KR880000432B1 - β-락탐의 제조방법 - Google Patents

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니콜라스 허브쉬베르렌 크리스챤
쉬미트 게라드
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쿠르트 네셀보슈, 한스 스튁글린
에프.호프만-라 롯슈 앤드 캄파니
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Abstract

내용 없음.

Description

β-락탐의 제조방법
본 발명은 β-락탐, 즉 다음 일반식(I)의 광학적 균일체 β-락탐과 이의 상응하는 거울상체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식(I)에서,
R1은 아미노 또는 아미노로 변환가능한 기이고,
R2는 수소 또는 용이하게 분리될 수 있는 보호기이며,
R3및 R4는 각각 경우에 따라서는 산소를 함유하고 또 탄소원자에 의해 부착되는 저급 탄화수소기로서, 이들 두개기는 서로 결합하여 고리를 이룰 수도 있으며, 단 R2가 수소인 경우, R1은 용이하게 분리될 수 있는 아실아미노이어야만 한다.
본 발명의 목적은 상기 일반식(I)의 광학적 균일 화합물과 이의 상응하는 거울상체, 항균 활성 β-락탐제조에 있어서 일반식(I)의 화합물을 사용함은 물론 이들 화합물 제조용 중간체 및 이들 화합물 제조에 관한 것이다.
단독 또는 "저급 알콕시카보닐", "저급 알콕시"와 그 유도체에서와 같이 결합하여 사용되는 용어 "저급 알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 그 유도체와 같이 최대 7개, 바람직하게는 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄-또는 측쇄-포화 탄화수소기를 의미한다.
아미노로 변화시킬 수 있는 기 R1의 예로는 아지도, 프탈이미도, (저급알킬) -OCO-CH=C(CH3)-NH 또는 Z-NH 등의 용이하게 분리될 수 있는 아실아미노를 들 수 있으며, 여기서 Z는 t-부톡시카보닐 및 트리클로로에톡시카보닐과 같은 임의로 치환된 저급 알콕시카보닐 ; 벤질옥시카보닐과 같은 아르알콕시카보닐 ; 과 벤즈하이드릴과 같은 용이하게 분리될 수 있는 아실기를 나타낸다.
용이하게 분리될 수 있는 보호기 R2(이후 Z1로 표시함)로서 생각할 수 있는 것들의 예로는 2,4-또는 3,4-디-(저급알콕시)-벤질, 특히 2,4-또는 3,4-디메톡시벤질, 2,4-또는 3,4-디-(저급알콕시)-페닐, 특히 2,4-또는 3,4-디메톡시페닐, 디-[4-(저급알콕시)-페닐]-메틸, 특히 디-(4-메톡시페닐)-메틸 또는 4-(저급알콕시)-페닐, 특히 4-메톡시페닐을 들 수 있다.
바람직한 기
Figure kpo00002
는 R3가 저급알킬, 페닐저급알킬, 저급알콕시알킬, 특히 저급알콕시 메틸이고, 또 R4가 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬인기이거나 또는
Figure kpo00003
가 경우에 따라서는 키랄 중심과 직접 결합되지 않은 또 하나의 산소원자를 추가로 함유하고 또 필요한 경우 저급알킬, 저급알콕시, 옥소 또는 스피로사이클로-저급알킬로 치환될 수 있는 5-원 또는 6원 0-헤테로사이클을 의미하는 기이다. 인접 저급 알콕시기는 함께 이소프로필리덴디옥시의 경우에서와 같은 고리를 형성할 수 있다. 특히 바람직한 기
Figure kpo00004
의 예로는 다음의 것들을 들 수 있다.
Figure kpo00005
특정한 실시 형태에서, 본 발명은 R1이 프탈이미도, 아미노 또는 벤질옥시카보닐아미노이고, R2가 수소 또는 2,4-디메톡시벤질이며, 또
Figure kpo00006
가 기
Figure kpo00007
인 상기 일반식(I)의 화합물은 물론 이의 거울상체를 포함한다.
다음에 열거한 화합물은 상기 일반식(I)에 포함되는 화합물중 대표적인 것이다.
N-[(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티디닐]프탈아미드 ; (3S,4S)-시스-3-아미노-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-아제티디논 ; 벤질(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 ; 와 벤질(3S,4S)-시스-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티딘카바메이트.
일반식(I)의 β-락탐과 이의 상응하는 거울상체는 본 발명에 따라 염기 존재하에서 다음 일반식(II)의 카복실산 반응성 유도체를 다음 일반식(III)의 광학적 균일 화합물 또는 이의 거울상체와 반응시키고, 필요한 경우 이와같이 수득된 다음 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 거울상체에서 R11기를 아미노기로 변화시키며, 필요한 경우 이같이 수득된 다음 일반식(Ib) 화합물 또는 이의 거울상체를 기 Z를 공급하는 시약과 반응시키고, 필요한 경우 이와 같이 수득된 다음 일반식(Ic)의 화합물 또는 이의 거울상체에서 Z'로 정의된 기를 분리 제거하면 제조될 수 있다.
Figure kpo00008
상기 일반식에서
R11은 아지도, 프탈아미도 또는 ROCO-CH=C(CH3)-NH-로서 여기서 R는 저급알킬이고, Z'는 용이하게 분리될 수 있는 보호기이며, R3, R4및 Z는 앞에서 정의한 바와 동일하다.
일반식(II)의 카복실산의 반응성유도체와 일반식(III)화합물 또는 이의 거울상체와의 반응은 본 분야의 전문가에게 잘 알려진 부가 폐환 반응이다. 적합한 반응성 카복실산유도체의 예로는 상응하는 카복실산 할라이드, 특히 카복실산 클로라이드 (트리플루오로 아세트산, 메시틸렌설폰산과 그 유도체의) 상응하는 카복실산 무수물과 혼합무수물, 상응하는 카복실산 이미다졸리드와 그 유도체를 들 수 있다. 반응은 트리에틸아민과 같은 3급 아민 등의 염기존재하의 불활성 유기 용매중에서 진행시킨다. 용매, 특히 에테르 용매로서 생각할 수 있는 것은 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디옥산, 에틸렌글리콜-디메틸에테르 또는 그 유도체, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 또는 그 유도체와 같은 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴, 디메틸포름 아미드 또는 그 유도체를 들 수 있다. 부가폐환 반응은 약 -30℃ 내지 약 50℃ 온도 범위에서 진행된다.
일반식(II)화합물과 일반식(III)의 광학적 균일화합물 또는 이의 거울상체와의 반응으로, 예상하는 바와 같은 아제티딘 고리의 3-및 4-위치에서의 치환체가 서로 시스-위치에 있는 상기 일반식(Ia)화합물 또는 이의 상응하는 거울상체가 제조된다. 그러나, 전술한 부가 폐환 반응에서 일반식(III)의 광학 활성 화합물 또는 이의 거울 상체를 사용하는 경우, 높은 광학수율의 2개의 새로운 광학중심을 유발시켜, 2개의 가능한 부분입체이성체중 단 하나의 생성물을 제조하는데 높은 부분입체 선택성을 갖게된다는 사실의 발견은 놀라운 것이다. 수득된 생성물 중에서는 실제로, 제조되는 생성물에 대해 부분입체이성체인 제2의 가능한 시스-부가 폐환 반응생성물은 확인할 수 없었다.
출발물질로 사용되는 일반식(III)의 화합물 또는 이의 거울상체는 다음 일반식(IV)의 알데히드 또는 이의 거울상체를 다음 일반식(V)의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
상기 일반식에서 R3, R4및 Z'는 앞의 정의와 동일하다.
이 반응은 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄과 그 유도체와 같은 할로겐화탄화수소 ; 또는 벤젠, 톨루엔 또는 그 유도체와 같은 탄화수소 등의 불활성 유기 용매중에서 바람직하게 진행된다. 반응중에 생성되는 물은 공비증류에 의하거나, 또는 적합한 분자체 또는 탄화칼륨, 황산마그네슘 및 그 유도체와 같은 이밖의 통상적인 건조제 등의 탈수제 존재하에서 반응시킴으로서 연속적으로 제거시키는 것이 바람직하다. 반응중에 생성된 물을 공비증류로 제거하는 경우, 반응은 선택된 용매의 비점에서 진행시키며 ; 탈수제가 사용되는 경우는 , 반응을 실온에서 진행시키는 것이 바람직하다.
상술한 부가폐환 반응에서 2개의 부분입체 이성체 생성물중 단지 1개만을 다량으로 제조하게 되는 일반식(III)의 화합물과 이의 상응하는 거울 상체는 신규물질이며 또 본 발명의 목적 화합물이다. 이들 화합물은 분리할 필요없이, 단순히 본 발명에 따른 부가폐환 반응에 가해줄 수 있다.
일반식(Ib)의 화합물과 이의 거울상체는, 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 거울상체중의 R11기를 아미노기로 변화시키는 본 발명에 따라 수득될 수 있다. 이 변환반응은 R11기의 특성에 따라, 또 공지되고 또 본 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는 방법에 따라 행할 수 있다. 예를 들어 프탈이미도기는 편리하게는 불활성 유기 용매중에서 하이드라진, 메틸하이드라진 또는 그 유도체와 반응시킴으로서 제거시킬 수 있다. 적합한 용매의 예로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름 및 그 유도체와 같은 할로겐화탄화수소 ; 테트라하이드로푸란, t-부틸메틸에테르 및 그 유도체 등과 같은 에테르를 들 수 있다. 팔라듐/탄소, 라니-닉켈, 산화 백금 및 그 유도체와 같은 촉매 존재하에서의 수소원소를 사용하여 아지도기를 아미노기로 환원시킬 수 있다. 또한 ROCO-CH=C(CH3)-NH기는 온화한 산성 가수분해에 의하여 아미노기로 변환시킬 수 있다.
일반식(Ib)화합물 또는 이의 거울상체를 Z기 생성제와 반응시킴으로서, 본 발명에 따라 일반식(Ic) 화합물 또는 이의 거울상체가 수득된다.
Z기 생성제로 적합한 예로는 디-t-부틸 디카보네이트 또는 벤질클로로포름에이트, t-부틸 클로로포름에이트, 2,2,2-트리클로로 에틸크로로포름 에이트와 그 유도체와 같은 클로로포름산에스테르류를 들 수 있다. 이 반응은 메틸렌클로라이드, 클로로포름 및 그 유도체와 같은 할로겐화 탄화수소 등의 불활성 유기 용매중에서 편리하게 진행되며, 또 부틸렌옥사이드 트리에틸아민, 퀸누크리딘 등과 같은 산결합제 존재하에서 편리하게 진행된다. 반응은 실온에서 진행시키는 것이 편리하다.
일반식(Ic)의 화합물 또는 이의 거울상체로부터 Z'로 정의된 기를 분리시킴으로서, 다음 일반식(Id)의 화합물 또는 이의 상응하는 거울상체가 수득된다.
