CN1761658A - 制备氰基－异苯并呋喃的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备西酞普兰及其药学可接受盐的方法：通过将5－氰基－2－苯并呋喃酮与4－氟苯基卤化镁反应，用还原酮生成醇的试剂还原3－羟甲基－4－(4－氟苯甲酰基)苄腈，将由此得到的3－羟基甲基－4－[(4－氟苯基)羟甲基]苄腈经环化反应得到不含1，1－二(4－氟苯基)－1，3－二氢－5－异苯并呋喃腈的1－(4－氟苯基)－1，3－二氢－5异苯并呋喃腈，和在碱存在下用3－(二甲基氨基)丙基卤化物处理1，1－二(4－氟苯基)－1，3－二氢－5－异苯并呋喃腈。

Description

制备氰基-异苯并呋喃的方法
本发明涉及一种以单独一系列反应制备纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的方法和一种将其转化为1-[(3-二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈及其药学可接受盐的方法。
由式A表示的所述氰基-异苯并呋喃1-[(3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈：
是一种以其氢溴酸盐形式用于制备治疗忧郁症用药物组合物的药物有效成分，已知其国际非专利商品名为“citalopram”(西酞普兰)。
在比利时专利850401(对应于美国专利US 4,136,193)中首次描述了西酞普兰，其许多制备方法已被授予专利权。
文献US 4,136,193公开了一类式A’化合物：
Figure A20048000685300042
其中R1和R2分别表示卤素、三氟甲基、氰基或R-CO-，其中R为C1-C4烷基。根据前述文献，式A’化合物可以通过式B’化合物与3-(二甲基氨基)丙基卤化物在碱存在下反应制得
Figure A20048000685300051
其中R1和R2如上述定义。该同一篇文献中未说明R1为氰基、R2为氟的式B’化合物是如何制备的，但在其两个实施例中提供了其中R1为溴、R2为氟的一种式B’化合物的制备方法，其通过5-溴-2-苯并呋喃酮与4-氟苯基溴化镁反应、用氢化铝锂还原所得的3-羟甲基-4-(4-氟苯甲酰基)溴苯和以60％的磷酸将由此得到的式C’二元醇环化
Figure A20048000685300052
其中R1是溴，R2是氟。根据该文献，普通技术人员可推断出制备式A’化合物的方法是具有共性的，以及也可以对5-氰基-2-苯并呋喃酮进行与4-氟苯基溴化镁的反应。
实际上，EP 171,943公开了一种从5-氰基-2-苯并呋喃酮开始采用两个格利雅反应的合成方法，第一个反应是与4-氟苯基溴化镁的反应，第二个是在所得的镁衍生物上与3-(二甲基氨基)丙基氯化镁的反应得到式D二元醇，即西酞普兰的前体，其可被环化成西酞普兰。
类似地，文献WO 98/19511(相当于US 6,291,689)公开了一种方法，其中用氢化硼钠还原3-羟甲基-4-(4-氟苯甲酰基)苄腈得到其中R1是氰基、R2是氟的式C’二元醇，其环化得到1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，其通过在碱存在下与3-(二甲基氨基)丙基氯化物反应而转化为西酞普兰。根据该文献，该方法可以通过分离中间体或在不分离中间体的条件下进行，但上述文献没有给出如何以单独操作(sole operation)方式来实施该过程的任何信息。
此外，WO 98/19511中描述的方法基本上与先前的文献BE 850,401和US 4,136,193公开的内容重叠，其仅以29％的收率提供了1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(式B’化合物，其中R1＝CN，R2＝F)。
已经假设和通过实验证实4-氟苯基溴化镁与5-氰基-2-苯并呋喃酮的反应得到其中除所希望的3-羟甲基-4-(4-氟苯甲酰基)苄腈外还存在其量不可忽略的3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈的混合物。在接下来的环化反应中，在例如用LiAlH4或NaBH4进行还原期间不发生改变的该副产物产生1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，其难以从中间体1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈中分离，并在最终西酞普兰的合成中牵涉值得注意的问题。上述副产物的形成可以通过用过量的4-氟苯基溴化镁处理5-氰基-2-苯并呋喃酮来确认，其通过促进形成前述的3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈而使得能够分离和表征该副产物。相同的原理已经被应用于1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的制备，其由此被分离和表征。通过研究1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二甲基-5-异苯并呋喃腈和所述1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的溶解性，可以成功地在以5-氰基-2-苯并呋喃酮为原料合成西酞普兰的过程中分离上述两种产物。
特别地，通过对所述副产物的鉴别，已经发现，通过按照BE 850,401(US4,036,193)的实施例3进行操作，以5-氰基-2-苯并呋喃酮为原料，经过与4-氟苯基卤化镁反应、随后还原成二元醇(C)
