HU190697B - Process for preparing optically uniform beta-lactams - Google Patents

Process for preparing optically uniform beta-lactams Download PDF

Info

Publication number
HU190697B
HU190697B HU822715A HU271582A HU190697B HU 190697 B HU190697 B HU 190697B HU 822715 A HU822715 A HU 822715A HU 271582 A HU271582 A HU 271582A HU 190697 B HU190697 B HU 190697B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
oxo
compound
cis
group
Prior art date
Application number
HU822715A
Other languages
English (en)
Inventor
Christian N Hubschwerlen
Gerard Schmid
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU190697B publication Critical patent/HU190697B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/14—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

Találmányunk Λ-laktámok, közelebbről optikailag egységes (I) általános képletú ύ~ -laktámok - a képletben
R* jelentése amino-, ftálimido-csoport vagy
Z-NH- általános képletú csoport, ahol
Z jelentése benziloxikarbonil-ceoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy valamely
Z'-caoport, ahol
Z' jelentése 2,4- vagy 3,4-di(l-4 szénatomos alkoxi)-benzil-csoport;
R· jelentése valamely (a), (i), (j) vagy (k) képletú csoport, ahol
R3 jelentése 1-4 ezénatomos alkilcsoport; és
R4 jelentése fenil-(l-4 ezénatomos alkil)-ceoport vagy
RJ és R4 a királis centrummal együtt 5vagy 6-tagú, adott esetben a királis centrumhoz közvetlenül nem kapcsolódó további oxigénatomot tartalmazó ée adott esetben 1-4 ezénatomos alkil-, epiro-ciklo-(5-7 szénatomos)alkil- vagy 1-5 szénatomos alkilén-dioxi-helyettesítöt hordozó O-heterociklust képez;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben R1 jelentése hidrogénatom, úgy R1 egy Z-NH- csoportot képvisel és a megfelelő optikai antipódok előállítására.
Találmányunk továbbá az optikailag egységes (1) általános képletú vegyületeknek és a megfelelő antipódoknak antimikróbás hatású A-laktámok előállítására történő felhasználására vonatkozik.
A 2 619 458 az. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban - többek között - mono-/» -lak tárnoknak a megfelelő ecetsav-származékok ée N-(2,4-dimetoxi-benzilj-imino-ecetsav-alkilész terek ciklokondenzációjával történő előállítását ismertették.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban, mint pl. a „kié szánatomszámú alkoxikarbonil-csoportokban” és „kis szénatomszámú alkoxicsopbrtokban” - egyenes- vagy elágazóláncú, legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó telített szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, izopropilcsoport stb.,.
Az R* helyén levő, aminocsoporttá átalakítható csoport a ftálimido- vagy benziloxikarbonil-ceoport.
Az R’ helyén levő könnyen lehasítható védócsoport (Z') 2,4- vagy 3,4-di (kis szénatomszámú alkoxi)-benzil-, különösen 2,4vagy 3,4-dimetoxi-be nzil-csoport.
Az (a) rászkápletű csoportban R3 előnyösen kis Bzénatomszémú alkilcsoportot jelent. Az (a) rászkápletű csoport továbbá előnyösen 5- vagy 6-tagú, adott esetben a királia centrumhoz közvetlenül nem kapcsolódó további oxigénatomot tartalmazó ée adott esetben kis szénatomszámú alkil- vagy spiro-ciklo(kis szénatomszámú)alkil-helyettesitett O-heterociklust képez. A szomszédos kis szénatomszámú alkoxicsoporlok együtt gyűrűt is képezhetnek (pl. izopropilidén-oxi-csoportol. Az (a) rászkápletű csoport külőnÖHeri előnyösen valamely (b), (c), (d), (e), (f), (g) vagy (h) képleLű csoport lehet.
A^ találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganaloeítási módja szerint Rl helyén ftálimido-, amino- vagy benzil-oxikarbonil-amino-ceoportot, R’ helyén hidrogénatomot vagy 2,4-dimeloxi-benzil-csoportot és az (a) rászkápletű csoport helyén a (b) képletú csoportot tartalmazó (1) általános képletú vegyületeket és optikai antipódjaikat állítjuk slő.
Az (I) általános képletú vegyúletek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
N-((3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidinilj-f tálimid;
(3S,4S)-ciez-3-amino-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[{R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-azetidinon;
benzil-(3S,4S)-ciez-l-(2,4-dimeloxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azelidin-karbamál;
benzil-(3S,4S)-ciez-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidin-kar barnát.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletú 0-laktámokat és megfelelő optikai antipódjaikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletú karbonsav (mely képletben R11 jelentésű ftálimidocsoport reakcióképes származékát bázis jelenlétében valamely (III) általános képletú optikailag egységes vegyülettel (mely képletben R’, R4 és Z’ jelentése a fent megadott) vagy optikai antipódjával reagéltatunk;
kívánt esetben egy ily módon kapott (la) általános képletú vegyületben (mely képletben Ru, Rs, R4 ée Z’ jelentése a fent megadott) vagy optikai antipödjában az Ru csoportot aminocsoporttá alakítjuk;
kívánt esetben egy ily módon kapott (Ib) általános képletú vegyületet (mely képletben R3, R4 és Z’ jelentése a fent megadoLt) vagy optikai antipódját a Z csoport bevitelére képes ágenssel reagáltatjuk;
kívánt esetben egy ily módon kapott (Ic) általános képletú vegyületből (mely képletben R3, R4, Z és Z’ jelentése a fent megadott) vagy optikai antipódjából a Z’ csoportot lehasitjuk;
kívánt esetben egy ily módon kapott (Id1) általános képletú vegyületből (moly képletben Rs jelentése metilén-, etilén-, izopropilidénvagy ciklohexilidén-csoport és Z és RJ jelentése a fent megadott) vagy egy, az (a) általános képletú csoport helyén (1) általános képletú csoportot tartalmazó (1c) általános képletú vegyületből vagy optikai antipódjából az Rs csoportot lehasitjuk; kívánt esetben egy ily módon kapott (le) általános képletü vegyületben (mely képletben Z és R2 je-2lenlése a fent megadott) vagy optikai antipódjában a diol-caoportot oxidáljuk; és ki*· vént esetben egy ily módon kapott (If) általános képletű vegyületet (mely képletben Z és RJ a fenti jelentésű) vagy optikai antipódjét egy (lg) általános képletű vegyűlettá (ahol Z és R* a fenti jelentésű) illetve optikai antipódjává redukálunk.
A (II) általános képletű karbonsav reakcióképes származéka és a (III) általános képletű vegyület illetve optikai antipódja reakciója a szakember által jól lemért cikloaddíció. A (II) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaként pl. a megfelelő karbonsav-halogenidek (különösen karbonsav-kloridok, karbonsavanhidridek, vegyes anhidridek (pl. trifluor-ecstaavval, mezitilén-szulfonsavval stb. képezett vegyes anhidridek), karbonaav-imidazolidok stb. alkalmazhatók. A reakciót célszerűen valamely bázie (pl. tercier aminok, mint pl. trietil-amin) jelenlétében, inért ezerves oldószerben (előnyösen valamely éterben, pl. tetrahidrofurénban, dietiléterben, tercier butil-metil-éterben, dioxénban, etilén-glikolban, dimetiléterben stb.; valamely halogénezett szénhidrogénben pl. metilén-kloridban, kloroformban, 1,2-diklór-etánban stb.; vagy acetonitrilben, dimetil-formamidban stb.) végezhetjük el. A cikloaddiciós reakciót kb. -30 ®C és kb. 50 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (II) általános képletű karbonsav reakcióképes származéka és az optikailag egységes (III) általános képletű vegyület vagy optikai antipódja fentismertetett reakciójában egy (la) általános képletű vegyületet vagy megfelelő optikai antipódját kapjuk, amelyben az azetidin-gyűrű 3- és 4-helyzetében levő szubsztituensek egymáshoz képest - a várt módon - cisz-állásúak.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a (III) általános képletű optikailag aktív vegyűletek illetve optikai antipódjaik felhasználása esetén a fenti cikloaddiciós reakcióban magas optikai kitermeléssel két új optikai centrum alakul ki, azaz a két lehetséges diasztereoraer termék közül nagyfokú diaaztereoazelektivitéssal csak az egyik keletkezik. A nyert termékben a ténylegesen kapott termékkel diasztereoizomer második lehetséges cisz-cikloaddíciós termék nem mutatható ki.
A kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket illetve optikai antipódjaikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű aldehidet (mely képletben R’ és R« jelentése a fent megadott) illetve optikai antipódját valamely (V) általános képletű aminnal (mely képletben Z’ jelentése a fent megadott) reagáltatunk. A reakciót célszerűen inért ezerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. halogénezett szánhidrogéneket (pl. melilén-kloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etént stb.) vagy szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt stb.) alkalmazhatunk. A reakcióban képződő vizet előnyösen folyamatosan eltávolítjuk, pl. azeotrop desztilléció útján vagy vizelvonószer (pl. megfelelő molekulaszila vagy más szokásos szárilószerek, pl. kálium-karbonát, magnézium-szulfát stb.) segítségével. A reakcióban keletkező viz azeotrop úton történő eltávolítása esetében az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk; vízelvonóezer felhasználása esetén a reakciói előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el.
A (III) általános képletű vegyűletek és megfelelő optikai antipódjaik - mint már említettük - a fent ismertetett cikloaddiciós reakcióban meglepő módon a két diasztereoizomer termék közül csak az egyik keletkezéséhez vezetnek. A (III) általános képletű vegyűletek ugyancsak újak. A (III) általános képletű vegyületeket nem kell izolálni, hanem közvetlenül felhasználhatók a találmányunk szerinti cikloaddiciós reakcióhoz.
Az (Ib) általános képletű vegyületeket és optikai antipódjaikat a találmányunk szerinti eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (la) általános képletű vegyűletben vagy optikai antipódjában az R“ csoportot aminocsoportté alakítjuk. A reakciót önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A ftálimido-csoportot pl. hidrazinnal, metil-hidrazinnal stb. történő kezeléssel távolíthatjuk el. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénekben, mint pl. metilén-kloridban, kloroformban stb.; éterekben pl. tetrahidrofuránban, dioxénban, tercier butil-metil-éterben stb.) végezhetjük el.
Az (Ic) általános képletű vegyületeket vagy optikai antipódjaikat a találmányunk szerinti eljárással oly módon éllithatjuk elő, hogy valamely (Ib) általános képletű vegyületet vagy optikai antipódját egy Z ceoport bevitelére képes ágenssel kezeljük. E célra pl. klór-hangyasav-benzilésztert alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben (pl. valamely halogénezett szénhidrogénben, mint pl. metilén-kloridban, kloroformban stb.) célszerűen savmegkótószer (pl. butilén-oxid, trietil-amin, kinuklidin stb.) jelenlétében hajthatjuk végre. Célszerűen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
Az (Ic) általános képletű vegyületekból ül. optikai antipódjaikból a Z’ csoport lehasllása útján (Id) általános képletű vegyületeket illetve megfelelő optikai antipódjaikat éllithatjuk eló.
