KR0144853B1 - (2-아미노티아졸-4-일)아세트산 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

(2-아미노티아졸-4-일)아세트산 유도체 및 이의 제조방법

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KR0144853B1
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Description

(2-아미노티아졸-4-일)아세트산 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 일반식(I)로 표시되는 신규한 (2-아미노티아졸-4-일)아세트산 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로 이들 유도체는 세팔로스포린 화합물을 제조할때에 유용한 중간체로 사용할 수 있다.
Figure kpo00001
일반식(I)에 있어서 R1은 수소 또는 트리틸, t-부톡시카르보닐, 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 포르밀, 트리플루오로아세틸 등의 아민보호기이고 R2는 수소, 알킬기 예컨데 멜틸, 에틸, 프로필, 탄소수 3-7의 시클로알킬기를 포함한다. R3는 탄소수 1-4의 알킬 또는 치환된 알킬 또는 탄소수 3-7의 시클로알킬, 아릴이다. n은 1 또는 2를 나타낸다. 또한 일반식(I)에 있어서, 이민의 이중결합의 입체구조에 따라 2가지 이성체가 존재할 수 있는데, 2가지 이성체 모두가 세팔로스포린의 중간체로 이용될 수 있다.
본 발명의 제조방법을 간단히 소개하면 일반식(II)의 알데히드화합물과 일반식(III)의 아민화합물을 반응시켜 일반식(I)의 (2-아미노티아졸-4-일)아세트산 유도체를 제조하는 것이다.
Figure kpo00002
일반식(II)에 있어서의 R1, R2및 n은 일반식(I)에서의 R1, R2및 n과 동일하다. 일반식(III)에 있어서의 R3도 일반식(I)의 R3와 서로 동일하다.
본 발명자들은 광범위하게 항생효과를 나타내는 베타 락탐계 항생물질을 제조하고자 연구를 거듭하던차 기대 이상으로 유용한 베타 락탐계 항생물질의 중간체로 사용되는 신규한 일반식(I)로 표시되는 (2-아미노티아졸-4-일)아세트산 유도체를 제조하게 되었는 바, 이를 상세히 설명하면 다음과 같다.
일반식(II)의 알데히드 화합물에 있어서, n가 1의 경우와 n가 2의 경우가 있는데 두가지 모두가 신규한 화합물이며 이들의 제조공정을 설명하면 다음과 같다.
n가 1인 일반식(II)의 알데히드화합물은 공지 화합물인 일반식(IV)의 에스테르와 디-3급-부틸디카르보네이트를 미국특허 제4,500,716호에서와 같이 디메틸설폭사이드 존재하에 반응시키면 공지의 일반식(V)로 표시되는 t-부톡시카르보닐 티아졸릴 아세테이트를 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
일반식(IV) 및 (V)에 있어서, R1및 R2는 일반식(I)의 R1및 R2와 서로 동일하다.
제조된 일반식(V)의 t-부톡시카르보닐티아졸릴아세테이트와 일반식(VI)의 알릴할라이드를 염기 존재하에 반응시키면 신규한 일반식(VII)의 펜테노에이트를 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
일반식(VI)에 있어서 X 는 염소, 브롬, 오오드, 메탄설포닐, 또는 블루엔설포닐기 등을 포함한다. 일반식(VII)에 있어서의 R1및 R2는 일반식(I)의 R1및 R2와 서로 동일하다. 염기는 탄소수 1-5의알킬 금속화합물, 즉 알킬리튬, 알킬나트륨 등이 가능하다. 또는 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 등의 아미드 염기 또는 알칼리 금속 알콕사이드(예를 들면 알칼리금속으로는 리튬, 나트륨, 칼륨등이 되며, 알콜사이드로는 메톡사이드, 에톡사이드, t-부톡사이드등이 가능하다.) 등도 쓰일 수 있다. 물론 리튬 대신 나트륨이나 칼륨으로 금속이 바뀐 아미드염기도 가능하다. 반응온도는 -100℃ - 상온이 가능한데 -78℃ - 0℃가 가장 효율적으로 반응을 수행할 수 있는 범위가 된다. 이때 용매로는 헥산이나 에틸에테르 또는 테트라히드로퓨란 등이 쓰일 수 있다.
