JP2000500152A - コハク酸アリルエステル誘導体の製法とその出発原料 - Google Patents

コハク酸アリルエステル誘導体の製法とその出発原料

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JP2000500152A JP9518643A JP51864397A JP2000500152A JP 2000500152 A JP2000500152 A JP 2000500152A JP 9518643 A JP9518643 A JP 9518643A JP 51864397 A JP51864397 A JP 51864397A JP 2000500152 A JP2000500152 A JP 2000500152A
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フィオナ ミッチェル マーティン
クリストファー ノーマン ルイス
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ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 式(I)の化合物［式中、R2は(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、シクロアルキル(C1-C6)アルキルまたはシクロアルケニル(C1-C6)アルキル基であり、そのいずれか１つが(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、ハロおよびシアノ(-CN)から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよく；R7はカルボン酸保護基である］の製造法であり、その方法は式(II)のカルボン酸アリルエステル化合物［式中、R2とR7は所望の式(I)の化合物を形成するために式（I）に関して定義されたとおりである］の分子内転位からなる。化合物(I)はマトリックス金属タンパク質分解酵素阻害剤を製造するための中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】 コハク酸アリルエステル誘導体の製法とその出発原料 本発明は、4-カルボキシが保護され、３位が任意に置換された、2-アリルスク シナートの製法に関する。そのような化合物は公知のマトリックス金属タンパク 質分解酵素阻害剤の製造において中間体として有用である。発明の背景 コラゲナーゼ、ストロメリシン、ゼラチナーゼおよびマトリリシンのような結 合組織損傷に関与する金属タンパク質分解酵素（「マトリックス金属タンパク質 分解酵素」として知られ、ここでは MMP類として略記される）の作用の阻害特性 を有する化合物は、組織損傷（例えば、慢性関節リューマチ、骨関節炎、骨粗し ょう症のようなオステオペニア(osteopenias)、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、表 皮もしくは胃潰瘍及び腫瘍の転移、浸潤ならびに生長）の関与する症状の治療ま たは予防に潜在的に有用であると考えられている。ヒドロキサム酸MMP 阻害剤が サイトカイン腫瘍壊死因子（「TNF」）の産生も阻害できることが知られている 。TNF の産生または作用を阻害する化合物は、多くの炎症、感染性、免疫性また は悪性疾患の治療または予防に潜在的に有用であると考えられる。これらは、敗 血性ショック、血動性ショックおよび敗血症候群、虚血後再灌流障害、マラリ ア、クローン疾患、ミコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性 疾患、悪液質、移植拒否、癌、自己免疫疾患、慢性関節リューマチ、多発性硬化 症、放射線損傷、OKT3もしくはCAMPATH-1のような免疫抑制モノクローナル抗体 の投与による毒性、および高酸素歯槽障害を含むが、これらに限定されない。 金属タンパク質分解酵素は、亜鉛(II)イオン部位が構造中に存在することで特 徴づけられる。現在、ヒト線維芽細胞コラゲナーゼ（タイプ１）、PMN-コラゲナ ーゼ、72kDa-ゼラチナーゼ、92kDa-ゼラチナーゼ、ストロメリシン、ストロメリ シン-2およびPUMP-1を含む一連の金属タンパク質分解酵素群の存在することが知 られている。多くの公知の MMP阻害剤は、天然に存在するアミノ酸に基づくペプ チド誘導体であり、コラーゲン分子中の開裂部位の類似体である。他の公知の M MP阻害剤は、構造においてペプチドであるというよりむしろ、疑似ペプチドまた はペプチド様とみなす方がより適切であると考えられる。このような化合物は、 通常、MMP中の亜鉛(II)部位に結合し得る官能基を有し、公知の分類には、亜鉛 結合基がヒドロキサム酸、カルボン酸、スルフィドリルおよび酸素化リン基（例 えば、ホスフィン酸およびアミノホスホン酸を含むホスホンアミデート）である ものが含まれる。 