NL8503001A - Nieuwe werkwijze voor de bereiding van optische aktieve 2-azetidionen, volgens deze werkwijze verkregen tussenprodukten en eindprodukten en toepassing van de eindprodukten voor de bereiding van 3-aminoverbindingen. - Google Patents
Nieuwe werkwijze voor de bereiding van optische aktieve 2-azetidionen, volgens deze werkwijze verkregen tussenprodukten en eindprodukten en toepassing van de eindprodukten voor de bereiding van 3-aminoverbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8503001A NL8503001A NL8503001A NL8503001A NL8503001A NL 8503001 A NL8503001 A NL 8503001A NL 8503001 A NL8503001 A NL 8503001A NL 8503001 A NL8503001 A NL 8503001A NL 8503001 A NL8503001 A NL 8503001A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- product
- group
- sheet
- products
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
i d 853112/Ar/cd
Korte aanduiding: Nieuwe werkwijze voor de bereiding van optisch aktieve 2-azetidinonen, volgens deze werkwijze verkregen tussenprodukten en eindprodukten en toepassing van de eindprodukten voor de bereiding van 3-aminoverbindingen.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van optisch aktieve 2-azetidinon^n de volgens deze werkwijze verkregen tussenprodukten en eindprodukten en de toepassing van de eindprodukten voor de be-5 reiding van 3-aminoverbindingen.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de produkten met formule 1 van het formuleblad, waarin R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, R^ een waterstofatoom, een eventueel beschermde hydroxylgroep 10 of een groep OC^-CK^-R' voorstelt, waarin R' een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, en R2 een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een beschermende groep van de hydroxylgroep voorstelt, die gekenmerkt is, doordat men een produkt met de formule 2 van het formuleblad, 15 waarin R en R2 de eerder genoemde betekenissen bezitten, behandelt met een middel voor de verzeping van een groep ter verkrijging van een produkt met de formule 3 van het formuleblad, dat men behandelt met een hydroxylaminoverbinding met de formule R,1-0-NH2, waarin R'^ een beschermende groep van de 20 hydroxylgroep of een groep CH2-C02~R' voorstelt, waarin R' de eerder genoemde betekenissen bezit, ter verkrijging van een produkt met de formule 4 van het formuleblad, dat men behandelt met een ringsluitingsmiddel ter verkrijging van een produkt met de formule la van het formuleblad, waarin R' , R en R de 1 2 25 eerder genoemde betekenissen bezitten, overeenkomende met een produkt met de formule 1, waarin R^ een beschermde hydroxylgroep of een groep OCH^C^-R' voorstelt, dat men desgewenst, wanneer R'^ een beschermende groep voorstelt, onderwerpt aan een selektieve reaktie voor het vrijmaken van de beschermde 30 groep ter verkrijging van een produkt met de formule lb van het formuleblad, waarin R en R2 de eerder genoemde betekenissen bezitten, overeenkomende met een produkt met formule 1, waarin R^ een niet beschermde hydroxylgroep voorstelt, dat men desge-, wenst behandelt met een reduktiemiddel ter verkrijging van een i -2- I t produkt met de formule lc van het formuleblad, waarin R en R2 de eerder genoemde betekenissen bezitten, overeenkomende met een produkt met de formule 1, waarin een waterstofatoom voorstelt.
5 Als betekenissen van R, R2 en R' kunnen de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- en tert.butylgroepen genoemd worden.
De beschermende groepen van de hydroxygroep, die de groep R^ kan bevatten of de groep R2 kan voorstellen, worden gekozen uit de gebruikelijke groepen, die in het bijzonder in de cefalo-1Q. sporinechemie bekend zijn.
In het bijzonder kunnen de acetyl-, benzyl-, trityl-, benzhydryl-, 4-methoxybenzyl-, tetrahydropyrannyl-, tert. butoxycarbonyl-, ft·trichloorethoxycarbonyl-, benzyloxycarno-nyl- en ethoxycarbonylgroepen genoemd worden.
15 Van de betekenissen van R en R’ geeft men de voorkeur aan de methyl- en ethylgroep. R^ stelt bij voorkeur een benzyl-oxygroep en R2 bij voorkeur een benzyl- of methylgroep voor.
Het middel voor de verzeping van één groep, dat men bij voorkeur laat inwerken op het produkt met formule 2, kan een 20 anorganische base, zoals een alkalimetaalcarbonaat zijn. Bij voorkeur gebruikt men kaliumcarbonaat. De reaktie wordt bij voorkeur in aanwezigheid van een overmaat van de anorganische base en in een waterig organisch oplosmiddel, zoals een alko-hol-water-mengsel of bij voorkeur een dioxan-watermengsel, 25 uitgevoerd.
Men kan tevens gebruik maken van een esterase van plantaardige of dierlijke oorsprong. Bijvoorbeeld maakt men gebruik van esterase uit varkenslever, waarbij de reaktie dan uitgevoerd wordt in een gebufferd milieu, bijvoorbeeld in een fos-30. faatbuffer.
De reaktie van de hydroxylaminoverbinding met de formule R'^ 0NH2 met het produkt met de formule 3 kan bij kamertemperatuur uitgevoerd worden. Men kan gebruik maken van een zout van de hydroxylaminoverbinding, zoals het hydrochloride. De 35 reaktie kan dan uitgevoerd worden in water of een mengsel van water en een organisch oplosmiddel.
Men voert de reaktie bijvoorbeeld in aanwezigheid van een carbodiimide, zoals dicyclohexylcarbodiimidè, of, wanneer men in waterig milieu werkt, in aanwezigheid van een oplosbaar 40 carbodiimide, zoals 1-ethyl 3,3-dimethylaminopropylcarbodiimide- ; ’ : j i * * * -3- hydrochloride uit. Het oplosmiddel, waarin men kan werken, is bijvoorbeeld tetrahydrofuran.
De ringsluiting van de produkten met formule 4 tot pro-dukten met de formule la kan uitgevoerd worden met behulp van 5 een sulfonzuurderivaat van de hydroxyIgroep. Men kan dan bijvoorbeeld gebruik maken van een sulfonzuurhalogenide, zoals paratolueensulfonylchloride of methylsulfonylchloride. Men werkt dan in aanwezigheid van een halogeenwaterstofzuur-op-vangend middel, zoals een amine-base. Men kan tevens werken 10 in een oplosmiddel, zoals pyridine of een mengsel van pyridine en een organisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride.
De aldus verkregen sulfonylverbinding kan dan behandeld worden met een base zoals een alkalimetaalcarbonaat, bijvoorbeeld kaliumcarbonaat, om het gewenste produkt met de formule la 15 te verkrijgen.
De eigenlijke ringsluitingsreaktie kan uitgevoerd worden in een organisch oplosmiddel zoals aceton.
De ringsluiting van de produkten met formule 4 kan tevens uitgevoerd worden in aanwezigheid van trifenylfosfine en di-20 ethyl-azodicarboxylaat. Men werkt dan in een organisch oplosmiddel , zoals tetrahydrofuran.
De selektieve splitsing van de groep R'^, wanneer deze in de produkten met de formule la een beschermende groep van de hydroxyIgroep voorstelt, wordt volgens gebruikelijke methoden 25 uitgevoerd. Wanneer deze groep een door hydrogenolyse te splitsen groep, zoals de benzyIgroep, is, wordt de splitsing uitgevoerd met behulp van waterstof in aanwezigheid van een katalysator zoals palladium of koolstof.
Het reduktiemiddel, waarmee men eventueel de produkten met 30 formule lb behandelt, wordt gekozen uit de gebruikelijke reagentia. Men kan bijvoorbeeld titaanchloride toepassen.
Tevens moet opgemerkt worden, dat bepaalde reakties van de werkwijze, zoals hierboven vermeld, leiden tot de vorming van nevenprodukten, die in het algemeen volgens gebruikelijke 35 zuiveringsmethoden, in het bijzonder chromatografie, verwijderd kunnen worden. Dergelijke methoden zijn hierna in het experimentele gedeelte beschreven.