이렇게 제조된 일반식(VII)의 펜테노에이트의 탄소-탄소 이중결합을 끊어내어(oxidative cleavage) 원하는 일반식(II)(n=1)의화합물을 제조하게 되는데, 이때 가오존분해(ozonolysis)나 사산화오스뮴(OsO4)-과요오드산나트륨(NaIO4)의 반응이 주로 쓰인다. 가오존분해하는 일반식(VII)의화합물을 적당한 유기용매에 녹인 용액을 낮은 온도(-78℃에서 0℃가 바람직)에서 오존을 불어놓은 후, 이것을 적당한 환원제[디메틸설파이드(Me2S), 나트륨 보로하이드리드(NaBH4), 트리페닐 포스핀(PPh3)등]를 가한 다음 일반식(II)(n=1)의 화합물을 분리해 낸다. 또는 가오존분해대신 사산화오스뮴을 써서 디올(diol)형태로 만든 후 여기에 산화제(과요오드산나트륨이 주로 쓰임. 과망간산칼륨(KMnO4)도 가능함)를 가하여 원하는 일반식(II)(n=1)의 화합물을 얻을 수도 있다. 이렇게 제조된 일반식(II)(n=1)의 화합물과 일반식(III)의 아민화합물(알콕시아민 및 히드록시아민등)을 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 얻는다. 보호기로 결합된 일반식(I)의 화합물로 부터 보호기를 제거하고자 할 경우에는 산으로 처리하면 된다. 이와같이 하여 R1과 R2가 수소인 일반식(I)의 (2-아미노티아졸-4-)아세트산 유도체를 제조할 수 있다. 이때 사용되는 산은 아세트산, 포름산, 트리플루오르 아세트산 또는 염화알루미늄 등의 루이스 산이 적합하며 첨가량은 보호기가 결합된 일반식(I)의 화합물에 대해 1-1000배(당량비)의 산이 적합하며 바람직하기는 5-100배가 좋다.
n=1의 제조공정을 화학식으로 표시하면 다음과 같다.
Figure kpo00005
한편 일반식(II)에 있어서 n=2의 경우에는 일반식(V)의 t-부톡시카르보닐티아졸릴아세테이트와 보호기가 결합된 일반식(VIII)의 알데히드를 염기 존재하에서 반응시켜 우선 일반식(IX)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00006
일반식(VIII)에 있어서 R4는 t-부틸디메틸실릴(TBDMS) 또는 t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기 등의보호기를 표시한다. 일반식(IX)에 있어서 R1및 R2는 일반식(I)의 R1및 R2와 그리고 R4는 일반식(VIII)의 R4와 서로 동일하다.
이때에 사용되는 염기와 용매는 n=1의 경우의 일반식(VII)의 펜테노에이트 제조에서와 동일한 염기와 용매가 사용된다.
다음 일반식(IX)의화합물로 부터 수소화 반응을 통해 이중결합이 환원된 일반식(X)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00007
일반식(X)에 있어서 R1및 R2는 일반식(I)의 R1및 R2와 그리고 R4는 일반식(VIII)의 R4와 서로 동일하다.
일반식(IX)의 화합물을 수소화할때에 사용되는 촉매는 팔라듐(Pd)이 가장 좋으나 이외에 로듐(Rh)등 다른 금속촉매들도 사용될 수가 있다. 용매는 유기용매가 가능하며, 주로 에틸아세테이트, 에탄올, 메탄올, 물 등의 용매가 사용된다. 보호기를 제거하기 위해 탈보호기 반응을 행하는데, t-부틸디메틸실릴기 등으로 일반식(X)의 화합물이 보호된 경우는 테트라부틸암모늄 플로리드를 써서 탈보호기반응을 행하면 일반식(XI)의 화합물을 얻고, 적당한 산화반응[PCC=Pyridinium Chlorochromate나 스원산화방법(Swern oxidation)이 가장 적당하지만, 다른 산화반응도 물론 쓰일 수가 있다]을 통해 원하는 일반식(II)(n=2)의 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 제조방법을 거쳐 만들어지는 일반식(I)의 화합물은 물론 두가지 디아스테레오머(diastereoemer)의 혼합물이다. 일반식(I)의 화합물에 있어 R2가 수소인 카르복실산으로 제조하고자 할때 R2가 알킬 등으로 된 에스테르의 경우에는 일반식(I)의 화합물을 가수분해하여 얻을 수 있다. 가수분해반응도 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란과 같은 극성 용매의 수용액을 용매로 하여 알칼리 금속 염기존재하에서 반응을 시킴으로서 이루어진다. 이때 사용된 알칼리금속 염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 탄산나트륨 등이 유용하다.
Figure kpo00008
일반식(XI)에 있어서 R1및 R2는 일반식(I)의 R1및 R2와 서로 동일하다. 일반식(II)에서 n=2의 경우, 이의 전체적 제조공정을 화학식으로 표시하면 다음과 같다.
Figure kpo00009
다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예증하여 줄 것이나 본 발명의 범위가 이에 국한된다는 것은 아니다.