疑似ペプチドまたはペプチド様 MMP阻害剤の２つの公知の群は、その亜鉛結合 基としてそれぞれヒドロキサム酸基とカルボキシル基を有する。少数の例外を除 いて、そのような公知の M MP類は、構造式(A)で示され得る。 ［式中、Xは亜鉛結合性のヒドロキサム酸(-CONHOH)またはカルボン酸(-COOH)基 であり、基R1からR5はそのような化合物の特定の先行技術の開示に伴って変わり 得る］ 特定の群の公知のMMP 阻害剤は、R1位にアリル基があることに特徴がある。そ のような化合物は、例えばWO94/21625に開示されている。その文献は、アリル基 を有している炭素原子の好ましい立体化学的配置はＳであり、R2基を有している 炭素原子のそれはＲであると述べられている。その文献はまた、開示されている MMP 阻害剤が、式(B)の酸またはその活性化誘導体と式(C)のアミン： ［式中、R2-R5は、文献に定義のとおりであり、R6はアルキル基（たとえばt-ブ チル）またはベンジル基を表わす］とのカップリングにより、そして所望により 次いで-COOR6基をヒドロキ サム酸基へ変換することにより製造され得ることを述べている。発明の要旨 上述より、タイプＢの化合物とそのカルボキシレート変異体、特に上述の立体 化学的配置を有するものは、MMP 阻害剤製造の有用な中間体である。この発明は そのような化合物の新規製造方法およびそのような方法において有用な新規出発 原料に関する。 アリルエノールエーテルの脂肪族クライゼン転位は、立体制御された炭素−炭 素結合生成の最も強力な手段の一つとなっている(最近の論評では、P.Wipf,Comp rehensive Organic Synthesis,Vol.5(編集：B.M.Trost,I.Fleming,L.A.Paquette ),Pergamon,New York,1991,p827;S.Blechert，Synthesis,1989,71;F.E.Zeigler, Chem.Rev.，1988,88,1423参照)。この[3,3]シグマトロピー転位を達成する有用 な方法の中では、アリルエステルのシリルケテンアセタールをα−アリルカルボ ン酸へと転換させるアイルランド−クライゼンの方法がある。アイルランド−ク ライゼン転位の特に重要な面は、ケテンアセタール結合構造の効果的なコントロ ールによって、出発原料から生成物へ高度に確実な立体化学の移動が実現される （R.E.Ireland,P.WipfおよびJ.D.Armstrong,J.Org.Chem.1991,56,650; 同書56,3 572）ことである。この発明の方法は、アイルランド−クライゼン転位の2,3-ジ 置換スクシナートの合成への応用に基づいている。発明の詳細な説明 この発明によれば、式(I)の化合物： ［式中、R2は(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェ ニル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、シクロアルキル(C1-C6 )アルキルまたはシクロアルケニル(C1-C6)アルキル基であり、そのいずれか１つ が、(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、ハロおよびシ アノ(-CN)から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよく；R7はカル ボン酸保護基である］ の製造方法が提供され、 この方法は、式(II)のカルボン酸アリルエステル化合物： ［式中、R2とR7は所望の式(I)の化合物を形成するための式(I)に関して定義され たとおりである］ の分子内転位からなる。 化合物(II)の立体化学的配置が式(IIA)に示すとおりであれ ば、その結果として得られる式(I)の化合物は好ましいジアステレオマー(IA)を 実質的かつしばしば全体の優勢な割合として含むことが知られている。好ましい ジアステレオマーのさらなる豊富化または完全な分離は、溶解度差の一般的な方 法またはクロマトグラフィーにより達成することができる。 この発明の便利な一面では、転位はテトラヒドロフランのような非プロトン性 溶媒中で、アリルエステルII/IIAを例えばリチウムジイソプロピルアミンのよう な強力な有機塩基での処理によりエノール型にまず転換し、次いでエノールヒド ロキシ基をシリル化試薬（たとえばトリメチルシリルクロライド、トリエチルシ リルクロライド、トリプロピルシリルクロライド、tert- ブチルジメチルシリル クロライドまたはtert- ブチルジフェニルシリルクロライド）を使用してシリル 化することにより達成することができる。結果として生じるシリルケテンアセタ ールは次いで所望の転位を行い、容易に加水分解される化合物I/IAのシリルエス テルを生じる。