JPH0720927B2 - 光学活性な２―アゼチジノン誘導体及びその新製造方法 - Google Patents
光学活性な２―アゼチジノン誘導体及びその新製造方法Info
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- JPH0720927B2 JPH0720927B2 JP60244247A JP24424785A JPH0720927B2 JP H0720927 B2 JPH0720927 B2 JP H0720927B2 JP 60244247 A JP60244247 A JP 60244247A JP 24424785 A JP24424785 A JP 24424785A JP H0720927 B2 JPH0720927 B2 JP H0720927B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、光学活性な２−アゼチジノン誘導体及びその
新製造方法に関する。
新製造方法に関する。
しかして、本発明の主題は、次式Ｉ 〔ここで、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R1は水素原子、保護されていてもよいヒドロ
キシル基又はOCH2‐CO2‐Ｒ′基（Ｒ′は水素原子又は
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）を表
わし、R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は
ヒドロキシ基の保護基を表わす） を有する化合物を製造するにあたり、次式II （ここでＲ及びR2は前記の意味を有する） を有する化合物を一けん化剤で処理して次式III を有する化合物を得、この化合物を次式 Ｒ′1‐O-NH2 （ここでＲ′1はヒドロキシル基の保護基又はCH2‐CO2
‐Ｒ′基（Ｒ′は前記の意味を有する）を表わす） のヒドロキシルアミン誘導体で処理して次式IV を有する化合物を得、この化合物を環化剤で処理して次
式Ia （ここでＲ′1、Ｒ及びR2は前記の意味を有する）を有
する化合物（これは、R1が保護されたヒドロキシル基又
はOCH2‐CO2‐Ｒ′基を表わす式Ｉを有する化合物に相
当する）を得、この化合物のＲ′1が保護基を表わすと
きは、所望によりこの化合物に選択脱保護反応を行つて
次式Ib （ここでＲ及びR2は前記の意味を有する） を有する化合物（これは、R1が保護されていないヒドロ
キシル基を表わす式Ｉの化合物に相当する）を得、所望
ならばこの化合物に還元剤を作用させて次式Ic （ここでＲ及びR2は前記の意味を有する） を有する化合物（これは、R1が水素原子を表わす式Ｉの
化合物に相当する）を得ることを特徴とする式Ｉの化合
物の製造方法にある。
を表わし、R1は水素原子、保護されていてもよいヒドロ
キシル基又はOCH2‐CO2‐Ｒ′基（Ｒ′は水素原子又は
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）を表
わし、R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は
ヒドロキシ基の保護基を表わす） を有する化合物を製造するにあたり、次式II （ここでＲ及びR2は前記の意味を有する） を有する化合物を一けん化剤で処理して次式III を有する化合物を得、この化合物を次式 Ｒ′1‐O-NH2 （ここでＲ′1はヒドロキシル基の保護基又はCH2‐CO2
‐Ｒ′基（Ｒ′は前記の意味を有する）を表わす） のヒドロキシルアミン誘導体で処理して次式IV を有する化合物を得、この化合物を環化剤で処理して次
式Ia （ここでＲ′1、Ｒ及びR2は前記の意味を有する）を有
する化合物（これは、R1が保護されたヒドロキシル基又
はOCH2‐CO2‐Ｒ′基を表わす式Ｉを有する化合物に相
当する）を得、この化合物のＲ′1が保護基を表わすと
きは、所望によりこの化合物に選択脱保護反応を行つて
次式Ib （ここでＲ及びR2は前記の意味を有する） を有する化合物（これは、R1が保護されていないヒドロ
キシル基を表わす式Ｉの化合物に相当する）を得、所望
ならばこの化合物に還元剤を作用させて次式Ic （ここでＲ及びR2は前記の意味を有する） を有する化合物（これは、R1が水素原子を表わす式Ｉの
化合物に相当する）を得ることを特徴とする式Ｉの化合
物の製造方法にある。
Ｒ、R2及びＲ′の意味としては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル又はｔ−ブチル基があげら
れる。
ピル、イソプロピル、ブチル又はｔ−ブチル基があげら
れる。
基R1が含むことができ又は基R2が表わすことができるヒ
ドロキシル基の保護基は、通常の知られた基、特にセフ
アロスポリンの化学において知られた基のうちから選ば
れる。
ドロキシル基の保護基は、通常の知られた基、特にセフ
アロスポリンの化学において知られた基のうちから選ば
れる。
特に、アセチル、ベンジル、トリチル、ベンズヒドリ
ル、４−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、β，β，β−トリクロルエトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル基などがあげられる。
ル、４−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、β，β，β−トリクロルエトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル基などがあげられる。
Ｒ及びＲ′の意味のうちでメチル及びエチル基が好まし
い。R1は好ましくはベンジルオキシ基を表わし、R2は好
ましくはベンジル又はメチル基を表わす。
い。R1は好ましくはベンジルオキシ基を表わし、R2は好
ましくはベンジル又はメチル基を表わす。
好ましくは式IIの化合物に反応させる一けん化剤は、炭
酸アルカリ金属のような無機塩基であつてよい。好まし
くは炭酸カリウムが用いられる。反応は、好ましくは、
過剰量の無機塩基の存在下に、アルコール−水混合物又
はジオキサン−水混合物のような含水有機溶液中で行わ
れる。
酸アルカリ金属のような無機塩基であつてよい。好まし
くは炭酸カリウムが用いられる。反応は、好ましくは、
過剰量の無機塩基の存在下に、アルコール−水混合物又
はジオキサン−水混合物のような含水有機溶液中で行わ
れる。
また、植物又は動物起源のエステラーゼも用いることが
できる。例えば、豚の肝臓のエステラーゼを用いること
ができる。その場合、反応は緩衝媒質中で、例えばりん
酸塩緩衝液中で行われる。
できる。例えば、豚の肝臓のエステラーゼを用いること
ができる。その場合、反応は緩衝媒質中で、例えばりん
酸塩緩衝液中で行われる。
式IIIの化合物に対する式Ｒ′1ONH2のヒドロキシルアミ
ン誘導体の作用は、周囲温度で行うことができる。ヒド
ロキシルアミン誘導体の塩、例えば塩酸塩を用いること
ができる。この場合、反応は水中で又は水−有機溶媒混
合物中で行うことができる。
ン誘導体の作用は、周囲温度で行うことができる。ヒド
ロキシルアミン誘導体の塩、例えば塩酸塩を用いること
ができる。この場合、反応は水中で又は水−有機溶媒混
合物中で行うことができる。
反応操作は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド
のようなカルボジイミドの存在下に、又は水性媒体中で
行う場合には１−エチル−3,3−ジメチルアミノプロピ
ルカルボジイミド塩酸塩のような可溶性カルボジイミド
の存在下に行われる。この操作を行う際の溶媒は例えば
テトラヒドロフランである。
のようなカルボジイミドの存在下に、又は水性媒体中で
行う場合には１−エチル−3,3−ジメチルアミノプロピ
ルカルボジイミド塩酸塩のような可溶性カルボジイミド
の存在下に行われる。この操作を行う際の溶媒は例えば
テトラヒドロフランである。
式IVの化合物から式Iaの化合物への環化は、ヒドロキシ
ル基のスルホン酸誘導体を介して行うことができる。こ
の場合には、環化は塩化ｐ−トルエンスルホニル又は塩
化メチルスルホニルのようなスルホン酸ハロゲン化物に
よつて行うことができる。この反応操作は、アミノ塩基
のような塩酸捕捉剤の存在下に行われる。また、操作
は、ピリジンのような溶媒、又はピリジンと塩化メチレ
ンのような有機溶媒との混合物中で行うことができる。
ル基のスルホン酸誘導体を介して行うことができる。こ
の場合には、環化は塩化ｐ−トルエンスルホニル又は塩
化メチルスルホニルのようなスルホン酸ハロゲン化物に
よつて行うことができる。この反応操作は、アミノ塩基
のような塩酸捕捉剤の存在下に行われる。また、操作
は、ピリジンのような溶媒、又はピリジンと塩化メチレ
ンのような有機溶媒との混合物中で行うことができる。
このようにして得られたスルホニル誘導体は、炭酸アル
カリ金属、例えば炭酸カリウムのような塩基で処理して
式Iaの所期化合物を得ることができる。環化反応自体は
アセトンのような有機溶媒中で行うことができる。
カリ金属、例えば炭酸カリウムのような塩基で処理して
式Iaの所期化合物を得ることができる。環化反応自体は
アセトンのような有機溶媒中で行うことができる。
また、式IVの化合物の環化は、トリフエニルホスフイン
及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下に行うこともで
きる。この場合に反応操作はテトラヒドロフランのよう
な有機溶媒中で行われる。
及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下に行うこともで
きる。この場合に反応操作はテトラヒドロフランのよう
な有機溶媒中で行われる。
式Iaの化合物において基Ｒ′1がヒドロキシル基の保護
基を表わすときは、このＲ′1基の選択的解裂は、知ら
れた方法に従つて行われる。この基はベンジル基のよう
な水添分解によつて解裂できる基であるときは、この解
裂はパラジウム炭のような触媒の存在下に水素によつて
行われる。
基を表わすときは、このＲ′1基の選択的解裂は、知ら
れた方法に従つて行われる。この基はベンジル基のよう
な水添分解によつて解裂できる基であるときは、この解
裂はパラジウム炭のような触媒の存在下に水素によつて
行われる。
場合により式Ibの化合物に作用させる還元剤は、通常の
薬剤から選ばれる。例えば塩化チタンを用いることがで
きる。
薬剤から選ばれる。例えば塩化チタンを用いることがで
きる。
また、上記したような本発明の方法の反応のいくつかは
副生成物を形成させることに留意しなければならない
が、これらは一般的には既知の精製方法、特にクロマト
グラフイーによつて除去することができる。このような
方法は実験の部でさらに説明する。
副生成物を形成させることに留意しなければならない
が、これらは一般的には既知の精製方法、特にクロマト
グラフイーによつて除去することができる。このような
方法は実験の部でさらに説明する。
特に、式Ｒ′1‐ONH2のヒドロキシルアミン誘導体を式I
IIの化合物に作用させると、式IVの所期化合物と同様
に、次式IV′及びIV″の副生物をも生じさせる。
IIの化合物に作用させると、式IVの所期化合物と同様
に、次式IV′及びIV″の副生物をも生じさせる。
式IV″の副生物は一般に沈殿によつて容易に除去するこ
とができる。式IV′の化合物は環化の後続工程の間に通
