JP2022509929A - Ｓｔｉｎｇアゴニストを含むｄｃ－ｓｉｇｎ抗体コンジュゲート - Google Patents

Ｓｔｉｎｇアゴニストを含むｄｃ－ｓｉｇｎ抗体コンジュゲート Download PDF

Info

Publication number
JP2022509929A
JP2022509929A JP2021525182A JP2021525182A JP2022509929A JP 2022509929 A JP2022509929 A JP 2022509929A JP 2021525182 A JP2021525182 A JP 2021525182A JP 2021525182 A JP2021525182 A JP 2021525182A JP 2022509929 A JP2022509929 A JP 2022509929A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
alkynyl
seq
alkenyl
amino acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021525182A
Other languages
English (en)
Inventor
バーネット，リサ
ベンダー，スティーブン
チョー，チャールズ，ワイ．
コックス，サラ
ディーン、ジョナサン
グレイサー，スコット，マーティン
ハオ，シュエシ
カシバトラ，シャイラジャ
オウ，ウェイジャ
哲郎 宇野
ワン，ヨンキン
ウェン，ベン
ウ，トム，ヤオ－ヒシャング
Original Assignee
ノバルティス アーゲー
チヌーク セラピューティクス，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノバルティス アーゲー, チヌーク セラピューティクス，インコーポレイテッド filed Critical ノバルティス アーゲー
Publication of JP2022509929A publication Critical patent/JP2022509929A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/688—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols both hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. sphingomyelins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2851—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen

Abstract

本明細書では、ＳＴＩＮＧアゴニストにコンジュゲートされた抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体を含む免疫複合体が提供される。免疫複合体を作製する方法及び免疫複合体を使用して癌を治療する方法も開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月３１日出願の米国仮特許出願第６２／７５３，２６４号明細書の利益を主張する。この出願の内容は、その全体が参照によって本明細書に援用される。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列リストを含有する。配列表は、その全体が参照によって本明細書に援用される。２０１９年９月１１日に作成した前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＰＡＴ０５８３０４－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、５４８，８７９バイトのサイズである。
本発明は、一般に、ＳＴＩＮＧアゴニストを含む抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体コンジュゲート、及びその、癌の治療又は予防のための使用に関する。
樹状細胞特異的細胞間接着分子－３－グラビング非インテグリン（ＤＣ－ＳＩＧＮ）は、マクロファージ及び樹状細胞の双方の表面上に存在するＣ－型レクチン受容体である（Ｓｏｉｌｌｅｕｘ ＥＪ，ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ Ｌｕｅｋｏｃ Ｂｉｏｌ．７１（３）：４４５－５７）。ＤＣ－ＳＩＧＮは、マンノース含有炭水化物（ウイルス、細菌、及び菌類で一般的に見出される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）のクラス）を認識して、これに結合する。この結合相互作用は、病原体の食細胞吸収及び内在化を活性化する（ＭｃＧｒｅａｌ Ｅ，ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７（１）：１８－２４、Ｅｎｇｅｒｉｎｇ Ａ，ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８（５）：２１１８－２６）。加えて、骨髄及びプレ形質細胞様（ｐｒｅ－ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ）樹状細胞上で、ＤＣ－ＳＩＧＮは、血液内皮との樹状細胞ローリング相互作用、及びＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化を媒介する（Ｇｅｉｊｔｅｎｂｅｅｋ Ｔ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃｅｌｌ １００（５）：５７５－８５）。
また、接着内在化分子として機能する他に、最近の研究は、詳細な機構はまだ知られていないものの、ＤＣ－ＳＩＧＮが、Ｔｏｌｌ様受容体を調節することによって、先天性免疫を開始することができることも示した（ｄｅｎ Ｄｕｎｎｅｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５８（７）：１１４９－５７）。先天免疫は、細菌又はウイルスなどの病原体を含むがこれに限定されない環境的侵襲に対して戦う急速で非特異的な免疫応答である。獲得免疫は、より緩慢であるがより特異的な免疫応答であり、宿主に持続性免疫又は防御免疫を付与し、無感作のＴリンパ球のＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞及び／又はＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞への分化並びに活性化を伴い、細胞性及び体液性免疫を促進する。樹状細胞又はマクロファージなどの先天免疫系の抗原提示細胞は、したがって、外来抗原を貪食し、プロセッシングし、それらを細胞表面上においてＴ細胞に提示することによってＴ細胞応答を活性化することによる先天免疫系及び獲得免疫系の間の重要な接点として機能する。癌生物学において、ＤＣ－ＳＩＧＮは、他のＣ－型レクチンと合わせて、樹状細胞による腫瘍の認識に関与し、腫瘍関連免疫応答において重大な役割を果たすと考えられる（ｖａｎ Ｇｉｓｂｅｒｇｅｎ ＫＰ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６５（１３）：５９３５－４４）。加えて、腫瘍微環境における樹状細胞は、多くの場合、周囲の腫瘍細胞によって悪影響を受けて、抑制表現型を呈する（Ｊａｎｃｏ ＪＭ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４（７）：２９８５－２９９１）。樹状細胞活性化を誘導することができる新規の治療法は、潜在的な癌治療の重要なクラスを表す。結果的に、樹状細胞、特にＤＣ－ＳＩＧＮは、新規の癌免疫治療法を開発するのに重要な標的である。
ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）は、細胞質ゾルＤＮＡセンサーとしての機能を果たす、小胞体と関連する細胞内パターン認識受容体（ＰＲＲ）である（Ｉｓｈｉｋａｗａ ａｎｄ Ｂａｒｂｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ２００８，４５５（７２１３）：６７４－６７８）。ＳＴＩＮＧは、４つの推定上の膜貫通領域を含み（Ｏｕｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１２）３６，１０７３）、且つＮＦ－ｋＢ、ＳＴＡＴ６、及びＩＲＦ３転写経路を活性化して、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－α及びＩＦＮ－β）の発現を誘導し、発現後に強力な抗ウイルス状態を発揮することができることが報告されている（Ｉｓｈｉｋａｗａ ａｎｄ Ｂａｒｂｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ（２００８）４５５（７２１３）：６７４－６７８；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ（２０１１）１４７，４３６－４４６）。対照的に、ＳＴＩＮＧの消失により、水疱性口内炎ウイルスを含むマイナス鎖ウイルス感染に非常になりやすいマウス胚線維芽細胞が得られた。（Ｉｓｈｉｋａｗａ ａｎｄ Ｂａｒｂｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ（２００８）４５５（７２１３）：６７４－６７８）。樹状細胞のような先天性免疫細胞は、ＳＴＩＮＧアゴニズムを介して強力に活性化されて（Ｗｏｏ ＳＲ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４１（５）：８３０－４２）、内因性薬理的ＳＴＩＮＧアゴニストに対する重要なレスポンダー集団を構成する。
癌を治療するための多数の有効な生物学的小分子、より最近では細胞ベースの治療法の開発にも拘わらず、重要な臨床チャレンジ、例えば腫瘍異質性、獲得耐性、及び亜集団患者応答性（ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｐａｔｉｅｎｔ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ）が残存する。疾患、特に癌の治療のための新しい免疫治療法が依然として緊急に必要とされている。
本発明は、抗体がＳＴＩＮＧアゴニストにコンジュゲートされた、Ｃ－型レクチン受容体ＤＣ－ＳＩＧＮによって、標的化樹状細胞及びマクロファージが、強力な樹状細胞及びマクロファージの活性化、並びに抗腫瘍免疫応答を誘導するという発見に基づく。単一の治療剤として操作された、ＤＣ－ＳＩＧＮ標的化剤及びＳＴＩＮＧアゴニストの特有の組み合わせは、単一の剤のみの組み合わせと比較して、より大きな臨床的利益をもたらし得る。
本発明は、疾患、特に癌の治療にとって有用である、ＳＴＩＮＧアゴニストとコンジュゲートされた抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体を含む免疫複合体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物及びこれらの組合せを提供する。本発明はさらに、有効量の本発明の免疫複合体を癌の治療、予防、又は改善を必要とする対象に投与することを含む、癌の治療、予防、又は改善を行う方法を提供する。用語「免疫複合体」及び「抗体コンジュゲート」は本明細書で互換的に使用される。本発明はまた、ＳＴＩＮＧアゴニスト及び抗体にコンジュゲートすることにより、本発明の免疫賦活性のコンジュゲート（又は免疫刺激因子抗体コンジュゲート（ＩＳＡＣ））を作製するのに有用であるリンカーを含む化合物を提供する。本発明の様々な実施形態が本明細書で記載される。
一実施形態では、本出願は、リンカー（Ｌ）を介してインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体のアゴニスト（Ｄ）に結合された抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体（Ａｂ）、又はその機能的フラグメントを含む免疫複合体を開示し、リンカーは、任意選択により１つ以上の切断配列を含む。
一実施形態では、免疫複合体は、式（Ｉ）：
Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
（式中、
Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；
Ｌは、１つ以上の切断配列を含むリンカーであり；
Ｄは、ＳＴＩＮＧ受容体に対してアゴニスト活性を有する薬物部分であり；
ｍは、１～８の整数であり；且つ
ｎは、１～２０の整数である）
を含む。
別の実施形態では、免疫複合体は、式（Ｉ）：
Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
（式中、
Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；
Ｌは、リンカーであり；
Ｄは、ＳＴＩＮＧ受容体に結合する薬物部分であり；
ｍは、１～８の整数であり；且つ
ｎは、１～２０の整数であり；
免疫複合体から放出されるＤ、又はその切断産物は、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する）
を含む。
別の実施形態では、免疫複合体は、式（Ｉ）：
Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
（式中、
Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；
Ｌは、リンカーであり；
Ｄは、ＳＴＩＮＧ受容体に結合する薬物部分であり；
ｍは、１～８の整数であり；且つ
ｎは、１～２０の整数であり；
免疫複合体は、Ｄ、又はその切断産物をＡｂによって標的化される細胞に送達し、且つＤ、又はその切断産物は、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する）
を含む。
別の実施形態では、免疫複合体は、式（Ｉ）：
Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
（式中、
Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；
Ｌは、１つ以上の切断配列を含むリンカーであり；
Ｄは、ＳＴＩＮＧ受容体に結合する薬物部分であり；
ｍは、１～８の整数であり；且つ
ｎは、１～２０の整数であり；
免疫複合体は、Ｄ、又はその切断産物をＡｂによって標的化される細胞において放出し、且つＤ、又はその切断産物は、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する）
を含む。
別の実施形態では、免疫複合体は、式（Ｉ）：
Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
（式中、
Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；
Ｌは、１つ以上の切断配列を含むリンカーであり；
Ｄは、ＳＴＩＮＧ受容体に対してアゴニスト活性を有する薬物部分であり；
ｍは、１～８の整数であり；且つ
ｎは、１～２０の整数であり；
免疫複合体は、Ｄ、又はその切断産物をＡｂによって標的化される細胞において放出し、且つＤ、又はその切断産物は、細胞中でＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する）
を含む。
さらなる実施形態では、本出願は、細胞へのＳＴＩＮＧ受容体アゴニストの送達のための免疫複合体であって、式（Ｉ）：
Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
（式中、
Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；
Ｌは、１つ以上の切断配列を含むリンカーであり；
Ｄは、ＳＴＩＮＧ受容体に結合する薬物部分であり；
ｍは、１～８の整数であり；且つ
ｎは、１～２０の整数であり；