참고 예. 에틸{2-(N-t-부톡시카르보닐이미노-3-t-부톡시카르보닐-티아졸릴-4-일)아세테이트
Figure kpo00010
이 제조법은 미국특허(US 4,500,716)에 밝혀져 있는 방법에 근거한 것이다. (2-아미노티아졸-4-일)초산 에틸(5g, 0.027몰)을 디메틸술폭사이드 8ml에 용해시키고 98%의 디-3급-부틸디카르보네이트(15g, 0.969몰)을 넣은 후 20-25℃에서 일주일간 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 얼음물 100ml을 첨가하고 생성된 고체를 여과한 다음 물 80ml로 세척한다. 이렇게 얻어진 고체를 여과한 다음 물 80ml로 세척한다. 이렇게 얻어진 고체를 메틸렌크로리드 70ml에 녹이고 물로 세척(50ml x 3)한 다음 유기층을 분리하고 감압증류(약 30mmhg)하여 농축시킨 후 석유에테르에 넣어 처리하면 원하는 화합물 7.2g을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.23(t, 3H), 1.50(s, 9H), 1.58(s, 9H), 3.70(s, 2H), 4.15(q-2H), 6.24(s, 1H)
[실시예 1]
에틸2{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-4-펜테노에이트(VIII)
Figure kpo00011
에틸 {2-(N-t-부톡시카르보닐)이미노-3-t-부톡시카르보닐티아졸-4-일)아세테이트(참고예1) 15.0g(38.9 밀리몰)을 질소하에서 건조된 테트라히드로퓨란 200ml에 녹이고, -70℃이하로 냉각시킨 후에 n-부틸리티움 (1.6M 헥산용액) 26.7ml(42.8 밀리몰)를 서서히 적가한다. 다음 이 용액에 알릴브로마이드 4ml(46.6 밀리몰)를 서서히 20-25℃으로 온도를 올린다. 시트르산용액(10%) 42ml(21.9 밀리몰)을 가하고 10분동안 교반한 후 테트라히드로퓨란을 농축시켜 제거한 후 에틸아세테이트를 써서 생성물을 추출한다. 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시킨 후 용매를 농축시키고 컬럼크로마토그라피(실리카겔)(헥산:에틸아세테이트=6:1)로 분리, 정제하여 원하는 화합물(7.0g, 수율:55%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.23(t, 3H, J=7Hz), 1.56(s, 9H), 2.68(t, 2H, J=7Hz), 4.08(m, 3H), 4.88-6(m-3H), 6.73(s, 1H)
[실시예 2]
에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-4-옥소부타노에이트
(방법 1. OsO4에 의한 방법)(II)n=1
Figure kpo00012
증류수 10ml와 아세톤 40ml의 혼합용액에 실시예 1에 의해 제조된 에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-4-펜테노에이트 5.45g(16.7 밀리몰)을 녹이고 60% N-메틸몰포린 N-옥사이드 4.9ml(21.7 밀리몰)을 가하고 0-5℃에서 오스뮴테트록사이드 촉매량을 넣고 실온에서 1.5시간 교반한 후 아황산수소 나트륨을 과량 넣고 30분동안 교반한 후 여과한다. 아세톤을 감압(약 30mmHg)하에서 제거하고 에틸아세테이트로 추출하여 포화소금물로 씻은후 건조시키고(황산 마그네슘)용매를 농축시킨다. 여기에 50% 메탄올 수용액 160ml를 넣고 과요오드산 나트륨(NaIO4)5.72g(26.8 밀리몰)을 서서히 가하고 20-25℃에서 1시간 동안 교반한 후 여과한다. 메탄올을 감압하에서 제거하고 에틸아세테이트로 추출하여 포화소금물로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압(약 30mmHg)하에서 용매를 제거하면 원하는 화합물(3.29g, 수율:60%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.23(t, 3H, J=7Hz), 1.56(s, 9H), 3.07(t, 2H, J=7Hz), 4.18(m, 3H), 6.68(s, 1H), 9.73(s, 1H)
(방법 2 : 가오존 분해에 의한 방법)
Figure kpo00013
실시예 1에 의해 제조된 에틸 2{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-4-펜테노에이트 1g(3.06 밀리몰)을 디클로로메틴에 녹이고 -70℃이하에서 1시간 동안 오존을 통과시킨 후에 질소를 통과시켜 남아있는 오존을 제거하고 1.2당량의 디메틸설파이드를 적가하여 실온에서 1시간 동안 교반한 후 감압하에서 용매를 제거하면 원하는 화합물(604mg, 수율:60%)을 얻는다.
