JP2002121161A - ５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法、その中間体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 環境負荷が小さい（重金属、金属シアン化
物、塩化チオニルなどの環境に対して負荷の大きな試剤
を使用しない）、安全な５−フタランカルボニトリル化
合物の製造方法。 【解決手段】 式[I]で表される新規な化合物を鍵中間
体として利用することにより、全く新しい観点から、５
−フタランカルボニトリル化合物を製造する。 【化１】 （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示
す）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗うつ剤であるシ
タロプラムの中間体として有用である５−フタランカル
ボニトリル化合物の製造方法、その中間体およびその製
造方法に関する。詳細には、新規な後述する式[I]で表
される化合物を経由する全く新しい観点からの５−フタ
ランカルボニトリル化合物の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】式[VI]

【０００３】

【化２１】

【０００４】で表される５−フタランカルボニトリル化
合物は、式[VII]

【０００５】

【化２２】

【０００６】で表される抗うつ剤であるシタロプラムの
合成中間体として有用な化合物である。５−フタランカ
ルボニトリル化合物の製造方法としては、下記スキーム
のような方法が知られている（ＷＯ９８／１９５１１
号）。

【０００７】

【化２３】

【０００８】（式中、Ｒはシアノ基、炭素数２〜６のア
ルキルオキシカルボニル基、または炭素数２〜６のアル
キルアミノカルボニル基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子
を示す。） 当該方法において、Ｒがシアノ基以外である場合には、
還元および閉環反応後、シアノ化を行なう必要がある。
例えば、Ｒがアルキルオキシカルボニル基である場合に
は、加水分解、アミド化、クロロスルホニルイソシアネ
ートとの反応の３ステップでシアノ化を行なっており、
Ｒがアルキルアミノカルボニル基である場合には、塩化
チオニルまたは五塩化リンとの反応によりシアノ化を行
なっている。これらの方法では、クロロスルホニルイソ
シアネート、塩化チオニルや五塩化リンといった環境面
で好ましくない試薬を使用しており、また、Ｒがアルキ
ルオキシカルボニル基である場合にはシアノ化を３ステ
ップで行っており、簡便な方法とはいえない。Ｒがシア
ノ基である場合には、出発原料である５−シアノフタリ
ドの製造方法に改良すべき点が存在している。つまり、
５−シアノフタリドは、硫酸銅の存在下、５−アミノフ
タリドから誘導されるジアゾニウム塩にシアン化カリウ
ムを作用させることにより得られることが知られている
（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｓｃｉ．Ｂｒｅｔａｇｎｅ，２
６，１９５１，３５）。この反応では、シアン化カリウ
ムや硫酸銅を使用しており、毒物や重金属塩を使用する
点で、好ましい方法とは言えない。また、５−アミノフ
タリドを合成するにあたっては、フタルイミドのニトロ
化という危険な反応（Ｏｒｇａｎｉｎｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ ＩＩ，４５９）を行う必要があり、さらに塩化
錫によるアミノ基への還元及び亜鉛によるフタルイミド
の半還元反応（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３１，８
６７）を行う必要があり、廃重金属が発生する観点から
も工業的には好ましいとはいえない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、環境
負荷が小さく、安全な、５−フタランカルボニトリル化
合物の製造方法を提供することである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、環境負荷
が小さく、安全に５−フタランカルボニトリル化合物を
製造できる方法について鋭意検討した結果、後記式[A]
で表される化合物（以下、化合物[A]ともいう）を出発
原料とし、後記式[I]で表される新規な化合物（以下、
化合物[I]ともいう）を鍵中間体として経由することに
より、シタロプラムの中間体として有用な５−フタラン
カルボニトリル化合物（後記式[VI]で表される化合物）
を塩化チオニルなどを使用せずに安全で、かつ環境負荷
が小さい方法で製造することができることを見出し、ま
た本発明の５−フタランカルボニトリル化合物の製造方
法において用いることができる、式[II]、[III]、[I
V]、[V]で表される新規な化合物（以下、それぞれ化合
物[II]、[III]、[IV]、[V]ともいう）およびそれらの製
造方法を考案し、本発明を完成させるに至った。また、
従来のシタロプラムの製造方法では、すべて５−置換フ
タリド化合物（例えば、５−ホルミルフタリドなど）を
経由しているのに対して、本発明は化合物[I]を経由す
る全く新しい合成ストラテジーによっている。

【００１１】即ち、本発明は、以下の通りである。 （１）式[I]

【００１２】

【化２４】

【００１３】（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨ
ウ素原子を示す）で表される化合物。 （２）式[II]

【００１４】

【化２５】

【００１５】（式中、Ｒ¹は炭素数２から５であるアル
カノイル基、炭素数１から５であるアルキル基、テトラ
ヒドロピラン−２−イル基、アルコキシル基の炭素数が
１から５であるアルコキシメチル基、アルコキシル基の
炭素数が１であるかもしくは３から１０である１−アル
コキシエチル基、または各アルキル基の炭素数が１から
５であるトリアルキルシリル基を示し、Ｘは塩素原子、
臭素原子またはヨウ素原子を示す）で表される化合物。 （３）Ｒ¹がアセチル基であり、かつＸが臭素原子であ
る上記（２）の化合物。 （４）式[III]

【００１６】

【化２６】

【００１７】で表される化合物。 （５）式[IV]

【００１８】

【化２７】

【００１９】で表される化合物。 （６）式[V]

【００２０】

【化２８】

【００２１】で表されるオキシム化合物。 （７）式[A]

【００２２】

【化２９】

【００２３】（式中、Ｒ²は炭素数２から５であるアル
カノイル基を示す）で表される化合物を、塩素化、臭素
化またはヨウ素化のいずれかに付した後、脱アシル化す
ることを特徴とする、化合物[I]の製造方法。 （８）式[II-b]

【００２４】

【化３０】

【００２５】（式中、Ｒ^1bは炭素数１から５であるアル
キル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、アルコキシ
ル基の炭素数が１から５であるアルコキシメチル基、ア
ルコキシル基の炭素数が１から１０である１−アルコキ
シエチル基、または各アルキル基の炭素数が１から５で
あるトリアルキルシリル基を示し、Ｘは塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子を示す）で表される化合物（以
下、化合物[II-b]という）を、グリニャール試薬また
はリチウム化合物に変換後、これをパラフルオロベン
ズアルデヒドとカップリングさせ、さらに得られたカ
ップリング化合物をＲ^1bの脱保護及び環化に付すことを
特徴とする、化合物[III]の製造方法。 （９）化合物[III]を酸化することを特徴とする、化合
物[IV]の製造方法。 （１０）化合物[IV]を、ヒドロキシルアミンまたはその
鉱酸塩と反応させることを特徴とする、化合物[V]の製
造方法。 （１１）化合物[V]を脱水することを特徴とする、式[V
I]

【００２６】

【化３１】

【００２７】で表される５−フタランカルボニトリル化
合物（以下、化合物[VI]という）の製造方法。 （１２）化合物[IV]を、ヒドロキシルアミンまたはその
鉱酸塩と反応後、脱水させることを特徴とする、化合物
[VI]の製造方法。 （１３）化合物[I]のヒドロキシル基を、炭素数１か
ら５であるアルコキシル基、テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ基、アルコキシル基の炭素数が１から５であ
るアルコキシメトキシ基、アルコキシル基の炭素数が１
から１０である１−アルコキシエトキシ基、または各ア
ルキル基の炭素数が１から５であるトリアルキルシリル
オキシ基に変換するか、または化合物[A]を、塩素
化、臭素化またはヨウ素化のいずれかに付すことを特徴
とする、式[II']

【００２８】

【化３２】

【００２９】（式中、Ｒ¹’は炭素数２から５であるア
ルカノイル基、炭素数１から５であるアルキル基、テト
ラヒドロピラン−２−イル基、アルコキシル基の炭素数
が１から５であるアルコキシメチル基、アルコキシル基
の炭素数が１から１０である１−アルコキシエチル基、
または各アルキル基の炭素数が１から５であるトリアル
キルシリル基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨ
ウ素原子を示す）で表される化合物（以下、化合物[I
I']という）の製造方法。