常の方法によつて容易に除去することができる。
とができる。式IV′の化合物は環化の後続工程の間に通
常の方法によつて容易に除去することができる。
本発明の主題は、さらに特定すれば、基R2がベンジル又
はメチル基を表わす式IIの化合物より出発し、そして式
IIIの化合物に反応させるヒドロキシルアミン誘導体
Ｒ′1ONH2がＯ−ベンジルヒドロキシルアミンであるこ
とを特徴とする前記の方法にある。
はメチル基を表わす式IIの化合物より出発し、そして式
IIIの化合物に反応させるヒドロキシルアミン誘導体
Ｒ′1ONH2がＯ−ベンジルヒドロキシルアミンであるこ
とを特徴とする前記の方法にある。
本発明の方法を実施するのに好ましい方法によれば、 ａ）式IIの化合物に作用させる一けん化剤は炭酸カリウ
ム又は動物起源のエステラーゼであり、 ｂ）式IVの化合物を処理する環化剤がスルホン酸誘導体
であり、これにより次式IVa （ここでＸはトシル基H3C‐φ‐SO2又はメシル基CH3‐S
O2を表わす） の化合物となし、この化合物を塩基の存在下に環化して
式Iaの化合物が形成され、 ｃ）式IVの化合物を処理する環化剤がトリフエニルホス
フインとアゾジカルボン酸ジアルキルとの混合物であ
る。
ム又は動物起源のエステラーゼであり、 ｂ）式IVの化合物を処理する環化剤がスルホン酸誘導体
であり、これにより次式IVa （ここでＸはトシル基H3C‐φ‐SO2又はメシル基CH3‐S
O2を表わす） の化合物となし、この化合物を塩基の存在下に環化して
式Iaの化合物が形成され、 ｃ）式IVの化合物を処理する環化剤がトリフエニルホス
フインとアゾジカルボン酸ジアルキルとの混合物であ
る。
また、本発明の主題は、次式Ｖ （ここでＲは先に記載した意味を有する） の化合物を塩化すずの存在下にジアゾアルカンで処理す
ることによつて、R2が１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わす式IIの化合物を製造する方法にある。
ることによつて、R2が１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わす式IIの化合物を製造する方法にある。
この製造法を実施するのに好ましい方法においては、式
Ｖの化合物が塩化すずで錯化されてからアルキル化され
る。この反応はアセトニトリルのような有機溶媒中で行
うことができる。ジアゾアルカン、好ましくはジアゾメ
タンによるアルキル化反応は、通常の条件下で例えばエ
チルエーテルのような有機溶媒中で行われる。
Ｖの化合物が塩化すずで錯化されてからアルキル化され
る。この反応はアセトニトリルのような有機溶媒中で行
うことができる。ジアゾアルカン、好ましくはジアゾメ
タンによるアルキル化反応は、通常の条件下で例えばエ
チルエーテルのような有機溶媒中で行われる。
また、本発明の主題は、式Ｖの酒石酸ジエステルをナト
リウムヘキサメチルジシラジドの存在下に保護基の反応
誘導体で処理することによつて、R2がヒドロキシル基の
保護基を表わす式IIの化合物を製造する方法にある。
リウムヘキサメチルジシラジドの存在下に保護基の反応
誘導体で処理することによつて、R2がヒドロキシル基の
保護基を表わす式IIの化合物を製造する方法にある。
この反応は、テトラヒドロフラン及びトルエンのような
有機溶媒又は有機溶媒混合物中で行うことができる。
有機溶媒又は有機溶媒混合物中で行うことができる。
また、本発明の主題は、次式VI の化合物に還元剤を作用させることによつて、R2がベン
ジル基を表わす式IIの化合物を製造する方法にある。
ジル基を表わす式IIの化合物を製造する方法にある。
用いられる還元剤は、好ましくは、水素化アルカリ金属
又はほう水素化アルカリ金属である。シアノほう水素化
ナトリウムが好ましい。この反応はアセトニトリルのよ
うな有機溶媒中で行うことができる。
又はほう水素化アルカリ金属である。シアノほう水素化
ナトリウムが好ましい。この反応はアセトニトリルのよ
うな有機溶媒中で行うことができる。
本発明の製造方法により得られた次式Id （ここでＲは先に示した意味を有し、Ｒ′2はヒドロキ
シル基の保護基を表わし、Rdは水素原子又は保護された
ヒドロキシル基を表わす） を有する化合物は次式VII （ここでＲ′ｄは水素原子又は保護されていてもよいヒ
ドロキシル基を表わし、R3は水素原子又はＲ′3（Ｒ′3
はアミノ基の保護基を表わす）を表わし、Ｒは前記の意
味を有する） を有する化合物の製造に使用することができる。しかし
て、式Idの化合物に選択的脱保護反応を行つて次式VIII （ここでＲ及びRdは前記の意味を有する） の化合物を得、この化合物に次式 R4‐OH （ここでR4はスルホン酸残基を表わす） のスルホン酸誘導体を作用させて次式IX （ここでＲ、Rd及びR4は前記の意味を有する） の化合物を得、式IXの化合物にアルカリ金属アジドを作
用させて次式Ｘ （ここでＲ及びRdは前記の意味を有する） の化合物を得、式Ｘの化合物に水素化剤を作用させて次
式VIIa （ここでＲ及びＲ′ｄは前記の意味を有する） の化合物を得、必要ならば、式VIIaの化合物を得、必要
ならば、式VIIaの化合物にアミノ基の保護基の導入剤を
作用させて次式VIIb （ここでＲ、Ｒ′ｄ及びＲ′3は前記の意味を有する） の化合物を得、式VIIa及びVIIbの化合物のＲ′ｄが保護
されたヒドロキシル基を表わすときは、所望によりこれ
らの化合物に選択的保護反応を行つて次式VIIc （ここでＲ及びR3は前記の意味を有する） の化合物を得、所望ならばこの化合物に還元剤を作用さ
せて次式VIId （ここでＲ及びR3は前記の意味を有する） の化合物を得ることを特徴とする。
シル基の保護基を表わし、Rdは水素原子又は保護された
ヒドロキシル基を表わす） を有する化合物は次式VII （ここでＲ′ｄは水素原子又は保護されていてもよいヒ
ドロキシル基を表わし、R3は水素原子又はＲ′3（Ｒ′3
はアミノ基の保護基を表わす）を表わし、Ｒは前記の意
味を有する） を有する化合物の製造に使用することができる。しかし
て、式Idの化合物に選択的脱保護反応を行つて次式VIII （ここでＲ及びRdは前記の意味を有する） の化合物を得、この化合物に次式 R4‐OH （ここでR4はスルホン酸残基を表わす） のスルホン酸誘導体を作用させて次式IX （ここでＲ、Rd及びR4は前記の意味を有する） の化合物を得、式IXの化合物にアルカリ金属アジドを作
用させて次式Ｘ （ここでＲ及びRdは前記の意味を有する） の化合物を得、式Ｘの化合物に水素化剤を作用させて次
式VIIa （ここでＲ及びＲ′ｄは前記の意味を有する） の化合物を得、必要ならば、式VIIaの化合物を得、必要
ならば、式VIIaの化合物にアミノ基の保護基の導入剤を
作用させて次式VIIb （ここでＲ、Ｒ′ｄ及びＲ′3は前記の意味を有する） の化合物を得、式VIIa及びVIIbの化合物のＲ′ｄが保護
されたヒドロキシル基を表わすときは、所望によりこれ
らの化合物に選択的保護反応を行つて次式VIIc （ここでＲ及びR3は前記の意味を有する） の化合物を得、所望ならばこの化合物に還元剤を作用さ
せて次式VIId （ここでＲ及びR3は前記の意味を有する） の化合物を得ることを特徴とする。
基Rdが含むことができるヒドロキシル基の保護基は、R1
及びR2について前記した既知の基から選ぶことができ
る。
及びR2について前記した既知の基から選ぶことができ
る。
上記の方法では、特に、Rdが保護されたヒドロキシル
基、そして特にアシルオキシ基を表わす式Idの化合物を
開始時に用いる。
基、そして特にアシルオキシ基を表わす式Idの化合物を
開始時に用いる。
上記の方法においては、 ａ）式Idの化合物に作用させる選択的脱ブロツキング反
応は、通常の方法に従つて行われる。ヒドロキシル基の
保護基がベンジル基のような水添分解によつて解裂でき
るときは、この解裂はパラジウム炭のような触媒の存在
下に水素によつて行われる。
応は、通常の方法に従つて行われる。ヒドロキシル基の
保護基がベンジル基のような水添分解によつて解裂でき
るときは、この解裂はパラジウム炭のような触媒の存在
下に水素によつて行われる。
ｂ）用いられる式R4‐OHのスルホン酸誘導体としては、
R4がメチルスルホニル基CH3SO2、ｐ−トルエンスルホニ
ル基H3C‐Ph-SO2又はトリフルオルメチルスルホニル基F
3C‐SO2を表わすものがあげられる。式VIIIの化合物に
反応させるスルホン酸誘導体は、好ましくはトリフルオ
ルメチルスルホン酸誘導体である。酸無水物又は酸クロ
リドが用いられ、特に無水物が用いられる。この場合
に、反応操作は塩化メチレンのような有機溶媒中でピリ
ジンのようなアミノ塩基の存在下に行われる。
R4がメチルスルホニル基CH3SO2、ｐ−トルエンスルホニ
ル基H3C‐Ph-SO2又はトリフルオルメチルスルホニル基F
3C‐SO2を表わすものがあげられる。式VIIIの化合物に
反応させるスルホン酸誘導体は、好ましくはトリフルオ
ルメチルスルホン酸誘導体である。酸無水物又は酸クロ
リドが用いられ、特に無水物が用いられる。この場合
に、反応操作は塩化メチレンのような有機溶媒中でピリ
ジンのようなアミノ塩基の存在下に行われる。
ｂ）アルカリ金属アジドは好ましくはナトリウムアジド
であり、そして反応はベンゼンのような有機溶媒中で行
われる。
であり、そして反応はベンゼンのような有機溶媒中で行
われる。
ｄ）式Ｘのアジドからアミノ誘導体への還元は通常の方
法、例えば接触水素化によつて行われる。
法、例えば接触水素化によつて行われる。
ｅ）場合により行われるアミノ基の保護は、ペプチドや
β−ラクタムの化学で知られた薬剤によつて行われる。
このような置換基のリストは、例えばフランス国特許第
2,495,613号にみられる。好ましくはカルボベンジルオ
キシ基が用いられる。この基を導入できる薬剤は、例え
ば、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下でのクロ
ルぎ酸ベンジルである。
β−ラクタムの化学で知られた薬剤によつて行われる。
このような置換基のリストは、例えばフランス国特許第
2,495,613号にみられる。好ましくはカルボベンジルオ
キシ基が用いられる。この基を導入できる薬剤は、例え
ば、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下でのクロ
ルぎ酸ベンジルである。
ｆ）式VIIa及びVIIbの化合物より出発する式VIIc及びVI
Idの化合物の製造は、式Iaの化合物から出発する式Ib及
びIcの化合物の製造について示した操作方法と同じ操作
方法に従つて行われる。
Idの化合物の製造は、式Iaの化合物から出発する式Ib及
びIcの化合物の製造について示した操作方法と同じ操作
方法に従つて行われる。
また、本発明の主題は、前記のような式Ｉの化合物、特
に、R2がベンジル基を表わし、R1が水素原子を表わす式
Ｉの化合物にある。これらの化合物においてＲは好まし
くはメチル又はエチル基を表わす。
に、R2がベンジル基を表わし、R1が水素原子を表わす式
Ｉの化合物にある。これらの化合物においてＲは好まし
くはメチル又はエチル基を表わす。
式Ｉの化合物は、抗生物質として説明されているβ−ラ
クタムの合成に有用な中間体である。
クタムの合成に有用な中間体である。
しかして、R2がヒドロキシル基の保護基を表わす式Icの
化合物は、３位置にアミノ基を含むβ−ラクタムに変換
することができる。このような反応の例は、例えば、Li