先の方法で、エノール化およびシリル化は低温、例えば−７０℃ 以下で達成されるのが好ましく、転位は温度を例えば４℃〜５５℃へ上昇させる ことにより促進させることができる。 カルボン酸保護基R7は、例えばペプチド合成の技術からもちろんよく知られて おり、広く使用されているハンドブック「Protective groups in Organic Synth esis(2nd Edition,T.W.Greene とP.G.M.Wuts,Wiley,New York 1991)」や他の化 学文献の中で論じられている。明らかに保護基は、化合物(II)/(IIA)の分子内転 位の条件下で不安定ではない保護基のなかから選ばれる。そのような条件の大部 分に適したカルボン酸保護基の特定な例としては、アリル、tert- ブチルおよび ベンジル基であり、例えば4-メトキシベンジルまたは2,4-ジメトキシベンジル基 のように、そのフェニル環が１以上のニトロまたはメトキシ置換基で任意に置換 されていてもよい。 このように定義され議論された式(II)/(IIA)の中間体は、それ自身新規な構造 であり、この発明のさらなる面をなす。 化合物(II)/(IIA)の基R2は、化合物(I)/(IIA)を中間体とする所期のMMP 阻害 剤により、一般に予め決定されている。基R7の上記の定義において： 用語「(C1-C6)アルキル」または「低級アルキル」は、1から6 の炭素原子を有す る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル部分を意味し、例えばメチル、エチル、n- プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペン チルおよびヘキシルを含む。 用語「(C2-C6)アルケニル」は、EまたはZのどちらかの立体化学が適用され得 る少なくとも１つの二重結合を有する、2から6 の炭素原子を有する直鎖状もし くは分枝鎖状のアルケニ ル部分を意味する。この用語は、例えばビニル、アリル、1-および2-ブテニルな らびに2-メチル-2-プロペニルを含む。 用語「シクロアルキル」は、3から8 の炭素原子を有する飽和脂肪族環部分を 意味し、例えばシクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペン チル、シクロブチルおよびシクロプロピルを含む。 用語「シクロアルケニル」は、3から8 の炭素原子を有する不飽和脂肪族環部 分を意味し、例えばシクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、 シクロペンテニル、シクロブテニルおよびシクロプロペニルを含む。５から８の 炭素原子のシクロアルケニル環の場合、その環は一より多い二重結合を含んでい てもよい。 制限されない用語「ヘテロアリール」は、５から７員の、置換または非置換の 芳香族複素環を意味し、任意にベンゼン環に縮合していてもよく、例えばピリジ ニル、チエニルおよびフラニルを含む。 基R2の特定な例は、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノ ニル、n-デシル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプロピル、4-クロロフェニ ルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、フェニ ルブチル、プロピルオキシメチル、プロピルスルファニルおよび特にイソブチル を含む。 式(II)/(IIA)の化合物は式(III)/(IIIA)の化合物をアリルアルコールでエステ ル化することにより製造され得る。 R2とR7は上記の式(I)に関して定義したとおりである。そのようなエステル化反 応は、触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下に、例えばN-エチル-N'-(3- ジ メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミドのような 脱水剤の存在により補助されてもよい。 式(III)/(IIIA)の化合物は、公知であるかまたはここの実施例で使用されてい るのに類似の方法により入手し得る。 次の実施例１は、この発明の方法の具体例を示すものであり、実施例２は、公 知のMMP 阻害剤の製造における中間体として、その方法の生成物の使用を示すも のである。 全体を通して、次の略語が使用されている： DCM ジクロロメタン DMAP 4-ジメチルアミノピリジン DMF N,N-ジメチルホルムアミド EDC N-エチル-N'-(3- ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール LiOH 水酸化リチウム 一水和物 MeOH メタノール NMM N-メチルモルホリン TESCl クロロトリエチルシラン TFA トリフルオロ酢酸 THF テトラヒドロフラン TLC 薄層クロマトグラフィー 1H NMRスペクトルは、ブルカーAC250E分光計を用い、250.1MHz で記録された 。