Figure kpo00010
상기 일반식에서 R3, R4및 Z는 앞의 정의와 동일하다.
일반식(Ic)의 화합물 또는 이의 거울상체로부터 Z'로 정의된 기의 분리는 완만한 산화반응에 의해 진행된다. 적합한 산화제는 (수용성 아세토니트릴 또는 수용성아세톤중의) 세륨 암모늄나이트레이트이다. 2,4-및 3,4-디-(저급알콕시)-벤질과 디 -[4-(저급알콕시)-페닐]-메틸기는 완충시킨 퍼옥소디설페이트(예 : 암모늄퍼옥소디설페이트/암모니아 또는 칼륨퍼옥소디설페이트/2나트륨수소포스페이트)를 사용하여 분리시킬수 있으며, 또 이 분리는 수중에서 및 거의 중성조건 하에서 진행시킬 수 있다. 디-[4-(저급알콕시)-페닐]-메틸기는 메틸렌클로라이드 또는 아니솔과 같은 불활성 유기용매중에서 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 알미늄클로라이드를 작용시키는 등과 같은 산성 가수분해에 의해 분리시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물과 이의 상응하는 거울상체는 약제학적 활성물질의 제조를 위한 가치있는 중간 생성물이다. 특히, 이들 화합물은 항균 활성 이소세팔로스포린 제조용으로 사용될 수 있다. 이와같은 이소세팔로스포린과 다음 일반식(VI)화합물로부터 이를 제조하는 방법은 독일연방공화국 특허 공개공보 제2,619,458호에 상세히 기술되어 있다.
Figure kpo00011
상기 일반식에서 Z는 앞에서의 정의와 동일하다.
일반식(VI)의 화합물과 이의 상응하는 거울상체는 다음 일반식(Id')의 화합물 또는 이의 거울상체중의 탄화수소기 R5를 분리시킴으로서 제조될 수 있으며, 이 분리는 바람직하게는 실온 내지 약 80℃의 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급알칸올이나 또는 수용성 테트라 하이드로푸란 중에서 설폰화이온교환기, 피리디늄 P-톨루엔설푼에이트 또는 P-톨루엔 설폰산 등과 같은 완만한 산성제로서 처리함으로서 진행시킬 수 있다.
Figure kpo00012
상기 일반식(Id')에서,
R5는 탄화수소기(예 : 메틸렌, 에틸렌, 옥소메틸렌, 사이클로헥실리덴 또는 바람직하게는 이소프로필리덴)이고, 또 Z 및 R2는 앞에서의 정의와 동일하다.
이같이 해서 다음 일반식(VII)의 광학적 활성디올 또는 이의 거울상체가 수득된다.
Figure kpo00013
상기 일반식에서 Z 및 R2는 앞에서의 정의와 동일하다.
이같이 제조된 일반식(VII)화합물 또는 이의 거울상체중의 디올기를 분리시켜 다음 일반식(VIII)의 알데히드 또는 이의 거울상체가 수득된다.
Figure kpo00014
상기 일반식(VIII)에서, Z 및 R2는 앞에서의 정의와 동일하다.
이 분리공정은 공지 방법에 따라 진행되며 또 수중의 나트륨메타퍼아이오데이트와 같은 알카리금속 퍼아이오데이트를 사용하며, 경우에 따라서는 테트라하이드로푸란 또는 메탄올과 같은 저급알칸올과의 혼합한 것을 사용하여 진행시킬 수 있다. 일반식(VI)의 알콜 또는 이의 거울상체로 변환시키기 위해서는 일반식(VIII)의 알데히드 또는 이의 거울상체의 알데히드기를, 에틴올, 이소프로판올 또는 그 유도체와 같은 저급알칸올 중에서 나트륨 보로 하이드리드와 같은 금속 하이드리드 착화합물로 처리시키는 등의 공지방법에 따라 환원시킨다. 다음 일반식(VIa)의 수득알콜 또는 이의 거울상체는, R2가 용이하게 분리될 수 있는 기 Z'를 나타낼 경우에는 상기 방법의 온화한 산화 반응에 의하여 질소 위치가 보호되지 않은 일반식(VI)의 필요로 하는 일콜 또는 이의 거울상체로 변환시킬 수 있다.
Figure kpo00015
상기 일반식에서 Z 및 R2는 앞에서의 정의와 동일하다.
다음 일반식(Id2)의 화합물 또는 이의 거울상체는 (메탄올중의 염산과 같은) 저급 알칸올중의 무기산으로 산성가수분해하고 또 이어서 수용성 나트륨 메타퍼아이오데이트와 반응시켜 일반식(VIII)의 알데히드 또는 이의 거울상체로 변형시킬 수 있다.
Figure kpo00016
상기 일반식에서 R2및 Z는 앞에서의 정의와 동일하다.
다음 일반식(Id3)의 화합물 또는 이의 거울상체에 존재하는 벤질옥시기는 가수소분해에 의해 분리시킬 수 있으며 또 수득된 다음 일반식(VIIa)의 상응하는 카비놀 또는 이의 거울상체는 더 반응시킬 수 있다.
(이후 반응 공정식 II에서의 화합물 9와 유사)
Figure kpo00017
상기 일반식에서 Z 및 R2는 앞에서의 정의와 동일하다.
일반식(I)의 화합물 또는 이의 거울상체는, 위치 1, 3 및 4에 적합한 기를 도입시켜 항균 특성을 갖는 광학적 균일 β-락탐으로 변환시킬 수 있다. 4-위치 치환체의 작용성을 본 분야의 전문가에게 알려진 방법에 따라 전술한 4-포르밀 또는 4-하이드록시메틸기의 교환반응에 의해 변화시킬 수 있다.
존재할 수도 있는 보호기 R2를 제거시킨 후에, 디옥산과 같은 에테르, 피리딘, 디메틸포름아미드 등과 같은 불활성 유기 용매중에서 설퍼트리옥사이드와 피리딘, 트리메틸아민, 피콜린 등과 같은 염기 복합체를 약 0 내지 80℃로 반응시키는 것과 같은 설퍼트리옥사이드의 반응성 유도체와 반응시킴으로서 1-위치에-SO3H기를 도입시킬 수 있다. 3위치에서는 바로 위에서 언급된 반응 전이나 또는 후에 보호기를 분리시킴으로서 아미노기 R1이 유리될 수 있다. 예를들면, 아르알콕시카보닐기(특히 벤질옥시카보닐) 또는 벤즈하이드릴기는 (수소와 팔라듐/탄소의 작용 등의)수소첨가 분해 반응으로 분리시킬 수 있고, t-부톡시-카보닐기는 트리플루오로아세트산 또는 포름산과 처리하여 분리시킬 수 있으며, 또 트리클로로에톡시 카보닐기는 아연과 아세트산 또는 염산 등의 프로톤산으로 처리하여 분리시킬 수 있다. 이어서 유리된 아미모기 R1은 상응하는 치환된 카복실산 또는 산무수물, 산아미드, 활성화에스테르(예 : 벤즈티아졸일 티오에스테르와 같은 티오에스테르) 등의 반응성 작용유도체로 아실화 반응시켜서, 페니실린 또는 세팔로스포린 화학등에서 공지된 아주 광범위한 각종 아실기를 도입시킬 수 있다. 예를들어 이같은 방식으로 공지 방법에 따라 다음 일반식(IX)의 광학적으로 균일한 항균활성 β-락탐 또는 이의 상응하는 거울상체를 제조할 수가 있다.
Figure kpo00018
상기 일반식(IX)에서 R60은 수소, 저급알킬 또는 카복시-저급알킬이고, R7은 (카보모일 또는 카바모일옥시메틸 등의 )저급유기기이다.
상응하는 최종 생성물로의 변환을 위한 실시예가 다음 반응 공정식 I 내지 III에서 설명되고 있다.
[반응공정식 I]
Figure kpo00019
[반응공정식 II]
Figure kpo00020
[반응공정식 III]
Figure kpo00021
반응공정식 I, II 및 III에 있어서의 기호 및 약어에 대한 설명은 다음과 같다.
DMB=2,4-디메톡시벤질(다른 보호기의 Z'의 치환 가능함)
DMF=디메틸포름아미드
PrOH=n-프로판올
DMSO=디메틸술폭시드
Py=피리딘
Py·SO3=3산화황/피리디늄 착화합물
COX=카복실산의 반응성 유도체[예 : 산무수술, 산아미드, 활성에스테르(벤즈티아졸릴 에스테르)]
R6=수소, 저급알킬(메틸), 보호카복시-저급알킬(보호카복시-메틸, 보호 1-메틸-1-카복시-에틸), 보호기 : t-부틸(트리플루오로아세트산에 의해 절단 가능), 벤질 및 P-니트로벤질(수소와 팔라듐/탄소에 의해 절단 가능), 2-(트리메틸실릴)-에틸(테트라부틸암모늄 플르오라이드에 의해 절단가능)
R60=수소, 저급알킬(메틸), 카복시-저급알킬(카복시메틸, 1-메틸-1-카복시-에틸)
하기에 실시예들을 열거하여 본 발명을 보다 상세하게 서술하겠으며, 본 발명은 이들 실시예들만으로 한정되는 것은 아니다. 또 실시예들에 있어서 온도는 모두 섭씨온도(℃)를 나타내며, 광회전치 [α]D는 20℃에서 측정한 값이다.
분석 데이터에 사용한 약어의 설명은 다음과 같다.
Ft=프탈이미도
Ar=방향족
Me=메틸
Figure kpo00022
=페닐
Bz=벤질.
[실시예 1]
무수 염화메틸렌(메탄올 함유하지 않음) 100ml중에 이소프로필리덴-D-글리세르알데히드 4.9g(37.65m mol)을 용해시키고 실온에서 교반한 용액에 분자체 4Å 100ml를 가한 다음 무수 염화메틸렌 20ml중에 2,4-디메톡시벤질아민 6.29g(37.65m mol)을 용해시킨 용액을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음 무수 황산마그네슘 5g으로 처리하고 또 30분 교반한다. 다음에 여과를 행하고 여과 케이크를 염화메틸렌 20ml로 세척하여 얻어지는 이소프로필리덴-D-글리세르알데히드(2,4-디메톡시벤질)이민 용액을 아르곤 분위기하에 18℃로 냉각시키고 트리에틸아민 5.5ml(39.5m mol)로 교반 처리한다. 수분이 지난후 무수 염화메틸렌 100ml 중에 프탈오일글리실 클로라이드 8.8g(39.3m mol)을 용해시킨 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 -15℃에서 2시간 교반한 다음, 실온으로 가온한다. 다음에 혼합물을 실온에서 일야 교반하고 물로 1회에 100ml 씩 3회 세척한 다음 염화나트륨용액 100ml로 세척하여 얻어지는 용액을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용액을 증발시키고 얻어지는 잔사를 용출제로서 핵산/초산에틸(1 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼(입도 : 230 내지 400메시)상에서 크로마토그래피를 행하면 포말상의 N-[(3R,4R)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티디닐]-프탈아미드 15.8g (수율, 90%)이 얻어진다.