ebigs Annalen der ehimil 1794、p.369又はJ.A.C.S.10
5、7.345（1983）のような刊行物に示されている。
化合物は、３位置にアミノ基を含むβ−ラクタムに変換
することができる。このような反応の例は、例えば、Li
ebigs Annalen der ehimil 1794、p.369又はJ.A.C.S.10
5、7.345（1983）のような刊行物に示されている。
このようにして得られた化合物は、次いで文献で知られ
た方法に従つてアシル化し、スルホニル化できる。この
方法では、フランス国特許第2,495,613号に記載のよう
な種類の化合物が得られる。
た方法に従つてアシル化し、スルホニル化できる。この
方法では、フランス国特許第2,495,613号に記載のよう
な種類の化合物が得られる。
R1がOCH2‐CO2R基を表わす化合物は、通常の方法に従つ
て、Tet.let.Vol.25、No.32、p.3425に記載のようなオ
キサマジン型の化合物を製造するのに用いることができ
る。
て、Tet.let.Vol.25、No.32、p.3425に記載のようなオ
キサマジン型の化合物を製造するのに用いることができ
る。
下記の実施例は本発明を例示するもので、これを何ら制
限しない。
限しない。
例1:（2S-trans）−１−フエニルメトキシ−３−メトキ
シ−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸メチル 工程A:〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキソ
−３−メトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）アミノ〕
ブタン酸メチル 235mgの〔Ｒ−（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−メト
キシブタンジ酸ジメチルと336mgのK2CO3（2.44mM）を6m
lの1/1ジオキサン／H2O混合物に溶解し、周囲温度で５
時間かきまぜる。反応混合物をアンバーライトIRN77（H
+）で処理し、過し、蒸発乾固する。得られた粗生成
物（190mg）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
（182mg、1.1当量）を10mlの水に溶解し、次いで5mlの
水に溶解したエチル−１−ジメチルアミノプロピル−3,
3−カルボジイミド（345mg、1.5当量）を添加するとと
もに1N HClを添加することによりpHを4.5に保つ。半時
間後に、35mg（10％）の〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロ
キシ−３−メトキシ−N,N′−ビス（フエニルメトキ
シ）ブタンジアミド沈殿を過して単離する。
シ−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸メチル 工程A:〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキソ
−３−メトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）アミノ〕
ブタン酸メチル 235mgの〔Ｒ−（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−メト
キシブタンジ酸ジメチルと336mgのK2CO3（2.44mM）を6m
lの1/1ジオキサン／H2O混合物に溶解し、周囲温度で５
時間かきまぜる。反応混合物をアンバーライトIRN77（H
+）で処理し、過し、蒸発乾固する。得られた粗生成
物（190mg）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
（182mg、1.1当量）を10mlの水に溶解し、次いで5mlの
水に溶解したエチル−１−ジメチルアミノプロピル−3,
3−カルボジイミド（345mg、1.5当量）を添加するとと
もに1N HClを添加することによりpHを4.5に保つ。半時
間後に、35mg（10％）の〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロ
キシ−３−メトキシ−N,N′−ビス（フエニルメトキ
シ）ブタンジアミド沈殿を過して単離する。
水性相をCH2Cl2で抽出することにより300mgの生成物を
得、これをシリカゲル調製板でクロマトグラフイー（溶
離剤:ACOEt/ヘキサン8/2）によつて精製する。
得、これをシリカゲル調製板でクロマトグラフイー（溶
離剤:ACOEt/ヘキサン8/2）によつて精製する。
このようにして、200mgの〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒド
ロキシ−４−オキソ−３−メトキシ−４−〔（フエニル
メトキシ）アミノ〕ブタン酸メチルと〔2R-（R*,R*）〕
−２−メトキシ−４−オキソ−３−ヒドロキシ−４−
〔（フエニルメトキシ）アミノ〕ブタン酸メチルとの約
6.5/3.5の比（NMR 1Hにより測定）の混合物を得た。得
られた生成物のNMR 1Hは次の通り。
ロキシ−４−オキソ−３−メトキシ−４−〔（フエニル
メトキシ）アミノ〕ブタン酸メチルと〔2R-（R*,R*）〕
−２−メトキシ−４−オキソ−３−ヒドロキシ−４−
〔（フエニルメトキシ）アミノ〕ブタン酸メチルとの約
6.5/3.5の比（NMR 1Hにより測定）の混合物を得た。得
られた生成物のNMR 1Hは次の通り。
NMR 1H（60MHz） 3.3ppm 3.4（ｓ、3H、6.5/3.5）;3.6and3.8（s,3H）、
4.15（ｓ広い,1H）;4.3-4.5（m,2H）;4.8（ｓ広い,2
H）;7.2（s 5H）;9.31（m,1H）。
4.15（ｓ広い,1H）;4.3-4.5（m,2H）;4.8（ｓ広い,2
H）;7.2（s 5H）;9.31（m,1H）。
工程B:（2S-trans）−１−フエニルメトキシ−３−メト
キシ−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸メチル 工程Ａで得た混合物を−10℃で5ccの1/1ピリジン／CH2C
l2混合物に溶解し、0.1mlの塩化メシルを加え、反応混
合物を４時間かきまぜる。CH2Cl2で抽出した後、粗生成
物をアセトンに溶解し、200mg（1.5当量）のK2CO3のア
セトン懸濁液に60℃で加える。１時間かきまぜ、過
し、クロマトグラフイー（溶離剤:ACOEt/ヘキサン1/1）
した後、40mgの所期生成物を単離した（収率＝22％）。
キシ−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸メチル 工程Ａで得た混合物を−10℃で5ccの1/1ピリジン／CH2C
l2混合物に溶解し、0.1mlの塩化メシルを加え、反応混
合物を４時間かきまぜる。CH2Cl2で抽出した後、粗生成
物をアセトンに溶解し、200mg（1.5当量）のK2CO3のア
セトン懸濁液に60℃で加える。１時間かきまぜ、過
し、クロマトグラフイー（溶離剤:ACOEt/ヘキサン1/1）
した後、40mgの所期生成物を単離した（収率＝22％）。
▲〔α〕25 D▼＝＋37°（ｃ＝0.54、CHCl3）。
分析：C13H15O5N 計算： Ｃ％58.85 Ｈ％5.70 Ｎ％5.28 実測： 58.83 5.74 5.53 NMR 1H（200MHz） 3.43ppm（s,3H）;3.76（s,3H）;4.04（d,1H,J3,4＝1.5H
z）;4.40（d,1H,J3,4＝1.5Hz）;5.08（q,2H）;7.34（s,
5H）。
z）;4.40（d,1H,J3,4＝1.5Hz）;5.08（q,2H）;7.34（s,
5H）。
例2:（2S-trans）−1,3−ビス（フエニルメトキシ）−
４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸メチル 工程A:〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキソ
−３−フエニルメトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）
アミノ〕ブタン酸メチル 470mgの〔Ｒ−（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−フエ
ニルメトキシブタンジ酸ジメチルを例１の工程Ａに記載
のように処理する（600mgの炭酸カリウム）。粗製残留
物を840mgのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩及
び1gのエチル−１−ジメチルアミノプロピル−3,3−カ
ルボジイミド塩酸塩で直接処理する。シリカゲルでクロ
マトグラフイー（溶離剤:ACOEt/ヘキサン8:2）した後、
50mgの〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−N,N′−３
−トリス（フエニルメトキシ）ブタンジアミド及び400m
gの〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキソ−
３−フエニルメトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）ア
ミノ〕ブタン酸メチルと〔2R-（R*,R*）〕−３−ヒドロ
キシ−４−オキソ−２−フエニルメトキシ−４−〔（フ
エニルメトキシ）アミノ〕ブタン酸メチルとの約6/1の
比（NMRによる）の混合物を単離した。
４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸メチル 工程A:〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキソ
−３−フエニルメトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）
アミノ〕ブタン酸メチル 470mgの〔Ｒ−（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−フエ
ニルメトキシブタンジ酸ジメチルを例１の工程Ａに記載
のように処理する（600mgの炭酸カリウム）。粗製残留
物を840mgのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩及
び1gのエチル−１−ジメチルアミノプロピル−3,3−カ
ルボジイミド塩酸塩で直接処理する。シリカゲルでクロ
マトグラフイー（溶離剤:ACOEt/ヘキサン8:2）した後、
50mgの〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−N,N′−３
−トリス（フエニルメトキシ）ブタンジアミド及び400m
gの〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキソ−
３−フエニルメトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）ア
ミノ〕ブタン酸メチルと〔2R-（R*,R*）〕−３−ヒドロ
キシ−４−オキソ−２−フエニルメトキシ−４−〔（フ
エニルメトキシ）アミノ〕ブタン酸メチルとの約6/1の