Figure A20048000685300071
和环化成1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)
Figure A20048000685300072
可以分离包含1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈和1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的混合物和用能够溶解1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的溶剂在1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈几乎不可溶的条件下处理所述混合物，例如使用异丙醇或甲基叔丁基醚。在这些条件下，所述纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)得以以很高的产率回收，而所述副产物1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈保留在溶液中并由此除去。
按照下面方案1进行反应序列，其中说明了一个优选实施方案。
从由此得到的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，通过与3-(二甲基氨基)丙基卤化物在缩合剂如碱金属例如氨化钠或氨化钾、丁基锂、苯基锂、氢化钠等存在下反应，如BE 850,401(US 4,136,193)所描述的，可以得到游离碱或其无毒酸加成盐形式的高纯度西酞普兰。
术语“纯西酞普兰”和“高纯度西酞普兰”表示其中在采用Bruker AMX400MHz设备得到的NMR谱图中检测不到所述1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的西酞普兰或其药学可接受盐、特别是氢溴酸盐。
术语“可溶”和“不可溶”以及“能够溶解”表示上述化合物的溶解程度，考虑到1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈和1，1’-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的情况，这是关于评价所述两个化合物之间的溶解性差别的问题，其允许本领域普通技术人员在常规条件、也就是在适当的浓度和温度下溶解制品，或者使得本领域普通技术人员认为在所述适当的浓度和温度下所述制品不溶解。以说明而非限定的方式，可以认为某一溶剂适于分离所述两个化合物，如果在该溶剂中，根据欧洲药典或美国药典(USP)的标准，所述1，1’-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈是“极其可溶的”、“可溶的”或“相当可溶的”，而在同一溶剂中，所述1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈是“极其微溶的”或“几乎不可溶的”。
图1表示在采用Bruker AMX 400MHz设备得到的1H-NMR和13C-NMR谱图中所述3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈的特征。
图2表示在采用Bruker AMX 400MHz设备得到的1H-NMR和13C-NMR谱图中所述1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的特征。
图3表示在采用Bruker AMX 400MHz设备得到的1H-NMR和13C-NMR谱图中所述纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的特征。
              方案I
Figure A20048000685300091
因此，本发明的目的之一在于提供一种制备1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的方法，该法包括：
(a)将5-氰基-2-苯并呋喃酮与4-氟苯基卤化镁反应；
(b)用还原酮生成醇的试剂处理所得的包含3-羟甲基-4-(4-氟苯甲酰基)苄腈和3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈的混合物；
(c)将所得的包含3-羟甲基-4-[(4-氟苯基)羟甲基]苄腈(C)和3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈的混合物进行环化反应和分离包含1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)和1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的混合物；
(d)用能够溶解1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈和1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)不可溶于其中的溶剂处理所得的混合物和回收所述纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)。
在不分离中间体化合物的情况下按照已知的文献方法进行步骤(a)、(b)和(c)，例如根据US 4,136,193中提到的方法，特别是在所述文献的实施例1和3中描述的以5-溴基-2-苯并呋喃酮为原料的方法。
