JP2011519864A5

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Publication number: JP2011519864A5
Application number: JP2011507634A
Authority: JP
Filing date: 2009-04-30
Publication date: 2012-06-21
Anticipated expiration: 2029-04-30

Claims

式（ＩＩ）の細胞結合剤−薬物コンジュゲートであって、

［式中：
ＣＢは細胞結合剤を表し；
Ｄはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメート、またはアミド結合により細胞結合剤に連結した薬物を表し；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、ＳＯ_３ ⁻、Ｘ−ＳＯ_３ ⁻、ＯＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＯＰＯ_３ ^２−、ＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＰＯ_３ ^２−、ＣＯ_２ ⁻から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３およびＸ−Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで：
Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝または環状アルキルであり、Ｘはフェニルまたは１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し；
ｌ、ｍおよびｎは０または１から４までの整数であり；
Ａはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはＳＯ_３ ⁻、Ｘ−ＳＯ_３ ⁻、ＯＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＯＰＯ_３ ^２−、ＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＰＯ_３ ^２−、ＣＯ_２ ⁻から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３およびＸ−Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基であり、ここでＸは上記と同じ定義を有し、ここでｇは０または１であり；
Ｚは式（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、またはＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝Ｏ、Ｏ、もしくはＮＲ_１４であり、ここでＲ_１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｐは２〜２０アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでＥ１もしくはＥ２は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の１つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ；ならびにＦ１およびＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２では無いならば、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり、またはｇが１である場合、Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり；
Ｙはカルボニル、チオエーテル、アミド、ジスルフィド、またはヒドラゾン基を表し；ｑは１から２０までの整数を表す］
である、前記コンジュゲート。
Ｄがマイタンシノイド類、ＣＣ−１０６５類似体、モルホリノドキソルビシン、タキサン類、カリケアマイシン類、アウリスタチン類、ピロロベンゾジアゼピン二量体、ｓｉＲＮＡまたはその組み合わせ、および上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸類、または誘導体から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。
細胞結合剤が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生生物感染細胞、自己免疫細胞、活性化された細胞、骨髄細胞、活性化されたＴ細胞、Ｂ細胞、またはメラニン細胞、ＩＧＦ−ＩＲ、ＣａｎＡｇ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ２受容体、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＶＥＧＦ、ＴＦ、ＭＹ９、抗Ｂ４、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ１１、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２６、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ７９、ＣＤ１０５、ＣＤ１３８、ＥｐｈＡ受容体類、ＥｐｈＢ受容体類、ＥＧＦｒ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、メソテリン、ｃｒｉｐｔｏ、アルファ_ｖベータ_３、インテグリン、アルファ_ｖベータ_５インテグリン、アルファ_ｖベータ_６インテグリン、Ａｐｏ２、およびＣ２４２抗原の内の１種類以上を発現する細胞；ならびにインスリン成長因子受容体、上皮成長因子受容体、または葉酸受容体を発現する細胞から選択される標的細胞に結合する、請求項１に記載のコンジュゲート。
細胞結合剤が、抗体、単鎖抗体、標的細胞に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に結合するドメイン抗体断片、リンフォカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、または栄養素輸送分子である、請求項１に記載のコンジュゲート。
抗体が表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）抗体、表面再構成単鎖抗体、またはその表面再構成抗体断片である、請求項４に記載のコンジュゲート。
抗体がそれらのモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体断片である、請求項４に記載のコンジュゲート。
抗体がそれらのヒト抗体、ヒト化抗体もしくは表面再構成抗体、ヒト化単鎖抗体、またはヒト化抗体断片である、請求項４に記載のコンジュゲート。
抗体がそれらのキメラ抗体、キメラ抗体断片、ドメイン抗体、またはドメイン抗体断片である、請求項４に記載のコンジュゲート。
抗体がＭｙ９−６、Ｂ４、Ｃ２４２、Ｎ９０１、ＤＳ６、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＣＤ３８、ＩＧＦ−ＩＲ、ＣＮＴＯ９５、Ｂ−Ｂ４、トラスツズマブ、ビバツズマブ、シブロツズマブ、ペルツズマブ、またはリツキシマブである、請求項７に記載のコンジュゲート。
腫瘍細胞が乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、および精巣癌細胞から選択される、請求項３に記載のコンジュゲート。
腫瘍を処置するための医薬の製造のための請求項１に記載のコンジュゲートの使用。
式（Ｉ）により表されるクロスリンカーであって、