実施例１ 2S- アリル-3R-イソブチルコハク酸-4-tert-ブチルエステル(10:1、SR:RR)工程A: 2-ベンジルオキシカルボニル-3R-イソブチル- コハク酸 4-tert-ブチルエステル 1- ベンジルエステル 2-ベンジルオキシカルボニル-3R-イソブチル- コハク酸ベンジルエステル（EP O446267 に記載の方法により製造された）（25.0g、62.8mmol）をジエチルエー テル(13ml)に溶解し、濃硫酸(0.66ml)を攪拌しながら加えた。生じた溶液を−７ ８℃に冷却し、イソブチレンガスを反応容器内へ体積が二倍になるまで圧 縮した。反応物をゆっくり室温にまで温め、一晩攪拌した。反応混合物を水酸化 ナトリウム(9g、0.225mol)、氷(32g)および水(32ml)の混合物中へ注いだ。層を 分離し、水層をさらにジエチルエーテルで抽出した。有機抽出層を一まとめにし 、乾燥し、減圧下に濃縮して、透明な油を得た。これをカラムクロマトグラフィ ー（シリカゲル、ジクロロメタン）により精製して、標題化合物を油として得た 。この物は放置により結晶化した（14.6g、51%）。δ(CDCl3),7.32(10H,s),5.15 (4H.m),3.79(1H.d,J=10.2Hz),3.11(1H,ddd，J=10.3,4.3,4.3Hz),1.69-1.52(2H,m ),1.43(9H,s),1.19-1.07(1H,m),0.89-0.84(6H,m).工程B: 2-カルボキシ-3R-イソブチルコハク酸 4-tert- ブチルエステル 工程Ａの生成物（22.8g、50.0mmol）をエタノール(300ml)に溶解し、溶液をア ルゴンブランケットの下に置いた。10% パラジウム炭素(3.2g)を加え、水素ガス の細い気流を１５分間懸濁液内に通し、次いで溶液を水素ガス雰囲気下に一晩攪 拌しながら放置した。TLC が全ての出発物質が消費されたことを示した。この系 をアルゴンで清浄にし、触媒をろ過で除去した。溶媒を蒸発させ、所望の生成物 を得た(13.7%、100%)。δ(CDCl3),9.96(2H,bs),3.71-3.68(1H,m),311-3.02(1H,m ),1.68-1.56(2H,m),1.43(9H,s),1.35-1.21(1H,m),0.95-0.88(6H,m).工程C: 3R- イソブチルコハク酸-4-tert-ブチルエステル 工程Ｂの生成物（13.7g、50.0mmol）をトルエン(200ml)中 に溶解し、生じた溶液を還流下に４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶 媒を減圧下に除去し、所望の生成物を無色の油として得た(10.1g、88%)。δ(CDC l3),11.58(1H,bs),2.76-2.57(2H,m),2.39(1H,dd,J=16.0,4.4Hz),1.63-1.51(2H,m ),1.42(9H,s),1.28-1.21(1H,m),0.92(3H,d,J=6.4Hz),0.88(3H,d,J=6.4Hz).工程D: 2R- イソブチルコハク酸 4-アリルエステル 1-tert-ブチルエステル 工程Ｃの生成物（10.0g、43.0mmol）をDMF(100ml)に溶解し、EDC(9.99g、52.0 mmol)、DMAP（触媒量）およびアリルアルコール(3ml，45.0mmol)を攪拌しながら 加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残査を酢酸 エチルに溶解させ、1M HCl、1M Na2CO3、ブラインにて引き続いて洗浄し、乾燥 し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を無色の油(9.3g、80%)として得た。δ(CD Cl3).5.92-5.79(1H,m),5.32-5.16(2H,m),4.554.52(2H,m),2.78-2.69(1H,m),2.62 (1H,dd,J=16.0,9.3Hz),2.35(1H,dd,J=16.0,5.0Hz),1.61-1.46(2H,m),1.40(9H,s) ,1.26-1.14(1H,m),0.90(3H,d,J=6.5Hz),0.86(3H,d,J=6.5Hz).工程E: 2S- アリル-3R-イソブチルコハク酸-4-tert-ブチルエステル(10:1、SR:RR) ジイソプロピルアミン(0.3ml，2.21mmol)の乾燥THF（10ml）溶液に、アルゴン 雰囲気下−７０℃で攪拌しながらブチルリチウム（1.3ml、2.02mmol、1.6Mヘキ サン溶液）をゆっくりと加えた。溶液を−３０℃に温め、１０分間攪拌し、次い で−７０℃に再び冷却した。2R- イソブチルコハク酸 4- アリルエステ ル 1-tert-ブチルエステル(500mg、1.84mmol)の乾燥THF(5ml)溶液を加え、反応 物を−７０℃で３０分攪拌し、TESCl(0.6ml)を加えた。さらに−７０℃で５分間 攪拌した後、反応物を４℃に温め、この温度で３日間放置した。メタノール(7ml )を加え、溶媒を減圧下に除去した。残査を酢酸エチルに溶解させ、1M クエン酸 およびブラインにて引き続いて洗浄した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、集 めた有機抽出物を乾燥し、濃縮して淡黄色の油を得た。これを、カラムクロマト グラフィー（シリカゲル、勾配溶出、ジクロロメタン中0-4%メタノール）により 精製し、標題化合物を黄色の油として得た(276mg、55％)。δ(CDCl3),5.83-5.67 (1H,m),5.094.99(2H,m),2.66-2.59(2H,m).2.41-2.22(2H,m),1.71-147(2H,m).144 (8.2H,s).141(0.8H,s),1.19-1.09(1H,m),0.89(3H,d,J=2.7Hz),0.87(3H,d,J=2.7H z). 上記の中間体は、適切な出発原料を使用し、実施例２に記載の方法により、WO94 /21625に記載のようなマトリックス金属タンパク質分解酵素阻害剤の製造に使用 され得る。実施例２ 2S- アリル-N4-(2,2- ジメチル-1- メチルカルバモイルプロピル)-N-1- ヒドロ キシ-3R-イソブチルコハク酸アミド工程A: 2S- アリル-3R-イソブチルコハク酸- 1-tert- ブチルエステル4-メチルエステル 2S- アリル-3R-イソブチルコハク酸-4-tert-ブチルエステル（10:1、SR:RR） （3.50g，13.0mmol）のDCM 溶液を、ジアゾメタン（Chemistry & Industry,708, 1990 に記載の方法により製造）で処理し、所望の生成物を黄色の油(3.08g、83% )として得た。δ(CDCl3),5.78-5.61(1H,m),5.27-4.96(2H,m),3.64(2.7H,s),3.63 (0.3H,s),2.70-2.55(2H,m),2.38-2.19(2H,m),1.68-1.46(2H,m),1.43(8.2H,s),1. 40(0.8H,s),1.23-0.97(1H,m),0.87(3H,d,J=3Hz),0.85(3H,d,J=3Hz).工程B: 2S- アリル-3R-イソブチルコハク酸 4-メチルエステル工程A の生成物(3.08g、 10.8mmol)をTFA/DCM(各20ml）の溶液で４℃一晩処理した。溶媒を減圧下に除去 した。残っているTFA をトルエンでの共沸により（×３）除き、生じた油をエー テルでこすり、淡黄色の泡として生成物を得た(2.37g、96%)。δ(CDCl3),10.81( 1H,bs),5.80-5.63(1H,m),5.13-5.00(2H,m),3.69(3h,s),2.81-2.71(2H,m),2.47-2 .24(2H,m),1.73-1.54(2H,m),1.18-1.09(1H,m),0.90(6H,d,J=6.5Hz).工程C: 2S-[1-(2,2-ジメチル-1- メチルカルバモイルプロピルカルバモイル)-3R-メチル -ブチル]-4-ペンテン酸 メチルエステル 攪拌中の2S- アリル-3R-イソブチルコハク酸 4-メチルエステル(2.37g、10.0 mmol)のEtOAc(50ml)溶液に、HOBt(1.40g、10.0mmol)、EDC(1.90g、10.0mmol)、t ert- ロイシン N- メ チルアミド(1.80g、12.0mmol)およびNMM(1.1ml、10.0mmol)を加えた。生じた混 合物を一晩還流加熱した。室温まで冷却した後、混合物を1M HCl、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去して 、所望の生成物を黄色の固体として得た(2.90g、82%)。δ(CDCl3),7.26(1H,m),6 .88(1H,d,J=9.4Hz),5.78-5.62(1H,m),5.06-4.97(2H,m),4.50(0.9H,d,J=9.4Hz),4 .42(0.1H,d,J=9.4Hz),3.66(2.7H,s),3.65(0.3,s).2.76(3H,d,J=4.7Hz),2.73-2.5 5(1H,m).2.38-2.26(1H,m),1.63-1.54(1H,m),1.51-1.31(1H,m),1.12-1.03(1H,m), 0.99(7.8H,s),0.97(1.1H,s),0.81(3H,d,J=6.5Hz),077(3H,d,J=6.6Hz).工程D: 2S- アリル−N4-(2,2-ジメチル-1- メチルカルバモイル-プロピル）-N1-ヒドロ キシ-3R-イソブチルコハク酸アミド 工程C の生成物(2.90g、8.18mmol)をTHF(30ml)と水(30ml)の溶液中に攪拌しな がら溶解した。LiOH(514mg、12.27mmol)を加えて、攪拌を３日間室温で続けた。 