JPS61158959A - 光学活性な２―アゼチジノン誘導体及びその新製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、光学活性な２−アゼチジノンの新製造方法、
この方法によって得られる中間体及び最終化合物及びこ
の最終化合物を３−アミノ誘導体の製造に使用する方法
に関する。

しかして、本発明の主題は、次式Ｉ 〔ここで、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ１は水素原子、保護されていてもよいヒド
ロキシル基又は０ＣＨｚ−Ｃ（ｈ−Ｒ’基（Ｒ／は水素
原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す）を表わし、Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基又はヒドロキシ基の保護基を表わす） を有する化合物を製造するにあたり、次式■（ここでＲ
及びＲ２は前記の意味を有する）を有する化合物を−け
ん他剤で処理して次式■　　　）を有する化合物を得、
この化合物を次式％式％ （ここでＲ１，はヒドロキシル基の保護基又はｃＩｔ２
−　ｃｏ２−　Ｒ’基（Ｒ／は前記の意味を有する）を
表わす） のヒドロキシルアミン誘導体で処理して次式■を有する
化合物を得、この化合物を環化剤で処理して次式１ａ （ここでＲ／、、Ｒ及びＲ２は前記の意味を有する）を
有する化合物（これは、Ｒ１が保護されたヒドロキシル
基又はＯＣＨ，−ＣＯ２−Ｒ’基を表わす式■を有する
化合物に相当する）を得、この化合物のＢ１１が保護基
を表わすときは、所望によりこの化合物に選択脱保護反
応を行って次式１ｂ（ここでＲ及びＲ１は前記の意味を
有する）を有する化合物（これは、Ｒ１が保護されてい
ないヒドロキシル基を表わす式■の化合物に相当する）
を得、所望ならばこの化合物に還元剤を作用させて次式
Ｉｅ （ここでＲ及びＲ２は前記の意味を有する）を有する化
合物（これは、Ｒ１が水素原子を表わす式Ｉの化合物に
相当する）を得ることを特徴とする式Ｉの化合物の純造
方法にある。

Ｒ％　Ｒ２及びＲ′の意味としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル又は１−ブチル基があ
げられる。

基Ｒ１が含むことができ又は基Ｒ２が表わすことができ
るヒドロキシル基の保護基は、通常の知られた基、特に
セファロスポリンの化学において知られた基のうちから
選ばれる。

特に、アセチル、ベンジル、トリチル、ベンズヒドリル
、４−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、β、β、７＋−）　リクロルエト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシ
カルボニル基などがあげられる。

Ｒ及びＲ′の意味のうちでメチル及びエチル基が好まし
い。Ｒ１は好ましくはベンジルオキシ基を表わし、Ｒ２
は好ましくはベンジル又はメチル基を表わす。

好ましくは式ＩＩの化合物に反応させる一けん化剤は、
炭酸アルカリ金属のような無機塩基であってよい。好ま
しくは炭酸カリウムが用いられる。

反応は、好ましくは、過剰鴬の無機塩基の存在下に、ア
ルコール−水混合物又はジオキサン−水混合物のような
含水有機溶液中で行われる。

また、植物又は動物起源のエステラーゼも用いることか
できる。例えば、豚の肝臓のエステラーゼを用いること
ができる。その場合、反応は緩衝媒質中で、例えばりん
酸塩緩衝液中で行われる＠式■の化合物に対する弐Ｒ’
１ＯＮＨ，のヒドロキシルアミン誘導体の作用は、周囲
温度で行うことができる。ヒドロキシルアミン誘導体の
塩、例えば塩酸塩を用いることができる。この場合、反
応は水中で又は水−有機溶媒混合物中で行うことができ
る。

反応操作は、例えば、ジシクシへキシルカルボジイミド
のようなカルボジイミドの存在下に、又は水性媒体中で
行う場合には１−エチルーム３−ジメチルアミノプロピ
ルカルポジイミド塩酸塩のような可溶性カルボジイミド
の存在下に行われる。

この操作を行う際の溶媒は例えばテトラヒドロフランで
ある。

式ＩＶの化合物から式１ｍの化合物への環化は、　　　
□ヒドロキシル基のスルホン酸誘導体を介して行つこと
ができる。この場合には、環化は塩化ｐ−）ルエンスル
ホニル又は塩化メチルスルホニルのようなスルホン酸ハ
ロゲン化物によって行うことができる。この反応操作は
、アミノ塩基のような塩酸捕捉剤の存在下に行われる。

また、操作は、ピリジンのような溶媒、又はピリジンと
塩化メチレンのような有機溶媒との混合物中で行うこと
ができる。

このようにして得られたスルホニル誘導体は、炭酸アル
カリ金属、例えば炭酸カリウムのような塩基で処理して
式ｉａの所期化合物を得ることができる。環化反応自体
はアセトンのような有機溶媒中で行うことができる。

また、式ＩＶの化合物の環化け、トリフェニルホスフィ
ン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下に行うことも
できる。この場合に反応操作はテトラヒドロフランのよ
うな有機溶媒中で行われる。

式Ｉａの化合物において基Ｒ／１がヒドロキシル基の保
護基を表わすときは、このＨ／ｌ基の選択的解裂け、知
られた方法に従って行われる。この基襠ベンジル基のよ
うな水添分解によって解裂できる基であるときは、この
解裂はパラジウム炭のような触媒の存在下に水素によっ
て行われる。

場合により弐１ｂの化合物に作用させる還元剤は、通常
の薬剤から選ばれる。例えば塩化チタンを用いることが
できる〇 また、上記したような本発明の方法の反応のいくつかは
副生成物を形成させるととに留意しなければならないが
、これらは一般的には既知の精製方法、特にクロマトグ
ラフィーによって除失することができる。このような方
法は実験の部でさらに説明する。

特に、弐Ｒ’１−ＯＮＨ，のヒドロキシルアミン誘導体
を弐ｍの化合物に作用させると、式ＩＶの所期化合物と
同様に、次式■′及びＲ′の副生物をも生じさせる。

式■′の副生物は一般に沈殿によって容易に除去するこ
とができるつ弐■′の化合物は環化の後続工程の間に通
常の方法によって容易に除去することができる。

本発明の主題は、さらに特定すれば、基Ｒ２がベンジル
又はメチル基を表わす式ＩＩの化合物より出発し、そし
て式ＩＩＩの化合物に反応させるヒドロキシルアミン誘
導体Ｒ’、　ＯＮＨ，がＯ−ベンジルヒドロキシルアミ
ンであることを特徴とする前記の方法にある。

本発明の方法を実施するのに好ましい方法によれば、 ａ）式ＩＩの化合物に作用させる一けん化剤は炭酸カリ
ウム又は動物起源のエステラーゼであり、ｂ）式■の化
合物を処理する環化剤がスルホン酸誘導体であり、これ
により次式ＩＶａ（ここでＸはトシル基Ｈ３Ｃ−φ−８
０，又はメシル基ＣＨ，−８ｏ、　　を表わす） の化合物となし、この化合物を塩基の存在下に環化して
式１ｍの化合物が形成され、 Ｃ）式ＩＶの化合物を処理する環化剤がトリフェニルホ
スフィンとアゾジカルボン酸ジアルキルとの混合物であ
る。

また、本発明の主題は、次式■ （ここでＲは先に記載した意味を有する）の化合物を塩
化すずの存在下にジアゾアルカンで処理することによっ
て、Ｒ２が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表
わす式ＩＩの化合物を製造する方法にある。

この製造法を実施するのに好ましい方法においては、式
Ｖの化合物が塩化すずで錯化されてからアルキル化され
る。この反応はアセトニトリルの　　１ような有機溶媒
中で行うことができる。ジアゾアルカン、好ましくはジ
アゾメタンによるアルキル化反応は、通常の条件下で例
えばエチルエーテルのような有機溶媒中で行われる。