［式中：
Ｙ’は細胞結合剤との反応を可能にする官能基を表し；
Ｑはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメートまたはアミド結合を通した細胞毒性薬物の連結を可能にする官能基を表し；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、ＳＯ_３ ⁻、Ｘ−ＳＯ_３ ⁻、ＯＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＯＰＯ_３ ^２−、ＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＰＯ_３ ^２−、ＣＯ_２ ⁻から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３およびＸ−Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで：
Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Ｘはフェニルまたは１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し；
ｌ、ｍおよびｎは０または１から４までの整数であり；
Ａはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはＳＯ_３ ⁻、Ｘ−ＳＯ_３ ⁻、ＯＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＯＰＯ_３ ^２−、ＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＰＯ_３ ^２−、ＣＯ_２ ⁻から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３およびＸ−Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基であり、ここでＸは上記と同じ定義を有し、ここでｇは０または１であり；ならびに
Ｚは式（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、またはＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝Ｏ、Ｏ、もしくはＮＲ_１４であり、ここでＲ_１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｐは２〜２０アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでＥ１もしくはＥ２は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の１つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ；ならびにＦ１およびＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２では無いならば、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり、またはｇが１である場合、Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基である］
である、上記クロスリンカー。
式（ＩＩＩ）の化合物であって：

［式中：
ＣＢは細胞結合剤を表し；
Ｑはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメートまたはアミド結合を通した細胞毒性薬物の連結を可能にする官能基を表し；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、ＳＯ_３ ⁻、Ｘ−ＳＯ_３ ⁻、ＯＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＯＰＯ_３ ^２−、ＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＰＯ_３ ^２−、ＣＯ_２ ⁻から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３およびＸ−Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで：
Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Ｘはフェニルまたは１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し；
ｌ、ｍおよびｎは０または１から４までの整数であり；
Ａはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはＳＯ_３ ⁻、Ｘ−ＳＯ_３ ⁻、ＯＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＯＰＯ_３ ^２−、ＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＰＯ_３ ^２−、ＣＯ_２ ⁻から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３およびＸ−Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基であり、ここでＸは上記と同じ定義を有し、ここでｇは０または１であり；
Ｚは式（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、またはＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝Ｏ、Ｏ、もしくはＮＲ_１４であり、ここでＲ_１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｐは２〜２０アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでＥ１もしくはＥ２は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の１つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ；ならびにＦ１およびＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２では無いならば、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり、またはｇが１である場合、Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり；ならびに
Ｙはカルボニル、チオエーテル、アミド、ジスルフィド、またはヒドラゾン基を表し；ｑは１から２０までの整数を表す］
である、前記化合物。
式（ＩＶ）の化合物であって：