【００３０】

【発明の実施の形態】まず、本明細書に使用している記
号の定義を行う。本発明におけるアルキル基およびアル
コキシル基などにおいて、語頭（例えばイソ、ネオな
ど）や符号（例えばｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−など）を付し
ていない限り直鎖状であり、例えば単にプロピルとあれ
ば直鎖状のプロピルを表す。

【００３１】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹’およびＲ^1aにおける「炭
素数２から５であるアルカノイル基」は、好ましくは炭
素数２から５である、直鎖状または分岐鎖状のアルカノ
イル基であり、例えばアセチル、ブタノイル、プロパノ
イル、ペンタノイル、ピバロイルなどが挙げられ、好ま
しくはアセチル、プロパノイル、ピバロイルである。

【００３２】Ｒ¹、Ｒ¹’およびＲ^1bにおける「炭素数１
から５であるアルキル基」は、好ましくは炭素数１から
４である、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、イソペンチルなどが挙げられ、好ましくはメ
チル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。

【００３３】Ｒ¹、Ｒ¹’およびＲ^1bにおける「アルコキ
シル基の炭素数が１から５であるアルコキシメチル
基、」は、好ましくは炭素数１または２である、直鎖状
または分岐鎖状のアルコキシル基を有するアルコキシメ
チル基であり、例えばメトキシメチル、エトキシメチ
ル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキ
シメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、ペントキシメチル、イ
ソペントキシメチルなどが挙げられ、好ましくはメトキ
シメチル、エトキシメチルが挙げられる。

【００３４】Ｒ¹における「アルコキシル基の炭素数が
１であるかもしくは３から１０である１−アルコキシエ
チル基」は、アルコキシル基の炭素数が好ましくは１お
よび３から６である、直鎖状、分岐鎖状または環状の１
−アルコキシエチル基であり、例えば１−メトキシエチ
ル、１−プロポキシエチル、１−イソプロポキシエチ
ル、１−ブトキシエチル、１−イソブトキシエチル、１
−ｓｅｃ−ブトキシエチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシエ
チル、１−ペントキシエチル、１−イソペントキシエチ
ル、１−ヘキシルオキシエチル、１−シクロへキシルオ
キシエチル、１−ヘプチルオキシエチル、１−オクチル
オキシエチル、１−ノニルオキシエチル、１−デシルオ
キシエチルなどが挙げられ、好ましくは１−プロポキシ
エチル、１−ブトキシエチル、１−シクロへキシルオキ
シエチルが挙げられる。

【００３５】Ｒ¹’およびＲ^1bにおける「アルコキシル
基の炭素数が１から１０である１−アルコキシエチル
基」は、アルコキシル基の炭素数が好ましくは１から６
である、直鎖状、分岐鎖状または環状の１−アルコキシ
エチル基であり、例えば１−メトキシエチル、１−エト
キシエチル、１−プロポキシエチル、１−イソプロポキ
シエチル、１−ブトキシエチル、１−イソブトキシエチ
ル、１−ｓｅｃ−ブトキシエチル、１−ｔｅｒｔ−ブト
キシエチル、１−ペントキシエチル、１−イソペントキ
シエチル、１−ヘキシルオキシエチル、１−シクロへキ
シルオキシエチル、１−ヘプチルオキシエチル、１−オ
クチルオキシエチル、１−ノニルオキシエチル、１−デ
シルオキシエチルなどが挙げられ、好ましくは１−エト
キシエチル、１−プロポキシエチル、１−ブトキシエチ
ル、１−シクロへキシルオキシエチルが挙げられる。

【００３６】Ｒ¹、Ｒ¹’およびＲ^1bにおける「各アルキ
ル基の炭素数が１から５であるトリアルキルシリル基」
におけるアルキル基は、それぞれ独立して、好ましくは
炭素数１から４である、直鎖状または分岐鎖状のアルキ
ル基であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルなどが挙げられ、
好ましくはメチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。該
トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイ
ソプロピルシリル、トリブチルシリル、トリイソブチル
シリル、トリｓｅｃ−ブチルシリル、トリペンチルシリ
ル、トリイソペンチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルなどが挙げられ、好ましくはトリメチルシリ
ル、トリブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルが挙げられる。

【００３７】以下、本発明について詳細に説明する。化合物[I]の製造方法 新規な化合物[I]は、化合物[A]を塩素化、臭素化または
ヨウ素化のいずれかに付した後、脱アシル化することに
より、効率よく得ることができる。例えば、塩素化、臭
素化またはヨウ素化、好ましくは臭素化は、反応溶媒
中、化合物[A]をハロゲン化剤と反応させることによ
り、式[II-a]

【００３８】

【化３３】

【００３９】（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子、または
ヨウ素原子を示し、Ｒ^1aは炭素数２から５であるアルカ
ノイル基を示す）で表される化合物（以下、化合物[II-
a]という）を得ることができ、この反応は好ましくは塩
基の存在下で行う。ここでいうＸとしては後の工程（化
合物[II-b]のリチウム化合物またはグリニャール試薬へ
の変換）を考慮すると、臭素原子が好ましく、Ｒ^1aとし
ては合成上の容易さおよび脱保護の容易さから、特にア
セチル基が好ましい。また、脱アシル化は酸または塩基
の水溶液、好ましくは酸性水溶液に、得られた化合物[I
I-a]もしくは化合物[II-a]の有機溶媒溶液を加えて加水
分解反応させることにより行うことができる。

【００４０】原料である化合物[A]としては、好ましく
はｍ−キシリレングリコールジアセテート、ｍ−キシリ
レングリコールジプロピオネート、ｍ−キシリレングリ
コールジピバレートを用いる。

【００４１】塩素化、臭素化およびヨウ素化に使用する
反応溶媒としては、氷酢酸、酢酸水溶液（濃度：６０〜
１００重量％、好ましくは８０〜１００重量％）、水、
モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、酢酸エ
チル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；水を含んでい
てもよい、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、アセトンなどが挙げられ、好ましくは氷酢酸、
酢酸水溶液、メタノール、オルトジクロロベンゼン、酢
酸エチルが挙げられる。該反応溶媒の使用量は、化合物
[A]１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは３
Ｌ〜１０Ｌである。

【００４２】塩素化、臭素化およびヨウ素化に使用する
塩基としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
などが挙げられ、好ましくは酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムが挙げられる。該塩基の使用量は、
化合物[A]に対して、通常０．１当量〜１０当量、好ま
しくは０．８当量〜６当量である。

【００４３】塩素化、臭素化およびヨウ素化に使用する
ハロゲン化剤としては、臭素、塩素、Ｎ−ブロモこはく
酸イミド、Ｎ−クロロこはく酸イミド、塩化スルフリル
などが挙げられ、好ましくは臭素、Ｎ−ブロモこはく酸
イミドが挙げられる。該ハロゲン化剤の使用量は、化合
物[A]１モルに対して、通常０．８モル〜８モル、好ま
しくは２モル〜６モルである。

【００４４】塩素化または臭素化を行う際、反応を促進
するため触媒を加えてもよい。該触媒としては、鉄、
銅、亜鉛、アルミニウムなどの単体金属；塩化第一鉄、
塩化第二鉄、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩
化第一銅、塩化第二銅、塩化マグネシウム、臭化マグネ
シウム、ヨウ化マグネシウム、四塩化チタン、塩化亜
鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛などの金属ハロゲン化物が挙
げられ、好ましくは鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、塩化
マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化亜鉛、臭化亜
鉛、ヨウ化亜鉛が挙げられる。該触媒の使用量は、化合
物[A]１モルに対して、通常０．０００１モル〜０．５
モル、好ましくは０．００１モル〜０．２モルである。

【００４５】塩素化、臭素化およびヨウ素化における反
応温度は、通常−３０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜５
０℃であり、反応時間は通常３０分〜２４時間、好まし
くは２時間〜１８時間である。