Az (Ic) általános képlelú vegyületekból illetve optikai antipódjaikból a Z’ csoportot célszerűen enyhe oxidációval hasíthatjuk le. Oxidélóezerként előnyösen cérium-ammónium-nitrátot alkalmazhatunk vizes acetonitrilben vagy vizes acetonban. A 2,4- és 3,4-dí-(kis szénatomszámú alkoxi)-benzil-csopor tokai pufferezett peroxo-diszulfáttal - pl. ammónium-peroxo-diszulfál és ammónia elegyével vagy kélium-peroxo-diszulfát és dikálium-3190697
-hidrogén-foszfát elegyével - vizes közegben és megközelítőleg semleges körülmények között hasíthatjuk le.
Az (I) általános képletű vegyületek* és megfelelő optikai antipódjaik fontos gyógyászati hatóanyagok előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek. Az (I) általános képletű vegyületeket különösen antibioLikus hatású izocefalosporinok előállítására alkalmazhatjuk. Ezen izocefalosporinok és a (VI) általános képletű vegyületekból (mely képletben Z a fenti jelentésű) történő előállítási módszereik a 2 619 458 ez. német szövetségi köztársaaágbeli közrabocsátáai iratban kerültek ismertetésre.
A (VI) általános képletű vegyületek ée megfelelő optikai antipódjaik pl. oly módon állíthatók elő, hogy egy kapott (Id1) általános képletű vegyületből (mely képletben Rs jelentése valamely Bzénhidrogén-maradék, pl. metilén-, etilén-, οχο-metilén-, ciklohexilidénvagy - előnyösen - izopropilidéncsoport és Z és R1 a fenti jelentésű) vagy megfelelő optikai antipódjából az R5 szénhidrogén-maradékot lehasitjuk. A reakciót pl. enyhén savas ágenssel történd kezeléssel, előnyösen szulfonált ioncserélő-gyantával, piridinium-p-toluolszulfonáttal vagy p-toluolszulfonsavval, kis szénatomszámú alkanolban - pl. metanolban vagy etanolban - vagy vizes tetrahidrofuránban, előnyösen szobahőmérséklet és kb. 80 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Ily módon egy (VII) általánoe képletű optikailag aktív dióit (mely képletben Z és R’ a fenti jelentésű) illetve optikai antipódját kapjuk.
A kapott (VII) általános képletű vegyületben illetve optikai antipódjában a diol-csoportot oxidáljuk és ily módon (VIII) általános képletű aldehidet (mely képletben Z és R1 jelentése a fent megadott) illetve optikai antipódját kapjuk. A reakciót önmagukban iemert módszerekkel végezhetjük el, pl. alkáliféra-perjodátok (pl. nátrium-perjodát) segítségével, vízben, adott esetben tetrahidrofurán és egy kis szénatomszámú alkanol (pl. metanol) elegyében. A (VIII) általános képletű aldehidet illetve optikai antipódját oly módon alakítjuk a (VI) általánoe képletű alkohollá illetve optikai antipódjává, hogy az aldehidcsoportot önmagában ismert módon - pl. komplex fém-hidriddel, mint pl. nátrium-bór-hidriddel, kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. etanolban, izopropanolban stb. - redukáljuk. A kapott (Via) általánoe képletű alkoholt (ahol Z és R* a fenti jelentésű) illetve optikai antipódját - ha R’ jelentése könnyen lehasítható Z* csoport - a fenti módon enyhe oxidációval a kívánt, a nitrogénatomon védetlen (VI) általános képletű alkohollá illetve optikai antipódjává alakíthatjuk.
Az (Id1) általánoe képletű vegyületeket (mely képletben RJ és Z jelentése a fent megadott) illetve optikai antipódjaikat savas hidrolízissel - pl. ásványi eavval kis szénatomezámú alkanolban (előnyösen sósavval metanolban) - majd vizes nátrium-perjodéttal történő reagáltatéssal alakíthatjuk a (VIII) általános képletű aldehiddé illetve optikai antipódjává.
A jelenlevő benziloxi-csoporlot - pl. az (Id1) általános képletű vegyületekben (ahol Z és R* jelentése a fent megadott) vagy optikai antipódjaik bán - hidrogenolíziasel hasíthatjuk, majd a kapott megfelelő (Vlla) általános képletű karbinolt (mely képletben Z és RJ jelentése a fent megadott) illetve optikai antipódját továbbalakitjuk, pl. a II. reakció-aémában a 9. sz. vegyülettel analóg módon.
Az (I) általános képletű vegyületeket illetve optikai antipódjaikat az 1-, 3- és 4-helyzetben megfelelő helyettesítők bevitelével optikailag egységes, antimikróbás hatású 0-lak tárnokká alakíthatjuk. Ezek az eljárások nem tartoznak a találmány körébe. A 4-helyzetű helyettesítőt funkcionális átalakításoknak vethetjük alá - pl. a fent ismertetett 4-formil- illetve 4-hidroxi-metil-csoportoknak a szakember számára jól ismeri átalakításaival. Az adott esetben jelenlevő Rl védőcsoport eltávolítása után reakcióképes kén-trioxid-származékkal történő reagáltatásBal az
1-helyzetbe -SO3H csoportot vihetünk be. Ezt a reakciót pl. kén-trioxidnak bázisokkal (pl. piridinnel, triraetil-aminnal, pikolinnal, dimetil-formamiddal stb.) képezett komplexeivel, kb. 0,80 ’C—os hőmérsékleten, inért szerves oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. dioxánban; vagy piridinben, dimetilformamidban stb.) történő kezeléssel végezhetjük el. A 3-helyzetben az aminocsoportot - előzetesen vagy utólag - a védöcsoport lehasltásával felszabadithatjuk. Ezt a reakciót pl. a kővetkezőképpen végezhetjük el: araloxikarbonil-csoportokat (pl. előnyösen benziloxikarbonil-csoportot) vagy benzhidril-csoportot hidrogenolitikus úton (pl. hidrogénnel pallédium-azén katalizátor jelenlétében) hasíthatjuk le; a tercier butoxikarbonil-csoportol trifluor-ecetsavval vagy hangyasavval távolíthatjuk el; a triklór-etoxikarbonil-csoportot cinkkel és protonos savval - pl. ecetsavval vagy sósavval - történő kezeléssel hasíthatjuk le. A felszabadított aminocsoportot (Rl) végül megfelelő helyettesített karbonsavval vagy reakcióképea funkcionális származékával (pl. savanhidriddel, savamiddal, aktív észterrel, pl. tio-észterrel, mint pl. benztiazolil-tio-észterrel stb.) történő kezeléssel acilezhetjük és ily módon a legkülönbözőbb acilcsoportokat - pl. a penicillinvagy cefalosporin-kémiából iemert acilcsoporlokat - vihetjük be a molekulába. Így pl. a (IX) általános képletű, optikailag egységes, antimikróbás hatású (IX) általános képletű 0-laktámokat (mely képletben R” jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy karboxi-(kis ezénatomezámú)-alkil-csoport és RT jelentése kis szénatomszámú szerves csoport, pl. karbamoil- vagy karbamoil-oxi-me-4y til-ceoport) illetve a megfelelő optikai antipódokat állíthatjuk elő, önmagukban iámért módszerekkel.
A végtermékekké történd átalakítások néhány példáját az I., II. és III. reakció-sémán tűntetjük fel.
Az I. és II. reakció-sémában levő rövidítések és szimbólumok jelentése a következő:
DMB = 2,4-dimetoxi-benzil-csoport (e helyett azonban más V védőcsoport is jelen lehet);
DMF = dinietil-fór mamid;
PrOH = n-propanol;
DMSO = dimetil-szulfoxid;
Py = piridin;
Py.SOa = kén-trioxid-piridinium-komplex;
COX = valamely karbonsav reakcióképes származékára jellemző csoport (pl. savanhidridt savamid, aktív észter, pl. benztiazolil-észter);
R* - hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- (pl. metilcsoport), védett karboxi-(kis széna tomszámú)alkil-csoport (pl. védett karboxi-metil-csoport vagy védett 1-metil-l-karboxi-etil-csoport). A védöceoport, pl. tercier butilcsoport (mely pl. trifluor-ecetsavval hasítható le), benzil- és p-nitro-benzil-csoport (melyek pl. hidrogénnel palládium-szén jelenlétében távolíthatók el),
2- (trime til-szilil) -etil-csoport (mely pl. telrabulil-ammónium-fluoriddal hasítható le);
RM hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport (pl. metil-csoport), karboxi-(kÍB szénatomazámú)alkil-csoport (pl. karboxi-metil- vagy 1-metil- 1-kar boxi-e til-ceoport).
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az optikai forgatóképességet [<c]o 20 ®C-on mértük.
Az analízis-adatoknál az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
Ft = ftálimido;
Ar = aromáé;
Me = inetil;
& = fenil;
Bz = benzil.
A 14., 15g(-15p) és 16-19. példa nem tartozik találmányunk körébe, hanem a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználási lehetőségeit mutatja be.
1. példa
4,9 g (37,65 millimól) izopropilidén-D-gliceraldehid és 100 ml vízmentes, metanolmentes metilén-klorid oldatéhoz szobahőmérsékleten keverés közben 10 g molekulaszitát (4 A) adunk, majd 6,29 g (37,65 millimól) 2,4-dimetoxi-benzil-amin 20 ml vízmentes metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 5 g vízmentes magnézium-szulfátot adunk hozzá, további 30 percen ét keverjük, szűrjük, majd a Bzűrólepényt 20 ml metilén-kloriddal mossuk.
Az izopropilidón-D-gliceraldehid-(2,4-dimetoxi-benzil)-imin kapott szerves oldószeres oldatát argon-atmoszférában -18 °C-ra hűtjük és keverés közben 5,5 ml (39,5 millimól) trietil-amint adunk hozzá. Az elegyhez néhány perc múlva 1 óra alatt 8,8 g (39,3 millimól) ftaloil-glicil-klorid és 100 ml vízmentes metilén-klorid oldatát adjuk, a reakcióelegyet 2 órán ét -15 °C keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, 3x100 ml vízzel és 100 ml nélrium-klorid-oldattal mossuk és a kapott oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyel bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk (szemcaenagyság 230-400 mesh) és 1:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk. 15,8 g (90%) N-{(3R,4R)-císz-l-(2,4-dimetoxi-benzxl)-4-[(S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidinill-ftálimidet kapunk, habalakú termék alakjában; [<c]d = -37 °C (c=l, kloroform).
MS: 466 (M*). Elilacetáloa étkrislályosítás után 155 °C-on olvadó színtelen kristályokat kapunk; [<c]b = -49,2“ (c=0,8, kloroform).