また、本発明の主題は、式Ｖの酒石酸ジエステルをナト
リウムヘキサメチルジシラジドの存在下に保護基の反応
性誘導体で処理することによって、Ｒ１がヒドロキシル
基の保護基を表わす式ＩＩの化合物を製造する方法にあ
る。

この反応は、テトラヒドロフラン及びトルエンのような
有機溶媒又は有機溶媒混合物中で行うことができる。

また、本発明の主硬は、次式■ の化合物に還元剤を作用させることによって、Ｒ２がベ
ンジル基を表わす式ＩＩの化合物を製造する方法にある
。

用いられる還元剤は、好ましくは、水素化アルカリ金属
又ははう水素化アルカリ金線である。シアノはう水素化
ナトリウムが好ましい。この反応はアセトニトリルのよ
うな有機溶媒中で行うことができる。

また、本発明の主題は、次式Ｉｄ （ここでＲは先に示した意味を有し、Ｒ１，はヒドロキ
シル基の保護基を表わし、Ｒｄは水素原子又は保護され
たヒドロキシル基を表わす）を有する化合物を次式■ （ここでＲ’ｄは水素原子又は保護されていてもよいヒ
ドロキシル基を表わし、Ｒ３は水素原子又はＲ’ｓ　（
Ｒ’ｓはアミン基の保護基を表わす）を表わし、Ｒは前
記の意味を有する） を有する化合物の製造に使用するにあたり、式Ｉｄの化
合物に選択的脱保護反応を行って次式Ｍ！（ここでＲ及
びＲｄは前記の意味を有する）の化合物を得、この化合
物に次式 （ここでＲ４はスルホン酸残基を表わす）のスルホン酸
誘導体を作用させて次式■（ここでＲ，Ｒｄ及びＲ４は
前記の意味を有する）の化合物を得、式■の化合物にア
ルカリ金属アジドを作用させて次式Ｘ （しこでＲ及びＲｄは前記の意味を有する）の化合物を
得、式Ｘの化合物に水素化剤を作用させて次式■ａ （ここでＲ及びＲ’ｄは前記の意味を有する）の化合物
を得、必要ならば、式■ａのイし合物を得、必要ならば
、式■１の化合物にアミ７基の保護基の導入剤を作用さ
せて次式■ｂ （ζζでｌ、Ｒ’ｄ及びＢ／、は前記の意味を有する）
の化合物を得、式■ａ及び■ｂの化合物のＲ’ｄが保護
されたヒドロキシル基を表わすとき番マ、所望によりこ
れらの化合物に選択的脱保護反応を行って次式■Ｃ （ここでＲ及びＲ３は前記の意味を有する）の化合物を
得、所望ならばこの化合物に還元剤を作用させて次式■
ｄ （ここでＲ及びＲ３は前記の意味を有する）の化合物を
得ることを特徴とする、式Ｉｄの化合物を式■の化合物
の製造に使用する方法にある。

基Ｒｄが含むことができるヒドロキシル基の保護基は、
Ｒ１及びＲ２について前記した既知の基から選ぶことが
できる。

本発明の主題は、特に、Ｒｄが保護されたヒドロキシル
基、そして特にアシルオキシ基を表わす式Ｉｄの化合物
を開始時に用いることを特徴とする前記の使用方法にあ
る。

本発明に従う使用方法を実施するのに好ましい方法にお
いては、 ａ）式Ｉｄの化合物に作用させる選択的脱ブロッキング
反応は、仙常の方法に従って行われる。ヒドロキシル基
の保護基がベンジル基のような水添分解によって解裂で
きるときは、この解裂はパラジウム炭のような触媒の存
在下に水素によって行われる。

ｂ）用いられる弐Ｒ４−ＯＨのスルホン酸誘導体として
は、Ｒ４がメチルスルホニル基ＣＲ３Ｓ　０２　、ｐ−
トルエンスルホニル基ＨｓＣ−Ｐｈ−８ｏ２又はトリフ
ルオルメチルスルホニル基Ｆ’３　Ｃ−Ｓ　（ｈを表わ
すものがあげられる。式■の化合物に反応させるスルホ
ン酸誘導体は、好ましくはトリフルオルメチルスルホン
酸誘導体である。酸無水物又は酸クロリドが用いられ、
特に無水物が用いられる。この場合に、反応操作は塩化
メチレンのような有機溶媒中でピリジンのようなアミノ
塩基の存在下に行われる。

ｂ）アルカリ金属アジドは好ましくはナトリウムアジド
であり、そして反応はベンゼンのような有機溶媒中で行
われる。

ｄ）式Ｘのアジドからアミ７誌導体への還元は通常の方
法、例えば接触水素化によって行われる。

ｅ）場合により行われるアミノ基の保護は、ペプチドや
β−ラクタムの化学で知られた薬剤によつて行われる。

このような置換基のリストは、例えばフランス国特許第
２．４９５．６１３号にみられる。

好ましくはカルボベンジルオキシ基が用いられる。

この基を導入できる薬剤は、例えば、炭酸水素ナトリウ
ムのような塩基の存在下でのクロルぎ酸ベンジルである
。

ｆ）式■ａ及び■ｂの化合物より出発する式■Ｃ及び■
ｄの化合物の製造は、式１ｍの化合物から出発する式Ｉ
ｂ及びＩｃの化合物の製造について示した操作方法と同
じ操作方法に従って行われる。

また、本発明の主題は、新規工業用化合物としての、特
に式ｌの化合物の製造に必要な新規工業用化合物として
の次式 （ここでＲ及びｇｚは前記の意味を有し、ＲＩは水素原
子を表わすか又はＲ９はＲを表わす）の化合物にある。

また、本発明の主題は、前記のような式■の化金物、特
に、Ｒ２がベンジル基を表わし、Ｒ１が水素原子を表わ
す式■の化合物にある。これらの化合物においてＲは好
ましくはメチル又はエチル基を表わす。

式Ｉの化合物は、抗生物質として説明されているβ−ラ
クタムの合成に有用な中間体である。

しかして、Ｒ２がヒドロキシル基の保護基を表わす式１
ａの化合物は、３位置にアミノ基を含むβ−ラクタムに
変換することができる。このような反応の例は、例えば
、Ｌ１＊ｂｉｇ＠Ａｎｎａｌ＠ｎ　ｄ＠ｒｅｈｉｍｉｌ
　　１７９４、ｐ、３６９又はＪ、　Ａ、　Ｃ，Ｓ、　
１０５．７、　ｓ　４５　（１ｔｐ　ａ　ｓ　）のよう
、な刊行物に示されているＯ このようにして得られた化合物は、次いで文献で知られ
た方法に従ってアシル化し、スルホニル化できる。この
方法では、フランス国特許第２．４９５，６１Ｓ号に記
載のような種類の化合物が　）得られる。

Ｒ１がＯＣＨ！−Ｃｏ、Ｒ基を表わす化合物は、通常の
方法に従って、Ｔ＠ｔ、　ｌ＠ｔ、　Ｖｏｌ、　２５　
、Ａ　５２、ｐ、　Ｓ　４２５に記載のようなオキサマ
シン型の化合物を製造するのに用いることができる。