免疫複合体は、細胞表面上で発現されるＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合し、且つ細胞内に内部移行し、Ｄ、又はその切断産物はＬから切断され、且つインターフェロン刺激アッセイ、ｈＳＴＩＮＧ ｗｔアッセイ、ＴＨＰ１－Ｄｕａｌアッセイ、ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）アッセイ、又はインターフェロン－γ－誘導性タンパク質１０（ＩＰ－１０）分泌アッセイから選択される１つ以上のＳＴＩＮＧアゴニストアッセイによって決定されるＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する）
を含む免疫複合体を開示する。
いくつかの実施形態では、Ｄ、又はその切断産物は、それがＳＴＩＮＧに結合し、且つＳＴＩＮＧ発現細胞において、未処理のＳＴＩＮＧ発現細胞よりも少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、又はそれ以上、１つ以上のＳＴＩＮＧ依存性サイトカインの産生を刺激できる場合、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する。別の実施形態では、ＳＴＩＮＧ依存性サイトカインは、インターフェロン、Ｉ型インターフェロン、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＩＩ型インターフェロン、ＩＦＮγ、ＩＰ１０、ＴＮＦ、ＩＬ－６、ＣＸＣＬ９、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ１１、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、又はＣＣＬ８から選択される。他の実施形態では、Ｄ、又はその切断産物は、それがＳＴＩＮＧに結合し、且つＳＴＩＮＧ発現細胞において、未処理のＳＴＩＮＧ発現細胞よりも少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、又はそれ以上、ＴＢＫ１のリン酸化を刺激できる場合、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する。さらなる実施形態では、Ｄ、又はその切断産物は、それがＳＴＩＮＧに結合し、且つＳＴＩＮＧ発現細胞において、未処理のＳＴＩＮＧ発現細胞における発現レベルよりも少なくとも５倍以上、図１Ａ～図１Ｏ及び図２Ａ～図２Ｌに列挙される転写物のいずれか１つから選択されるＳＴＩＮＧ依存性転写物の発現を刺激できる場合、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧ依存性転写物の発現は、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、７００倍又はそれ以上増加される。別の実施形態では、Ｄ、又はその切断産物は、それがＳＴＩＮＧに結合し、且つＳＴＩＮＧ発現細胞において、２０マイクロモル濃度（μＭ）、１５μＭ、１０μＭ、９μＭ、８μＭ、７μＭ、６μＭ、５μＭ、４μＭ、３μＭ、２μＭ、１μＭ、又はそれ以下のＥＣ５０で、インターフェロン（ＩＦＮ）刺激応答配列によって制御されるルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激できる場合、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する。他の実施形態では、Ｄ、又はその切断産物は、それがＳＴＩＮＧに結合し、且つＳＴＩＮＧ発現細胞において、５０μＭの２’３’－ｃＧＡＭＰの刺激のレベル以上のレベルに、インターフェロン（ＩＦＮ）刺激応答配列によって制御されるルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激できる場合、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧ発現細胞はＴＨＰ１－Ｄｕａｌ細胞であり、且つルシフェラーゼレポーター遺伝子はＴＨＰ１－Ｄｕａｌ細胞におけるＩＲＦ－Ｌｕｃｉａレポーター遺伝子であり、任意選択によりＳＴＩＮＧアゴニスト活性は表７のために記載されるＴＨＰ１－Ｄｕａｌアッセイによって決定される。別の実施形態では、ルシフェラーゼレポーター遺伝子は５ｘＩＳＲＥ－ｍＩＦＮｂ－ＧＬ４レポーター遺伝子であり、且つＳＴＩＮＧ発現細胞は野生型ヒトＳＴＩＮＧタンパク質を発現する細胞であり、任意選択によりＳＴＩＮＧアゴニスト活性は、表７において記載されるｈＳＴＩＮＧ ｗｔアッセイによって決定される。他の実施形態では、免疫複合体は、ＩＰ－１０分泌アッセイにおいて５ナノモル濃度（ｎＭ）以下のＥＣ５０でＡｂによって標的化されるＳＴＩＮＧ発現細胞からのＩＰ－１０分泌を刺激する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、免疫複合体は非経口的に投与される。いくつかの実施形態では、Ａｂは、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、Ａｂは、ヒトＬ－ＳＩＧＮに結合しない。いくつかの実施形態では、Ａｂは、ヒト又はヒト化のものである。他の実施形態では、Ａｂはモノクローナル抗体である。
本明細書に開示される免疫複合体いくつかの実施形態では、Ａｂは改変されたＦｃ領域を含む。一実施形態では、Ａｂは、ＥＵナンバリングに従って番号付けされる次の位置：
（ａ）抗体重鎖の位置１５２、３６０及び３７５、並びに
（ｂ）抗体軽鎖の位置１０７、１５９、及び１６５
の１つ以上でシステインを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体は、配列番号３２０～３２３のアミノ酸配列を含むエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体は：
ａ．配列番号１のＨＣＤＲ１（重鎖相補性決定領域１）、配列番号２のＨＣＤＲ２（重鎖相補性決定領域２）、及び配列番号３のＨＣＤＲ３（重鎖相補性決定領域３）を含む重鎖可変領域；並びに配列番号１４のＬＣＤＲ１（軽鎖相補性決定領域１）、配列番号１５のＬＣＤＲ２（軽鎖相補性決定領域２）、及び配列番号１６のＬＣＤＲ３（軽鎖相補性決定領域３）を含む軽鎖可変領域；
ｂ．配列番号２５のＨＣＤＲ１、配列番号２６のＨＣＤＲ２、及び配列番号２７のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号３８のＬＣＤＲ１、配列番号３９のＬＣＤＲ２、及び配列番号４０のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｃ．配列番号４９のＨＣＤＲ１、配列番号２６のＨＣＤＲ２、及び配列番号５０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５９のＬＣＤＲ１、配列番号３９のＬＣＤＲ２、及び配列番号６０のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｄ．配列番号７４のＨＣＤＲ１、配列番号２６のＨＣＤＲ２、及び配列番号５０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５９のＬＣＤＲ１、配列番号３９のＬＣＤＲ２、及び配列番号８２のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｅ．配列番号８８のＨＣＤＲ１、配列番号２６のＨＣＤＲ２、及び配列番号５０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号９４のＬＣＤＲ１、配列番号９５のＬＣＤＲ２、及び配列番号８２のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｆ．配列番号１１１のＨＣＤＲ１、配列番号２６のＨＣＤＲ２、及び配列番号２７のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号３８のＬＣＤＲ１、配列番号３９のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｇ．配列番号４９のＨＣＤＲ１、配列番号２６のＨＣＤＲ２、及び配列番号５０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５９のＬＣＤＲ１、配列番号３９のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２４のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｈ．配列番号７４のＨＣＤＲ１、配列番号２６のＨＣＤＲ２、及び配列番号５０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５９のＬＣＤＲ１、配列番号３９のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２４のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｉ．配列番号８８のＨＣＤＲ１、配列番号２６のＨＣＤＲ２、及び配列番号５０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号９４のＬＣＤＲ１、配列番号９５のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２４のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｊ．配列番号１３８のＨＣＤＲ１、配列番号１３９のＨＣＤＲ２、及び配列番号１４０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５９のＬＣＤＲ１、配列番号３９のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｋ．配列番号１５３のＨＣＤＲ１、配列番号１５４のＨＣＤＲ２、及び配列番号１５５のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号１６６のＬＣＤＲ１、配列番号１６７のＬＣＤＲ２、及び配列番号１６８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｌ．配列番号１７８のＨＣＤＲ１、配列番号１７９のＨＣＤＲ２、及び配列番号１８０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号１９１のＬＣＤＲ１、配列番号１９２のＬＣＤＲ２、及び配列番号１９３のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｍ．配列番号２０３のＨＣＤＲ１、配列番号２０４のＨＣＤＲ２、及び配列番号２０５のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号２１６のＬＣＤＲ１、配列番号２１７のＬＣＤＲ２、及び配列番号２１８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｎ．配列番号２２７のＨＣＤＲ１、配列番号２２８のＨＣＤＲ２、及び配列番号２２９のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号２１６のＬＣＤＲ１、配列番号２１７のＬＣＤＲ２、及び配列番号２３８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｏ．配列番号２４４のＨＣＤＲ１、配列番号２６のＨＣＤＲ２、及び配列番号２４５のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号２５３のＬＣＤＲ１、配列番号２５４のＬＣＤＲ２、及び配列番号２５５のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｐ．配列番号２６４のＨＣＤＲ１、配列番号２６５のＨＣＤＲ２、及び配列番号２６６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号２７７のＬＣＤＲ１、配列番号２７８のＬＣＤＲ２、及び配列番号２７９のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｑ．配列番号２６４のＨＣＤＲ１、配列番号２６５のＨＣＤＲ２、及び配列番号２９６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号２７７のＬＣＤＲ１、配列番号２７８のＬＣＤＲ２、及び配列番号２７９のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体は：
ａ．配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｂ．配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｃ．配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｄ．配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｅ．配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｆ．配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号９９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｇ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｈ．配列番号１１４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｉ．配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｊ．配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｋ．配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｌ．配列番号１４５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１４９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｍ．配列番号１６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｎ．配列番号１８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１９９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｏ．配列番号２１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｐ．配列番号２３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２４０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｑ．配列番号２４９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｒ．配列番号２７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２８４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｓ．配列番号２８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２９２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；又は
ｔ．配列番号２９８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２８４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体は：