In het bijzonder kan opgemerkt worden, dat de inwerking van de hydroxylaminoverbinding met de formule R'^-ON^ op het -4- ί ϊ produkt met de formule 3 behalve tot het gewenste produkt met de formule 4 eveneens leidt tot nevenprodukten met de formules 4' en 4" van het formuleblad.
De nevenprodukten met de formule 4" kunnen in het alge-5 meen gemakkelijk door precipitatie verwijderd worden. De pro-dukten met de formule 4’ kunnen gemakkelijk tijdens de latere ringsluitingstrap volgens gebruikelijke methoden verwijderd worden.
De onderhavige uitvinding heeft meer in het bijzonder belt) trekking op een werkwijze zoals eerder beschreven, die gekenmerkt is, doordat men uitgaat van een produkt met de formule 2 waarin R2 een benzyl- of methyl-groep voorstelt en de hydroxyl-amineverbinding R^'0NH2, die men laat reageren met het produkt met de formule 3, O-benzylhydroxylamine is.
15 Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze der uitvinding is: a) het middel van de verzeping van ëén groep, dat men laat inwerken op het produkt met de formule 2, ofwel kalium-carbonaat, ofwel een esterase van dierlijke oorsprong, 20 b) het ringsluitingsmiddel, waarmee men het produkt met formule 4 behandelt, een sulfonzuurverbinding, die leidt tot het produkt met de formule 4a van het formuleblad, waarin X de tosylgroep H2C-0-S02 of de mesylgroep CH2~S02 voorstelt, dat men onderwerpt aan ringsluiting in aanwezigheid van een base 25 ter vorming van het produkt met de formule la, en c) het ringsluitingsmiddel, waarmee men het produkt met de formule 4 behandelt, een mengsel van trifenylfosfine en een dialkylazodicarboxylaat.
De in de onderhavige octrooiaanvrage beschreven uitvinding 3Q heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de produkten met formule 2, waarin R2 een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, die gekenmerkt is, doordat men een diester van wijnsteenzuur met de formule 5 van het formuleblad, waarin R de eerder genoemde betekenissen bezit, in aan-35 wezigheid van tinchloride behandelt met een diazo-alkaan.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van deze werkwijze wordt vöór de alkylering met behulp van tinchloride een complex van het produkt met de formule 5 gevormd. Deze reaktie kan uitgevoerd worden in een organisch oplosmiddel, zoals azeto-40 nitril. De alkyleringsreaktie met behulp van een diazoalkaan, -X --- -· >. .1 V „· 'J i k % -5- bij voorkeur diazomethaan, wordt uitgevoerd onder de gebruikelijke omstandigheden, bijvoorbeeld in een organisch oplosmiddel, zoals ethylether.
De in de onderhavige aanvrage beschreven uitvinding heeft 5 tevens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de produkten met formule 2, waarin een beschermende groep van de hydroxylgroep voorstelt, die gekenmerkt is, doordat men een diester van wijnsteenzuur met formule 5, zoals eerder gedefinieerd, behandelt met een reaktieve verbinding voor de bescher-10 mende groep in aanwezigheid van natriumhexamethyldisilazide.
De reaktie kan uitgevoerd worden in een organisch oplosmiddel of een mengsel van organische oplosmiddelen, zoals te-trahydrofuran en tolueen.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze 15 voor de bereiding van de produkten met formule 2, waarin een benzylgroep voorstelt, die gekenmerkt is, doordat men een produkt met de formule 6 van het formuleblad behandelt met een reduktiemiddel.
Het bij voorkeur toegepaste reduktiemiddel is een alkali-20 metaalhydride of alkalimetaalboriumhydride. Men geeft de voorkeur aan natriumcyaanboriumhydride. De reaktie kan uitgevoerd worden in een organisch oplosmiddel, zoals acetonitril.
De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van de produkten met de formule ld van het formuleblad, waarin 25 R de eerder genoemde betekenissen bezit, R^ een beschermende groep van de hydroxylgroep voorstelt en Rd een waterstofatoom of een beschermde hydroxylgroep voorstelt, voor de bereiding van de produkten met formule 7 van het formuleblad, waarin R'd een waterstofatoom of een eventueel beschermde hydroxylgroep 3Q en R^ een waterstofatoom of R'^ voorstelt, waarbij R'^ een beschermende groep van de aminogroep voorstelt, en R de eerder genoemde betekenissen bezit, gekenmerkt, doordat men een produkt met de formule ld onderwerpt aan een selektieve reaktie voor de verwijdering van de beschermende groep ter verkrijging 35 van een produkt met de formule 8 van het formuleblad, waarin R en Rd de eerder genoemde betekenissen bezitten, dat men onderwerpt aan de inwerking van een sulfonzuurverbinding met de formule 11 van het formuleblad, waarin R^ de rest van een sul-fonzuur voorstelt, ter vorming van het produkt met de formule 40 9 van het formuleblad, waarin R, Rd en R^ de eerder genoemde -6- f i betekenissen bezitten, dat men onderwerpt aan de inwerking van een alkalimetaalazide ter verkrijging van een produkt met de formule 10 van het formuleblad, waarin R en Rd de eerder genoemde betekenissen bezitten, dat men onderwerpt aan de in-5 werking van een hydrogeneringsmiddel ter verkrijging van een produkt met de formule 7a van het formuleblad, waarin R en R'd de eerder genoemde betekenissen bezitten, vervolgens eventueel het produkt met de formule 7a onderwerpt aan de inwerking van een reagens, dat in staat is om een beschermende groep van de 10 aminogroep in te voeren ter verkrijging van een produkt met de formule 7b van het formuleblad, waarin R, R'd en R'3 de eerder genoemde betekenissen bezitten, waarna men de produkten met de formules 7a of 7b desgewenst, wanneer R'd een beschermde hydroxylgroep voorstelt, onderwerpt aan een selektieve re-15 aktie voor de verwijdering van de beschermende groep ter verkrijging van een produkt met de formule 7c van het formuleblad, waarin R en R3 de eerder genoemde betekenissen bezitten en desgewenst behandelt met een reduktiemiddel ter verkrijging van een produkt met de formule 7d van het formuleblad, waarin R 20 en R^ de eerder genoemde betekenissen bezitten.
De beschermende groepen van de hydroxylgroep, die de groep Rd kan bevatten, kunnen gekozen worden uit de bekende groepen, die eerder voor R^ en R2 zijn genoemd.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op de 25 eerder beschreven toepassing, die gekenmerkt is, doordat men uitgaat van een verbinding met de formule ld, waarin Rd een beschermde hydroxylgroep en in het bijzonder een acyloxygroep voorstelt.
Een voorkeursuitvoeringsvorm van de toepassing volgens 30 de uitvinding omvat het volgende: - de selektieve deblokkeringsreaktie, waaraan het produkt met de formule ld wordt onderworpen, wordt uitgevoerd volgens de gebruikelijke methoden. Wanneer de beschermende groep van de hydroxylgroep door hydrogenolyse af te splitsen is, zoals in 35 het geval van de benzylïroep, wordt de splitsing uitgevoerd met waterstof in aanwezigheid van een katalysator zoals palladium of koolstof.
Als toe te passen sulfonzuurverbindingen met formule R^-OH kunnen degene genoemd worden, waarin R^ de methylsulfonylgroep 40 CH3-S02, de paratolueensulfonylgroep H3C-(j>-S02 of de trifluor- y j * · -7- methylsulfonylgroep F^C-SC^ voorstelt. De sulfonzuurverbinding, die men laat reageren met het produkt met de formule 8 is bij voorkeur een trifluormethylsulfonzuurverbinding. Men gebruikt het anhydride of het zuurchloride/ in het bijzonder het anhy- 5 dride. Men werkt dan in aanwezigheid van een aminobase zoals pyridine in een organisch oplosmiddel/ zoals methyleenchloride.
- Het alkalimetaalazide is bij voorkeur natriumazide en de reaktie wordt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel zoals benzeen.
10 - De reduktie van het azide met de formule 10 tot de amino- verbinding wordt uitgevoerd volgens de gebruikelijke methoden, bijvoorbeeld door katalytische hydrogenering.
