CH670088A5

CH670088A5 -

Info

Publication number: CH670088A5
Application number: CH4707/85A
Authority: CH
Inventors: Stephane Gero; Jeanine Cleophax; Alice-Olesker Gateau
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1984-11-02
Filing date: 1985-11-01
Publication date: 1989-05-12
Also published as: FR2572727B1; JPH0759553B2; DE3539104A1; US4716226A; FR2572727A1; IT8548740A0; GB8526930D0; GB2166438A; IT1184667B; JPS61158959A; GB2166438B; NL8503001A; JPH06316561A; JPH0720927B2; DE3539104C2

Description

DESCRIPTION

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de 2-azétidinones optiquement actives, les intermédiaires et les produits finals obtenus par ce procédé et l'utilisation des produits finals à la préparation de dérivés 3-aminés.

L'invention a pour objet un procédé de préparation des produits de formule I:

roo-.

.co2r

*h

<r

*i dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Rt représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle éventuellement protégé ou un radical OCH2—C02—R' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement protecteur du radical hydroxyle, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II:

rooc

/

r2o co2r oh ai)

dans laquelle R et R2 ont la signification précédente et les atomes de carbone 2 et 3 de la chaîne carbonée ont la configuration R, par un agent de monosaponification pour obtenir le produit correspondant de formule III:

coor /

(m)

oh que l'on traite par un dérivé d'hydroxylamine de formule R'i — O—NH2, dans laquelle R'j représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical CH2—C02 — R', R' ayant la signification précédente pour obtenir un produit de formule IV :

que l'on traite par un agent de cyclisation pour obtenir un produit de formule la:

r20--

.»co2r

"'•-h

OR'i ment et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R! représente un radical hydroxyle protégé ou un radical 0CH2—C02—R', produit que, si désiré, lorsque R'x représente un groupement protecteur, l'on soumet à une réaction de déprotection sélective pour obtenir un produit de formule Ib:

R20-~.

■ C02R "~-H

ab)

0

n0h dans laquelle R et R2 ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R! représente un radical hydroxyle non protégé, produit que, si désiré, l'on soumet à 15 un agent de réduction pour obtenir un produit de formule le:

r20 »

0)

» co2r h

(le)

0

dans laquelle R'ls R et R2 ont la signification indiquée précédem-

dans laquelle R et R2 ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I dans laquelle Rj représente un atome 25 d'hydrogène.

Parmi les valeurs de R, de R2 et de R', on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou terbutyle.

Les groupements protecteurs du radical hydroxyle que peut com-. porter le radical Rt ou représenter le radical R2 sont choisis parmi 30 les groupements classiques connus, notamment dans la chimie des céphalosporines.

On peut citer notamment les radicaux acétyle, benzyle, trityle, benzhydryle, 4-méthoxybenzyle, tétrahydropyrannyle, tert-butoxy-carbonyle, ßßß-trichloroethoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, 35 éthoxycarbonyle.

Parmi les valeurs de R et de R', on préfère les valeurs méthyle et éthyle, Ri représente de préférence un radical benzyloxy et R2 représente de préférence un radical benzyle ou méthyle.

L'agent de monosaponification que l'on fait agir de préférence 40 sur le produit de formule II peut être une base minérale telle qu'un carbonate de métal alcalin. On utilise de préférence le carbonate de potassium. La réaction est conduite de préférence en présence d'un excès de base minérale et dans un solvant organique aqueux, tel qu'un mélange alcool-eau ou de préférence un mélange dioxanne-45 eau.

On peut également utiliser une estérase d'origine végétale ou animale. On utilise, par exemple, l'estérase de foie de porc; la réaction est alors effectuée en milieu tamponné, par exemple dans un tampon phosphate.

50 L'action du dérivé d'hydroxylamine de formule R']ONH2 sur le produit de formule III peut être effectuée à température ambiante. On peut utiliser un sel du dérivé d'hydroxylamine tel que le chlorhydrate. La réaction peut alors être effectuée dans l'eau ou dans un mélange eau-solvant organique.

(IV) 55 On opère en présence par exemple d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou, si l'on opère en milieu aqueux, en présence d'un carbodiimide soluble tel que le chlorhydrate de 1-éthyl 3,3-diméthylaminopropylcarbodiimide. Le solvant en présence duquel on peut opérer est par exemple le tétrahydrofuranne. 60 La cyclisation des produits de formule IV en produits de formule la peut être effectuée par l'intermédiaire d'un dérivé d'acide sulfonique du radical hydroxyle. On peut alors opérer, par exemple, à l'aide d'un halogénure d'acide sulfonique tel que le chlorure de paratoluè-nesulfonyle ou le chlorure de méthylsulfonyle. On opère alors en 65 présence d'un capteur d'acide halohydrique tel qu'une base aminée. On peut également opérer dans un solvant tel que la pyridine, ou un mélange pyridine - solvant organique tel que le chlorure de méthylène.

(la)

5

670 088

Le dérivé sulfonyle ainsi obtenu peut alors être traité par une base telle qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium, pour obtenir le produit de formule la attendu. La réaction de cyclisation proprement dite peut être effectuée dans un solvant organique tel que l'acétone.

La cyclisation des produits de formule IV peut également être effectuée en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate de diéthyle. On opère alors dans un solvant organique tel que le tétra-hydrofuranne.

Le clivage sélectif du radical R'i lorsque celui-ci, dans les produits de formule Ta, représente un groupement protecteur du radical hydroxyle est effectué selon les méthodes usuelles. Lorsque ce radical est un radical clivable par hydrogénolyse, tel que le radical benzyle, le clivage est effectué à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon.

L'agent de réduction auquel on soumet éventuellement les produits de formule Ib est choisi parmi les réactifs usuels. On peut, par exemple, utiliser le chlorure de titane.

Il faut également noter que certaines des réactions du procédé, telles qu'indiquées ci-dessus, donnent lieu à la formation de produits secondaires qui peuvent, en général, être éliminés par les méthodes classiques de purification, en particulier la Chromatographie. De telles méthodes sont décrites plus loin dans la partie expérimentale.

On peut notamment relever que l'action du dérivé d'hydroxylamine de formule R',-ONH2 sur le produit de formule III donne naissance, en plus du produit recherché de formule IV, également aux sous-produits de formules IV':

or,

conhor'i

-U

A

or et IV":

0r2 conhor'

L

i oh

A

nh \

or1

1

Les sous-produits de formule IV" peuvent généralement être éliminés facilement par précipitation. Les produits de formule IV' peuvent être facilement éliminés par les méthodes usuelles lors du stade ultérieur de cyclisation.