[α]D=-37°(C=1, 클로로포름) ; MS : 466(M+) 다음에 초산에틸에서 재결정하면 융점이 155℃인 무색 결정이 얻어진다 : [α]D=-49.2°(C=0.8, 클로로포름)
[실시예 2]
메틸렌클로라이드 120ml중에 N-[(3R,4R)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티디닐]프탈아미드 9.7g(20.8m mol)을 용해시킨 용액을 메틸히드라진 2.17ml(40.8m mol)로 처리한다. 혼합물을 28℃에서 일야 교반을 행하고 침전물을 여과하여 버리고 여액을 감압증발시킨다. 다음에 초산에틸 70ml 중에 잔사를 용해시키고 얻어지는 현탁액을 여과한다. 여액을 물로 1회에 100ml씩 3회 세척하고, 염화나트륨용액 150ml로 세척한 다음 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 다음에 증발시키면 조(3R,4R)-시스-3-아미노-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-아제티디논 5.2g(수율, 74%)이 얻어지면, 더 이상 정제를 행하지 않고 다음 조작에 사용한다.
[실시예 3]
염화메틸렌 120ml중에 (3R,4R)-시스-3-아미노-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-아제티디논 5.2g(15.47m mol)과 부틸렌옥사이드 4.8ml(62m mol)을 용해시키고 교반한 용액이 카보벤족시 클로라이드 2.8ml(20m mol)을 적가처리하여 생성되는 혼합물을 1시간 교반을 행하고 이어서 감압 증발시킨다. 얻어지는 조생성물을 무수 에테르로 처리하여 얻어지는 결정상 크로마토그래피를 행하면 융점이 115 내지 116℃인 벤질(3R,4R)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-아제티딘 카바메이트 6.53g(수율, 90%)이 얻어진다. [α]D=-46°(C=0.3, 메탄올)
[실시예 4]
아세토니트릴 450ml중에 벤질(3R,4R)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-아제티딘카바메이트 6.53g(13.87m mol)을 용해시키고 교반한 용액에, 물 150ml 중에 인산 수소 2칼륨 3.75g(21.55m mol)와 퍼옥소2황산칼륨 6.0g(22.2m mol)을 용해시킨 용액을 아르곤 분위기하의 90°에서 적가 처리한다. 혼합물을 2시간 교반하고 정치시켜 냉각시킨 다음 과잉의 인산수소 2칼륨 약 6g을 첨가하여 pH를 6내지 7로 조정한다. 혼합물의 여과를 행하고 여액을 감압 증발시킨다. 염화메틸렌 200ml중에 잔사를 용해시키고 물로 1회에 70ml씩 4회 세척한 다음 염화나트륨용액 70ml로 세척한다. 다음에 건조 및 증발을 행하여 얻어지는 유상물의 잔사를 용출제로서 초산에틸/n-헥산(7 : 3)을 사용하여 실리카겔(입도 : 230 내지 400메시)상에서 크로마토그래피를 행하면 융점이 140 내지 141℃인 벤질(3R,4R)-시스-4-[(S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 2.52g(수율, 56.7%)이 얻어진다. [α]D=-46°(C=0.5, 메탄올)이 화합물에 대하여 X선 구조 분석을 행한 결과 절대 배열이 확인되었다.
[실시예 5]
메탄올 40ml중에 벤질(3R,4R)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-아제티딘카바메이트 320mg(0.68m mol)을 용해시킨 용액을 앰버라이트 IR 120(H+형)존재하에 일야 교반을 행하고 여과하여 얻어지는 중합체를 메탄올로 1회에 20ml씩 2회 조심스럽게 세척한다. 다음에 여액을 행하고 증발을 행하면 순수한 벤질(3R,4R)-시스-4-[(S)-1,2-디히드록시에틸]-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소 3-아제티딘카바메이트 272mg(수율, 97.2%)이 얻어진다.
[실시예 6]
메탄올 18ml중에 벤질(3R,4R)-시스-4-[(S)-1,2-디히드록시에틸]-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소 3-아제티딘카바메이트 90mg(0.21m mol)을 용해시킨 용액에, 물 2ml중에 메타퍼요오드산나트륨 60mg(0.28m mol)을 용해시킨 용액을 교반하면서 적가처리한다. 혼합물을 1시간 교반한 다음 여과를 행하여 여액을 감압 증발시킨다. 초산에틸 20ml중에 잔사를 용해시키고, 물로 1회에 10ml씩 2회 세척한 다음 염화나트륨용액 10ml로 세척한다. 다음에 건조 및 증발을 행하면 융점이 147 내지 149°인 순수한 벤질(3R,4R)-시스-(2,4-디메톡시벤질)--4-포르밀-2-옥소 3-아제티딘카바메이트 66mg(수율, 76%)이 얻어진다(초산에틸/헥산), ; [α]D=-46°(C=0.3, 메탄올)
[실시예 7]
a) 염화메틸렌 100ml중에 2,4-디메톡시벤질아민 0.9g(5.4m mol)을 실온에서 용해시키고 교반한 용액에 분자체 4Å 3g을 첨가한후 20분 뒤에 이소프로필리덴-L-글리세르알데히드 0.7g(5.4m mol)과 무수황산마그네슘 5g을 첨가한다. 이어서 이 혼합물을 실온에서 또 1시간 교반하여 생성되는 이소프로필리덴-L-글리세르알데히드2,4-디메톡시벤질)이민의 유기용액을 아르곤 분위기하에 -20℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 0.88ml(5.4m mol)을 교반 처리한다. 다음에 무수 염화메틸렌 20ml중에 프탈오일글리실클로라이드 1.25g(5.6m mol)을 용해시킨 용액을 1시간에 걸쳐 적가하고 이어서 이 혼합물을 실온에서 일야 교반한다. 다음에 실시예 1에서와 같이 처리한 다음 크로마토그래피를 행하면 포말상의 N-(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티디닐]프탈아미드1.77g(수율, 70%)이 얻어진다 :
[α]D=+41°(C=0.8, 클로로포름) ; MS=466(M+) 초산에틸에서 재결정하면 [α]D=+48°(C=0.6, 클로로포름)인 결정상 물질이 얻어진다.
b) 실시예 2에서와 유사한 방법으로 N-(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티디닐 프탈아미드1.6g(3.4m mol)로 부터 조(3S,4S)-시스-3-아미노-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-아제티디논 1.0g(수율, 87%)을 얻는다.
c) 실시예 3에서와 유사한 방법으로 (3S,4S)-시스-3-아미노-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-아제티디논 1.0g(3.0m mol)로부터 벤질(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트 1.2g(수율, 85%)을 얻는다(융점, 115내지 177°)
d) 실시예 4에서와 유사한 방법으로 (3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트로부터 벤질(3S,4S)-시스-4-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티딘카바메이트를 얻는다.
e) 실시예 5에서와 유사한 방법으로 벤질(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트를 벤질(3S,4S)-시스-4-[(R)-1,2-디하이드록실에틸]-1-(2,4-디메톡시벤질)2-옥소-3-아제티딘카바메이트로 전환시킬 수 있다.
f) 실시예 6에서와 유사한 방법으로 벤질(3S,4S))-시스-4-[(R)-1,2-디히드록시에틸]-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트로부터 벤질(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-포르밀-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트를 얻는다.
[실시예 8]
a) 퍼옥소2황산칼륨 6.5g(0.024mol)과 인산수소2칼륨 4.2(0.024mol)을 98℃로 가열한 용액에, 아세토니트릴 100ml중에 벤질(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 7.0g(0.015mol)을 용해시킨 용액을 적가한다. 적가시 인산수소2칼륨 10g을 또 첨가하여 pH를 6에 고정시킨다. 혼합물을 14시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시킨다음 여과를 행하고 증발시킨다. 이어서 수층을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물과 염화나트륨 수용액의 순으로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과 및 증발을 행하여 얻어지는 잔사를 용출제로서 n-헥산/초산에틸(1 : 1)을 사용하여 실리카겔(입도, 230내지 400메시)상에서 크로마토그래피를 행하면 융점이 142℃인 무색 결정의 벤질(3S,4S)-시스-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 3.9g(수율, 82%)이 얻어진다. MS=305(M-CH3), [α]D=+57°(C=0.5, 메탄올).
b) 메탄올 25ml 중에 벤질(3S,4S)-시스-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 350mg(1.09m mol)을 용해시키고 앰버라이트 IR 120(H-형 ; 메탄올로 미리 세척함) 10g 존재하에 실온에서 12시간 교반한다. 이어서 이 혼합물의 일부를 증발시키고 초산에틸로 추출한다. 유기층을 물과 염화나트륨 수용액의 순으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과 및 증발을 행하면 벤질(3S,4S)-시스-포르밀-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 25.mg(수율, 92%)이 얻어진다.
MS=248(M+)
[실시예 9]
무수 염화메틸렌 60ml중에 (1,2 : 3,4)-디-0-이소프로필리덴-α-D-갈락토-헥소디알도-1,5-피라노오스 1g(3.87m mol)을 용해시키고, 분자체 4Å을 첨가하고 아르곤 분위기하에 교반시킨다. 이 용액에 염화메틸렌 10ml중에 2,4-디메톡시벤질아민 0.68g(4m mol)을 용해시킨 용액을 적가 처리한다. 다음에 용액을 실온에서 30분간 교반을 행하고 이어서 -20℃로 냉각시킨 다음 트리에틸아민 0.65ml(0.47, 4.6m mol)로 처리한다. 수분이 경과된후에 염화메틸렌 20ml중의 프탈오일글리실클로라이드 0.8g(0.40m mol)용액으로 처리한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 이어서 1.5시간 교반한다. 여과한 후 얻어지는 유기용액을 물로 1회에 150ml씩 2회 세척한 다음 염화나트륨수용액 10ml로 1회 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨후 용출제로서 n-헥산/초산에틸(1 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 행하면 포말상의 N-[시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소-4-[(3aαH, 8bαH)-테트라히드로-2,2,7,7-테트라메틸-5H-비스 [1,3] 디옥소로 [4,5-b : 4',5'-d]피란-5-일]-3-아제티디닐]-프탈이미드 1.8g(수율, 75%)이 얻어진다. [α]D=-27°(C=1, 메탄올). : MS=594(M+) ; 2R 1767, 1722cm-1(KBr)
[실시예 10]
무수 염화메틸렌 8ml중에 시클로헥실리덴-D-글리세르알데히드 2.0g(11.76m mol)을 용해시키고, 2,4-디메톡시벤질아민 2.06(12.35밀리몰)로 실온에서 처리한다. 30분간 교반한후 혼합물을 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민 1.96ml(14.11m mol)로 처리한 다음 염화메틸렌 4ml중의 프탈오일글리실 클로라이드 2.76g(12.35m mol) 용액으로 적가처리한다. 혼합물을 실온에서 12시간 교반을 행하고, 이어서 염화메틸렌 100ml로 희석시킨 다음 물 30ml, 0.1N 염산수용액, 물 30ml 및 염화나트륨 수용액의 순으로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발제거하여 얻어지는 잔사를 용출제로서 초산에틸/n-헥사(1 : 1)을 사용하여 실리카겔(입도 : 230내지 400메시)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(3R,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-〔(S)-1,4-디옥사스피로[4,5] 데크-2-일]-2-옥소-3-아제티디닐]프탈이미드 4.3g(수율, 72%)을 얻는다.