- Men voert de eventuele bescherming van de aminogroep uit met reagentia, die bekend zijn op het gebied van de peptiden 15 en de ib-lactamen. Een lijst van dergelijke substituenten kan bijvoorbeeld gevonden worden in het Franse octrooischrift BF 2.495.613.
Men gebruikt bij voorkeur de carbobenzyloxygroep.
Het reagens, dat in staat is om deze groep in te voeren, 20 is bijvoorbeeld benzylchloorformiaat in aanwezigheid van een base zoals natriumbicarbonaat.
- De bereiding van de produkten met de formules 7c en 7d uit produkten met de formules 7a en 7b wordt volgens dezelfde werkwijze uitgevoerd als aangegeven voor de bereiding van de 25 produkten met de formules lb en lc uit de produkten met formule la.
De uitvinding heeft tevens betrekking op de produkten met de formule 12 van het formuleblad, waarin R en R2 de eerder genoemde betekenissen bezitten en Rg een waterstofatoom of 30 R voorstelt, als nieuwe industriële produkten en in het bijzonder als nieuwe industriële produkten, die noodzakelijk zijn Voor de bereiding van de produkten met formule 1.
De uitvinding heeft tevens betrekking op de produkten met formule 1, zoals eerder gedefinieerd, en in het bijzonder de 35 produkten met formule 1, waarin R2 een benzylgroep voorstelt en R^ een waterstofatoom voorstelt. In deze produkten stelt R bij voorkeur een methyl- of ethyl-groep voor.
De produkten met formule 1 zijn nuttige tussenprodukten voor de synthese van de als antibiotische produkten beschreven -8- ί i, fy-lactamverbindingen.
Bijvoorbeeld kunnen de produkten met de formule lc, waarin R2 een beschermende groep van de hydroxylgroep voorstelt, omgezet worden in Q-lactamverbindingen, die op plaats 5 3 een aminogroep bevatten. Voorbeelden van dergelijke reakties zijn bijvoorbeeld gegeven in publikaties zoals Liebigs Annalen der Chemie 1974 blz. 369; of J.A.C.S. 105, 7.345 (1 983).
De aldus verkregen produkten kunnen vervolgens volgens uit de literatuur bekende methoden geacyleerd en gesulfonyleerd 10. worden. Men verkrijgt aldus produkten van het type zoals beschreven in het Franse octrooischrift BF 2.495.613.
De produkten, waarin een groep OCH2-CO2R voorstelt, kunnen toegepast worden om volgens de gebruikelijke methoden de produkten van het oxamazine-type zoals beschreven in 15 Tet. let. vol. 25 nr. 32 blz. 3 425.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe zonder haar echter te beperken.
Voorbeeld 1: methyl (2 S trans) 1-fenylmethoxy 3-methoxy 4-oxo 2-azetidinecarboxylaat.
20 Trap A: methyl /2 R (Rx, Rx)/2-hydroxy 4-oxo 3-methoxy 4-/(fe-nylmethoxy)amino/butanoaat.
Men lost 235 mg dimethyl-/R (Rx, RX)/2-hydroxy 3-methoxy-butaandioaat en 336 mg I^CO^ (2,44 itiM) op in 6 ml van een mengsel van dioxan en H90, 1/1, en roert 5 uur bij kamertemperatuur. 25 Men behandelt het reaktiemengsel met amberliet IRN 77 (H ), filtreert en dampt in tot droog. Men lost het verkregen ruwe produkt (190 mg) en het O-benzylhydroxylamine-hydrochloride (182 mg, 1,1 eg) op in 10 ml water en voegt vervolgens het in 5 ml water opgeloste 1-dimethylaminopropyl 3,3-carbodiimide-30 hydrochloride (345 mg, 1,5 eg) toe onder handhaving van de pH op 4,5 door toevoeging van een IN HCl-oplossing. Na een 1/2 uur wint men door filtreren 35 mg (10%) neergeslagen /2 R (R , Rx)/2-hydroxy 3-methoxy Ν,Ν’-bis (fenylmethoxy)butaandiamide.
De extraktie van de waterige fase met maakt het mo- 35 gelijk om 300 mg produkt te winnen, die gezuiverd worden door chromatografie cp preparatieve siliciumdioxydegelplaten (elu-tiemiddel: ACOEt/hexaan, 8/2).
Men verkrijgt aldus 200 mg van een mengsel van /2 R(R ,R ) /2-hydroxy 4-oxo 3-methoxy 4-/(fenylmethoxy)amino/butanoaat en
. I
-9- methyl /2 R(Rx,Rx)/2-methoxy 4-oxo 3-hydroxy 4-/(fenylmethoxy) amino/butanoaat in een door ^H-NMR bepaalde verhouding van ongeveer 6,5/2,5.
1H NMR (60 MHz) van de verkregen produkten 5 3,3 dpm en 3,4 (s, 3H, 6,5/3,5); 3,6 en 3,8 (s, 3H), 4,15 (verbreed s, 1H) ; 4,3-4,5 (m, 2H); 4,8 (verbreed s, 2H); 7,2 (S 5H); 9,31 (m, 1H).
Trap B: methyl (2 S trans) 1-fenylmethoxy 3-methoxy 4-oxo 2-aze-tidine-carboxylaat.
IQ Men lost het in trap A verkregen mengsel bij -10°C op in 5 cm van een mengsel van pyridine en (1/1), voegt 0,1 ml mesylchloride toe en voert de reaktie gedurende 4 uur onder roeren uit. Na extraktie met lost men het ruwe produkt op in aceton en voegt een suspensie van 200 mg (1,5 eq) K3C03 15 in aceton van 60°C toe. Na 1 u. roeren, filtreren en chromato-graferen (elutiemiddel: AC|Et/hexaan, 1/1) , wint men 40 mg van het gewenste produkt (opbrengst = 22%).
/a/f = +37° (c = 0,54, CHC13)
Analyse? ci3Hi5°5N
20. Berekend: C% 58,85 H% 5,70 N% 5,28
Gevonden: 58,83 5,74 5,53 -½ NMR (200 MHz) 3,43 dpm (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 4,04 (d, 1H, J, , = 1,5 Hz) ; 4,40 (d,/J3 4 = 1,5 Hz); 5,08 (q, 2H) ; 7,34 (s, 5H) .
25 Voorbeeld 2: methyl (2 S trans) 1,3-bis (fenylmethoxy) 4-oxo 2-azetidine-carboxylaat.
Trap A: methyl/2 R (Rx, Rx)/2-hydroxy 4-oxo 3-fenylmethoxy 4-/ (fenylmethoxy)amino/butanoaat.
Men behandelt 470 mg dimethyl-/R(Rx,Rx)/2-hydroxy 3-fenyl-30 methoxybutaandioaat zoals aangegeven in trap A van voorbeeld 1 (600 mg kaliumcarbonaat). Men behandelt het ruwe residu direkt met 840 mg O-benzylhydroxylaminehydrochloride en 1 g 1-ethyl- 3,3-dimethylaminopropylcarbodiimide-hydrochloride. Na chromato-grafie op siliciumdioxydegel (elutiemiddel ACOEt/hexaan, 8:2), 35wint men 50 mg methyl /2 R (RX,RX)/2-hydroxy N,N', 3-tris (fe-nylmethoxy)butaandiamide en 400 mg van een mengsel van methyl-/2 R (RX,RX)/2-hydroxy 4-oxo 3-fenylmethoxy 4-/(fenylmethoxy) amino/butanoaat en methyl /2 R (RX,RX)/3-hydroxy 4-oxo-2-fenylmethoxy 4-/(fenylmethoxy)amino/butanoaat in een door NMR bepaal-*0 de verhouding van ongeveer 6/1.
-10-
Fysisch-chemische eigenschappen van de verkregen produkten: Analyse: C]_9H2l^6N
Berekend: C% 63,49 H% 5,89 N% 3,89
Gevonden: 63,23 6,05 3,91 5 1H NMR (60 MHz) 3,58 dpm (3, 3H); 3,7-4,6 (massief, 5H); 4,85 (s); 7,1 (m, 10H); 8,98 en 9,78 (verbreed s, 1H% 6/1).