ａ．配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｂ．配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｃ．配列番号５７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｄ．配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｅ．配列番号８０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｆ．配列番号９２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｇ．配列番号１０５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０９のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｈ．配列番号１１６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１２２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｉ．配列番号５７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｊ．配列番号８０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｋ．配列番号９２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｌ．配列番号１４７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１５１のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｍ．配列番号１６４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｎ．配列番号１８９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２０１のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｏ．配列番号２１４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２２５のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｐ．配列番号２３６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｑ．配列番号２５１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２６２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｒ．配列番号２７５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２８６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｓ．配列番号２９０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２９４のアミノ酸配列を含む軽鎖；又は
ｔ．配列番号３００のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２８６のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む。
いくつかの実施形態では、Ｌは、Ａｂにおける１つ以上の修飾されたシステイン残基へのコンジュゲーションを介してＡｂに結合される。一実施形態では、Ｌは、Ａｂの重鎖の位置１５２及び３７５で修飾されたシステイン残基を介してＡｂにコンジュゲートされ、その位置はＥＵナンバリングに従って決定される。一実施形態では、Ｌは、Ａｂの重鎖の位置１５２にて修飾システイン残基を介してＡｂにコンジュゲートされ、その位置は、ＥＵナンバリングに従って決定される。一実施形態では、Ｌは、Ａｂの重鎖の位置３７５にて修飾システイン残基を介してＡｂにコンジュゲートされ、その位置は、ＥＵナンバリングに従って決定される。いくつかの実施形態では、Ｌは、システインへのマレイミド結合を介してコンジュゲートされる。
本明細書に開示される免疫複合体の一実施形態では、Ｄはジヌクレオチドである。いくつかの場合において、Ｄは環状ジヌクレオチドである（ＣＤＮ）である。他の実施形態では、Ｄは、表１、表２、表３、又は表４の化合物のいずれか１つから選択される化合物である。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、Ｄは、
Figure 2022509929000002
から選択される化合物である。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、Ｄは、
Figure 2022509929000003
から選択される化合物である。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、Ｄは、
Figure 2022509929000004
Figure 2022509929000005
から選択される化合物である。
一実施形態では、本出願は、Ｌが１つ以上の切断配列を含む切断可能リンカーである免疫複合体を開示する。いくつかの実施形態では、Ｌは２つ以上の切断配列を含み、且つ各切断配列は、自己犠牲型スペーサー及び切断を受けやすい基から独立して選択される。いくつかの実施形態では、切断は、酸誘導性切断、ペプチド誘導性切断、エステラーゼ誘導性切断、グリコシダーゼ誘導性切断、ホスホジエステラーゼ誘導性切断、ホスファターゼ誘導性切断、プロテアーゼ誘導性切断、リパーゼ誘導性切断、又はジスルフィド結合切断から選択される。
本明細書に開示される免疫複合体の一実施形態では、リンカー－薬物部分（－（Ｌ－（Ｄ）ｍ））（ここで、ｍは、１である）は、
Figure 2022509929000006
（式中、
Ｌｃはリンカー成分であり、且つ各Ｌｃは本明細書に開示されるリンカー成分から独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０から選択される整数であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０から選択される整数であり；
ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０から選択される整数であり；
且つ各切断配列（ＣＥ）は、自己犠牲型スペーサー及び酸誘導性切断、ペプチダーゼ誘導性切断、エステラーゼ誘導性切断、グリコシダーゼ誘導性切断、ホスホジエステラーゼ誘導性切断、ホスファターゼ誘導性切断、プロテアーゼ誘導性切断、リパーゼ誘導性切断又はジスルフィド結合切断から選択される切断を受けやすい基から独立して選択される）
から選択される構造を有する。
本明細書中で開示される免疫複合体の一実施形態では、リンカー－薬物部分（－（Ｌ－（Ｄ）ｍ））（式中、ｍは１である）のリンカー（Ｌ）は：
Figure 2022509929000007
から選択される構造を有し、
式中：
Ｌｃは、リンカー構成要素であり、各Ｌｃは、本明細書中で開示されるように、リンカー構成要素から独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０から選択される整数であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０から選択される整数であり；
ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０から選択される整数であり；
各切断要素（ＣＥ）は、自己犠牲型スペーサー、及び酸誘導性切断、ペプチダーゼ誘導性切断、エステラーゼ誘導性切断、グリコシダーゼ誘導性切断、ホスホジエステラーゼ誘導性切断、ホスファターゼ誘導性切断、プロテアーゼ誘導性切断、リパーゼ誘導性切断、又はジスルフィド結合切断から選択される切断を受けやすい基から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、以下から選択される構造を有するか、又はＬは以下から選択される構造成分を含む：
Figure 2022509929000008
Figure 2022509929000009
Figure 2022509929000010
本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、免疫複合体は以下から選択される：
Figure 2022509929000011
Figure 2022509929000012
Figure 2022509929000013
Figure 2022509929000014
Figure 2022509929000015
Figure 2022509929000016
Figure 2022509929000017
Figure 2022509929000018
（式中、
各Ｇ１は、
Figure 2022509929000019
から独立して選択され、
Ｇ１の＊は－ＣＲ８Ｒ９－への結合点を示し；
ＸＡは、Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－又は－Ｃ（＝ＮＲ１１）－であり、且つ各Ｚ１はＮＲ１２であり；
ＸＢはＣであり、且つ各Ｚ２はＮであり；
Ｇ２は、
Figure 2022509929000020
であり、
Ｇ２の＊は－ＣＲ８ａＲ９ａ－への結合点を示し；
ＸＣは、Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－又は－Ｃ（＝ＮＲ１１）－であり、且つ各Ｚ３はＮＲ１２であり；
ＸＤはＣであり、且つ各Ｚ４はＮであり；
Ｙ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｙ２は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｙ３は、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＲ１０、ＳｅＨ、Ｓｅ－、ＢＨ３、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４は、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＲ１０、ＳｅＨ、Ｓｅ－、ＢＨ３、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ６は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ７は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ８は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ１０は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ１１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
ｑは、１、２又は３であり；
各Ｒ１は、独立して、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される）から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和若しくは芳香族単環式ヘテロシクリル又は部分飽和若しくは芳香族縮合二環式ヘテロシクリル、又はその互変異性体であり、Ｒ１は、－ＮＨＬ１Ｒ１１５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され；
各Ｒ１ａは、独立して、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される）から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和若しくは芳香族単環式ヘテロシクリル又は部分飽和若しくは芳香族縮合二環式ヘテロシクリル、又はその互変異性体であり、Ｒ１ａは、－ＮＨＬ１Ｒ１１５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され；
各Ｒ１ｂは、独立して、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される）から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和若しくは芳香族単環式ヘテロシクリル又は部分飽和若しくは芳香族縮合二環式ヘテロシクリル、又はその互変異性体であり、Ｒ１ｂは、－ＮＨＬ１Ｒ１１５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ２の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ２のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ３は、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ３の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ４は、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ５は、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ５の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ６は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ６の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ６のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ７は、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ７の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ８は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ８の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ８のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ９は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ９の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ９のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ２ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ２ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ２ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ３ａは、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ４ａは、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ５ａは、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ６ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ６ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ６ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ７ａは、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ７ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ７ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ８ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ８ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ８ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ９ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ９ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ９ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、及び