[α]D=-18°(C=0.5, 메탄올)
원소분석치(C28H30N2O7), %
이론치 : C, 66.39 ; H 5.97 : N. 5.53
실측치 : C, 65.94 ; H, 5.94 ; N, 5.57
IR(KBr)cm-1: 3435, 1768, 1721, 1589, 1508, 1208
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.2-1.6(10H, m, (CH2)5), 3.35(1H, dd, 6과9Hz, H-4), 3.5-3.8(2H, m, O-CH2) 3.81과 3.82(6H, 2S, 2X, OCH3), 4,20(1H, m, O-CH), 4.15과 4.90(2H, 2d, 14Hz, N-CH2-Ar), 5.25(1H, d, 6Hz, H3), 6.50(2H, m, 2H Ar), 7.27(1H, d, Ar), 7.85(4H, m, Ar)
M+: 506
[실시예 11]
염화메틸렌 100ml중에 3,4-디메톡시벤질아민 0.9g(5.4m mol)을 용해시키고 교반한 용액에 분자체 4Å 3g을 첨가한 다음 20분 후에 이소프로필리덴-L-글리세르알데히드 0.7g(5.4m mol)과 무수 황산마그네슘 5g을 첨가한다. 이어서 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 생성되는 이소프로필리덴-L-글리세르알데히드(3,4-디메톡시벤질)이만을 아르곤 분위기하에 -20℃로 냉각시킨 다음 트리에틸아민 0.88ml(5.4m mol)로 시간에 걸쳐 적가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 일야 교반한다. 다음에 실시예 1에서와 같이 혼합물을 처리하고 크로마토그래피를 행하면 포말상의 N-(3S,4S)-시스-1-(3,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티디닐] 프탈이미드가 얻어진다 :
[α]D=+16.2°(C=1.0, 메탄올) ; MS : 466(M+) 원소분석치(C25H26N2O7), %
이론치 : C, 64.37 ; H, 5.62 ; N. 6.01
실측치 : C, 63.53 ; H, 5.72 ; N, 5.96
IR(KBr cm-1) : 3430, 1766, 1721, 1609, 1517
[실시예 12]
염화메틸렌 70ml 중에 3,4디메톡시벤질아민 670mg(4m mol)을 용해시키고 교반한 용액에 분자체 4Å 2.5g을 첨가하고 20분 뒤에 (S)-2-벤질옥시프로피온알데히드 660mg(4m mol)과 무수 황산마그네슘 3.7g을 첨가한다. 잉서 혼합물을 실온에서 1시간 교반을 행하고 생성되는 용액을 아르곤 분위기하에 -20℃로 냉각시킨 다음 트리에틸아민 0.65ml(4m mol)로 교반 처리한다. 다음에 프탈오일글리실 클로라이드 930mg(4.15m mol) 용액을 1시간에 걸쳐 적가하고 이어서 혼합물을 실온에서 12시간 교반한다. 다음에 혼합물을 실시예 1에서와 같이 처리하고 크로마토그래피를 행하면 포말상의 N-[(3S,4S)--4-[(S)-1-(벤질옥시)에틸]-1-(2,4-디메틸벤질)-2-옥소-3-아제티디닐] 프탈이미드 990mg(수율, 50%)이 얻어진다 : [α]D=+44.6°(C=1, 클로로포름) ; MS : 500(M+)
원소분석치(C29H28N2O6), %
이론치 : C, 69.59 ; H, 5.64 ; N. 5.60
실측치 : C, 69.06 ; H, 5.80 ; N, 5.36
IR(KBr) : 1766, 1721, 1613, 1589, 1508
[실시예 13]
테트라히드로푸란/물(2 : 1)의 혼합물 300ml 중에 N-(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티디닐] 프탈이미드 20.8g(44.59m mol)을 용해시키고 P-톨루엔술폰산1수화물 1.5g(7.88m mol)로 처리한다. 혼합물을 48시간 서서히 가열 환류시키고 이어서 냉각시킨다. : 포화중탄산나트륨수용액을 첨가하여 pH를 7로 조정하여 얻어지는 용액을 메타퍼요오드산 나트륨 10.5g(49.11m mol)의 수용액으로 교반처리한다. 1시간후에 혼합물의 여과를 행하고 모액을 감압하에 일부 증발시킨다. 다음에 얻어진 수용액을 초산에틸 200ml로 2회 추출한 다음 유기층을 물 200ml와 염화나트륨 150ml의 순으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 다음에 증발을 행하고 용출제로서 초산에틸/n-헥산(7 : 3)을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제를 행하면 N-[(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-포르밀-2-옥소-3-아제티디닐] 프탈이미드 15.96g(수율, 90.8%)이 얻어진다.
NMR(CDCl3) δ(ppm) : 3.80(6H, S, 2×OCH3), 4.10(1H, dd, 3과 5Hz,CH-CHO), 4.55(2H, S, N-CH2), 5.50(1H, d, 5Hz, Ft-CH), 6.40(2H, m, Ar), 7.20(1H, m, Ar), 7.70(4H, S, Ar), 9.50(1H, d, 3Hz, CHO)
[실시예 14]
a) 9.8g(26밀리몰)의 피리디늄 디크롬 에이트를 20ml 무수 디메틸포름 아미드에 용해시키고 또 실온에서 20ml 무수 디메틸포름 아미드중에 5.1g(13밀리몰)의 N-[(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-포르밀-2-옥소-3-아제티디닐] 프탈이미드를 가한 용액으로 처리한다. 이 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반한후 이어서 얼음/물 중에 부어넣는다. 이 혼합물을 매회100ml 에틸아세테이트를 사용하여 2회 추출한다. 혼합유기상을 100ml 물로 2회 또 100ml 염화나트륨 수용액으로 2회 연속해서 세척하고 또 이어 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매증발시킨후 2.5g(48%)의 (3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-프탈이미도-2-아제티디논-4-카복실산을 포말상 형태로 수득한다.
MS : 410(M+), 263.
IR (KBr cm-1) : 2500, 1767, 1724, 1612, 1509
NMR(d6-DMSO) δ(ppm) : 4.85(6H, S, 2×OCH3), 4.20(1H, D, 5. 5Hz,CH-COOH), 4.40과 4.90(2H, H, 2d, 14Hz, N-CH2) 5.55(1H, d, 5. 5Hz, Ft-CH), 6.50(2H, m, Ar), 7.30(1H, m, Ar), 7.80(4H, m, Ar)
b) 무수에테르에 250mg(0.61밀리몰)의 (3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-프탈이미도-2-아제티디논-4-카복실산의 현탁액을 20ml의 에테르성 디아조메탄용액으로 질소가스 발생이 사라질때까지 처리한다. 혼합물을 증발시켜, 잔유물은 [1 : 1 에틸아세테이트/n-헥산을 용리제로 사용] 230 내지 400메시의 실리카겔 상에서 크로마토그래피 분리를 행한다. 200mg(77%)의 (3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-프탈이미도-2-아제티디논-4-카복실산 메틸에스테르가 수득된다.
NMR(CDCl3) δ(ppm) : 3.63(3H, S, COOCH3), 3.81(6H, S, 2×OMe), 4.20(1H, d, 5. 5Hz),CHCOOMe), 4.40 및 4.90(2H, 2d, 14Hz, N-CH2) 5.49(1H, d, 5. 5Hz, Ft-CH), 6.50(2H, m, Ar), 7.20(1H, m, Ar), 7.90(4H, m, Ar)
[실시예 15]
a) 100ml 메틸렌 클로라이드에 0.9g(5.4밀리몰)의 2,4-디메톡시벤질아민을 가한 용액을 실온에서 교반하며, 3g의 분자체 4Å을 첨가하고 또 20분후 0.7g(5.4밀리몰)의 이소프로필리덴-L-클리세르알데히드와 5g의 무수황산마그네슘을 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시키고, 수득된 이소프로필리덴-L-글리세르알데히드(2,4-디메톡시벤질)이민의 유기용액을 아르곤하에서 -20℃로 냉각시키며, 또 교반하면서 0.88ml(5.4밀리몰)의 트리에틸아민으로 처리한다. 이어 20ml의 무수 메틸렌 클로라이드에 1.25g(5.6밀리몰)의 프탈오일글리실을 가한 용액을 1시간내에 이 용액에 적가하고 또 이어 혼합물을 실온에서 일야 교반시킨다. 혼합물은 매회 100ml의 물로서 3회 또 염화나트륨용액 100ml로서 세척하고 또 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용액을 증발시키고 또 잔유물을 1 : 1핵산/에틸사에테이트로서 용리시키면서 실리카겔(230내지 400메시)상에서 크로마토그라피 분리를 행하고, 1.77g(70%)의 N-(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티디닐] 프탈이미드를 포말상 형태로 수득한다 : [α]D=+41°(클로로포름에서 C=0.8) : MS : 466(M+)
b) 2.5l의 메틸렌클로라이드에 149.3g(0.32몰)의 N-(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티디닐] 프탈이미드를 가한 용액을 34ml(0.64몰)의 메틸 하이드라진으로 처리한다. 혼합물을 28°에서 일야 교반시키고, 침전물질을 여과하며 또 여과액은 감압하에서 증발시킨다. 잔유물을 1.2l의 에틸아세테이트 중에 취하고 또 수득된 현탁액을 여과한다. 여과액을 매회 500ml물로 5회 또 50ml 염화나트륨용액으로 세척하고 또 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨후에, 104.3g(86.8%)의 조(3S,4S)-시스-3-아미노-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-아제티디논이 수득되며, 이는 더 정제시키지 않고 다음 조작단계에서 사용된다.