2. példa
9,7 g (20,8 millimól) N-((3R,4R)-ciaz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-ilJ-2-oxo-3-azetidinil)-ftálimid és 120 ml metilén-klorid oldatát 2,17 ml (40,8 millimól) metil-hidrazinnal elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen ót 28 “C-on keverjük, a kiváló anyagot leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 70 ml etilacetátban felvesszük ás a képződő szuszpenziót leszűrjük. A szűrletet 3x100 ml vízzel és 15 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
5,2 g (74%) nyers (3R,4R)-cisz-3-amino-l- (2,4-dimetoxi-benzil)-4-[ (S )-2,2-dimetil-l ,3-dioxoIén-4-il]-2-azetidinont kapunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználhatunk.
3. példa
5,2 g (15,47 millimól) (3R,4R)-cisz-3-amino-l-(2,4-diraetoxi-benzil)-4-í (S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-2-azetidinon és 4,8 ml (62 millimól) bulilén-oxid 120 ml melilén-kloriddal képezett oldatához 2,8 ml (20 millimól) klór-hangyasav-benzilészlert csepegtetünk, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vé-511 kuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket vízmentes éterrel kezeljük. A kapott kristályos anyagot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk (szemcsenagyság 230-400 mesh) és 1:1 arányú hexán-etil-acetát eleggyel eluáljuk. 6,53 g benzil-(3R,4R)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-((S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidin-karbamátot kapunk. Op,: 115-116 ’C; (ocjo = -46“ (c=0,3, metanol).
4. példa
6,53 g (13,87 millimól) benzil-(3R,4R)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-((S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidin-karbamát és 450 ml acetonitril oldatához argon-atmoszférában 90 “C-on 6,0 g (22,2 millimól) kálium-peroxo-diszulfát és 3,75 g (21,55 millimól) dikálium-hidrogén-foszfát 150 ml vizzel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd lehűlni hagyjuk és a pH-t fölös mennyiségű. dikálium-hidrogén-foszfát (kb. 6 g) hozzáadásával 6-7 értékre állítjuk be. Az elegyet. leszűrjük és a ezúrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml metilén-kloridban felvesszük, 4x70 ml vizzel és 70 ml né trium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgél-OBZlopon kromatografáljuk (szemcsenagyság 230-400 mesh) és 7:3 arányú etilacetát-hexán eleggyel eluáljuk. 2,52 g (56,7%) benzil-(3R,4R)-cisz-4-f(S)-2,2-dimetü-l,3-dioxolán-4-ilJ-2-oxo-3-azetidin-karbamétot kapunk, op.: 140-141 “C; (oc]d = = -46“ (c=0,5%, metanol). A termék abszolút konfigurációját röntgon-szerkezet-analízissel igazoltuk.
5. példa
320 mg (0,68 millimól) benzil-(3R,4R)-ciaz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidin-karbamát és 40 ml metanol oldatát 4 g Amberlite IR 120 (H*-forma) jelenlétében egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük. A polimer anyagot 2x20 ml metanollal alaposan kimossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk. 272 mg (97%) tiszta (3R,4R)-cisz-4-[(S)-l,2-dihidroxi-etil]-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-oxo -3-azetidin-karbamátot kapunk.
6. példa mg (0,21 millimól) benzil-(3R,4R)-cisz-4-[(S)-l,2-dihidroxi-etil]-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2~oxo-3-azetidin-karbamát és 18 ml metanol oldatához keverés közben 60 mg (0,28 millimól) nátrium-raetaperjodát és 2 ml víz oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, szűrjük és a ezúrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml etilacetátban felvesszük, 2x10 ml vizzel és 10 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 66 mg (76%) tiszta benzil-(3R,4R)-ciez-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-formil-2-oxo-3-azetidin-karbamétot kapunk. Op.: 147-149 “C (etilacetát-hexán elegyból); [ecjo = = -32’ (c=0,2, metanol).
7. példa
a) θιθ & (5,4 millimól) 2,4-dimetoxi-benzil-amin és 100 ml metilén-klorid oldatéhoz szobahőmérsékleten keverés közben 3 g molekulaszitát (4 A), majd 20 perc elteltével 0,7 g (5,4 millimól) izopropilidén-L-gliceraldehidel és 5 g vízmentes magnézium-szulfátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán ét szobahőmérsékleten keverjük. Az izopropilidén-L-gliceraldehid-(2,4-dimetoxi-benzil)-imin kapott szerves oldószeres oldatát keverés közben argon-atmoszférában -20 “C-ra hütjük, majd keverés közben 0,88 ml (5,4 millimól) trietil-amint adunk hozzá. Ezután 1 óra alatt 1,25 g (5,6 millimól) ftaloil-glicil-klorid és 20 ml vízmentes metilén-klorid oldatát csepegtetjük be, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük és az 1. példában leirt módon dolgozzuk fel. Kromatografálás után 1,77 g (70%) N-((3S,4S)~ -cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-( (R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidinil)-ftélimidet kapunk habszerű termék alakjában; [<jc]d = +41“ (c=0,8, kloroform).
MS: 466 (M*). Etilacetátos átkristályositás után kristályos terméket kapunk; [<c]d = +48“ (c=0,6, kloroform).
b) 1,6 g (3,4 millimól) N-((3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidinil)-ftálimidből] a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,0 g (87%) nyers (3S,4S)-ciez-3-amino-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-azetidinont állítunk elő.
c) 1,0 g (3,0 millimól) (3S,4S)-cisz-3-amino-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2dimetil-l,3-dioxolén-4-il]-2-azetidinonból a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,2 g (85%) benzil-(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-Íl]-2-oxo-3-azetidin-karbaniátot állítunk elő. Op.: 115-117 “C.
d) Benzil-(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-((R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidin-karbamátból a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon benzil-(3S,4S)-cisz-4-[ (R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidin-kar barnától állítunk elő.
-6i .>
e) Benzil-(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-((R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-ill-2-oxo-3-azetidin-karbamétból az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon benzil-(3S,4S)-cisz-4-((R)-l,2-dihidroxi-etil]-l-(2,4-dimeloxi-benzil)-2-oxo-3-azetidin-karbamátot állítunk elő.
f) Benzil-(3S,4S)-cisz-4-[ (R)-l,2-dihidroxi-etil]-l-(2,4-diraetoxi-benzil)-2-oxo-3-azetid in-kar barnáiból a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon benzil-(3S,4S)-cisz-1-(2,4-dimstoxi-benzil)-4-formil-2-oxo-3-azetidin-karbamétot állítunk elő.
pjuöy?
8. példa
a) 7,0 g (0,015 mól) benzil-(3S,4S)-cisz-1-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l, 3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidin-karbamétot 100 ml acetonitrilben oldunk. Az oldatot 6,5 g (0,024 mól) kálium-peroxo-diezulfát és 4,2 g (0,024 mól) dikélium-hidrogán-foszfát 100 ml vízzel képezett, 98 ’C-ra melegített oldatához csepegtetjük. A pH-t további 10 g dikálium-hidrogén-foszfát hozzáadásával 6-oa értéken tartjuk. A reakcióelegyet 14 órán át keverjük, lehűtjük, szűrjük, és részben bepároljuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymásután vízzel és telitett nátrium-klorid-oldattal moesuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat kovasavgélen kromatografáljuk (230-400 meah) áa 1:1 arányú n-hexán/etilacetát eleggyel eluáljuk. 3,9 g (82%) benzil-(3S,4S)-ciez-4-((R)-2,2-diraetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidin-karbamátot kapunk 142 ’C-on olvadó ezintelen kristályok alakjában.
MS: 305 (M-CHj); [«c]d = +57’ (c=0,5, metanol).
b) 350 mg (1,09 millimól) benzil-(3S,4S)-ciez-4-[(R)-2,2-diraetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidin-karbamátot 25 ml metanolban oldunk és 12 órán át 10 g Amberlite IR 120 (H*-forma, metanollal előmosott) jelenlétében keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és 232 mg (1,08 millimól) nátrium-metaperjodát vizes oldatával cseppenként kezeljük. A reakcióelegyet 2 órás keverés után bepároljuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymásután vízzel és telített nátrium-klórid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 250 mg (92%) benzil-(3S,4S)-cisz-4-formil-2-oxo-3-azetidin-karbamátol kapunk. MS: 248 (M*).
9. példa g (3,87 millimól) (1,2:3,4)-di(-0-izopropilidén)-<c~D-galakto-hexo-dialdo-l,5-piranózt 5 g molekulaezilát (4 A) tartalmazó 60 ml vízmentes metilén-kloridban keverés közben ar14 gon-atmoszf érában oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 0,68 g (4 millimól) 2,4-dimetoxi-benzil-amin és 10 ml metilén-klorid oldatával cseppenként elegyítjük. Az oldatot szobahőrtiérsékleten 30 percen át keverjük, majd -20 ’C-rn hűtjük, 0,65 ml (0,47 g, 4,6 millimól) trietil-aminnal kezeljük és néhány perc múlva 0,8 g (0,40 millimól) ftaloil-glicil-klorid 20 ml melilén-kloriddal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 1,5 órán át keverjük. Az elegyet ezűrjük, a kapott szerves oldatot 2x150 ml vízzel és 1x100 ml nátrium- klór id-oldal tál mossuk, magnézium-szulfát felett száritjük ée bepároljuk. A maradékot kovasavgélen (230-400 mesh) kromatografáljuk és 1:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk. 1,8 g (75%, N-(cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-oxo-4-[(3a«H,8b<íH,-tetrahidro-2,2,7,7-tetraraetil-5H-bisz[l,3Jdioxolo(4,5-b:4’,5’-d)pirán-5-il]-3-azetidinil)-ftálimidet kapunk, habszerű anyag alakjában; [ce]n - -27’ (c=l, metanol).
MS: 594 (M*). IR 1767, 1722 cm’1 (KBr).
10. példa
2,0 g (11,76 millimól) ciklohexilidén-D-gliceraldehidet 8 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk és szobahőmérsékleten 2,06 g (12,35 millimól) 2,4-dimetoxi-benzil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 perces keverés után 0 ’C-ra hűljük, előbb 1,96 ml (14,11 millimól) trietil-amint, majd 2,76 g (12,35 millimól) ftaloil-glicil-klorid és 4 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk és egymásután 30 ml vízzel, 30 ml 0,1 n sósavval, 30 ml vízzel és 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (230-400 mesh) és 1:1 arányú etilacetát-hexán eleggyel eluáljuk. 4,3 g (72%, N-((3R,4R)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(S)-l,4-dioxaepiro[4,5]dec-2-il)-2-oxo-3-azetidinil)-ftálimidet kapunk; [<c]b = = -18’ (c=0,5, metanol).
Elemi analízis: CasHaoNjOí képletre számított: C%=66,39; H%=5,97; N%=5,53;
talált: C%=65,94; H%=5,94; N%=5,57;
IR (KBr) cm'1: 3435, 1768, 1721, 1589, 1508,
1208.
NMR (CDCla) é (ppm):
1,2-1,6 [10H, m, (CHj)«), 3,35 (1H, dd, 6 és 9 Hz, H-4), 3,5-3,8 (2H, m, 0-CH»), 3,81 és 3,82 (6H, 2s, 2xOCHa), 4,20 (1H, m, 0-CH), 4,15 és 4,90 (2H, 2d, 14 Hz, N-CHj-Ar), 5,25 (1H, d, 6 Hz, Η»), 6,50 (2H, m, 2H, Ar), 7,27 (1H, d, Ar), 7,85 (4H, m, Ar).