IR: YC02R = 1730 YCONHOR = 1670 10 Trap B^: methyl (2 s trans) 1,3-bis (fenylmethoxy) 4-oxo 2-aze-tidinocarboxylaat.
Men behandelt gedurende 2 uur bij -10°C 150 mg van het in trap A verkregen mengsel met mesylchloride (2 eg , 0,6 ml) in een mengsel van pyridine en methyleenchloride (1/1). Na 15 extraktie en indampen lost men het residu direkt op in aceton en voegt het toe aan een op 60°C gehouden suspensie van 1,5 eg. (83 mg) i^COg ^n aceton· Na 20 min. filtreert men en dampt men het oplosmiddel af. Men onderwerpt het ruwe produkt aan chromatografie op siliciumdioxydegel (elutiemiddel: ACEOEt/ 20 hexaan, 1/1). Men wint 27 mg van het gewenste produkt (opbrengst = 20%).
/n./p5 = +51° (c = 0,69, CHC-13)
Analyse: C]_9H^9°5N
Berekend: C% 66,84 H% 5,61 N% 4,10 25 Gevonden: 66,82 5,72 3,96 IR:^C02 Me = 1740;^lactam = 1790 1H NMR (400 MGz, CDCI3) 3,75 dpm (s, 3H); 4,04 (d, 1H, J3 4 = 1.5 Hz); 4,54 (d, 1H, J3 4 = 1,5 Hz); 4,67 (g, 2H); 5,07 (g, 2H); 7,38 (m, 10H).
30 Trap B3: methyl (2 s trans) 1,3-bis (fenylmethoxy) 4-oxo 2-aze-tidino-carboxylaat.
Men lost 300 mg van het in trap A verkregen mengsel en 435 mg trifenylfosfine op in 5 ml tetrahydrofuran onder argon. Men voegt met een spuit 0,26 ml (2 eg) diethylazodicarboxylaat 35 toe. Men dampt de oplossing na 2 uur in en onderwerpt het residu aan chromatografie. (Elutiemiddel: ACOEt/hexaan 1/1).
Men wint aldus 50 mg van de hydroxamaten, waarvan is uitgegaan (17%) en 96 mg van het gewenste produkt, dat'identiek is aan het in trap B^ verkregen produkt.
40. Trap B'^: methyl /2 R (RX,RK)/2-/ (4-methvlfenylsulfonyl) ox y/
r- J J
«r · -11- 4-οχο 3-(fenylmethoxy) 4-/(fenylmethoxv)amino/butanoaat.
Men lost bij -10°C 440 mg van het in trap A verkregen 3 3 mengsel op in 3 cm pyridine en 2 cm CI^C^· Men voegt 2,5 eq. tosylchloride (580 mg) toe en roert 2 dagen bij -10°C.
5 Na extraktie en chromatografie (ACOEt/hexaan, 2/8), wint men 90 mg van de uitgangsverbinding, 420 mg van het gewenste pro-dukt en van methyl /2 R (RX,RX)/-3-/(4-methylfenylsulfonyl) oxy/4-oxo 2-(fenylmethoxy) 4-/(fenylmethoxy)amino/butanoaat.
NMR (60 MHz) van het gewenste produkt.
102,3 dpm (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 4,3 (s, 2H); 4,4 (d, 1H, J2 3 = 2 Hz); 4,6 (s, 2H); 5,25 (d, 1H, J2 3 = 2 Hz); 7-7,25 (7H) ; 7,6 (d, 2H); 8,7 (m, 1H) .
Trap B"^: methyl (2 s trans) 1,3-bis (fenylmethoxy) 4-oxo 2-azetidinocarboxylaat.
15 Men lost 57 mg van het in trap B'g verkregen produkt op in 3 cm3 aceton en voegt dit toe aan 46 mg kaliumcarbonaat in aceton van 60°C.
Na 1 uur roeren filtreert men het reaktiemengsel en dampt het in. Men verkrijgt kwantitatief 28 mg/j-lactam, dat iden- i 20 tiek is aan het eerder verkregen produkt.
Voorbeeld 3: ethyl-(2 S, trans) 1-fenylmethoxy 3-methoxy 4-oxo 2-azeticLnecarboxylaat.
Trap A: ethyl/2 R (RX,RX)/2-hydroxy 4-oxo 3-methoxy 4/(fenylmethoxy ) amino/butanoaat.
25 Men behandelt 610 mg diethyl-/R (RX,RX)/2-hydroxy 3-me- thoxybutaandioaat met 930 mg kaliumcarbonaat onder de in trap A van voorbeeld 1 beschreven omstandigheden.
Men behandelt het verkregen ruwe produkt met 1,34 g 0-benzylhydroxylamine-hydrochloride en 1,6 g 1-ethyl 3,3-dime-30 thylaminopropylcarbodiimide-hydrochloride. Na een reaktietijd van een 1/2 uur extraheert men en voert een chromatografie uit (ethylacetaat-hexaan 8:2). Men wint 40 mg neergeslagen /2 R (RX,RX)/2-hydroxy 3-methoxy N,N' bis (fenylmethoxy)butaandia-mide alsmede 460 mg van een mengsel van ethyl/2 R (RX,RX)/2-35 hydroxy 4-oxo 3-methoxy 4-(fenylmethoxy)amino/butanoaat en ethyl/2 R (Rx,RX)/2-methoxy 4-oxo 3-hydroxy 4-/(fenylmethoxy) amino/butanoaat in de verhouding 7:1).
Analyse: Cl4Hl906N
Berekend: C% 56,55 H% 6,44 N% 4,71 40 Gevonden: 56,45 6,32 4,51 -12- 1H NMR (60 MHz) 1,25 dpm (t, 3H); 2,8 (s, 1H); 3,22 (s) en 3,35 (s, 3H); 4-4,85 (6H); 7,18 (s, 5H); 8,75 en 9,25 (7/1 = 1 H).
Trap B': ethyl /2 R (RX,RX)/2-/4-methylfenylsulfonyl) oxy/ 4-oxo 5 3-methoxy 4/(£enylmethoxy) amino/butanoaat.
Men lost 475 mg van het mengsel van de produkten ethyl-/2 (RX,RX)/2-hydroxy 4-oxo 3-methoxy 4-/(fenylmetoxy)amino/ butanoaat en ethyl-/2 R (R ,R )/2-methoxy 4-oxo 3-hydroxy 4-/(fenylmethoxy)amino/butanoaat op in 5 cm3 pyridine en 2 cm3 10 methyleenchloride. Men voegt bij -10°C 457 mg tosylchloride toe. Na 1 nacht bij -10°C giet men het mengsel in ijswater, dat 5,2 cm3 geconcentreerd zoutzuur bevat. Men extraheert met ethyleenchloride en voert een chromatografie op siliciumdioxyde uit (elutiemiddel: ethylacetaat-hexaan 1:1). Men wint 110 mg 15 van de uitgangsverbinding, 430 mg van het gewenste produkt en 90 mg ethyl /2 R (RX,RX)/3-/4-methylfenylsulfonyl)oxy/ 4-oxo 2-methoxy 4-/(fenylmethoxy)amino/butanoaat.
Men herkristalliseert het gewenste produkt in een mengsel van methyleenchloride en hexaan (8/2): 20 Smeltpunt = 101-102°C / /^5 = +12° (c = 1,03, CHC13).
Analyse: C2iH25^8NS
Berekend: C% 55,86 H% 5,58 N% 3,10 S% 7,1
Gevonden: 55,62 5,49 3,13 6,8 1H NMR (60 MHz) 25 1,25 dpm (t, 3H); 2,34 (s, 3H); 3,3 (s, 3H) ; 4,2 (q, 2H) ; 4,30 (d, J = 3 Hz, 1H); 4,68 (d, 2H) ; 5,35 (d, J = 3 Hz, 1H); 7,1-7,3 (7H); 7,7 (d, 2H); 8,8 (1H).
Trap B":ethyl (2 S, trans) 1-fenylmethoxy 3-methoxy 4-oxo 2-azetidinecarboxylaat.
3Q Men voegt het in trap B' verkregen produkt (245 mg) op gelost in 3 cm3 aceton toe aan een suspensie van 223 mg kalium-carbonaat in aceton van 60°C.