比（NMRによる）の混合物を単離した。
得られた生成物の物理−化学的データは次の通り。
分析：C19H21O6N 計算： Ｃ％63.49 Ｈ％5.89 Ｎ％3.89 実測： 63.23 6.05 3.91 NMR 1H（60MHz） 3.58ppm（s,3H）;3.7-4.6（強い、5H）;4.85（ｓ）;7.1
（m,10H）。
（m,10H）。
8.98and9.78（ｓ広い、1H％ 6/1）。
IR：νCO2R＝1730 νCONHOR＝1670 工程B1：（2S-trans）−1,3−ビス（フエニルメトキ
シ）−４−オキソ−２−アゼチジノカルボン酸メチル 150mgの工程Ａで得た混合物をピリジン／塩化メチレン
混合物（1/1）中で塩化メチル（２当量0.6ml）により−
10℃で２時間処理する。抽出し、蒸発させた後、残留物
をアセトンに直接溶解し、1.5当量（83mg）のK2CO3のア
セトン懸濁液に60℃で加える。20分たつてから過し、
溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルでクロマト
グラフイーする（溶離剤:ACOEt/ヘキサン1/1）。
シ）−４−オキソ−２−アゼチジノカルボン酸メチル 150mgの工程Ａで得た混合物をピリジン／塩化メチレン
混合物（1/1）中で塩化メチル（２当量0.6ml）により−
10℃で２時間処理する。抽出し、蒸発させた後、残留物
をアセトンに直接溶解し、1.5当量（83mg）のK2CO3のア
セトン懸濁液に60℃で加える。20分たつてから過し、
溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルでクロマト
グラフイーする（溶離剤:ACOEt/ヘキサン1/1）。
27mgの所期生成物を単離した（収率＝20％）。
▲〔α〕25 D▼＝＋51°（ｃ＝0.69、CHCl3） 分析：C19H19O5N 計算： Ｃ％66.84 Ｈ％5.61 Ｎ％4.10 実測： 66.82 5.72 3.96 IR：νCO2Me＝1740、ラクタム＝1790 NMR 1H（400MHz、CDCl3） 3.75ppm（s,3H）;4.04（d,1H,J3,4＝1.5Hz）;4.54（d,1
H,J3,4＝1.5Hz）;4.67（q,2H）;5.07（q,2H）;7.38（m,
10H） 工程B2：（2S-trans）−1,3−ビス（フエニルメトキ
シ）−４−オキソ−２−アゼチジノカルボン酸メチル 300mgの工程Ａで得た混合物と435mgのトリフエニルホス
フインをアルゴン雰囲気下に5mlのテトラヒドロフラン
に溶解する。0.26ml（２当量）のアゾジカルボン酸ジエ
チルを注射器で加える。２時間後に溶液を蒸発させ、残
留物をクロマトグラフイーする（溶離剤:ACOEt/ヘキサ
ン1/1）。このようにして、50mgの出発物質のヒドロキ
サメート（17％）及び96mgの所期生成物（工程B1で得た
ものと同一）を単離した。
H,J3,4＝1.5Hz）;4.67（q,2H）;5.07（q,2H）;7.38（m,
10H） 工程B2：（2S-trans）−1,3−ビス（フエニルメトキ
シ）−４−オキソ−２−アゼチジノカルボン酸メチル 300mgの工程Ａで得た混合物と435mgのトリフエニルホス
フインをアルゴン雰囲気下に5mlのテトラヒドロフラン
に溶解する。0.26ml（２当量）のアゾジカルボン酸ジエ
チルを注射器で加える。２時間後に溶液を蒸発させ、残
留物をクロマトグラフイーする（溶離剤:ACOEt/ヘキサ
ン1/1）。このようにして、50mgの出発物質のヒドロキ
サメート（17％）及び96mgの所期生成物（工程B1で得た
ものと同一）を単離した。
工程Ｂ′3：〔2R-（R*,R*）〕−２−〔（４−メチルフ
エニルスルホニル）オキシ〕−４−オキソ−３−（フエ
ニルメトキシ）−４−〔（フエニルメトキシ）アミノ〕
ブタン酸メチル 440mgの工程Ａで得た混合物を3ccのピリジンと2ccのCH2
Cl2に−10℃で溶解する。2.5当量の塩化トシル（580m
g）を加え、全体をかきまぜながら−10℃で２日間放置
する。抽出し、クロマトグラフイー（ACOEt/ヘキサン2/
8）した後、90mgの出発物質、420mgの所期生成物及び
〔2R-（R*,R*）〕−３−〔（４−メチルフエニルスルホ
ニル）オキシ〕−４−オキソ−２−（フエニルメトキ
シ）−４−〔（フエニルメトキシ）アミノ〕ブタン酸メ
チルを単離した。
エニルスルホニル）オキシ〕−４−オキソ−３−（フエ
ニルメトキシ）−４−〔（フエニルメトキシ）アミノ〕
ブタン酸メチル 440mgの工程Ａで得た混合物を3ccのピリジンと2ccのCH2
Cl2に−10℃で溶解する。2.5当量の塩化トシル（580m
g）を加え、全体をかきまぜながら−10℃で２日間放置
する。抽出し、クロマトグラフイー（ACOEt/ヘキサン2/
8）した後、90mgの出発物質、420mgの所期生成物及び
〔2R-（R*,R*）〕−３−〔（４−メチルフエニルスルホ
ニル）オキシ〕−４−オキソ−２−（フエニルメトキ
シ）−４−〔（フエニルメトキシ）アミノ〕ブタン酸メ
チルを単離した。
所期生成物のNMRは次の通り。
NMR 1H（60MHz） 2.3ppm（s,2H）;3.55（s,3H）;4.3（s,2H）;4.4（d,1H,
J2.3＝2Hz）;4.6（s,2H）;5.25（d,1H,J2.2＝2Hz）;7-
7.25（7H）;7.6（d,2H）;8.7（m.1H） 工程Ｂ″3：（2S-trans）−1,3−ビス（フエニルメトキ
シ）−４−オキソ−２−アゼチジノカルボン酸メチル 57mgの工程Ｂ′3で得た生成物を3ccのアセトンに溶解
し、46mgの炭酸カリウムのアセトン懸濁液に60℃で加え
る。
J2.3＝2Hz）;4.6（s,2H）;5.25（d,1H,J2.2＝2Hz）;7-
7.25（7H）;7.6（d,2H）;8.7（m.1H） 工程Ｂ″3：（2S-trans）−1,3−ビス（フエニルメトキ
シ）−４−オキソ−２−アゼチジノカルボン酸メチル 57mgの工程Ｂ′3で得た生成物を3ccのアセトンに溶解
し、46mgの炭酸カリウムのアセトン懸濁液に60℃で加え
る。
１時間かきまぜた後、反応混合物を過し、蒸発させ
る。上で得た生成物と同一のβ−ラクタム28mgを定量的
に得た。
る。上で得た生成物と同一のβ−ラクタム28mgを定量的
に得た。
例3:（2S-trans）−１−フエニルメトキシ−３−メトキ
シ−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸エチル 工程A:〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキソ
−３−メトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）アミノ〕
ブタン酸エチル 610mgの〔Ｒ−（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−メト
キシブタンジ酸ジエチルを例１の工程Ａに記載の条件下
に930mgの炭酸カリウムで処理する。
シ−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸エチル 工程A:〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキソ
−３−メトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）アミノ〕
ブタン酸エチル 610mgの〔Ｒ−（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−メト
キシブタンジ酸ジエチルを例１の工程Ａに記載の条件下
に930mgの炭酸カリウムで処理する。
得られた粗生成物を1.34gのＯ−ベンジルヒドロキシル
アミン塩酸塩及び1.6gのエチル−１−ジメチルアミノプ
ロピル−3,3−カルボジイミド塩酸塩で処理する。半時
間反応させてから抽出し、クロマトグラフイー（溶離
剤：酢酸エチル−ヘキサン8:2）した後、40mgの〔2R-
（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−N,N′−
ビス（フエニルメトキシ）ブタンジアミド沈殿、そして
460mgの〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−３−メトキシ−４−（フエニルメトキシ）アミノ〕
ブタン酸エチルと〔2R-（R*,R*）〕−２−メトキシ−４
−オキソ−３−ヒドロキシ−４−〔（フエニルメトキ
シ）アミノ〕ブタン酸エチルとの混合物（7:1の比）を
得た。
アミン塩酸塩及び1.6gのエチル−１−ジメチルアミノプ
ロピル−3,3−カルボジイミド塩酸塩で処理する。半時
間反応させてから抽出し、クロマトグラフイー（溶離
剤：酢酸エチル−ヘキサン8:2）した後、40mgの〔2R-
（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−N,N′−
ビス（フエニルメトキシ）ブタンジアミド沈殿、そして
460mgの〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−３−メトキシ−４−（フエニルメトキシ）アミノ〕
ブタン酸エチルと〔2R-（R*,R*）〕−２−メトキシ−４
−オキソ−３−ヒドロキシ−４−〔（フエニルメトキ
シ）アミノ〕ブタン酸エチルとの混合物（7:1の比）を
得た。
分析：C14H19O6N 計算： Ｃ％56.55 Ｈ％6.44 Ｎ％4.71 実測： 56.45 6.32 4.51 NMR 1H（60MHz） 1.25ppm（t,3H）;2.8（s,1H）;3.22（ｓ）and3.35（s,3
H）;4-4.85（6H）;7.18（s,5H）;8.75and9.25（7/1＝1
H） 工程Ｂ′：〔2R-（R*,R*）〕−２−〔（4.−（メチルフ
エニルスルホニル）オキシ〕−４−オキソ−３−メトキ
シ−４−〔（フエニルメトキシ）アミノ〕ブタン酸エチ
ル 〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキソ−３−
メトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）アミノ〕ブタン
酸エチルと〔2R-（R*,R*）〕−２−メトキシ−４−オキ
ソ−３−ヒドロキシ−４−〔（フエニルメトキシ）アミ
ノ〕ブタン酸エチルとの生成物混合物475mgを5ccのピリ
ジンと2ccの塩化メチレンに溶解する。−10℃で457mgの
塩化トシルを加える。−10℃で１夜放置した後、混合物
を5.2ccの濃塩酸を含有する冷水上に注ぐ、塩化メチレ
ンで抽出し、シリカでクロマトグラフイー（溶離剤：酢
酸エチル・ヘキサン1:1）した後、110mgの出発物質、43
0mgの所期生成物及び90mgの〔2R-（R*,R*）〕−３−
〔４−メチルフエニルスルホニル）オキシ〕−４−オキ
ソ−２−メトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）アミ
ノ〕ブタン酸エチルを回収した。
H）;4-4.85（6H）;7.18（s,5H）;8.75and9.25（7/1＝1
H） 工程Ｂ′：〔2R-（R*,R*）〕−２−〔（4.−（メチルフ
エニルスルホニル）オキシ〕−４−オキソ−３−メトキ
シ−４−〔（フエニルメトキシ）アミノ〕ブタン酸エチ
ル 〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキソ−３−
メトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）アミノ〕ブタン
酸エチルと〔2R-（R*,R*）〕−２−メトキシ−４−オキ
ソ−３−ヒドロキシ−４−〔（フエニルメトキシ）アミ
ノ〕ブタン酸エチルとの生成物混合物475mgを5ccのピリ
ジンと2ccの塩化メチレンに溶解する。−10℃で457mgの
塩化トシルを加える。−10℃で１夜放置した後、混合物
を5.2ccの濃塩酸を含有する冷水上に注ぐ、塩化メチレ
ンで抽出し、シリカでクロマトグラフイー（溶離剤：酢
酸エチル・ヘキサン1:1）した後、110mgの出発物質、43
0mgの所期生成物及び90mgの〔2R-（R*,R*）〕−３−
〔４−メチルフエニルスルホニル）オキシ〕−４−オキ
ソ−２−メトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）アミ
ノ〕ブタン酸エチルを回収した。
所期生成物を塩化メチレン−ヘキサン混合物（８−２）
より結晶化する。
より結晶化する。
m.p・＝101-102℃。▲〔α〕25 D▼＝＋12°（ｃ＝1.0
3、CHCl3） 分析：C21H25O8NS 計算： Ｃ％55.86 Ｈ％5.58 Ｎ％3.10 Ｓ％7.1 実測： 55.62 5.49 3.13 6.8 NMR 1H（60MHz） 1.25ppm（t,3H）;2.34（s,3H）;3.3（s,3H）;4.2（q,2
H）;4.30（d,J＝3Hz,1H）;4.68（d,2H）;5.35（d,J＝3H
z,1H）;7.1-7.3（7H）;7.7（d,2H）;8.8（1H） 工程Ｂ″：（2S-trans）−１−フエニルメトキシ−３−
メトキシ−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸エチ
ル 工程Ｂ′で得た生成物（245mg）を3ccのアセトン溶液に
溶解してなる溶液を223mgの炭酸カリウムのアセトン懸
濁液に60℃で加える。
3、CHCl3） 分析：C21H25O8NS 計算： Ｃ％55.86 Ｈ％5.58 Ｎ％3.10 Ｓ％7.1 実測： 55.62 5.49 3.13 6.8 NMR 1H（60MHz） 1.25ppm（t,3H）;2.34（s,3H）;3.3（s,3H）;4.2（q,2
H）;4.30（d,J＝3Hz,1H）;4.68（d,2H）;5.35（d,J＝3H
z,1H）;7.1-7.3（7H）;7.7（d,2H）;8.8（1H） 工程Ｂ″：（2S-trans）−１−フエニルメトキシ−３−
メトキシ−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸エチ
ル 工程Ｂ′で得た生成物（245mg）を3ccのアセトン溶液に
溶解してなる溶液を223mgの炭酸カリウムのアセトン懸
濁液に60℃で加える。
１時間後に反応混合物を過し、蒸発乾固させ、所期生
成物を定量的に得た。
成物を定量的に得た。
▲〔α〕25 D▼＝＋37°（ｃ＝1.6、CHCl3） 分析：C14H17O5N 計算： Ｃ％60.20 Ｈ％6.13 Ｎ％5.01 実測： 60.05 6.21 5.05 NMR 1H（60MHz） 1.3ppm（t,3H）;3.4（s,3H）;4（d,1H,J3,4＝1.5Hz）;
4.2（q,2H）;4.3（d,1H,J3,4＝1.5Hz）;4.98（s,2H）;
7.25（s,5H）； 例4:（2S-trans）−1,3−ビス（フエニルメトキシ）−
４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸エチル 工程A:〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキソ
−３−フエニルメトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）
アミノ〕ブタン酸エチル 380mgの〔Ｒ−（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−フエ
ニルメトキシブタンジ酸ジエチルを例１の工程Ａに記載
のように430mgの炭酸カリウムで処理する。得られた粗
生成物を624mgのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸
塩及び750mgのエチル−１−ジメチルアミノプロピル−
3,3−カルボジイミド塩酸塩と半時間反応させる。抽出
し、クロマトグラフイーした後、180mgの出発物質、70m
gの〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−N,N′−３−ト
リス（フエニルメトキシ）ブタンジアミド、そして290m
gの〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキソ−
３−フエニルメトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）ア
ミノ〕ブタン酸エチルと〔2R-（R*,R*）〕−３−ヒドロ
キシ−４−オキソ−２−フエニルメトキシ−４−〔（フ
エニルメトキシ）アミノ〕ブタン酸エチルとの混合物を
単離した。
4.2（q,2H）;4.3（d,1H,J3,4＝1.5Hz）;4.98（s,2H）;
7.25（s,5H）； 例4:（2S-trans）−1,3−ビス（フエニルメトキシ）−
４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸エチル 工程A:〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキソ
−３−フエニルメトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）
アミノ〕ブタン酸エチル 380mgの〔Ｒ−（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−フエ
ニルメトキシブタンジ酸ジエチルを例１の工程Ａに記載
のように430mgの炭酸カリウムで処理する。得られた粗
生成物を624mgのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸
塩及び750mgのエチル−１−ジメチルアミノプロピル−
3,3−カルボジイミド塩酸塩と半時間反応させる。抽出
し、クロマトグラフイーした後、180mgの出発物質、70m
gの〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−N,N′−３−ト
リス（フエニルメトキシ）ブタンジアミド、そして290m
gの〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキソ−
３−フエニルメトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）ア
ミノ〕ブタン酸エチルと〔2R-（R*,R*）〕−３−ヒドロ
キシ−４−オキソ−２−フエニルメトキシ−４−〔（フ
エニルメトキシ）アミノ〕ブタン酸エチルとの混合物を
単離した。
所期生成物の物理化学的分析は次の通り。
NMR 1H（60MHz） 1.2ppm（2t,3H）;3.75-3.85（強い、9H）;7.18（10H）;
9.13及び9.33（1H,7/3） 工程Ｂ′：〔2R-（R*,R*）〕−２−〔（４−メチルフエ
ニルスルホニル）オキシ〕−４−オキソ−３−（フエニ
ルメトキシ）−４−〔（フエニルメトキシ）アミノ〕ブ
タン酸エチル 〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキソ−３−
フエニルメトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）〕アミ
ノ〕ブタン酸エチルと〔2R-（R*,R*）〕−３−ヒドロキ
シ−４−オキソ−２−フエニルメトキシ−４−〔（フエ
ニルメトキシ）〕アミノ〕ブタン酸エチルとの混合物を
3ccのピリジンと2ccの塩化メチレンに−10℃で溶解す
る。710mgの塩化トシルを加え、混合物を−10℃で３日
間放置し、次いで3.1ccの12N塩酸を含有する氷水上に注
ぐ。抽出し、クロマトグラフイー（溶離剤：酢酸エチル
−ヘキサン1:1）した後、100mgの出発物質、390mgの所
期生成物及び10mgの〔2R-（R*,R*）〕−３−〔（４−メ
チルフエニルスルホニル）オキシ〕−４−オキソ−２−
（フエニルメトキシ）−４−〔（フエニルメトキシ）ア
ミノ〕ブタン酸エチルを単離した。
9.13及び9.33（1H,7/3） 工程Ｂ′：〔2R-（R*,R*）〕−２−〔（４−メチルフエ
ニルスルホニル）オキシ〕−４−オキソ−３−（フエニ
ルメトキシ）−４−〔（フエニルメトキシ）アミノ〕ブ
タン酸エチル 〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキソ−３−
フエニルメトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）〕アミ
ノ〕ブタン酸エチルと〔2R-（R*,R*）〕−３−ヒドロキ
シ−４−オキソ−２−フエニルメトキシ−４−〔（フエ
ニルメトキシ）〕アミノ〕ブタン酸エチルとの混合物を
3ccのピリジンと2ccの塩化メチレンに−10℃で溶解す
る。710mgの塩化トシルを加え、混合物を−10℃で３日
間放置し、次いで3.1ccの12N塩酸を含有する氷水上に注
ぐ。抽出し、クロマトグラフイー（溶離剤：酢酸エチル
−ヘキサン1:1）した後、100mgの出発物質、390mgの所
期生成物及び10mgの〔2R-（R*,R*）〕−３−〔（４−メ
チルフエニルスルホニル）オキシ〕−４−オキソ−２−
（フエニルメトキシ）−４−〔（フエニルメトキシ）ア
ミノ〕ブタン酸エチルを単離した。
所期生成物を塩化メチレン−ヘキサン混合物（7/3）よ
り結晶化する。
り結晶化する。
m.p.＝83-84℃。▲〔α〕25 D▼＝＋20°（ｃ＝0.87、CH
Cl3） 分析：C27H29O8NS： 計算： Ｃ％61.46 Ｈ％5.54 Ｎ％2.65 Ｓ％6.1 実測： 61.24 5.38 2.62 5.8 NMR 1H（60MHz） 1.15ppm（t,3H）;2.3（s,3H）;4（qd,2H）;4.35（s,2
H）;4.4（d,1H,J＝2.5Hz）;4.58（s,2H）;5.25（d,1H,J
＝2.5Hz）;7.05-7.25（12H）;7.6（d,2H）;8.77（ｓ広
い、1H） 工程Ｂ″：（2S-trans）−1,3−ビス（フエニルメトキ
シ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸エチル 5ccのアセトンに溶解した0.55mM（290mg）の工程Ｂ′で
得た生成物を、３当量（228mg）のK2CO3を5mlのアセト
ンに加えてなる懸濁液に60℃で添加する。１時間かきま
ぜ、次いで過し、溶媒を蒸発乾固させた後、156mg
（収率＝80％）の所期のアゼチジノンをクロマトグラフ
イーにより単離した。
Cl3） 分析：C27H29O8NS： 計算： Ｃ％61.46 Ｈ％5.54 Ｎ％2.65 Ｓ％6.1 実測： 61.24 5.38 2.62 5.8 NMR 1H（60MHz） 1.15ppm（t,3H）;2.3（s,3H）;4（qd,2H）;4.35（s,2