[실시예 3]
에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-4-메톡시이미노부타노에이트(I)n=1
Figure kpo00014
메톡시아민히드로클로라이드 5.37g(64.3 밀리몰)을 디클로로메탄 250ml에 넣고 0-5℃에서 트리에틸아민으로 pH7로 조절한 용액을 실시예 2에 의해 제조된 에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-4-옥소부타노에이트 3.31g(10.1 밀리몰)을 디클로로메탄에 녹인 용액에 0-5℃에서 적가하고 20-25℃에서 1.5시간 교반한 후 용매를 감압하에서 제거하고 물을 가한 후 에틸아세테이트로 추출하여 포화소금물로 씻은 후 건조시키고(황산 마그네슘) 감압(약 30mmHg)하에서 용매를 제거하면 원하는 화합물(3.5g, 수율:98%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.20(t, 3H, J=7Hz), 1.55(s, 9H), 2.90(t, 2H, J=7Hz), 2.81(m, 3H), 4.15(m-3H), 6.70(s, 1H), 7.32(t, 1H, J=6Hz)
[실시예 4]
2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-4-메톡시이미노부탄산(I)n=1d
Figure kpo00015
실시예 3에 의해 제조된 에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-4-메톡시이미노부타노에이트 3.86g(10.8 밀리몰)을 테트라히드로퓨란 100ml에 녹이고 2N-수산화나트륨용액 5ml를 0-5℃에서 적가하고 20-25℃에서 4일 동안 교반한 후 감압하에서 용매를 제거하고 증류수를 소량 가한후에 1N-염산용액으로 pH4-5로 조절하여 에틸아세테이트로 추출하여 포화소금물로 씻은후 건조시키고(황산마그네슘) 감압(약 30mmHg)하에서 용매를 제거하면 원하는 화합물(2.9g, 수율:82%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.55(s, 9H), 2.95(m, 2H), 3.83(d, 3H), 3.97(m, 1H), 6.77(s, 1H), 7.40(t, 1H), 10.5(s, 1H)
[실시예 5]
에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}4-히드록시이미노부타노에이트
Figure kpo00016
히드록시아민히드로클로라이드 160mg(2.44 밀리몰)을 증류수 1ml와 아세토니트릴 3ml에 녹이고 0-5℃에서 트리에틸아민으로 pH4-5로 조절한 용액을 실시예 2에 의해 제조된 에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-4-옥소부타노에이트 200mg(0.61 밀리몰)을 아세토니트릴 2ml에 녹인 용액에 0-5℃에서 적가하고 20-25℃에서 1.5시간 교반한 후 용매를 감압하에서 제거하고 물을 가한후 에틸아세테이트로 추출하여 포화소금물로 씻은 후 건조시키고(황산마그네슘) 감압(약 30mmHg)하에서 용매를 제거하면 원하는 화합물(205mg, 수율:98%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.23(t, 3H, J=7Hz), 1.58(s, 9H), 3.0(m, 2H), 4.18(m, 3H), 6.63(s, 1H), 7.45(t, 1H, J=6Hz), 10.72(s, 1H)
[실시예 6]
2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-4-히드록시이미노부탄산(I)n=1
Figure kpo00017
실시예 5에 의해 제조된 에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-4-히드록시이미노부타노에이트 216mg(0.63 밀리몰)을 테트라히드로퓨란 2ml에 녹이고 2N-수산화나트륨용액 1ml를 0-5℃에서 적가하고 20-25℃에서 1시간동안 교반한 후 감압하에서 용매를 제거하고 증류수를 소량 가한후에 0-5℃에서 1N-염산용액으로 PH4-5로 조절하여 에틸아세테이트로 추출하여 포화소금물로 씻은후 건조시켜(무수황산마그네슘) 감압(약 30mmHg)하에서 용매를 제거하면 원하는 화합불(184mg, 수율:93%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.5(s, 9H), 3.0(m, 2H), 4.0(m, 1H), 6.77(s, 1H), 7.47(t, 1H)
[실시예 7]
에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-4-t-부톡시카르보닐-메톡시이미노부타노에이트(I)n=1
Figure kpo00018
실시예 2에 의해 제조된 에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-4-옥소부타노에이트 200mg(0.61 밀리몰)을 디클로로메탄 2ml에 녹이고 t-부톡시카르보닐메톡시아민 208mg(1.4 밀리몰) 적가하고 20-25℃에서 1시간 교반한 후 감압하에서 용매를 제거하고 물을 가한후에 에틸아세테이트로 추출하여 포화소금물로 씻은 후 건조시키고(황산마그네슘) 감압(약 30mmHg)하에서 용매를 제거하면 원하는 화합물(274mg, 수율:98%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.17(t, 3H, J=7Hz), 1.5(d, 18H), 3.0(m, 2H), 3.93-4.5(m5H), 6.76(d, 1H), 7.5(t, 1H, J=6Hz)
참고예 2. 3-부테닐-t-부틸디페닐실릴 에테르
Figure kpo00019