Figure 2022509929000021
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１０のＣ１～Ｃ１２アルキル及びＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルは、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ１２アルコキシ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｏ－アリール、＿Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－シクロアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１２ヘテロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｏ－アリール、Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ１２アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ１２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ１２アルキル；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－ＯＣ（＝Ｏ）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アリール、－ＯＣ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｎ（Ｒ１１）２Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）－アリールから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
任意選択により、Ｒ３及びＲ６が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ３及びＲ６が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ３ａ及びＲ６ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ３ａ及びＲ６ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ２及びＲ３が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ２及びＲ３が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ２ａ及びＲ３ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ２ａ及びＲ３ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ４及びＲ３が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ４及びＲ３が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ４ａ及びＲ３ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ４ａ及びＲ３ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５及びＲ６が連結されるときに、ＯがＲ５位で結合されるように、Ｒ５及びＲ６が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５ａ及びＲ６ａが連結されるときに、ＯがＲ５ａ位で結合されるように、Ｒ５ａ及びＲ６ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５及びＲ７が連結されるときに、ＯがＲ５位で結合されるように、Ｒ５及びＲ７が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５ａ及びＲ７ａが連結されるときに、ＯがＲ５ａ位で結合されるように、Ｒ５ａ及びＲ７ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ８及びＲ９が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し、且つ
任意選択により、Ｒ８ａ及びＲ９ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し、
Ｌ１はリンカーであり；
各Ｒ１１５は、独立して、
Figure 2022509929000022
であり、
Ｒ１１５の＊＊＊は、Ａｂへの結合点を示し；
Ｒ１３は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、－ＣＨ３又はフェニルであり；
各Ｒ１１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２及び－ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１１２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フルオロ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルコキシ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルキルから独立して選択され；
Ａｂは、抗体又はその機能的フラグメントであり；且つ
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である）。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、免疫複合体は、
Figure 2022509929000023
Figure 2022509929000024
Figure 2022509929000025
Figure 2022509929000026
Figure 2022509929000027
Figure 2022509929000028
Figure 2022509929000029
Figure 2022509929000030
Figure 2022509929000031
Figure 2022509929000032
から選択される構造を含む。
本明細書に開示される他の実施形態では、免疫複合体は、
Figure 2022509929000033
Figure 2022509929000034
Figure 2022509929000035
Figure 2022509929000036
Figure 2022509929000037
Figure 2022509929000038
Figure 2022509929000039
Figure 2022509929000040
Figure 2022509929000041
Figure 2022509929000042
Figure 2022509929000043
Figure 2022509929000044
Figure 2022509929000045
Figure 2022509929000046
Figure 2022509929000047
から選択される構造を含む。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、インビボで抗腫瘍活性を有する。
本出願はまた、本明細書に開示される免疫複合体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を開示する。
本出願はまた、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせた使用のための本明細書に開示される通りの免疫複合体を開示する。一実施形態では、追加の治療剤は、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法からなる群から選択される。別の実施形態では、追加の治療剤は、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、又はサイトカインであり、
（ｉ）共抑制分子は、プログラム死－１（ＰＤ－１）、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）、又はＴ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）から選択され、
（ｉｉ）共刺激分子は、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）であり、且つ
（ｉｉｉ）サイトカインは、ＩＬ－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒａ）の可溶性形態と複合体を形成するＩＬ－１５である。
本出願はまた、癌の治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書で開示される免疫複合体、その医薬組成物、又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせた免疫複合体を含む組成物を投与することを含む、癌を治療する方法を開示する。
本出願はまた、癌の治療を必要とする対象における癌の治療のための、本明細書で開示される免疫複合体、その医薬組成物、又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせた免疫複合体を含む組成物の使用を開示する。
別の実施形態では、本出願は、癌の治療における使用のための、本明細書で開示される免疫複合体、その医薬組成物、又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせた免疫複合体を含む組成物を開示する。
さらに別の実施形態では、癌の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書で開示される免疫複合体、その医薬組成物、又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせた免疫複合体を含む組成物の使用が本明細書で開示される。
いくつかの実施形態では、癌は、肉腫、腺癌、芽細胞腫、細胞腫、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、リンパ系癌、結腸癌、腎臓癌、尿路上皮癌、前立腺癌、咽頭癌、直腸癌、腎細胞癌、小腸癌、食道癌、黒色腫、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、肛門領域の癌、腹膜の癌、胃癌、食道癌、唾液腺細胞腫、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮頸癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病を含む慢性又は急性白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリン産生腫瘍、及び膵島細胞癌を含む）、中皮腫、シュワン腫（聴神経腫瘍を含む）、髄膜腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境に誘発される癌、白血病、リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型又は大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性病態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症、骨髄異形成症候群、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、対象の静脈内、腫瘍内、又は皮下に投与される。
本出願はまた、医薬としての使用のための、本明細書で開示される免疫複合体、その医薬組成物、又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせた免疫複合体を含む組成物を開示する。
本出願はまた、
ａ）Ｄ及びＬを反応させてＬ－（Ｄ）ｍを形成する工程；並びに
ｂ）Ｌ－（Ｄ）ｍをＡｂと反応させて免疫複合体Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ（式（Ｉ））を形成する工程を含む、本明細書に開示される免疫複合体のいずれかを製造する方法を開示する。
別の実施形態では、本出願は、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）、若しくは式（Ｆ）、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩から選択される構造を有する化合物を開示し、
Figure 2022509929000048
式中：
各Ｇ１は、
Figure 2022509929000049
から独立して選択され、
Ｇ１の＊は－ＣＲ８Ｒ９－への結合点を示し；
ＸＡは、Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－又は－Ｃ（＝ＮＲ１１）－であり、且つ各Ｚ１はＮＲ１２であり；
ＸＢはＣであり、且つ各Ｚ２はＮであり；
Ｇ２は、
Figure 2022509929000050
であり、
Ｇ２の＊は－ＣＲ８ａＲ９ａ－への結合点を示し；
ＸＣは、Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－又は－Ｃ（＝ＮＲ１１）－であり、且つ各Ｚ３はＮＲ１２であり；
ＸＤはＣであり、且つ各Ｚ４はＮであり；
Ｙ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｙ２は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｙ３は、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＲ１０、ＳｅＨ、Ｓｅ－、ＢＨ３、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４は、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＲ１０、ＳｅＨ、Ｓｅ－、ＢＨ３、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ６は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ７は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ８は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ１０は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ１１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