【００４６】化合物[A]を塩素化、臭素化またはヨウ素
化に付すと、ハロゲン化物として２，４−ジ置換体であ
る化合物[II-a]以外に、２，６−ジ置換体が副生する場
合もあり、これらハロゲン化物の単離は、例えば氷冷
下、還元性水溶液（例えば、亜硫酸ナトリウム水溶液や
チオ硫酸ナトリウム水溶液など）に反応液を注ぐか、ま
たは還元性水溶液を反応液に注入し、次にこれに有機溶
媒を添加して、抽出し、溶媒を留去することにより行う
ことができる。ハロゲン化物の混合物からの化合物[II-
a]の単離は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再
結晶等により行うことができる。ハロゲン化物の混合物
からの化合物[II-a]の単離は行っても行わなくてもどち
らでもよく、該単離を行うことなく次の工程に付す場
合、各工程において、生成物と同時に対応の２，６−ジ
置換体、例えば化合物[I]の２，６−ジ置換体や化合物
[II-b]の２，６−ジ置換体が得られることになる。

【００４７】脱アシル化に使用する水の量は、ハロゲン
化物（ハロゲン化物が混合物である場合には混合物）１
ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは３Ｌ
〜１０Ｌである。反応を阻害しない溶媒であれば併用し
てもよく、例えばアルコール系溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノールなど）、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジオキサンなどが挙げられ、また、これらの溶媒
でハロゲン化物を溶解してもよい。ハロゲン化物の溶解
に使用する場合の該溶媒の使用量は、ハロゲン化物（ハ
ロゲン化物が混合物である場合には混合物）１ｋｇに対
して、通常０．５Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは２Ｌ〜１０Ｌ
である。

【００４８】脱アシル化に使用する酸としては、通常使
用するものであれば特に限定はなく、例えば塩酸、臭化
水素酸、フッ化水素酸、硫酸、りん酸などの無機酸、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸
などが挙げられ、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸が
挙げられる。酸の使用量は、ハロゲン化物（ハロゲン化
物が混合物である場合には混合物）１ｋｇに対して、通
常０．００１ｋｇ〜１０ｋｇ、好ましくは０．０１ｋｇ
〜０．３ｋｇである。

【００４９】脱アシル化に使用する塩基としては、通常
使用するものであれば特に限定はなく、例えばアルカリ
金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなど）
またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネ
シウムなど）の、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、ア
ルカリ金属のアルコキシド（例えばメトキシド、エトキ
シドなど）などの無機塩基；トリアルキルアミン（例え
ば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）などの
有機塩基が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリムメトキシドが挙
げられる。塩基の使用量は、ハロゲン化物（ハロゲン化
物が混合物である場合には混合物）に対して、通常０．
８当量〜１０当量、好ましくは１当量〜５当量である。

【００５０】脱アシル化における反応温度は、通常−２
０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜８０℃であり、反
応時間は、通常１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜
８時間である。

【００５１】化合物[I]の単離は、常法で行えばよく、
例えば反応液を中和後、結晶化することにより行うこと
ができる。

【００５２】化合物[II']の製造方法 化合物[II']は、化合物[II-a]と化合物[II-b]とからな
り、当該化合物[II']における置換基Ｒ^1'から１−エト
キシエチル基のみを除いた化合物は、新規な化合物[II]
に対応する。化合物[II']は、 化合物[I]のヒドロキシル基を、炭素数１から５であ
るアルコキシル基、テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ基、アルコキシル基の炭素数が１から５であるアルコ
キシメトキシ基、アルコキシル基の炭素数が１から１０
である１−アルコキシエトキシ基、または各アルキル基
の炭素数が１から５であるトリアルキルシリルオキシ基
に変換するか、または 化合物[A]を、塩素化、臭素化またはヨウ素化のいず
れかに付すことにより得ることができる。

【００５３】まず、について説明する。により化合
物[II-b]を得ることができ、ヒドロキシル基の各基への
変換方法は、通常ヒドロキシル基をこれら各基に変換す
る方法であればどのような方法で行ってもよい。１−ア
ルコキシエトキシ基への変換は、例えば、反応溶媒中、
触媒の存在下、化合物[I]を、式：Ｒ³ＣＨ＝ＣＨ₂（式
中、Ｒ³は炭素数１から１０のアルコキシル基を示す）
で表されるアルキルビニルエーテルと反応させることに
より行うことができる。

【００５４】原料である化合物[I]としては、後の工程
（化合物[III]のリチウム化合物またはグリニャール試
薬への変換）を考慮する場合、好ましくは２，４−ビス
（ヒドロキシメチル）ブロモベンゼンを用いる。

【００５５】上記式中のＲ³における炭素数１から１０
のアルコキシル基は、化合物[II']中の置換基Ｒ¹’にお
ける「アルコキシル基の炭素数が１から１０である１−
アルコキシエチル基」の「アルコキシル基」に対応して
いる。反応に使用するアルキルビニルエーテルとして
は、例えばメチルビニルエーテル、エチルビニルエーテ
ル、プロピルビニルエーテル、イソプロピルビニルエー
テル、ブチルビニルエーテル、ペンチルビニルエーテ
ル、シクロへキシルビニルエーテル、ヘキシルビニルエ
ーテル、へプチルビニルエーテル、オクチルビニルエー
テル、ノニルビニルエーテル、デシルビニルエーテルな
どが挙げられ、好ましくはエチルビニルエーテル、プロ
ピルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル、シクロへ
キシルビニルエーテルが挙げられる。該アルキルビニル
エーテルの使用量は、化合物[I]１モルに対して、通常
２モル〜４モル、好ましくは２モル〜３モルである。

【００５６】触媒としては、例えばパラトルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢
酸、トリフルオロメタンスルホン酸；Ａｍｂｅｒｌｙｓ
ｔ１５Ｅ、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲ−１１８などの酸性
イオン交換樹脂などが挙げられ、好ましくはパラトルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸が挙げら
れる。これらの触媒は水和物の形態でも使用することが
できる。該触媒の使用量は、化合物[I]１モルに対し
て、通常０．０００１モル〜０．２モル、好ましくは
０．０００５モル〜０．０１モルである。

【００５７】反応溶媒としては、例えばトルエン、キシ
レン、モノクロロベンゼン、塩化メチレン、アセトン、
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エ
チルなどが挙げられ、好ましくはトルエン、キシレン、
モノクロロベンゼン、塩化メチレンが挙げられる。該反
応溶媒の使用量は、化合物[I]１ｋｇに対して、通常１
Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは２Ｌ〜１２Ｌである。

【００５８】反応温度は、通常−２０℃〜１２０℃、好
ましくは０℃〜６０℃であり、反応時間は、通常１０分
〜１０時間、好ましくは３０分〜６時間である。目的物
の単離は、常法（例えば抽出など）で行うことができ
る。

【００５９】１−アルコキシエトキシ基以外の基への変
換についても、常法で行えばよく、アルコキシル基への
変換には、Ｒ⁴ＯＨ（式中、Ｒ⁴は炭素数１から５のアル
キル基を示す）、Ｒ⁴Ｂｒ（式中、Ｒ⁴は前記と同義であ
る）、Ｒ⁴Ｉ（式中、Ｒ⁴は前記と同義である）、
（Ｒ⁴）₂ＳＯ₄（式中、Ｒ⁴は前記と同義である）などの
試薬；テトラヒドロピラン−２−イルオキシ基への変換
には、３，４−ジヒドロ−２〔Ｈ〕−ピランなどの試
薬；アルコキシメトキシ基への変換には、Ｒ⁵ＯＣＨ₂Ｏ
Ｈ（式中、Ｒ⁵は炭素数１から５のアルキル基を示
す）、Ｒ⁵ＯＣＨ₂ＯＲ⁵（式中、Ｒ⁵は前記と同義であ
る）、Ｒ⁵ＯＣＨ₂Ｃｌ（式中、Ｒ⁵は前記と同義であ
る）、Ｒ⁵ＯＣＨ₂Ｂｒ（式中、Ｒ⁵は前記と同義であ
る）などの試薬；およびトリアルキルシリルオキシ基へ
の変換には、（Ｒ⁶）₃ＳｉＣｌ（式中、Ｒ⁶は炭素数１
から５のアルキル基を示す）などの試薬を用いることに
より行うことができる。上記Ｒ⁴〜Ｒ⁶の定義は、これら
の対応するＲ¹’と同義である。