Na 1 uur wordt het reaktiemengsel gefiltreerd en tot droog ingedampt. Men verkrijgt kwantitatief het gewenste produkt: 35 /q/^5 = + 37° (c = 1,6, CHCI3).
Analyse: ci4Hj_705N
Berekend: C% 60,20 H% 6,13 N% 5,01
Gevonden: 60,05 6,21 5,05 1H NMR (60 MHz) 40 1,3 dpm (t, 3H) ; 3,4 (s, 3H) ; 4 (d, 1H, J3 4 1,5 Hz); 4,2 (q, 2H); 4,3 (d, 1H, J3^4 = 1,5 Hz); 4,98 (s, 2H); 7,25 • * -ïa- fs, 5H) .
Voorbeeld 4: ethyl (2 S trans) 1,3-bis (fenylmethoxy) 4-oxo 2-azetidine-carboxylaat.
Trap A: ethyl /2 R (RX,RX) 2-hydroxy 4-oxo 3-fenylmethoxy 4-5 /(fenylmethoxy)amino/butanoaat.
Men behandelt 380 mg diethyl/R (RX,RX)/2-hydroxy 3-fenylme-thoxybutaandioaat op de in trap A van voorbeeld 1 aangegeven wijze met 430 mg kaliumcarbonaat. Men laat het verkregen ruwe produkt gedurende een 1/2 uur reageren met 624 mg 0-benzyl-10 hydroxyamine-hydrochloride en 750 mg 1-ethyl 3,3-dimethylamino-propylcarbodiimide-hydrochloride. Na extraktie en chromatogra-fie wint men 180 mg van de uitgangsverbinding, 70 mg /2R (R , Rx)/ 2-hydroxy N,N' 3-tris (fenylmethoxy) butaandiamide en 290 mg van een mengsel van ethyl-/2 R (RX,RX)/2-hydroxy 4-oxo 15 3-fenylmethoxy 4-/(fenylmethoxy) amino/ butanoaat en ethyl-/2 R (R ,R )/3-hydroxy 4-oxo 2-fenylmethoxy 4-/(fenylmethoxy1 amino/ butanoaat.
Fysisch-chemische analyse van het gewenste produkt: 2H NMR (60 MHz) 20 1,2 dpm (2t, 3H); 3,75-3,85 (massief, 9H); 7,18 (10H); 9,13 en 9,33 (1H, 7/3).
Trap B1: ethyl-/2 R (RX,RX) 2-/(4-methylfenylsulfonyl) oxy/ 4-oxo 3-(fenylmethoxy) 4-/(fenylmethoxy)amino/butanoaat.
Men lost het mengsel van ethyl-/2 R (RX,RX)/2-hydroxy 4-25 oxo 3-fenylmethoxy-4-/(fenylmethoxy)amino/butanoaat en ethyl-/2 R (R ,R )/3-hydrcxy 4-oxo 2-fenylmethoxy 4-/(fenylmethoxy) amino/butanoaat (560 mg) op in 3 cm3 pyridine en 2 cm3 methy-leenchloride van -10°C. Men voegt 710 mg tosylchloride toe en laat 3 dagen staan bij -10°C. Men giet uit in ijs met 3,1 cm3 30 12 N zoutzuur. Na extraktie en chromatografie (ethylacetaat-hexaan 1:1) wint men 100 mg van de uitgangsverbinding, 390 mg van het gewenste produkt en 10 mg ethyl/2 R (RX,RX)/3-/(4-methylfenylsulfonyl)oxy/ 4-oxo 2-fenylmethoxy) 4-/(fenylmethoxy ) amino/butanoaat.
35 Men herkristalliseert het gewenste produkt in een meng sel van methyleenchloride en hexaan (7/3).
Smeltpunt = 83-84°C A/^5 = + 20° (c = 0,87, CHClg)
Analyse: C27H29°8NSï
Berekend: C% 61,46 H% 5,54 N% 2,65 S% 6,1 40 Gevonden: 61,24 5,38 2,62 5,8 -14- 1H NMR t60 MHz) 1,15 dpm (t, 3H) ; 2,3 (s, 3H) ; 4 (qd, 2H) ; 4,35 (s, 2H) ; 4,4 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 4,58 (s, 2H); 5,25 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 7,05-7,25 (12H); 7,6 (d, 2H); 8,77 (verbreed s, 1H).
5 Trap B": ethyl-(2 S trans) 1,3-bis (fenylmethoxy) 4-oxo 2-aze-tidinecarboxylaat.
Men voegt 0,55 mM (290 mg) van het in trap B' verkregen produkt opgelost in 5 cm3 aceton toe aan een suspensie van 3 eg. (228 mg) K3C03 ïn 5 ml aceton van 60°C. Na 1 uur roeren IQ filtreert men en dampt men het oplosmiddel af. Door chromato-grafie wint men 156 mg van het gewenste azetidinon (opbrengst = 80%).
/£*/q5 = +40° (c = 0,63, CHC13)
Analyse: C20H21°5N
15 Berekend: C% 67,59 H% 5,96 N% 3,94
Gevonden: 67,33 5,93 3,88 1H NMR (80 MHz, CDCl3) 1,6 dpm (t, 3H); 4,01 (d, 1H, J3 4 = 1/5 Hz); 4,23 (q, 2H); 4,55 (d, 1H, J3 4 = 1,5 Hz); 4,68 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,4-20. 7,6 (10H) .
Voorbeeld 5: methyl (2 S trans) 1-hydroxy 4-oxo 3-fenylmethoxy 2-azetidinecarboxylaat.
Men lost 170 mg van het in voorbeeld 2 verkregen azetidinon op in 10 cm3 ethylacetaat en hydrogeneert gedurende 1 uur 25 onder een druk van 3 bar in aanwezigheid van 170 mg 5%'s palladium op kool . Men filtreert de katalysator af. Na indampen en chromatografie wint men 100 mg van het gewenste produkt .
XH NMR (60 MHz, CDCl-j) 30 3,7 (s, 3H); 4,28 (verbreed d, 1H, J3 4 = 1,5 Hz); 4,55 (verbreed d, 1H, J3 4 = 1,5 Hz); 4,55 (verbreed d, 1H, J3 4 = 1/5 Hz); 4,62 (s, 2H); 7,2 (s, 5H).
Voorbeeld 6: ethyl (2S trans) 1-hydroxy 4-oxo 3-fenylmethoxy 2-azetidinecarboxylaat.
35 Men voegt aan een oplossing van 115 mg van het in voor beeld 4 verkregen azetidinon in 10 cm3 ethylacetaat 115 mg 5%'s palladium op kool toe.
Na 1 uur hydrogeneren onder een druk van 3 bar filtreert men de katalysator af en dampt men het oplosmiddel af. Door :ms .“v »— t : *. ' ; \* if ·’.%> > 'i.' '-V U'· -* . · -15- chromatografie wint men 61 mg van het gewenste azetidinon (opbrengst = 77%).
XH NMR (200 MHz, CDC13) 1,9 (td, 3H); 4,22 (qd, 2H); 4,29 (d, 1H, J3 4 = 1/22 Hz); 5 4,52 (d, 1H, J3 4 = 1,22 Hz); 4,70 (q, 2H); 7,59 (s, 5H).
Voorbeeld 7: ethyl (2 S trans) 4-oxo 3-methoxy 2-azetidine-carboxylaat.
Men reduceert 270 mg van het in voorbeeld 3 verkregen azetidinon opgelost in 25 cm3 ethylacetaat gedurende 1 uur 10 onder een druk van 3 bar met waterstof in aanwezigheid van 270 mg 5%'s palladium op koolstof. Men filtreert de katalysator af en dampt het oplosmiddel af. Men lost het residu op in 5 cm3 methanol en voegt dit onder argon toe aan 30 cm3 van een waterige natriumdicarbonaatoplossing (2,35 g) en 4 cm3 15 van een waterige, 20%'s titaanchloride-oplossing (771 mg).