c) 1.5l의 메틸렌 클로라이드에 1.0g(3.0밀리몰)의 (3S,4S)-시스-1-3-아미노-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-아제티디논과 104ml(1.2몰)의 부틸렌옥사이드를 용해시킨 교반용액을 57.6ml(0.4몰)의 카보벤즈옥시 클로라이드와 적가하여 처리하고, 혼합물을 1시간동안 교반시키고 또 감압하에서 증발시킨다. 수득된 조 물질을 2l의 무수 에테르와 처리하여 결정물질을 수득하며, 이는 융점 115 내지 116°의 벤질(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 122.6g(84%)이었다 ; [α]D=+48°(메탄올 중에서 C=0.3)
d) 1000ml의 테트라하이드로푸탄에 160g(0.34몰)의 벤질-(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티딘카바메이트를 용해시킨 용액과 물 400ml를 8g의 P-톨루엔 설폰산 존재하의 60°에서 일야 교반시킨다. 혼합물을 중탄산나트륨포화용액으로 중화시키고 또 테트라하이드로푸란을 증발시킨다. 이어 수용액을 2l의 에틸아세테이트로 추출한다. 황산나트륨상에서 건조하고 또 증발시킨후에 융점 177 내지 178℃)메탄올)의 수순한 벤질(3S,4S)-시스-4-[(R)-1,2-디하이드록시에틸]-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 142g(97.2%)을 수득한다.
e) 1000ml의 테트라하이드로푸란에 142g(0.33몰)의 벤질(3S,4S)-시스-4-[(R)-1,2-디하이드록시에틸]-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소-3-아제티딘카바메이트를 용해시킨 용액을 교반시키면서 600ml 물에 76.8g(0.359몰)의 나트륨메타퍼아이오데이트를 용해시킨 용액으로 적가처리한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시켜 여과하고, 또 여과액은 감압하에서 증발시킨다. 잔유물을 400ml의 에틸 아세테이트에 취하고 또 매회 100ml의 물로 2회 또 50ml의 염화나트륨 용액으로 세척한다. 건조 및 증발시킨후에 융점 145 내지 147°(에틸아세테이트/헥산)의 순수한 벤질(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-포르밀-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 105g(87.8%)을 수득한다.
[α]D=+13.7°(클로로포름에서 C=1)
f) 4.27g(113밀리몰)의 나트륨보로하이드라이드를 1.6l의 무수에탄올에 용해하며 0°로 냉각한다. 이용액을 720ml의 1 : 1 에탄올/테트라하이드로푸란에 90g(226밀미몰)의 벤질(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-포르밀-2-옥소-3-아제티딘카바메이트를 용해시킨 용액으로 적가처리시킨다. 이 혼합물을 0°에서 2시간동안 교반시키고, 이어 350ml의 황산나트륨포화 수용액으로 처리하고 또 45분간 교반시킨다. 여과하여 용매를 증발시킨후, 잔유물을 1.5l 에틸 아세테이트에 취하고 또 반응이 중성이 될때까지 세척한다. 황산나트륨상에서 건조시키고 또 부분증발시킨후에 융점 138°의 벤질(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-하이드록시메틸-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 72.2g(79.6%)을 무색 결정 형태로 수득한다 ;
[α]D=+41.6°(메탄올중 C=1)
C12H24N2O6에 대한 분석 :
이론치 : C, 62.99, H, 6.04, N, 7.00%
실측치 : C, 62.76, H, 6.09, N, 6.96%
IR (KBr) cm-1: 1718, 1698, 1615, 1589
NMR(CDCl3) δ(ppm) : 2.45(1H, dd, OH), 3.55 내지 3.75(3H, 넓음, CH-CH2-), 3.79(6H, S, 2×OCH3), 4.35(2H, S, N-CH2) 5.08(2H, S,
Figure kpo00023
-CH2), 5.02 내지 5.18(1H, dd, 5 및 9Hz, NH), 6.06(1H, d, 9Hz, NH), 6.43(2H, m, Ar), 7.15(1H, m, AR), 7.31(5H, m, C6H5), 292(M-BzOH).
g) 600ml 메틸렌클로라이드에 30g(74.9밀리몰)의 벤질(3S,4S)-시스-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-하이드록시메틸-2-옥소-3-아제티딘카바메이트를 용해시킨 용액을 0 내지 5°에서 21.22g의 클로로살로닐 이소시아네이트(2당량)으로 처리한다. 15분후, 이 혼합물을 5°로 냉각시킨 20.9g(2.7당량)의 나트륨 설파이트수용액에 적가한다. 이 혼홉물을 2시간 동안 교반하고 또 이어 메틸렌클로라이드로 희석한다. 유기상을 분리하고, 염화나트륨 수용액으로 세척한후에 황산나트륨상에서 12시간동안 건조시킨다. 유기상을 이서 황산마그네슘으로 처리하고 또 추가로 2시간동안 교반시킨다. 여과하고 또 용매를 증발시킨후에 잔유물을 에테르로 처리하고, 수득된 결정은 여과하여 에테르로 세척한다. 이같이해서 융점 178 내지 179°의 (3S,4S)-시스-3-벤질옥시카복사미도-4-카바모일옥시메틸-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-아제티디논 32.6g(97%)을 수득하였다 :
[α]D=+84.7°(클로로포름에서 C=0.8)
C22H25N3O7에 대한 분석 :
이론치 : C 59.59, H 5.68, N 9.48%
실측치 : C 57.17, H 5.69, N 9.37%
IR (KBr) cm-1: 1761, 1708, 1618, 1587.
h) 270ml의 아세토니트릴에 11.9g(26.8밀리몰)의 (3S,4S)-시스-3-벤질옥시카복사미도-4-카바모일옥시메틸-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-아제티디논, 14.5g(53.5밀리몰)의 칼륨퍼옥소디설페이트, 13.98g(80.3밀리몰)의 2칼륨수소스페이트와 1.33g(5.36밀리몰)의 황산구리 5수화물을 가한 현탁액과 물 130ml를 pH치 6.5 내지 7.0(10g의 2칼륨수소설페이트를 이따금씩 첨가)으로 하여 아르곤 기류하에서 95℃로 3.5시간동안 가열한다. 냉각하여 여과한후, 수층을 버리고, 또 유기상을 증발시킨다. 잔유물을 에틸아세테이트에 취하고 또 물과 염화나트륨 용액으로 세척한다. 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하여 용매를 증발시킨후에 잔유물을 에테르에 취하고 또 여과한다. 조 결정 8.9g을 SiO2상에서 크로마토그래피 분리를 행한다[300g, 40내지 63μm, 클로로포름/메탄올/에틸아세테이트(85 : 10 : 5)]. 이같이해서 5.5g(70%)의 (3S,4S)-시스-3-벤질옥시카복사미도-4-카바모일옥시메틸-2-아제티디논을 무색결정으로 수득한다 : [α]D=+61.2°(메탄올중에 C=1) : 융점 193 내지 195°
C13H15N3O5에 대한 원소분석 :
이론치 : C 53.24, H 5.16, N 14.33%
실측치 : C 53.40, H 5.24, N 14.35%
IR (KBr) cm-1: 3415, 3315, 1757, 1701, 1610, 1540, 1498.
NMR(d6-DMSO) δ(ppm) : 3.31내지 4.06(3H, m, CH-CH2-), 4.95(1H, dd, 4.5와 9Hz, H-3), 5.06(2H, S,
Figure kpo00024
-CH2), 6.53(2H, 넓음, NH2), 7.35(5H, S, C6H5), 7.95(1H, d, 9Hz C-3 NH-CO), 8.35(1H, S, NH-CO).
MS(Cl, NH3) : 251(M+H)+-CONH
(i) 200ml의 무수디옥산중의 5.4g(18.4밀리몰)의 (3S,4S)-시스-3-벤질옥시카복사미도-4-카바모일옥시메틸-2-아제티디논을 실온에서 4.3g(1.3당량)의 피리딘/설퍼트리옥사이드 착화합물로 처리한다. 수득된 현탁액을 3시간동안 교반하고, 이어 추가로 0.99g(0.3당량)의 피리딘/설퍼트리옥사이드 착화합물을 첨가한후 또 추가로 1시간 교반한다. 추가로 1.37g(0.4당량)의 피리딘/설퍼트리옥사이드 착화합물을 첨가한후 또 추가로 2시간동안 교반하고, 용매를 감압하에서 일부 제거한후, 잔류물을 110ml의 중탄산나트륨 포화수용액으로 처리한다. 수득된 갈색용액을 냉장고 속에 12시간동안 방치한후 또 수득된 결정을 여과한다. 모액을 크로마토그래피 분리를 행한다[MCI겔, 물/에탄올(1 : 1내지 9 : 1)]. 동결건조시킨 다음, 3.5g(49%)의 (3S,4S)-시스-3-벤질옥시카복사미도-4-카바모일옥시메틸-2-아제티디논-1-설폰산 나트륨염을 무색분말로 수득한다. [α]D=+29.6°(수중에서 C=0.5).
C13H14N3O8SNa에 대한 분석 :
이론치 : C 39.05, H 3.57, N 10.63%
실측치 : C 39.41, H 3.45, N 10.36%
IR (KBr) cm-1: 1798, 1758, 1739, 1693, 1584, 1547.
NMR(d6-DMSO) δ(ppm) : 3.9내지 4.4(3H, m, CH-CH2-), 4.9(dd, 1H, NH-CH), 5.1(s, 2H,
Figure kpo00025
-CH2), 6.4(2H, 넓음, NH2), 7.4(5H, S, C6H5), 8.0(1H, d, NH).
(k) 3.065g(7, 75밀리몰)의 (3S,4S)-시스벤질옥시카복사미도-4-카바모일옥시메틸-2-아제티디논-1-설폰산나트륨염을 180ml의 무수 메탄올에 용해시키고 또 1.5g의 10% Pd/c 존재하에서 수소화반응시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고 또 수득용액을 증발시켜서, 2.02g(100%)의 (3S,4S)-시스-3-아미노-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3444, 1754, 1725, 1611, 1249.