3-부텐-1-올 4g(55.5 밀리몰)을 디메틸포름아미드 40ml에 녹이고 이미다졸 10g(150 밀리몰)과 t-부틸클로로디페닐실린 13.1ml(50 밀리몰)을 가하고 20-25℃에서 23시간 동안 교반한 후 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하여 포화소금물과 물로 5번 씻어서 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하여 감압(약 30mmHg)하에서 용매를 제거하고 칼럼크로마토그래피(실리카젤/용매;헥산:에틸아세테이트=16:1)로 분리,정제하면 원하는 화합물(7.9g, 수율:46%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.07(s, 9H), 2.33(m, 2H), 3.68(t, 2H, J=7Hz), 4.87-6.07(m, 3H), 7.17-7.75(m, 10H)
[실시예 8]
3-t-부틸디페닐실릴옥시프로판알(VIII)
Figure kpo00020
증류수 3ml와 아세톤 12ml의 혼합용액에 참고예 2에 의해 제조된 3-부테닐-t-부틸디페닐실릴 에테르 1g(3.22 밀리몰)을 녹이고 60% N-메틸몰포린 N-옥사이드 1.1ml(4.83 밀리몰)을 가하고 0-5℃에서 사산화오스뮴(OsO4)촉매량을 가하고 20-25℃에서 1시간동안 교반하고 아황산수소나트륨(NaHSO3)를 과량 넣고 20분동안 교반한 후 여과하여 아세톤을 감압하에서 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하여 포화소금물과 물로 씻은 후 건조시키고(황산마그네슘) 감압(약 30mmHg)하에서 용매를 제거한다. 여기에 50% 메탄올 수용액 16ml를 넣고 과요오드산 나트륨 1.1g(5.15 밀리몰)을 서서히 가하고 20-25℃에서 30분동안 교반한 후 여과해서 감압하에서 용매를 제거하고 에틸에테르로 추출하여 포화소금물로 씻고 황산마그네슘으로 건조시켜서 감압(약 30mmHg)하에서 용매를 제거하면 원하는 화합물(0.91g 수율:90%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.07(s, 9H), 2.53(m, 2H), 3.97(t, 2H, J=7Hz), 7.13-7.77(m, 10H), 9.7(t, 1H)
[실시예 9]
에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-5-t-부틸디페닐실릴옥시-2-펜테노에이트(IX)
Figure kpo00021
에틸 [2-(N-t-부톡시카르보닐)이미노-3-t-부톡시카르보닐-티아졸-4-일)아세테이트(참고예1) 1g(2.59 밀리몰)을 질소하에서 건조된 테트라히드로퓨란 10ml에 녹이고, 70℃이하로 냉각시킨 후에 n-부틸리티움(1.6M 헥산용액) 1.8ml(2.85 밀리몰)을 서서히 적가한다. -70℃이하를 유지하면서 이 용액에 실시예 8에 의해 제조된 3-t-부틸디페닐실릴옥시프로판알 0.9g(2.88 밀리몰)을 건조된 테트라히드로퓨란 5ml에 녹인 용액을 서서히 적가하고 서서히 20-25℃으로 올린다(1.5시간 소요) 20-25℃에서 17시간 교반한 후 시트르산용액(10%) 7ml(3.64 밀리몰)를 가하고 10분동안 교반한 후 테트라히드로퓨란을 농축시켜 제거한 후 에틸아세테이트로 생성물을 추출한다. 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 농축시키고 칼럼크로마토그라피(실리카젤 용매;헥산:에틸아세테이트=5:1)로 분리, 정제하여 원하는 화합물(1.36g, 수율:79%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.03(s, 9H), 1.28(t, 3H), 1.5(s, 9H), 2.68(q, 2H), 3.75(t, 2H), 4.23(q, 2H), 6.88(s, 1H), 7.2-7.28(m, 10H)
[실시예 10]
에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-5-부틸디페닐실릴옥시펜타노에이트(X)
Figure kpo00022
실시예 9에 의해 제조된 에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-5-t-부틸디페닐실릴옥시-2-펜테노에이트 100mg(0.17 밀리몰)을 메탄올 5ml에 녹이고 5% 팔라듐 활성화탄소 소량을 가한 후 2일 동안 수소화반응을 시킨 후 여과하고 감압(약 30mmHg)하에서 용매를 제거하면 원하는 화합물(90mg,수율:90%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.03(s, 9H), 1.28(m, 3H), 1.5(s, 9H), 3.64(m, 3H), 4.12(q, 2H), 6.65(s, 1H), 7.23-7.73(m, 10H)
[실시예 11]
에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-5-히드록시펜타노에이트(XI)
Figure kpo00023
실시예 10에 의해 제조된 에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-5-부틸디페닐실릴옥시펜타노에이트 440mg(0.74 밀리몰)을 건조된 테트라히드로퓨란 2ml에 녹이고, 테트라부틸암모늄플루오라이드 0.43ml(1.47 밀리몰)을 가하고 20-25℃에서 2시간동안 교반한 후 감압(약 30mmHg)하에서 용매를 제거하고 에틸아세테이트와 포화암모늄용액을넣고 10분정도 교반한 후 층분리하여 유기층을 포화소금물로 씻은 후 무수황산마그네슘으로 건조시켜서 감압(약 30mmHg)하에서 용매를 제거하여 칼럼크로마토그라피(실리카젤), (용매;헥산:에틸아세테이트=5:1(v/v))로 분리, 정제하면 원하는 화합물(수율:58%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.18(t, 3H), 1.55(s, 9H), 3.53(m, 3H), 4.1(q, 2H), 6.67(s, 1H)
[실시예 12]
에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-5-옥소펜타노에이트
Figure kpo00024