下記の実施例は本発明を例示するもので、これを何ら制
限しない。

−５−メトキシ−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン
酸メチル 工程Ａ：（２Ｒ−（Ｒ”、Ｒ“）〕−〕２−ヒドロキシ
ー４−オキソー３メトキシ−４−〔（フェニルメトキシ
）アミノコブタン醗メチル ２３５ｑの（Ｒ−（Ｒ”、Ｒ”）〕−〕２−ヒドロキシ
ー３−メトキシプタンジ酸ジメチと３５６１ｑのＫｚ　
Ｃ０３（２，４４ｍＭ　）を６−の１／１ジオキサン／
）ｉ、ｏ混合物に溶解し、周囲温度で５時間かきまぜる
。反応混合物をアンバーライトＩＲＮ７７＋ （Ｈ’）で処理し、濾過し、蒸発乾固する。得られた粗
生成物（１９０１１１１１）とＯ−ベンジルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（１８２岬、１１当量）を１０−の水に
溶解し、次いで５−の水に溶解したエチル−１−ジメチ
ルアミノプロピル−４３−カルボジイミド（３４５１１
Ｆ、１５当量）を添加するとともにＩＮ　ＨＣＩを添加
することによりｐＨを４５に保つ。半時間後に、３５岬
（１０％）の（２Ｒ−（Ｒ”、Ｒ”）〕−〕２−ヒドロ
キシー３−メトキシーＮ、　Ｎ／−ビス（フェニルメト
キシ）ブタンジアミド沈殿を濾過して単離する。

水性相をＣＨ，ＣＩ、で抽出することにより３００岬の
生成物を得、これをシリカゲル調製板でクロマトグラフ
ィー（溶離剤：　ＡＣＯＥｔ／ヘキサン８／２）によっ
て精製する。

このようにして、２００　ｘｑノＣ２Ｒ−（Ｒ”、Ｒ”
））−２−ヒドロキシ−４−オキソ−３−メトキシ−４
−（（フェニルメトキシ）アミノコブタン酸メチルと（
２Ｒ−（Ｒ”、Ｒ”）〕−〕２−メトキシー４−オキソ
ー３−ヒドロキシ４−（（フェニルメトキシ）アミノコ
ブタン酸メチルとの約６．５／五５の比（ＮＭＲＩ）ｔ
により測定）の混合物を得た。

得られた生成物のＮＭＲＩＨは次の通り。

ＮＭＲ’Ｈ（６０ＭＨｚ　） 五Ｓｐｐｍ＆４（ｓ、５ＨＳ４５／＆５）；ｉ、６ａｎ
ｄ　＆８（ｓ、　５Ｈ）、４．１５（ｉ広い、ＩＩ（）
；４．３−４．５　（ｍ、　２Ｈ）　；　４．８　（ｓ
広い、　　２Ｈ）；７．２（ｓ　　５Ｈ）；９．５１（
ｍ、ＩＨ）。

工程Ｂ二（２Ｂ−ｔｒａｎｓ）−１−フェニルメトキシ
−３−メトキシ−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン
酸メチル 工程Ａで得た混合物を一１０℃で５　ｃｃの１／１ピリ
ジン／　ＣＨｚ　Ｃｉｔ混合物に溶解し、０．１　ｗｇ
の塩化メタルを加え、反応混合物を４時間かきまぜる。

ＣＴ（、ＣＩ、で抽出した後、粗生成物をアセトンに溶
解し、２００ｑ（ｉｓ当景）のに意ＣＯｓのアセトン懸
濁液に６０℃で加える。１時間かきまぜ、濾過し、クロ
マトグラフィー（溶離剤：　ＡＣＯＥｔ／ヘキサン　１
／１）した後、４０１１９の所期生成物を単離した（収
率＝２２％）。

Ｃａ）　　　＝＋５７’（ｃ＝０．５４、ＣＨＣＬ、）
。

分析’　０１ｓＨｔｓＯｓＮ 計ｇ：ｃ％５８．８５　　Ｈ％５．７０　　Ｎ％５．２
８実測：　　　５Ｂ、Ｂ５　　　５．７４　　　　＆５
３ＮＭＲ’Ｈ（２００ＭＨｚ　） ５．４５ｐｐｍ　　（ｍ、　　ＳＨ）；　Ｎ７６　（ａ
、５Ｈ）；４０４（ｄ、　ＩＨ，Ｊ、４＝ｔ５Ｈｚ　）
　；４．４０　（ｄ、　ＩＨ。

Ｊ　ｚ　４＝ｔ　５　Ｈｚ　）　；　５．０　Ｂ　（ｑ
　ｗ　２　Ｈ）　；　Ｚ　５４　（Ｉ　Ｔ５Ｈ）。

酸メチル 工程Ａ：［２Ｒ−（Ｒ来、Ｒ’））−２−ヒドロキシ−
４−オキソ−３−フェニルメトキシ−４−（（７二二ル
メトキシ）アミノコブタン酸メチル４７０ｊＩＦの〔Ｒ
−（Ｒ’、Ｒ’））−２−ヒドロキシ−３−フェニルメ
トキシプタンジ酸ジメチルを例１の工程人に記載のよう
に処理する（６００１９の炭酸カリウム）。粗製残留物
を８４０岬の〇−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩及
び１りのエチル−１−ジメチルアミノプロピル−４５−
カルボジイミド塩酸塩で直接処理する。シリカゲルで　
　　゛クロマトグラフィー（溶離剤：　ＡＣＯＥｔ／ヘ
キサン８　：　２　）した後、５０ｗｆのｌ：　２　Ｒ
−（Ｒ”、　Ｒ”））−２−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ’−５
゛−）リス（７エ二ルメトキシ）ブタンジアミド及び４
０Ｇ岬の（２Ｒ−（Ｒ’、Ｒ”））−２−ヒドロキシ−
４−オキソ−３−フェニルメトキシ−４−（（フェニル
メトキシ）アミンコブタン酸メチルと（２Ｒ−（Ｒ“、
Ｒ’））−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−フェニル
メトキシー　４−１：　（ｙエニルメトキシ）アミノコ
ブタン酸メチルとの約６７１の比（ＮＭＲによる）の混
合物を単離した。

得られた生成物の物理−化学的データは次の通り。

分析’　Ｃ１９ＨｆｌｌＯ・Ｎ 計算：０％６４４９　　Ｈ％５．８９　　Ｎ％五８９実
測：　　　６Ｘ、１５　　　４０５　　　　＆９１ＮＭ
Ｒ”Ｈ（６０ＭＨｚ） ５−５８　ｐｐｍ　（ａ　、　３　Ｈ）　：　’＞　７
−４６　（強い、５Ｈ）；４．８５（ｓ３；　７．１　
（ｍ、　１０Ｈ）。

８．９８　　ａｎｄ９．７８（ｓ広い、１Ｈ％　６／１
）。

Ｉ　Ｒ：　ＩＩ　ｃｏ、Ｒ＝　１７３０ＩＪＣＯＮＨＯ
Ｒ＝１６７０ 工ｉＢ１　　：　（２Ｓ−ｔｒａｎｓ　）−１＋３−ビ
ス（フェニルメトキシ）−４−オキソ−２−アゼチジン
カルボン酸メチル １５０１１Ｉの工程Ａで得た混合物をピリジン／塩化メ
チレン混合物（１／１）中で塩化メチル（２当量Ｉ１６
Ｉｌ１ｇ）により−１０℃で２時間処理する。

抽出し、蒸発させた後、残留物をアセトンに直接溶解し
、１５当量（ａ３Ｗ９）のに、ＣＯ，のアセトン懸濁液
に６０”Ｃで加える。２０分たってから濾過し、溶媒を
蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルでり筒マドグラフ
ィーする（溶離剤：　ＡＣＯＥｔ／ヘキサン１／１）。