MS: M‘: 506.
-715
11. példa
0.9 g (5,4 millimól) 3,4-dimetoxi-benzil-amin és 100 ml metilén-klorid oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 3 g molekulaszitát (4 λ) adunk, majd 20 perc múlva 0,7 g (5,4 millimól) izopropilidén-L-gliceraldehidel és 5 g magnézium-szulfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az izopropilidén-L-gliceraldehid-(3,4-dimetoxi-benzil)-irain kapott szerves oldószeres oldatát argon-atmoszférában -20 ’C-ra hűtjük, majd keverés közben 0,88 ml (5,4 millimól) trietil-amint adunk hozzá. Az elegyhez 1 óra alatt 1,25 g (5,6 millimól) ftaloil-glicil-klorid 20 ml vízmentes metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Kromatografálás után 1,56 g (62%) N-((3S,4S)-cisz-1-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-( (R)-2,2-di.metil-l,3-dioxolán-4-il)-2-oxo-3-azetidinil)-ftálimidet kapunk, habszerű termák alakjában. [cc]o = = 4-16,2« (c=l,0, metanol).
MS: 466 (M*).
Elemi analízis: CmHmNiO? képletre számított: CX = 64,37; H% = 5,62; N% = 6,01; talált: CX = 63,53; H% = 5,72; N% = 5,96.
IR (KBr cm'*): 3430, 1766, 1721, 1609, 1517.
12. példa
670 mg (4 millimól) 2,4-dimetoxi-benzil-amin ás 70 ml melilén-klorid oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 2,5 g molekulaszitát (4 A) adunk, majd 20 perc múlva 660 mg (4 millimól) (S)-2-benziloxi-propionaldehidet ás 3,7 g vízmentes magnézium-szulfátot adagolunk be. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot argon-atmoszférában -20 ’C-ra hütjük és keverés közben 0,65 ml (4 millimól) ftaloil-glicil-klorid és 15 ml vízmentes metilén-klorid oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Kromatografálás után 990 mg (50%) N-((3S,4S)-4-((S)-l-(benziloxi)-elill-l-(2,4-dimetoxi-benzÍl)-2-oxo-3-azetidinil)-ftálimidet kapunk, habszerű termék alakjában; [cc]o = = +44,6° (c=l,0, kloroform).
MS: 500 (M*).
Elemi analízis: Ci«HmN>0« képletre számított: CX = 69,59; H% = 5,64; N% = 5,60; talált: CX = 69,06; H% = 5,80; N% = 5,36.
IR (KBr) cm·': 1766, 1721, 1613, 1589, 1508.
13. példa
20,8 g (44,59 millimól) N-((3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-diraetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidinil)-ftálimidet
300 ml 2:1 arányú tetrahidrofurán-vlz elegyben oldunk és 1,5 g (7,88 millimól) p-toluol-szulfonsav-monohidrálol adunk hozzá. A reakcióelegyel 48 órán át viaezafolyaLó hűtő alkalmazása mellett enyhén forraljuk, majd lehűljük. A pH-t telített vizes nátrium-hidrogán-karbonál-oldal hozzáadásával 7-re állítjuk be és a kapott oldatot keverés közben
10,5 g (49,11 millimól) nátriuin-melaperjodát vizes oldatával kezeljük. A reakcióelegyet egy óra múlva szűrjük és az anyalúgot vákuumban részlegesen bepároljuk. A kapott vizes oldatot 2x200 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymásután 200 ml vízzel és 150 ml vizes nátrium-klorid-oldaltal mossuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (230-400 mesh) és 7:3 arányú etilacetát-hexán eleggyel eluáljuk. 15,96 g (90,8%) N-[(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-formil-2-oxo-3-azetidinill-ftálimidet kapunk.
NMR (CDCli) 4 (ppm):
3,80 (6H, s, 2xOCHj), 4,10 (1H, dd, 3 ás 5 Hz, Ctf-CHO), 4,55 (2H, s, N-CHa), 5,50 (1H, d, 5 Hz, 3-Cfl), 6,40 (2H, m, Ar), 7,20 (1H, m, Ar), 7,70 (4H, s, Ar), 9,50 (1H, d, 3Hz, CHO).
14. példa
a) 9,8 g (26 millimól) piridinium-dikromátot 20 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és szobahőmérsékleten 5,1 g (13 millimól) N-[ (3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-formil-2-oxo-3-azetidinil]-ftéliraid és 20 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 12 órán ál szobahőmérsékleten keverjük, majd jegesvizbe öntjük és a képződő elegyet 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egymásután 2x100 ml vízzel és 2x100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk· Habszerű anyag alakjában 2,5 g (48%) (3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-ftálimido-2-azetidinon-4-kar bonsavat kapunk.
MS: 410 (M*), 263
IR (KBr, cm-*): 2500, 1767, 1724, 1612, 1509 NMR (DMSO-de) 4 (ppm):
4,85 (6H, s, 2 x OCHj) 4,20 (1H, d, 5,5 Hz, CH-COOH), 4,40 és 4,90 (2H, 2d, 14 Hz, N-CHj), 5,55 (1H, d, 5,5 Hz,
3-CH), 6,50 (2H, m, Ar), 7,30 (1H, m, Ar), 7,80 (4H, m, Ar).
-8l'JdbJí
b) 250 mg (0,61 millimól) (3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-ftáliraido-2-azetidinon-4-karboneav vízmentes éterrel képezett ezuszpenzióját 20 ml éteres diazometán-oldattal elegyítjük és a reakciót a nitrogén-fejlődés abbamaradásáig folytatjuk. A reakciőelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (230-400 raeBh) és 1:1 arányú etilacetát-hexán eleggyel eluáljuk. 200 mg (77%) {3S,4S)-clez-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-ftólimido-2-azetidinon-4-karbonsav-metiléaztert kapunk.
NMR (CDCb) i (ppm): 3,63 (3H, a, COOCHj), 3,81 (6H, a, 2 x OMe), 4,20 (1H, d, 5,5 Hz CHCOOMe), 4,40 ée 4,90 (2H, 2d, 14 Hz, N-CH»), 5,49 (1H, d, 5,5 Hz, 3-Ctf), 6,50 (2H, m, Ar), 7,20 (1H, m, Ar), 7,90 <4H, m, Ar).
15. példa
a) 0,9 g (5,4 millimól) 2,4-dimetoxi-benzil-amin és 100 ml metilén-klorid oldatához szobahőmérsékleten és keverés közben 3 g molekulaszitót (4 A) adunk, majd 20 perc múlva 0,7 g(5,4 millimól) izopropilidén-L-gliceraldehidet áa 5 g vízmentes magnézium-azulfétot adagolunk be. A reakcíóelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az izopropilidén-L-gliceraldehid-(2,4-dimetoxi-benzil)-irain kapott szerves oldószeres oldatát argon-atmoszférában -20 ’C-ra hűtjük és keverés közben 0,88 ml (5,4 millimól) trietil-amint adunk hozzá. Ezután 1 óra alatt 1,25 g (5,6' millimól) ftaloil-glicil-klorid és 20 ml vízmentes metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcíóelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3x100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid-oldatlal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (230-400 mesh) és 1:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk. 1,77 g (70%) N-((3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-ill-2-oxo-3-azetidinill-ftálimidet kapunk habszerű termék alakjában; [<c]p = +41° (c=0,8, kloroform). MS: 466 (M*).
b) 149,3 g (0,32 mól) N-((3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il ]-2-oxo-3-azetidinil)-ftálimidet
2,5 liter metilén-kloridban 34 ml (0,64 mól) metil-hidrazinnal elegyítünk. A reakcíóelegyet 28 ’C-on egy éjjelen ét keverjük, a kiváló anyagot leszűrjük és a szúrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 1,2 liter etilacetátban felvesszük és a képződő szuszpenziót leszűrjük. A szúrletet 3x500 ml vízzel és 500 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 104,3 g (86,8%) nyers (3S,4S)-cisz-3-amino-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[ (R)-2,2-dimetil-l ,3-dioxolén-4-il]-2-azetidinont kapunk, amelyet a következő lépéshez további tisztítás nélkül használunk fel.
c) 104 g (0,31 mól) (3S,4S)—cisz-3-amino-1-(2,4-dímetoxi-benzil)-4-[ (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il]-2-azetidinon ée 104 ml (1,2 mól) butilén-oxid 1,5 liter metilén-kloriddal képezett oldatához keverés közben 57,6 ml (0,4 mól) klór-hangyasav-benzilé8ztert csepegtetünk, a reakcíóelegyet 1 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket 2 liter vízmentes éterrel kezelve kristályos termék keletkezik. 122,6 g (84%) benzil-(3S,4S)-ciez-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]2-oxo-3-azetidin-karbamátot kapunk. Op.: 115-116 ’C; [«c)b = +48’ (c=0,3, metanol).
d) 160 g (0,34 mól) benzil-(3S,4S)-cisz-1- (2,4-dimetoxi-benzil)-4-( (R) -2,2-dime til-1,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidin-kar barnát,
1000 ml tetrahidrofurán, 400 ml víz és 8 g p-toluol-ezulfonsav elegyét 60 ’C-on egy éjjelen át keverjük. A reakcíóelegyet telített nétrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A vizes oldatot 2 liter elil-acetáltal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepéroljuk. 142 g (97,2%) tiszta benzil-(3S,4S)~ -cisz-4-((R)-l,2-dihidroxi-etil]-l-(2,4-diinetoxi-benzil)-2-oxo-3-azetidin-karbamátot kapunk. Op.: 177-178 ’C (metanolból).
e) 142 g (0,33 mól) benzil-(3S,4S)-cisz-4-Γ (R)-l,2-dihidroxi-etil]-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-oxo-3-azetidin-karbamát és 1000 ml tetrahidrofurán oldatához keverés közben 76,8 g (0,359 mól) nátrium-metaperjodát 600 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcíóelegyet 1 órán át keverjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 400 ml etilacetátban felvesszük, 2x100 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 105 g (87,8%) tiszta benzil-(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-formil-2-oxo-3-azetidin-karbamátot kapunk, op.: 145-147 ’C (etilacetát-hexán elegyből); [«1^= +13,7’ (c=l,0, kloroform).
f) 4,27 g (113 millimól) nátrium-bór-hidridet 1,6 liter vízmentes etanolban oldunk és 0 ’C-ra hűtjúk. A kapott oldatot 90 g (226 millimól) benzil-(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-formil-2-oxo-3-azetidin-kar barnáinak 720 ml 1:1 arányú elanol-letrahidrofurán eleggyel képezett oldatával cseppenkénl elegyítjük. A reakcíóelegyet 2 órán ót 0 ’C-on keverjük, majd 350 ml telített vizes nátrium-szulfát-oldattal elegyítjük és 45 percen át keverjük. Az elegyel szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 1,5 liter etilacetátban felvesszük semlegesre mossuk, nátri10
-9190097 ura-szulfát felett szárítjuk ás részlegesen bepároljuk. Színtelen kristályok alakjában
72,2 g színtelen (79,6%) benzil-(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-(hidroxi-metil)-2-oxo-3-azetidin-karbamátot kapunk. 0p.: 138 *C; [ocJd = +41,6° (c=l,0, metanol).