피리디니움클로로크로메이트 427mg(1.98 밀리몰)과 실리카젤 427mg을 섞은 후 디클로로메탄 5ml를 넣어 현탁시키고 실시예 11에 의해 제조된 에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-5-하이드록시펜타노에이트 340mg(0.99 밀리몰)을 건조된 다이클로로메탄 1ml에 녹인 용액을 가한 후 20-25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 건조된 에틸에테르 10ml를 넣고 교반시키다가 여과한다. 이때 건조된 에틸에테르 20ml로 씻어준다. 감압(약 300mmHg)하에서 용매를 제거하고 플로리실(용매:에틸에테르)을 통과시켜 용매를 제거하면 원하는 화합물(235mg, 수율:69%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.20(t, 3H), 1.5(s, 9H), 2.27(m, 4H), 3.72(t, 1H), 4.13(q, 2H), 6.57(s, 1H), 8.43(m, 1H)
[실시예 13]
에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-5-메톡시이미노펜타노에이트(I)n=2
Figure kpo00025
25-30% 메톡시아민히드로클로라이드 수용액 0.2ml(0.62 밀리몰)에 아세토니트릴 1ml를 넣고 0-5℃에서 트리에틸아민으로 pH4-5로 조절한 용액을 실시예 12에 의해 제조된 에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-5-옥소펜타노에이트 53mg(0.16 밀리몰)을 아세토니트릴 1ml에 녹인 용액에 0-5℃에서 적가하고, 20-25℃에서 1.5시간동안 교반한 후 감압(약 30mmHg)하에서 아세토니트릴을 제거하고 증류수를 넣고 에틸아세테이트로 추출하여 포화소금물로 씻은후 건조시켜(황산마그네슘) 감압(약 30mmHg)하에서 용매를 제거하면 원하는 화합물(57mg, 수율:99%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.25(t, 3H), 1.5(s, 9H), 2.17(m, 4H), 3.80(d, 3H), 3.9-4.37(m, 3H), 6.7(s, 1H), 7.3(m, 1H)
[실시예 14]
2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-5-메톡시이미노펜탄산(I)n=2
Figure kpo00026
실시예 13에 의해 제조된 에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-5-메톡시이미노 펜타노에이트 27mg(0.07 밀리몰)을 에탄올에 녹이고 0-5℃에서 1N-수산화리튬 120μl(0.11 밀리몰)을 적가하고 20-25℃에서 5시간동안 교반한 후 감압(약 30mmHg)하에서 용매를 제거하고 증류수를 소량 가하고 0-5℃에서 1N-염산용액으로 pH4-5로 조절하여 에틸아세테이트로 추출하여 포화소금물로 씻은후 건조시킨 후(황산마그네슘) 감압(약 30mmHg)하에서 용매를 제거하면 원하는 화합물(25mg, 수율:98%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.53(s, 9H), 2.20(m, 4H), 3.77(d, 3H), 6.7(s, 1H), 7.27(m, 1H), 8.17(s, 1H)
[실시예 15]
에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-5-히드록시이미노펜타노에이트(I)n=2
Figure kpo00027
히드록시아민히드로클로라이드 81mg(1.17 밀리몰)을 증류수 1ml와 아세트니트릴 2ml에 녹이고 0-5℃에서 트리에틸아민으로 pH4-5로 조절한 용액을 실시예 14에 의해 제조된 에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-5-옥소펜타노에이트 100mg(0.29 밀리몰)을 아세토니트릴 2ml에 녹인 용액에 0-5℃에서 적가하고 20-25℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 감압(약 30mmHg)하에서 아세토니트릴을 제거하고 증류수를 가한 후 에틸아세테이트로 추출하여 포화소금물로 씻은 후 건조시켜(황산마그네슘) 감압(약 30mmHg)하에서 용매를 제거하면 원하는 화합물(102mg, 수율:98%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.25(m, 3H), 1.53(s, 9H), 2.18(m, 4H), 3.4(m, 1H), 4.12(q, 2H), 6.67(s, 1H), 7.4(m, 1H)
[실시예 16]
2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-5-히드록시이미노펜탄산(I)n=2
Figure kpo00028
실시예 15에 의해 제조된 에틸 2-{2-(N-t-부톡시카르보닐)아미노티아졸-4-일}-5-히드록시이미노펜타노에이트 102mg(0.29 밀리몰)을 에탄올에 녹이고 0-5℃에서 1N-수산화리튬 수용액 600μl을 적가하고 20-25℃에서 20시간 동안 교반한 후 감압(약 30mmHg)하에서 용매를 제거하고 증류수를 소량 가하고 0-5℃에서 1N-염산용액으로 pH4-5로 조절하여 에틸아세테이트로 추출하여 포화소금물로 씻은 후 건조시켜(황산마그네슘) 감압(약 30mmHg)하에서 용매를 제거하면 원하는 화합물(83mg, 수율:88%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.53(s, 9H), 2.28(m, 4H), 3.78(m, 1H), 6.77(s, 1H), 7.5(m, 1H), 10.8(m, 2H)

Claims (19)

  1. 일반식(I)로 표시되는 (2-아미노티아졸-4-일)아세트산 유도체
    Figure kpo00029
    상기 식에 있어서, R1은 수소, 트리틸, t-부톡시카르보닐, 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시칼보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 포르밀, 또는 트리플루오로아세틸기를 표시한다. R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 탄소수 3-7의 시클로알킬기를 표시한다. R3는 수소, 메틸, 카르복시메틸 또는 t-부톡시카르보닐메틸기를 표시한다. n은 정수로서 1 내지 2를 표시한다.