(l) 1.62g(6.20밀리몰)의 (3S,4S)-3-아미노-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염을 180ml의 2 : 1 아세톤/물에 용해시키고 또 3.27g(6.83밀리몰)의 (Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-(t-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈 티아졸릴 티오에스테르로 처리한다. 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하고, 여기에 추가로 60mg(0.12밀리몰)의 전술한 티오에스테르를 첨가한후 추가로 3시간동안 교반을 계속한다. 아세톤을 감압하에서 제거하고 또 여기에 50ml 물을 첨가한다. 수득한 결정을 여과하여 소량의 물로서 세척한다. 모액을 부분증발시키고(37°, 15mmHg) 또 잔류물을 크로마토그래피 분리시킨다(MCI, 겔, H2O). 동결건조시킨 다음 2.28g(77%)의 (3S,4S)-3-[2-아미노-4-티아졸릴]-2-(Z)-[[1-(t-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시]-아미노]아세트아미도]-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘-설폰산나트륨염을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 1766, 1723, 1683, 1617, 1531, 1458, 1369
NMR(d6-DMSO) δ(ppm) : 1.35(15H, s, SXCH3), 4.0내지 4.15(3H, H-4와 CH2-OCONH2), 5.25(1H, dd, H-3), 6.5(2H, 넓음, CONH2), 6.7(1H, s, H-티아졸), 7.25(2H, s, NH2), 8.9(1H, d, CO-NH)
(m) 2.2g(3.98밀리몰)의 (3S,4S)-3-[2-아미노-4-티아졸릴]-2-(Z)-[[1-(t-부티옥시카보닐)-1-메틸에톡시]-아미노]아세트아미도]-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘설폰산나트륨염을 얼음으로 냉각시키면서 5ml의 트리플루오로아세트산으로 처리한다. 빙욕을 제거하고 또 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 과잉의 트리플루오로아세트산을 감압하(20℃, 15mmHg)에서 제거한다. 수득한 결정을 여과하고 에테르로 세척한후 크게 감압시킨 상태하에서 건조시킨다. 수용성 역상 크로마토그래피 분리를 행한후에 동결건조시켜 1.51g(76.6%)의 (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-카복시-1-메틸에톡시]-아미노]아세트아미도]-4-카바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘 설폰산을 수득한다 :
[α]D=+35.7°(수중에서 C=0.3)
C14H18N6O10S2에 대한 원소분석 :
이론치 : C 34.01, H 3.67, N 17.00%
실측치 : C 34.52, H 3.72, N 16.63%
IR (KBr) cm-1: 1764, 1722, 1680, 1637
NMR(d6-DMSO) δ(ppm) : 1.50(6H, S, 2×CH3), 4.00내지 4.20(3H, CH-CH2), 5.35(1H, dd, 4.5 및 9Hz, H-Z), 6.50(3H, 넓음, NH3 +또는 COOH, CONH2), 6.90(1H, s, 티아졸, 5H), 9.15(1H, d, 9Hz, CONH).
(l)항에서 시약으로 사용된 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-(t-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시]-아미노]아세트산 2-벤즈티아졸릴티오에스테르는 다음과 같이 제조할 수 있다.
(n) 43g(200밀리몰)의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-하이드록시이미노-아세트산 에틸에스테르를 1.2ℓ의 디메틸포름아미드 중에 용해시킨다. 질소기류하에서 여기에 89.2g(400밀리몰)의 t-부틸 2-브로모-2-메틸프로피온에이트를 서서히 첨가하고, 또 이어 110.6g(800밀리몰)의 미분쇄 탄산칼륨을 첨가한다. 혼합물을 45°에서 12시간동안 교반하고, 실온으로 냉각한후 여기에 4ℓ의 물을 첨가하여 혼합물을 3.5ℓ의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 2ℓ 물로서 3회 세척하고, 수층을 다시 1.5ℓ의 에틸사세테이트로 추출한다. 혼합한 에틸 아세테이트 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 또 증발건조시킨다. 에테르 중에서 재결정시킨후에 융점 172°의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-(t-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노]-아세트산 에틸 에스테르 61.4g(85.9%)을 수득한다.
(o) 240g(671.5밀리몰)의 2-(2-아미노-4-티아졸릴-2-[[(Z)-1-(t-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노-아세트산에틸에스테르를, 1.3ℓ 메탄올과 1.34ℓ의 1N 수용성 수산화나트륨 중에서 12시간동안 50°로 교반시킨다. 메탄올을 증발제거하고또 수층을 1ℓ의 에틸아세티이트로 2회 세척한다. 생성물은 1.34ℓ의 1N 염산수용액을 첨가한후에 결정으로 석출된다. 0°로 냉각시킨후에 결정을 여과하여 물, 아세토니트릴 및 에테르로 계속해서 세척하고, 또 감압하의 40°에서 건조시킨다. 이같이 수득된 생성물은 12%물과 함께 결정으로 되며 또 이물을 제거시키기 위하여, 아세토니트릴 중에서 2시간동안 교반시킨다. 여과하여, 40°, 감압하에서 건조시켜 융점 178내지 179°의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-(t-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시] 이미노]-아세트산 177.7g(80.3%)을 수득한다.(수분함량 0.4%)
(p) 28.8g(86.4밀리몰)의 2-(2-아미노-4-티아조릴)-2-[[(Z)-1-(t-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시]이미노]-아세트산을 360ml의 아세토니트릴에 분산시킨다. 14.4ml(130.5밀리몰)의 N-메틸몰포린을 교반중인 분산액에 첨가한다. 10분후에 여기에 34.6g(103.5밀리몰)의 2, 2-디티오-비스-벤즈티아졸을 첨가하고 또 수득한 현탁액을 0°로 냉각한다. 20.2ml(117밀리몰)의 트리에틸포스파이트를 첨가(2시간내에 서서히 첨가)한후에, 현탁액을 0°로 12시간동안 교반한다. 생성물을 여과하고 차거운 아세토니트릴, 디이소프로필에테르 및 석유에테르로 연속해서 세척하고 또 감압하 실온에서 건조하여, 융점 139내지 140°의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-1-(t-부톡시카보닐)-1-메틸에톡시] 이미노-아세트산 2-벤즈티아졸릴티오에스테르 33.7g(81.5%)을 수득한다.
[실시예 16]
(a) 17g(42.7밀리몰)의 벤질(3S, 4S)-시스-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-포르밀-2-옥소-아제티딘카바메이트 [실시예 13(e)]를 100ml 메틸렌클로라이드 및 100ml n-프로판올에 용해시킨다. 이 용액을 3.5g(50.3밀리몰)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 또 이어 4.2ml(52밀리몰)의 피리딘으로 처리한다. 이 혼합물을 환류 조건하에서 2시간동안 가열하고, 이어 메틸렌 클로라이드를 증류제거한후, 100ml의 n-프로판올에 6.3g(57밀리몰)의 셀레늄디옥사이드를 용해시킨 용액을 적가한다. 혼합물을 환류조건하에서 2시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하여 여과한다. 수득된 용액을 감압하에서 증발시킨다. 수득된 오일상 물질을 100ml의 n-프로판올에 용해시키고 또 증발시킨다. 이 조작을 2회 반복한다. 수득되는 부분결정 잔유물을 250ml 메틸렌클로라이드에 취하고, 또 매회 200ml 물로 2회 또 200ml의 염화나트륨용액으로 연속해서 세척한다. 황산나트륨상에서 건조시키고 여과해 용매를 증발시킨후에, 잔유물을 70ml의 n-프로판올에 취한다. 용액을 냉장고중에 12시간동안 보관하여 융점 152내지 153°의 벤질(3S,4S)-시스-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-시아노-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 16.4g(97%)을 수득한다. [α]D=+10.6°(클로로포름중에서 C=1).
MS : 395(M+)
(b) 15.72g(58.2밀리몰)의 칼륨퍼옥소디셀페이트와 9.5g(54.8밀리몰)의 2칼륨수소포스페이트를 480ml 물에 용해시킨다. 이 용액을 80°로 가열하고 또 10ml 물에 1.2g 황산구리를 용해시킨 용액으로 처리시킨다. 수득된 현탁액을 180ml의 아세토니트릴로 희석하고, 또 300m 아세토니트릴에 14.4g의 벤질(3S,4S)-시스-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-시아노-2-옥소-3-아제티딘카바메이트를 용해시킨 용액으로 적가 처리한다. 이 혼합물을 환류조건하에서 2.5시간동안 가열하고, 이어 냉각시켜서 여과한후 부분적으로 증발시킨다. 수득된 오일상의 수용액을 에틸아세테이트로 추출하고 또 유기상을 중탄산나트륨 수용액으로 3회, 물과 염화나트륨 용액으로 연속해서 세척한다. 건조시키고 또 용매를 증발시킨후에, 수득된 오일상 물질은 실리카겔 상에서 크로마토그래피 분리를 행한다. [230내지 400메쉬, 용리제 ; 1 : 1의 에틸아세테이트/n-헥산] 이같이해서 융점 163내지 165℃의 벤질(3S,4S)-시스-4-시아노-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 6.1g(68.3%)이 수득된다.
MS : 245(M+)
(c) 6.16g(25밀리몰)의 벤질(3S,4S)-시스-4-시아노-2-옥소-3-아제티딘카바메이트를 45ml의 디메틸설폭사이드중에 용해하고 또 5.58ml의 30% 과산화수소요수용액으로 처리한다. 온도가 25°로 떨어진후에, 혼합물을 5ml의 1N 수산화나트륨 수용액으로 처리한다. 용액온도는 55°로 상승되며, 45분간 교반시킨후에 침전이 수득된다. 여기에 20ml의 에틸아세테이트를 첨가하고 또 수득된 결정을 여과시킨다. 결정을 수용성 에탄올 및 무수에테르로 세척하여, 융점 248내지 249°의 벤질(3S, 4S)-4-카바모일-2-옥소-3-아제티딘카바메이트 2.48g(37.5%)를 수득한다 : [α]D=+13° (디메틸설폭사이드에서 C=1).
모액을 부분 증발시켜 추가로 0.53g의 생성물을 분리시킨다. 이같이 수득된 모액을 물로 희석한후 MCI겔상에서 크로마토그래피 분리시킨다[용리제로서 3 : 7의 에탄올/물]. 최종생성물의 총수율은 3.5g이다(53%).
(d) 7.9g(30밀리몰)의 벤질(3S, 4S)-4-카바모일-2-옥소-3-아제티딘카바메이트를 470ml의 무수디옥산에 현탁시키고 또 6.2g(39밀리몰)의 피리딘/설퍼트리옥사이드 착화합물로서 처리시킨다. 수득된 현탁액을 실온에서 2시간동안 교반하고, 이어 1.41g(8.8밀리몰)의 피리딘/설퍼트리옥사이드 착화합물로 처리하고 또 혼합물을 추가로 1시간동안 교반한다. 1.41g(8.8밀리몰)의 피리딘/설퍼트리옥사이드 착화합물을 첨가하여 또 추가로 2시간동안 교반시킨후에, 용매를 감압하에서 증발제거시키고 또 잔류물을 200ml 물에 취한다. 수득된 수용액을 15g(44.24밀리몰)의 테트라부틸암모튬 수소설페이트와 처리하고 또 이 수용액을 매회 250ml의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하여, 메틸렌 클로라이드 추출물은 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨후, 수득된 오일상 잔류물을 150ml 무수에탄올중에 용해시키고 또 2.5g의 10% 팔라듐/탄소 상에서 수소첨가 반응시킨다. 촉매를 여과하고, 용액을 증발시킨후, 잔류물을 100ml 메틸렌클로라이드에 70ml 포름산을 가한 용액에 용해시키다. 2시간후에 용매를 증발시켜 제거하고, 또 잔류물을 250ml 물로 처리하여, 2.3g(36%)의 (3S,4S)-3-아미노-4-카바모일-2-옥소-1-아제티딘설폰산이 수득된다. 모액을 MCI겔 상에서 크로마토그래피 분리를 행하여 [용리제 ; 1 : 0내지 9 : 1의 물/에탄올]. 추가로 420ml의 생설물이 수득되었다. 총수율은 2.7g(43.3%)이다.