La présente invention a plus particulièrement pour objet le procédé tel que décrit précédemment, caractérisé en ce que l'on part d'un produit de formule II dans laquelle le radical R2 représente un radical benzyle ou méthyle et en ce que le dérivé d'hydroxylamine R'iONHa que l'on fait agir sur le produit de formule III est la O-benzylhydroxylamine.

Selon des modes préférés d'exécution du procédé de la présente invention:

a) L'agent de monosaponification que l'on fait agir sur le produit de formule II est soit le carbonate de potassium, soit une es-térase d'origine animale.

b) L'agent de cyclisation avec lequel on traite le produit de formule IV est un dérivé d'un acide sulfonique qui conduit au produit de formule IVa:

roo c02r dans laquelle X représente le radical tosyle: H3C—©—S02 ou mésyle: CH3 — S02, lequel produit est cyclisé en présence d'une base pour donner le produit de formule la.

c) L'agent de cyclisation avec lequel on traite le produit de s formule IV est un mélange de triphénylphosphine et d'un azodicar-boxylate de dialkyle.

L'invention décrite dans le présent brevet a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule II dans laquelle R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, io caractérisé en ce que l'on traite un diester de l'acide tartrique de formule V :

20

(IV')

(IV")

r02c co2r oh

(v)

dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus par un diazoal-cane en présence de chlorure d'étain.

Dans un mode préféré d'exécution de ce procédé, le produit de formule V est complexé à l'aide de chlorure d'étain avant l'alkyla-tion. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant organique tel que l'acétonitrile. La réaction d'alkylation à l'aide d'un diazoalcane, de préférence le diazométhane, est effectuée dans les conditions 25 usuelles, par exemple dans un solvant organique tel que l'éther éthy-lique.

L'invention décrite dans le présent brevet a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule II dans laquelle R2 représente un groupement protecteur du radical hydroxyle, ca-30 ractérisé en ce que l'on traite un diester de l'acide tartrique de formule V telle que définie ci-dessus par un dérivé réactif du groupement protecteur en présence d'hexaméthyldisilazide de sodium.

La réaction peut être effectuée dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques tels que le tétrahydrofuranne et le 35 toluène.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule II dans laquelle R2 représente un radical benzyle, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule VI :

rooc

nn:h'/

COgR

(vi)

0

à un agent de réduction.

50 L'agent de réduction que l'on utilise de préférence est un hydrure ou un borohydrure de métal alcalin. On préfère le cyanoborohy-drure de sodium. La réaction peut être effectuée dans un solvant organique tel que l'acétonitrile.

L'invention a également pour objet l'application des produits de 55 formule Id:

R'20

,C02R

(Id)

0^ \

Rd

'ox

-NH

"or1-

(IVa) 65 dans laquelle R a la signification indiquée précédemment, R'2 représente un groupement protecteur du radical hydroxyle et Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle protégé, à la préparation des produits de formule VII:

670 088

6

R3HN

,co2R

H '

(VII)

/

R'd dans laquelle R'd représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle éventuellement protégé et R3 représente un atome d'hydrogène ou R'3, R'3 représentant un groupement protecteur du radical amino et R a la signification précédente, caractérisée en ce que l'on soumet un produit de formule Id à une réaction de déprotection sélective pour obtenir un produit de formule VIII:

HO

h/

C02*

(VIII)

Rd dans laquelle R et Rd ont la signification précédente, produit que l'on soumet à l'action d'un dérivé d'un acide sulfonique de formule R4-OH

dans laquelle R4 représente le reste d'acide sulfonique pour obtenir le produit de formule IX:

R, 0 4 -

,CO2R

"Rd

(IX)

dans laquelle R, Rd et R4 ont la signification précédente, produit de formule IX que l'on soumet à l'action d'un azidure de métal alcalin pour obtenir un produit de formule X:

(X)

dans laquelle R et Rd ont la signification précédente, produit de formule X que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrogénation pour obtenir un produit de formule Vlla:

h2n.

'C02R •-a

\

R'd dans laquelle R et R'd ont la signification indiquée précédemment, puis, le cas échéant, l'on soumet le produit de formule Vlla à l'action d'un réactif capable d'introduire un groupement protecteur du radical amino pour obtenir un produit de formule Vllb:

R'3HN_

.C02R

S

\

R'd dans laquelle R, R'd et R'3 ont la signification indiquée précédemment, produits de formule Vlla ou Vllb que, si désiré, lorsque R'd représente un radical hydroxyle protégé, l'on soumet à une réaction de déprotection sélective pour obtenir un produit de formule Vile:

R3HN,

■ C02R

(Vile)

0^ "X«

H

dans laquelle R et R3 ont la signification précédente et que, si désiré, l'on soumet à un agent de réduction pour obtenir un produit de formule Vlld:

R3HN _ C0„R

h'

"H

(Vlld)

\

H

(Vlla)

(Vllb)

dans laquelle R et R3 ont la signification précédente.

Les groupements protecteurs du radical hydroxyle que peut com-20 porter le radical Rd peuvent être choisis parmi les groupements classiques cités ci-dessus pour R! et R2.

L'invention a notamment pour objet l'application telle que décrite précédemment, caractérisée en ce que l'on utilise au départ un composé de formule Id dans laquelle Rd représente un radical 25 hydroxyle protégé et tout spécialement un groupement acyloxy.

Dans un mode préféré d'exécution de l'application selon l'invention:

— La réaction de déblocage sélective à laquelle est soumis le produit de formule Id est effectuée selon les méthodes usuelles.

30 Lorsque le groupement protecteur du radical hydroxyle, tel le radical benzyle, est clivable par hydrogénolyse, le clivage est effectué à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon.

— Parmi les dérivés d'acide sulfonique de formule R4—OH utilisés, 35 on peut citer ceux pour lesquels R4 représente le radical méthylsulfo-

nyle CH3 — S02, le radical paratoluènesulfonyle H3C—<I>—S02 ou le radical trifluorométhylsulfonyle F3C—S02.

Le dérivé d'acide sulfonique que l'on fait réagir sur le produit de formule VIII est de préférence un dérivé de l'acide trifluorométhyl-40 sulfonique. On utilise l'anhydride ou le chlorure d'acide, plus particulièrement l'anhydride. On opère alors en présence d'une base aminée telle que la pyridine au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.

— L'azidure de métal alcalin est de préférence l'azidure de sodium 45 et la réaction est conduite au sein d'un solvant organique tel que le benzène.

— La réduction de l'azide de formule X en dérivé aminé est réalisée selon les méthodes usuelles, par exemple par hydrogénation catalyti-que.