Men regelt de pH op 6,5 met behulp van een 10%'s waterige natriumcarbonaatoplossing. Na 1 uur roeren extraheert men met ethylacetaat en voert een chromatografie uit (elutiemiddel: ethylacetaat en hexaan, 2:8). Men verkrijgt 50 mg van het ge-2Q wenste produkt.
/q/^5 = +15° (c = 1,3, chci3)
Analyse: ¢7^2^0411
Berekend: C% 48,55 H% 6,40 N% 8,09
Gevonden: 48,01 6,39 7,88 25 IR : COOR = 1740; -lactam = 1795 XH NMR (200 MHz, CDCl-j) 1,32 (t, 3H); 3,55 (s, 3H); 4,15 (d, 1H, J3 4 = 2 Hz); 4,27 (q, 2H); 4,63 (t, 1H, J3 4 = J3 ^ = 2 Hz); 6,49 (verbreed s, 1H) .
30 Voorbeeld 8: methyl (2 S trans) 1,3 - bis (fenylmethoxy) 4-oxo 2-azetidinecarboxylaat.
Trap A: 1-methylester van (2 S (RX,RX)/2-hydroxy 3-fenylmetho-xybutaandizuur.
Men voegt 200 eenheden esterase uit varkenslever (PLE) 35 onder roeren toe aan een oplossing van 560 mg dimethyl-/R(RX, R )/2-hydroxy 3-fenylmethoxybutaandioaat in 3,3 cm3 fosfaat-buffer (0,1 M, pH8).
Men houdt de pH op 8 door toevoeging van een 1 N natrium-hydroxydeoplossing. Na 8 uur reageren extraheert men de uit-40 gangsverbinding met ether (30%). Men zuurt de waterige fase ^ -16- (¾ J_ aan met amberliet^ IRN 77 (H ). Men filtreert en extraheert met ethylacetaat. Door indampen verkrijgt men 240 mg van het gewenste produkt, dat nog ongeveer 10% van de uitgangsverbin-ding bevat.
5 Trap B: methyl/2 R (RX,RX)/2-hydroxy 4-oxo 3-fenylmethoxy 4-/(fenylmethoxy) amino/butanoaat.
Men lost het in trap A verkregen mengsel op in 5 cm3 waterige tetrahydrofuran, dat 150 mg O-benzylhydroxylamine-hydrochloride en 300 mg 1-ethyl 3,3-dimethylaminopropylcarbo-10diimide-hydrochloride bevat. Na een reaktietijd van een 1/2 uur extraheert men met methyleenchloride en verkrijgt men een mengsel van het gewenste produkt (90%) en de uitgangsverbinding van trap A (10%).
Trap C: methyl/2 R (RX,RX)/2-/(4-methylfenylsulfonyl)oxy/4-oxo 153-(fenylmethoxy) 4-/(fenylmethoxy)amino/butanoaat.
Tewerkgaande zoals in trap B'3 van voorbeeld 2 verkrijgt men met 400 mg tosylchloride in 5 cm3 pyridine en methyleenchloride van -10°C uitgaande van het in trap B verkregen produkt 720 mg mengsel. Na chromatografie wint men 200 mg van het 20gewenste produkt.
Trap D: ethyl (2 S, trans). 1,3-bis-fenylmethoxy 4-oxo 2-azeti-dinecarboxylaat.
Tewerkgaande zoals in trap B"^ van voorbeeld 2 verkrijgt men het gewenste produkt, dat identiek is aan het in voorbeeld 252 verkregen produkt.
Voorbeeld 9; ethyl (2S,cis) 1-acetoxy 4-oxo 3-//)fenylmethoxy) carbonyl/amino/2-azetidine-carboxylaat.
Trap A: ethyl (2S, trans) 1-acetoxy 4-oxo 3-fenylmethoxy 2- azetidinecarboxylaat.
\van het 30 Men lost 150 mg\op de in voorbeeld 6 beschreven wijze verkregen ethyl-(2S,trans) 1-hydroxy 4-oxo 3-fenylmethoxy 2-aceti-dine-carboxylaat op in 8 cm3 watervrije methyleenchloride en voegt 0,07 cm3 azijnzuuranhydride en 0,012 cm3 triethylamine toe. Na een reaktietijd van 2 uur extraheert men met methyleen-35chloride, verkrijgt 200 mg van een mengsel en wint door chromatograf ie 136 mg van het gewenste produkt.
M/^5 = +9,5° (c = 3,31 CHC13)
Analyse: C^H^O^N
Berekend: C% 58,62 H% 5,58 N% 4,56 40Gevonden: 58,45 5,74 4,84 -.· -r 'T .-¾ * . ? ï * - - J V i -17- 1H (80 MHz; CDC13) 1,27 (t, 3H); 2,16 (s, 3H); 4,22 (q, 2H); 4,5 (d, 1H, J3 4 = 2 Hz); 4,77 (verbreed s, 3H); 7,35 (s, SH).
Trap B: ethyl/(2S trans) 1-acetoxy 4-oxq 3-/(trifluormethylsul-5 fonyl) cxy/ 2-azetidinecarboxylaat.
Men hydrogeneert gedurende 1 uur en 30 minuten onder een druk van 3 bar 128 mg van het hierboven verkregen produkt opgelost in 15 cm3 ethylacetaat in aanwezigheid van 128 mg 10%'s palladium op aktieve kool. Men filtreert de katalysator af, 10 dampt het oplosmiddel af en neemt het verkregen produkt op in 6 cm3 methyleenchloride. Men voegt bij 0°C 0,1 cm3 pyridine en 0,08 cm3 trifluorazijnzuuranhydride^ Na een 1/2 uur reageren giet men het reaktiemengsel in een ijskoude oplossing van ammoniumchloride en extraheert met methyleenchloride. Men 15 verkrijgt 60 mg van het gewenste produkt.
2H NMR (80 MHz; CDC13) 1,32 (t, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,32 (q, 2H); 4,7 (d, 1H, J = 2 Hz); 5,7 (d, 1H, J = 2 Hz).
Trap C: ethyl (2S cis) 1-acetoxy 4-oxo 3-//(fenylmethoxy) 20 carbonyl/amino/ 2-azetidine-carboxylaat.
Men lost 60 mg van het in de voorgaande trap verkregen produkt op in 8 cm3 benzeen en voegt bij 60°C 30 mg natrium-azide toe. Na 1 uur reageren extraheert men met methyleenchloride, dampt het oplosmiddel af, lost het residu op in 8 cm3 25 ethylacetaat en hydrogeneert onder een druk van 3 bar in aanwezigheid van 100 mg 10%'s palladium op aktieve kool. Na 2 uur filtreert men de katalysator af en dampt het oplosmiddel af.
Men lost het verkregen produkt op in 4 cm3 van een aceton-watermengsel (1-1) en voegt 0,024 cm3 benzylchlocrformiaat en 30 28 mg natriumbicarbonaat toe. Na een reaktie van 1 uur dampt men in tot droog en neemt het residu op in methyleenchloride.
Men onderwerpt het residu aan chromatografie en verkrijgt 20 mg van het gewenste produkt.
De aan het begin van de voorgaande voorbeelden toegepaste 35 produkten zijn als volgt bereid:
Bereiding 1: dimethyl /R (RX,RX)/2-hydroxy 3-methoxybutaandio-aat.
Men lost 450 mg dimethyl-/R (RX,RX)/2,3-dihydroxybutaan-dioaat en 50 mg watervrij stannochloride op in 10 ml acetoni-40 tril en voegt bij 0°C een oplossing van diazomethaan in ether -18- toe tot de oplossing geel blijft. Men dampt de oplosmiddelen onder vacuum af en onderwerpt het residu aan chromatografie over een korte kolom van siliciumdioxydegel (elutiemiddel: ethylacetaat/hexaan, 1/2). Men destilleert het produkt. Men 5 verkrijgt 292 mg van het gewenste produkt.
Kpt.Q 4 = 35°C /<Vq5 = +32° (c = 1,14, CHC13)
Analyse:
Berekend: C% 43,75 H% 6,29
Gevonden: 43,63 6,38 IQ Bereiding 2: dimethyl/R (RX,RX)/2-hydroxy 3-fenylmethoxybutaan-dioaat.
