KR20010101432A - 5-시아노프탈리드의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
5-카르복시프탈리드를 티오닐클로라이드와 같은 탈수제, 및 술폰아미드, 특히 술파미드와 반응시키는 5-시아노프탈리드의 제조 방법. 시아노프탈리드는 편리한 방법에 의해서 고수율로 제조된다. 5-시아노프탈리드는 항우울제 시탈로프람의 제조에 사용되는 중간체이다.
Description
시탈로프람은 수년 동안 현재 시중에 있어 왔고, 이하의 구조를 가지는 잘 알려진 항우울제이다.
이것은 선택적인 중추 작용 세로토닌(5-히드록시트립타민;5-HT) 재흡수 억제제이고, 따라서 항우울 활성을 가지고 있다. 이 화합물의 항우울 활성은 몇몇 문헌, 예컨대 J. Hyttel, Prog.Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982,6,277-295 및 A. Gravem,Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,478-486에 보고되어 있다.
시탈로프람은 5-시아노프탈리드를 각각 4-플루오로-페닐 마그네슘 할로게나이드 및 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘 할로게나이드와 2회의 연속하는 그리나드반응을 시키고, 그리고 결과의 화학식 2의 화합물
을 강산으로 탈수에 의한 폐환을 시키는 것으로, 미국 특허 번호 제 4,650,884호에서 설명된 방법으로써 제조할 수 있다.
시탈로프람의 거울상이성질체는 미국 특허 번호 제4,943,590호에서 설명된 방법에 의해서, 즉 화학식 2의 중간체의 거울상이성질체를 분리하고 원하는 거울상이성질체를 얻기 위하여 거울상선택적 폐환을 행함으로써 제조될 수 있다.
따라서, 5-시아노프탈리드는 시탈로프람의 제조에 중요한 중간체이고, 편리한 방법 및 비용 효율적인 방식으로써 적당한 품질로 이 물질을 생산하는 것은 중요하다.
5-시아노프탈리드의 제조 방법은Bull. Soc. Sci. Bretagne,1951, 26, 35및 Levy and Stephen,J. Chem. Soc.,1931, 867에 이미 설명되었다. 이 방법에 의해서, 5-아미노프탈리드가 디아조화와 이어서 CuCN과의 반응에 의해 대응하는 5-시아노프탈리드로 전환된다. 5-아미노프탈리드는 4-아미노프탈리드로부터 두 단계의 환원 과정에 의해서 얻어졌다.
산 클로라이드로부터의 임의의 알킬-및 페닐니트릴의 합성은Tetrahedron Letters,1982,23,14,1505-1508 및Tetrahedron,1998,54,9281에 설명되어 있다.
많은 방법이 실패하였지만, 5-카르복시프탈리드로부터 5-시아노프탈리드를 편리하고, 비용 효율적인 원-포트 공정에 의해 고 수율로 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은 잘 알려진 항우울제 시탈로프람, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴의 제조에 사용되는 중간체인 5-시아노프탈리드의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 5-카르복시프탈리드
와 탈수제 및 화학식 5
(여기서, R은
a) NH2, C1-6알킬옥시, 페닐옥시,
b) 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노로 치환된 페닐옥시 또는
c) 하나 이상의 전자 끄는 치환기로 치환된 페닐이다)
의 술폰아미드를 반응시켜서 5-시아노프탈리드를 얻는 것을 포함하는 5-시아노프탈리드
의 신규한 제조 방법을 제공한다.
어떤 적합한 탈수제를 사용할 수 있고, 당업자는 최적의 시약을 쉽게 결정할 수 있다. 적합한 탈수제의 예는 SOCl2, POCl3, PCl5, SOBr2, POBr3, PBr5, SOI2, POI3, PI5, 및 옥살릴클로라이드이다. 바람직하게는 클로로-함유 시약, 가장 바람직하게는 SOCl2를 사용한다.
용어 전자 끄는 치환기는 니트로, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 아미노술포닐과 같은, 반응을 진행시키기 위해 전자를 충분하게 끄는 어떤 적합한 치환기를 의미하는 것으로 의도된다. 3,5-디니트로페닐은 전자 끄는 치환기로 치환된 그러한 페닐기의 예이다.
본 발명의 방법에서, 5-카르복시프탈리드는 탈수제와 반응하여 대응하는 5-할로포르밀 유도체를 형성하고 그 다음 화학식 5의 술폰아미드와 반응함으로써 5-시아노프탈리드를 형성한다. 마지막 반응 동안에, 촉매량의 산이 요구될 수 있다. 원한다면, 5-할로포르밀 유도체를 추가적인 반응에 앞서 단리할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 반응을 5-할로포르밀 중간체의 단리없이 원-포트 공정으로 실행한다. 바람직하게는 반응은 5-클로로포르밀프탈리드를 경유해서 진행한다.
본 방법에서 사용되는 화학식 5의 술폰아미드는 바람직하게는 술파미드, 즉 화학식 5의 화합물(R은 NH2임)이다.
반응을 스트레이트로 또는 술포란 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매하에서 실행한다. 바람직하게는, 술포란을 용매로서 사용한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구체예에서, 5-카르복시프탈리드를 술포란 용액중에서 SOCl2의 존재하에서 술파미드와 반응시킨다.
반응을 고온에서 실행한다. 술포란을 용매로서 사용할 경우, 반응을 바람직하게는 약 120-150℃에서 실행한다.