50 — On procède à la protection éventuelle du radical amino au moyen de réactifs connus dans la chimie des peptides et des ß-lacta-mes. Une liste de tels substituants peut par exemple être trouvée dans le brevet français BF 2.495.613.

On utilise de préférence le radical carbobenzyloxy. 55 Le réactif capable d'introduire ce radical est par exemple le chlo-roformiate de benzyle en présence d'une base telle que le carbonate acide de sodium.

— La préparation des produits de formules Vile et Vlld à partir des produits de formules Vlla et Vllb est effectuée selon un mode

60 opératoire identique à celui indiqué pour la préparation des produits de formule Ib et le à partir des produits de formule la.

L'invention a également pour objet les produits de formule:

Rg02C^

co2r

0H

7

670 088

dans laquelle R et R2 ont la signification indiquée ci-dessus et R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule I soit comme produits de départ, soit comme produits intermédiaires.

L'invention a également pour objet les produits de formule I telle que définie ci-dessus, et plus particulièrement les produits de formule I dans laquelle R2 représente un groupement benzyle et Rx représente un atome d'hydrogène. Dans ces produits, R représente, de préférence, un radical méthyle ou éthyle.

Les produits de formule I sont des intermédiaires utiles dans la synthèse des ß-lactames décrits comme produits antibiotiques.

C'est ainsi que les produits de formule le dans laquelle R2 représente un groupement protecteur du radical hydroxyle peuvent être transformés en ß-lactames comportant, en position 3, un groupement amino. Des exemples de telles réactions sont données, par exemple, dans des publications telles que «Liebigs Annalen der Chemie» 1974, p. 369; ou «J.A.C.S.» 105, 7.345 (1983).

Les produits ainsi obtenus peuvent ensuite être acylés et sulfony-lés selon les procédés classiques de la littérature. On obtient de cette manière des produits du type de ceux décrits dans le brevet français BF 2.495.613.

Les produits dans lesquels Ri représente un radical OCH2—C02R peuvent être utilisés pour préparer, selon les méthodes usuelles, les produits du type oxamazine tels que décrits dans «Tet. let.», vol. 25, N° 32, p. 3425.

Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter.

Exemple 1:

(2 S trans) 1-phénylmèthoxy 3-méthoxy 4-oxo 2-azétidine car-boxylate de méthyle

Stade A: ß R (R*,R*)/ 2-hydroxy 4-oxo 3-méthoxy 4/(phényl-méthoxy)amino/butanoate de méthyle.

235 mg de /R (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-méthoxy butane dioate de diméthyle et 336 mg de K2C03 (2,44 mM) sont dissous dans 6 ml d'un mélange dioxanne/H20,1/1 et agités à la température ambiante pendant 5 h. Le mélange réactionnel est traité par l'Amber-lite® IRN 77 (H+), filtré et évaporé à sec. Le produit brut obtenu (190 mg) et le chlorhydrate d'O-benzylhydroxylamine (182 mg, 1,1 Eq) sont dissous dans 10 ml d'eau, puis le chlorhydrate d'éthyl 1-diméthylaminopropyl 3,3-carbodiimide (345 mg, 1,5 Eq), dissous dans 5 ml d'eau, est ajouté en maintenant le pH à 4,5 par addition d'une solution d'HCl IN. Après Î4 h, par filtration, on isole 35 mg (10%) de /2 R (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-méthoxy N,N'-bis (phénylmé-thoxy) butanediamide précipité.

L'extraction au CH2C12 de la phase aqueuse permet de recueillir 300 mg de produit qui sont purifiés par Chromatographie sur plaques préparatives de gel de silice (éluant: ACOEt/hexane, 8/2).

On obtient ainsi 200 mg d'un mélange de /2 R(R*,R*)/ 2-hydroxy 4-oxo 3-méthoxy 4-/(phénylméthoxy)amino/butanoate de méthyle et de /2 R (R*,R*)/ 2-méthoxy 4-oxo 3-hydroxy 4-/(phényl-méthoxy)amino/butanoate de méthyle dans le rapport 6,5/,35 environ d'après la RMN 1H.

RMN 1H (60 MHz) des produits obtenus. 3,3 ppm et 3,4 (s, 3H, 6,5/3,5); 3,6 et 3,8 (s, 3H), 4,15 (s élargi, 1H); 4,3-4,5 (m, 2H); 4,8 (s élargi, 2H); 7,2 (S 5H); 9,31 (m, 1H).

Stade B: (2 S trans) 1-phénylméthoxy 3-méthoxy 4-oxo 2-azéti-dine carboxylate de métyle.

Le mélange obtenu au stade A est dissous dans 5 cm3 d'un mélange pyridine/CH2Cl2 (1/1), à —10° C, 0,1 ml de chlorure de mésyle est ajouté, et la réaction est agitée 4 h. Après extraction au CH2C12 le produit brut est dissous dans l'acétone et ajouté à une suspension de 200 mg (1,5 Eq) de K2C03 dans l'acétone à 60° C. Après 1 h d'agitation, filtration et Chromatographie (éluant: ACOEt/hexane, 1/1), 40 mg de produit attendu sont isolés (Rdt = 22%).

[a]" = +37° (c = 0,54, CHC13).

Analyse pour C13Hi505N:

Calculé: C 58,85 H 5,70 N 5,28%

5 Trouvé: C 58,83 H 5,74 N5,53%

RMN1 H (200 MHz). 3,43 ppm (s, 3 H); 3,76 (s, 3H); 4,04 (d, 1H, J3i4 = 1,5 Hz); 4,40 (d, 1H, J3i4 = 1,5 Hz); 5,08 (q, 2H); 7,34 (s, 5H).

Exemple 2:

10 (2 S trans) 1,3-bis(phénylméthoxy) 4-oxo 2-azétidine carboxylate de méthyle

Stade A: ß R (R*,R*)/ 2-hydroxy 4-oxo 3-phénylméthoxy 4-/(phénylméthoxy)amino/butanoate de méthyle.

On traite 470 mg de /R (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-phénylméthoxy 15 butanedioate de diméthyle comme indiqué au stade A de l'exemple 1 (600 mg de carbonate de potassium). Le résidu brut est directement traité par 840 mg de chlorhydrate de O-benzylhydroxylamine et 1 g de chlorhydrate d'éthyl 1-diméthylaminopropyl 3,3-carbodimiide. Après Chromatographie sur gel de silice (éluant ACOEt/hexane 8:2), 20 on isole 50 mg de ß R (R*,R*)/ 2-hydroxy N,N', 3-tris (phényl-méthoxy) butanediamide et 400 mg d'un mélange de ß R (R*,R*)/ 2-hydroxy 4-oxo 3-phénylméthoxy 4-/(phénylméthoxy)amino/buta-noate de méthyle et de ß R (R*,R*)/ 3-hydroxy 4-oxo 2-phényl-méthoxy 4-/(phénylméthoxy)amino/butanoate de méthyle dans le 25 rapport d'environ 6/1 d'après la RMN.