［式中：
Ｙ’は細胞結合剤との反応を可能にする官能基を表し；
Ｄはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメート、またはアミド結合により細胞結合剤に連結した薬物を表し；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、ＳＯ_３ ⁻、Ｘ−ＳＯ_３ ⁻、ＯＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＯＰＯ_３ ^２−、ＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＰＯ_３ ^２−、ＣＯ_２ ⁻から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３およびＸ−Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで：
Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Ｘはフェニルまたは１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し；
ｌ、ｍおよびｎは０または１から４までの整数であり；
Ａはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはＳＯ_３ ⁻、Ｘ−ＳＯ_３ ⁻、ＯＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＯＰＯ_３ ^２−、ＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＰＯ_３ ^２−、ＣＯ_２ ⁻、窒素を含む複素環、Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３もしくはＸ−Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３から選択される荷電した置換基であり、ここでＸは上記と同じ定義を有し、ここでｇは０または１であり；ならびに
Ｚは式（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、またはＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝Ｏ、Ｏ、もしくはＮＲ_１４であり、ここでＲ_１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｐは２〜２０アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでＥ１もしくはＥ２は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の１つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ；ならびにＦ１およびＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２では無いならば、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり、またはｇが１である場合、Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基である］
である、前記化合物。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１０の一つはＳＯ_３ ⁻、Ｘ−ＳＯ_３ ⁻、ＯＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＯＰＯ_３ ^２−、Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３およびＸ−Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３から選択される荷電した置換基であり、そして残りはＨであり；ｌ、ｇおよびｍがそれぞれ０であり；ｎが１であり；Ｄがマイタンシノイド、ＣＣ−１０６５類似体、またはピロロベンゾジアゼピン二量体である；請求項１〜１０のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１０の一つはＳＯ_３ ⁻、またはＸ−ＳＯ_３ ⁻であり、そして残りはＨであり；ｌ、ｇおよびｍがそれぞれ０であり；ｎが１であり；Ｄが、ジスルフィド、チオエステル、またはチオエーテル結合により連結したマイタンシノイド、ＣＣ−１０６５類似体、またはピロロベンゾジアゼピン二量体である；請求項１〜１０のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１０の一つはＳＯ_３ ⁻、Ｘ−ＳＯ_３ ⁻であり、そして残りはＨであり；ｌ、ｇおよびｍがそれぞれ０であり；ｎが１であり；Ｄがマイタンシノイドである；請求項１〜１０のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝ＯまたはＮＲ_１４であり、ここでＲ_１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり；Ｐが２〜８アミノ酸の間のペプチド単位である；請求項１〜１０のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
Ｒ_１４がＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキルであり；Ｐが２〜５アミノ酸の間のペプチド単位であり；そしてＦ１及びＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から２４までの整数である；請求項１８に記載のコンジュゲート。
ｐが０である、請求項１９に記載のコンジュゲート。
Ｐがｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙである、請求項２０に記載のコンジュゲート。
コンジュゲートが以下の式：

で表される、請求項１に記載のコンジュゲート。
Ｄがマイタンシノイドである、請求項２２に記載のコンジュゲート。
ＤがＤＭ４である、請求項２３に記載のコンジュゲート。
Ｙ’がアミン反応性薬剤である、請求項１２に記載のクロスリンカー。
アミン反応性薬剤が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、およびペンタフルオロフェニルエステルからなる群より選択される、請求項２５に記載のクロスリンカー。
Ｙ’がチオール反応性薬剤である、請求項１２に記載のクロスリンカー。
チオール反応性薬剤が、ピリジルジスルフィド、ニトロピリジルジスルフィド、マレイミド、ハロアセテートおよびカルボキシルエステルからなる群より選択される、請求項２７に記載のクロスリンカー。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１０の一つはＳＯ_３ ⁻、Ｘ−ＳＯ_３ ⁻、ＯＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＯＰＯ_３ ^２−、Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３およびＸ−Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３から選択される荷電した置換基であり、そして残りはＨであり；ｌ、ｇおよびｍがそれぞれ０であり；ｎが１であり；そしてＱおよびＹ’はそれぞれ独立して、ジスルフィド、マレイミド、ハロアセチルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである；請求項１２に記載のクロスリンカー。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１０の一つはＳＯ_３ ⁻またはＸ−ＳＯ_３ ⁻であり、そして残りはＨであり；ｌ、ｇおよびｍがそれぞれ０であり；ｎが１であり；Ｑがジスルフィド、マレイミドまたはハロアセチル基であり；そしてＹ’がマレイミド基またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである；請求項１２に記載のクロスリンカー。
Ｑがピリジルジチオ、ニトロピリジルジチオ、マレイミドまたはハロアセチル基であり；そしてＹ’はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである；請求項３０に記載のクロスリンカー。
ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝ＯまたはＮＲ_１４であり、ここでＲ_１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり；Ｐが２〜８アミノ酸の間のペプチド単位である；請求項１２に記載のクロスリンカー。
Ｒ_１４がＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキルであり；Ｐが２〜５アミノ酸の間のペプチド単位であり；そしてＦ１及びＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から２４までの整数である；請求項３２に記載のクロスリンカー。
ｐが０である、請求項３３に記載のクロスリンカー。
Ｐがｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙである請求項３４に記載のクロスリンカー。
クロスリンカーが、以下の式：

