JP2013542958A5

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Publication number: JP2013542958A5
Application number: JP2013537819A
Authority: JP
Filing date: 2011-11-03
Publication date: 2014-12-18

Claims

以下の式：
（ＭａｙＯ−Ａ−Ｙ−Ｌ’）_ｍ−ＣＢ
により表される、誘導体化されたマイタンシノールまたはマイタンシノール類似体の残基に化学的に結合した細胞結合剤を含む細胞結合剤コンジュゲートであって；
式中：
ＭａｙＯは、ＭａｙＯＨにより表されるマイタンシノールまたはマイタンシノール類似体の残基であり；
ＡはＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’、およびＣ（＝Ｏ）Ｏから選択される任意の基であり；
Ｒ’はＨ、置換もしくは非置換直鎖状、分岐状、もしくは環状アルキルまたはアルケニルまたはアルキニル、および置換または非置換アリールから選択され；
Ｙは、置換もしくは非置換直鎖状、分岐状、もしくは環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環式基、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル基、およびアジリジン基およびエポキシ基から選択される任意の基であり、ここで当該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基、およびヘテロシクリルアルキル基はそれぞれ、ポリエチレングリコールユニット（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎは１〜２００の整数である）、アジリジン基、エポキシ基、アミノ基、アミド基、エステル基、アリール基、複素環式基から選択される一つまたは複数の基、およびアミノ酸またはペプチドにより任意選択的に遮断され；
Ｌ’はリンカーであり；
ｍは１〜２０の整数であり；そして
ＣＢは細胞結合剤を表す；
但し、前記コンジュゲートは、直接ＭａｙＯに接続している以下の式：

により表されるＮ−メチルアラニンもしくはＮ−メチルシステイン部分を含まない、
前記細胞結合コンジュゲート。
（ｉ）Ｙが、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロＣ_１〜６アルキル、二つの隣接する炭素原子上にハロゲン及びヒドロキシル基を有するＣ_１〜６アルキル、

−Ｃ_２〜６アルケニル−Ａｒ−、−Ａｒ−Ｃ_２〜６アルケニル−、−Ｃ_２〜６アルキニル−Ａｒ−、−Ａｒ−Ｃ_２〜６アルキニル−、Ｃ_１〜６アルキルの二つの隣接する炭素原子上にハロゲンおよびヒドロキシル基を有する−Ｃ_１〜６アルキル−Ａｒ−、および二つの隣接する炭素原子上にハロゲンおよびヒドロキシル基を有する−Ａｒ−Ｃ_１〜６アルキルから選択される任意の基であって、Ａｒは任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、そしてＹにより表される基中のアルケニル基、アルキニル基、アルキル基が任意に置換されている、
例えばここでＡｒはＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ_１〜４アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ_１〜４アルキルＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＯ_２およびハロゲンで任意に置換されたフェニル基であり、式中Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１〜４アルキルもしくはアミノ保護基であるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、窒素原子と共に、一つまたは複数のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する；
（ｉｉ）−Ａ−Ｙが以下の式：

のうちの一つにより表され、
式中ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０、１、２または３であり；ｎ”は１、２または３、および各出現のＲ^ｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜４アルキル−ＣＯＯＨであり、式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、アミノＣ_１〜４アルキルもしくはアミノ保護基であるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、窒素原子と共に、一つまたは複数のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する、例えば、式中Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、窒素原子と共に、任意に置換されたピペラジニルまたは任意に置換された保護化ピペラジニル、または任意に置換された４−ピペリジノピペリジニルを形成する；
（ｉｉｉ）Ｙが以下の式：
−［Ａｒ”］_０〜１−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｘ−Ｂ−Ｗ−Ｄ−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｗ−
により表され；
式中：
Ａｒ”は、アルキル、アルコキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ−ハロアルキル, ニトリルおよびニトロから選択される１〜４個の基で任意に置換されたフェニル、−ＣＨ_２−フェニル、ヘテロシクリル、または−ＣＨ_２−ヘテロシクリルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｂは、ＮＲ”、Ｏまたは非存在であり；
Ｗは、アミノ酸もしくは２〜８個のアミノ酸を含むペプチド、（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ、または非存在であり；
Ｄは、ＣＯ、ＮＲ”または非存在であり；
Ｒ”は、Ｈ、置換もしくは非置換直鎖状、分岐状、もしくは環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、および置換もしくは非置換アリールから選択され、例えばＲ”は水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
ｘは１〜１０の整数であり；
ｗは０、または１〜１０の整数であり；ならびに
ｎは１〜２００の整数である；
（ｉｖ）Ｙが以下の式：