Données physico-chimiques des produits obtenus:

Analyse pour C19H2106N :

Calculé: C 63,49 H 5,89 N3,89%

30 Trouvé: C 63,23 H 6,05 N3,91%

RMNXH (60 MHz). 3,58 ppm (s, 3H); 3,7-4,6 (massif, 5H); 4,85 (s); 7,1 (m, 10H). 8,98 et 9,78 (s élargis, 1 H% 6/1).

IR: vC02R = 1730.

35 vCONHOR = 1670.

Stade B,: (2 s trans) 1,3-bis (phénylméthoxy) 4-oxo 2-azétidino carboxylate de méthyle.

150 mg du mélange obtenu au stade A sont traités par le chlorure de mésyle (2 Eq, 0,6 ml) dans un mélange pyridine/chlorure de 40 méthylène (1/1) à —10° C pendant 2 h. Après extraction et évapora-tion, le résidu est directement dissous dans l'acétone et ajouté à une suspension de 1,5 Eq (83 mg) de K2C03 dans l'acétone à 60° C. Au bout de 20 min, on filtre et on évapore le solvant. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant: ACOEt/hexane, 1/1). On 45 isole 27 mg de produit attendu (Rdt = 20%).

[a] g = + 51° (c = 0,69, CHC13).

Analyse pour Ci9H1905N:

Calculé: C 66,84 H 5,61 N4,10%

50 Trouvé: C 66,82 H 5,72 N3,96%

IR: vCo2 Me = 1740; vlactame = 1790

RMN !H (400 MHz, CDC13). 3,75 ppm (s, 3H); 4,04 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 4,54 (d, 1H, J3>4 = 1,5 Hz); 4,67 (q, 2H); 5,07 (q, 2H); 7,38 (m, ÎOH).

55 Stade B2: (2 s trans) 1,3-bis (phénylméthoxy) 4-oxo 2-azétidino carboxylate de méthyle.

300 mg de mélange obtenu au stade A et 435 mg de triphénylphosphine sont dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne sous argon. On ajoute à la seringue 0,26 ml (2 Eq) de diéthylazodicarboxylate. 60 Après 2 h, la solution est évaporée et le résidu est chromatographié (éluant: ACOEt/hexane, 1/1). On isole ainsi 50 mg d'hydroxamates de départ (17%) et 96 mg de produit attendu identique à celui obtenu au stade B2.

Stade B'}: ß R (R*,R*)/ 2-/(4-méthylphénylsulfonyl)oxy/ 4-oxo 65 3-(phénylméthoxy) 4-/(phénylméthoxy)amino/ butanoate de méthyle.

440 mg de mélange obtenu au stade A sont dissous dans 3 cm3 de pyridine et 2 cm3 de CH2C12 à —10° C. On ajoute 2,5 Eq de chlo

670088

8

rure de tosyle (580 mg) et on laisse agiter 2 jours à —10° C. Après extraction et Chromatographie (ACOEt/hexane, 2/8), on isole 90 mg de produit de départ, 420 mg de produit attendu et de /2 R (R*,R*)/ 3-/(4-méthylphénylsulfonyl)oxy/ 4-oxo 2-(phênylméthoxy) 4-/(phé-nylméthoxy)amino/butanoate de méthyle.

RMN 'H (60 MHz) du produit attendu. 2,3 ppm (s, 3H); 3,55 (s, 3 H); 4,3 (s, 2H); 4,4 (d, 1H, J23 = 2 Hz); 4,6 (s, 2H); 5,25 (d, 1H, J2>3 = 2 Hz); 7-7,25 (7H); 7,6(d, 2H); 8,7 (m, 1H).

Stade B"3: (2 s trans) 1,3-bis (phénylméthoxy) 4-oxo 2-azétidino carboxylate de méthyle.

57 mg de produit obtenu au stade B'3 sont dissous dans 3 cm3 d'acétone et ajoutés à 46 mg de carbonate de potassium dans l'acétone à 60° C.

Après 1 h d'agitation, le mélange réactionnel est filtré et évaporé. On obtient quantitativement 28 mg de ß-lactame identique au produit obtenu précédemment.

Exemple 3:

(2 S, trans) 1-phénylméthoxy 3-méthoxy 4-oxo 2-azétidine carboxylate d'éthyle

Stade A: /2R (R*,R*)/ 2-hydroxy 4-oxo 3-méthoxy 4/(phénylmé-thoxy)amino/butanoate d'éthyle.

610 mg de /R (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-méthoxybutanedioate de diéthyle sont traités par 930 mg de carbonate de potassium dans les conditions décrites au stade A de l'exemple 1.

Le produit brut obtenu est traité par 1,34 g de chlorhydrate d'O-benzylhydroxylamine et 1,6 g de chlorhydrate d'éthyl 1-diméthylaminopropyl 3,3-carbodiimide. Après Vi h de réaction, on extrait et Chromatographie (acétate d'éthyle/hexane, 8/2). On isole 40 mg de /2R (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-méthoxy N,N' bis(phénylméthoxy)buta-nediamide précipité ainsi que 460 mg d'un mélange de /2 R (R*,R*)/

2-hydroxy 4-oxo 3-méthoxy 4-(phénylméthoxy)amino/butanoate d'éthyle et de /2 R (R*,R*)/ 2-méthoxy 4-oxo 3-hydroxy 4 /(phényl-méthoxy)amino/butanoate d'éthyle (dans le rapport 7:1).

Analyse pour C14H1906N:

Calculé: C 56,55 H 6,44 N4,71%

Trouvé: C 56,45 H 6,32 N4,51%

RM^H (60 MHz). 1,25 ppm (t, 3H); 2,8 (s, 1H); 3,22 (s) et 3,35 (s, 3H); 4-4,85 (6H); 7,18 (s, 5H); 8,75 et 9,25 (7/1 = 1H).

Stade £' : /2 R(R*,R*)/ 2-/4-méthylphénylsulfonyl)oxy/ 4-oxo 3-méthoxy 4/(phénylméthoxy)amino/butanoate d'éthyle.

475 mg du mélange de produits de /2 (R*,R*)/ 2-hydroxy 4-oxo

3-méthoxy 4-/(phénylméthoxy)amino/butanoate d'éthyle et de /2 R (R*,R*)/ 2-méthoxy 4-oxo 3-hydroxy 4-/(phénylméthoxy)amino/ butanoate d'éthyle sont dissous dans 5 cm3 de pyridine et 2 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute à —10° C 457 mg de chlorure de tosyle. Après une nuit à —10° C, on verse le mélange sur l'eau glacée contenant 5,2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On extrait au chlorure de méthylène et Chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle/hexane 1/1). On récupère 110 mg de produit de départ, 430 mg de produit attendu et 90 mg de /2 R(R*,R*)/ 3-/4-méthyl-phénylsulfonyl)oxy/ 4-oxo 2-méthoxy 4-/(phénylméthoxy)amino/ butanoate d'éthyle.

Le produit attendu est recristallisé dans un mélange chlorure de méthylène/hexane (8/2):

F = 101-102° C [a] g = + 12° (c = 1,03, CHC13).

Analyse pour C21H2508NS:

Calculé: C 55,86 H 5,58 N3.10 S 7,1%

Trouvé: C 55,62 H 5,49 N3,13 S 6,8%

RMN1 (60 MHz). 1,25 ppm (t, 3H); 2,34 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 4,2 (q, 2H); 4,30 (d, J = 3 Hz, 1H); 4,68 (d, 2H); 5,35 (d, J = 3 Hz, 1H); 7,1-7,3 (7H); 7,7 (d, 2H); 8,8 (1H).

Stade B": (2 S, trans) 1-phénylméthoxy 3-méthoxy 4-oxo 2-azétidine carboxylate d'éthyle.

Le produit obtenu au stade B' (245 mg) est ajouté en solution dans 3 cm3 d'acétone, à une suspension de 223 mg de carbonate de potassium dans l'acétone à 60° C.

Après 1 h, le mélange réactionnel est filtré et évaporé à sec. On obtient quantitativement le produit attendu:

[et] = + 37° (c = 1,6, CHCy.

Analyse pour C14H1705N:

Calculé: C 60,20 H 6,13 N5,01%

Trouvé: C 60,05 H 6,21 N5,05%

RMN1 H (60 Mhz). 1,3 ppm (t, 3H); 3,4 (s, 3H); 4 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 4,2 (q, 2H); 4,3 (d, 1H, Jw = 1,5 Hz); 4,98 (s, 2H);'7,25 (s, 5H).

Exemple 4:

(2 S trans) 1,3-bis (phénylméthoxy) 4-oxo 2-azétidine carboxylate d'éthyle

Stade A: /2 R (R*,R*) 2-hydroxy 4-oxo 3-phénylméthoxy 4-/(phénylméthoxy)amino/butanoate d'éthyle.

On traite 380 mg de /R (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-phénylméthoxy butanedioate de diéthyle, comme indiqué au stade A de l'exemple 1, par 430 mg de carbonate de potassium. Le produit brut obtenu est mis en réaction pendant Vz h avec 624 mg de chlorhydrate d'O-benzylhydroxylamine et 750 mg de chlorhydrate d'éthyl 1-diméthylaminopropyl 3-3-carbodiimide. Après extraction et Chromatographie, on isole 180 mg de produit de départ, 70 mg de /2 R (R*,R*)/ 2-hydroxy N,N', 3-tris(phénylméthoxy)butanediamide et 290 mg d'un mélange de /2 R (R*,R*)/ 2-hydroxy 4-oxo 3-phénylméthoxy 4-/(phénylméthoxy)amino/butanoate d'éthyle et de 2/ R (R*,R*)/ 3-hydroxy 4-oxo 2-phénylméthoxy 4-/(phènylméthoxy)amino/ butanoate d'éthyle.

Analyse physico-chimique du produit attendu:

RMN*H (60 MHz). 1,2 ppm (2t, 3H); 3,75-3,85 (massif, 9H); 7,18 (10H); 9,13 et 9,33 (1H, 7/3).

Stade B': /2 R (R*,R*) 2-/(4-méthylphénylsulfonyl)oxy/ 4-oxo 3-(phénylméthoxy) 4-/(phénylméthoxy)amino/butanoate d'éthyle.

Le mélange de /2 R (R*,R*)/ 2-hydroxy 4-oxo 3-phénylméthoxy 4-/(phénylméthoxy)amino/butanoate d'éthyle et de /2 R (R*,R*)/ 3-hydroxy 4-oxo 2-phénylméthoxy 4-/(phénylméthoxy)amino/buta-noate d'éthyle (560 mg) est dissous dans 3 cm3 de pyridine et 2 cm3 de chlorure de méthylène à —10° C. On ajoute 710 mg de chlorure de tosyle et on laisse 3 jours à —10° C. On verse dans de la glace contenant 3,1 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Après extraction et Chromatographie (acétate d'éthyle /hexane 1/1), on isole 100 mg de produit de départ, 390 mg de produit attendu et 10 mg de /2 R (R*,R*)/ 3-/(4-méthylphénylsulfonyl)oxy/ 4-oxo 2-(phénylméthoxy) 4-/(phénylméthoxy)amino/butanoate d'éthyle.

Le produit attendu est recristallisé dans un mélange chlorure de méthylène/hexane (7/3).

F = 83-84° C [a] g = + 20° (c = 0,87, CHC13).

Analyse pour C27H2908NS:

Calculé: C 61,46 H 5,54 N2,65 S 6,1%

Trouvé: C 61,24 H 5,38 N2,62 S 5,8%

RMN1 H (60 MHz). 1,15 ppm (t, 3H); 2,3 (s, 3H); 4 (qd, 2H); 4,35 (s, 2H); 4,4 (d, IH, J = 2,5 Hz); 4,58 (s, 2H); 5,25 (d, IH, J = 2,5 Hz); 7,05-7,25 (12H); 7,6 (d, 2H); 8,77 (s élargi, 1H).

Stade B": 2 S trans) l,3-bis(phénylméthoxy) 4-oxo 2-azétidine carboxylate d'éthyle.

0,55 mM (290 mg) de produit obtenu au stade B' dissous dans 5 cm3 d'acétone est ajouté à une suspension de 3 Eq (228 mg) de K2C03 dans 5 ml d'acétone à 60° C. Après 1 h d'agitation, on filtre et on évapore le solvant à sec. Par Chromatographie, on isole 156 mg (Rdt = 80%) d'azétidinone attendue.