Elemi analízis: CuHmNiO* képletre számítolt: C% = 62,99; Η» = 6,04; N% = 7,00;
talált: C% = 62,76; H% = 6,09; N% = 6,96.
IR (KBr) cm'1: 1718, 1698, 1615, 1589 NMR (CDClj) i (ppm):
2,45 UH,, dd, OH) 3,55-3,75 (3H, szálas, CH-CHa-), 3,79 (6H, s, 2xOCHi), 4,35 (2H, s, N-CHi), 5,08 (2H, s, XcH2), 5,02-5,18 (1H, dd, 5 ás 9 Hz, H-3), 6,06 (1H, d, 9 Hz, NH),
6,43 (2H, m, Ar), 7,15 (1H, m, Ar), 7,31 (5H, m, C«Hs).
MS: 292 (M-BzOH).
g) 30 g (74,9 millimól) benzil-(3S,4S)-cisz-1-(2,4-dimetoxi-benzil) -4- (hidroxi-melil)-2-oxo-3-azetidin-karbamét ás 600 ml metilén-klorid oldatához 0-5 ’C-on 21,22 g (2 ekvivalens) klór-szulfonil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 15 perc múlva 20,9 g (2,7 ekvivalens) nétrium-szulfit 5 ’C-ra hűtött vizes oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, metilén-kloriddal hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk ás 12 órán át nátrium-Bzulfát felett szárítjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal kezeljük, további 2 órán át keverjük, szűrjük ás az oldószert ledeeztilláljuk. A maradékot éterrel kezeljük, a kiváló kristályokat szűrjük ás éterrel mossuk. 32,6 g (97%) (3S,4S)-clsz-3-(benziloxi-karboxamido)-4-(karbamoil-oxi-metil)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinont kapunk. Op.: 178-179 ’C; («]# = +84,7’ (c=0,8, kloroform). Elemi analízis: ChHzsNiOt képletre számított: C% - 59,59; H% = 5,68; N% = 9,48;
talált: C% = 59,17; H% = 5,69; N% = 9,37.
IR (KBr) cr‘: 1761, 1708, 1618, 1587.
h) 11,9 g (26,8 millimól) (3S,4S)-cisz-3-(benziloxi-karboxamido)-4-(karbamoil-oxi-metil)-l-(2,4-dimstoxi-benzil)-2-azetidinon, 14,5 g (53,5 millimól) kálium-peroxo-diszulfát, 13,98 g (80,3 millimól) dikálium-hidrogén-foszfát, 1,33 g (5,36 millimól) ráz-szulfát-pentahidrát, 270 ml acetonitril és 130 ml víz elegyét argon-atmoszférában 3,5 órán át melegítjük, miközben a pH-t 10 g dikálium-hidrogén-foszfát időnkénti hozzáadáséval 6,5 ás 7,0 között tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és leszűrjük. A vizes fázist elöntjük és a szerves fázist bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, vízzel és nálrium-klorid-oldattat mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk ás bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük ée szűrjük. A nyers kristályokat (8,9 g) szilícium-dioxidon kromatografáljuk (300 g, 40-63 μιη) ás 85:10:5 arányú kloro20 form-metanol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Színtelen kristályok alakjában 5,5 g (70%) (3S,4S)-cisz-3-(benziloxi-karboxamido)-4-(karbamoíl-oxi-metil)-2-azetidinont kapunk; (cc]e = +61,2’ (c=l,0, metanol). Op.: 193-195 •C.
Elemi analízis: CnHuNiOs képletre számított: C% = 53,24; H% = 5,16; N% = 14,33; talált: C% = 53,40; H% = 5,24; N% = 14,35.
IR (KBr) cm-»: 3414, 3315, 1757, 1701, 1610,
1540, 1498
NMR (dcDMSO) á (ppm):
3,31-4,06 (3H, m, CH-CH2-), 4,95 (1H, dd, 4,5 ás 9 Hz, H-3), 5,06 (2H, s,>0í-CHí), 6,53 (2H, széles, NHi), 7,35 (5H, s, C«Ha), 7,95 (1H, d, 9 Hz, C-3 NH-CO), 8,35 (1H, s, NH-CO),
MS (Cl ás NHS): 251 (M+H)* -CONH.
i) δ,4 g (18,4 millimól) (3S,4S)-ciaz-3- (benziloxi-kar boxamido )-4-( kar bamoil-oxi-metil)-2-azetidinont 200 ml vízmentes dioxánban szobahőmérsékleten 4,3 g (1,3 ekvivalens) piridin-kéntrioxid komplexei elegyítünk. A kapott szuBzpenziól 3 órán át keverjük, további 0,99 g (0,3 ekvivalens) piridin-kántrioxid komplexet adunk hozzá ás a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük. Ezután további 1,37 g (0,4 ekvivalens) piridin-kántrioxid komplexet adunk hozzá, újabb 2 órán át keverjük, az oldószert vákuumban részlegesen eltávolítjuk ás a maradékot 110 ml telített vizee nátrium-hidrogán-karbonát-oldattal kezeljük. A kapott barna oldatot 12 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a kiváló kristályokat szűrjük. Az anyalúgot kromatografáljuk (MCI gél, 1:0 - 9:1 arányú víz-etanol elegyek). Liofilizálás után 3,5 g (49%) (3S,4S)-cisz-3-(benziloxi-karboxamido)-4-{karbamoil-oxi-metil)-2-azetidinon-l-Bzulfonsavas-nátriumsót kapunk, színtelen por alakjában; [«c]b = +29,6’ (c=0,5, víz).
Elemi analízis: CnHuNiOtSNa képletre számított: C% = 39,50; H% = 3,57; N% = 10,63; talált: C% = 39,41; H% = 3,45; N% = 10,36.
IR (KBr) cm-»: 1798, 1758, 1739, 1693, 1584,
1547
NMR (dc-DMSO) 5 (ppm):
3,9-4,4 (3H, m, CH-Clh), 4,9 (dd, 1H, N1I-CH), 5,1 (s, 2H,
J^-CHi), 6,4 (2H, széles, NHj), 7,4 (5H, s, C«Hs), 8,0 (1H, d, NH).
k) 3,065 g (7,75 millimól) (3S,4S)-cisz-3-(benziloxi-karboxamido)-4-(karbamoil-oxi-metil)-2-azetidinon-l-szulfonsavas-nátrium sót 180 ml vízmentes metanolban oldunk és 1 órán át 1,5 g 10%-os palládiutn/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrlelel bepótoljuk. 2,02 g (100%) (3S,4S)-cÍHZ-3-amino-4-{karbamoil-oxi-motil)-2-oxo-l-azeLtdin-l-szulfon8avas nálriumsót kapunk.
-10IR (KBr) cm-*: 3444, 3207, 1754, 1725, 1611,
1249.
l) 1,62 g (6,20 millimól) (3S,4S)-3-amino-4-(karbamoil-oxi-metil)-2-oxo-l-azetidin-szulfonaavas nálriumsót 180 ml 1:1 arányú aceton-viz elegyben oldunk éa 3,27 g (6,83 millimól) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-{[ l-(tercie r- b u toxikar bonil)- 1-me til-e toxi 1-imino J -ecetsav-2-benzotiazolil-lioésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. További 60 mg (0,12 millimól) utóbbi vegyűletet adunk hozzá és újabb 3 órán át keverjük. Az acetont vákuumban eltávolítjuk és 50 ml vizet adunk hozzá. A kiváló kristályokat szűrjük és kevés vízzel mossuk. Az anyalúgot részben bepároljuk (37 ’C, 15 Hgmm) és kromatografáljuk (MCI gél, v(z). LiofilizáláB után 2,28 g (77%) (3S,4S)-3-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-{fl-(tercier butoxikarbonil)-l-metil-etoxil-imino) -ace tamido/-4- (kar baraoil-oxi-rae til)-2-oxo-l-azetidin-ezulfonsavaa nátriumsót kapunk. IR (KBr) cm’*: 1766, 1723, 1683, 1617, 1531,
1458, 1369
NMR (d«DMSO) & (ppm):
1,35 (15H, s, 5xCHi), 4,0-4,15 (3H, m, H-4 éa Cfli-OCONHi), 5,25 (1H, dd, H-3), 6,5 (2H, széles, CONHi), 6,7 (1H, a, H-Thiazol), 7,25 (2H, a, NH>), 8,9 (1H, d, CO-NH).
m) 2,28 g (3,98 millimól) (3S,4S)-3-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-([l-(tercier-butoxikarbonil)-l-metil-etoxiJ-imino}-acetamido/-4-(karbamoil-oxi-metil)-2-oxo-l-azetidin-szulíoneavas-nátriumaöt jéghütés közben 5 ml trifluor-ecetaavval elegyítünk. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A trifluor-ecetsav fölöslegét vákuumban eltávolitjuk (20 ’C, 15 Hgmm) és a visszamaradó olajat 100 ml éterrel kezeljük. A kristályokat leszűrjük, éterrel moseuk és erős vákuumban szárítjuk. Vizes fordított fázisú kromatografálás ée liofilizálás után 1,51 g (76,6%) (3S,4S)-3-((Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetamido)-4-(karbamoil-oxi-metil)-2-oxo-l-azetidin-ezulfonsavat kapunk; [oc]b = +35,7’ (c=0,3, víz). Elemi analízis: Ci«HibN«OioS> képletre számított: C% = 34,01; H% = 3,67; N% = 17,00; talált: CX = 34,52; H% = 3,72; N% = 16,63.
IR (KBr) cm-*: 1764, 1722, 1680, 1637
NMR (d.DMSO) i (ppm):
1,50 (6H, s, 2xCHb), 4,00-4,20 (3H, CH-CHa), 5,35 <1H, dd,
4,5 éa 9 Hz, H-3), 6,50 (3H, széles, . NH? vagy COOH, CONHa), 6,90 (1H, s, Thiazol-5H), 9,15 <1H, d, 9 Hz,
CONH).