【００６０】次に、により化合物[II-a]を得ることが
できる。における化合物[A]の塩素化、臭素化および
ヨウ素化は、化合物[I]の製造における塩素化、臭素化
およびヨウ素化と同様に行えばよい。後の工程（化合物
[II-b]のリチウム化合物またはグリニャール試薬への変
換）を考慮すると、臭素化を行うのが好ましい。

【００６１】上記以外の方法によっても化合物[II-b]
を得ることができ、例えば、Ｒ^1bが炭素数１から５であ
るアルキル基である化合物[II-b]は、工程１：反応溶媒
中、ｍ−キシリレンジクロリドをＲ’ＯＭ（式中、Ｒ’
は炭素数１から５であるアルキルを示し、Ｍはアルカリ
金属を示す）で表されるアルカリ金属アルコキシドと反
応させて、１，３−ビス（アルコキシメチル）ベンゼン
を得、次に工程２：これを塩素化、臭素化またはヨウ素
化のいずれかに付すことにより得ることができる。

【００６２】工程１を具体的に説明すると、反応溶媒
中、ｍ−キシリレンジクロリドに、アルカリ金属アルコ
キシドを添加することにより、１，３−ビス（アルコキ
シメチル）ベンゼンを得ることができる。

【００６３】工程１における反応溶媒としては、アルコ
ール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなど）、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテル、トルエン、モノクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙
げられ、当該溶媒の使用量は、ｍ−キシリレンジクロリ
ド１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは２Ｌ
〜１５Ｌである。

【００６４】工程１におけるアルカリ金属アルコキシド
の、アルキル部としてはＲ^1bにおけるアルキル基と同様
なものが挙げられ、アルカリ金属としてはナトリウム、
カリウムなどが挙げられ、好ましいアルカリ金属アルコ
キシドとしてはナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブト
キシカリウムが挙げられる。アルカリ金属アルコキシド
の使用量は、ｍ−キシリレンジクロリド１モルに対し
て、通常１．８モル〜４モル、好ましくは２モル〜３．
２モルである。

【００６５】工程１における反応温度は、通常−３０℃
〜１００℃、好ましくは２０℃〜７０℃であり、反応時
間は、通常０．５時間〜１０時間、好ましくは１時間〜
６時間である。

【００６６】１，３−ビス（アルコキシメチル）ベンゼ
ンの単離は常法で行うことができ、例えば溶媒の留去
後、抽出、乾燥により行うことができる。

【００６７】工程２については化合物[I]の製造方法に
おける塩素化、臭素化、ヨウ素化と同様にして行えばよ
く、反応条件も同様にすればよい。塩素化、臭素化、ヨ
ウ素化で使用する、反応溶媒、塩基、ハロゲン化剤、触
媒については、化合物[I]の製造方法で挙げたものと同
様のものが挙げられ、化合物[I]の製造方法と同様な使
用量で使用することができる。また、反応後の生成物の
単離についても化合物[I]の製造方法で挙げた方法で行
えばよい。

【００６８】化合物[III]の製造方法 新規な化合物[III]は、化合物[II-b]を グリニャール試薬またはリチウム化合物に変換後、 これをパラフルオロベンズアルデヒドとカップリング
させ、更に 得られたカップリング化合物をＲ^1bの脱保護及び環化
に付す ことにより得ることができる。

【００６９】該化合物[II-b]は、化合物[I]のヒドロキ
シル基を保護したものであり、パラフルオロベンズアル
デヒドとの反応に使用する、リチウム化合物またはグリ
ニャール試薬を製造するのに必要な化合物である。その
ため、該化合物[II-b]におけるＸは、化合物[II-b]がリ
チウム化合物またはグリニャール試薬へ変換可能である
ものであれば特に制限はなく、上記変換の速さと変換後
のリチウム化合物またはグリニャール試薬の安定性から
臭素原子が好ましい。Ｒ^1bとしては、脱保護が容易に起
こる観点から、テトラヒドロピラン−２−イル基、アル
コキシル基の炭素数が１から５であるアルコキシメチル
基、アルコキシル基の炭素数が１から１０である１−ア
ルコキシエチル基、各アルキル基の炭素数が１から５で
あるトリアルキルシリル基が好ましく、より好ましくは
テトラヒドロピラン−２−イル基、メトキシメチル基、
アルコキシル基の炭素数１から１０である１−アルコキ
シエチル基であり、特に好ましくは、１−エトキシエチ
ル基、１−プロポキシエチル基、１−ブトキシエチル
基、１−シクロヘキシルオキシエチル基である。合成の
容易さからは、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が特に好
ましい。

【００７０】化合物[II-b]としては、好ましくは２，４
−ビス（１’−エトキシエトキシメチル）ブロモベンゼ
ン、２，４−ビス（１’−ブトキシエトキシメチル）ブ
ロモベンゼン、２，４−ビス（１’−シクロへキシルオ
キシエトキシメチル）ブロモベンゼンが挙げられる。

【００７１】以下に、上記〜を順に説明する。に
ついて：化合物[II-b]をグリニャール試薬またはリチウ
ム化合物に変換する方法は、ハロゲン化物からグリニャ
ール試薬またはリチウム化合物を得る従来公知の方法で
よく、例えば有機溶媒中、化合物[II-b]に、金属マグネ
シウムを作用させるか、または有機リチウム化合物の有
機溶媒溶液を滴下すればよい。金属マグネシウムまたは
有機リチウム化合物は、通常、ハロゲン化物をグリニャ
ール試薬またはリチウム化合物に変換するのに必要とす
る量を添加すればよく、例えば化合物[II-b]１モルに対
して、金属マグネシウムは、通常０．９モル〜３モル、
好ましくは１モル〜１．５モル添加すればよく、有機リ
チウム化合物は、通常０．９モル〜１．５モル、好まし
くは１モル〜１．３モル添加すればよい。また該有機リ
チウム化合物としては、例えばｎ−ブチルリチウム、フ
ェニルリチウム、メチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチ
ウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられ、好ましく
はｎ−ブチルリチウム、メチルリチウムが挙げられる。
操作の容易性および反応収率の点から、化合物[II-b]は
リチウム化合物に変換するほうが好ましい。

【００７２】該有機溶媒としては、エーテル系溶媒（例
えば、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ
ーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテル、エチル
エーテルなど）、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシ
レンなどが挙げられ、好ましくはヘキサン、テトラヒド
ロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキ
シエタンが挙げられる。該有機溶媒の使用量は、化合物
[II-b]１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは
５Ｌ〜２０Ｌである。

【００７３】における反応温度は、通常−７８℃〜３
０℃、好ましくは−５０℃〜−１０℃であり、反応時間
は、通常１０分〜６時間、好ましくは１０分〜２時間で
ある。で得られた反応液は常法により単離および生成
することができるが、得られたまま次の反応に付しても
よい。

【００７４】について：の反応液に、パラフルオロ
ベンズアルデヒドを滴下することにより、カップリング
反応を行うことができる。該パラフルオロベンズアルデ
ヒドの使用量は、化合物[II-b]１モルに対して、通常
０．８モル〜３モル、好ましくは１モル〜１．５モルで
ある。パラフルオロベンズアルデヒドは、有機溶媒の溶
液として添加してもよく、この時の有機溶媒としては特
に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−
ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、
ヘプタンなどが挙げられる。