反応物を1M HClで失活させ、減圧下に濃縮した。溶液をEtOAc で抽出（×３）し た。有機抽出液を集め、乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。生じた淡黄色固体をカ ラムクロマトグラフィーに付し、EtOAc 中50% ヘキサン次いで100%EtOAc で溶出 して精製し、2S-[1-（2,2- ジメチル-1- メチルカルバモイルプロピルカルバモ イル)-3R-メチル- ブチル]-4-ペンテン酸を黄色の泡として得た。これを、次の ようにしてヒドロキサム酸に直接転換した： 2S-[1-(2,2-ジメチル-1- メチルカルバモイルプロピルカルバモイル)-3R-メチ ル- ブチル]-4-ペンテン酸(1.86g、5.46mmol)をDMF(25ml)に溶解し、HOBt(886mg 、6.56mmol)とEDC(1. 30g、6.56mmol)を加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌した。ヒドロキシル アミン塩酸塩(569mg、8.19mmol)とNMM(0.9ml、8.19mmol)のDMF(5ml)溶液を加え 、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。生じた残査を酸洗浄 したシリカのカラムクロマトグラフィーに付し、DCM 中2%のMeOHで溶出し精製し て、生成物を白色の泡として得た。1H nmrは、WO94/21625に以前引用したものと 一致していた。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年９月２９日（１９９７．９．２９） 【補正内容】 ２．化合物(II)の立体化学的配置が式(IIA)に示す通りであり、その結果として 生じる式(I)の化合物が式(IA)のジアステレオマーとして単離される請求項１の 方法。 ３．転位がテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、アリルエステル II/IIAをエノール型にまず転換し、次いでエノールヒドロキシ基をシリル化し、 結果として生じるシリルケテンアセタールの転位を許すか誘導し、次いで結果と して生じる化合物I/IAのシリルエステルを加水分解することにより達成される、 請求項１または２の方法。 ４．エノール化とシリル化が約−７０℃以下で達成され、転位が温度を約４℃〜 約５５℃に上昇させることにより誘導させる請求項３の方法。 ５．請求項１または２に定義される式(II)または(IIA)の化合物。６．カルボン酸保護基R7がアリル、tert- ブチルまたはベンジル基であり、その フェニル環が１以上のニトロまたはメトキシ 置換基で任意に置換されてもよい、請求項１から４の何れかの方法。 ７．R2が、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デ シル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプロピル、4-クロロフェニルプロピル 、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、フェニルブチル、 プロピルオキシメチル、プロピルスルファニル、またはイソブチルである、請求 項１から４または６の何れかの方法。 ８．カルボン酸保護基R7がアリル、tert- ブチルまたはベンジル基であり、その フェニル環が１以上のニトロまたはメトキシ置換基で任意に置換されてもよい、 請求項５の化合物。 ９．R2が、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デ シル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプロピル、4-クロロフェニルプロピル 、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、フェニルブチル、 プロピルオキシメチル、プロピルスルファニル、またはイソブチルである、請求 項５または８の何れかの化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＲ， ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ルイス クリストファー ノーマン イギリス、オーエックス４ ５エルワイ、 オックスフォード カウリー、ウオトリン トン ロード（番地なし）ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカル ズ リミテッド (72)発明者 ボウルズ ステファン アーサー イギリス、オーエックス４ ５エルワイ、 オックスフォード カウリー、ウオトリン トン