特别地，包括用4-氟苯基卤化镁处理5-氰基-2-苯并呋喃酮的步骤(a)根据经典的格利雅反应过程进行，如在US 4,136,193的实施例1用于5-溴基-2-苯并呋喃酮中描述的条件下，通过用5-氰基-2-苯并呋喃酮处理以15～20％滴定的1.05～1.35当量的格利雅溶液(所述溶液由在醚如四氢呋喃中的镁屑和对氟溴苯制备)和通过加入其量几乎能够消耗全部起始5-氰基-2-苯并呋喃酮的所述格利雅试剂。实际上，操作者可通过HPLC控制反应过程[柱：Develosil C18 4.6×250mm，5μ；检测器：UV240nm；流速：1.5ml/min；梯度：A：pH＝2.85的含水NH4H2PO4和H3PO4/B：CH3CN/H2O＝9/1(v/v)]，当残留2～3％未反应的5-氰基-2-苯并呋喃酮时停止反应。由此得到的产物直接进入步骤(b)，其包括用将酮还原为醇的试剂(例如用US4,136,193的实施例3中所述的LiAlH4或NaBH4)进行还原以得到所述相应的3-羟甲基-4-[(4-氟苯基)羟甲基]苄腈。
按照允许在安全条件下进行大规模制备的一个优选实施方案，用氢氧化钠和NaBH4的水溶液进行所述还原反应。在不高于15℃的温度下加入所述水溶液，当添加结束时反应完全。因此，足以除去所述水相，蒸发所述有机溶剂，和将残留物供至随后的步骤(c)。
包括所述二元醇环化的步骤(c)通过用60％的磷酸处理步骤(b)结束时得到的物质而进行，如US 4,136,193用于相应的3-羟甲基-4-[(4-氟苯基)羟甲基]-溴苯的实施例1所述的。
根据一个优选实施方案，通过将步骤(b)结束时得到的物质溶于有机溶剂、优选乙酸乙酯或四氢呋喃，和通过与60％的磷酸在两相体系中反应，由此避免形成难以处理的蜡状残留物，从而使得US 4,136,193中所述的方法更简单。实际上，将根据步骤(b)的优选方式获得的残留物溶于乙酸乙酯中，并在加入60％的磷酸之后，在两相体系如水/乙酸乙酯中进行所述反应。
在步骤(d)中，用在其中1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)几乎不溶的条件下能够溶解1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的溶剂处理由此得到的包含1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)和1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的粗产物，所述溶剂例如是异丙醇或甲基叔丁基醚。
根据一个优选实施方案，本发明的方法以“单罐”(one-pot)方式实施，即不必分离中间产物，直到获得几乎不含1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，所述1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈随后被转化成西酞普兰。实际上，格利雅溶液通过如下方式制备：于约70℃下在微量碘存在下将4-氟溴苯的四氢呋喃溶液添加至镁屑中，约30分钟后，在相同的温度下将所述溶液逐份加入-20～0℃、优选-10～0℃的5-氰基-2-苯并呋喃酮在四氢呋喃中的悬浮液。反应结束时，即当存在小于5％的起始5-氰基-2-苯并呋喃酮时，将所述镁衍生物用水或者更好地用氯化铵水溶液进行分解，并将包含所述3-羟甲基-4-(4-氟苯甲酰基)苄腈和3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈的冷四氢呋喃溶液用NaOH和NaBH4的水溶液处理。
用乙酸乙酯萃取所得的包含所述3-羟甲基-4-[(4-氟苯基)羟甲基]苄腈(C)和3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈的混合物。浓缩所述有机相，用有机溶剂、更好地用乙酸乙酯溶解所述残留物，并用60％的磷酸处理该溶液和对其进行加热。反应结束时，经过相分离之后，用水洗涤包含1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈和1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的有机相，用活性炭使其脱色，并在真空下浓缩。用所选的溶剂、优选用异丙醇或甲基叔丁基醚处理所述油状残留物，然后在真空下蒸发所述溶剂。如果需要，重复用溶剂处理和随后蒸发的操作若干次，直到通过用所述溶剂溶解，得到包含纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)的结晶悬浮液。通过简单过滤以起始5-氰基-2-苯并呋喃酮计70-75％的收率分离该化合物。通常，由此得到的纯度高于98％的产物含有低于0.5％的1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，因此使得随后通过在碱性缩合剂的存在下用3-(二甲基氨基)丙基卤化物进行处理而制备高纯度的西酞普兰或其药学可接受盐。这种操作方式在下文方案2中以其优选方式作了说明。
所述包含低于0.5％的1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈是代表本发明另一目的的新制品。
在上述步骤(a)～(d)结束时得到的纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)可以在碱性缩合剂的存在下进一步与3-(二甲基氨基)丙基卤化物反应以分离高纯度的西酞普兰或其药学可接受盐，其收率高于以5-氰基-2-苯并呋喃酮为起始物质使用任何其他已知方法获得的收率。
因此，本发明的另一个目的是提供一种制备西酞普兰或其药学可接受盐的方法，其包括：
(a)将5-氰基-2-苯并呋喃酮与4-氟苯基卤化镁反应；
(b)用还原酮生成醇的试剂处理由此得到的包含3-羟甲基-4-(4-氟苯甲酰基)苄腈和3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈的混合物；
(c)将由此得到的包含3-羟甲基-4-[(4-氟苯基)羟甲基]苄腈(C)和3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈的混合物进行环化反应和分离包含1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)和1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的混合物；
(d)用能够溶解1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈和1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)不可溶于其中的溶剂处理处理由此得到的混合物和回收所述纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)；
(e)在碱性缩合剂的存在下用3-(二甲基氨基)丙基卤化物处理所述纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)和以游离碱或其药学可接受盐分离西酞普兰。
按照上文所述实施步骤(a)-(d)，并将步骤(d)结束时得到的纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)进行随后的步骤(e)。
在步骤(e)中，氯化物、溴化物或碘化物可以分别用作所述卤化物，优选氯化物。
作为碱性缩合剂，可以使用常用于烷基化反应中的任何碱，例如氨化钠、氨化钾、丁基锂、苯基锂或氢化钠。
             方案II
Figure A20048000685300141
在惰性溶剂、优选二甲亚砜中进行所述缩合。
有利地，将步骤(d)结束时得到的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)溶于二甲亚砜中，将由此得到的溶液加入氢化钠在二甲亚砜中的悬浮液中，然后用3-(二甲基氨基)丙基氯化物处理该混合物，并按照传统方法以游离碱或其盐的形式分离生成的西酞普兰。
根据一个优选实施方案，在反应结束时加入水，用乙酸乙酯萃取西酞普兰，经过用水适当洗涤后，将包含西酞普兰的有机相浓缩得到基本上由西酞普兰碱组成的油状物，通过用在丙酮中的HBr处理该油状物而得到西酞普兰氢溴酸盐，其中在使用Bruker AMX 400MHz设备得到的NMR谱图中检测不到所述1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈。由此得到的产物可以随后按照已知的方法提纯，如通过用冷水反复冲洗。
因此，本发明的方法可以以远高于所有使用5-氢基-2-苯并呋喃酮作为起始物质的方法获得的收率来制备西酞普兰氢溴酸盐。此外，通过避免使用包含CN基团前体的中间体，本发明方法更易于实施，并可以十分满意的收率得到高纯度的西酞普兰。
在下文给出的制备方法中，对以5-氰基-2-苯并呋喃酮为原料的合成过程中形成的副产物进行分离。它们代表了控制本发明方法的参考标准。
以下实施例用于解释本发明。
制备过程1
4-氟苯基溴化镁在四氢呋喃中的20％溶液
在4升烧瓶中，于氮气流和室温下，加入53.5g镁屑和0.3g碘粒，然后将该混合物加热到70℃，在1小时内，向其中滴入369.5g 4-氟溴苯在1960ml四氢呋喃中的溶液。添加结束时，将该混合物在68-70℃下加热回流30分钟，然后将得到的溶液冷却至25℃。由此得到2000g 20％4-氟苯基溴化镁溶液，于氮气氛围下在黑暗中储存。
制备过程2
3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈
(a)合成
在氮气流中于25℃下，向20g 5-氰基-2-苯并呋喃酮在150ml四氢呋喃中的悬浮液中，加入422.6g在制备过程I中得到的20％4-氟苯基溴化镁溶液，观察到该混合物的温度升高到约35℃。持续搅拌该混合物直到通过HPLC[柱：Develosil C18 4.6×250mm，5μ；检测器：UV 240nm；流速：1.5ml/min；梯度：A：含水NH4H2PO4和H3PO4-pH＝2.85/B：CH3CN/H2O＝9/1(v/v)]控制观察到5-氰基-2-苯并呋喃酮消失。当反应结束时，加入200ml 15％的氯化铵水溶液，同时保持温度不高于30℃，然后进行相分离，将有机相在真空下浓缩得到52g黄色油状物，粗制3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈，纯度为92.12％。
(b)提纯
在一个250ml烧瓶中，加入20g前述合成过程中得到的粗制3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈和100ml乙酸乙酯。搅拌该混合物直到形成溶液，其中加入30ml硅胶60，然后在真空下蒸发所述溶剂，直到获得干燥粉末。分别地，用300ml硅胶60(颗粒φ0.063～0.200mm)制备直径5cm的柱用作重量分析柱，用正己烷/乙酸乙酯9/1(v/v)的混合物作为洗脱液。将先前吸附在硅胶60上的产物供入如上制备的柱中，用该混合物本身进行洗脱。收集含有所述产物的级分，于50℃在真空下用Rotavapor进行浓缩(所述溶液会逐渐发泡，因此在浓缩期间必须采取适当的预防措施)。用100ml二氯甲烷处理得到的油状残留物，浓缩该溶液得到11.6g 3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈，白色晶体，熔点66.4～72.3℃，纯度(HPLC)＝97.35％。
产物的1H-NMR和13C-NMR数据示于图1中。
制备过程III
1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈
(a)合成
在500ml的烧瓶中，加入22g在前述制备方法II的步骤(a)中得到的粗制3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈和100ml 60％的H3PO4，将该混合物加热到100℃。当在相同温度下搅拌3.5小时后，反应结束：通过HPLC的控制[柱：Develosil C18 4.6×250mm，5μ检测器：UV240nm；流速：1.5ml/min；梯度：A：含水NH4H2PO4和H3PO4-pH＝2.85/B：CH3CN/H2O＝9/1(v/v)]检测存在0.2％的起始物质。当在25℃下冷却之后，用100ml乙酸乙酯和125g水+冰处理该混合物，然后在25℃下搅拌30分钟。分离所述相，收集有机相，用100ml乙酸乙酯萃取水相。除去水相，用150ml水洗涤收集到的有机相。用1g活性炭对分离的有机相进行脱色处理。在25℃下搅拌30分钟后，通过过滤经过Celite层除去所述炭，并于50℃在真空下浓缩滤液，直到获得桔黄色油状物。由此，得到23g粗制1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，纯度(HPLC)＝88.6％。
(b)提纯
在1升烧瓶中，加入21g在(a)中得到的粗制1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈和400ml正己烷。将该混合物加热回流30分钟，在0℃下冷却，并在该温度下搅拌2小时。通过过滤回收得到呈淡黄色晶体的产物，用20ml冷正己烷洗涤。由此，得到23g 1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，熔点＝104.7～106.2℃，纯度＝97.7％。
产物的1H-NMR和13C-NMR数据示于图2中。
实施例1
纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈
在不高于-5℃的温度下，于2小时内向在-10℃下预先冷却的95g 5-氰基-2-苯并呋喃酮在710ml四氢呋喃中的悬浮液中滴加384g在制备过程I(“格利雅溶液”)中得到的20％4-氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液，然后在相同条件下，向其中以三次滴加230g、115g和49g格利雅溶液。当反应结束时，在约1小时内加入675ml 15％的氯化铵水溶液，同时保持温度低于0℃。所述相发生分离，用285ml四氢呋喃萃取水相，收集有机相。
将包含相对于起始的5-氰基-2-苯并呋喃酮理论量为150g 3-羟甲基-4-(4-氟苯甲酰基)苄腈和约14-16％的3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈的有机相(950ml)在氮气氛围中于0～5℃下冷却。在不高于15℃的温度下于30分钟内向所述混合物中逐滴加入23.3g NaBH4、230ml水和1ml 30％NaOH的溶液。滴加结束时，通过HPLC[柱：Develosil C184.6×250mm，5μ；检测器：UV240nm；流速：1.5ml/min；梯度：A：含水NH4H2PO4和H3PO4-pH＝2.85/B：CH3CN/H2O＝9/1(v/v)]控制检测到3-羟甲基-4-(4-氟苯甲酰基)苄腈消失。使得温度达到25℃，除去水相，于50℃在真空下蒸发四氢呋喃。向所述残留物中加入100ml乙酸乙酯，并于50℃在真空下蒸发所述溶剂，然后加入另外的350ml乙酸乙酯。然后所述相发生分离，收集有机相并用230ml乙酸乙酯萃取水相。所述相发生分离，丢弃水相，收集有机相得到包含150g 3-羟甲基-4-[(4-氟苯基)羟甲基]苄腈和包含在所述起始溶液中的相同量的3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈的720ml乙酸乙酯溶液。
在25℃下，向该溶液中加入930ml 60％的H3PO4，并将两相混合物水/乙酸乙酯(81-82℃)加热回流2小时。通过HPLC(参见上文)控制显示3-羟甲基-4-[(4-氟苯基)羟甲基]苄腈和包含在所述起始溶液中的3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈消失。在由此得到的包含1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈和约14-16％的1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的混合物中滴加750ml水，然后所述相发生分离。收集有机相，用600ml乙酸乙酯萃取水相。当相分离后，收集有机相，并用另外的450ml乙酸乙酯萃取水相。丢弃水相，用750ml含有NaCL的水冲洗收集的有机相。用4.6g活性炭使得有机相脱色，当在25℃下搅拌30分钟和随后在Celite层上过滤后，于50℃在真空下浓缩滤出液直到得到油状残留物，用150ml异丙醇对其进行处理。将该溶液于50℃在真空下浓缩直到得到浅黄色残留物，用另外的150ml异丙醇对其进行处理。在25℃下搅拌由此得到的悬浮液30分钟，然后在0～5℃下搅拌15小时，最后将其过滤。在用2×30ml异丙醇在过滤器上冲洗后，于50℃下在真空下干燥所述产物，得到94g 1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，以起始的5-氰基-2-苯并呋喃酮计收率为65.8％，纯度(HPLC)＝98.2～98.5％，其中1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的含量低于0.5％。
产物的1H-NMR and 13C-NMR数据示于图3中。
实施例2
纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈
在不高于-5℃的温度下，于2小时内向在-10℃下预先冷却的95g 5-氰基-2-苯并呋喃酮在四氢呋喃中的悬浮液中，滴加384g在制备过程I(“格利雅溶液”)中得到的20％4-氟苯基溴化镁的710ml四氢呋喃溶液，然后在相同条件下，向其中以三次滴加230g、115g和49g相同的格利雅溶液。添加结束时，在约1小时内加入675ml 15％的氯化铵水溶液，同时保持温度不高于0℃。所述相发生分离，用285ml四氢呋喃萃取水相。当相分离后，丢弃水相，收集包含相对于起始5-氰基-2-苯并呋喃酮理论量为150g的3-羟甲基-4-(4-氟苯甲酰基)苄腈和约14-16％的3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈的有机相(950ml)。在氮气范围中于0-5℃下冷却所述溶液，在不超过15℃的温度下于30分钟内向该混合物中滴加23.3g NaBH4、230ml水和1ml 30％NaOH的溶液。添加结束时，通过HPLC控制(见实施例1)显示3-羟甲基-4-(4-氟苯甲酰基)苄腈消失。将所述混合物的温度调节至25℃，所述相发生分离；除去水相，于50℃在真空下蒸发四氢呋喃。用100ml乙酸乙酯溶解得到的残留物，于50℃在真空下蒸发所述溶剂，然后用另外的350ml乙酸乙酯对其进行处理。所述相发生分离，收集有机相并用230ml乙酸乙酯萃取水相。当相分离后，丢弃水相并收集有机相得到包含相对起始5-氰基-2-苯并呋喃酮理论量为150g 3-羟甲基-4-[(4-氟苯基)羟甲基]苄腈和包含在起始溶液中的相同量的副产物3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈的720ml溶液。
在25℃下向由此得到的溶液中加入930ml 60％的H3PO4，并将该混合物加热回流(81-82℃)2小时，之后通过HPLC(见实施例1)控制显示3-羟甲基-4-[(4-氟苯基)羟甲基]苄腈和起始溶液中包含的3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈消失。向由此得到的包含1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈和约14-16％的1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的混合物中加入750ml水，然后所述相发生分离。收集有机相，用600ml乙酸乙酯萃取水相，然后收集有机相，并用另外的450ml乙酸乙酯萃取水相。当所述相分离后，丢弃水相，用750ml含有NaCl的水冲洗收集的有机相。用4.6g活性炭使得分离后的有机相脱色，在25℃下搅拌30分钟和随后在Celite层上过滤后，于50℃在真空下浓缩滤出液直到得到油状残留物，用50ml的甲基叔丁基醚对其进行处理。于50℃在真空下浓缩该混合物直到得到浅黄色残留物，用另外的50ml甲基叔丁基醚对其进行处理。在25℃下搅拌该悬浮液30分钟，然后在0～5℃下搅拌15小时，最后将其过滤。用2×30ml的冷甲基叔丁基醚对其进行冲洗并于50℃在真空下干燥。由此得到101g 1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，纯度(HPLC)＝98.2～98.5％，其中1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的含量低于0.5％。于50℃在真空下浓缩母液，用100ml甲基叔丁基醚处理残留物，于25℃下搅拌得到的悬浮液30分钟，然后在0～5℃下搅拌15小时。过滤后，用2×15ml甲基叔丁基醚冲洗所述残留物，并于50℃在真空下干燥5小时。由此得到另外的5.2g纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈。相对于所述起始5-氰基-2-苯并呋喃酮，总收率：106.2g＝74.4％理论量。
实施例3
西酞普兰氢溴酸盐
在不高于25℃下，向预先在60℃下加热30分钟的5.42g氢化钠在120ml二甲亚砜中的混合物中，于氮气流下，加入30g实施例2中得到的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈在75ml二甲亚砜中的溶液。将该溶液持续搅拌30分钟，并在不高于25℃下于10分钟内加入33g 3-(二甲基氨基)丙基氯。在25℃下搅拌约2小时之后，在10℃下冷却该混合物并滴加300ml水，然后滴加120ml乙酸乙酯。搅拌该混合物，用1650ml水和120ml乙酸乙酯稀释。将该混合物搅拌1小时，然后所述相发生分离；收集有机相并用3×150ml的乙酸乙酯冲洗水相。当相分离后，丢弃水相，用900ml水冲洗收集的有机相。用无水Na2SO4使有机相脱水，并于50℃在真空下将其浓缩直到得到油状物，用60ml丙酮对其进行处理。搅拌该混合物以得到溶液，将其在10℃下冷却并用约10ml 48％的HBr进行处理从而调整pH值从9.8～9.5至7.0。在保持pH＝7下搅拌1小时后，于50℃在真空下蒸发所述溶剂，用100ml丙酮处理所述残留物。在25℃下搅拌该悬浮液30分钟，然后将其在0～5℃下冷却，并持续15小时。过滤产物，用冷丙酮(0-5℃)冲洗并在50℃下真空干燥。由此得到34.88g西酞普兰氢溴酸盐，纯度(HPLC)＝99.15％。

Claims (13)

1.一种制备纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的方法，其包括：
(a)将5-氰基-2-苯并呋喃酮与4-氟苯基卤化镁反应；
(b)用还原酮生成醇的还原试剂处理所得的包含3-羟甲基-4-(4-氟苯甲酰基)苄腈和3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈的混合物；
(c)将所得的包含3-羟甲基-4-[(4-氟苯基)羟甲基]苄腈(C)和3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈的混合物进行环化反应和分离包含1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)和1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的混合物；和
(d)用能够溶解1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈和1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)不可溶于其中的溶剂处理所得的混合物和回收所述纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)。
2.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中以氢氧化钠和NaBH4的水溶液进行还原反应。
3.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(c)中以磷酸在两相介质水/有机溶剂中进行环化反应。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述两相介质由水/乙酸乙酯组成。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在步骤(d)中使用异丙醇或甲基叔丁基醚作为能够溶解1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈和1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)不可溶于其中的溶剂。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)进一步在碱性缩合剂存在下与3-(二甲基氨基)丙基卤化物反应和以游离碱或其药学可接受盐分离西酞普兰。
7.如权利要求6所述的方法，其中使用氯化物作为所述卤化物，使用氢化钠作为碱性缩合剂，所述缩合在二甲亚砜中进行。
8.一种制备西酞普兰或其药学可接受盐的方法，其包括：
(a)将5-氰基-2-苯并呋喃酮与4-氟苯基卤化镁反应；
(b)用还原酮生成醇的还原试剂处理由此得到的包含3-羟甲基-4-(4-氟苯甲酰基)苄腈和3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈的混合物；
(c)将由此得到的包含3-羟甲基-4-[(4-氟苯基)羟甲基]苄腈(C)和3-羟甲基-4-[二(4-氟苯基)羟甲基]苄腈的混合物进行环化反应和分离包含1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)和1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的混合物；
(d)用能够溶解1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈和1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)不可溶于其中的溶剂处理由此得到的混合物和回收所述纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)；
(e)在碱性缩合剂的存在下用3-(二甲基氨基)丙基卤化物处理所述纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)和以游离碱或其药学可接受盐分离西酞普兰。
9.如权利要求8所述的方法，其中在步骤(b)中以氢氧化钠和NaBH4的水溶液进行还原反应。
10.如权利要求8所述的方法，其中在步骤(c)中以磷酸在两相介质水/有机溶剂中进行环化反应。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述两相介质由水/乙酸乙酯组成。
12.如权利要求8-11中任一项所述的方法，其中在步骤(d)中使用异丙醇或甲基叔丁基醚作为能够溶解1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈和1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)不可溶于其中的溶剂。
13.含有小于0.5％的1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈。
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