Az 1) bekezdésben kiindulási anyagként felhasznált 2-(2-amino-4-tiazolil ,-2-(( (Z)-l-(tercier butoxikarbonil)-l-metil-etoxi]-iminoj-ecetsav-l-benzotiazolil-tioésztert a következőképpen állíthatjuk elő:
n) 43 g (200 millimól) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z,-hidroxi-imino-ecet8av-elilésztert
1,2 liter dimetil-formamidban oldunk. Nitrogén-atmoszférában részletekben 89,2 g (400 millimól) 2-bróm-2-metil-propionsav-tercier-butiléeztert, majd 110,6 g (800 millimól) porított kálium-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 12 órán ét 45 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, 4 liter vizet adunk hozzá és 3,5 liter etilBcetáttal extraháljuk. A szerves fázist 3x2 liter vizzel mossuk. A vizes réteget 1,5 liter etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Éleres átkristályositás után 61,4 g (85,9%) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(((Z)-l-(tercier butoxikar bonil,-1-metil-etoxi]-imino,-eceteav-etiléeztert kapunk, op.: 172 ’C.
o) 240 g (671,5 millimól, 2-(2-amino-4-tiazolil-2-([(Z,-l-(tercier-butoxikarbonil)-l-metil-etoxi]-imino)-eceteav-etiléBzter, 1,3 liter metanol és 1,34 liter 1 n vizes nétrium-hidroxid-oldat elegyét 12 órán át 50 ’C-on keverjük. A metanolt ledesztilláljuk és a vizes fázist 2x1 liter etilacetáttal mossuk. Ezután 1,34 liter 1 n vizes sósavat adunk hozzá; a termék kikristályosodik. Az elegyet 0 ’C-ra hütjük, a kristályokat szűrjük, egymásután vizzel, acetonitrillel és éterre] mossuk és vákuumban 40 ’C-on szárítjuk. A kapott termék 12% vizzel kristályosodik. A terméket a víz eltávolítása céljából 2 órán át acetonitrillel keverjük, szűrjük és vákuumban 40 •C-on szárítjuk. 177,7 g (80,3%) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(((Z,-l-(tercier butoxikar bonil)-l-metil-etoxi]-imino,-ecetsavat kapunk, op.: 178-179 ’C, víztartalom 0,4%.
p) 28,8 g (86,4 millimól) 2-(2-amino-4-tiazolil,-2-([(Z)-l-(tercier butoxikarbonil)-!-metil-etoxi]-imino,-ecetsavat 360 ml acetonitrilben diszpergálunk. 14,4 ml (130,5 millimól) N-metil-morfolint keverés közben hozzáadunk, majd 10 perc elteltével 34,6 g (103,5 millimól) 2,2-dilio-bisz-benzoliazoll adagolunk hozzá és a képződő szuszpenziói 0 ’C-ra hűtjük. Ezután 2 óra alatt lassan 20,2 ml (117 millimól) trietil-foszfitot adunk hozzá, majd a szuszpenziót 12 órán át 0 ’C-on keverjük. A kiváló terméket szűrjük, egymásután hideg acetonitrillel, izopropiléterrel és petroléterrel mossuk és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 33,7 g (81,5X, 2—(2— -amino-4-tiazolil )-2-(( (Z)-l-(tercier butoxikar bonil)-l-metil-etoxi ]-imino)-ecetsav-2-benzotiazolil-tioésztert kapunk. Op.: 139-140 ’C.
-1123
16. példa
a) 17 g (42,7 millimól) benzil-(3S,4S)-cisz-l-(2,4-diraetoxi-benzil)-4-formil-2-oxo-3-azetidin-karbamátol (13. példa, e) bekezdés) 100 ml metilén-klorid és 100 ml n-propanol elegyében oldunk. Az oldathoz 3,5 g (50,3 millimól) hidroxil-arain-hidrokloridot, majd 4,2 ml (52 millimól) piridint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hű tó alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk, majd a metilén-kloridot ledesztilláljuk ás 6,3 g (57 millimól) szelén-dioxid 100 ml 2-propanollal képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd ezobahőmérsékletre hütjük, szűrjük és a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 100 ml n-propanolban oldjuk és bepároljuk. Ezt a műveletet kétezer megismételjük. A kapott, részben kristályos maradékot 250 ml metilén-kloridban felvesszük és egymásután 2x200 ml vizzel ás nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 70 ml n-propanolban felvesszük. Az oldatot hűtőszekrényben 12 órán ét állni hagyjuk. 16,4 g (97%) benzil-{3S,4S>-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-ciano-2-oxo-3-azetidin-kar barnától kapunk. Op.:
152-153 ’C, (oc]d = +10,6* (c=l,0, kloroform). MS: 395 <M‘).
b) 15,72 g (58,2 millimól) kálium-peroxo-diezulfátot ás 9,5 g (54,8 millimól) dikálium-hidrogén-foszfétot 480 ml vízben oldunk. Az oldatot 80 ’C-ra melegítjük és 1,2 g réz-szulfátnak 10 ml vizzel képezett oldatával kezeljük. A kapott szuszpenziót 180 ml acetonitrillel hígítjuk és 14,4 g benzil-(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-ciano-2-oxo-3-azetidin-karbamátnak 300 ml acetonitrillel képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2,5 órán ét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, ezűrjük ás bepároljuk. A kapott olajos vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk ás a szerves fázist egymásután háromszor telített vizes nátrium-hidrogán-karbonát-oldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat kovasavgélen kromatografáljuk (230-400 mesh) és 1:1 arányú etilacetát-hexán eleggyel eluáljuk. 6,1 g (68,3%) benzil-(3S,4S)-c isz-4-ciano-2-oxo-3-azelid in-kar bamá tót kapunk. Op.: 163-165 ’C.
MS: 245 <M·).
c) 6,16 g (25 millimól) benzil-(3S,4S)-cisz-4-ciano-2-oxo-3-azetidin-kar bamá tót 45 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és 5,58 ml 3%-os vizes hidrogén-peroxidot adunk hozzá. Miután a hőmérséklet 25 ’C-ra csökkent, az elegyhez 5 ml vizes 1 n nátriura-hidroxid-oldatot adunk. A hőmérséklet 55 ’C-ra emelkedik. Az elegyet 45 percen ét keverjük; ekkor csapadék képződik. Az elegyhez 20 ml etilacetátot adunk, a kristályokat ezűrjük, vizes etanollal és vízmentes éterrel mossuk. 2,48 g (37,5%) benzil-(3S,4S)-4-karbamoil-2-oxo-3-azotidin-kar bamá tót kapunk. Op.: 238-249 ’C; (<c]b = +13* (c=l,0, dimetil-szulfoxid). Az anyalúgokat részben bepároljuk és ily módon további 0,53 g terméket izolálunk. A kapott anyalúgol vízzel hígítjuk és MCI gélen kromalografáljuk (MCI-gél; eluélószer 3:7 arányú etanol-viz elegy). Összkiterraelés: 3,5 g (53%).
d) 7,9 g (30 millimól) benzil-(3S,4S)-4-karbamoiI-2-óxb-3-azetidin-karbamétot 470 ml vízmentes dioxénban szuszpendálunk és
6.2 g (39 millimól) piridin-kéntrioxid komplexet adunk hozzá. A kapott szuszpenziói 2 órán ét szobahőmérsékleten keverjük, majd további 1,41 g (8,8 millimól) piridin-kéntrioxid komplexet adunk hozzá és újabb őrén át keverjük. ‘Ezután további 1,90 g (12 millimól) piridin-káhlrioxid komplexet adunk hozzá és újabb 2 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 200 ml vízben felvesszük. A kapott vizes oldatot 15 g (44,24 millimól) letrabutil-ammónium-hidrogén-azuííáttal ' kezeljük. A vizes oldatot 2x250 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett Bzáritjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 150 ml vízmentes metanolban oldjuk és 2,5 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a Bzűrletet bepároljuk és a maradékot 70 ml hangyasav 'és 100 ml metilén-klorid elegyében oldjuk'. Az oldószert 2 óra múlva eltávolítjuk és a maradékot 25 ml vizzel kezeljük.
2.3 g (36%) (3S,4S)-3-amino-4-karbamoil-2-oxo-l-azelidih-szulfonsavat kapunk. Az anyalúgot MCI gélen kromatografáljuk és 1:0 - 9:1 arányú ylz-etanol elegyekkel eluáljuk. Ily módon'további 420 mg terméket kapunk, összkiterm'elés: 2,7 g (43,3%).
IR (KBr) cm-‘: Ϊ779, 1696, 1633, 1485, 1288,
1250
NMR (de-DMSO) 6 (ppm):
4,43 és 4,72 (2xlH, 2d, 6 Hz, ' CH-CH), 7,88 (2H, d, széles, NHi), 8,59 (3H, széles, NHÍ).
e) (3S,4S)-3-amino-4-karbamoil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav és 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metbxiimino-ecelsav-2-benzotiazolil-tioészter reakciójával a 13. példa 1) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-inuno)-acetamido]-4-karbamoil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-nátriumsót állítunk elő.
Elemi analízis: CioHuNeOTSiNa képletre számított: C% = 28,99; H% = 2,68; N% = 20,68; talált: C% = 31,20; H% = 3,26; N% = 16,41.
IR (KBr) cm·1.: 3282, 1790, 1640, 1612, 1527,
1260, 1230
NMR (de-DMSO) <5 (ppm):
-1225
3,85 (3Η, s, OCHj), 4,3 (1H, d, 6 Hz, CH-CONHj), 5,30 (1H, dd, 6 ée 9 Hz, NH-Cfl), 6,95 (1H, e, S-CH=), 7,40 (2H, d, 18 Hz, CONHa), 9,25 (1H, d, 9 Hz, NH-CO).
Az e) bekezdésben kiindulási anyagként felhasznált 2-(2-amino-4-tiazolÍl)-2-(Z)-metoxiimino-ecetsav-2-benzotiazolil-tioésztert a következőképpen állíthatjuk elő:
f) 3,93 g trifenil-foszfint és 5 g ditio-bisz-benzotiazolt 50 ml diklér-metánban szuszpendálunk és kb. 30 percen át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyet 0 ’C-ra hűtjük, majd 2 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxiimino-ecetsavat adunk hozzá és 3-4 órán át 0 ’C-on keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, kevée hideg metilén-kloriddal mossuk. A szilárd anyagot 25 ml etilacélát bán szuszpendáljuk, 30 percen át 0 ’C-on keverjük, újraszűrjük és etilacetáttal mossuk. Tetrahidrofurán és diklór-metón elegyéból történő átkristályosítás után 128-130 •C-on olvadó 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxümmo-ecetsav-2-benzotiazoUl-tioésztert kapunk.
17. példa
a) 265 mg (0,6 millimól) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-([(p-nitro-benziloxikarbonil)-metoxi]-imino)-ocetsav-2-benzotiazolil-tioésztert és 104 mg (0,5 millimól) (3S,4S)-3-amino-4-karbamoil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsavat (16. példa d) bekezdése) 2,5 ml vízmentes acetonban szuszpendálunk és 0,15 ml (1,1 millimól) trietil-amint adunk hozzá. A szuszpenzióból 30 perc alatt sárga oldat képződik. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk és a maradékot DCCC kromatografálásnak vetjük alá (Droplet Counter Current Chromatographie; felszálló cseppek 7:13:8 arányú kloroform-metanol-viz elegyben). Az értékee frakciókat bepároljuk és liofilizáljuk. 0,139 g (41%) (3S,4S )-3-( (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-([ (p-nitro-benziloxi-karbonίl)-metoxiimino]-acetamido)-4-karbamoil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-trietil-aminsót kapunk.