【００７５】における反応温度は、通常−７８℃〜６
０℃、好ましくは−５０℃〜３０℃であり、反応時間
は、通常１０分〜６時間、好ましくは１０分〜２時間で
ある。

【００７６】反応終了後、塩化アンモニウム水溶液や酢
酸水溶液などを添加することにより、反応物を加水分解
する。加水分解後のカップリング化合物は、例えば分液
し、溶媒を留去することにより単離することができる。

【００７７】について：反応溶媒中、単離したカップ
リング化合物と酸触媒とを反応させることにより、Ｒ^1b
の脱保護および環化を行うことができる。添加方法は特
に限定されておらず、例えばカップリング化合物の反応
溶媒溶液に酸触媒を添加すればよい。また、反応は、通
常２ｋＰａ〜１１０ｋＰａ、好ましくは５ｋＰａ〜８０
ｋＰａの圧力下で、脱保護された低沸点アルデヒド類を
除きながら反応させることが副生成物を抑える意味でよ
り好ましい。

【００７８】反応溶媒としては、水単独でも十分進行
し、更に適当な有機溶媒を加えてもよい。加える有機溶
媒としては水と混和するものであっても、水と分離する
ものであってもよく、例えばメタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、トルエン、キシレンが挙げられる。反応溶媒の使用
量は化合物[II-b]１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜２０
Ｌ、好ましくは１Ｌ〜１０Ｌである。

【００７９】酸触媒としては、例えば一般的な鉱酸、酸
性イオン交換樹脂、ルイス酸が挙げられ、好ましくは、
リン酸、硫酸、塩酸、パラトルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸が挙げられる。該酸触媒は、化合物[II-b]１モ
ルに対して、通常０．１ミリモル〜３０モル、好ましく
は０．１モル〜２０モルである。該酸触媒は水溶液の形
態としても使用することができる。

【００８０】における反応温度は、通常３０℃〜１５
０℃、好ましくは５０℃〜１００℃であり、反応時間
は、通常１０分〜２０時間、好ましくは１時間〜６時間
である。

【００８１】目的物（化合物[III]）の単離は、通常の
方法（例えば、濾過、再結晶など）により行うことがで
きる。

【００８２】以上のように、化合物[III]は、化合物[II
-b]のグリニャール試薬またはリチウム化合物を経由
し、さらに式

【００８３】

【化３４】

【００８４】（式中、Ｒ¹は前記と同義である）で表さ
れるカップリング化合物を経由して得ることができる。

【００８５】化合物[IV]の製造方法 新規な化合物[IV] は、化合物[III]を酸化することによ
り得ることができる。化合物[III]には易酸化部位とし
て、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン環の５位にある
ヒドロキシメチル基の他に、１位と３位の炭素が存在す
る。このため、化合物[III]の酸化により１位と３位の
炭素の酸化が副反応として生じることが懸念される。し
かしながら、例えばＮ−オキシルラジカル触媒存在下、
次亜塩素酸塩を用いて化合物[III]を酸化することによ
り、選択的にヒドロキシメチル基が酸化され、収率よ
く、化合物[IV]を得ることができる。具体的には、例え
ば、塩基、触媒およびＮ−オキシルラジカル触媒の存在
下、化合物[III]の有機溶媒溶液に、次亜塩素酸塩を添
加、好ましくは水溶液として滴下することにより、化合
物[IV]を得ることができる。

【００８６】該酸化に使用する次亜塩素酸塩としては、
例えば次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次
亜塩素酸カルシウムなどが挙げられ、好ましくは次亜塩
素酸ナトリウムが挙げられる。該次亜塩素酸塩の使用量
は、化合物[III]１モルに対して、通常０．８モル〜２
モル、好ましくは０．８５モル〜１．３モルである。次
亜塩素酸ナトリウムは水溶液の形態で用いるのが好まし
く、該水溶液の濃度は、通常８重量％〜１５重量％が適
当であり、好ましくは１１重量％〜１４重量％である。

【００８７】該酸化に使用するＮ−オキシルラジカル触
媒としては、４−置換−２，２，６，６−テトラメチル
−１−ピペリジニルオキシを例示することができ、該触
媒の使用量は、化合物[III]１モルに対して、通常０．
０００１モル〜０．１モル、好ましくは０．０００１モ
ル〜０．０１モルである。４位の置換基としては、例え
ば水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１から１０である
アルコキシル基、炭素数１から１０である脂肪族炭化水
素残基を有するアシルオキシ基、炭素数１から１０であ
る脂肪族炭化水素残基を有するカルボニルアミノ基等が
挙げられ、収率の観点から、特に好ましくはヒドロキシ
ル基が挙げられる。

【００８８】該「炭素数１から１０であるアルコキシル
基」は、好ましくは炭素数１〜５である、直鎖状または
分岐鎖状のアルコキシル基であり、例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペ
ントキシ、イソペントキシ、ヘキシルオキシ、へプチル
オキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ
が挙げられ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロ
ポキシが挙げられる。

【００８９】該「炭素数１から１０である脂肪族炭化水
素残基を有するアシルオキシ基」は、好ましくは炭素数
１〜６である、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素
残基を有するアシルオキシ基であり、例えばアセチルオ
キシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチ
リルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピ
バロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、へプタノイルオ
キシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノ
イルオキシ、ウンデカノイルオキシ、アクリロイルオキ
シ、メタクリロイルオキシが挙げられ、好ましくはアセ
チルオキシ、メタクリロイルオキシが挙げられる。

【００９０】該「炭素数１から１０である脂肪族炭化水
素残基を有するカルボニルアミノ基」は、好ましくは炭
素数１〜６である、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化
水素残基を有するカルボニルアミノ基であり、例えばア
セチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、
イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルア
ミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、へプタ
ノイルアミノ、オクタノイルアミノ、ノナノイルアミ
ノ、デカノイルアミノ、ウンデカノイルアミノ、アクリ
ロイルアミノ、メタクリロイルアミノが挙げられ、好ま
しくはアセチルアミノが挙げられる。

【００９１】４−置換−２，２，６，６−テトラメチル
−１−ピペリジニルオキシとしては、好ましくは４−ヒ
ドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリ
ジニルオキシ、４−メタクリロイルオキシ−２，２，
６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、４−
アセチルオキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−
ピペリジニルオキシ、４−アセチルアミノ−２，２，
６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシが挙げ
られ、特に好ましくは、収率の観点から、４−ヒドロキ
シ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニル
オキシが挙げられる。

【００９２】塩基としては、反応を阻害しないものであ
れば特に限定はなく、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸リ
チウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムである。該塩基の使用量は、化合
物[III]１モルに対して、通常０．０１モル〜２モル、
好ましくは０．１モル〜０．９モルである。

【００９３】触媒としては、例えばテトラブチルアンモ
ニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、
テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアン
モニウムサルフェート、ベンジルトリエチルアンモニウ
ムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド
などの相間移動触媒、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、
ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウムなどのハロゲン化金
属触媒などが挙げられ、好ましくはテトラブチルアンモ
ニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロ
リド、ヨウ化カリウム、臭化カリウムが挙げられる。該
触媒の使用量は、化合物[III]１モルに対して、通常
０．０００１モル〜０．３モル、好ましくは０．０１モ
ル〜０．２モルである。

【００９４】有機溶媒としては、特に限定はなく、例え
ば酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、エチルメチルケ
トン、イソブチルメチルケトン、トルエン、キシレン、
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどが挙げられ、好ま
しくは酢酸エチル、アセトン、エチルメチルケトン、イ
ソブチルメチルケトン、トルエンが挙げられる。該溶媒
の使用量は、化合物[III]１ｋｇに対して、１Ｌ〜２０
Ｌ、好ましくは３Ｌ〜１０Ｌである。