２７１ｑの所期生成物を単離した（収率＝２０％）。

（ｆｆ）２５＝＋５１°（ｅ＝α６９、ＣＨＣｌ、）分
析：　Ｃ１＊ＨｔｓＯｓＮ 計算：０％６４８４　　Ｈ％５．６１　Ｎ％４．１０実
測：　　　ｆ＆８２　　　５．７２　　　　五９６ＩＲ
：　ｙｃＯ２Ｍ＠”＝”１７４０、ラクタム＝１７９Ｏ
ＮＭＲＩＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ　）ｉ７５ｐｐ
ｍ（ｓ、　３Ｈ）；４０４（ｄ、ＩＨ，Ｊ、４＝１５Ｈ
ｚ　）　；　４．５４　（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ、４＝ｔ５
Ｈｚ　）　；ａ、　（Ｓ　ｙ　（ｑ　、　　２　Ｈ）　
：　ａ　Ｏ７（ｑ　、２　Ｈ）　；　７．５８　（ｍ　
。

１０Ｈ） 工程ｆ３２　　：　（２Ｓ−ｔｒａｎｓ　）−１，３−
ビス（フェニルメトキシ）−４−オキソ−２−アゼチジ
ノカルボン酸メチル ５００ｓ７の工程Ａで得た混合物と４３５岬のトリフェ
ニルホスフィンをアルゴン雰囲気下に５−のテトラヒド
ロ７ランに溶解する。Ｑ、２６ｒｄ（２当量）のアゾジ
カルボン酸ジエチルを注射器で加える。２時間後に溶液
を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーする（溶離剤
：　ＡＣＯＥｔ／ヘキサン１／１）。このようにして、
５０１１Ｆの出発物質のヒドロキサメート（１７％）及
び９６ｑの所期生成物（工程Ｂ１で得たものと同一）を
単離した。

工程Ｂ／、：　（２Ｒ−（Ｒ“、Ｒ”）、ｌ−２−（（
４−メチルフェニルスルホニル）オキシ〕−４−オキ／
−５−（フェニルメトキシ）−４−（（フェニルメトキ
シ）アミノコブタン酸メチル ４４０■の工程Ａで得た混合物をＳ　ＣＣのピリジンと
２　ＣＣのＣＨ２Ｃｌ、に−１０℃で溶解する。２．５
当量の塩化トシル（ｓａｏｇｌｉ）を加え、全体をかき
まぜながら一１０℃で２日間放置する。抽出し、クロマ
トグラフィー（ＡＣＯＥｔ／ヘキサン２／８）した後、
９０ｊｌＦの出発物質、４２０■の所期生成物及び（２
Ｒ−（Ｒ”、Ｒ“）］−３−［（４−メチルフェニルス
ルホニル）オキシ〕−４−オキソ−２−（フェニルメト
キシ）−４−（（フェニルメトキシ）アミノコブタン酸
メチルを単離した。

所期生成物のＮＭＲは次の通り。

ＮＭＲ”Ｈ（６０ＭＨｚ　） ２．３ｐｐｍ　（ｍ、２Ｈ）；Ｎ５５（ｓ、５Ｈ）；４
３（ｍ　−２Ｈ）　；　Ｌ　４　（ｄ　＋　Ｉ　Ｈ、Ｊ
　２．ｓ　＝２　Ｈｚ　）　；４．６　（ｍ、　２Ｈ）
　；５．２５　（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ２□＝２Ｈｚ）；７
−７．２５（７Ｈ）；７．６（ｄ、２Ｈ）；ａ、７（ｍ
、ＩＨ）工程Ｂ’３　：　（２Ｓ　−ｔｒａｎｓ　）　
−１，３−ビス（フェニルメトキシ）−４−オキソ−２
−アゼチジノカルボン酸メチル　　　　　　　　　　　
　　　　　）５７岬の工程Ｂ／、で得た生成物をＳ　Ｃ
Ｃのアセト７に溶解Ｌ、４６岬の炭酸カリウムのアセト
ン懸濁液に６０℃で加える。

１時間かきまぜた後、反応混合物を濾過し、蒸発させる
。上で得た生成物と同一のβ−ラクタム２Ｂ＋１１９を
定量的に得た。

工程Ａ　：　［２Ｒ−（Ｒ’、Ｒ”））−２−ヒドロキ
シ−４−オキソ−３−メトキシ−４−（（フェニルメト
キク）アミノコブタン酸エチル ６ｊＱ＃ｖの（Ｒ−（Ｒ”、Ｒ’））−２−ヒドロキシ
−３−メトキシブタンジ酸ジエチルを例１の工程Ａに記
載の条件下に９３０’ｍｉの炭酸カリウムで処理する。

得られた粗生成物を１３４９の０−ベンジルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩及び’Ｌ６９のエチル−１−ジメチルア
ミノプロピル−４３−カルｚＫ　ジイミド塩酸塩で処理
する。半時間反応させてから抽出し、クロマトグラフィ
ー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサ７８　：　２　）した
後、４０ｆｆの（２Ｒ−（Ｒ”。

Ｒ米）〕−〕２−ヒドロキシー３−メトキシーＮ　Ｎ’
−ビス（フェニルメトキシ）ブタンジアミド沈殿、そし
て４６０１１９の（２Ｒ−（Ｒ”、Ｒ”）〕−〕２−ヒ
ドロキシー４−オキソー３メトキシ−４−（フェニルメ
トキシ）アミノコブタン酸エチルと（２Ｒ来奈 −（Ｒ、Ｒ））−２−メトキシ−４−オキソ−５−ヒド
ロキシ−４−（（フェニルメトキシ）アミノコブタン酸
エチルとの混合物（７：１の比）を得た。

分析”　Ｃ１４ＨｔｓＯｓＮ 計算−〇％Ｓ＆５５　　Ｈ％＆４４　Ｎ％４．７１実測
：　　　５４４５　　　４３２　　　４．５１ＮＭＲ”
Ｈ（６０ＭＨｚ　） １２５ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）；２．８（ｓ、ＩＨ）；五２
２（ｓ）　　　ａｎｄ　　　１３５（ｓ、　　　５Ｈ）
；４−４８５（６Ｈ）；７１８（ｓ、　５Ｈ）；８．７
５　　ａｎｄ　９．２５　（７／１　＝１）ｆ） 工程Ｂ’：（２Ｒ−（Ｒ“、Ｒ”）］−２−（４，−（
メチルフェニルスルホニル）オキシ〕−４−オキソー３
−メトキシ−４−（（フェニルメトキシ）アミノ〕ブタ
ン酸エチル （２Ｒ−（Ｒ、Ｒ））−２−ヒドロキシ−４−オキソ−
３−メトキシ−４−［（フェニルメトキシ）アミ／コブ
タン酸エチルと［２Ｒ−（Ｒ’″、Ｒ“）〕〕＝２−メ
トキシー４−オキソー３ヒドロキシ−４−（（フェニル
メトキシ）アミノコブタン酸エチルとの生成物混合物４
７５ＷＩを５　ＣＣのピリジンと２　ｃｃの塩化メチレ
ンに溶解する。−１０℃で４５７可の塩化トシルを加え
る。−１０℃で１夜放置した後、混合物を５．２　ＣＣ
の濃塩酸を含有する冷水上に注ぐ、塩化メチレンで抽出
し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル
・ヘキサン１：１）した後、１１０〜の出発物質、４３
０■の所期生成物及び９０■の（２Ｒ−（Ｒゝ、Ｒ“）
〕−〕！ｌ−１：４−メチルフェニルスルホニルオキシ
フ−４−オキソ−２−メトキシ−４−（（フェニルメト
キシ）アミノコブタン酸エチルを回収した。

所期生成物を塩化メチレン−ヘキサン混合物（８−２）
より結晶化する。

ｍ、ｐ・＝１０１−１０２℃。〔α］Ｄ　＝＋１２゜（
ｃ＝ｔｏ３、ＣＨＣＬｓ　） 分析’　ＣｚｔＨｚｓＯ＠ＮＳ 計算：０％５５．８６Ｈ％５．５８　　Ｎ％５．１０８
％７．１実測：　　　５５．６２　　５．４９　　　五
１３　６８ＮＭＲ”Ｈ（６０ＭＨｇ　　） １２５ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）；２．３４（ｓ、５Ｈ）；＆
５（ｓ、５Ｈ）；４．２（ｑ、２Ｈ）；４．５０（ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）；４６Ｂ（ｄ、２Ｈ）；５．３５（
ｄ、Ｊ＝　３Ｈｚ　、　　Ｉ　Ｈ）　；　７．１−７．
５　（７Ｈ）　；　７．７　（ｄ　。

２Ｈ）；ａ、８（ＩＨ） 工程Ｂ’　：（２８−ｔｒａｎｓ　）　−１−７ｘ二ｈ
メトキシ−３−メトキシ−４−オキソ−２−アゼチジン
カルボン酸エチル 工程Ｂ′で得た生成物（２４５岬）を３　ＣＣのアセト
ン溶液に溶解してなる溶液を２２３岬の炭酸カリウムの
アセトン懸濁液に６０℃で加える。

１時間後に反応混合物を濾過し、蒸発乾固させ、所期生
成物を定量的に得た。

〔α）２５＝＋３７°（ｅ　＝　ｔ　６、ＣＨＣｌ３　
）分析：　Ｃ１ａＨｔｙＯｓＮ 計算＝Ｃ％６０２０　　Ｈ％＆１３　Ｎ％５．０１実測
：　　６α０５　　　６．２１　　　５．０５ＮＭＲ１
Ｈ（６０ＭＨｚ　） １３ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）；１４（ｍ、ＡＨ）；４（ｄ。

１Ｈ，Ｊ、４−１５Ｈｚ　）；４２（ｑ、２Ｈ）；４３
（ｄ。

ＩＨ，Ｊ５，４＝ｔ５Ｈｚ）；４．９８（ｓ、２Ｈ）；
７．２５（ｓ、５Ｈ）； ン酸エチル 工程Ａ：（２Ｒ−（Ｒ“、Ｒ”）’）−２−ヒドロキシ
−４−オキソ−３−フェニルメトキシ−４−〔（フェニ
ルメトキシ）アミノコブタン酸エチル３８０１１９の（
Ｒ−（Ｒ、Ｒ）〕−〕２−ヒドロキシー３−フェニルメ
トキシプタンジ酸ジエチを例１の工程Ａに記載のように
４５Ｑ＋ｓｙの炭酸カリウムで処理する。得られた粗生
成物を６２４町の０−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸
塩及び７５０〜のエチル−１−ジメチルアミノプロピル
−４３−カルボジイミド境酸塩と半時間反応させる。抽
出し、クロマトグラフィーした後、１８０１ｑの出発物
質、７０岬の（２Ｒ−（Ｒ’、Ｒ“）〕−〕２−ヒドロ
キシーＮ、Ｎ’、５−９ス（フェニルメトキシ）ブタン
ジアミド、そして２９０■の〔２Ｒ−（Ｒ、Ｒ））−２
−ヒドロキシ−４−オキソ−５−フェニルメトキシ−４
−Ｃ（フェニルメトキシ）アミノコブタン酸エチルと［
２Ｒ−（Ｒ“ｔ”））−３−ヒドロキシ−４−オキソ−
２−フェニルメトキシ−４−Ｃ（フェニルメトキシ）ア
ミノコブタン酸エチルとの混合物を単離した。

所期生成物の物理化学的分析は次の通り。

ＮＭＲＩＨ（６０ＭＨｇ　） １２ｐｐｍ（２ｔ、５Ｈ）；１７５−５．８５（強い、
９　Ｈ）　；　７．１８　（１０Ｈ）　；　９．　Ｉ　
Ｓ及び９．５５（ＩＨ。

工程Ｂ’：（２Ｂ−（Ｒ、Ｒ））−２−［：（４−メチ
ル７エエルスルホニル）オキシ〕−４−オキソ−５−（
フェニルメトキシ）−４−（（フェニルメトキシ）アミ
ノコブタン酸エチル （２Ｒ−（Ｒ、Ｒ））−２−ヒドロキシ−４−オキソ−
６−フエニルメドキシー４−（（７エエルメトキシ）〕
アアミノブブタンエチルと（２Ｒ−（Ｒ”、Ｒ”）〕−
〕３−ヒドロキシー４−オキソー２フェニルメトキシ−
４−（（フェニルメトキシ）アミノコブタン酸エチルと
の混合物をＳ　ＣＣのピリジンと２　ＣＣの塩化メチレ
ンに一１０℃で溶解する。７１０１１９の塩化トシルを
加え、混合物を−１０℃で３日間放置し、次いで＆　Ｉ
　ＣＣの１２Ｎ塩酸を含有する氷水上に注ぐ。抽出し、
クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン１
：１）した後、１００１１Ｆの出発物質、３９０ｑの所
期生成物及び１０１１９の（２Ｒ−（Ｒ”、　Ｒ’））
−５−Ｃ（４−メチルフェニルスルホニル）オキシ〕−
４−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−４−〔（フェ
ニルメトキシ）アミノコブタン酸エチルを単覆しだ。

所期生成物を塩化メチレン−ヘキサン混合物（７／３　
）より結晶化する。

ｍ、　ｐ、＝８５−８４℃。〔α）２５＝＋２０’（ｅ
＝α８７、ＣＨＣＩｇ　） 分析：　Ｃ２７ＨＨＯ＠ＮＳ　： 計算二〇％６ｔ４６　　Ｈ％５．５４　　Ｎ％２．６５
　　Ｓ％＆１実測：　　　６ｔ２４　　５．３８　　２
．６２　　５．８ＮＭＲ”Ｈ（６０ＭＨｚ　） １１５ｐｐｍ（ｔ、　　３Ｈ）；２．５（ａ、３Ｂ）；
４（ｑ’ｅ　　２Ｈ）；４３５（藁、２Ｈ）；４．４（
ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝２．５Ｈｚ　）；４．５Ｂ（ｓ、２１）；５．２５
（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２．５Ｈｚ　）ニア、０５−７．２５（１２
Ｈ）；７．６（ｄ、２Ｈ）；α７７（ｓ広い、ＩＨ）工
程Ｂ“：　（２Ｓ　−ｔｒａｎｓ　）　−１＋　５−ビ
ス（７エ二ルメトキシ）−４−オキソ−２−アゼチジン
カルボン酸エチル Ｓ　ＣＣのアセトンに溶解したα５５ｍＭ（２９０１１
Ｐ）の工程Ｂ′で得た生成物を、３当量（２２８ｍｙ）
のに、ＣＯ，を５−のアセトンに加えてなる懸濁液に６
０℃で添加する。１時間かきまぜ、次いで濾過し、溶媒
を蒸発乾固させた後、１５５ｗ９（収率＝８０％）の所
期のアゼチジノンをクロマトグラフィーにより単離した
。

〔α）２５＝＋４０°（、＝α６３、ＣＨＣｌ３　）分
析二０２０ＨＨＯ１ＩＮ 計算＝Ｃ％６７．５９　　Ｈ％５．９６Ｎ％五９４実測
：　　　６７．５５　　　５．９５　　　　！Ｌ８８Ｎ
ＭＲ”Ｈ（８０ＭＷｚＳＣＤＣ１Ｂ　）１６　ｐｐｍ　
（ｔ　、’　３■）：４．０１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ、。

＝１５　Ｈｚ　）　；　４．２５　（ｑ　−２Ｈ）　；
　４．５５　（ｄ　＊　　Ｉ　Ｈ−Ｊ、、−＝ｔ５Ｈｚ
　）；４．６Ｂ（ｍ、２Ｈ）’、！ｈ１　（ｓ。

２１）；７．４−２６（１０Ｈ） １７０１１ＩＩの例２で得たアゼチジノンを１０ｃｃの
酢酸エチルに溶解し、１００ｗｑの５％パラジウム担持
炭の存在下に３バールの圧力下に１時間水素化する。次
いで触媒を濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーした
後、１ｏｏｑの所期生成物を単離した。

ＮＭＲ’Ｈ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）五７　（ｍ、
　３Ｈ）；４．２８　（ｄ広い、ＩＨ，Ｊ　　　＝ｔ　
５　Ｈｚ　）　；　４５５　（ｄ広い、Ｉ　Ｈ，Ｊ　、
４＝ｔ　５Ｈｚ）；４５５（ｄ広い・、Ｉ　Ｈ＝　　Ｊ
　ａ　４　＝ｔ　５　Ｈｚ　　）　　；　４．６２　（
ｍ　ｔ２Ｈ）；７．２（ｓ、５１） １１５１９の例４で得九アゼチジノンを１０ＣＣの酢酸
エチルに溶解してなる溶液に１１５岬の５％パラジウム
担持炭を加える。

３バールで１時間水素化した後、触媒を濾過し７、溶媒
を蒸発させる。クロマトグラフィーによって６１ｗＩＩ
（収率＝７７％）の所期アゼチジノンを単離した。

ＮＭＲ’Ｈ（２００ＭＨｚ、　ＣＤ０１ｇ　）１９（ｔ
ｄ、ＳＲ）；４．２２（ｑｄ、２Ｈ）；４２９（ｄ　−
ｊ　Ｈ−Ｊ　３．ａ　＝ｔ　２２　Ｈｚ　）　；　４５
２　（ｄ　ｌＩ　Ｈ−Ｊ、、＝１２２Ｈｚ）；４．７Ｇ
（ｑ、２Ｈ）；７．５９（ｓ、５Ｈ） ２７０１９の例３で得たアゼチジノンを２５ｃｃの酢酸
エチルに溶解してなる溶液を２７０岬の５％パラジウム
担持炭の存在下に３バールの水素により１時間還元する
。結晶をア遇し、溶媒を蒸発させる。残留物を５　ＣＣ
のメタノールに溶解し、アルゴン雰囲気下に！ｌ０ｃｃ
の炭酸水素ナトリウム水溶液（２，５５り）及び４　Ｃ
Ｃの２０％塩化チタン水溶液（７７１１１Ｆ）に加える
。

１０％炭酸ナトリウム水溶液によりｐＨを６５に調節す
る。１時間かきまぜ、次いで酢酸エチルで抽出し、クロ
マトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサ７２　：
　８　）した後、５０Ｔｑの所期生成物を得た。

〔α）２５＝＋１５°（ｅ＝１．５、ＣＨＣＩｍ分析：
　ＣｙＨｌ、０４Ｎ 計算＝Ｃ％４８．５５　　Ｈ％６．４０　　Ｎ％８．０
９実測：　　　４＆０１　　　　＆５９　　　　ｚ８８
ＩＲ：Ｃ００Ｒ＝１７４０；シラクタム＝１７９５ＮＭ
Ｒ”Ｈｓ＋（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３ｔ５２（ｔ、
ＡＨ）；五５５（ｓ、５Ｈ）；４１５（ｄ　ｌＩ　Ｈ−
Ｊ　＆　４　＝２　Ｈｚ　）　；　Ｌ　２７　（ｑ　＊
　２　Ｈ）　；４．６５　（ｔ、　１　ｆ（、Ｊ、４＝
Ｊ、１＝＝２Ｈｚ　）　；４４９（Ｓ広い、ＩＨ） ン酸メチル 工程Ａ？（２８−（Ｒ’、Ｒ’））−２−ヒドロキシ−
３−フェニルメトキシプタンジ酸のモノメチルエステル ５６０ｖの（Ｒ−（Ｒ“、Ｒ’））−２−ヒドロキシ−
５−フェニルメトキシプタンジ酸ジメチルを五Ｓ　ＣＣ
のりん酸塩緩衝液（αＩＭ、ＰＨ８）に溶解してなる溶
液に２００単位のブタ肝臓エステラーゼ（ＰＩＩ）をか
きまぜながら加える。

１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを８に保つ。８
時間反応させた後、出発物質をエーテルで抽出する（３
０％）。水性相をアンバーライトＩＲＮ７７　（Ｈ）で
酸性化する。？過し、酢酸エチルで抽出した後、蒸発に
よって約１０％の出発物質を含む２４０岬の所期生成物
を得た。

工程Ｂ：（２Ｒ−（Ｒ”、Ｒ”）〕−〕２−ヒドロキシ
ー４−オキソー３フェニルメトキシ−ａ　−Ｃ（フェニ
ルメトキク）アミノコブタン酸メチル工程ムで得た混合
物を１５０１１Ｆの０−ベンジルヒドロ中ジルアミン塩
酸塩及びｓＯｏｗｙのエチル−１−ジメチルアミノプロ
ワビル−４５−カルボジイミド塩酸塩を含有するＳ　Ｃ
Ｃの含水テトラヒドロ７ランに溶解する。半時間反応さ
せた後、塩化メチレンで抽出を行い、所期生成物（９０
％）と工程Ａの出発物質（１０％）との混合物を得た。

工程Ｃ１（２Ｒ−（Ｒ”、Ｒ”））−２−（（４−メ゛
チルフェニルスルホニル）オキシ）−４−４キソ−５−
（フェニルメトキク）−４−（（フェニルメトキシ）ア
ミノ〕ブタ／酸メチル 工程Ｂで得た生成物より出発し、４００ｑの塩化トシル
を５　ｃｃのピリジンに溶解したものを用いて例２の工
程Ｂ／、におけるように実施する。７２０岬の混合物を
得た。クロマトグラフィーした後、２００１１Ｆの所期
生成物を得た。

工程Ｄ　＋　（２Ｓ　−ｔｒａｎｓ　）　−ｔ　Ｓ−ビ
ス（７エエルメトキシ）−４−オキソ−２−アゼチジン
カルボン酸エチル 例２の工程Ｂ＃ｊにおけるように実施し、例２で得た生
成物と同一の所期生成物を得た。

工程ム：　（２Ｂ　−ｔｒａｍｓ　）　−１−アセトキ
シ−４−オキツーｓ−ｙエニルメトキシ−２−アゼチジ
ンカルボン酸エチル １５０岬の例６に記載のように得た（２Ｓ−ｔｒａｎｓ
　）　−１−ヒドロキシ−４−オキソ−３−フェニルメ
トキシ−２−アゼチジンカルボン酸エチルを９　ＣＣの
無水塩化メチレンに溶解し、α０７ＣＣの無水酢酸と１
０１２ｃｃのトリエチルアミンを加える。２時間反応さ
せ、塩化メチレンで抽出した後、２００１９の混合物を
得、次いで１５６岬の所期生成物をクロマトグラフィー
により単離した。

Ｃｍ）２５＝＋ｐ、ｓ°（、＝五３１　　ＣＨＣｌ、）
分析　’　　Ｃｓ５ＨｔｙＯｓＮ 計算：０％５＆６２　　Ｈ％５．５８Ｎ％４．５６実測
：　　　５ａ４５　　　　＆７４　　　４．８４ＮＭＲ
’Ｈ（８０ＭＨｚ　；　ＣＤＣ１３）１２７（ｔ、３Ｈ
）；２．１６（１１，３Ｈ）；４．２２（ｑ、２Ｈ）；
４．５（ｄ、ＩＨ，Ｊ５．４＝２Ｈｚ）；４、７７　（
８広い、３Ｈ）；７．３５（ａ、５Ｈ）工程Ｂ　：　（
２Ｓ　−ｔｒａｎｓ　）　−１−アセトキシ−４−オキ
ソ−３−（（）リフルオルメチルスルホニル）オキシ〕
−２−アゼチジンカルボン酸エチル１２８岬の上で得た
生成物を１５ＣＣの酢酸エチルに溶解して１２８１９の
１０％パラジウム担持活性炭の存在下に３バールの圧力
下に１時間３０分水素化する。触媒を濾過し、溶媒を蒸
発させ、得られた生成物を６　ＣＣの塩化メチレンで溶
解する。