NMR (DiO) <5 (ppm):
1,31 (t, J=7,5, 9H), 3,24 (q, J=7,5, 6H), 4,95 (d, J=6,0,
1H), 4,95 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,69 (d, J=6,0, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,49 (d, J=9,0, 2H), 8,16 (d, J=9,0, 2H).
IR (KBr) cm-»: 3333 (42), 1773 (26%), 1687 (20%), 1608 (42%), 1348 (27%), 1277 (22%), 1248 (26%), 1046 (19%).
Elemi analízis: Ci(HitNtOiiSi + CeHisN (672,698) képletre
19069 számított: C% = 42,85; H% = 4,80; N% = 16,66;
S% = 9,53; HaOX = ;
talált: C% = 41,22; HX = 4,81; N% = 16,13;
S% = 9,45; HaOX = 1,84.
b) 336 mg (0,5 millimól) (3S,4S)-3r[(Z)-2-(2-amino—4-tiazolil)-2-([(p-nitro-benziloxikarbonil)-meloxiimino]-acetamido]-4-karbamoil-2-oxo-l-azetidin-szulfon8av-trielilamÍneót 20 ml metanolban oldunk és 150 mg 5%-os palládium-kovaeavgél katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 3-4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kevés telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk és Amberlite XAD-2-η kromatografáljuk. Az eluálást vízzel, majd 40% etanol és 60% víz elegyével végezzük el. Liofilizálás után 150 mg (65%) (3S,4S)-3-((Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[(karboxi-metoxi)-imino]-acetamido)-4-karbamoil-2-oxo-l-azetidin-ezulfoneav-nétriumsót kapunk.
IR: 3421, 1769, 1731, 1690 cm-».
Az a) bekezdésben kiindulási anyagként felhasznált 2- (2-amino-4-tiazolil) - 2- {[ (Z) - (p-nitro-benziloxikarbonil)-raetoxi)-imino)-ecetsav-2-benzotiazolil-tioéeztert a következőképpen állíthatjuk elő:
c) 6,1 g (25 millimól) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-hidroxiimino-ecetsav-tercier-butilésztert 250 ml vízmentes acetonitrilben diszpergálunk. Ezután 13,7 g (50 millimól) bróm-ecetsav-4-nitrobenziléeztert és 12,9 ml (75 millimól) N-etil-diizopropilamint adunk hozzá keverés közben szobahőmérsékleten. 5 perc múlva 7,5 g (50 millimól) nátrium-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3,5 órán ál argon-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 500 ml etilacetáttal hígítjuk. A kapott oldatot négyszer, összesen 2 liter vízzel mossuk. A vizes részt 300 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos oldatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Etilacetál és hexán elegyéból történő kristályosítás után 8,2 g (75%) 2-(2-amino-4-tiazolil) -2- (f (p- ni tro-be nziloxi kar bonil) -metoxi ]-imino) -ecetsav- te r cie r- bu tilésztert kapunk. Op.: 146,8 ’C (bomlás).
d) 5,0 g (11,4 millimól) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(((Z)-(p-nitro-benziloxikarbonil,-metoxi]-ímÍno)-ecetsav-lercier-butilásztert 86 ml ecetsavban keverünk és 5,2 ml (38,4 millimói) bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. A kapott oldatot 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 260 ml vízbe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük és 40 ’C-on vákuumban szárítjuk. 3,5 g (80%) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-([(p-nitro-benziloxi-karbonil)-metoxi]-iminol-ecetsavat kapunk, op.: kb. 175 ’C (bomlás).
-1327
e) 1,9 g (0,5 millimól) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-{((Z)-(p-nitro-benziloxikarbonil)-metoxi]-imino)-ecetsavat 30 ml acelonitrilben (3 A méretű molekulaszitával szárított) diszpergélunk. A szuszpenziót 1,4 ml (12,7 millimól) N-metil-morfolinnal elegyítjük keverés közben, majd 2,0 g (6,0 millimól) 2,2 ditio-bisz-benzotiazolt éa 1,14 ml (6,7 millimól) trietil-foszfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán ét szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 ’C-ra hűtjük és szűrjük. A ezürletet bepároljuk és a maradékot metilén-kloridból kristályosítjuk. Ily módon 1,03 g (39%) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-([(Z)-(p-nitro-benziloxikarbonil)-metoxi]-imino|-ecetsav-2-benzotiazolil-tioáaztert kapunk. Op.: 124-126 ’C.
18. példa
a) A 15. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-{[{Z)-(p-nitro-benziloxikarbonil)-metoxi]-imino)-ecetsav-2-benzottazolil-tioészter éa (3S ,4S )-3-amino-4- (karbamoil-oxi-me til) -2-oxo-l-azetidin-szulfonaav reakciójával (3S,~ 4S) -3- [ (Z) - 2- ( 2-amino-4-tiazolíl)-2- ([(p-nitro-benziloxi-karbonil)-metoxi-imino]-acetaraido)-4-(karbamoil-oxi-metil)-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-nátriumsót állítunk elő.
Elemi analízis: CieHwNiOjtSiNa képletre számított: C% = 36,60; H% s 2,91; N% = 15,73;
S% = 10,28;
talált: CX = 37,00; H% = 2,88; NX = 15,74;
S% = 10,45.
IR (KBr) cn·': 3353, 1761, 1729, 1524, 1348 NMR (d.DMSO) S (ppm):
4,0-4,2 (3H, m, CH-CH»), (2H, а, jjr-Cib), 5,30 (1H, dd, NHCH-), 5,32 (2H, a, 0-CH»), б, 70 (2H, széles, NHj), 6,9 (1H, e, S-CH=), 7,10 <2H, széles, NHj), 7,70 és 8,2 (2x2H, 2d, 3 Hz, Ar), 9,5 (1H, d, 9 Hz, NHCO).
b) 270 mg (0,43 millimól) (3S,4S)-3-[(Z)~ -2-(2-amino-4-tiazolil)-2-{((p-nitro-benziloxikarbonil)-metoxi-imino)-acetamido)-4-(karbamoil-oxi-metil)-2-oxo-l-azetidin-azulfonaav-nétriumsót 30 ml metanolban oldunk és 150 mg 5%-os palládium/kovasavgél katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 2,5 ml vízben felvesszük és etilacetáttal kétszer mossuk. A vizes fázist kromatografáljuk (fordított 'fázis, eluálószer: víz). 115 mg (54%) (3S,4S)-3-l(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[(karboxi-metoxi)-iminol-acetamido)-4-(karbamoil-oxi-metil)-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-nátriumsót kapunk.
Elemi analízis: CuHuNtOieSaNa képletre számított: CX = 29,51; HX = 2,68; N% = 17,21; talált: CX = 27,09; HX = 2,35; NX = 15,33.
IR (KBr) cm··: 3434, 1766, 1718, 1669, 1613,
1533, 1278, 1251
NMR (dtDMSO) á (ppm):
3,90-4,15 (3H, m, CH-CHj),
4,30 (2H, e, CHa-COOH), 5,20 (1H, dd, 5 és.9 Hz, NH-CH),
6,6 (2H, széles, ΝΗ»), 6,78 (1H, s, S-CH=), 7,13 (2H, e, NHa), 10,90 (1H, d, 9 Hz,
CONH).
19. példa
A 15. és 16. példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4S)-3-((Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetamido)-4-karbamoil-2-oxo-l-azetidin-azulfonsavat állítunk elő.
Elemi analízis: CnHi>N«O«S2 képletre számított: C% = 33,62; HX = 3,47; NX = 18,10; talált: CX = 33,24; HX = 3,18; NX = 17,94.
IR (KBr) cm·1: 3332, 3208, 2552, 1780, 1684,
1638, 1279, 1188 NMR (de-DMSO) <$ (ppm):
1,44 (6H, s, 2 x CHj), 4,34 (1H, d, 6 Hz), CH-CONHa), 5,33 (1H, dd, 6 és 9 Hz, NH-CH-), 6,96 (1H, a, S-CH=), 7,40 (2H, széles, d, 7 Hz, CONHa), 8,95 (1H, d, 9 Hz, CONH),
UV (EtOH): 292 nm (6846), 240 nm (12 232).

Claims (15)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű optikailag egységes j}-laktámok - a képletben R* jelentése amino-, ftálimido-csoport vagy valamely Z-NH- általános képletű csoport, ahol
    Z jelentése benziloxikarbonil-csoporl; R3 jelentése hidrogénatom vagy valamely
    Z’-csoport, ahol
    Z* jelentése 2,4- vagy 3,4-di(l-4 szénatomos alkoxi)-benzil-caoport;
    R· jelentése valamely (a), (i), (j) vagy (k) képletű csoport, ahol
    R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
    R4 jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy
    R3 és R4 a királis centrummal együtt 5vagy 6-tagú, adott esetben a királis centrumhoz közvetlenül nem kapcsolódó további oxigénatomot tartalmazó és adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, spiro-ciklo(5-7 8zénatomos)alkil- vagy 1-5 azénatomos alkilén-dioxi-helyettesítót hordozó O-heterociklust képez;
    azzal a feltétellel, hogy amennyiben R3 jelentése hidrogénatom, úgy Rl egy Z-NH- csoportot képvisel -1429 és megfeleld optikai antipódjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű karbonsav (mely képletben Rn jelentése ftálimidocsoport) reakcióképes származékát bázis jelenlétében valamely (III) általános képletű optikailag egységes vegyülettel (mely képletben R3, R* és Z’ jelentése a fent megadott) vagy optikai antipódjával reagéltatunk;
    kivánt esetben egy ily módon kapott (la) általános képletű vegyületben (mely képletben R11, R1, R4 és Z* jelentése a fent megadott) vagy optikai antipódjában az R11 csoportot aminocsoporttá alakítjuk;
    kivént esetben egy ily módon kapott (Ib) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R4 és Z* jelentése a fent megadott) vagy optikai antipódját a Z ceoport bevitelére képes ágenssel reagéltatjuk;
    kivánt esetben egy ily módon kapott (Ic) általános képletű vegyületból (mely képletben R1, R4, Z és Z’ jelentése.a fent megadott) vagy optikai antipódjóból a Z’ csoportot lehaeítjuk;
    kivánt esetben egy ily módon kapott (Id1) általános képletű vegyületból (mely képletben R* jelentése metilén-, etilén-, izopropilidénvagy ciklohexilidén-csoport ée Z és R’ jelentése a fent megadott) vagy egy, az (a) képletű ceoport helyén (l) általános képletű csoportot tartalmazó (Ic) általános képletű vegyületből vagy optikai antipódjából az RJ csoportot lehaaltjuk;
    kivánt esetben egy ily módon kapott (le) általános képletű vegyületben (mely képletben Z és R’ jelentése a fent megadott) vagy optikai antipódjában a diol-caoportot oxidáljuk; és kívánt esetben egy ily módon kapott (If) általános képletű vegyületet mely képletben Z és R* a fenti jelentésű) vagy optikai antipódjét egy (lg) általános képletű vegyületté (ahol Z és R1 a fenti jelentésű) illetve optikai antipódjávé redukálunk.