[a] g = + 40° (c = 0,63, CHC13)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

670088

Analyse pour C2oH2i05N:

Calculé: C 67,59 H 5,96 N3,94%

Trouvé: C 67,33 H 5,93 N3,88%

RMN1!-! (80 MHz, CDC13). 1,6 ppm (t, 3H); 4,01 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 4,23 (q, 2H); 4,55 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 4,68 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,4-7,6 (10H).

Exemple 5:

(2 S trans) 1-hydroxy 4-oxo 3-phénylméthoxy 2-azétidine carboxylate de méthyle

170 mg d'azétidinone obtenue à l'exemple 2 sont dissous dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle et hydrogénés en présence de 170 mg de palladium à 5% sur charbon pendant 1 h sous 3 bar de pression. Le catalyseur est filtré. Après évaporation et Chromatographie, on isole 100 mg de produit attendu.

RMN1 H (60 MHz, CDC13). 3,7 (s, 3H); 4,28 (d élargi, 1H, J3i4 = 1,5 Hz); 4,55 (d élargi 1H, J3j4 = 1,5 Hz); 4,62 (s, 2H); 7,2 (s, 5H).

Exemple 6:

(2 S trans) 1-hydroxy 4-oxo 3-phénylméthoxy 2-azétidine carboxylate d'éthyle

A une solution de 115 mg d'azétidinone obtenue à l'exemple 4 dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 115 mg de palladium à 5% sur charbon.

Après 1 h d'hydrogénation sous 3 bar, on filtre le catalyseur et on évapore le solvant. Par Chromatographie, on isole 61 mg (Rdt = 77%) d'azétidinone attendue.

RMN1 H (200 MHz, CDC13). 1,9 (td, 3H); 4,22 (qd, 2H); 4,29 (d, 1H, J34 = 1,22 Hz); 4,52 (d, 1H, J34 = 1,22 Hz); 4,70 (q, 2H); 7,59 (s, 5H).

Exemple 7:

(2 S trans) 4-oxo 3-méthoxy 2-azétidine carboxylate d'éthyle 270 mg d'azétidinone obtenus à l'exemple 3 en solution dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle sont réduits par l'hydrogène en présence de 270 mg de palladium à 5% sur charbon à 3 bar pendant 1 h. On filtre le catalyseur et évapore le solvant. On dissout le résidu dans 5 cm3 de méthanol et l'on ajoute sous argon à 30 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium (soit 2,35 g) et 4 cm3 d'une solution aqueuse à 20% de chlorure de titane (771 mg).

On ajuste le pH à 6,5 avec une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. Après 1 h d'agitation, on extrait à l'acétate d'éthyle et Chromatographie (éluant: acétate d'éthyle/hexane, 2/8). On obtient 50 mg de produit attendu.

[a] d = + 15° (c = 1,3, CHC13).

Analyse pour C^nO+N:

Calculé: C 48,55 H 6,40 N8,09%

Trouvé: C 48,01 H 6,39 N7,88%

IR: Vcoor = 1740; v]actame = 1795.

RMN1 H (200 MHz, CDC13). 1,32 (t, 3H); 3,55 (s, 3H); 4,15 (d, 1H, J3i4 = 2 Hz); 4,27 (q, 2H); 4,63 (t, 1H, J3>4 = J3il = 2 Hz); 6,49 (s élargi, 1H).

Exemple 8:

(2 S trans) 1,3-bis (phénylméthoxy) 4-oxo 2-azétidine carboxylate de méthyle

Stade A: 1-méthylester de l'acide (2 S (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-phé-nylméthoxybutane dioïque.

200 unités d'estérase de foie de porc (PLE) sont ajoutées sous agitation à une solution de 560 mg de /R(R*,R*)/ 2-hydroxy 3-phé-nylméthoxybutanedioate de diméthyle dans 3,3 cm3 de tampon phosphate (0,1M, pH 8).

On maintient le pH à 8 par addition d'une solution de soude IN. Après 8 h de réaction, on extrait à l'éther le produit de départ (30%). On acidifie la phase aqueuse avec l'Amberlite® IRN 77 (H+).

On filtre et extrait à l'acétate d'éthyle. Par évaporation, on obtient 240 mg de produit attendu contenant encore environ 10% de produit de départ.

Stade B: /2 R (R*,R*)/ 2-hydroxy 4-oxo 3-phénylméthoxy 4-/(phénylméthoxy)amino/butanoate de méthyle.

Le mélange obtenu au stade A est dissous dans 5 cm3 de tétrahy-drofuranne aqueux contenant 150 mg de chlorhydrate d'O-benzyl-hydroxylamine et 300 mg de chlorhydrate d'éthyl 1-diméthylaminopropyl 3,3-carbodiimide. Après Vi h de réaction, on extrait au chlorure de méthylène et l'on obtient un mélange de produit attendu (90%) et de produit de départ du stade A (10%).

Stade C: /2 R (R*, R*)/ 2-/(4-méthylphénylsulfonyl)oxy/ 4-oxo 3-(phénylméthoxy) 4-/(phénylméthoxy)amino/butanoate de méthyle.

En opérant comme à l'exemple 2 stade B'3 avec 400 mg de chlorure de tosyle dans 5 cm3 de pyridine et de chlorure de méthylène à —10° C à partir du produit obtenu au stade B, on obtient 720 mg de mélange. Après Chromatographie, on isole 200 mg de produit attendu.

Stade D: (2 S, trans) 1,3 bisphénylméthoxy 4-oxo 2-azétidine carboxylate d'éthyle.

En opérant comme au stade B"3 de l'exemple 2, on obtient le produit attendu identique à celui obtenu à l'exemple 2.

Exemple 9:

(2 S, eis) 1-acétoxy 4-oxo 3-// (phénylméthoxy ) carbonylj amino j 2-azétidine carboxylate d'éthyle

Stade A: (2 S trans) 1-acétoxy 4-oxo 3-phénylméthoxy 2-azétidine carboxylate d'éthyle.

On dissout 150 mg de (2 S trans) 1-hydroxy 4-oxo 3-phénylméthoxy 2-azétidine carboxylate d'éthyle obtenu comme indiqué à l'exemple 6 dans 8 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, ajoute 0,07 cm3 d'anhydride acétique et 0,012 cm3 de triéthylamine. Après 2 h de réaction, on extrait au chlorure de méthylène, obtient 200 mg d'un mélange et isole, par Chromatographie, 136 mg de produit attendu.

[a] g = + 9,5° (c = 3,31 CHC13).

Analyse pour ClsH1706N:

Calculé: C 58,62 H 5,58 N4,56%

Trouvé: C 58,45 H 5,74 N4,84%

RMWH (80 MHz; CDC13). 1,27 (t, 3H); 2,16 (s, 3H); 4,22 (q, 2H); 4,5 (d, 1H, J3,4 = 2 Hz); 4,77 (s élargi, 3H); 7,35 (s, 5H).