Men lost 3 g dimethyl-(4 R trans) 2-methyl 2-fenyl 1,3-dioxolan-4,5-dicarboxylaat en 3 g natriumcyaanboriumhydride op in 35 cm3 acetonitrol. Men voegt onder roeren druppelsge-15 wijs een verzadigde zoutzuuroplossing in ether toe tot een pH van 2 is bereikt. Na 2 uur bij kamertemperatuur giet men uit in een verzadigde waterige oplossing van NaHCO^ en extraheert met CH2CI2. Men wast de organische fase met water, droogt en dampt in tot droog. Men onderwerpt het residu aan chromatogra-20 fie ever een korte siliciumdioxydekolom. Door kristallisatie in cyclohexaan verkrijgt men de gewenste monobenzylether in zuivere toestand (2,55 g).
Smeltpunt = 69°C /q/^5 = +87° (c = 0,98; CHCI3)
Analyse: C13H16°6 25 Berekend: C% 58,20 H% 6,01
Gevonden: 58,27 6,03 a sc
Bereiding 21: dimethyl/R (R ,R )J 2-hydroxy 3-fenylmethoxy-butaandioaat.
Men lost 3 g dimethyl-/R(Rx,Rx)/2,3-dihydroxybutaandio-30 aat op in 30 cm3 tetrahydrofuran onder argon. Men voegt 13,6 ml van een 2,5 N natriumhexamethyldisilazide-oplossing in tolueen en na 10 min. 2,4 ml benzylbromide toe, roert het mengsel gedurende 5 uur , giet het uit op ijs en extraheert met CH2CI2. Men wast de organische fase met water, droogt en dampt 35 in. Men onderwerpt het residu aan chromatografie op een kolom van siliciumdioxydegel. Het eerste geëlueerde produkt is dimethyl/R (RX,Rx)/2,3-bis (fenylmethoxy) butaandioaat, gevolgd door het gewenste produkt (1,35 g) dat identiek is aan het in bereiding 2 verkregen produkt.
SC SC
40 Bereiding 3: diethyl /R (R ,R )/2-hydroxy 3-methoxybutaandio- : · - λ .·: i ' . ·· ·.’ i Η ·** -19- aat.
Men lost 1,5 g diethyl-/R (RK,RX)/2,3-dihydroxybutaandio-aat en 100 mg watervrij stannochloride op in 30 cm3 acetoni-tril en voegt bij 0°C een oplossing van diazomethaan in ether 5 toe tot de oplossing geel blijft. Men dampt de oplosmiddelen onder vacuum af en zuivert het residu door chromatografie op een kolom van siliciumdioxydegel (elutiemiddel: ethylacetaat/ hexaan, 1/3). Men destilleert het verkregen produkt. Men wint 1,2 g van het gewenste produkt.
10 Kpt0 5 = 115° C /O/^5 o +37° (c = 1,09, CHC13)
Analyse: CgH^Og
Berekend: CS 49,09 H% 7,32
Gevonden: 48,82 7,27
Bereiding 4: diethyl/R (Rx,RX)/2-hydroxy 3-fenylmethoxybutaan-15 dioaat.
Men lost 3 g diethyl-(4 R trans) 2-methyl 2-fenyl 1,3-dio-xolan-4,5-dicarboxylaat en 3 g natriumcyaanboriumhydride op in 35 cm3 acetonitril. Men voegt druppelsgewijs een verzadigde zoutzuuroplossing in ether toe om de pH op 2 te brengen. Na 20 2 uur roeren bij kamertemperatuur extraheert men met C^C^·
Nadat men de oplosmiddelen onder vacuum heeft afgedampt, filtreert men het residu op een kolom van siliciumdioxydegel en verkrijgt het gewenste produkt in de vorm van een olie (2,24 g). M/q5 = + 73° (c = 1,35, CHC13) 25 Analyse: C15H2Q0g
Berekend: C% 60,80 H% 6,80
Gevonden: 60,70 6,8Q.
- Conclusies - • · < » ^ |
Claims (15)
1. Werkwijze voor de bereiding van de produkten met formule 1 van het formuleblad, waarin R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, een waterstofatoom, een eventueel beschermde hydroxylgroep of een groep OCH2-C02~R' 5 voorstelt, waarin R' een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en R2 een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een beschermende groep van de hydroxylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men een produkt met de formule 2 van het formuleblad, waarin R en R2 de eerder genoemde 10 betekenissen bezitten, behandelt met een middel voor de ver-zeping van één groep ter verkrijging van het produkt met de formule 3 van het formuleblad, dat men behandelt met een hydroxylamineverbinding met de formule R'^-O-N]^/ waarin R'^ een beschermende groep van de hydroxylgroep of een groep C^-15 C02~R' voorstelt, waarbij R' de eerder genoemde betekenissen bezit, ter verkrijging van een produkt met de formule 4 van het formuleblad, dat men behandelt met een ringsluitingsmid-del ter verkrijging van het produkt met de formule la van het formuleblad, waarin R'^, R en R2 de eerder genoemde betekenis-20 sen bezitten, overeenkomende met een produkt met de formule 1, waarin R^ een beschermde hydroxylgroep of een groep OCH2” C02“R' voorstelt, dat men desgewenst, wanneer R'^ een beschermende groep voorstelt, onderwerpt aan een selektieve reaktie voor de verwijdering van de beschermende groep ter verkrijging 25 van een produkt met de formule lb van het formuleblad, waarin R en R2 de eerder genoemde betekenissen bezitten, overeenkomende met een produkt met de formule 1, waarin R^ een niet beschermde hydroxylgroep voorstelt, dat men desgewenst behandelt met een reduktiemiddel ter verkrijging van een produkt met de 30 formule lc van het formuleblad, waarin R en R2 de eerder genoemde betekenissen bezitten, overeenkomende met een produkt met de formule 1, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men uitgaat van een produkt met de formule 2, waarin de groep vgenoêmde
35 R2 een benzyl- of methylgroep voorstelt en het laatsu\ hydro-xylamine R^ONH^', dat men laat reageren met het produkt met de formule 3, O-benzylhydroxylamine is. - - ' p P 'j -21-
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het middel voor de verzeping van één groep, dat men laat reageren met het produkt met de formule 2, kaliumcarbonaat of een esterase van dierlijke oorsprong is.
4. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het ringsluitingsmiddel, waarmee men het produkt met de formule 4 behandelt, een sulfonzuurderivaat is, dat leidt tot het produkt met de formule 4a van het formuleblad, waarin X de tosylgroep H^C-f^SC^ of de mesylgroep CH^-SC^ voorstelt, IQ dat men tot ringsluiting brengt in aanwezigheid van een base ter vorming van het produkt met de formule la.
5. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het ringsluitingsmiddel, waarmee men het produkt met de formule 4 behandelt, een mengsel van trifenylfosfine en een 15 dialkylazodicarboxylaat is.
6. Werkwijze volgens conclusie 1 voor de bereiding van de produkten met formule 2, waarin een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, met het kenmerk, dat men een diester van wijnsteenzuur met de formule 5 van het formuleblad, waarin 2Q R de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezit, in aanwezigheid van tinchloride behandelt met een diazoalkaan.
7. Werkwijze volgens conclusie 1 voor de bereiding van de produkten met formule 2, waarin een beschermende groep van de hydroxylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men een di- 25 ester van wijnsteenzuur met formule 5 zoals gedefinieerd in conclusie 6, in aanwezigheid van natriumhexamethyldisilazide-behandelt met een met de beschermende groep reagerende verbinding .
8. Werkwijze volgens conclusie 7 voor de bereiding van 30 de produkten met formule 2, waarin een benzylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men een produkt met de formule 6 van het formuleblad behandelt met een reduktiemiddel.