ｑは、１、２又は３であり；
Ｒ１は、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される）から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和若しくは芳香族単環式ヘテロシクリル又は部分飽和若しくは芳香族縮合二環式ヘテロシクリル、又はその互変異性体であり、Ｒ１は、－ＮＨＬ１Ｒ１５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され；
Ｒ１ａは、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される）から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和若しくは芳香族単環式ヘテロシクリル又は部分飽和若しくは芳香族縮合二環式ヘテロシクリル、又はその互変異性体であり、Ｒ１ａは、－ＮＨＬ１Ｒ１５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され；
Ｒ１ｂは、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される）から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和若しくは芳香族単環式ヘテロシクリル又は部分飽和若しくは芳香族縮合二環式ヘテロシクリル、又はその互変異性体であり、Ｒ１ｂは、－ＮＨＬ１Ｒ１５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ２の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ２のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ３は、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ３の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ４は、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ５は、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ５の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ６は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ６の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ６のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ７は、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ７の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ８は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ８の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ８のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ９は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ９の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ９のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ２ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ２ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ２ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ３ａは、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ４ａは、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ５ａは、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ６ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ６ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ６ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ７ａは、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ７ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ７ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ８ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ８ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ８ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ９ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ９ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ９ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、及び
Figure 2022509929000051
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１０のＣ１～Ｃ１２アルキル及びＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルは、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ１２アルコキシ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｏ－アリール、＿Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－シクロアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１２ヘテロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｏ－アリール、Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ１２アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ１２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ１２アルキル；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－ＯＣ（＝Ｏ）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アリール、－ＯＣ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｎ（Ｒ１１）２Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）－アリールから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
任意選択により、Ｒ３及びＲ６が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ３及びＲ６が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し、
任意選択により、Ｒ３ａ及びＲ６ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ３ａ及びＲ６ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ２及びＲ３が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ２及びＲ３が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ２ａ及びＲ３ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ２ａ及びＲ３ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ４及びＲ３が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ４及びＲ３が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ４ａ及びＲ３ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ４ａ及びＲ３ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５及びＲ６が連結されるときに、ＯがＲ５位で結合されるように、Ｒ５及びＲ６が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５ａ及びＲ６ａが連結されるときに、ＯがＲ５ａ位で結合されるように、Ｒ５ａ及びＲ６ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５及びＲ７が連結されるときに、ＯがＲ５位で結合されるように、Ｒ５及びＲ７が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５ａ及びＲ７ａが連結されるときに、ＯがＲ５ａ位で結合されるように、Ｒ５ａ及びＲ７ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ８及びＲ９が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し、且つ
任意選択により、Ｒ８ａ及びＲ９ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し、
Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ６（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ））Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＳＳ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ ＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ））Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＳＳ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５－；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ５（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＸ５（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；及び
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊であり；
Ｌ１の＊＊はＲ１５への結合点を示し；
Ｒ１５は、
Figure 2022509929000052
Figure 2022509929000053
であり；
Ｘ１は、
Figure 2022509929000054
であり、
Ｘ１の＊はＸ２への結合点を示し；
Ｘ２は、
Figure 2022509929000055
から選択され；
Ｘ２の＊はＸ１又はＮＲ１１への結合点を示し；
Ｘ３は、
Figure 2022509929000056
であり；
Ｘ４は、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＳＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｎ－又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ１２）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＯ－であり；
Ｘ５は、
Figure 2022509929000057
であり；
Ｘ５の＊＊はＲ１５への配向を示し；
Ｘ６は、
Figure 2022509929000058
であるか；又は、Ｘ６の＊＊はＲ１５への配向を示し；
Ｒ１７は、２－ピリジル又は４－ピリジルであり；
各Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から独立して選択され；且つ
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、
各Ｒ１１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２及び－ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１１２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フルオロ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルコキシ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルキルから独立して選択され；
且つＲ１、Ｒ１ａ又はＲ１ｂの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１５で置換されるか、又はＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ又はＲ７ａの少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１５であることを条件とする。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ ＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊、又は－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊であり、
Ｌ１の＊＊はＲ１５への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022509929000059
Figure 2022509929000060
Figure 2022509929000061
Figure 2022509929000062
Figure 2022509929000063
Figure 2022509929000064
から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022509929000065
Figure 2022509929000066
から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022509929000067