【００９５】反応温度は、通常−３０℃〜１００℃、好
ましくは０℃〜５０℃であり、反応時間は、通常１０分
〜１０時間、好ましくは１０分〜２時間である。

【００９６】目的物の単離は、例えば抽出、結晶化など
の常法により行うことができる。

【００９７】５−フタランカルボニトリル化合物の製造
方法 化合物[VI]（５−フタランカルボニトリル化合物）はシ
タロプラムの製造中間体であり、新規な化合物[IV]をヒ
ドロキシルアミンまたはその鉱酸塩と反応させることに
より、新規な化合物[V]（本発明における化合物[V]は、
シン体、アンチ体のどちらも含む）を経由して、即ちオ
キシム化および脱水反応を経て、得ることができる。操
作の簡便性から、ａ）化合物[V]を単離することなく直
接脱水反応に付すのが好ましく、例えば、有機溶媒中、
化合物[IV]およびヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩
を添加後、そのまま加熱することによって、化合物[VI]
を得ることができる。

【００９８】また、化合物[VI]の純度向上の観点から
は、ｂ）化合物[V]を単離後、脱水反応に付すのが好ま
しい。化合物[V]は、化合物[IV]をヒドロキシルアミン
またはその鉱酸塩と反応させることによって得られ、当
該化合物[V]を脱水することによって、化合物[VI]を製
造することができる。具体的には、有機溶媒中、化合物
[IV]およびヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩を添加
後、攪拌することによって化合物[V]を得、得られた化
合物[V]を単離後、加熱することによって化合物[VI]を
得ることができる。化合物[V]の単離は、常法で行うこ
とができる。

【００９９】ヒドロキシルアミン鉱酸塩としては、例え
ば、ヒドロキシルアミンと塩酸、硫酸、燐酸、硝酸など
との塩が挙げられ、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸
塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩が挙げられる。

【０１００】ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩の使
用量は、化合物[IV]に対して、通常０．８当量〜５当
量、好ましくは０．９当量〜２当量である。ヒドロキシ
ルアミンまたはその鉱酸塩は、そのまま、好ましくは溶
液（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコール、水など）として用いる。反応規模にもよる
が、特に、ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩のメタ
ノール溶液を、２０℃〜５０℃で滴下するのが好まし
い。

【０１０１】また、特にヒドロキシルアミン鉱酸塩を用
いる場合には、ヒドロキシルアミン鉱酸塩に対して、適
当な塩基を１当量〜５当量添加するのが好ましい。該塩
基としては、シアノ基への影響が少ないものであれば特
に制限はなく、例えば、有機塩基類（例えば、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン、ジメチルアニリン、ピリ
ジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド
等）、無機塩基類（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カ
リウム、水酸化カリウム等）などが挙げられ、好ましく
はトリエチルアミンが挙げられる。塩基の添加はヒドロ
キシルアミン鉱酸塩の添加前に行うのが、工業的に好ま
しい。

【０１０２】化合物[V]の脱水反応を温和な条件下で行
うため、更に脱水剤を作用させてもよい。脱水剤として
は、例えば酸無水物（例えば、無水酢酸、無水フタル酸
等）、メタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホ
ニルクロリド等が使用でき、無水酢酸を使用するのが環
境面および収率の点から好ましい。脱水剤の使用量は、
上記ａ）の場合、ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩
に対して、好ましくは０．８当量〜５当量であり、上記
ｂ）の場合、化合物[V]に対して、通常１当量〜１０当
量、好ましくは１当量〜５当量である。上記ａ）におい
ては、脱水剤はヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩と
同時に添加してもよいが、ヒドロキシルアミンまたはそ
の鉱酸塩の添加後に加えるのが好ましい。

【０１０３】有機溶媒としては、反応を阻害しない溶媒
であれば特に限定はなく、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、酢酸エチル、アセトニトリル、
トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロ
ロベンゼン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロエタン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンな
ど；これらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはアセトニ
トリル、トルエン、キシレン、Ｎ−メチルピロリドン、
ニトロエタン、酢酸エチル、酢酸エチルとメタノールと
の混合溶媒、酢酸エチルとエタノールとの混合溶媒、酢
酸エチルとイソプロピルアルコールとの混合溶媒、トル
エンとメタノールとの混合溶媒が挙げられる。該有機溶
媒の使用量は上記ａ）の場合、化合物[IV]１ｋｇに対し
て、通常０．５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは１Ｌ〜２０Ｌで
あり、上記ｂ）の場合、化合物[V]１ｋｇに対して、通
常０．５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは１Ｌ〜２０Ｌである。

【０１０４】上記ａ）における反応温度は、通常５０℃
〜２２０℃、好ましくは８０℃〜１５０℃であり、反応
時間は、通常１時間〜２０時間、好ましくは２時間〜８
時間である。

【０１０５】上記ｂ）においては、オキシム化を通常２
０℃〜１２０℃、好ましくは４０℃〜１００℃で、通常
１０分〜４時間、好ましくは３０分〜２時間行い、脱水
反応を通常６０℃〜１６０℃、好ましくは１２０℃〜１
５０℃、より好ましくは１２５℃〜１５０℃で、通常３
０分〜８時間、好ましくは９０分〜６時間行う。

【０１０６】目的物の単離は、例えば反応液を中和後、
抽出、結晶化などの常法により、行うことができる。

【０１０７】出発原料である化合物[A]は、例えばＪ．
Ｐｈｙｓ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３（１２），７８９−
９８（１９９０）記載の方法に準じて製造することがで
きる。

【０１０８】以上のように、本発明の方法においては、
重金属、金属シアン化物、塩化チオニルなどの環境に対
して負荷の大きな試剤を使用することなく、５−フタラ
ンカルボニトリル化合物を製造することができる。更
に、全工程において収率良く、反応が進行する。

【０１０９】５−フタランカルボニトリル化合物は、Ｗ
Ｏ９８／１９５１１に記載の方法によって、シタロプラ
ムに誘導することができる。これにより、抗うつ薬とし
て有用なシタロプラムを製造することができる。

【０１１０】以下、実施例を示して本発明をより具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。また、実施例中の試薬に対する％単位は、全て重量
％を意味している。

【０１１１】

【実施例】実施例１２，４−ビス（アセトキシメチル）ブロモベンゼンの合
成 ｍ−キシリレングリコールジアセテート２８．４ｇ、酢
酸ナトリウム５５．２ｇを氷酢酸１３０ｍｌに分散させ
た懸濁液中に、１５〜２０℃で臭素１０２．５ｇを３０
分かけて滴下した後、２０〜３０℃で１３時間攪拌し
た。反応液は氷浴下、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液７
００ｍｌ中にあけ攪拌した後、酢酸エチル２５０ｍｌで
２回抽出した。酢酸エチル層は１０％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液３００ｍｌで３回洗浄した後、溶媒を留去する
ことにより、２，４−ビス（アセトキシメチル）ブロモ
ベンゼン、および２，６−ビス（アセトキシメチル）ブ
ロモベンゼンの約９３：７の混合物３７．６ｇ（９７．
６％）を黄色油状物として得た。２，４−ビス（アセト
キシメチル）ブロモベンゼンは、測定用として分取ＨＰ
ＬＣにより単離した。

【０１１２】混合物： ｎ_D ²⁴ １．５３１０； ＩＲ（ｎｅａｔ）ν＝２９５７（ｗ），１７４３
（ｓ），１４７６（ｍ），１３７８（ｍ），１２２６
（ｓ），１０２８（ｓ），８５８（ｗ），８２０（ｗ）
ｃｍ^-1

【０１１３】２，４−ビス（アセトキシメチル）ブロモ
ベンゼン：¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ＝２．１１
（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），５．０７（２
Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐ
ｍ

【０１１４】実施例２２，４−ビス（ヒドロキシメチル）ブロモベンゼンの合
成 ２，４−ビス（アセトキシメチル）ブロモベンゼン、お
よび２，６−ビス（アセトキシメチル）ブロモベンゼン
の約９３：７の混合物３６．７ｇをメタノール１８３ｍ
ｌに溶解させ、１０℃に冷却した溶液中に１０％水酸化
ナトリウム水溶液１３３ｇを滴下した。反応液は１時間
室温で攪拌した後、溶媒を約２００ｍｌ留去し、希塩酸
約２００ｍｌで中和した。中和液中にトルエン１５０ｍ
ｌを加え８０〜８５℃で１時間攪拌させた後、冷却し生
じた結晶を濾過、減圧乾燥することにより、２，４−ビ
ス（ヒドロキシメチル）ブロモベンゼン、および２，６
−ビス（ヒドロキシメチル）ブロモベンゼンの約９３：
７の混合物２２．２ｇ（８３．７％）をほとんど白色の
結晶として得た。２，４−ビス（ヒドロキシメチル）ブ
ロモベンゼンを、測定用として、分取ＨＰＬＣにより単
離した。