9. Toepassing van de produkten met de formule ld van het formuleblad, waarin R de in conclusie 1 genoemde betekenis- 35 sen bezit, R^ een beschermende groep van de hydroxylgroep voorstelt en Rd een waterstofatoom of een beschermde hydroxylgroep voorstelt, voor de bereiding van de produkten met de *' c -22- formule 7 van het formuleblad, waarin R'd een waterstofatoom of een eventueel beschermde hydroxylgroep voorstelt en Rg een waterstofatoom of R'^ voorstelt, waarbij R'^ een beschermende groep van de aminogroep voorstelt, en R de eerder genoemde 5 betekenissen bezit, met het kenmerk, dat men een produkt met de formule ld onderwerpt aan een selektieve reaktie voor de verwijdering van de beschermende groep ter verkrijging van een produkt met de formule 8 van het formuleblad, waarin R en Rd de eerder genoemde betekenissen bezitten, dat men onderwerpt IQ aan de inwerking van een sulfonzuurderivaat met de formule 11 van het formuleblad, waarin de sulfonzuurrest voorstelt, ter verkrijging van het produkt met de formule 9 van het formuleblad, waarin R, Rd en R^ de eerder genoemde betekenissen bezitten, dat men onderwerpt aan de inwerking van een alkali-15 metaalazide ter verkrijging van een produkt met de formule 10 van het formuleblad, waarin R en Rd de eerder genoemde betekenissen bezitten, dat men onderwerpt aan de inwerking van een hydrogeneringsmiddel ter verkrijging van een produkt met de formule 7a van het formuleblad, waarin R en R'd de eerder 2Q genoemde betekenissen bezitten, vervolgens eventueel het produkt met de formule 7a onderwerpt aan de inwerking van een reagens, dat in staat is om een beschermende groep van de aminogroep in te voeren, ter verkrijging van een produkt met de formule 7e van het formuleblad, waarin R, R'd en R'^ de eer-25 der genoemde betekenissen bezitten, de produkten met de formules 7a of 7b desgewenst, wanneer R'd een beschermde hydroxylgroep voorstelt, onderwerpt aan een selektieve reaktie voor de verwijdering van de beschermende groep ter verkrijging van een produkt met de formule 7c van het formuleblad, waarin R en R^ 30 de eerder genoemde betekenissen bezitten, en desgewenst behandelt met een reduktiemiddel ter verkrijging van een produkt met de formule 7d van het formuleblad, waarin R en R^ de eerder genoemde betekenissen bezitten.
10. Toepassing volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat 35 men uitgaat van een verbinding met de formule ld, waarin Rd een beschermde hydroxylgroep voorstelt.
11. Toepassing volgens conclusie 9, mét het kenmerk, dat Rd in de formule ld een acyloxygroep voorstelt. * 4 i ï -23-
12. Toepassing volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de sulfonzuurverbinding een trifluormethylsulfonzuurverbin-ding is.
13. Als nieuwe industriële produkten de verbindingen met 5 de formule 12 van het formuleblad, waarin R en R2 de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten en R^ een waterstofatoom of R voorstelt.
14. Als nieuwe industriële produkten de verbindingen met de formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1. IQ
15. Als nieuwe industriële produkten, de verbindingen met formule 1, waarin R2 een benzylgroep en R^ een waterstofatoom voorstelt. Λ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8416759 | 1984-11-02 | ||
| FR8416759A FR2572727B1 (fr) | 1984-11-02 | 1984-11-02 | Nouveau procede de preparation de 2-azetidinones optiquement actives, produits intermediaires de ce procede et produits finals obtenus par le procede |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8503001A true NL8503001A (nl) | 1986-06-02 |
Family
ID=9309226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8503001A NL8503001A (nl) | 1984-11-02 | 1985-11-01 | Nieuwe werkwijze voor de bereiding van optische aktieve 2-azetidionen, volgens deze werkwijze verkregen tussenprodukten en eindprodukten en toepassing van de eindprodukten voor de bereiding van 3-aminoverbindingen. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4716226A (nl) |
| JP (2) | JPH0720927B2 (nl) |
| CH (1) | CH670088A5 (nl) |
| DE (1) | DE3539104C2 (nl) |
| FR (1) | FR2572727B1 (nl) |
| GB (1) | GB2166438B (nl) |
| IT (1) | IT1184667B (nl) |
| NL (1) | NL8503001A (nl) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54130552A (en) * | 1978-02-23 | 1979-10-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 2-azetidinone derivative and its preparation |
| US4680391A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
-
1984
- 1984-11-02 FR FR8416759A patent/FR2572727B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-10-28 US US06/791,774 patent/US4716226A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-31 IT IT48740/85A patent/IT1184667B/it active
- 1985-11-01 GB GB8526930A patent/GB2166438B/en not_active Expired
- 1985-11-01 NL NL8503001A patent/NL8503001A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-11-01 JP JP60244247A patent/JPH0720927B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-01 CH CH4707/85A patent/CH670088A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-11-04 DE DE3539104A patent/DE3539104C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-04-08 JP JP6093847A patent/JPH0759553B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0759553B2 (ja) | 1995-06-28 |
| US4716226A (en) | 1987-12-29 |
| IT1184667B (it) | 1987-10-28 |
| GB2166438A (en) | 1986-05-08 |
| GB8526930D0 (en) | 1985-12-04 |
| JPS61158959A (ja) | 1986-07-18 |
| DE3539104C2 (de) | 1996-12-12 |
| FR2572727B1 (fr) | 1989-05-19 |
| CH670088A5 (nl) | 1989-05-12 |
| JPH06316561A (ja) | 1994-11-15 |
| JPH0720927B2 (ja) | 1995-03-08 |
| FR2572727A1 (fr) | 1986-05-09 |
| IT8548740A0 (it) | 1985-10-31 |
| DE3539104A1 (de) | 1986-05-07 |
| GB2166438B (en) | 1989-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101010281B (zh) | 肾素抑制剂的替代合成方法及其中间体 | |
| RU2564024C2 (ru) | Промежуточные продукты для получения ингибиторов нейтральной эндопептидазы и способ их получения | |
| KR20090101375A (ko) | 5-바이페닐-4-아미노-2-메틸 펜탄산의 제조 방법 | |
| FI107333B (fi) | Menetelmä fenyyli-isoseriinijohdannaisten enantioselektiiviseksi valmistamiseksi | |
| IE58997B1 (en) | Process and intermediates for beta-lactam antibiotics | |
| TWI438188B (zh) | 用於合成醫藥品之中間化合物的製造方法 | |
| WO2012140490A2 (en) | Process for preparing quinoline derivative | |
| EP2547645B1 (en) | Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv | |
| NL8503001A (nl) | Nieuwe werkwijze voor de bereiding van optische aktieve 2-azetidionen, volgens deze werkwijze verkregen tussenprodukten en eindprodukten en toepassing van de eindprodukten voor de bereiding van 3-aminoverbindingen. | |
| US5679832A (en) | Method for making α,β-unsaturated-β-trifluoromethyl-carboxylates and related compounds | |
| CA1111856A (en) | Azetidinone derivatives and production thereof | |
| JPS6328423B2 (nl) | ||
| JP6945619B2 (ja) | Ｎｅｐ阻害剤合成のための新規な方法および中間体 | |
| EP0778827B1 (de) | Verfahren zur herstellung eines beta-aminoalkohols | |
| FR2758326A1 (fr) | Derives de pyridone, leur prepaparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese | |
| JP3059475B2 (ja) | ２―アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| KR0144853B1 (ko) | (2-아미노티아졸-4-일)아세트산 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JPWO2003004515A1 (ja) | エストラジオール誘導体の製造方法、当該方法で用いる中間体及びその製造方法 | |
| JP2922943B2 (ja) | イミダゾリジノン誘導体 | |
| JP4180366B2 (ja) | 抗菌性化合物製造用原料化合物の製法およびその中間体 | |
| CA1332059C (en) | Process for preparing cis-1-carba(1-dethia)cephalosporins and intermediates therefor | |
| JP2000044539A (ja) | 光学活性環式アミノ酸エステル誘導体およびその製造方法 | |
| JPH1045721A (ja) | １−置換−４，５−ジフェニル−２−イミダゾリジノンの製造法及びこれに用いる中間体 | |
| JPH0830049B2 (ja) | ４―アミノ―３―ヒドロキシペンタン酸誘導体の製造法 | |
| HU180608B (en) | Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: HOECHST MARION ROUSSEL |
|
| BV | The patent application has lapsed |