の１つによって表される、請求項１２に記載のクロスリンカー。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１０の一つはＳＯ_３ ⁻、Ｘ−ＳＯ_３ ⁻、ＯＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＯＰＯ_３ ^２−、Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３およびＸ−Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３から選択される荷電した置換基であり、そして残りはＨであり；ｌ、ｇおよびｍがそれぞれ０であり；ｎが１であり；Ｑがジスルフィド、マレイミド、ハロアセチル基またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルであり；そしてＹがチオエーテル、アミドまたはジスルフィドである；請求項１３に記載の化合物。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１０の一つはＳＯ_３ ⁻またはＸ−ＳＯ_３ ⁻であり、そして残りはＨであり；ｌ、ｇおよびｍがそれぞれ０であり；ｎが１であり；Ｑがジスルフィド、マレイミドまたはハロアセチル基であり；そしてＹがチオエーテル、アミドまたはジスルフィドである；請求項１３に記載の化合物。
Ｑがピリジルジチオまたはニトロピリジルジチオである、請求項３８に記載の化合物。
ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝ＯまたはＮＲ_１４であり、ここでＲ_１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり；Ｐが２〜８アミノ酸の間のペプチド単位である；請求項１３に記載の化合物。
Ｒ_１４がＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキルであり；Ｐが２〜５アミノ酸の間のペプチド単位であり；そしてＦ１及びＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から２４までの整数である；請求項４０に記載の化合物。
ｐが０である、請求項４１に記載の化合物。
Ｐがｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙである、請求項４２に記載の化合物。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１０の一つはＳＯ_３ ⁻、Ｘ−ＳＯ_３ ⁻、ＯＰＯ_３ ^２−、Ｘ−ＯＰＯ_３ ^２−、Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３およびＸ−Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３から選択される荷電した置換基であり、そして残りはＨであり；ｌ、ｇおよびｍがそれぞれ０であり；ｎが１であり；Ｙ’がジスルフィド、マレイミド、ハロアセチル基またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである；請求項１４に記載の化合物。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_９、およびＲ_１０の一つはＳＯ_３ ⁻またはＸ−ＳＯ_３ ⁻であり、そして残りはＨであり；ｌ、ｇおよびｍがそれぞれ０であり；ｎが１であり；Ｙ’がマレイミドまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである；請求項１４に記載の化合物。
Ｙ’がＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである、請求項４５に記載の化合物。
ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝ＯまたはＮＲ_１４であり、ここでＲ_１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり；Ｐは２〜８アミノ酸の間のペプチド単位である；請求項１４に記載の化合物。
Ｒ_１４がＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキルであり；Ｐが２〜５アミノ酸の間のペプチド単位であり；そしてＦ１及びＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から２４までの整数である；請求項４７に記載の化合物。
ｐが０である、請求項４８に記載の化合物。
Ｐがｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙである、請求項４９に記載の化合物。
Ｄがマイタンシノイドである、請求項１４および４４〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
有効量の請求項１〜１０および１５〜２４のいずれか１項に記載のコンジュゲート、その医薬的に許容できる塩または溶媒和物、および医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。