H）;4.4（d,1H,J＝2.5Hz）;4.58（s,2H）;5.25（d,1H,J
＝2.5Hz）;7.05-7.25（12H）;7.6（d,2H）;8.77（ｓ広
い、1H） 工程Ｂ″：（2S-trans）−1,3−ビス（フエニルメトキ
シ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸エチル 5ccのアセトンに溶解した0.55mM（290mg）の工程Ｂ′で
得た生成物を、３当量（228mg）のK2CO3を5mlのアセト
ンに加えてなる懸濁液に60℃で添加する。１時間かきま
ぜ、次いで過し、溶媒を蒸発乾固させた後、156mg
（収率＝80％）の所期のアゼチジノンをクロマトグラフ
イーにより単離した。
▲〔α〕25 D▼＝＋40°（ｃ＝0.63、CHCl3） 分析：C20H21O5N 計算： Ｃ％67.59 Ｈ％5.96 Ｎ％3.94 実測： 67.33 5.93 3.88 NMR 1H（80MHz、CDCl3） 1.6ppm（t,3H）;4.01（d,1H,J3,4＝1.5Hz）;4.23（q,2
H）;4.55（d,1H,J3,4＝1.5Hz）;4.68（s,2H）;5.1（s,2
H）;7.4-7.6（10H） 例5:（2S-trans）−１−ヒドロキシ−４−オキソ−３−
フエニルメトキシ−２−アゼチジンカルボン酸メチル 170mgの例２で得たアゼチジノンを10ccの酢酸エチルに
溶解し、170mgの５％パラジウム担持炭の存在下に３バ
ールの圧力下に１時間水素化する。次いで触媒を過
し、蒸発させ、クロマトグラフイーした後、100mgの所
期生成物を単離した。
H）;4.55（d,1H,J3,4＝1.5Hz）;4.68（s,2H）;5.1（s,2
H）;7.4-7.6（10H） 例5:（2S-trans）−１−ヒドロキシ−４−オキソ−３−
フエニルメトキシ−２−アゼチジンカルボン酸メチル 170mgの例２で得たアゼチジノンを10ccの酢酸エチルに
溶解し、170mgの５％パラジウム担持炭の存在下に３バ
ールの圧力下に１時間水素化する。次いで触媒を過
し、蒸発させ、クロマトグラフイーした後、100mgの所
期生成物を単離した。
NMR 1H（60MHz、CDCl3） 3.7（s,3H）;4.28（ｄ広い、1H,J3,4＝1.5Hz）;4.55
（ｄ広い、1H,J3,4＝1.5Hz）;4.55（ｄ広い、1H,J3,4＝
1.5Hz）;4.62（s,2H）;7.2（s,5H） 例6:（2S-trans）−１−ヒドロキシ−４−オキソ−３−
フエニルメトキシ−２−アゼチジンカルボン酸エチル 115mgの例４で得たアゼチジノンを10ccの酢酸エチルに
溶解してなる溶液に115mgの５％パラジウム担持炭を加
える。
（ｄ広い、1H,J3,4＝1.5Hz）;4.55（ｄ広い、1H,J3,4＝
1.5Hz）;4.62（s,2H）;7.2（s,5H） 例6:（2S-trans）−１−ヒドロキシ−４−オキソ−３−
フエニルメトキシ−２−アゼチジンカルボン酸エチル 115mgの例４で得たアゼチジノンを10ccの酢酸エチルに
溶解してなる溶液に115mgの５％パラジウム担持炭を加
える。
３バールで１時間水素化した後、触媒を過し、溶媒を
蒸発させる。クロマトグラフイーによつて61mg（収率＝
77％）の所期アゼチジノンを単離した。
蒸発させる。クロマトグラフイーによつて61mg（収率＝
77％）の所期アゼチジノンを単離した。
NMR 1H（200MHz、CDCl3） 1.9（td,3H）;4.22（qd,2H）;4.29（d,1H,J3,4＝1.22H
z）;4.52（d,1H,J3,4＝1.22Hz）;4.70（q,2H）;7.59
（s,5H） 例7:（2S-trans）−４−オキソ−３−メトキシ−２−ア
ゼチジンカルボン酸エチル 270mgの例３で得たアゼチジノンを25ccの酢酸エチルに
溶解してなる溶液を270mgの５％パラジウム担持炭の存
在下に３バールの水素により１時間還元する。結晶を
過し、溶媒を蒸発させる。残留物を5ccのメタノールに
溶解し、アルゴン雰囲気下に30ccの炭酸水素ナトリウム
水溶液（2.35g）及び4ccの20％塩化チタン水溶液（771m
g）に加える。
z）;4.52（d,1H,J3,4＝1.22Hz）;4.70（q,2H）;7.59
（s,5H） 例7:（2S-trans）−４−オキソ−３−メトキシ−２−ア
ゼチジンカルボン酸エチル 270mgの例３で得たアゼチジノンを25ccの酢酸エチルに
溶解してなる溶液を270mgの５％パラジウム担持炭の存
在下に３バールの水素により１時間還元する。結晶を
過し、溶媒を蒸発させる。残留物を5ccのメタノールに
溶解し、アルゴン雰囲気下に30ccの炭酸水素ナトリウム
水溶液（2.35g）及び4ccの20％塩化チタン水溶液（771m
g）に加える。
10％炭酸ナトリウム水溶液によりpHを6.5に調節する。
１時間かきまぜ、次いで酢酸エチルで抽出し、クロマト
グラフイー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン2:8）した
後、50mgの所期生成物を得た。
１時間かきまぜ、次いで酢酸エチルで抽出し、クロマト
グラフイー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン2:8）した
後、50mgの所期生成物を得た。
▲〔α〕25 D▼＝＋15°（ｃ＝1.3、CHCl3 分析：C7H11O4N 計算： Ｃ％48.55 Ｈ％6.40 Ｎ％8.09 実測： 48.01 6.39 7.88IR :COOR＝1740;νラクタム＝1795 NMR 1Hν（200MHz、CDCl3 1.32（t,3H）;3.55（s,3H）;4.15（d,1H,J3,4＝2Hz）;
4.27（q,2H）;4.63（t,1H,J3,4＝J3.1＝2Hz）;6.49（ｓ
広い、1H） 例8:（2S-trans）−1,3−ビス（フエニルメトキシ）−
４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸メチル 工程A:（2S-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−フエニ
ルメトキシブタンジ酸のモノメチルエステル 560mgの〔Ｒ−（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−フエ
ニルメトキシブタンジ酸ジメチルを3.3ccのりん酸塩緩
衝液（0.1M、pH8）に溶解してなる溶液に200単位のブタ
肝臓エステラーゼ（PLE）をかきまぜながら加える。
4.27（q,2H）;4.63（t,1H,J3,4＝J3.1＝2Hz）;6.49（ｓ
広い、1H） 例8:（2S-trans）−1,3−ビス（フエニルメトキシ）−
４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸メチル 工程A:（2S-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−フエニ
ルメトキシブタンジ酸のモノメチルエステル 560mgの〔Ｒ−（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−フエ
ニルメトキシブタンジ酸ジメチルを3.3ccのりん酸塩緩
衝液（0.1M、pH8）に溶解してなる溶液に200単位のブタ
肝臓エステラーゼ（PLE）をかきまぜながら加える。
1N水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを８に保つ。８時間
反応させた後、出発物質をエーテルで抽出する（30
％）。水性相をアンバーライトIRM77（H+）で酸性化す
る。過し、酢酸エチルで抽出した後、蒸発によつて約
10％の出発物質を含む240mgの所期生成物を得た。
反応させた後、出発物質をエーテルで抽出する（30
％）。水性相をアンバーライトIRM77（H+）で酸性化す
る。過し、酢酸エチルで抽出した後、蒸発によつて約
10％の出発物質を含む240mgの所期生成物を得た。
工程B:〔2R-（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−４−オキソ
−３−フエニルメトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）
アミノ〕ブタン酸メチル 工程Ａで得た混合物を150mgのＯ−ベンジルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩及び300mgのエチル−１−ジメチルアミ
ノブロロピル−3,3−カルボジイミド塩酸塩を含有する5
ccの含水テトラヒドロフランに溶解する。半時間反応さ
せた後、塩化メチレンで抽出を行い、所期生成物（90
％）と工程Ａの出発物質（10％）との混合物を得た。
−３−フエニルメトキシ−４−〔（フエニルメトキシ）
アミノ〕ブタン酸メチル 工程Ａで得た混合物を150mgのＯ−ベンジルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩及び300mgのエチル−１−ジメチルアミ
ノブロロピル−3,3−カルボジイミド塩酸塩を含有する5
ccの含水テトラヒドロフランに溶解する。半時間反応さ
せた後、塩化メチレンで抽出を行い、所期生成物（90
％）と工程Ａの出発物質（10％）との混合物を得た。
工程C:〔2R-（R*,R*）〕−２−〔（４−メチルフエニル
スルホニル）オキシ〕−４−オキソ−３−（フエニルメ
トキシ）−４−〔（フエニルメトキシ）アミノ〕ブタン
酸メチル 工程Ｂで得た生成物より出発し、400mgの塩化トシルを5
ccのピリジンに溶解したものを用いて例２の工程Ｂ′3
におけるように実施する。720mgの混合物を得た。クロ
マトグラフイーした後、200mgの所期生成物を得た。
スルホニル）オキシ〕−４−オキソ−３−（フエニルメ
トキシ）−４−〔（フエニルメトキシ）アミノ〕ブタン
酸メチル 工程Ｂで得た生成物より出発し、400mgの塩化トシルを5
ccのピリジンに溶解したものを用いて例２の工程Ｂ′3
におけるように実施する。720mgの混合物を得た。クロ
マトグラフイーした後、200mgの所期生成物を得た。
工程D:（2S-trans）−1,3−ビス（フエニルメトキシ）
−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸エチル 例２の工程Ｂ″3におけるように実施し、例２で得た生
成物と同一の所期生成物を得た。
−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸エチル 例２の工程Ｂ″3におけるように実施し、例２で得た生
成物と同一の所期生成物を得た。
例9:（2S-cis）−１−アセトキシ−４−オキソ〔〔（フ
エニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジ
ンカルボン酸エチル 工程A:（2S-trans）−１−アセトキシ−４−オキソ−３
−フエニルメトキシ−２−アゼチジンカルボン酸エチル 150mgの例６に記載のように得た（2S-trans）−１−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−３−フエニルメトキシ−２−ア