5-시아노프탈리드를 종래의 방법, 예컨대 물의 첨가, 결정의 여과 및 후속 세척에 의해서 단리할 수 있다. 더 나아가 원한다면 정제를 재결정에 의해서 실행할 수 있다.
편리하게는, 각각 1.0 내지 2.0 당량의 술파미드 및 탈수제를 1.0 당량의 5-카르복시프탈리드와 반응시킨다. 바람직하게는, 1.0-1.2 당량의 술파미드를 사용한다.
본 발명의 방법에 의해서, 5-시아노프탈리드를 고수율(약 70%이상)로 얻는다. 이 방법은 공지의 방법 보다 매우 편리하며 더욱 편리하고 저렴한 반응물 및 조건을 사용한다. 더욱이, 이 방법이 원-포트 공정이라는 사실 때문에, 용량은 실질적으로 증가하고 따라서 비용은 실질적으로 감소한다.
출발 물질로서 사용되는 5-카르복시프탈리드를 미국 특허 번호 3,607,884 또는 독일 특허 번호 2630927에서 설명된 방법으로써 즉, 테레프탈산의 농축 용액을 액체 SO3하에서 포름알데히드와 반응시킴으로써 또는 트리멜리트산의 전기화학적 수소화로써 얻을 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해서 더 잘 설명된다.
실시예 1
5-시아노프탈리드
5-카르복시프탈리드(50 g, 0.28 mole) 및 술파미드(31 g, 0.32 mole)를 술포란(150 ml)에 현탁시켰다. 티오닐클로라이드(41 g, 0.34 mole)를 가하고, 온도를 130-140℃로 2시간 동안 올렸다. 약 90℃에서 기체 발생이 일어났다. 혼합물을 90℃로 냉각시키고, 물(150 ml)을 가했다. 온도를 85-90℃에서 15분 동안 유지시키고, 그 다음 용액을 35℃로 냉각시켰다. 결정을 여과해내고, 물(250 ml)로 세척하였다. 표제 화합물을 아세트산으로부터 결정화하였다. 수율:34.5 g, 77%. DSC 개시: 203℃. 순도: 98.5%(hplc, 피크 면적).1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 5.48 (2H, s), 8.03 (2H, s), 8.22 (1H, s).13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 70.0, 116.1, 188.0, 126.0, 127.5, 129.0, 132.8, 147.7, 169.3.
실시예 2
5-시아노프탈리드
젖은 5-카르복시프탈리드(14 kg, 건조시 대략 6.3 kg, 35 mole)를 술포란(23.5 kg)에 현탁시켰다. 물을 톨루엔과 함께 끓는 증류에 의해서 제거하였다. 술파미드 (3.9 kg, 41 mole) 및 티오닐 클로라이드 (5.8 kg, 48 mole)을 가하고, 온도를 135-140℃로 5시간 동안 올렸다. 약 90℃에서 기체 발생이 일어났다. 혼합물을 90℃로 냉각시키고, 물(21.3 kg)을 가했다. 온도를 85-90℃에서 15분 동안 유지시키고, 그 다음 용액을 35℃로 냉각시켰다. 결정을 여과해내고, 물(14.2 kg)로 세척하였다. 표제 화합물을 아세트산으로부터 결정화하였다. 수율:3.8 kg, 68%. 순도: 99.5%(hplc, 피크 면적).
실시예 3
5-시아노프탈리드
5-클로로카르보닐프탈리드(24.3 g, 0.124 mole)를 술포란(51 g)에 용해시켰다. 술파미드(13.8 g, 0.144 mole)를 가하고, 온도를 135℃로 3시간 동안 올렸다. 약 90℃에서 기체 발생이 일어났다. 혼합물을 냉각시키고, 물(100 g)을 가했다. 온도를 85-90℃에서 5분 동안 유지시키고, 그 다음 용액을 60℃로 냉각시켰다. 결정을 여과해내고, 물(60 g)과 아세트산(30 g)으로 세척하였다. 그 다음 표제 화합물을 진공중에서 건조하였다. 수율:19 g, 96%. 순도: 98.2%(hplc, 피크 면적).
Claims (10)
- 5-카르복시프탈리드(화학식 3)와 탈수제 및 화학식 5(화학식 5)H2N-SO2-R(여기서, R은a) NH2, C1-6알킬옥시, 페닐옥시,b) 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노로 치환된 페닐옥시 또는c) 하나 이상의 전자 끄는 치환기로 치환된 페닐이다)의 술폰아미드와의 반응을 포함하는 5-시아노프탈리드(화학식 4)의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서, 사용되는 탈수제가 SOCl2, POCl3, PCl5, SOBr2, POBr3, PBr5, SOI2, POI3, PI5, 및 옥살릴클로라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 사용되는 탈수제가 SOCl2, POCl3또는 PCl5, 바람직하게는 SOCl2인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 술폰아미드가 화학식 5의 화합물(여기서, R은 NH2이다)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 5-할로포르밀프탈리드 중간체의 단리 없이 실행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 반응을 스트레이트로 실행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 반응을 술포란 또는 아세토니트릴하에서, 바람직하게는 술포란하에서 실행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 5-카르복시프탈리드를 술포란 용액중에서 SOCl2의 존재하에 술파미드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 5-카르복시프탈리드와 탁수제와의 반응으로부터 결과되는 5-할로포르밀프탈리드 중간체를 단리하고 그 다음 술폰아미드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9 항에 있어서, 반응을 술포란하에서 실행하는 것을 특징으로 하는 방법.
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