  2. 일반식(II)로 표시되는 알데히드 화합물
    Figure kpo00030
    상기 식에 있어서, R1은 수소, 트리틸, t-부톡시카르보닐, 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 포르밀 또는 트리플루오로아세틸기를 표시한다. R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 탄소수 3-7의 시클로알킬기를 표시한다. n은 정수로서 1 내지 2를 표시한다.
  3. 일반식(II)의 알데히드 화합물(n=1)과 일반식(III)의 아민화합물을 유기용매하에서 반응시키는 것을 특징으로 한 일반식(I)의 (2-아미노티아졸-4-일)아세트산 유도체(n=1)의 제조방법.
    Figure kpo00031
    일반식(I)에 있어서, R1은 수소 또는 트리틸, t-부톡시카르보닐, 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시 벤질옥시카르보닐, 포르밀, 트리플루오로아세틸기 등의 아민 보호기이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 탄소수 3-7의 시클로알킬기를 표시한다. R3는 수소, 메틸, 카르복시메틸 또는 t-부톡시카르보닐 메틸기를 표시한다.
    일반식(II)에 있어서, R1은 수소 또는 트리틸, t-부톡시카르보닐, 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 포르밀, 트리플루오로아세틸 등의 아민 보호기이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 탄소수 3-7의 시클로알킬기를 표시한다.
    일반식(II)에 있어서, R3는 수소, 메틸, 카르복시메틸 또는 t-부톡시카르보닐 메틸기를 표시한다.
  4. 제3항에 있어서, 디클로로메탄 용매에서 20-25℃에서 1시간 30분이내 반응시키는 것을 특징으로 한 일반식(I)의 (2-아미노티아졸-4-일)아세트산 유도체(n=1)의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 일반식(I)의 (2-아미노티아졸-4-일)아세트산 유도체(n=1)의 R1및 R2가 수소의 경우에는 일반식(II)의 알데히드 화합물(n=1)에 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산 또는 염화알루미늄으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 (2-아미노티아졸-4-일)아세트산 유도체(n=1)의 제조방법.
  6. 일반식(II)의 알데히드 화합물(n=2)과 일반식(III)의 아민화합물을 유기용매에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 (2-아미노티아졸-4-일)아세트산 유도체(n=2)의 제조방법.
    Figure kpo00032
    일반식(I)에 있어서, R1은 수소 또는 트리틸, t-부톡시카르보닐, 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 포르밀, 트리플루오로아세틸 등의 아민 보호기이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 탄소수 3-7의 시클로알킬기를 표시한다. R3는 수소, 메틸, 카르복시메틸 또는 t-부톡시카르보닐 메틸기를 표시한다.
    일반식(II)에 있어서, R1은 수소 또는 트리틸, t-부톡시카르보닐, 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 프로밀, 트리플루오로아세틸 등의 아민 보호기이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 탄소수 3-7의 시클로알킬기를 표시한다.
    일반식(III)에 있어서, R3는 수소, 메틸, 카르복시메틸 또는 t-부톡시카르보닐 메틸기를 표시한다.
  7. 제6항에 있어서, 아세토니트릴 용매에서 20-25℃에서 1시간 30분이내에 반응시키는 것을 특징으로 한 일반식(I)의 (2-아미노티아졸-4-일)아세트산 유도체(n=2)의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 일반식(I)의 (2-아미노티아졸-4-일)아세트산 유도체(n=2)의 R2가 수소의 경우에는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란의 수용액 용매와 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화리튬 중에서 선택하여 반응시키는 것을 특징으로 한 일반식(I)의 (2-아미노티아졸-4-일)아세트산 유도체(n=2)의 제조방법.
  9. 일반식(V)의 t-부톡시카르보닐티아졸릴아세테이트와 일반식(VI)의 알릴할라이드를 염기와 용매하에 반응시켜 일반식(VII)의 펜테노에이트를 제조하는 제1공정과 일반식(VII)의 펜테노에이트를 산화 반응시켜 일반식(II)의 알데히드화합물(n=1)을 제조하는 제2공정으로 이루어진 것을 특징으로 한 일반식(II)의 알데히드 화합물(n=1)의 제조방법.