Stade B: (2 S trans) 1-acétoxy 4-oxo 3-/(trifluorométhylsulfonyl)-oxy/ 2-azétidine carboxylate d'éthyle.

On hydrogène sous 3 bar pendant 1 Vi h 128 mg de produit obtenu ci-dessus en solution dans 15 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 128 mg de palladium à 10% sur charbon actif. On filtre le catalyseur et évapore le solvant et reprend le produit obtenu dans 6 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute, à 0° C, 0,1 cm3 de pyridine et 0,08 cm3 d'anhydride triflique. Après Vi h de réaction, on verse le mélange réactionnel dans une solution glacée de chlorure d'ammonium et extrait au chlorure de méthylène. On obtient 60 mg de produit attendu.

RMN*H (80 MHz; CDCU. 1,32 (t, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,32 (q, 2H); 4,7 (d, IH, J = 2 Hz); 5,7 (d, IH, J = 2 Hz).

Stade C: (2 S eis) 1-acétoxy 4-oxo 3-//(phénylméthoxy)carbonyl/ amino/ 2-azétidine carboxylate d'éthyle.

On dissout 60 mg de produit obtenu au stade précédent dans 8 cm3 de benzène et ajoute à 60° C, 30 mg d'azidure de sodium. Après 1 h de réaction, on extrait au chlorure de méthylène, évapore le solvant, dissout le résidu dans 8 cm3 d'acétate d'éthyle et hydrogène sous 3 bar en présence de 100 mg de palladium à 10% sur charbon actif. Au bout de 2 h, on filtre le catalyseur et évapore le solvant. On dissout le produit obtenu dans 4 cm3 de mélange acétone/eau (1/1) et ajoute 0,024 cm3 de chloroformiate de benzyle et 28 mg de bicarbonate de sodium. Après 1 h de réaction, on évapore à sec et on reprend au chlorure de méthylène. On Chromatographie le résidu et obtient 20 mg du produit attendu.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

670 088

10

Les produits utilisés au départ des exemples précédents ont été préparés comme suit:

Préparation 1: /R (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-méthoxybutanedioate de diméthyle.

450 mg de /R (R*,R*)/ 2,3 dihydroxybutanedioate de diméthyle 5 et 50 mg de chlorure stanneux anhydre sont dissous dans 10 ml d'acétonitrile, et à 0° C on ajoute une solution de diazométhane dans l'éther jusqu'à ce que la solution reste jaune. Les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est chromatographié sur une colonne courte de gel de silice (éluant: acétate d'éthyle/hexane, 1/2). Le 10 produit est distillé. On isole 292 mg de produit attendu.

Eb0,4 = 35° C [a] % = + 32° (c = 1,14, CHC13).

Analyse pour C7H1206 :

Calculé: C 43,75 H 6,29% is

Trouvé: C 43,63 H 6,38%

Préparation 2: /R (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-phénylméthoxybutane-dioate de diméthyle.

3 g de (4 R trans) 2-méthyl 2-phényl 1,3-dioxolane 4,5-dicar-boxylate de diméthyle et 3 g de cyanoborohydrure de sodium sont dissous dans 35 cm3 d'acétonitrile. Une solution saturée d'HCl dans l'éther est ajoutée, sous agitation, goutte à goutte jusqu'à pH 2.

Après 2 h à température ambiante, on verse sur une solution aqueuse saturée de NaHC03 et on extrait au CH2C12. La phase or- js ganique est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur une colonne courte de silice. Par cristallisation dans le cyclohexane, l'éther monobenzylique attendu est obtenu pur (2,55 g).

F = 69° C [a] g = + 87° (c = 0,98, CHC13) ^

Analyse pour C13H1606:

Calculé: C 58,20 H 6,01%

Trouvé: C 58,27 H 6,03%

Préparation 2' : /R (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-phénylméthoxybutane- 35 dioate de diméthyle.

3 g de /R (R*,R*)/ 2,3-dihydroxybutanedioate de diméthyle sont dissous dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sous argon. On ajoute 13,6 ml d'une solution d'hexaméthyldisilazide de sodium 2,5N dans le toluène et, après 10 min, 2,4 ml de bromure de benzyle; le mélange est agité 5 h puis versé sur de la glace et extrait au CH2C12. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice. Le premier produit élue est le /R (R*,R*)/ 2,3-bis(phénylméthoxy)buta-nedioate de diméthyle (1,82 g) puis le produit attendu (1,35 g) identique au produit obtenu à la préparation 2.

Préparation 3: /R (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-méthoxybutanedioate de diéthyle.

1,5 g de /R (R*, R*)/ 2,3 dihydroxybutanedioate de diéthyle et 100 mg de chlorure stanneux anhydre sont dissous dans 30 cm3 d'acétonitrile; on ajoute à 0° C une solution de diazométhane dans l'éther jusqu'à ce que la solution reste jaune. Les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est purifié par Chromatographie sur une colonne de gel de silice (éluant: acétate d'éthyle/hexane, 1/3). Le produit obtenu est distillé. On isole 1,2 g de produit attendu. Eb0,5 = 115°C [a] 2é = + 37° (c = 1,09, CHC13)

Analyse pour C9Hifi06:

Calculé: C 49,09 H 7,32%

Trouvé: C 48,82 H 7,27%

Préparation 4: /R (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-phénylméthoxybutane-dioate de diéthyle.

3 g de (4 R trans) 2-méthyl 2-phényl 1,3-dioxolane 4,5-dicar-boxylate de diéthyle et 3 g de cyanoborohydrure de sodium sont dissous dans 35 cm3 d'acétonitrile. On ajoute, goutte à goutte, une solution saturée d'HCl dans l'éther pour ajuster le pH à 2. Après 2 h d'agitation à température ordinaire, on extrait au CH2C12. Après évaporation des solvants sous vide, le résidu est filtré sur une colonne de gel de silice; on obtient le produit attendu sous la forme d'une huile (2,24 g).

[a] g = + 73° (c = 1,35, CHC13).

Analyse pour C15H20O6:

Calculé: C 60,80 H 6,80%

Trouvé: C 60,70 H 6,80%

R

Claims

670 088

2

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation des composés de formule:

r20

hX

^co2R

"H

(la)

0

X

dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R\ représente un radical hydroxyle protégé ou un radical OCH2—CO 2 — R' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement protecteur du radical hydroxyle, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule:

ro2c

/

,c0or oh ho2c.