から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022509929000068
である。
図１：図１Ａ～図１Ｄは、ヒトＤＣ及びマクロファージをインビトロで活性化するＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体Ｃ１免疫複合体は全て、単球樹状細胞及びマクロファージ上でＤＣ－ＳＩＧＮのダウンレギュレーションを誘導した。これは、標的係合を示す（図１Ａ及び図１Ｃ）、ＣＤ８６アップレギュレーションによって測定されたように、単球樹状細胞及びマクロファージの活性化を誘導した（図１Ｂ及び図１Ｄ）。 図２：図２Ａ～図２Ｄは、ヒトＤＣ及びマクロファージをインビトロで活性化するＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。Ｃ１、Ｃ１８、及びＣ３１の２Ｂ２（ＤＡＰＡ）免疫複合体は、単球樹状細胞及びマクロファージ上でＤＣ－ＳＩＧＮのダウンレギュレーションを誘導した（図２Ａ及び図２Ｃ）。これは、標的係合を示す。そして、ＣＤ８６アップレギュレーションによって測定されたように、単球樹状細胞及びマクロファージの活性化を誘導した（図２Ｂ及び図２Ｄ）。 図３：図３Ａ～図３Ｄは、ヒトＤＣ及びマクロファージをインビトロで活性化するＤＡＲ２ ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。Ｈｚ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１及びＨｚ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ２ Ｃ１は、単球樹状細胞及びマクロファージ上でＤＣ－ＳＩＧＮのダウンレギュレーションを誘導した（図３Ａ及び図３Ｃ）。これは、標的係合を示す。そして、ＣＤ８６アップレギュレーションによって測定されたように、単球樹状細胞及びマクロファージの活性化を誘導した（図３Ｂ及び図３Ｄ）。 図４：図４Ａ～図４Ｄは、Ｔｇ＋マウスにおいてサイトカイン産生を誘導するＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。Ｃ２以外の全てのＨｚ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）免疫複合体は、投与の６時間後に、ＩＬ－６（図４Ｃ）、ＴＮＦα（図４Ｄ）、及びＩＰ－１０（図４Ｂ）が挙げられる炎症誘発性サイトカインの放出を誘導した。そして、投与の２４時間後に、ＣＤ８６アップレギュレーションによって測定されたように、樹状細胞成熟を誘導した（図４Ａ）。一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、ダネットの検定により算出して、Ｔｇ－生理食塩水処理マウスと比較して、＊は、ｐ値＜０．０５を示し、＊＊は、＜０．００３のｐ値を示し、＊＊＊＊は、＜０．０００１のｐ値を示す。 図５：図５Ａ～図５Ｅは、Ｔｇ＋マウスにおいてサイトカイン産生を誘導するＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。Ｔｇ＋マウスは、循環血漿ＩＰ－１０（図５Ａ）、ＩＦＮβ（図５Ｂ）、ＩＬ－６（図５Ｃ）、ＴＮＦα（図５Ｄ）、及びＩＬ－１２ｐ７０（図５Ｅ）のロバストな増大を示した。血漿レベルは、ＥＬＩＳＡ（ＩＰ－１０及びＩＦＮβ）又はＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ分析（他の全ての分析物）によって分析した。ＡＮＯＶＡを用いて、テューキーの検定により、Ｔｇ－２Ｂ２ ｈＩｇＧ１ ＤＡＰＡ Ｃ１群と比較して、＊＊＊＊は、＜０．０００１のｐ値を表す。 図６：図６Ａ～図６Ｅは、ＤＣ活性化を標的依存的に誘導するＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。ＤＣ－ＳＩＧＮレベルは、ヒト化２Ｂ２（ＤＡＰＡ）－Ｃ１で治療したＴｇ＋マウスにおいて、有意に引き下げられた（図６Ａ）。これは、標的係合を示す。ＣＤ８０及びＣＤ８６の双方が、ヒト化２Ｂ２（ＤＡＰＡ）－Ｃ１で治療したマウス由来のＣＤ８＋及びＣＤ１１ｂ＋ＤＣにおいて、高度にアップレギュレートされた（図６Ｂ～図６Ｅ）。これは、樹状細胞活性化を実証する。ＡＮＯＶＡを用いて、テューキーの検定により、Ｔｇ－２Ｂ２ ｈＩｇＧ１ ＤＡＰＡ Ｃ１群と比較して、＊＊は、＜０．００４のｐ値を表し、＊＊＊＊は、＜０．０００１のｐ値を表す。 図７：図７Ａ～図７Ｄは、Ｔｇ＋マウスにおいてＤＣを活性化するＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。抗ＤＣ－ＳＩＧＮ（ＤＡＰＡ）Ｃ１コンジュゲートで治療したＴｇ＋マウスは、表面ＤＣ－ＳＩＧＮのダウンレギュレーションが有意であった（図７Ａ及び図７Ｃ）。これは、標的係合を示す。また、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ（ＤＡＰＡ）Ｃ１コンジュゲートで治療したＴｇ＋マウスは、樹状細胞の表面上でのＣＤ８６のアップレギュレーションがロバストであった。これは、ＤＣ活性化を示す（図７Ｂ及び図７Ｄ）。一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、ダネットの検定により算出して、生理食塩水で処理したＴｇ＋マウスと比較して、＊＊＊＊は、＜０．０００１のｐ値を表す。 図８：図８Ａ～図８Ｄは、Ｔｇ＋マウスにおいてサイトカイン産生を誘導するＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。抗ＤＣ－ＳＩＧＮ（ＤＡＰＡ）Ｃ１コンジュゲートで治療したＴｇ＋マウスは、血漿ＩＰ－１０（図８Ａ及び図８Ｃ）及びＴＮＦαレベル（図８Ｂ及び図８Ｄ）のロバストな増大を示した。これは、活性化を示す。一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、ダネットの検定により算出して、生理食塩水で処理したＴｇ＋マウスと比較して、＊は、＜０．０５のｐ値を表し、＊＊は、＜０．００２のｐ値を表し、＊＊＊＊は、＜０．０００１のｐ値を表す。 図９：図９Ａ～図９Ｂは、Ｔｇ＋マウスにおいてサイトカイン産生を誘導する、Ｆｃフォーマットが異なるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。ＤＡＰＡ及びＷＴ Ｆｃフォーマット、並びにＦａｂ２及びＦａｂ Ｃ１コンジュゲートが、ＩＰ－１０産生を誘導した（図９Ａ）。ＤＡＰＡ、ＷＴ、及びＦａｂ２フォーマットが、Ｔｇ＋マウスにおいて、標的依存的に、ＩＬ－１２ｐ７０産生を誘導した（図９Ｂ）。ＡＮＯＶＡを用いて、ダネットの検定により、Ｔｇ＋アイソタイプ（ＤＡＰＡ）Ｃ１と比較して、＊＊＊＊は、ｐ値＜０．０００１を表し、＊＊＊は、＜０．００１のｐ値を表し、＊は、＜０．０５のｐ値を表す。 図１０：図１０Ａ～図１０Ｂは、Ｔｇ＋マウスにおいてＤＣ活性化を誘導する、Ｆｃフォーマットが異なるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。２Ｂ２ Ｃ１コンジュゲートのＤＡＰＡ及びＷＴ Ｆｃフォーマット、並びにＦａｂ２及びＦａｂバージョンが、ＤＣ－ＳＩＧＮダウンレギュレーションを誘導した（図１０Ａ）。これは、ＤＣ上での標的係合及びＣＤ８６アップレギュレーションを示す（図１０Ｂ）（Ｔｇ＋マウスにおけるＤＣ活性化を示す）。ＡＮＯＶＡを用いて、ダネットの検定により算出して、Ｔｇ＋アイソタイプ（ＤＡＰＡ）Ｃ１と比較して、＊＊＊＊は、ｐ値＜０．０００１を表す。 図１１：図１１Ａ～図１１Ｂは、ヒトＤＣ及びマクロファージをインビトロで活性化する、ＦｃフォーマットがＷＴのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。ＷＴ及びＤＡＰＡ ２Ｂ２ Ｃ１コンジュゲートは双方とも、単球樹状細胞上でＤＣ－ＳＩＧＮのダウンレギュレーションを誘導した。これは、標的係合を示す（図１１Ａ）。ＷＴ及びＤＡＰＡ ２Ｂ２ Ｃ１コンジュゲートは双方とも、ＣＤ８６アップレギュレーションによって測定されたように、単球樹状細胞活性化を誘導した（図１１Ｂ）。 図１２：図１２Ａ～図１２Ｄは、Ｔｇ＋マウスにおいてＤＣ活性化及びサイトカイン産生を誘導する、Ｆｃフォーマットが異なるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。２Ｂ２ Ｃ１免疫複合体のＤＡＰＡ及びＦｃサイレントバージョンは双方とも、高いレベルの循環ＩＰ－１０（図１２Ａ）及びＴＮＦα（図１２Ｂ）を誘導した。２Ｂ２ Ｃ１コンジュゲートのＤＡＰＡ及びＦｃサイレントバージョンは双方とも、ＤＣ－ＳＩＧＮダウンレギュレーションを誘導した（図１２Ｃ）。これは、ＤＣ上での標的係合及びＣＤ８６アップレギュレーションを示す（図１２Ｄ）（Ｔｇ＋マウスにおけるＤＣ活性化を示す）。対応のないスチューデントのｔ検定を用いて算出して、適切なＴｇ－対照群と比較して、＊＊は、＜０．０１のｐ値を表し、＊＊＊は、＜０．００１のｐ値を表す。一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、ダネットの検定により、生理食塩水処理したＴｇ＋マウスと比較して、＊＊＊＊は、＜０．０００１のｐ値を表す。 図１３：図１３Ａ～図１３Ｃは、遊離ＣＤＮと比較した、Ｔｇ＋マウスにおいてサイトカイン産生を誘導するＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。１ｍｇ／ｋｇの２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１又は遊離Ｔ１－１を投与したＴｇ＋マウスは、非治療Ｔｇ＋マウスと比較して、そして１０μｇの遊離Ｔ１－１化合物で治療したマウスと比較して、循環血漿ＩＬ－１２ｐ７０（図１３Ｃ）、ＴＮＦα（図１３Ｂ）、及びＩＰ－１０（図１３Ａ）レベルが増大した。ＡＮＯＶＡを用いて、テューキーの検定により、Ｔｇ＋非治療と比較して、＊＊は、０．００１のｐ値を表し、＊＊＊＊は、＜０．０００１のｐ値を表し、対応のないスチューデントのｔ検定を用いて、Ｔｇ＋非治療と比較して、＊＊＊は、＜０．０００１のｐ値を表す。 図１４：図１４Ａ～図１４Ｃは、遊離ＣＤＮと比較した、ＤＣ活性化を誘導するＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。ＤＣ－ＳＩＧＮレベルが、ヒト化２Ｂ２（ＤＡＰＡ）－Ｃ１で治療したＴｇ＋マウスにおいて、有意に引き下げられた（図１４Ａ）。これは、標的係合を示す。ＣＤ８０及びＣＤ８６は、２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１で治療したマウス由来のＤＣの表面上で、遊離Ｔ１－１で治療した動物において観察されるよりも大きく、有意にアップレギュレートされた（図１４Ｂ及び図１４Ｃ）。ＡＮＯＶＡを用いて、テューキーの検定により、Ｔｇ＋生理食塩水と比較して、＊＊は、０．００１のｐ値を表し、＊＊＊は、０．０００６のｐ値を表し、＊＊＊＊は、＜０．０００１のｐ値を表す。 図１５：図１５Ａ～図１５Ｄは、ＤＣ活性化及びサイトカイン産生を誘導する１Ｇ１２ ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。１Ｇ１２（ＤＡＰＡ）Ｃ１で治療したＴｇ＋マウスは、表面ＤＣ－ＳＩＧＮのダウンレギュレーションが有意であった（図１５Ａ）。これは、標的係合を示す。そして、樹状細胞の表面上でのＣＤ８６のアップレギュレーションが有意であった。これは、活性化を示す（図１５Ｂ）。ＩＰ－１０（図１５Ｄ）及びＩＬ－１２ｐ７０（図１５Ｃ）の血漿レベルは、投与の６時間後に、１Ｇ１２（ＤＡＰＡ）Ｃ１で治療したＴｇ＋マウスにおいて、有意に増大した。これは、ＤＣ－ＳＩＧＮを介したオンターゲット活性化（ｏｎ ｔａｒｇｅｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）を示す。一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、ダネットの検定により、１Ｇ１２で治療したＴｇ－マウスと比較して、＊＊＊＊は、＜０．０００１のｐ値を表す。 図１６：図１６Ａ～図１６Ｃは、ＤＣ活性化及びサイトカイン産生を誘導するＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体のＤＡＲ２バージョン及びＤＡＲ４バージョンに関する例示的なデータを示す。２Ｂ２（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ２ Ｃ１の抗体及びペイロードマッチ投与は双方とも、ＣＤ８６アップレギュレーション（図１６Ａ）、並びにＩＬ－１２ｐ７０分泌（図１６Ｃ）及びＩＰ－１０分泌（図１６Ｂ）によって測定されたように、ＤＣ活性化を標的依存的に誘導した。ＡＮＯＶＡを用いて、テューキーの検定により、＊＊＊＊は、＜０．０００１のｐ値を表し、＊＊＊は、≦０．００４のｐ値を表し、＊は、０．０２のｐ値を表す。 図１７：図１７Ａ～図１７Ｄは、Ｔｇ＋マウスにおいて、ＤＮＰ－ＫＬＨに対する抗体応答を増強し、且つアイソタイプスイッチングを促進するＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１で治療したマウスは、総ＤＮＰ結合ＩｇＧ（図１７Ａ）の、そしてまたＤＮＰ結合抗体の、ＩｇＧ１（図１７Ｂ）ではなくＩｇＧ２ａ（図１７Ｃ）及びＩｇＧ３（図１７Ｄ）サブクラスの有意な増大を示す。対応のないスチューデントのｔ検定において、モック処理群と比較して、＊＊は、＜０．０１のｐ値を表し、＊は、＜０．０５のｐ値を表す。 図１８は、ＤＣ－ＳＩＧＮを発現するトランスジェニックマウスにおいて腫瘍増大を遅延させるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。１ｍｐｋの２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１コンジュゲートで治療したＤＣ－ＳＩＧＮ Ｔｇ＋マウスは、腫瘍増殖カイネティクスを有意に遅延させたが、Ｔｇ－マウスは、２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１の投与後に、腫瘍増殖のいかなる減退も示さなかった。非コンジュゲート２Ｂ２（ＤＡＰＡ）抗体で処理したＴｇ＋及びＴｇ－マウスは双方とも、腫瘍容積のいかなる変化も示さなかった。対応のないスチューデントのｔ検定において、＊＊＊＊は、＜０．０００１のｐ値を表し、＊は、＜０．０５のｐ値を表す 図１９：図１９Ａ～図１９Ｂは、表面ＰＤＬ１のアップレギュレーションを誘導するＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。脾臓ＣＤ１１ｃ高樹状細胞（図１９Ａ）及び腫瘍内在樹状細胞、並びに単球骨髄由来サプレッサ細胞（ｍＭＤＳＣ）（図１９Ｂ）は、１ｍｇ／ｋｇ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１を投与したＴｇ＋マウスにおいて、表面ＰＤＬ１の有意なアップレギュレーションを示した。ＡＮＯＶＡを用いて、テューキーの検定により、Ｔｇ＋２Ｂ２（ＤＡＰＡ）と比較して、＊＊＊＊は、＜０．０００１のｐ値を表し、＊は、０．００２のｐ値を表す。 図２０：図２０Ａ～図２０Ｆは、腫瘍Ｔ細胞浸潤及びＴ細胞活性化を増強するＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。増大したＣＤ３＋Ｔ細胞が、２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１マウスを投与したＴｇ＋マウスにおいて、投与の２４時間後、そして４８時間後に観察された（図２０Ａ及び図２０Ｂ）。投与の７日後に、ＣＤ８＋Ｔ細胞の有意な増大（図２０Ｃ）及びＦｏｘＰ３＋Ｔ調節細胞の有意な低下（図２０Ｄ）が、２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１を投与したＴｇ＋マウス由来の腫瘍において観察された。