    Figure kpo00033
    일반식(II)에 있어서, R1은 수소 또는 트리틸, t-부톡시카르보닐, 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 포르밀, 트리플루오로아세틸기 등의 아민 보호기이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 탄소수 3-7의 시클로알킬기를 표시한다.
    일반식(V)에 있어서, R1은 수소 또는 트리틸, t-부톡시카르보닐, 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 포르밀, 트리플루오로아세틸 등의 아민 보호기이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 탄소수 3-7의 시클로알킬기를 표시한다.
    일반식(VI)에 있어서, X는 염소, 브롬, 요오드, 메탄실포닐 또는 톨루엔셜포닐기를 표시한다.
  10. 제9항에 있어서, 제1공정에서 염기로 탄소수 1-5의 알킬리튬, 알킬나트륨, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬, 나트륨 또는 칼륨으로 이루어진 탄소수 4 이하의 알콕사이드중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 알데히드 화합물(n=1)의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 제1공정에서 용매로 헥산 이루어진 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 알데히드 화합물(n=1)의 제조방법.
    Figure kpo00034
    일반식(II)에 있어서, R1은 수소 또는 트리틸, t-부톡시카르보닐, 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 포르밀, 트리플루오로아세틸기 등의 아민 보호기이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 탄소수 3-7의 시클로알킬기를 표시한다.
    일반식(V)에 있어서, R1은 수소 또는 트리틸, t-부톡시카르보닐, 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 포르밀, 트리플루오로아세틸기 등의 아민 보호기이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 탄소수 3-7의 시클로알킬기를 표시한다.
    일반식(VIII)에 있어서, R4는 보호기로서 t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴기를 표시한다.
    일반식(IX)에 있어서, R1은 수소 또는 트리틸, t-부톡시카르보닐, 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 포르밀, 트리플루오로아세틸기 등의 아민 보호기이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 탄소수 3-7의 시클로알킬기를 표시한다. R4는 t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴기를 표시한다.
    일반식(X)에 있어서, R1은 수소 또는 트리틸, t-부톡시카르보닐, 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 포르밀, 트리플루오로아세틸기 등의 아민 보호기이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 탄소수 3-7의 시클로알킬기를 표시한다. R4는 t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴기를 표시한다.
    에틸에테르 또는 테트라히드로퓨란 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 알데히드 화합물(n=1)의 제조방법.
  12. 제9항에 있어서, 제1공정의 반응온도가 -78℃ 내지 0℃에서 특징으로 하는 일반식(II)의 알데히드 화합물(n=1)의 제조방법.
  13. 제9항에 있어서, 제2공정의 산화반응에서 디클로로메탄. 에틸아세테이트, 에탄올, 클로로포름, 사염화탄소 또는 에틸에테르 용매하에 가오존분해하고 디메틸설파이드, 나트륨 보로하이드리드 또는 트리페닐포스핀 환원제를 가하는 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 알데히드 화합물(n=1)의 제조방법.
  14. 제9항에 있어서, 제2공정의 산화반응에서 과요오드산 나트륨 또는 과망간산 칼륨을 산화제로 하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 알데히드 화합물(n=1)의 제조방법.
  15. 일반식(V)의 t-부톡시카르보닐티아졸릴아세테이트와 일반식(VIII)의 알데히드를 염기존재하에 반응시켜 일반식(IX)의 펜테노에이트를 제조하는 제1공정과 일반식(IX)의 펜테노에이트를 환원하여 일반식(X)의 펜타노에이트를 제조하는 제2공정과 일반식(X)의 첸타노에이트의 보호기를 제거하여 일반식(XI)의 히드록시 펜타노에이트를 제조하는 제3공정과 히드록시펜타노에이트를 산화시켜 일반식(II)의 알데히드 화합물(n=2)을 제조하는 제4공정으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 알데히드 화합물(n=2)의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 제1공정의 염기로 탄소수 1-5의 알킬리튬, 알킬나트륨, 리튬디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 또는 칼륨으로 이루어진 탄소수 4이하의 알콕사이드중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 알데히드 화합물(n=2)의 제조방법.
  17. 제15항에 있어서, 제2공정의 환원반응에서 팔라듐 또는 로듐 촉매존재하에 물, 메탄올, 에탄올, 또는 에틸아세테이트 용매중에서 선택하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 알데히드 화합물(n=2)의 제조방법.
  18. 제15항에 있어서, 제3공정의 탈 보호기 반응에서 테트라부틸 암모늄 플루리드를 사용하는 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 알데히드 화합물(n=2)의 제조방법.
  19. 제15항에 있어서, 제4공정의 산화반응에서 피리디늄클로로크로메이트 또는 스원산화반응중에서 선택하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 알데히드 화합물(n=2)의 제조방법.
KR1019900010722A 1990-07-14 1990-07-14 (2-아미노티아졸-4-일)아세트산 유도체 및 이의 제조방법 KR0144853B1 (ko)

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