【０１１５】混合物： 融点１０６−１０８℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３３０７（ｂｒ），１４６７
（ｓ），１４１３（ｓ），１２２８（ｓ），１１５８
（ｓ），１０６３（ｓ），１００２（ｓ），８２４
（ｓ），７４１（ｓ），６４１（ｓ）ｃｍ^-1

【０１１６】２，４−ビス（ヒドロキシメチル）ブロモ
ベンゼン：¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ＭＨｚ）δ＝４．
４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），
５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
ｐｐｍ

【０１１７】実施例３２，４−ビス（１’−エトキシエトキシメチル）ブロモ
ベンゼンの合成 ２，４−ビス（ヒドロキシメチル）ブロモベンゼン、お
よび２，６−ビス（ヒドロキシメチル）ブロモベンゼン
の約 ９３：７ の混合物 ２２．１ｇ，パラトルエンス
ルホン酸一水和物 ０．１ｇ をトルエン２２０ｍｌに分
散させた懸濁液に、エチルビニルエーテル１８．４ｇを
２４〜３２℃で滴下し、その後室温で２時間攪拌した。
反応液は５％炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌにあけ、
有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄
後、炭酸カリウム上で脱水し、溶媒を留去することによ
り、２，４−ビス（１’−エトキシエトキシメチル）ブ
ロモベンゼン、および２，６−ビス（１’−エトキシエ
トキシメチル）ブロモベンゼンの約９３：７ の混合物
３５．７ｇ（９７．１％）を黄色油状物として得た。
２，４−ビス（１’−エトキシエトキシメチル）ブロモ
ベンゼンは、測定用として分取ＨＰＬＣにより単離し
た。

【０１１８】２，４−ビス（１’−エトキシエトキシメ
チル）ブロモベンゼン：¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ＝１．２２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．４
１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．４８−３．５９（２
Ｈ，ｍ），３．６３−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．４９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．８１（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ

【０１１９】実施例４２，４−ビス（メトキシメチル）ブロモベンゼンの合成 ｍ−キシリレンジクロリド２５．０ｇのメタノール（１
２５ｍｌ）溶液に２８％ナトリウムメトキシド含有メタ
ノール溶液８２．６ｇを室温で加えた後、６０℃、３時
間加熱攪拌した。反応液は、溶媒を留去後、上水１５０
ｍｌを加え、ヘプタン８０ｍｌで２回抽出し、へプタン
を減圧留去することにより、ｍ−キシリレングリコール
ジメチルエーテル２５．３ｇを得た。ｍ−キシリレング
リコールジメチルエーテル２５．３ｇを酢酸１２５ｍｌ
に溶解させ、酢酸ナトリウム６８ｇを加えた後、室温で
臭素６８ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、１０％亜
硫酸ナトリウム水溶液７５０ｍｌ中にあけ、ヘプタン３
５０ｍｌで２回抽出した。ヘプタン層を１０％水酸化ナ
トリウム水溶液１５０ｍｌで２回、水１５０ｍｌで１回
抽出した後、溶媒を留去し、残渣をヘプタン−酢酸エチ
ル（１５：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより、無色透明油状の標
題化合物１０．４ｇ（収率：２９．７％）を得た。

【０１２０】２，４−ビス（メトキシメチル）ブロモベ
ンゼン：¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ＝３．３８
（３Ｈ，ｓ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、４．４２（２
Ｈ，ｓ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐ
ｍ

【０１２１】実施例５１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−イルメタノールの合成 窒素雰囲気下で、２，４−ビス（１’−エトキシエトキ
シメチル）ブロモベンゼン、および２，６−ビス（１’
−エトキシエトキシメチル）ブロモベンゼンの約９３：
７の混合物３４．７ｇを脱水テトラヒドロフラン２５０
ｍｌに溶解させ、−４０℃まで冷却した後、ｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液（１．５７ｍｏｌ／Ｌ）６４．
３ｍｌ を−４０℃から−３０℃の範囲で滴下した。−
２０℃まで昇温した後、これにパラフルオロベンズアル
デヒド１２．５ｇを滴下し、そのまま１時間かけて１５
℃まで昇温させた。反応液を２０％塩化アンモニウム水
溶液２００ｍｌにあけ、有機層を分離した後、水層をト
ルエン２００ｍｌで抽出した。あわせた有機層は２０％
食塩水２５０ｍｌで２回洗浄した後、溶媒を留去した。
残渣３８．５ｇに６０％りん酸 ３００ｇを加えた溶液
を９．３１−１３．３ｋＰａ（７０〜１００Ｔｏｒ
ｒ）、８０〜８５℃で２時間加熱攪拌した後、１０℃ま
で冷却し、生じた結晶を濾過、エタノールでよく洗浄し
た後乾燥することにより、１−（４’−フルオロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメ
タノール２０．８ｇ（８８．７％）を微黄色結晶として
得た。

【０１２２】融点１０１−１０４℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３２１４（ｂｒ），２８４８
（ｗ），１６０６（ｓ），１５１１（ｓ），１２２５
（ｓ），１１５７（ｍ），１１３５（ｍ），１０４６
（ｓ），１０１５（ｓ），８２４（ｓ），８１０
（ｓ），７８３（ｍ）ｃｍ^-1；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ＝４．７２
（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．１４（１
Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０
３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝
６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ

【０１２３】実施例６１−（４'−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルバルデヒドの合成 １−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−イルメタノール ２０．６ｇを酢
酸エチル１６０ｍｌに溶解させた溶液に、炭酸水素ナト
リウム２．９ｇ、テトラブチルアンモニウムブロミド
１．６ｇおよび４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テト
ラメチル−１−ピペリジニルオキシ０．１３ｇを加え５
℃まで冷却した後、５−１０℃で１２．９％の次亜塩素
酸ナトリウム水溶液５２．７ｇを滴下し１時間攪拌し
た。反応液に水１００ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０
０ｍｌで２回抽出し、抽出液は５％炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲル３ｇ
を加えてから濾過、溶媒を留去することにより、１−
（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルバルデヒド１７．２ｇ（８４．２
％）を得た。

【０１２４】ｎ_D ²⁴ １．５８２３； ＩＲ（ｎｅａｔ）ν＝３０７１（ｗ），２８５７
（ｍ），２７４３（ｗ），１６９７（ｓ），１６０５
（ｓ），１５０９（ｓ），１２２５（ｓ），１１５７
（ｍ），１１４４（ｍ），１０４５（ｓ），８３２
（ｓ），８１６（ｓ），７８６（ｍ）ｃｍ^-1；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ＝５．２５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），７．０６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３
（１Ｈ，ｓ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ

【０１２５】実施例７１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルバルデヒドオキシムの合成 １−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルバルデヒド５．９６ｇをトル
エン３０ｍｌに溶解させ、トリエチルアミン２．７５ｇ
を流入した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．８８ｇを
添加し、８０〜９０℃で１時間反応させた。反応液に熱
水３０ｍｌを加え、９０℃で熱時分液した。有機層を０
〜５℃まで冷却することによって生じた結晶を濾取する
ことによって、標題化合物５．０２ｇ（収率：７９．２
％）を得た。

【０１２６】融点１５８−１５９℃；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ＝５．１９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ），７．０１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３
（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ），８．１６（１
Ｈ，ｓ）ｐｐｍ

