-l-in-4-ol (2.00 g, 8.50 mmol) con 5.0 mL de THF, y entonces se agregó por goteo. La solución se calentó a temperatura ambiente durante 1 hr, antes de ser enfriada de regreso a 0 °C. Se preparó una solución de (R)-N-metoxi-3-(4-metoxibenzil)-N-metil-2-oxotiazolidin-4-carboxamida (0.900 g, 3.00 mmol) en 5 mL de THF, y entonces se agregó mediante goteo a 0 °C. la solución se calentó a temperatura ambiente durante 2 hr - entonces se enfrió con ácido cítrico al 10%. Después de agitación durante 10 min, se agregó EtOAc y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc, posteriormente los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La reacción se sometió a cromatografía - 0 - 25% EtOAc/DCM para aportar un aceite de color amarillo pálido - 1.1 g (2.23 mmol, 77%). ? NMR (300 MHz) d: ? NMR (300 MHz,CDCl3) d: 7.35-7.26 (m, 5H) 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.09 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H) 3.96 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (m, 3H), 3.32 (dd, J = 2.5, 1 1.5 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 4.5, 17.7 Hz, 1H), 2.55 (dd, J= 6.3, 17.5 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.7-1.4 (m, 6H).
Ejemplo 8 Preparación de ácido (i?)-2-benzilamino-3-mercapto-propionico (Un compuesto de Fórmula Ha): Utilizando el proceso de dos etapas descrito en los Ejemplos 1 y 2, se preparó ácido 2-benzilamino-3-mercapto-propionico con un rendimiento del 67%. ? NMR (300 MHz, DMSO) d 7.42-7.21 (m, 5H), 3.81 (AB, JAB = 13.5 Hz, ???? = 29.6 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 2.8-2.67(m, 2H).
Ejemplo 9 Preparación del ácido (R)-2-(3,4-dimetoxi-benzilamino)-3-mercapto-propionico (Un compuesto de Fórmula Ha): Utilizando el proceso de dos etapas descrito en los Ejemplos 1 y 2, se preparó ácido 2-(3,4-dimetoxi-benzilamino)-3-mercapto-propionico con un rendimiento del 80%. ? NMR (300 ???, DMSO) d 7.01 (s,lH), 6.86 (s, 2H), 3.84-3.66 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (dd, J= 5.5, 5.5 Hz, 1H), 2.72-2.66 (m, 2H).
Ejemplo 10 Preparación de ácido (R)-2-(4-fluoro-benzilamino)-3-mercapto-propionico (Un compuesto de Fórmula Ha): Utilizando el proceso de dos etapas descrito en los Ejemplos 1 y 2, se preparó ácido 2-(4-fluoro-benzilamino)-3-mercapto-propionico con un rendimiento del 66%. ? NMR (300 MHz, DMSO) d 7.46-7.37 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 2H), 3.83 (AB, JAB = 13.6 Hz, ???? = 27.5 Hz, 2H), 3.23 (dd, J= 5.7, 5.7 Hz, 1H), 2.77-2.73 (m, 2H). La invención, y la forma y proceso de elaboración y de su uso, están ahora descritos en términos tan claros, completes, concisos y exactos como para habilitar a cualquier persona capacitada en la técnica a la cual pertenece, para que haga uso de la misma. Deberá comprenderse que lo precedente describe modalidades preferidas de la presente invención y que pueden hacerse modificaciones sin apartarse del alcance de la presente invención como se establece en las reivindicaciones. Para definir de manera particular y para reivindicar de manera distintiva la material considerada como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta descripción.

Claims (12)

Reivindicaciones
1. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula II, Fórmula II el cual comprende las etapas de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III con un agente de reducción para formar un compuesto de Fórmula II; Fórmula III en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; A es alquilo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, -C02H, -CO2R4, -(CH2)nOR5, CHO, o CN, con o sin sustitución; R4 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; R5 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, o Si(R6)3, con o sin sustitución; Re es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, u OR7, con o sin sustitución; R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, con o sin sustitución; y n es un número entero de 1 a 5.
2. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula V, Fórmula V el cual comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IV con una amina HNR)OR2 en la presencia de un reactivo apropiado para formar un compuesto de Fórmula V, Fórmula IV en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; Ri y R2 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; o Ri y R2 están unidos para formar un anillo.
3. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula I, Fórmula I el cual comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula V Fórmula V con un reactivo organometálico R3-M para formar un compuesto de Fórmula I, en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; Ri y R2 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; o Ri y R2 están unidos para formar un anillo; R3 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, -CH2PXR8R9, o — CH=PR|0Ri iRi2; X es O, S, o no existe; R8 y R9 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalcoxi, (heterociclo)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, (heterociclo)amino, o heteroarilamino, con o sin sustitución; y Rio, R1 1, y R12 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución.
4. El proceso de la reivindicación 3, en donde dicho R3 es -CH2PXR8R9.
5. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula I, Fórmula I el cual comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Illa con un agente de reducción para formar un compuesto de Fórmula lia, Fórmula Illa Fórmula Ha en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula Ha con un reactivo de carbonilación para formar un compuesto de Fórmula IV; Fórmula IV (c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula IV con una amina FINRiOR2 para formar un compuesto de Fórmula V, en donde R| y R2 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo; o R\ y R2 están unidos para formar un anillo; Fórmula V (d) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula V con un reactivo organometálico (R3-M) para formar un compuesto de Fórmula I, en donde R3 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, o -CH2PXR8Rc>, con o sin sustitución; X es O, S, o no existe; R8 y R9 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalcoxi, (heterociclo)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, (heterociclo)amino, o heteroarilamino, con o sin sustitución; y M es un metal.
6. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula I, Fórmula I el cual comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Illb con un agente de reducción para formar un compuesto de Fórmula Ilb, Fórmula Illb Fórmula Ilb en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo; y R4 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula Ilb con un reactivo de carbonilación para formar un compuesto de Fórmula VII, Fórmula VII hidrolizar el compuesto de Fórmula VII para formar un compuesto de Fórmula Fórmula IV (d) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula IV con una amina HNR1OR2 para forma el compuesto de Formula V, en donde Ri y R2 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; o Ri y R2 están unidos para formar un anillo. (e) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula V con un reactivo organometálico R3-M para formar un compuesto de Fórmula I, en donde R3 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, o -CH2PXR8R9, con o sin sustitución; X es O, S, o no existe; R8 y R9 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalcoxi, (heterociclo)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, (heterociclo)amino, o heteroarilamino, con o sin sustitución; y M es un metal.
7. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula I; Fórmula I el cual comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IIIc con un agente de reducción formar un compuesto de Fórmula lie; Fórmula IIIc Fórmula lie en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; R5 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, o Si(R6)3, con o sin sustitución; R^ es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, o OR7, con o sin sustitución; y R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo; (b) hacer reaccionar el compuesto de Formula lie con un reactivo de carbonilación para formar un compuesto de Fórmula VIII; Fórmula VIII desproteger el compuesto de Fórmula VIII para formar un compuesto de Fórmula Fórmula IX oxidar el compuesto de Fórmula IX a un compuesto de Fórmula IV, Fórmula IV (e) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula IV con una amina HNRiOR2 para formar un compuesto de Fórmula V, en donde Ri y R2 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; o R¡ y R2 están unidos para formar un anillo; Fórmula V (f) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula V con un reactivo organometálico R3-M para formar un compuesto de Fórmula I, Fórmula I en donde R3 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, o -CH2PXR8R9, con o sin sustitución; X es O, S, o no existe; R8 y R9 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalcoxi, (heterociclo)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, (heterociclo)amino, o heteroarilamino, con o sin sustitución; y M es un metal.
8. Un compuesto de Fórmula V: en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; Ri y R2 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, con o sin sustitución; o Ri y R2 están unidos para formar un anillo.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R es arilo sustituido, y Ri y R2 son de manera independiente alquilo.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde dicho compuesto es metoxi-metil-amida del ácido ( ?)-(-)-3-(4-metoxi-benzil)-2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico.
11. Un compuesto de Fórmula I: en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; R3 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, -CH2PXR8R9, o con o sin sustitución; X es O, S, o no existe; R8 y R9 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalcoxi, (heterociclo)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, (heterociclo)amino, o heteroarilamino, con o sin sustitución; Rio, Rn y Ri2 son de manera independiente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, o heteroarilo, con o sin sustitución; con la condición de que R3 no sea Me o -CH2PO(OMe)2.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , en donde dicho compuesto es ( ?)-4-(( ?)-9-(benziloxi)-5-hidroxinon-2-inoil)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona.
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