IR(KBr) cm-1: 1779, 1696, 1633, 1485, 1288, 1250.
NMR(d6-DMSO) δ(ppm) : 4.43과 4.72(2×1H, 2d, 6Hz, CH-CH), 7.88(2H, d, 넓음, NH2), 8.59(3H, 넓음, NH3 +).
(e) (3S,4S)-3-아미노-4-카바모일-2-옥소-1-아제티딘설폰산 및 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-메톡시이미노-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오에스테르로부터, 실시예 13의 (I)항과 유사하게 조작하여(3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시이미노)-아세트 아미도]-4-카바모일-2-옥소-1-아제티딘 설폰산 나트륨염을 수득한다.
C10H11N6O7S2Na에 대한·원소분석 :
이론치 : C 28.99, H 2.68, N 20.68%
실측치 : C 31.20, H 3.26, N 16.41%
IR(KBr) cm-1: 3282, 1790, 1640, 1612, 1527, 1260, 1230.
NMR(d6-DMSO) δ(ppm) : 3.85(3H,s,OCH3), 4.3(1H,d,6Hz CH-CONH2), 5.30(1H,dd,6 및 9Hz,NH-CH), 6.95(1H,s,s-CH=), 7.40(2H,d,18Hz,CONH2), 9.25(1H,d,9Hz,NH-CO).
(e) 항에서 시약으로 사용된 2-2(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-메톡시이미노-아세트산-2-벤즈티아졸릴 티오에스테르는 다음과 같이 제조될 수 있다.
(f) 3.93g의 트리페닐포스핀 및 5g의 디티오-비스-벤즈티아졸을 50ml의 디클로로메탄에 현탁시키고 또 실온에서 30분간 교반시킨다. 0°로 냉각후, 2g의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-메톡시이미노-아세트산을 첨가하고 또 혼합물을 0°에서 3내지 4시간동안 교반시킨다. 반응종료후 미용해물질을 흡인여과하고 또 소량의 차가운 메틸렌 클로라이드로서 세척한다. 고형물을 25ml의 에틸아세테이트에 현탁시키고, 0℃에서 30-분간 교반하여 재차 흡인여과한후, 에틸아세테이트로 세척한다. 테트라하이드로푸란/디클로로메탄 중에서 재결정시켜, 융점 128내지 130℃의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-메톡시이미노-아세트산2-벤즈티아졸릴티오에스테르를 수득한다.
[실시예 17]
(a) 265m(0.5밀리몰)(Z)-2-(-2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(P-니트로벤질옥시카보닐) 메톡시]이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴티오에스테르와 104mg(0.5밀리몰)의 (3S,4S)-3-아미노-4-카바모일-2-옥소-1-아제티딘설폰산[실시예 14(d)로부터의]을 2.5mℓ의 무수 아세톤중에 현탁시키고, 또 0.15ml(1.1밀리몰)의 트리에틸아민으로 처리한다. 30분후, 현탁액은 황색용액으로 변화된다. 실온에서 24시간후에, 용액을 증발시키고, 또 잔류물을 DCCC[droplet counter current chloroform : 7 : 13 : 8클로로포름/메탄올/물 혼합물중에 상향유적]에 걸어준다. 관련있는 분획을 증발시키고 또 잔류물을 동결건조시킨다. 이같이해서 0.139g(41%)의 (3S,4S)-3-(Z)-2-(2-아미노4-티아졸릴)-2-[[(P-니트로벤질옥시카보닐)-메톡시이미노]아세트아미도]-4-카바모일-2-옥소-1-아제티딘설폰산트리에틸아민염을 수득한다.
NMR(O2O) δ(ppm) : 1.31(t, J=7.5, 9H), 3.24(q, J=7.5, 6H), 4.95(d, J=6.0, 1H), 4.95(s, 2H), 5.34(s, 2H), 5.69(d, J=6.0, 1H), 6.98(s, 1H), 7.49(d, J=9.0, 2H), 8.16(d, J=9.0, 2H).
IR(KBr) cm-1: 3333(42%), 1773(26%), 1687(20%), 1608(42%), 1348(27%), 1277(22%), 1248(26%), 1046(19%).
C18H17N7O11S2+C6H15N(672.968) :
이론치 : C 42.85, H 4.80, N 16.66, S 9.53
실측치 : C 41.22, H 4.81, N 16.13, S 9.45,
H2O 1.84%.
(b) 336mg(0.5밀리몰)의 (3S,4S)-3-(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(P-니트로벤질옥시카보닐)-메톡시이미노]-아세트 아미도]-4-카바모일-2-옥소-1-아제티딘설폰산 트리에틸아민염을 20ml 메탄올에 용해시키고 또 150mg의 5% 불융해토상의 파라듐을 사용하여 실온에서 3 내지 4시간동안 수소첨가반응시킨다. 촉매를 여과하여 분리하고 또 용액을 증발시킨다. 잔류물을 소량의 중탄산나트륨 포화 수용액으로 용해하여 Amberlite XAD-2상에서 크로마토그래피 분리를 행한다. (용리제 : 물, 이어 40%에탄올수용액), 동결건조시킨후 150mg(65%)의 (3S,4S)-3-[(Z)-2-(-2-아미노-4-티아졸릴)-2-[카복시메톡시) 이미노] 아세트아미도]-4-카바모일-2-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염을 수득한다.
IR : 3421, 1769, 1731, 1690
(a)항에서 출발물질로 사용된 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(P)-니트로벤질옥시카보닐) 메톡시] 이미노]-아세트산 2-벤즈티아졸릴 티오에스테르는 다음과 같이 제조할 수 있다.
(c) 6.1g(25밀리몰)의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-하이드록시이미노-아세트낫 t-부틸 에스테르를 250ml 무수 아세토니트릴에 분산시킨다. 실온으로 교반하면서 여기에 13.7g의 (50밀리몰) 4-니트로벤질 브로모아세테이트와 12.9ml(75밀리몰)의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한다. 5분후에 여기에 7.5g(50밀리몰)의 나트륨아이오디이드를 첨가한다. 혼합물을 아르곤 기류하의 실온에서 3.5시간동안 교반시킨다. 용해를 이어 증발시켜 제거하고 또 잔류물을 500ml 에틸아세테이트로 희석한다. 수득용액을 총량2l의 물로서 4회에 걸쳐 세척한다. 수층을 300ml의 에틸아세테이트로 추출하고 또 혼합한 에틸아세테이트 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켜 증발건조시킨다. 에틸아세테이트/핵산 중에서 결정화시켜, 융점146.8°(분해)의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[P-니트로벤질옥시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 t-부틸에스테르 8.2g(75%)을 수득한다.
(d) 5.0g(11.4밀리몰)의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(P-니트로벤질옥시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산 t-부틸에스테르를 86ml 아세트산 중에서 교반시키고 또 5.2ml(38.4밀리몰)의 3플루오르화 붕소의 에테르용액으로 처리한다. 수득 용액을 실온에서 5시간동안 교반하고 또 이어 260ml에 부어 넣는다. 수득한 침전물을 여과하고 또 감압하의 40℃에서 건조한다. 이같이해서 3.5g(80%)의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(P-니트로벤질옥시카르보닐-아세트산을 수득한다.
융점, 약 175°(분해).
(e) 분자체 3Å으로 건조시킨 아세토니트릴 30ml중의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-P-니트로벤질옥시카보닐)메톡시] 이미노]-아세트산 1.9g(0.5m mol) 용액에 N-메틸모르폴린 1.4ml(12.7m mol)을 교반 첨가한 다음 2, 2-디티오-비스-벤즈 티아졸 2.0g(6.0m mol)과 트리에틸포스파이트 1.14ml(6.7m mol)을 첨가한다. 실온에서 1시간 교반한 다음 혼합물을 0℃로 냉각시키고 여과한다. 여액을 증발시키고 잔사를 염화메틸렌에서 결정화시키면 융점이 124내지 126℃인 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-P-니트로벤질옥시카보닐)메톡시]이미노]-아세트산-2-벤즈티아졸릴티오에스테르가 얻어진다.
[실시예 18]
(a) 실시예 15 a)와 유사한 방법으로 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(Z)-(P-니트로벤질옥시카보닐)메톡시]-이미노]-아세트산-2-벤즈티아졸릴티오에스테르와 (3S,4S)-3-아미노-4-카르바모일옥시-메틸-2-옥소-1-아제티딘 술폰산으로부터 (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(P-니트로벤질옥시카보닐)메톡시이미노]아세트 아미도]-4-카르바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산 나트륨염을 얻는다.
원소분석치 : (C19H18N7O12S2Na)
이론치 : C, 36.60 ; H, 2.91 ; N, 15.73 ; S, 10.28
실측치 : C, 37.00 ; H, 2.88 ; N, 15.74 ; S, 10.45
IR(KBr)cm-1: 3353, 1761, 1729, 1524, 1348
NMR(d6-DMSO) δ(ppm) : 4.0-4.2(3H, m, CH-CH2), (2H, s,
Figure kpo00026
-CH2), 5.30(1H, dd, NH-CH-), 5.32(2H, s, O-CH2), 6.70(2H, 넓음, NH2), 6.9(1H, s, S-CH=), 7.10(2H, broad, NH2), 7.70과 8.2(2X 2H, 2d, 2X, 3Hz, Ar), 9.5(1H, d, 9Hz, NHCO)
b) 메타올 30ml중에 (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(P-니트로벤질옥시카보닐) 메톡시이미노]-아세트 아미도]-4-카르바모일옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산 나트륨염을 용해시키고 적충토 1150mg)상의 5%팔라듐 촉매상에서 수소첨가시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 물 2.5ml중에 용해시키고 초산에틸로 2회 세척한다. 수층을 용출제로서 물을 사용하여 역상크로마토그래피를 행하면 (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[(카르복시메톡시) 이미노]-아세트 아미도]-4-카르바모일 옥시메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산나트륨염이 얻어진다.
원소분석치(C12H13N6O10S2Na), %
이론치 : C, 29.51 ; H, 2.68 ; N, 17.21
실측치 : C, 27.09 ; H, 2.35 ; N, 15.33
IR(KBr)cm-1: 3434, 1766, 1718, 1669, 1613, 1533, 1278, 1251.