/

ço2r oh que l'on traite par un dérivé d'hydroxylamine de formule R'i —O—NH2, dans laquelle R't représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical CH2 - C02 - R' ayant la signification précédente pour obtenir un composé de formule:

or,

ff coor -OH

.nh

'or' ■

que l'on traite par un agent de cyclisation pour obtenir le composé de formule la.
2. Procédé de préparation des composés de formule:

R20-~. H

:c02r '"-h

(Ib)

\)h dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement protecteur du radical hydroxyle, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 1 un composé de formule la, dans laquelle R et R2 ont la signification indiquée ci-dessus et R'j représente un radical hydroxyle protégé, et l'on soumet ce composé à une réaction de déprotection sélective.
3. Procédé de préparation des composés de formule:

r20-

f"

co2r h

dans laquelle R et R2 ont la signification mentionnée à la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 2 un composé de formule Ib, dans laquelle R et R2 ont la signification précédente, et l'on traite ce composé par un agent de

5 réduction.
4. Procédé selon l'une des revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que l'on part d'un composé de formule II dans laquelle le radical R2 représente un radical benzyle ou méthyle et en ce que le dérivé d'hydroxylamine R'iONHj. que l'on fait agir sur le composé de io formule III est la O-benzylhydroxylamine.
5. Procédé selon l'une des revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que l'agent de monosaponification que l'on fait agir sur le composé de formule II est soit le carbonate de potassium, soit une estérase d'origine animale.

15 6. Procédé selon l'une des revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que l'agent de cyclisation avec lequel on traite le composé de formule IV est un dérivé d'un acide sulfonique qui conduit au composé de formule:

(ii)

r2ov h

coor

Ù

'•••ox

(IVa)

dans laquelle R et R2 ont la signification précédente et les atomes de carbone 2 et 3 de la chaîne carbonée ont la configuration R, par un agent de monosaponification pour obtenir le composé correspondant de formule:

y

-NH

N

or'

1

an)

dans laquelle X représente le radical p-toluènesulfonyle ou méthane-sulfonyle, lequel composé est cyclisé en présence d'une base pour donner le composé de formule la.

30 7. Procédé selon l'une des revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ' ce que l'agent de cyclisation par lequel on traite le composé de formule IV est un mélange de triphénylphosphine et d'un azodicar-boxylate de dialkyle.
8. Application du procédé selon la revendication 1 aux compo-3î sés de formule II, dans laquelle R et R2 représentent chacun un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, obtenus par traitement d'un diester de l'acide tartrique de formule:

(IV)

c07r

/

(v)

oh

45 dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, par un di-azoalcane en présence de chlorure d'étain.
9. Application du procédé selon la revendication 1 aux composés de formule II, dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un groupement protec-

50 teur du radical hydroxyle, obtenus par traitement d'un diester de l'acide tartrique de formule V donnée à la revendication 8, dans laquelle R a la signification ci-dessus, par un dérivé réactif du groupement protecteur en présence d'hexaméthyldisilazide de sodium.
10. Application du procédé selon la revendication 1 aux compo-55 sés de formule II, dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un radical benzyle, obtenus par traitement d'un composé de formule:

(VI)

(le) 65

par un agent de réduction.

3

670 088
11. Procédé de préparation des composés de formule :

12, Procédé de préparation des composés de formule:

H„N. ' \

H-

/

COOR

-.H

*Rd

(Vlla)

R*3hnv

,C02R

(Vllb)

R d dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle libre ou protégé, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formules :

R'C\

H'

COOR

R2°\

y

-N

\**H

ou

H-

COOR

-.H

y

-N

H

0'" 0'

(l'a) ' (I'c)

dans lesquelles R a la signification mentionnée ci-dessus, R"! représente un radical hydroxyle protégé et R'2 représente un groupement protecteur du radical hydroxyle, obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 et 3, à une réaction de déprotection sélective pour obtenir un composé de formule:
HO. COOR \ /

H'

0

s

•R'd dans laquelle R a la signification mentionnée ci-dessus et R'd représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle protégé, composé que l'on soumet à l'action d'un dérivé d'un acide sulfoni-que de formule:

R4-OH

dans laquelle R4 représente le reste dudit acide sulfonique, pour obtenir le composé de formule:

R4°*

S

,CO2R

""R'd

,co2r

• H

S

R1 c

(x)

dans laquelle R et R'd ont la signification précédente, et, par action d'un agent d'hydrogénation, transforme le groupement azido de ce dernier composé en groupement amino avec scission simultanée, en position 1, d'un groupement protecteur de l'hydroxyle apte à être éliminé par hydrogénolyse.

dans laquelle R et R'd ont la signification indiquée à la revendication 11 et R'3 représente un groupement protecteur du radical amino, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé obtenu par le procédé selon la revendication 11 avec un réactif capable d'introduire un groupement protecteur du radical amino.
13. Procédé de préparation des composés de formule:

45

(IX)

dans laquelle R, R'd et R4 ont la signification précédente, composé que l'on soumet à l'action d'un azidure de métal alcalin pour obtenir un composé de formule:

r3hn.

• co2r

(Vile)

0^

OH

dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, caractérisé en ce que l'on soumet un composé obtenu par le procédé selon la revendication 12 à une réaction de déprotection sélective.
14. Procédé de préparation des composés de formule:

(VIII) 30

r3en

,co2r h-

H

(Vlld)

S

\

H

dans laquelle R et R3 ont la signification indiquée à la revendication 13, caractérisé en ce que l'on soumet un composé obtenu par le procédé selon la revendication 13 à l'action d'un agent de réduction.
15. Procédé selon l'une des revendications 11 à 14, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule l'a dans laquelle R"! représente un radical hydroxyle protégé.
16. Procédé selon l'une des revendications 11 à 14, caractérisé en ce que, dans la formule l'a, R"j représente un groupement acyloxy.
17. Procédé selon l'une des revendications 11 à 14, caractérisé en ce que le dérivé d'acide sulfonique est un dérivé de l'acide trifluoro-méthanesulfonique.
18. Composés de formule:

50

ro2c.

/

coor

(ii)

oh

55 dans laquelle R et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1 et les atomes de carbone 2 et 3 de la chaîne carbonée ont la configuration R, comme produits de départ pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 1.
19. Composés de formule:

60

(III)

dans laquelle R et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1 et les atomes de carbone 2 et 3 de la chaîne carbonée ont la confi-

670 088

4

guration R, comme produits intermédiaires dans la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 1.
20. Composés de formule la obtenus par le procédé selon la revendication 1.
21. Composés selon la revendication 20, dans lesquels R'! représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical benzyle.