０、　Ｉ　ＣＣのピリジンと（ＬＯ８ＣＣのトリフルオ
ルメチルスルホン酸無水物を０℃で加える。半時間反応
させた後、反応混合物を冷塩化アンモニア水に注ぎ、塩
化メチレンで抽出する。６０１１９の所期生成物を得た
。

ＮＭＲ”Ｈ（８０ＭＨｚ　；ＣＤ０１３　　）ｔ３２（
ｔ、３Ｈ）；２．２（易＋　　５Ｈ）；４．３２（ｑ。

２Ｈ）；４．７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ　）；５．７
（ｄ。

１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ） 工程Ｃ：（２８−ｅｌｍ）−１−アセトキシ−４−オキ
ソ−３−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ
〕−２−アゼチジンカルボン酸エチル６０Ｗ９の上記工
程人で得た生成物を８　ＣＣのベンゼンに溶解し、３０
ｗＩｆのナトリウムアジドと５％塩化トリカプリルメチ
ルアンモニウムを６０℃で加える。１時間反応させた後
、塩化メチレンで抽出し、溶媒を蒸発し、残留物を８　
ＣＣの酢酸エチルに溶解し、１００１ｑの１０％パラジ
ウム担持活性炭の存在下に３パールの圧力下に水素化す
る。２時間後に触媒を濾過し、溶媒を蒸発させる。得ら
れた生成物を４　ＣＣのアセトン−水混合物（１−１）
に溶解し、α０２４ＣＣのクロルぎ酸ベンジルと２８岬
の重炭酸ナトリウムを加える。１時間反応させ、蒸発乾
固し、塩化メチレンで溶解した後、残留物ｅ＆ｏ−ｒ）
＆？フィーＬ、２０ｑｏｆｆｉＵ！ｇ＊ｔ−’得た。

製造例 前記の例の開始時で用いた化合物は次のように製造し丸
。

製造１Ｆ（Ｒ−（Ｒ“ｅ　Ｒ’））−２−ヒドロキシ−
３−メトキシプタンジ酸ジメチル ４５０■の（Ｒ−（Ｒ“、Ｒ“））−２，ｓ−ジヒドロ
キシブタンジ酸ジメチルと５０岬の無水塩化第一すずを
１０−のアセトニトリルに溶解し、ジアゾメタンのエー
テル溶液を、溶液が黄色を留めるまで０℃で加える。溶
媒を真空下に蒸発乾固し、残留物を短いシリカゲルカラ
ムでクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル／ヘ
キサン１／２）。

生成物を蒸留し、２９２１１９の所期生成物を単離した
０ １）、ｐ、０．４＝５５℃ （ａ）Ｄ＝−）−’５２°（ｅ＝ｔ１４、ＣＨＣｌ、）
分析：　ＣｔＨ１ｘ０６ 計算：０％４＆７５　　　Ｈ％＆２９ 実測：　　４五６５　　　　６．５Ｂ 製造２：（Ｒ−（Ｒ”、Ｒ“）〕−〕２−ヒドロキシー
５−フェニルメトキシプタンジ酸ジメチル３の（４Ｒ−
ｔｒａｎｓ　）　−２−メチル−２−フェニル−ｔ３−
ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジメチルと３ｇの
ナトリウムシアノはう水素化物を５５ＣＣのアセトニト
リルに溶解する。飽和ＭＣＩエーテル溶液をｐＨが２と
なるまでかきまぜながら滴下する。周囲温度で２時間後
に、混合物をＮａＨＣＯｓの飽和水溶液上に注ぎ、ｃａ
ｚｃｘｚで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、蒸発さ
せる。その残留物を短いシリカカラムでクロマトグラフ
ィーする。シクロヘキサンで結晶化することによって所
期の純モノベンジルエーテルをｉり（２，５５ｇ）。

ｍ、ｐ、＝６９℃ 〔α）２５＝＋８７°（ｅ＝α９８　；　ＣＨＣｌ、　
）分析：　Ｃｓ５ＨｔｓＯｓ 計算：０％５ａ２０　　　Ｈ％＆０１ 実測７　　５＆２７　　　　４０３ 製造２’：Ｒ−（Ｒ’、Ｒ”）〕−〕２−ヒドロキシー
５−フエエルメトキクブタンジ酸ジメチル３の（Ｒ−（
Ｒ”、Ｒ”））−２，３−ジヒドロキシブタンジ酸ジメ
チルをアルゴン雰囲気下に無水テトラヒドロ７ランに溶
解する。１５．６−の２．５Ｎのナトリウムヘキサメチ
ルジシラジドトルエン溶液を加え、次いで１０分後に２
．４艷の臭化ベンジルを加える。混合物を５時間かきま
ぜ、次いで氷上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ、で抽出する。有機
相を水洗し、乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲル
カラムでクロマトグラフィーする。最初に溶出する生成
物は（Ｒ−（Ｒ”、Ｒ“））−ｚｓ−ビス（７エ二ルメ
トキシ）プタンジ酸ジメチル（１８２ｇ）であり、次い
で、製造２で得た生成物と同一の所期生成物（ｔｓｓｇ
）が溶出した。

製造５：（Ｒ−（Ｒ”、Ｒ“）〕−〕２−ヒドロキシー
３−メトキシプタンジ酸ジエチ ル５りの（Ｒ−（Ｒ”、Ｒ”））−２，３−ジヒドロキ
シプタンジ酸ジエチルと１００１１１５１の無水塩化第
一すずを３０ＣＣのアセトニトリルに溶解する。０℃で
ジアゾメタンエーテル溶液を、溶液が黄色を留めるまで
加える。溶媒を真空下に蒸発させ、残留物をシリカゲル
カラムでクロマトグラフィー（溶離ｖｌ：酢酸エチル／
ヘキサン１／３）するととによって精製する。得られた
生成物を蒸留し、１２ｇの所期生成物を単離した。

ｂ、　ｐ、αｓ＝１１５℃ 〔α）　　　＝−）−５７°（ｅ　＝　ｔ　Ｏ９、ＣＨ
Ｃｌ３　）分析：Ｃ・１■１．０゜ 計算＝Ｃ％４９．０９　　　Ｈ％７．３２実測：　　　
４Ｂ、８２　　　　７．２７製造ａ　：　（Ｒ−（Ｒ”
、　Ｒ’）：ｌ−２−ヒドロキシ−！Ｉ−フェニルメト
キシプタンジ酸ジエチル３ｇの（４Ｒ−ｔｒａｎｓ　）
　−２−メチル−２−フェニル−ｔ３−ジオキソラン−
４５−ジカルボン酸ジエチルと′５りのナトリウムシア
ノはう水素化物を５５ＣＣのアセトニトリルに溶解する
。ＨＣＩ飽和エーテル溶液を滴下してｐＨを２に調節す
る。

周囲温度で２時間かきまぜた後、ＣＨ，Ｃ１，で抽出す
る。溶媒を真空蒸発させた後、残留物をシリカゲルカラ
ムで５濾過し、所期生成物を油状物の形で得た（２．２
４ｇ）。