NMR(d6-DMSO) δ(ppm) : 3.90-4.15(3H, m, CH-CH2), 4.30(2H, s,CH 2-COOH), 5.20(1H, dd, 5와 9Hz, NH-CH), 6.6(2H, 넓음 NH2), 6.78(1H, s, S-CH=), 7.13(2H, s, NH2), 10.90(1H, d, 9Hz, CONH).
[실시예 19]
실시예 15및 16에서와 유사한 방법으로 (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-카르복시-1-메틸에톡시]이미노]아세트 아미도]-4-카르바모일-2-옥소-1-이제티딘술폰산을 얻는다.
원소분석치 (C13H16N6O9S2)
이론치 : C, 33.62 ; H, 3.47 ; N, 18.10
실측치 : C, 33.24 ; H, 3.18 ; N, 17.94
IR(KBr)cm-1: 3332, 3208, 2552, 1780, 1684, 1638, 1279, 1188.
NMR(d6-DMSO) δ(ppm) : 1.44(6H, s, 2×CH3), 4.34(1H, d, 6Hz CH-CONH2), 5.33(1H, dd, 6 및 9Hz), NH-CH-), 6.96(1H, s, S-CH=), 7.40(2H, 넓음, d, 7H2, CONH2), 8.95(1H, d, 9Hz, CONH).
292nm(6846), 240nm(12232).

Claims (25)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 카복실산의 반응성 유도체를 염기 존재하에 하기 일반식(Ⅲ)의 광학적으로 균일한 화합물 또는 그의 거울상체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 광학적으로 균일한 β-락탐 및 그의 상응하는 거울상체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    상기식에서 R1은 아미노, 프탈이미도 또는 Z-NH(여기에서 Z는 벤질옥시카보닐이다)를 나타내고, R2는 H 또는 2, 4-또는 3, 4-디(저급알콜시)벤질을 나타내고, R11은 프탈이미도를 나타내고 Z'는 2, 4- 또는 3, 4-디(저급알콕시)벤질을 나타내며, R3및 R4는 각각 임의로 산소를 함유하고 탄소원자에 의해 부착되는 저급 탄화수소그룹을 나타내므로, 이들 그룹은 서로 결합하여 환을 형성할 수도 있다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 카복실산의 반응성 유도체로서 상응하는 카복실산 할로겐화물, 특히 염화물을 사용하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3가 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시알킬, 특히 저급 알콕시메틸을 나타내고, R4가 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬을 나타내거나,
    Figure kpo00028
    가 임의로, 키랄중심과 직접 결합되지 않은 또 하나의 산소 원자를 추가로 함유하며, 필요한 경우 저급 알킬, 저급알콕시, 옥소 또는 스피로사이클로-저급 알킬에 의해 치환됨으로써 인접한 저급 알콕시 그룹들이 함께 환을 형성할 수 있는 5- 또는 6원 0-헤테로사이클을 나타내는 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 거울상체를 출발물질로서 사용하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 그룹
    Figure kpo00029
    가 하기의 그룹들중 하나를 나타내는 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 거울상체를 출발 화합물로서 사용하는 방법 :
    Figure kpo00030
  5. 제1항에 있어서, N-[(2R,3R)-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-[(S)-4-디옥사스피로[4, 5]데크-2-일]-2-옥소-3-아제티디닐]-프탈이미드를 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, N-[3S,4S]-시스-1-(3, 4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2, 2-디메틸-1, 3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티디닐]-프탈이미드를 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, N-[(3S,4S)-4-[(S)-1-(벤질옥시)에틸]-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소-3-아제티디닐]프탈이미드를 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 수득된 하기 일반신(Ⅰd')의 화합물 또는 그의 거울상체에서 탄화수소 그룹 R5를 분해시켜, 하기 일반식(Ⅷ)의 광학적으로 균일한 β-락탐 및 그의 상응하는 거울상체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00031
    상기식에서, Z는 벤질옥시카보닐 그룹을 나타내고, R2는 수소 또는 2, 4-또는 3, 4-디(저급 알콕시)벤질 그룹을 나타내며, R5는 탄화수소그룹(예 : 메틸렌, 에틸렌, 옥소메틸렌, 시클로헥실리덴, 또는 바람직하게는 이소프로필리덴)을 나타낸다.
  9. 제8항에 있어서, 수득되는 일반식(Ⅰd')의 화합물 또는 그의 거울상체를 약산성 시약, 예를들면 술폰화 이온교환제, 피리디늄 p-톨루엔설폰에이트 또는 p-톨루엔설폰산으로 처리하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 벤질(3S,4S)-시스-4-[(R)-1, 2-디히드록시에틸]-1-(2, 4-디메톡시벤질)-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트를 제조하는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 수득된 화합물로 부터 디올 그룹을 분해시켜 하기 일반식(Ⅷ)의 광학적으로 균일한 β-락탐 및 그의 상응하는 거울상체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00032
    상기식에서 Z 및 R2는 제8항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제11항에 있어서, 반응을 나트륨 메타퍼아이오데이트를 가하여 수행하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 벤질(3S,4S)-시스-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-포르밀-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트를 제조하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 벤질(3S,4S)-시스-4-포르밀-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트를 제조하는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 수득된 화합물을 환원시켜, 하기 일반식(Ⅵa)의 광학적으로 균일한 β-락탐 및 그의 상응하는 거울상체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00033
    상기식에서, Z 및 R2는 제8항에서 정의한 바와 같다.
  16. 제15항에 있어서, 환원반응을 저급 알탄올 중에서 수소화 붕소나트륨을 가하여 수행하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 벤질(3S,4S)-시스-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-히드록시메틸-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트를 제조하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 출발물질로서 하기 일반식(Ⅲa)의 화합물 또는 그의 거울상체를 사용하는 방법.
    Figure kpo00034
    상기식에서 Z"는 2, 4- 또는 3, 4- 디-(저급 알콕시)-벤질을 나타낸다.
  19. 제1항에 있어서, N-(3S,4S)-시스-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2, 2-디메틸-1, 3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티디닐]프탈이미드를 제조하는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 카복실산의 반응성 유도체와 일반식(Ⅲ)화합물 또는 그의 거울상체와의 반응으로부터 수득된 일반식(Ⅰa)의 화합물 또는 그의 거울상체에서 프탈이미도 그룹을 아미노 그룹으로 전환시킴으로써, 일반식(Ⅰb)의 화합물 또는 그의 거울상체를 제조하는 단계를 포함하는 방법.
    Figure kpo00035
    상기식에서 R3·R4·R11및 Z'는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  21. 제20항에 있어서, 제20항에 따라 수득된 일반식(Ⅰb)의 화합물 또는 그의 거울상체를 벤질옥시카보닐 그룹을 제공하는 시약과 반응시킴으로써 일반식(Ⅰc)의 화합물 또는 그의 거울상체로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
    Figure kpo00036
    상기식에서 R3·R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, Z는 벤질옥시카보닐 그룹을 나타낸다.
  22. 제21항에 있어서, 제21항에 따라 수득된 일반식(Ic)의 화합물 또는 그의 거울상체로부터 Z'로 정의되는 그룹을 분해시킴으로써 일반식(Id)의 화합물 또는 그의 거울상체를 제조하는 단계를 포함하는 방법.
    Figure kpo00037
    상기식에서
    R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Z는 제28항에서 정의한 바와 같다.
  23. 제20항에 있어서, (3S,4S)-시스-3-아미노-1-(2, 4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2, 2-디메틸-1, 3-디옥소란-4-일]-2-아제티디논을 제조하는 방법.
  24. (신설) 제21항에 있어서, 벤질(3S,4S)-시스-1(2, 4-디메톡시벤질)-4-[(R)-2, 2-디메틸-1, 3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트를 제조하는 방법.
  25. 제22항에 있어서, 벤질(3S,4S)-시스-4-[(R)-2, 2-디메틸-1, 3-디옥소란-4-일]-2-옥소-3-아제티딘 카바메이트를 제조하는 방법.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4782147A (en) * 1980-12-05 1988-11-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
DE3372768D1 (de) * 1982-06-03 1987-09-03 Hoffmann La Roche 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
CA1204746A (en) * 1982-08-19 1986-05-20 Hoffmann-La Roche Limited .beta. LACTAMS
US4502994A (en) * 1982-12-09 1985-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Enantiomeric synthesis of 3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidonone-1-sulfate
US4663469A (en) * 1982-12-09 1987-05-05 Hoffman-La Roche Inc. 4-hydroxy-l-threoninamides
CA1251454A (en) * 1983-01-20 1989-03-21 Gerard Schmid PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF .beta.-LACTAMES
DK36784A (da) * 1983-02-25 1984-08-26 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af chirale aldehyder
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
DK411384A (da) * 1983-10-03 1985-04-04 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af azetidinonderivater
EP0146735A1 (de) * 1983-11-23 1985-07-03 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Optisch einheitliche beta-Lactame
JPS60139667A (ja) * 1983-12-27 1985-07-24 Takeda Chem Ind Ltd アゼチジノンの製造法
GB8717446D0 (en) * 1987-07-23 1987-08-26 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
US4937331A (en) * 1988-03-25 1990-06-26 President And Fellows Of Harvard College Chiral azetidinone epoxides
MX2010002642A (es) * 2007-09-17 2010-03-26 Basilea Pharmaceutica Ag Proceso para la elaboracion de intermediarios monobactamicos puenteados.
UY34585A (es) 2012-01-24 2013-09-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso
CN103044416A (zh) * 2012-12-17 2013-04-17 浙江华方药业有限责任公司 一种卡芦莫南钠的合成方法
SG11201606711UA (en) 2014-03-24 2016-10-28 Novartis Ag Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections
ES2817537T3 (es) 2015-09-23 2021-04-07 Novartis Ag Sales y formas sólidas de un antibiótico monobactámico
AU2018311521B2 (en) 2017-08-02 2022-03-03 Novartis Ag Process for preparing 1 -(((Z)-(1 -(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxo-2-(((3S,4R)-2-oxo-4-((2-oxooxazolidin-3-y l)methyl)-1 -sulfoazetidin-3- yl)amino)ethylidene)amino)oxy)cyclopropane carboxylic acid

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK194776A (da) * 1975-05-05 1976-11-06 Smithkline Corp Antibakterielle midler og mellemprodukter dertil
GB1570278A (en) * 1975-10-06 1980-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co O-substituted-2-azetidinone derivatives and the preparation thereof
JPS609514B2 (ja) * 1976-08-05 1985-03-11 塩野義製薬株式会社 ７−アミノ−３′−ノルセファロスポラン酸類
US4202978A (en) * 1978-02-08 1980-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. (S)-1-[2-(4-(2-Hydroxy-s-(1-alkylaminopropoxy)phenylalkyl]-4-phenylpiperazines
US4473502A (en) * 1981-04-08 1984-09-25 Merck & Co., Inc. Synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-[1 (SR)-hydroxyethyl]-2-oxo-4-azetidineacetic acid

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