    (Elsőbbség: 1982. június 25.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű karbonsav reakcióképee származékaként egy megfelelő karbonsav-halogenidel, különösen kloridot alkalmazunk.
    (Elsőbbség: 1982. június 25.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy kapott (Id1) általános képletű kapott vegyületet illetve optikai antipódját enyhén savas ágenssel előnyösen szulfonált ioncserélővel, piridinium-p-toluol-szulfonéttal vagy p-toluol-szulfonsavval - kezeljük.
    (Elsőbbség: 1982. június 25.)
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy kapott (le) általános, képletű vegyületben .a diol-csoportot nétrium-metaperjodéttal oxidáljuk.
    (Elsőbbség: 1982. június 25.)
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (If) általános képletű vegyület redukcióját nátriuin-bör-hidriddel, kis szénatomBzámú alkanolburi végezzük el.
    (Elsőbbség: 1982. június 25.)
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületeket illetve optikai antipódjaikat alkalmazzuk, amelyekben az (a) részképletű csoport egy (b), (c), (d), (e), (f), (g) vagy (h) képletű csoportot képvisel.
    (Elsőbbség: 1982. június 25.)
  7. 7. Az 1., 2. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű kiindulási anyagként valamely (Illa) általános képletű vegyületet (mely képletben Z” jelentése 2,4- vagy 3,4-di(kia szénatomszámú)alkoxi-benzilc8oport), vagy optikai antipódját alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1981. augusztus 27.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás N-{(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimeloxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolón-4-il]-2-oxo-3-azetidinil)-ftálimid;
    (3S,4S)-cisz-3-amino-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolén-4-il]-2-azetidinon;
    benzil- (3S ,4S )-cisz-1- (2,4-dime toxi-be nzil )-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolén-4-il]-2-oxo-3-azetidin-karbamét és/vagy benzil-(3S,4S)-cisz-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolén-4-il]-2-oxo-3-azetidin-karbamót előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Bleóbbség: 1982. június 25.)
  9. 9. Az 1., 2. és 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás N-((2R,3R)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-((S)-l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-2-ill-2-oxo-3-azetÍdinil}-ftélimid előállításéra, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1982. június 25.)
  10. 10. Az 1., 2. és 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás N-((3S,4S)-cisz-l-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-diinetil-l,3-dioxolén-4-il]-2-oxo-3-azetidinil)-ftéliniid előállításéra, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1982. június 25.)
  11. 11. Az 1., 2. és 6. igénypontok bármelyike ezerinti eljárás N-((3S,4S)-4-[(S)-l-(benziloxi)-etil]-l-(2,4-dimetil-benzil)-2-oxo-3-azetidinil)-ftélimid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1982. június 25.)
  12. 12. Az 1-3. és 6-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás benzil-(3S,4S)-cisz-4-((R)-l,2-dihidroxi-etil]-l-(2,4-dimeloxi-benzil)-2-oxo-3-azetidin-kar barnát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1982. június 25.)
    -1531
  13. 13. Az 1-4., 6-8. és 12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás benzil~(3S,4S)~ -císz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-formil-2-oxo-3-azetidin-karbamét előállításéra, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat 5 alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1982. június 25.)
  14. 14. Az 1-4. és 6-8. igénypontok bármelyike ezerinti eljárás benzil-(3S,4S)-cisz-4-formil-2-oxo-3-azetidin-karbamát előállításé- 10 ra, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1982. június 25.)
  15. 15. Az 1-8., 12. és 13. igénypontok bármelyike ezerinti eljárás benzil-(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-(hidroxi-metil)-2-oxo-3-azetidin-karbamát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
HU822715A 1981-08-27 1982-08-24 Process for preparing optically uniform beta-lactams HU190697B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH552481 1981-08-27
CH392582 1982-06-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190697B true HU190697B (en) 1986-10-28

Family

ID=25694185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822715A HU190697B (en) 1981-08-27 1982-08-24 Process for preparing optically uniform beta-lactams

Country Status (15)

Country Link
US (3) US4576751A (hu)
EP (2) EP0073061B1 (hu)
KR (1) KR880000432B1 (hu)
AT (2) ATE30017T1 (hu)
AU (2) AU555097B2 (hu)
CA (1) CA1262128A (hu)
DE (2) DE3275543D1 (hu)
DK (1) DK168433B1 (hu)
ES (1) ES8401935A1 (hu)
HU (1) HU190697B (hu)
IE (1) IE53791B1 (hu)
IL (1) IL66619A0 (hu)
NO (1) NO159931C (hu)
NZ (1) NZ201660A (hu)
PH (1) PH21581A (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4782147A (en) * 1980-12-05 1988-11-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
EP0096296B1 (de) * 1982-06-03 1987-07-29 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
CA1204746A (en) * 1982-08-19 1986-05-20 Hoffmann-La Roche Limited .beta. LACTAMS
US4663469A (en) * 1982-12-09 1987-05-05 Hoffman-La Roche Inc. 4-hydroxy-l-threoninamides
US4502994A (en) * 1982-12-09 1985-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Enantiomeric synthesis of 3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidonone-1-sulfate
CA1251454A (en) * 1983-01-20 1989-03-21 Gerard Schmid PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF .beta.-LACTAMES
DK36784A (da) * 1983-02-25 1984-08-26 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af chirale aldehyder
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
DK411384A (da) * 1983-10-03 1985-04-04 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af azetidinonderivater
EP0146735A1 (de) * 1983-11-23 1985-07-03 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Optisch einheitliche beta-Lactame
JPS60139667A (ja) * 1983-12-27 1985-07-24 Takeda Chem Ind Ltd アゼチジノンの製造法
GB8717446D0 (en) * 1987-07-23 1987-08-26 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
US4937331A (en) * 1988-03-25 1990-06-26 President And Fellows Of Harvard College Chiral azetidinone epoxides
PL2197881T3 (pl) * 2007-09-17 2013-09-30 Basilea Pharmaceutica Ag Sposób wytwarzania związków pośrednich dla mostkowanych monobaktamów
UY34585A (es) 2012-01-24 2013-09-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso
CN103044416A (zh) * 2012-12-17 2013-04-17 浙江华方药业有限责任公司 一种卡芦莫南钠的合成方法
AU2015236369B2 (en) 2014-03-24 2017-02-16 Novartis Ag Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections
AU2016327264B2 (en) 2015-09-23 2019-06-27 Novartis Ag Salts and solid forms of monobactam antibiotic
US11414411B2 (en) 2017-08-02 2022-08-16 Novartis Ag Chemical process for manufacturing monobactam antibiotic and intermediates thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK194776A (da) * 1975-05-05 1976-11-06 Smithkline Corp Antibakterielle midler og mellemprodukter dertil
GB1570278A (en) * 1975-10-06 1980-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co O-substituted-2-azetidinone derivatives and the preparation thereof
JPS609514B2 (ja) * 1976-08-05 1985-03-11 塩野義製薬株式会社 ７−アミノ−３′−ノルセファロスポラン酸類
US4202978A (en) * 1978-02-08 1980-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. (S)-1-[2-(4-(2-Hydroxy-s-(1-alkylaminopropoxy)phenylalkyl]-4-phenylpiperazines
US4473502A (en) * 1981-04-08 1984-09-25 Merck & Co., Inc. Synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-[1 (SR)-hydroxyethyl]-2-oxo-4-azetidineacetic acid

Also Published As

Publication number Publication date
EP0073061B1 (de) 1987-03-04
ES515255A0 (es) 1984-01-16
NO159931C (no) 1989-02-22
ATE30017T1 (de) 1987-10-15
IE822067L (en) 1983-02-27
KR880000432B1 (ko) 1988-03-24
EP0073061A3 (en) 1983-06-15
CA1262128A (en) 1989-10-03
US4576751A (en) 1986-03-18
EP0156976A2 (de) 1985-10-09
DK168433B1 (da) 1994-03-28
PH21581A (en) 1987-12-11
US4699986A (en) 1987-10-13
DK373082A (da) 1983-02-28
EP0156976B1 (de) 1987-09-30
IL66619A0 (en) 1982-12-31
ES8401935A1 (es) 1984-01-16
AU8752382A (en) 1983-03-03
NZ201660A (en) 1986-01-24
IE53791B1 (en) 1989-02-15
DE3275543D1 (en) 1987-04-09
EP0073061A2 (de) 1983-03-02
NO822902L (no) 1983-02-28
DE3277410D1 (en) 1987-11-05
AU555097B2 (en) 1986-09-11
AU5467186A (en) 1986-07-31
NO159931B (no) 1988-11-14
US4617150A (en) 1986-10-14
ATE25676T1 (de) 1987-03-15
EP0156976A3 (en) 1986-06-04
AU576951B2 (en) 1988-09-08
KR840001135A (ko) 1984-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU190697B (en) Process for preparing optically uniform beta-lactams
US4576749A (en) 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones
EP0051381B1 (en) O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids
FI81085C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt aktiva 1-sulfo-2-oxoazetidinderivat.
FR2587700A1 (fr) 2-oxo-1-(((sulfonyl substitue)amino)carbonyl)azetidines a action therapeutique
IE55839B1 (en) Azetidine compounds
EP0093376B2 (en) 1-Sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
EP0085291B1 (en) 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonylaminocarbonyl)azetidines
US4533660A (en) Antibacterial O-sulfated β-lactam hydroxamic acids
US4499016A (en) 2-Oxo-1-[(acylamino)sulfonyl]azetidines
JPS588060A (ja) アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類
JPH0515692B2 (hu)
JPH07507785A (ja) ３−置換カルバセフェム
YOSHIDA et al. STUDIES ON MONOCYCLIC β-LACTAM ANTIBIOTICS II. SYNTHESIS AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF 3-ACYLAMINO-2-AZETIDINONE-1-OXYSULFONIC ACIDS
JPH0372626B2 (hu)
Yoshida et al. STUDIES ON MONOCYCLIC β-LACTAM ANTIBIOTICS V. SYNTHESIS AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF 3-[2-(2-AMINOTHIAZOL-4-YL)-(Z)-2-(O-SUBSTITUTED OXYIMINO)-ACETAMIDO]-1-(1H-TETRAZOL-5-YL)-2-AZETIDINONES HAVING VARIOUS FUNCTIONAL GROUPS AT C-4 POSITION OF β-LACTAM
IE56600B1 (en) Azetidinyl sulfonic acid and analogs
CA1291141C (en) Imino compounds useful for making .beta.-lactams
JPS6324990B2 (hu)
EP0100041B1 (en) 1-sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
JPS6094958A (ja) アゼチジノン類
JPS5978199A (ja) ホスホン酸、リン酸およびリン酸エステルの３−アシルアミノ−２−オキソ−１−アゼチジニルエステル類
JPH01203378A (ja) ２―オキソ―１―［［（置換スルホニル）アミノ］カルボニル］アゼチジン類
FR2552757A1 (fr) Procede de production de bromoacenaphtylene condense
JPH08512283A (ja) カルバセファロスポリン化合物、その合成および使用

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee