JP2002535397A - ５−シアノフタリドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、５−カルボキシフタリドを脱水剤、たとえば塩化チオニル、及びスルホンアミド、特にスルファミドと反応させることを特徴とする、５−シアノフタリドの製造方法である。このシアノフタリドは常法で高収率で製造される。５−シアノフタリドは抗うつ薬シタロプラムの製造に使用される中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 ［発明の詳細な説明］ 本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造に使用される中間体である５−シアノフタリドの
新規製造方法に関する。

【０００２】 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式Ｉの構造を有する：

【０００３】

【化３】

【０００４】 これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシトリ
プタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いくつ
かの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psychi
at., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75, 47
8-486 に報告されている。

【０００５】 シタロプラムは米国特許第４、６５０、８８４号明細書に記載された方法によ
って製造され、その方法によれば、５−シアノフタリドを２つの連続グリニャー
ル反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びＮ, Ｎ−
ジメチルアミノプロピルマグネシウムハロゲニドと反応させ、ついで生じた式Ｉ
Ｉ

【０００６】

【化４】

【０００７】 で表される化合物を強酸で脱水することによって閉環反応させる。

【０００８】 シタロプラムの対掌体は米国特許第4,943,590 号明細書に記載された方法によ
って製造することができ、すなわち所望の対掌体を得るために、式ＩＩで表わさ
れる中間体の対掌体を分離し、エナンチオ選択的閉環を行う方法である。

【０００９】 したがって、５−シアノフタリドはシタロプラムの製造に重要な中間体であっ
て、常法で及び費用効率の高い方法によって十分な品質でシタロプラムを製造す
ることが重要である。

【００１０】 ５−シアノフタリドの製造方法は、前にBull. Soc. Sci. Bretagne,26,1951,3
5 に及びLevy及びStephen, J. Chem. Soc., 1931, 867 に開示されていた。この
方法によれば、５−アミノフタリドをジアゾ化し、ついでＣｕＣＮと反応させる
ことによって対応する５−シアノフタリドに変換する。５−アミノフタリドは二
工程還元処理によって４−アミノフタルイミドから得られる。

【００１１】 酸クロライドからの特定のアルキル−及びフェニルニトリルの合成は、Tetrah
edron Letters, 1982, 23, 14, 1505-1508及び Tetrahedron, 1998, 54, 9281に
記載されている。

【００１２】 他の多数の方法が上手くいかなかつたが、本発明者は５−シアノフタリドが通
常の、費用効率の高いワンポット処理（one-pot procedure)によって５−カルボ
キシフタリドから高収率で製造することができることを見出した。

【００１３】 発明の説明 したがって、本発明は、５−シアノフタリド（ＩＶ）

【００１４】

【化５】

【００１５】 の製造方法において、５−カルボキシフタリド（ＩＩＩ）

【００１６】

【化６】

【００１７】 を脱水剤及び式Ｖ Ｈ₂ Ｎ−ＳＯ₂ −Ｒ （式中、Ｒは ａ）ＮＨ₂ ，Ｃ_1-6 アルキルオキシ、フェニルオキシ、 ｂ）ハロゲン、Ｃ_1-4 アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、ト リフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ又はジ−Ｃ_1-4 ア ルキルアミノによって置換されたフェニルオキシ、又は ｃ）電子を引き出す置換基１種又はそれ以上によって置換されたフェニルであ る。） で表わされるスルホンアミドと反応させることを特徴とする、上記５−シアノフ
タリド（ＩＶ）の新規製造方法を提供する。

【００１８】 すべての適当な脱水剤を使用することができ、そして最も望ましい剤は当業者
によって容易に決定することができる。適当な脱水剤の例はＳＯＣｌ₂ 、ＰＯＣ
ｌ₃ 、ＰＣｌ₅ 、ＳＯＢｒ₂ 、ＰＯＢｒ₃ 、ＰＢｒ₅ 、ＳＯＩ₂ 、ＰＯＩ₃ 、Ｐ
Ｉ₅ 及びオキザリルクロライドである。好ましくは塩素含有剤、最も好ましくは
ＳＯＣｌ₂ が使用される。

【００１９】 用語“電子を引き出す（electron withdrawing) 置換基”は、十分に電子を引
き出して、反応を進行させることを可能にするすべての置換基、たとえばニトロ
、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はアミノスルホニルを意味すること
を意図する。３，５−ジニトロフェニルが、電子を引き出す置換基で置換された
、このようなフェニルの例である。

【００２０】 本発明の方法において、５−ハロホルミル誘導体を生じさせるために５−カル
ボキシフタリドを脱水剤と反応させ、ついでこの誘導体を式Ｖで表わされるスル
ホンアミドと反応させ、それによって５−シアノフタリドを生じさせる。後者の
反応の間、必要ならば触媒量の酸を使用してよい。所望ならば、５−ハロホルミ
ル誘導体を次の反応の前に単離することができる。しかしながら好ましくはこの
反応を、５−ハロホルミル中間体を単離することなくワンポット反応として実施
することができる。この反応は５−クロロホルミルフタリドを経て進行する。

【００２１】 この方法で使用される式Ｖで表わされるスルホンアミドは好ましくはスルファ
ミド、すなわちＲがＮＨ₂ である式Ｖで表わされる化合物である。

【００２２】 反応を溶剤を使用せずに又は適当な溶剤、たとえばスルホラン又はアセトニト
リル中で行う。スルホランを溶剤として使用するのが好ましい。

【００２３】 したがって本発明の好ましい実施態様において、５−カルボキシフタリドをＳ
ＯＣｌ₂ の存在下にスルファミドと反応させる。

【００２４】 反応を高められた温度で行う。スルホランを溶剤として使用する場合、反応を
約１２０〜１５０℃で行うのが好ましい。

【００２５】 ５−シアノフタリドを常法で、たとえば水を添加し、濾過し、ついで結晶を洗
浄することによって単離する。所望の場合には更なる精製を再結晶によって行う
ことができる。

【００２６】 スルファミド及び脱水剤それぞれ１．０−２．０当量と５−カルボキシフタリ
ド１．０当量を反応させるのが有利である。好ましくはスルファミド１．０−１
．２当量を使用する。

【００２７】 本発明の方法によれば５−シアノフタリドが高収率（＞約７０％）で得られる
。この方法は公知の方法に比べてはるかに容易に実施され、そしてより取り扱い
易く、より安価な反応成分及び条件が適用される。更に、この方法がワンポット
処理であるという事実のゆえに、その産出能力は実質上増加し、それによって価
格が実質上減少する。

【００２８】 出発化合物として使用される５−カルボキシフタリドは、米国特許第３、６０
７、８８４号明細書又はドイツ特許第２、６３０、９２７号明細書に記載された
方法、たとえば濃テレフタル酸溶液を液体ＳＯ₃ 中でホルムアルデヒドと反応さ
せるか又はトリメリト酸の電気化学的水素化によって得ることができる。

【００２９】 実施例 更に、本発明を次の例によって説明する。

【００３０】 例１ ５−シアノフタリドの製造 ５−カルボキシフタリド（５０ｇ、０．２８モル）及びスルファミド（３１ｇ
、０．３２モル）をスルホラン（１５０ｍｌ）に懸濁させる。塩化チオニル（４
１ｇ、０．３４モル）を添加し、温度を２時間１３０〜１４０℃に上昇させる。
約９０℃でガスの発生が起こる。混合物を９０℃に冷却させ、水（１５０ｍｌ）
を添加する。温度を１５分間、８５〜９０℃で保ち、ついで溶液を３５℃に冷却
する。結晶を濾過し、水（２５０ｍｌ）で洗浄する。目的化合物を酢酸から結晶
化する。収量：３４．５ｇ、７７％。ＤＳＣ開始：２０３℃。純度：９８．５％
（hplc, ピーク面積）。

【００３１】

【外１】

【００３２】 例２ ５−シアノフタリド 湿性５−カルボキシフタリド（１４ｋｇ、約６．３ｋｇ乾燥、３５モル）をス
ルホラン（２３．５ｋｇ）に懸濁させる。水をトルエンと共に共沸蒸留によって
除去する。スルファミド（３．９ｋｇ、４１モル）及び塩化チオニル（５．８ｋ
ｇ、４８モル）を添加し、温度を５時間１３０〜１４０℃に上昇させる。約９０
℃でガスの発生が起こる。混合物を９０℃に冷却させ、水（２１．３ｋｇ）を添
加する。温度を１５分間、８５〜９０℃で保ち、ついで溶液を３５℃に冷却する
。結晶を濾過し、水（１４．２ｋｇ）で洗浄する。目的化合物を酢酸から結晶化
する。収量：３．８ｋｇ、６８％。純度：９９．５％（hplc, ピーク面積）。

【００３３】 例３ ５−シアノフタリド ５−クロロカルボニルフタリド（２４．３ｇ、０．１２４モル）をスルホラン
（５１ｇ）に溶解させる。スルファミド（１３．８ｇ、０．１４４モル）を添加
し、温度を３時間１３５℃に上昇させる。約９０℃でガスの発生が起こる。混合
物を冷却させ、水（１００ｇ）を添加する。温度を５分間、８５〜９０℃で保ち
、ついで溶液を６０℃に冷却する。結晶を濾過し、水（６０ｇ）及び酢酸（３０
ｇ）で洗浄する。目的化合物を減圧で乾燥させる。収量：１９ｇ、９６％。純度
：９８．２％（hplc, ピーク面積）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】５−シアノフタリド（ＩＶ） 【化１】 の製造方法において、５−カルボキシフタリド（ＩＩＩ） 【化２】 を脱水剤及び式Ｖ Ｈ₂ Ｎ−ＳＯ₂ −Ｒ （式中、Ｒは ａ）ＮＨ₂ ，Ｃ_1-6 アルキルオキシ、フェニルオキシ、 ｂ）ハロゲン、Ｃ_1-4 アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、ト リフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ又はジ−Ｃ_1-4 ア ルキルアミノによって置換されたフェニルオキシ、又は ｃ）電子を引き出す置換基１種又はそれ以上によって置換されたフェニルであ る。） で表わされるスルホンアミドと反応させることを特徴とする、上記５−シアノフ
   タリドの製造方法。
2. 【請求項２】使用される脱水剤がＳＯＣｌ₂ 、ＰＯＣｌ₃ 、ＰＣｌ₅ 、ＳＯ
   Ｂｒ₂ 、ＰＯＢｒ₃ 、ＰＢｒ₅ 、ＳＯＩ₂ 、ＰＯＩ₃ 、ＰＩ₅ 又はオキザリルク
   ロライドである、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】使用される脱水剤がＳＯＣｌ₂ 、ＰＯＣｌ₃ 又はＰＣｌ₅ 、好
   ましくはＳＯＣｌ₂ である、請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】使用される上記スルホンアミドが式Ｖ（式中、ＲはＮＨ₂ であ
   る。）で表わされる化合物である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 【請求項５】反応が５−ハロホルミルフタリド中間体を単離せずに行なわれ
   る、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. 【請求項６】反応を溶剤の不存在下に行う、請求項１又は５記載の方法。
7. 【請求項７】反応をスルホラン又はアセトニトリル中で、好ましくはスルホ
   ラン中で行う、請求項１又は５記載の方法。
8. 【請求項８】ＳＯＣｌ₂ の存在下にスルホラン溶液中で５−カルボキシフタ
   リドをスルファミドと反応させる、請求項５記載の方法。
9. 【請求項９】５−カルボキシフタリドと脱水剤の反応から得られた５−ハロ
   ホルミルフタリド中間体を単離し、ついで上記スルホンアミドと反応させる、請
   求項１〜４のいずれかに記載の方法。
10. 【請求項１０】反応をスルホラン中で行う、請求項９記載の方法。