〔α〕Ｄ＝＋７３°（ｅ＝ｔ５５、ＣＨＣｌ５）分析’
　Ｃ１５Ｈ２００＠

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここで、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わし、Ｒ＿１は水素原子、保護されていてもよいヒ
   ドロキシル基又はＯＣＨ＿２−ＣＯ＿２−Ｒ′基（Ｒ′
   は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わす）を表わし、Ｒ＿２は１〜４個の炭素原子を有
   するアルキル基又はヒドロキシ基の保護基を表わす） を有する化合物を製造するにあたり、次式II▲数式、化
   学式、表等があります▼　II （ここでＲ及びＲ＿２は前記の意味を有する）を有する
   化合物を一けん化剤で処理して次式III▲数式、化学式
   、表等があります▼　III を有する化合物を得、この化合物を次式 Ｒ′＿１−Ｏ−ＮＨ＿２ （ここでＲ′＿１はヒドロキシル基の保護基又はＣＨ＿
   ２−ＣＯ＿２−Ｒ′基（Ｒ′は前記の意味を有する）を
   表わす） のヒドロキシルアミン誘導体で処理して次式IV▲数式、
   化学式、表等があります▼　IV を有する化合物を得、この化合物を環化剤で処理して次
   式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ａ （ここでＲ′＿１、Ｒ及びＲ＿２は前記の意味を有する
   ）を有する化合物（これは、Ｒ＿１が保護されたヒドロ
   キシル基又はＯＣＨ＿２−ＣＯ＿２−Ｒ′基を表わす式
   I を有する化合物に相当する）を得、この化合物のＲ
   ′＿１が保護基を表わすときは、所望によりこの化合物
   に選択的脱保護反応を行つて次式 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｂ （ここでＲ及びＲ＿２は前記の意味を有する）を有する
   化合物（これは、Ｒ＿１が保護されていないヒドロキシ
   ル基を表わす式 I の化合物に相当する）を得、所望な
   らばこの化合物に還元剤を作用させて次式 I ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｃ （ここでＲ及びＲ＿２は前記の意味を有する）を有する
   化合物（これは、Ｒ＿１が水素原子を表わす式 I の化
   合物に相当する）を得ることを特徴とする式 I の化合
   物の製造方法。 （２）基Ｒ＿２がベンジル又はメチル基を表わす式IIの
   化合物より出発し、そして式IIIの化合物に反応させる
   ヒドロキシルアミン誘導体Ｒ′＿１ＯＮＨ＿２がＯ−ベ
   ンジルヒドロキシルアミンであることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 （５）式IIの化合物に作用させる一けん化剤が炭酸カリ
   ウム又は動物起源のエステラーゼであることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１又は２項に記載の方法。 （４）式IVの化合物を処理する環化剤がスルホン酸誘導
   体であり、これにより次式IVａ ▲数式、化学式、表等があります▼　IVａ （ここでＸはトシル基Ｈ＿３Ｃ−φ−ＳＯ＿２又はメシ
   ル基ＣＨ＿３−ＳＯ＿２を表わす） の化合物となし、この化合物を塩基の存在下に環化して
   式 I ａの化合物を得ることを特徴とする特許請求の範
   囲第１又は２項に記載の方法。 （５）式IVの化合物を処理する環化剤がトリフエニルホ
   スフインとアゾジカルボン酸ジアルキルであることを特
   徴とする特許請求の範囲第１又は２項に記載の方法。 （６）次式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｖ （ここでＲは特許請求の範囲第１項記載の意味を有する
   ） の化合物を塩化すずの存在下にジアゾアルカンで処理す
   ることによつて、Ｒ＿２が１〜４個の炭素原子を有する
   アルキル基を表わす式IIの化合物が製造される特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 （７）特許請求の範囲第６項記載の式Ｖの酒石酸ジエス
   テルをナトリウムヘキサメチルジシラジドの存在下に保
   護基の反応性誘導体で処理することによつて、Ｒ＿２が
   ヒドロキシル基の保護基を表わす式IIの化合物が製造さ
   れる特許請求の範囲第１項記載の方法。 （８）次式VI ▲数式、化学式、表等があります▼　VI の化合物に還元剤を作用させることによつて、Ｒ＿２が
   ベンジル基を表わす式IIの化合物が製造される特許請求
   の範囲第７項記載の方法。 （９）次式 I ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｄ （ここでＲは特許請求の範囲第１項記載の意味を有し、
   Ｒ′＿２はヒドロキシル基の保護基を表わし、Ｒｄは水
   素原子又は保護されたヒドロキシル基を表わす） を有する化合物を次式VII ▲数式、化学式、表等があります▼　VII （ここでＲ′ｄは水素原子又は保護されていてもよいヒ
   ドロキシル基を表わし、Ｒ＿３は水素原子又はＲ′３（
   Ｒ′３はアミノ基の保護基を表わす）を表わし、Ｒは前
   記の意味を有する） を有する化合物の製造に使用するにあたり、式 I ｄの
   化合物に選択的脱保護反応を行つて次式VIII▲数式、化
   学式、表等があります▼　VIII （ここでＲ及びＲｄは前記の意味を有する）の化合物を
   得、この化合物に次式 Ｒ＿４−ＯＨ （ここでＲ＿４はスルホン酸残基を表わす）のスルホン
   酸誘導体を作用させて次式IX ▲数式、化学式、表等があります▼　IX （ここでＲ、Ｒｄ及びＲ＿４は前記の意味を有する）の
   化合物を得、式IXの化合物にアルカリ金属アジドを作用
   させて次式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｘ （ここでＲ及びＲｄは前記の意味を有する）の化合物を
   得、式Ｘの化合物に水素化剤を作用させて次式VIIａ ▲数式、化学式、表等があります▼　VIIａ （ここでＲ及びＲ′ｄは前記の意味を有する）の化合物
   を得、必要ならば、式VIIａの化合物にアミノ基の保護
   基の導入剤を作用させて次式VIIｂ▲数式、化学式、表
   等があります▼　VIIｂ （ここでＲ、Ｒ′ｄ及びＲ′＿３は前記の意味を有する
   ）の化合物を得、式VIIａ及びVIIｂの化合物のＲ′ｄが
   保護されたヒドロキシル基を表わすときは、所望により
   これらの化合物に選択的脱保護反応を行つて次式VIIｃ ▲数式、化学式、表等があります▼　VIIｃ （ここでＲ及びＲ＿３は前記の意味を有する）の化合物
   を得、所望ならばこの化合物に還元剤を作用させて次式
   VIIｄ ▲数式、化学式、表等があります▼　VIIｄ （ここでＲ及びＲ＿３は前記の意味を有する）の化合物
   を得ることを特徴とする、式 I ｄの化合物を式VIIの化
   合物の製造に使用する方法。 （１０）出発時においてＲｄが保護されたヒドロキシル
   基を表わす式 I ｄの化合物が用いられることを特徴と
   する特許請求の範囲第９項記載の方法。 （１１）式 I ｄにおいてＲｄがアシルオキシ基を表わ
   すことを特徴とする特許請求の範囲第９項記載の方法。 （１２）スルホン酸誘導体がトリフルオルメチルスルホ
   ン酸の誘導体であることを特徴とする特許請求の範囲第
   ９項記載の方法。 （１３）新規な工業用化合物としての次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ及びＲ＿２は特許請求の範囲第１項記載の意
   味を有し、Ｒ＿９は水素原子を表わし、又はＲ＿９はＲ
   を表わす） の化合物。 （１４）新規工業用化合物としての次式 I ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （ここで、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わし、Ｒ＿１は水素原子、保護されていてもよいヒ
   ドロキシル基又はＯＣＨ＿２−ＣＯ＿２−Ｒ′基（Ｒ′
   は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わす） を表わし、Ｒ＿２は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基又はヒドロキシ基の保護基を表わす）を有する化合
   物。 （１５）Ｒ＿２がベンジル基を表わし、Ｒ＿１が水素原
   子を表わす特許請求の範囲第１４項記載の式 I の化合
   物。