【０１２７】実施例８１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリルの合成 １−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルバルデヒド１７．００ｇをト
ルエン２００ｍｌに溶解させ、これにヒドロキシルアミ
ン塩酸塩５．５ｇおよびトリエチルアミン８．０ｇを加
え、８０〜１００℃で２時間攪拌した。生じたトリエチ
ルアミン塩酸塩を濾過した後、溶媒を留去し、更に無水
酢酸 ３６．５ｇ を加え、１２５〜１３０℃で５時間攪
拌した。反応液を１０％水酸化ナトリウム水溶液３００
ｍｌ中にあけ、トルエン２００ｍｌで２回抽出した。ト
ルエン層は５％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水の順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した後、シ
リカゲル５ｇを加え、よく攪拌した後、濾過し、溶媒を
留去することにより、粗１−（４’−フルオロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボ
ニトリル１４．２ｇを得た。このものはエタノール／へ
キサン混合溶媒から再結晶し、１−（４’−フルオロフ
ェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カ
ルボニトリル９．５２ｇ（５９．８％）を得た。

【０１２８】融点９６−９８℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３０５０（ｗ），２８６７（ｍ），
２２２８（ｓ），１６０３（ｓ），１５１０（ｓ），１
２２４（ｓ），１１５７（ｍ），１０４８（ｓ），１０
３１（ｓ），８３２（ｓ）ｃｍ^-1；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ＝５．２１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｓ），７．０６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０
（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ

【０１２９】参考例１ｍ−キシリレングリコールジアセテートの合成 ｍ−キシリレンジクロリド２５．０ｇ（１４３ｍｍｏ
ｌ）および酢酸カリウム３４．０ｇ（１７１ｍｍｏｌ）
をアセトン１２５ｍｌに懸濁させ、懸濁液にベンジルト
リエチルアンモニウムクロリド４．８ｇを加え、２．５
時間還流させた。反応液は冷却後濾過した後、溶媒を留
去させ、トルエン５０ｍｌを加えた。トルエン層は水５
０ｍｌおよび飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した後、溶媒を
留去することにより、ｍ−キシリレングリコールジアセ
テート３１．３ｇ（９８．７％）を油状物として得た。

【０１３０】参考例２１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４’−フ
ルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
−５−カルボニトリル（シタロプラム）の合成 ６０％水素化ナトリウム０．９２ｇをＴＨＦ３０ｍｌに
分散させた懸濁液に１−（４’−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリ
ル４．８０ｇのＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を４０〜５０℃
で滴下した。同温度で３０分攪拌した後、３−ジメチル
アミノプロピルクロリド３．２ｇのトルエン（２０ｍ
ｌ）溶液を滴下し、１０分攪拌した。その後、更にジメ
チルスルホキシド３０ｍｌを滴下し、６５〜７０℃で３
時間攪拌した。反応液を氷水２００ｍｌにあけ、トルエ
ン６０ｍｌで３回抽出した。有機層は２０％酢酸水６０
ｍｌで２回抽出し、水層を中和後、トルエン６０ｍｌで
２回抽出し、水洗後、無水炭酸カリウム２ｇおよびシリ
カゲル２ｇを加え、攪拌、濾過し、溶媒を留去すること
により、粘稠オイル状の１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロ
プラムベース）３．３７ｇ（５１．６％）を得た。

【０１３１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）
δ＝１．２６〜１．５２（２Ｈ，ｍ），２．１１〜２．
２６（４Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），５．１５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，
ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ このものを常法により臭化水素酸塩とした結晶の融点は
１８４〜１８６℃であった。

【０１３２】

【発明の効果】本発明により、重金属、金属シアン化
物、または塩化チオニルのような環境に対して負荷の大
きな試剤を使用しない（環境負荷が小さい）、収率のよ
い、工業的にも有利な５−フタランカルボニトリル化合
物の製造方法を提供することができる。このようにして
得られた５−フタランカルボニトリル化合物より、抗う
つ剤として有用なシタロプラムを提供することができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 69/28 Ｃ０７Ｃ 69/28 Ｃ０７Ｄ 307/87 Ｃ０７Ｄ 307/87

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式[I] 【化１】 （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示
   す）で表される化合物。
2. 【請求項２】 式[II] 【化２】 （式中、Ｒ¹は炭素数２から５であるアルカノイル基、
   炭素数１から５であるアルキル基、テトラヒドロピラン
   −２−イル基、アルコキシル基の炭素数が１から５であ
   るアルコキシメチル基、アルコキシル基の炭素数が１で
   あるかもしくは３から１０である１−アルコキシエチル
   基、または各アルキル基の炭素数が１から５であるトリ
   アルキルシリル基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子また
   はヨウ素原子を示す）で表される化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹がアセチル基であり、かつＸが臭素
   原子である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 式[III] 【化３】 で表される化合物。
5. 【請求項５】 式[IV] 【化４】 で表される化合物。
6. 【請求項６】 式[V] 【化５】 で表されるオキシム化合物。
7. 【請求項７】 式[A] 【化６】 （式中、Ｒ²は炭素数２から５であるアルカノイル基を
   示す）で表される化合物を、塩素化、臭素化またはヨウ
   素化のいずれかに付した後、脱アシル化することを特徴
   とする、式[I] 【化７】 （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示
   す）で表される化合物の製造方法。
8. 【請求項８】 式[II-b] 【化８】 （式中、Ｒ^1bは炭素数１から５であるアルキル基、テト
   ラヒドロピラン−２−イル基、アルコキシル基の炭素数
   が１から５であるアルコキシメチル基、アルコキシル基
   の炭素数が１から１０である１−アルコキシエチル基、
   または各アルキル基の炭素数が１から５であるトリアル
   キルシリル基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨ
   ウ素原子を示す）で表される化合物を、グリニャール
   試薬またはリチウム化合物に変換後、これをパラフル
   オロベンズアルデヒドとカップリングさせ、さらに得
   られたカップリング化合物をＲ^1bの脱保護及び環化に付
   すことを特徴とする、式[III] 【化９】 で表される化合物の製造方法。
9. 【請求項９】 式[III] 【化１０】 で表される化合物を酸化することを特徴とする、式[IV] 【化１１】 で表される化合物の製造方法。
10. 【請求項１０】 式[IV] 【化１２】 で表される化合物を、ヒドロキシルアミンまたはその鉱
    酸塩と反応させることを特徴とする、式[V] 【化１３】 で表されるオキシム化合物の製造方法。
11. 【請求項１１】 式[V] 【化１４】 で表されるオキシム化合物を脱水することを特徴とす
    る、式[VI] 【化１５】 で表される５−フタランカルボニトリル化合物の製造方
    法。
12. 【請求項１２】 式[IV] 【化１６】 で表される化合物を、ヒドロキシルアミンまたはその鉱
    酸塩と反応後、脱水させることを特徴とする、式[VI] 【化１７】 で表される５−フタランカルボニトリル化合物の製造方
    法。
13. 【請求項１３】 式[I] 【化１８】 （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を
    示す）で表される化合物のヒドロキシル基を、炭素数１
    から５であるアルコキシル基、テトラヒドロピラン−２
    −イルオキシ基、アルコキシル基の炭素数が１から５で
    あるアルコキシメトキシ基、アルコキシル基の炭素数が
    １から１０である１−アルコキシエトキシ基、または各
    アルキル基の炭素数が１から５であるトリアルキルシリ
    ルオキシ基に変換するか、または式[A] 【化１９】 （式中、Ｒ²は炭素数２から５であるアルカノイル基を
    示す）で表される化合物を、塩素化、臭素化またはヨウ
    素化のいずれかに付すことを特徴とする、式[II'] 【化２０】 （式中、Ｒ¹’は炭素数２から５であるアルカノイル
    基、炭素数１から５であるアルキル基、テトラヒドロピ
    ラン−２−イル基、アルコキシル基の炭素数が１から５
    であるアルコキシメチル基、アルコキシル基の炭素数が
    １から１０である１−アルコキシエチル基、または各ア
    ルキル基の炭素数が１から５であるトリアルキルシリル
    基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を
    示す）で表される化合物の製造方法。