の一つにより表される；または
（ｖ）ＭａｙＯが、ＭａｙＯＨで表されるマイタンシノールの残基であり；
ｍ＝１であり；そして
Ｙが、置換もしくは非置換直鎖状、分岐状、もしくは環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環式基から選択される任意の基であり、各基は、任意のポリエチレングリコールユニット（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２００の整数）、およびペプチドを担持し；
但し、ＡがＣ＝Ｏであるとき、ＹはＡと共に、Ｎ−メチルアラニンまたはＮ−メチルシステイン部分ではない；
請求項１に記載の細胞結合剤コンジュゲート。
Ｒ’がＨまたはＣ_１〜４アルキルである、請求項１または２に記載の細胞結合剤コンジュゲート。
ＭａｙＯが式：

により表され；
式中：
Ｘ’_４＝Ｘ’_５またはＯＸ’_５であり；および
Ｘ’、Ｘ’_１、Ｘ’_２、Ｘ’_３、およびＸ’_５は同じまたは異なり、Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２またはＣ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、式中、Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換直鎖状、分岐状、もしくは環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、および置換もしくは非置換アリールから選択され、例えば、Ｒはそれぞれ独立してＨまたはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｑは、ＯまたはＳから選択され；但し、Ｘ’、Ｘ’_１、Ｘ’_２、Ｘ’_３、Ｘ’_５のうち少なくとも一つがＭａｙＯとＡまたはＡＹとの間の共有結合を示している；
例えばここで：ＭａｙＯは式：

により表される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の細胞結合剤コンジュゲート。
前記コンジュゲートが、式：
（ＭａｙＯ−Ａ−Ｙ−Ｍ’−ＢＦＣＧ）_ｍ−ＣＢ
により表され；
式中：
ＢＦＣＧは非存在であるか、または二つの連結基を含む二官能性架橋試薬の残基であり、ここで連結基のうち一つはＭ’と反応したものであり、もう一つの連結基は細胞結合剤と反応したものであり；
Ｍ’は、ＢＦＣＧの反応した連結基の一つと共にチオエーテル、ジスルフィド、チオエステル、アミド、イミン、−Ｏ−イミンまたはヒドラゾン部分を形成する連結基の残基であり；ならびに
ＢＦＣＧは、チオエーテル、ジスルフィド、チオエステル、アミド、イミン、−Ｏ−イミンまたはヒドラゾン部分を介してＣＢと連結する；
請求項１〜４のいずれか一項に記載の細胞結合剤コンジュゲート。
（ｉ）−ＢＦＣＧが、Ｍ’に接続されたＭ”部分およびＣＢに接続されたＺ部分を含み、式中、Ｍ”およびＺは、それぞれ独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^ｅ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ^ｅ−、−Ｓ−、−ＮＲ^ｅ−、−ＮＨ−ＮＲ^ｅ−、

−Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）−、＝ＮＮＲ^ｅ−、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^ｅから成る群から選択され、ここでＲ^ｅは、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、
例えば、式中Ｍ”およびＺはそれぞれ独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、

−Ｓ−、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、および−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から成る群から選択される；
（ｉｉ）−ＢＦＣＧ−が、式：
−Ｍ”−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｙ−［Ｃｙ］_{０または１}−Ｃ（Ｏ）−
により表され；
式中：
Ｍ”は

であり；
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素, メチルまたは−ＳＯ_３ ⁻Ｍ^＋であり、式中Ｍ^＋は、Ｈ^＋もしくは薬学的に許容可能な陽イオンであり；
Ｃｙは、アルキル、アルコキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシハロアルキル、ニトリルおよびニトロから選択される１〜４個の基で任意に置換されたシクロアルキルまたはフェニルであり；ならびに
ｙは０、または１〜１０の整数である；
たとえばここでＭ’は−Ｓ−であり、そしてＢＦＣＧは

例えば

である；
（ｉｉｉ）−ＢＦＣＧ−が、式
−Ｓ−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｙ’−Ｃ（Ｏ）−
により表され；
式中：
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素, メチルまたは−ＳＯ_３ ⁻Ｍ^＋であり、式中Ｍ^＋は、Ｈ^＋もしくは薬学的に許容可能な陽イオンであり；
ｙ’は１〜１０の整数である；
（ｉｖ）−ＢＦＣＧが自己犠牲部分を含む、
例えばＢＦＣＧが以下の式：

により表され、
式中、ＡＡは、アミノ酸または２〜８個のアミノ酸を含むペプチドであり、Ｒ^１００はＨまたはアルキルである；または
（ｖ）−ＢＦＣＧが

から選択され；
式中：
ＡＡは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−ＬｙｓまたはＶａｌ−Ｌｙｓであり；
ｑは１〜５の整数であり；
ｎは１〜２０の整数であり；ならびに
Ｍは、Ｈ^＋または薬学的に許容可能な陽イオンである；
請求項５に記載の細胞結合剤コンジュゲート。
（ｉ）細胞結合剤が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化されたＴ細胞、Ｂ細胞もしくはメラノサイト；ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ１９，ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＣａｎＡｇ、ＣＡＬＬＡ、ＳＴＥＡＰ、ＴＥＮＢ２、ＭＵＣ１６、ＩＲＴＡ１、ＩＲＴＡ２、ＩＲＴＡ３、ＩＲＴＡ４、ＩＲＴＡ５、ｃ−ＭＥＴ、５Ｔ４、もしくはＨｅｒ−２抗原；Ｈｅｒ−３抗原を発現する細胞；またはインスリン成長因子受容体、表皮成長因子受容体、および葉酸受容体を発現する細胞から選択される標的細胞に結合する；または
（ｉｉ）細胞結合剤が、標的細胞に特異的に結合する抗体、単鎖抗体、抗体断片；標的細胞に特異的に結合するモノクロナール抗体、単鎖モノクロナール抗体、またはモノクロナール抗体断片；標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体、キメラ抗体断片；標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体、ドメイン抗体断片；二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）、ナノ抗体、プロ抗体（ｐｒｏｂｏｄｙ）、Ｄａｒｐｉｎ、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子、または栄養素輸送分子である；
請求項１〜６のいずれか一項に記載の細胞結合剤コンジュゲート。
請求項１〜７のいずれか一項に記載のコンジュゲートおよび薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物であって、ここで当該化合物は誘導体化されたマイタンシノールまたはマイタンシノール類似体の残基、および、細胞結合剤または二官能性架橋試薬と化学的結合を形成し得る連結基を含み、ここで当該誘導化されたマイタンシノールまたはマイタンシノール類似体の残基は、式：
ＭａｙＯ−Ａ−Ｙ−
により表され；
式中、ＭａｙＯ、ＡおよびＹは、それぞれ請求項１において特定された通りであり；
但し、前記化合物は、ＭａｙＯ−に直接接続された以下の式：

により表されるＮ−メチルアラニンまたはＮ−メチルシステイン部分を含まない、
前記化合物。
連結基が、誘導化されたマイタンシノールまたはマイタンシノール類似体の残基に連結された二官能性架橋試薬を含む、請求項９に記載の化合物。
Ｙまたは−Ａ−Ｙ−が、請求項２において特定された通りである、請求項９または１０に記載の化合物。
ＭａｙＯが、請求項４において特定された通りである、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
以下の式：
ＭａｙＯ−Ａ−Ｙ−Ｌ
により表され；
式中：
ＭａｙＯは、ＭａｙＯＨにより表されるマイタンシノールの残基であり；
Ａは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’およびＣ（＝Ｏ）Ｏから選択される任意の基であり；
Ｒ’は、Ｈ、置換もしくは非置換直鎖状、分岐状、もしくは環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、および置換もしくは非置換アリールから選択され、例えばＨまたはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｙは、置換もしくは非置換直鎖状、分岐状、もしくは環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環式基から選択される任意の基であり、それぞれは任意のポリエチレングリコールユニット（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２００の整数）、およびペプチドを担持し；ならびに
Ｌは、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ペプチド結合、アミド結合、エステル結合またはヒドラゾン結合を介して、細胞結合剤と化学結合を形成し得る官能基であり；
但し、ＡがＣ＝Ｏであるとき、ＹはＡと共にＮ−メチルアラニンまたはＮ−メメチルシステイン部分ではない、
請求項９に記載の化合物。
Ｌが、マレイミド、ハロアセタミド、−ＳＨ、−ＳＳＲ^ｄ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＳＨ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＳＨ、−ＮＨＲ^ｆ、−ＣＨ_２ＮＨＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＥから選択される構造式により表され、式中、ＣＯＥは反応性エステルを表し、Ｒ^ｄは任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジルであり、そしてＲ^ｆはＨまたはアルキルである、
例えばここで−ＣＯＥで表される反応性エステルは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド・エステル、Ｎ−ヒドロキシ・スルホスクシンイミド・エステル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、およびペンタフルオロフェニル・エステルから選択され、およびＲ^ｄは、フェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択される、
請求項１３に記載の化合物。
前記化合物が、式：
ＭａｙＯ−Ａ−Ｙ−Ｍ’−ＢＦＣＧ’−Ｚ’
により表され；
式中：
ＢＦＣＧ’−Ｚ’が二つの連結基を含む二官能性架橋試薬の残基であり、前記連結基の一つがＺ’で表され、もう一つがＭ’と反応したものであり；
Ｚ’は、チオエーテル、ジスルフィド、チオエステル、アミド、チオエステル、イミン、−Ｏ−イミン−またはヒドラゾン部分を介して、細胞結合剤と連結し得る連結基であり；
Ｍ’は、ＢＦＣＧ’の反応した基の一つと共に、チオエーテル、ジスルフィド、チオエステル、アミド、イミン、Ｏ−イミン、ヒドラゾン部分を形成する連結基の残基であり；および
Ｙは、置換もしくは非置換直鎖状、分岐状、もしくは環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択される任意の基であり、各基は、ポリエチレングリコールユニット（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２００の整数）およびペプチドにより任意選択的に遮断される；
請求項１４に記載の化合物。
（ｉ）−ＢＦＣＧ’が、Ｍ’に接続されている連結基Ｍ”を含み、ここでＭ”は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^ｅ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ^ｅ−、−Ｓ−、−ＮＲ^ｅ−、−ＮＨ−ＮＲ^ｅ−、

−Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）−、＝ＮＮＲ^ｅ−、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^ｅ−から成る群から選択され、Ｒ^ｅは、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
例えばここでＭ”は、Ｃ（＝Ｏ）−、

−Ｓ−、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−および−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から成る群から選択される；
（ｉｉ）−ＢＦＣＧ’が、式：
−Ｍ”−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｙ−［Ｃｙ］_{０または１}−
により表され；
式中、Ｍ”は

であり；
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素、メチルまたは−ＳＯ_３ ⁻Ｍ^＋であり、式中Ｍ^＋は、Ｈ^＋または薬学的に許容可能な陽イオンであり；
Ｃｙは、アルキル、アルコキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシハロアルキル、ニトリルおよびニトロから選択される１〜４個の基で任意に置換されたシクロアルキルまたはフェニルであり；および
ｙは０、または１〜１０の整数である、例えばＭ’は−Ｓ−であり、そしてＢＦＣＧ’は

例えば

である；
（ｉｉｉ）−ＢＦＣＧ’−が、式：
−Ｓ−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｙ
により表され；
式中：
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素、メチルまたは−ＳＯ_３ ⁻Ｍ^＋であり、式中Ｍ^＋は、Ｈ^＋または薬学的に許容可能な陽イオンであり；
ｙ’は、１〜１０の整数である；
（ｉｖ）−ＢＦＣＧ’−が自己犠牲部分を含む、
例えばここでＢＦＣＧ’は以下の式：

により表され、式中ＡＡは、アミノ酸または２〜８個のアミノ酸を含むペプチドであり、Ｒ^１００はＨまたはアルキルである；または
（ｖ）−ＢＦＣＧ’が、

から選択され、式中：
ＡＡは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−ＬｙｓまたはＶａｌ−Ｌｙｓであり；
ｑは１〜５の整数であり；
ｎは１〜２０の整数であり；および
Ｍは、Ｈ^＋または薬学的に許容可能な陽イオンである；
請求項１５に記載の化合物。
治療に用いるための、請求項１〜７のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む医薬組成物。
治療が、異常な細胞増殖を阻害し、または哺乳動物における増殖性疾患、自己免疫疾患、破壊的骨障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性疾患、膵炎または腎疾患を治療するものであり、ここで当該コンジュゲートは当該哺乳動物に任意選択的に化学療法剤と共にに投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
治療が、癌、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植片拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染症、および免疫不全から選択される病態、例えば、乳癌、結腸癌、脳腫瘍、前立腺癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、頭頸部癌、黒色腫、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、精巣癌、メルケル細胞癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、およびリンパ器官の癌から選択される癌、を治療するためのものである、請求項１８に記載の医薬組成物。
請求項１８または１９に記載の病態、疾患、または障害を治療するための医薬の製造における請求項１〜７のいずれか一項に記載のコンジュゲートの使用。