ゼチジンカルボン酸エチルを8ccの無水塩化メチレンに
溶解し、0.07ccの無水酢酸と0.012ccのトリエチルアミ
ンを加える。２時間反応させ、塩化メチレンで抽出した
後、200mgの混合物を得、次いで136mgの所期生成物をク
ロマトグラフイーにより単離した。
エニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジ
ンカルボン酸エチル 工程A:（2S-trans）−１−アセトキシ−４−オキソ−３
−フエニルメトキシ−２−アゼチジンカルボン酸エチル 150mgの例６に記載のように得た（2S-trans）−１−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−３−フエニルメトキシ−２−ア
ゼチジンカルボン酸エチルを8ccの無水塩化メチレンに
溶解し、0.07ccの無水酢酸と0.012ccのトリエチルアミ
ンを加える。２時間反応させ、塩化メチレンで抽出した
後、200mgの混合物を得、次いで136mgの所期生成物をク
ロマトグラフイーにより単離した。
▲〔α〕25 D▼＝＋9.5°（ｃ＝3.31 CHCl3） 分析：C15H17O6N 計算： Ｃ％58.62 Ｈ％5.58 Ｎ％4.56 実測： 58.45 5.74 4.84 NMR 1H（80MHz;CDCl3） 1.27（t,3H）;2.16（s,3H）;4.22（q,2H）;4.5（d,1H,J
3,4＝2Hz）;4.77（ｓ広い、3H）;7.35（s,5H） 工程B:（2S-trans）−１−アセトキシ−４−オキソ−３
−〔（トリフルオルメチルスルホニル）オキシ〕−２−
アゼチジンカルボン酸エチル 128mgの上で得た生成物を15ccの酢酸エチルに溶解して1
28mgの10％パラジウム担持活性炭の存在下に３バールの
圧力下に１時間30分水素化する。触媒を過し、溶媒を
蒸発させ、得られた生成物を6ccの塩化メチレンで溶解
する。0.1ccのピリジンと0.08ccのトリフルオルメチル
スルホン酸無水物を０℃で加える。半時間反応させた
後、反応混合物を冷塩化アンモニア水に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出する。60mgの所期生成物を得た。
3,4＝2Hz）;4.77（ｓ広い、3H）;7.35（s,5H） 工程B:（2S-trans）−１−アセトキシ−４−オキソ−３
−〔（トリフルオルメチルスルホニル）オキシ〕−２−
アゼチジンカルボン酸エチル 128mgの上で得た生成物を15ccの酢酸エチルに溶解して1
28mgの10％パラジウム担持活性炭の存在下に３バールの
圧力下に１時間30分水素化する。触媒を過し、溶媒を
蒸発させ、得られた生成物を6ccの塩化メチレンで溶解
する。0.1ccのピリジンと0.08ccのトリフルオルメチル
スルホン酸無水物を０℃で加える。半時間反応させた
後、反応混合物を冷塩化アンモニア水に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出する。60mgの所期生成物を得た。
NMR 1H（80MHz;CDCl3） 1.32（t,3H）;2.2（s,3H）;4.32（q,2H）;4.7（d,1H,J
＝2Hz）;5.7（d,1H,J＝2Hz） 工程C:（2S-cis）−１−アセトキシ−４−オキソ−３−
〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−
アゼチジンカルボン酸エチル 60mgの上記工程Ａで得た生成物を8ccのベンゼンに溶解
し、30mgのナトリウムアジドと５％塩化トリカプリルメ
チルアンモニウムを60℃で加える。１時間反応させた
後、塩化メチレンで抽出し、溶媒を蒸発し、残留物を8c
cの酢酸エチルに溶解し、100mgの10％パラジウム担持活
性炭の存在下に３バールの圧力下に水素化する。２時間
後に触媒を過し、溶媒を蒸発させる。得られた生成物
を4ccのアセトン−水混合物（１−１）に溶解し、0.024
ccのクロルぎ酸ベンジルと28mgの重炭酸ナトリウムを加
える。１時間反応させ、蒸発乾固し、塩化メチレンで溶
解した後、残留物をクロマトグラフイーし、20mgの所期
生成物を得た。
＝2Hz）;5.7（d,1H,J＝2Hz） 工程C:（2S-cis）−１−アセトキシ−４−オキソ−３−
〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−
アゼチジンカルボン酸エチル 60mgの上記工程Ａで得た生成物を8ccのベンゼンに溶解
し、30mgのナトリウムアジドと５％塩化トリカプリルメ
チルアンモニウムを60℃で加える。１時間反応させた
後、塩化メチレンで抽出し、溶媒を蒸発し、残留物を8c
cの酢酸エチルに溶解し、100mgの10％パラジウム担持活
性炭の存在下に３バールの圧力下に水素化する。２時間
後に触媒を過し、溶媒を蒸発させる。得られた生成物
を4ccのアセトン−水混合物（１−１）に溶解し、0.024
ccのクロルぎ酸ベンジルと28mgの重炭酸ナトリウムを加
える。１時間反応させ、蒸発乾固し、塩化メチレンで溶
解した後、残留物をクロマトグラフイーし、20mgの所期
生成物を得た。
製造例 前記の例の開始時で用いた化合物は次のように製造し
た。
た。
製造1:〔Ｒ−（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−メト
キシブタンジ酸ジメチル 450mgの〔Ｒ−（R*,R*）〕−2,3−ジヒドロキシブタン
ジ酸ジメチルと50mgの無水塩化第一すずを10mlのアセト
ニトリルに溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を、溶
液が黄色を留めるまで０℃で加える。溶媒を真空下に蒸
発乾固し、残留物を短いシリカゲルカラムでクロマトグ
ラフイーする（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン1/2）。
生成物を蒸留し、292mgの所期生成物を単離した。
キシブタンジ酸ジメチル 450mgの〔Ｒ−（R*,R*）〕−2,3−ジヒドロキシブタン
ジ酸ジメチルと50mgの無水塩化第一すずを10mlのアセト
ニトリルに溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を、溶
液が黄色を留めるまで０℃で加える。溶媒を真空下に蒸
発乾固し、残留物を短いシリカゲルカラムでクロマトグ
ラフイーする（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン1/2）。
生成物を蒸留し、292mgの所期生成物を単離した。
b.p.0.4＝35℃ ▲〔α〕25 D▼＝＋32°（ｃ＝1.14、CHCl3） 分析：C7H12O6 計算： Ｃ％43.75 Ｈ％6.29 実測： 43.63 6.38 製造2:〔Ｒ−（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−フエ
ニルメトキシブタンジ酸ジメチル 3gの（4R-trans）−２−メチル−２−フエニル−1,3−
ジオキソラン−4,5−ジカルボン酸ジメチルと3gのナト
リウムシアノほう水素化物を35ccのアセトニトリルに溶
解する。飽和HClエーテル溶液をpHが２となるまでかき
まぜながら滴下する。周囲温度で２時間後に、混合物を
NaHCO3の飽和水溶液上に注ぎ、CH2Cl2で抽出する。有機
相を水洗し、乾燥し、蒸発させる。その残留物を短いシ
リカカラムでクロマトグラフイーする。シクロヘキサン
で結晶化することによつて所期の純モノベンジルエーテ
ルを得た（2.55g）。
ニルメトキシブタンジ酸ジメチル 3gの（4R-trans）−２−メチル−２−フエニル−1,3−
ジオキソラン−4,5−ジカルボン酸ジメチルと3gのナト
リウムシアノほう水素化物を35ccのアセトニトリルに溶
解する。飽和HClエーテル溶液をpHが２となるまでかき
まぜながら滴下する。周囲温度で２時間後に、混合物を
NaHCO3の飽和水溶液上に注ぎ、CH2Cl2で抽出する。有機
相を水洗し、乾燥し、蒸発させる。その残留物を短いシ
リカカラムでクロマトグラフイーする。シクロヘキサン
で結晶化することによつて所期の純モノベンジルエーテ
ルを得た（2.55g）。
m.p.＝69℃ ▲〔α〕25 D▼＝＋87°（ｃ＝0.98;CHCl3） 分析：C13H16O6 計算： Ｃ％58.20 Ｈ％6.01 実測： 58.27 6.03 製造２′:R−（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−フエ
ニルメトキシブタンジ酸ジメチル 3gの〔Ｒ−（R*,R*）〕−2,3−ジヒドロキシブタンジ酸
ジメチルをアルゴン雰囲気下に無水テトラヒドロフラン
に溶解する。13.6mlの2.5Nのナトリウムヘキサメチルジ
シラジドトルエン溶液を加え、次いで10分後に2.4mlの
臭化ベンジルを加える。混合物を５時間かきまぜ、次い
で氷上に注ぎ、CH2Cl2で抽出する。有機相を水洗し、乾
燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムでクロマ
トグラフイーする。最初に溶出する生成物は〔Ｒ−
（R*,R*）〕−2,3−ビス（フエニルメトキシ）ブタンジ
酸ジメチル（1.82g）であり、次いで、製造２で得た生
成物と同一の所期生成物（1.35g）が溶出した。
ニルメトキシブタンジ酸ジメチル 3gの〔Ｒ−（R*,R*）〕−2,3−ジヒドロキシブタンジ酸
ジメチルをアルゴン雰囲気下に無水テトラヒドロフラン
に溶解する。13.6mlの2.5Nのナトリウムヘキサメチルジ
シラジドトルエン溶液を加え、次いで10分後に2.4mlの
臭化ベンジルを加える。混合物を５時間かきまぜ、次い
で氷上に注ぎ、CH2Cl2で抽出する。有機相を水洗し、乾
燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムでクロマ
トグラフイーする。最初に溶出する生成物は〔Ｒ−
（R*,R*）〕−2,3−ビス（フエニルメトキシ）ブタンジ
酸ジメチル（1.82g）であり、次いで、製造２で得た生
成物と同一の所期生成物（1.35g）が溶出した。
製造3:〔Ｒ−（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−メト
キシブタンジ酸ジエチル 1.5gの〔Ｒ−（R*,R*）〕−2,3−ジヒドロキシブタンジ
酸ジエチルと100mgの無水塩化第一すずを30ccのアセト
ニトリルに溶解する。０℃でジアゾメタンエーテル溶液
を、溶液が黄色を留めるまで加える。溶媒を真空下に蒸
発させ、残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフイ
ー（溶離酸：酢酸エチル／ヘキサン1/3）することによ
つて精製する。得られた生成物を蒸留し、1.2gの所期生
成物を単離した。
キシブタンジ酸ジエチル 1.5gの〔Ｒ−（R*,R*）〕−2,3−ジヒドロキシブタンジ
酸ジエチルと100mgの無水塩化第一すずを30ccのアセト
ニトリルに溶解する。０℃でジアゾメタンエーテル溶液
を、溶液が黄色を留めるまで加える。溶媒を真空下に蒸
発させ、残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフイ
ー（溶離酸：酢酸エチル／ヘキサン1/3）することによ
つて精製する。得られた生成物を蒸留し、1.2gの所期生