ロード（番地なし）ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカル ズ リミテッド (72)発明者 トッド リチャード シモン イギリス、オーエックス４ ５エルワイ、 オックスフォード カウリー、ウオトリン トン ロード（番地なし）ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカル ズ リミテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式(I)の化合物： ［式中、R2は(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェ ニル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6）アルキル、シクロアルキル(C1-C6 )アルキルまたはシクロアルケニル(C1-C6)アルキル基であり、そのいずれか１ つが(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、ハロおよびシ アノ(-CN)から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく；R7はカル ボン酸保護基である］ の製造法であり、 その方法は式(II)のアリルカルボン酸エステル化合物： ［式中、R2とR7は所望の式(I)の化合物を形成するために式(I)に関して定義され たとおりである］ の分子内転位からなる。 ２．化合物(II)の立体化学的配置が式(IIA)に示す通りであり、その結果として 生じる式(I)の化合物が式(IA)のジアステレオマーとして単離される請求項１の 方法。３．転位がテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、アリルエステル II/IIAをエノール型にまず転換し、次いでエノールヘドロキシ基をシリル化し、 結果として生じるシリルケテンアセタールの転位を許すか誘導し、次いで結果と して生じる化合物I/IAのシリルエステルを加水分解することにより達成される、 請求項１または２の方法。 ４．エノール化とシリル化が約−７０℃以下で達成され、転位が温度を約４℃〜 約５５℃に上昇させることにより誘導される請求項３の方法。 ５．請求項１または２に定義される式(II)または(IIA)の化合物。 ６．カルボン酸保護基R7がアリル、tert- ブチルまたはベンジル基であり、その フェニル環が１以上のニトロまたはメトキシ 置換基で任意に置換されてもよい、請求項１から４の何れかの方法、あるいは請 求項５の化合物。 ７．R2が、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デ シル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプロピル、4-クロロフェニルプロピル 、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、フェニルブチル、 プロピルオキシメチル、プロピルスルファニル、またはイソブチルである、請求 項１から４または６の何れかの方法、あるいは請求項５または６の化合物。 ８．2(S またはRS)-アリル-3R-イソブチルコハク酸- 4-tert-ブチルエステル。
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Cited By (1)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0925278B1 (en) 1996-09-10 2002-07-17 British Biotech Pharmaceuticals Limited Cytostatic hydroxamic acid derivatives
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
AU2001261474B2 (en) * 2000-05-15 2006-03-09 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4939288A (en) * 1989-01-23 1990-07-03 Monsanto Company Method of preparing (R)-succinic acid derivatives
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008511573A (ja) * 2004-08-31 2008-04-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト レニン阻害剤およびその中間体の代替的製造法

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