ＣＤ６９アップレギュレーションによって測定されたように、Ｔ細胞活性化の増強が、２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１を投与した、投与の２４時間後のＴｇ＋マウス由来の腫瘍において、ＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞上で見られた（図２０Ｅ及び図２０Ｆ）。ＡＮＯＶＡを用いて、テューキーの検定により、Ｔｇ＋Ｃｙｓｍａｂと比較して、＊＊＊＊は、＜０．０００１のｐ値を表し、＊＊は、≦０．００３のｐ値を表し、スチューデントのｔ検定を用いて、Ｔｇ－２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１と比較して、＊＊は、０．０２のｐ値を表す。 図２１：図２１Ａ～図２１Ｂは、抗ＰＤＬ１と組み合わせて抗腫瘍活性が増強したＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１及び抗ＰＤＬ１の組み合わせで治療したマウスは、腫瘍容積の縮小の増強を示した（図２１Ａ）。そして、腫瘍におけるＣＤ８ Ｔ細胞の浸潤の増強を示した（図２１Ｂ）。対応のないスチューデントのｔ検定を用いて、アイソタイプ対照（ＤＡＰＡ）Ｃ１ １ｍｇ／ｋｇと比較して、＊＊＊＊ ｐ＜０．０００１、＊＊＊ ｐ＜０．００２、＊＊ ｐ＜０．０１、＊ ｐ＜０．０５。 図２２：図２２Ａ～図２２Ｂは、抗ＰＤＬ１と組み合わせて抗腫瘍活性が増強したＤＡＲ２ ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。ヒト化２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１及び抗ＰＤＬ１、又はヒト化２Ｂ２（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ２ Ｃ１及び抗ＰＤＬ１の組み合わせで治療したマウスは、アイソタイプ対照処理動物と比較して、腫瘍容積の縮小を示した（図２２Ａ）。そして、アイソタイプ対照群と比較して、腫瘍内のＣＤ８ Ｔ細胞の浸潤の増強を示した（図２２Ｂ）。一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、ダネットの検定により、＊＊＊は、＜０．００１のｐ値を示し、対応のないスチューデントのｔ検定を用いて算出して、＊＊は、ｐ値＜０．０１を示し、対応のないスチューデントのｔ検定を用いて算出して、＊は、ｐ値＜０．０５を示す。 図２３：図２３Ａ～図２３Ｂは、抗ＰＤＬ１と組み合わせて抗腫瘍活性が増強した、ペイロードが異なるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体に関する例示的なデータを示す。抗ＰＤＬ１と組み合わせて２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ３１で治療したＴｇ＋動物は、Ｔｇ－動物よりも腫瘍が有意に小さかった（図２３Ａ）。抗ＰＤＬ１と組み合わせて０．３ｍｇ／ｋｇにて２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ３１及び２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１８の双方で治療したＴｇ＋動物は、同じレジメンで治療したＴｇ－動物と比較して、腫瘍ＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤を有意に増大させた（図２３Ｂ）。対応のないスチューデントのｔ検定を用いて（ペイロードが同じＴｇ－群と比較して）、ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡを用いて、テューキーの検定により（ペイロードが同じＴｇ－群と比較して）、＊＊ｐ＜０．０１。 図２４：図２４Ａ～図２４Ｂは、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）－Ｃ３１コンジュゲートがサイトカイン産生を標的依存的に誘導することに関する例示的なデータを示す。ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子を発現するトランスジェニックマウス（Ｔｇ＋）、又はトランスジーン陰性同腹仔対照（Ｔｇ－）マウスを、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１で、体重キログラムあたり０．０１、０．０３、０．１、０．３、又は１ミリグラム（ｍｐｋ）にて静脈内（ｉ．ｖ．）治療した。マウスを、投与の６時間後に採血して、循環サイトカインレベルの分析のために血漿を収集した。Ｔｇ＋マウスは、循環血漿ＩＰ－１０（図２４Ａ）及びＴＮＦα（図２４Ｂ）のロバストな増大を示した。血漿レベルは、ＥＬＩＳＡ（ＩＰ－１０）又はＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ分析（ＴＮＦα）によって分析した。一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、シダックの検定により、Ｔｇ－用量をマッチさせた群と比較して、＊＊＊＊は、＜０．０００１のｐ値を表し、及び＊＊は、＜０．０１のｐ値を表す。 図２５：図２５Ａ～図２５Ｂは、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）－Ｃ３１コンジュゲートが樹状細胞活性化を標的依存的に誘導することに関する例示的なデータを示す。ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子を発現するトランスジェニックマウス（Ｔｇ＋）、又はトランスジーン陰性同腹仔対照（Ｔｇ－）マウスを、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１で、体重キログラムあたり０．０１、０．０３、０．１、０．３、又は１ミリグラム（ｍｐｋ）にて静脈内（ｉ．ｖ．）治療した。脾臓を、投与の２４時間後に収穫して、フローサイトメトリによって分析して、ＣＤ１１ｃ＋樹状細胞を見た。ＤＣ－ＳＩＧＮレベルは、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１で治療したＴｇ＋マウスにおいて、有意に引き下げられた（図２５Ａ）。これは、標的係合を示す。ＣＤ８６が、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１によるＴｇ＋マウス治療において、用量依存的に、ＣＤ１１ｃ＋樹状細胞上で高度にアップレギュレートされた（図２５Ｂ）。これは、樹状細胞活性化を実証する。一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、シダックの検定により、Ｔｇ－用量をマッチさせた群と比較して、＊＊＊＊は、＜０．０００１のｐ値を表し、及び＊＊は、＜０．０１のｐ値を表す。 図２６：図２６Ａ～図２６Ｃは、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）－Ｃ３１コンジュゲートがヒト単球ＤＣ上でインビトロで活性であることに関する例示的なデータを示す。一次ヒト単球を、磁気ビーズ選択を用いて白血球分離から単離して、保存のために液体窒素中で凍結した。単球ＤＣ（ｍｏＤＣ）分化のために、細胞を解凍して、ＧＭ－ＣＳＦ及びＩＬ－４を含有する培地中で７日間インキュベートした。ｍｏＤＣ及びｍｏＭａｃの双方についての分化プロセスの後に、培地を洗い流して、アイソタイプ対照（ＤＡＰＡ）、又はＣ３１ペイロードにコンジュゲートした９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）を含有するフレッシュな培地と置き換えた。遊離Ｔ１－１化合物を対照として用いた。示した化合物とのインキュベーションの２４時間後に、細胞を、活性化について、フローサイトメトリによって評価した。９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）Ｃ３１コンジュゲートは、単球樹状細胞上でＤＣ－ＳＩＧＮのダウンレギュレーションを誘導した。これは、標的係合を示す（図２６Ａ）。９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）Ｃ３１は、（ＣＤ８６アップレギュレーションによって測定されたように）単球樹状細胞活性化を誘導し、ペイロードは、アイソタイプ対照（ＤＡＰＡ）Ｃ３１コンジュゲート又は非コンジュゲートＴ１－１よりも少なかった（図２６Ｂ）。また、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）Ｃ３１は、より高い濃度にて、培養上清中へのＩＰ－１０分泌を誘導し、ペイロードは、アイソタイプ対照（ＤＡＰＡ）Ｃ３１コンジュゲート又は非コンジュゲートＴ１－１よりも少なかった（図２６Ｃ）。 図２７：図２７Ａ～図２７Ｂは、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）－Ｃ３１コンジュゲートが、抗ＰＤＬ１治療法と組み合わせて抗腫瘍活性を有することに関する例示的なデータを示す。ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子を発現する雌トランスジェニックマウス（Ｔｇ＋）、又はＤＣ－ＳＩＧＮネガティブ同腹仔対照（Ｔｇ－）に、２．５×１０５個のＭＣ３８腫瘍細胞を、後方脇腹内に皮下移植した。腫瘍を、研究の過程の全体を通じて、毎週３回測定した。腫瘍が１００～２００立方ミリメートル（ｍｍ３）に達すると、マウスを、０．１、０．３、又は１ｍｇ／ｋｇ ９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１で単回治療した。対照群は、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１を受けなかった。全ての群に、研究の過程の全体を通じて（３～４日毎）、抗ＰＤＬ１クローン１０Ｆ．９Ｇ２を１０ｍｇ／ｋｇにて２回投与した。９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１及び抗ＰＤＬ１の組み合わせで治療したマウスは、腫瘍容積の縮小の増強を、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１の０．３ｍｇ／ｋｇ、そして１ｍｇ／ｋｇの双方の用量レベルにて示した（図２７Ａ）。対応のないスチューデントのｔ検定を用いて、用量をマッチさせたＴｇ－対照群と比較して、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１による投与の７日後に、腫瘍を、Ｔ細胞浸潤について、フローサイトメトリによって分析した。９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１及び抗ＰＤＬ１で治療したマウスは、用量をマッチさせたＴｇ－対照と比較して、腫瘍におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤の増強を示した（図２７Ｂ）。一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、テューキーの検定により、用量をマッチさせたＴｇ－対照群と比較して、＊＊ｐ＜０．０１。
列挙された本発明の様々な実施形態が本明細書で記載される。各実施形態で指定された特徴は、他の指定された特徴と組み合わされて、本発明のさらなる実施形態が提供され得ることが認識されるであろう。
本出願の本文全体を通して、本明細書の本文（例えば、表８）と配列表との間に相違があった場合、本明細書の本文が優先されるものとする。
定義
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有し、且つ単結合によって分子の残部に結合される、不飽和を含有しない単に炭素及び水素原子からなる直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖の基を指す。「Ｃ１～Ｃ６アルキル」基の非限定的な例としては、メチル、エチル、１－メチルエチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル及びヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」は、２～６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合される、少なくとも１つの二重結合を含有する単に炭素及び水素原子からなる直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖の基を指す。「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」基の非限定的な例としては、エテニル、プロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－４－エニル及びペンタ－１，４－ジエニルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」は、２～６個の炭素原子を有し、且つ単結合によって分子の残部に結合される、少なくとも１つの三重結合を含有する単に炭素及び水素原子からなる直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖の基を指す。「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」基の非限定的な例としては、エチニル、プロパ－１－イニル、ブタ－１－イニル、ペンタ－１－イニル、ペンタ－４－イニル及びペンタ－１，４－ジイニルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」は、１～６個の炭素原子を有し、不飽和を含有しない単に炭素及び水素原子からなる二価の直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖の基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」は、２～６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を含有する単に炭素及び水素原子からなる二価の直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖の基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」は、２～６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの三重結合を含有する単に炭素及び水素原子からなる二価の直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖の基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～６アルコキシアルキル」は、各Ｒａが独立して本明細書で定義される通りのＣ１～６アルキル基である、式－Ｒａ－Ｏ－Ｒａ－の基を指す。酸素原子は、いずれかのアルキル基において任意の炭素原子に結合され得る。Ｃ１～６アルコキシの例としては、メトキシ－メチル、メトキシ－エチル、エトキシ－エチル、１－エトキシ－プロピル及び２－メトキシ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル」は、Ｃ１～６アルキル基の水素原子のうちの１つがＯＨによって置き換えられる、上記で定義される通りのＣ１～６アルキル基を指す。ヒドロキシＣ１～６アルキルの例としては、ヒドロキシ－メチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－ヒドロキシ－プロピル、３－ヒドロキシ－プロピル及び５－ヒドロキシ－ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」は、飽和、単環式、縮合二環式、縮合三環式又は架橋多環式の環系を指す。縮合二環式又は架橋多環式の環系の非限定的な例としては、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びアダマンタニルが挙げられる。