成物を単離した。
b.p.0.5＝115℃ ▲〔α〕25 D▼＝＋37°（ｃ＝1.09、CHCl3） 分析：C9H16O6 計算： Ｃ％49.09 Ｈ％7.32 実測： 48.82 7.27 製造4:〔Ｒ−（R*,R*）〕−２−ヒドロキシ−３−フエ
ニルメトキシブタンジ酸ジエチル 3gの（4R-trans）−２−メチル−２−フエニル−1,3−
ジオキソラン−4,5−ジカルボン酸ジエチルと3gのナト
リウムシアノほう水素化物を35ccのアセトニトリルに溶
解する。HCl飽和エーテル溶液を滴下してpHを２に調節
する。周囲温度で２時間かきまぜた後、CH2Cl2で抽出す
る。溶媒を真空蒸発させた後、残留物をシリカゲルカラ
ムで過し、所期生成物を油状物の形で得た（2.24
g）。
ニルメトキシブタンジ酸ジエチル 3gの（4R-trans）−２−メチル−２−フエニル−1,3−
ジオキソラン−4,5−ジカルボン酸ジエチルと3gのナト
リウムシアノほう水素化物を35ccのアセトニトリルに溶
解する。HCl飽和エーテル溶液を滴下してpHを２に調節
する。周囲温度で２時間かきまぜた後、CH2Cl2で抽出す
る。溶媒を真空蒸発させた後、残留物をシリカゲルカラ
ムで過し、所期生成物を油状物の形で得た（2.24
g）。
▲〔α〕25 D▼＝＋73°（ｃ＝1.35、CHCl3） 分析：C15H20O6 計算： Ｃ％60.80 Ｈ％6.80 実測： 60.70 6.80
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/708 9279−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 205/085
Claims (7)
- 【請求項１】次式Ｉ ［ここで、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を表し、R1は水素原子、保護されていてもよいヒドロキ
シル基又はOCH2‐CO2‐Ｒ′基（Ｒ′は水素原子又は１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す）を表し、
R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はヒドロ
キシル基の保護基を表す］ を有する化合物。 - 【請求項２】R2がベンジル基を表し、R1が水素原子を表
す特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】次式Ｉ ［ここで、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を表し、R1は水素原子、保護されていてもよいヒドロキ
シル基又はOCH2‐CO2‐Ｒ′基（Ｒ′は水素原子又は１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す）を表し、
R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はヒドロ
キシル基の保護基を表す］ を有する化合物を製造するにあたり、次式II （ここで、Ｒ及びR2は前記の意味を有する） を有する化合物を無機塩基及びエステラーゼのうちから
選ばれる一けん化剤で処理して次式III を有する化合物を得、この化合物を次式 Ｒ′1‐O-NH2 （ここで、Ｒ′1はヒドロキシル基の保護基又はCH2‐CO
2‐Ｒ′基（Ｒ′は前記の意味を有する）を表す） のヒドロキシルアミン誘導体で処理して次式IV を有する化合物を得、この化合物をスルホン酸誘導体に
よるか又はトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン
酸ジアルキルによって環化して次式Ia （ここで、Ｒ′1、Ｒ及びR2は前記の意味を有する） を有する化合物を得、この化合物のＲ′1が保護基を表
すときは、所望によりこの化合物に選択的脱保護反応を
行って次式Ib （ここで、Ｒ及びR2は前記の意味を有する） を有する化合物を得、所望ならばこの化合物に通常の還
元剤を作用させて次式Ic （ここで、Ｒ及びR2は前記の意味を有する） を有する化合物を得ることを特徴とする式Ｉの化合物の
製造方法。 - 【請求項４】基R2がベンジル又はメチル基を表す式IIの
化合物より出発し、そして式IIIの化合物に反応させる
ヒドロキシルアミン誘導体Ｒ′1‐O-NH2がＯ−ベンジル
ヒドロキシルアミンであることを特徴とする特許請求の
範囲第３項記載の方法。 - 【請求項５】式IIの化合物に作用させる一けん化剤が炭
酸カリウム又は動物起源のエステラーゼであることを特
徴とする特許請求の範囲第３又は４項記載の方法。 - 【請求項６】式IVの化合物を処理する環化剤がスルホン
酸誘導体であり、これにより次式IVa （ここで、Ｘはトシル基H3C‐φ‐SO2又はメシル基CH3
‐SO2を表す） の化合物となし、この化合物を塩基の存在下に環化して
式Iaの化合物を得ることを特徴とする特許請求の範囲第
３又は４項記載の方法。 - 【請求項７】式IVの化合物を処理する環化剤がトリフェ
ニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジアルキルであるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第３又は４項記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8416759A FR2572727B1 (fr) | 1984-11-02 | 1984-11-02 | Nouveau procede de preparation de 2-azetidinones optiquement actives, produits intermediaires de ce procede et produits finals obtenus par le procede |
| FR84-16759 | 1984-11-02 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6093847A Division JPH0759553B2 (ja) | 1984-11-02 | 1994-04-08 | ３−アミノ−２−アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61158959A JPS61158959A (ja) | 1986-07-18 |
| JPH0720927B2 true JPH0720927B2 (ja) | 1995-03-08 |
Family
ID=9309226
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60244247A Expired - Lifetime JPH0720927B2 (ja) | 1984-11-02 | 1985-11-01 | 光学活性な２―アゼチジノン誘導体及びその新製造方法 |
| JP6093847A Expired - Lifetime JPH0759553B2 (ja) | 1984-11-02 | 1994-04-08 | ３−アミノ−２−アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6093847A Expired - Lifetime JPH0759553B2 (ja) | 1984-11-02 | 1994-04-08 | ３−アミノ−２−アゼチジノン誘導体の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4716226A (ja) |
| JP (2) | JPH0720927B2 (ja) |
| CH (1) | CH670088A5 (ja) |
| DE (1) | DE3539104C2 (ja) |
| FR (1) | FR2572727B1 (ja) |
| GB (1) | GB2166438B (ja) |
| IT (1) | IT1184667B (ja) |
| NL (1) | NL8503001A (ja) |
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| US4680391A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
-
1984
- 1984-11-02 FR FR8416759A patent/FR2572727B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-10-28 US US06/791,774 patent/US4716226A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-31 IT IT48740/85A patent/IT1184667B/it active
- 1985-11-01 GB GB8526930A patent/GB2166438B/en not_active Expired
- 1985-11-01 NL NL8503001A patent/NL8503001A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-11-01 JP JP60244247A patent/JPH0720927B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-01 CH CH4707/85A patent/CH670088A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-11-04 DE DE3539104A patent/DE3539104C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-04-08 JP JP6093847A patent/JPH0759553B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0759553B2 (ja) | 1995-06-28 |
| US4716226A (en) | 1987-12-29 |
| IT1184667B (it) | 1987-10-28 |
| GB2166438A (en) | 1986-05-08 |
| GB8526930D0 (en) | 1985-12-04 |
| JPS61158959A (ja) | 1986-07-18 |
| DE3539104C2 (de) | 1996-12-12 |
| FR2572727B1 (fr) | 1989-05-19 |
| CH670088A5 (ja) | 1989-05-12 |
| NL8503001A (nl) | 1986-06-02 |
| JPH06316561A (ja) | 1994-11-15 |
| FR2572727A1 (fr) | 1986-05-09 |
| IT8548740A0 (it) | 1985-10-31 |
| DE3539104A1 (de) | 1986-05-07 |
| GB2166438B (en) | 1989-11-01 |
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