単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」は、本明細書で定義される通りのそれぞれの「Ｃ１～Ｃ６アルキル」を指し、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」の水素原子の少なくとも１つがハロ原子によって置き換えられる。Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基は、モノＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり得、そのようなＣ１～Ｃ６ハロアルキル基は、１個のヨード、１個のブロモ、１個のクロロ又は１個のフルオロを有する。さらに、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基は、ジＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり得、そのようなＣ１～Ｃ６ハロアルキル基は、ヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロから独立して選択される２個のハロ原子を有し得る。さらに、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基は、ポリＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり得、そのようなＣ１～Ｃ６ハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原子又は２個以上の異なるハロ原子の組合せを有し得る。このようなポリＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、パーハロＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり得、それぞれのＣ１～Ｃ６アルキルの全ての水素原子がハロ原子で置き換えられており、且つハロ原子が同じであるか、又は異なるハロ原子の組合せであり得る。Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基の非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル」は、本明細書で定義される通りのそれぞれの「Ｃ１～Ｃ６アルケニル」を指し、「Ｃ１～Ｃ６アルケニル」の水素原子の少なくとも１つがハロ原子によって置き換えられる。Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル基は、モノＣ１～Ｃ６ハロアルケニルであり得、そのようなＣ１～Ｃ６ハロアルケニル基は、１個のヨード、１個のブロモ、１個のクロロ又は１個のフルオロを有する。さらに、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル基は、ジＣ２～Ｃ６ハロアルケニルであり得、そのようなＣ２～Ｃ６ハロアルケニル基は、ヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロから独立して選択される２個のハロ原子を有し得る。さらに、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル基は、ポリＣ２～Ｃ６ハロアルケニルであり得、そのようなＣ２～Ｃ６ハロアルケニル基は、２個以上の同じハロ原子又は２個以上の異なるハロ原子の組合せを有し得る。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル」は、本明細書で定義される通りのそれぞれの「Ｃ１～Ｃ６アルキニル」を指し、「Ｃ１～Ｃ６アルキニル」の水素原子の少なくとも１つがハロ原子によって置き換えられる。Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル基は、モノＣ１～Ｃ６ハロアルキニルであり得、そのようなＣ１～Ｃ６ハロアルキニル基は、１個のヨード、１個のブロモ、１個のクロロ又は１個のフルオロを有する。さらに、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル基は、ジＣ２～Ｃ６ハロアルキニルであり得、そのようなＣ２～Ｃ６ハロアルキニル基は、ヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロから独立して選択される２個のハロ原子を有し得る。さらに、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル基は、ポリＣ２～Ｃ６ハロアルキニルであり得、そのようなＣ２～Ｃ６ハロアルキニル基は、２個以上の同じハロ原子又は２個以上の異なるハロ原子の組合せを有し得る。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、「アルキル」部分を指し、炭素原子の少なくとも１つが、Ｏ、Ｓ、又はＮなどのヘテロ原子で置き換えられている。
本明細書で使用する場合、用語「３～６員ヘテロシクロアルキル」は、３～６個の環員を有する単環式環構造を指し、環員の１～２個が、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６、Ｏ又は－Ｓ－から独立して選択され、Ｒ１６はＣ１～Ｃ６アルキルである。本明細書で使用する場合、３～６員ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、アジリジン－１－イル、アジリジン－２－イル、アジリジン－３－イル、アゼタジニル、アゼタジン－１－イル、アゼタジン－２－イル、アゼタジン－３－イル、オキセタニル、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキセタン－４－イル、チエタニル、チエタン－２－イル、チエタン－３－イル、チエタン－４－イル、ピロリジニル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピロリジン－４－イル、ピロリジン－５－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロフラン－４－イル、テトラヒドロフラン－５－イル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、テトラヒドロチエン－４－イル、テトラヒドロチエン－５－イル、ピペリジニル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－５－イル、ピペリジン－６－イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロピラン－５－イル、テトラヒドロピラン－６－イル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン－２－イル、テトラヒドロチオピラン－３－イル、テトラヒドロチオピラン－４－イル、テトラヒドロチオピラン－５－イル、テトラヒドロチオピラン－６－イル、ピペラジニル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル、ピペラジン－４－イル、ピペラジン－５－イル、ピペラジン－６－イル、モルホリニル、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、モルホリン－４－イル、モルホリン－５－イル、モルホリン－６－イル、チオモルホリニル、チオモルホリン－２－イル、チオモルホリン－３－イル、チオモルホリン－４－イル、チオモルホリン－５－イル、チオモルホリン－６－イル、オキサチアニル、オキサチアン－２－イル、オキサチアン－３－イル、オキサチアン－５－イル、オキサチアン－６－イル、ジチアニル、ジチアン－２－イル、ジチアン－３－イル、ジチアン－５－イル、ジチアン－６－イル、ジオキソラニル、ジオキソラン－２－イル、ジオキソラン－４－イル、ジオキソラン－５－イル、チオキサニル、チオキサン－２－イル、チオキサン－３－イル、チオキサン－４－イル、チオキサン－５－イル、ジチオラニル、ジチオラン－２－イル、ジチオラン－４－イル、ジチオラン－５－イル、ピラゾリジニル、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－２－イル、ピラゾリジン－３－イル、ピラゾリジン－４－イル及びピラゾリジン－５－イルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和又は芳香族単環式又は縮合二環式ヘテロシクリルを含み、各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される。好ましい実施形態では、ヘテロ原子は窒素である。置換基の非限定的な例としては、オキソ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノが挙げられる。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子又は炭素原子で結合され得る。
縮合二環式ヘテロシクリル系に関して、系は完全な芳香族であり得る（すなわち、両方の環が芳香族である）。完全な芳香族である場合、ヘテロシクリルはヘテロアリールと称することができる。芳香族二環式ヘテロアリールの例としては、２～５個のヘテロ原子、好ましくは窒素原子を有する９～１０員縮合二環式ヘテロアリールが挙げられる。非限定的な例は、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４－ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３－ｂ］ピラジニル、又はピリミド［４，５－ｄ］ピリミジニルである。縮合二環式ヘテロシクリルの他の非限定的な例としては、
Figure 2022509929000069
が挙げられる。
さらに、二環式ヘテロシクリル環系はヘテロシクリル環系を含み、縮合環の１つは芳香族であるが、他は非芳香族である。そのような系に関して、ヘテロシクリルは部分飽和であると言われる。部分飽和二環式系の例は、例えば、２－アミノ－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－９－イル－６－オン及び１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－９－イル－６－オンなどのジヒドロプリノンである。部分飽和二環式系の他の例は、
Figure 2022509929000070
である。
ヘテロシクリルはまた、２～３個のヘテロ原子（好ましくは窒素）を有する５又は６員環芳香族ヘテロシクリル（５～６員ヘテロアリールとも称される）を含む。単環式ヘテロアリールの例は、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１、２、３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、イソチアゾール－３－イル、イソチアゾール－４－イル、イソチアゾール－５－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－５－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－４－イル、イソオキサゾール－５－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－５－イル、１，２、３－トリアゾール－４－イル、１，２、３－トリアゾール－５－イル、テトラゾリル、ピリド－２－イル、ピリド－３－イル、又はピリジル－４－イル、ピリダジン－３－イル、ピリダジン－４－イル、ピラジン－３－イル、２－ピラジン－２－イル、ピラジン－４－イル、ピラジン－５－イル、２－、４－、又は５－ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イルである。
ヘテロシクリルはまた、１～３個のヘテロ原子（好ましくは窒素）を有する６員単環式部分飽和環を含む。部分飽和単環式ヘテロシクリルの例は、ピリミジン－オン及びピリミジン－ジオン、特に、ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びピリミジン－１－イル－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンである。
ヘテロシクリルは、様々な互変異性形態で存在し得る。例えば、ヘテロシクリル部分が窒素原子の隣のオキソ基と置換されるとき、本発明はまた、そのヒドロキシ互変異性形態に関する。例えば、２－アミノ－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンは、２－アミノ－９Ｈ－プリン－６－オールに互変異性化することができる。互変異性化は以下の通りに表される：
Figure 2022509929000071
本明細書で使用する場合、互変異性体という用語は、同じ分子式を有するが異なる結合性を有し、急速な平衡状態において相互変換することができる２つの分子を指定するために使用される。互変異性体の追加の例は、以下に示される平衡状態において存在し得るホスホロチオ酸（ｐｈｏｓｐｏｒｏｔｈｉｏｉｃ ａｃｉｄ）である。
Figure 2022509929000072
同様に、リン酸は、平衡状態において相互変換する２つの互変異性形態として存在する。
互変異性体の追加の例は、以下に示される平衡状態において存在し得るホスホロチオ酸（ｐｈｏｓｐｏｒｏｔｈｉｏｉｃ ａｃｉｄ）である。
Figure 2022509929000073
同様に、リン酸は、平衡状態において相互変換する２つの互変異性形態として存在する。
加えて、ホスホロチオ酸（ｐｈｏｓｐｏｒｏｔｈｉｏｉｃ ａｃｉｄ）及びリン酸部分は、以下に示されるそれぞれの平衡状態において存在することができる。
Figure 2022509929000074
本明細書で使用する場合、用語「薬物部分」は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つ各々がリンカーと共有結合を形成することができる１つ以上の官能基を含む化合物を指す。そのような官能基の例としては、第１級アミン、第２級アミン、ヒドロキシル、チオール、アルケン、アルキン及びアジドが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、そのような官能基は、本明細書で提供される表５の反応性基を含む。
本明細書で使用する場合、用語「糖部分」は、本発明の化合物の次の環構造を指し、
Figure 2022509929000075
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３はそれぞれ、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－から独立して選択される。
本明細書で使用する場合、化合物の部分構造が波線で図示されるとき、（
Figure 2022509929000076
）は、分子の残部への部分構造の結合点を示す。
本明細書中で用いられる「ＤＣ－ＳＩＧＮ」（樹状細胞特異的細胞間接着分子－３－グラビング非インテグリン、別名ＣＤ２０９；ＣＤ２０９分子、ＣＤＳＩＧＮ；ＣＬＥＣ４Ｌ；ＤＣ－ＳＩＧＮ１）は、膜貫通受容体を指し、且つ樹状細胞及びマクロファージの表面上での発現が理由で、ＤＣ－ＳＩＧＮと称される。タンパク質は、先天性免疫系に関係し、そして公衆衛生に及ぼす影響が大きい、寄生虫からウイルスにまたがる多数の進化的に分岐した病原体を認識する。タンパク質は、３つの異なるドメイン：Ｎ末端膜貫通ドメイン、タンデムリピートネックドメイン、及びＣ－型レクチン炭水化物認識ドメインに組織化される。Ｃ－型レクチンドメイン及びネックドメインからなる細胞外領域は、微生物及び内因性細胞の表面上で炭水化物リガンドに結合することによる、病原体認識受容体及び細胞接着受容体としての二重機能を有する。ネック領域は、ホモオリゴマー化にとって重要であり、これにより受容体は、多価リガンドに高い結合力で結合することができる。タンパク質のネックドメインにおける２３アミノ酸リピート数の変動は稀であるが、リガンド結合能力に及ぶ影響が大きい。ヒトＤＣ－ＳＩＧＮは、ＣＤ２０９遺伝子（ＧｅｎｅＩＤ ３０８３５）によってコードされており、これは、配列及び機能の双方に関して、隣接する遺伝子（ＧｅｎｅＩＤ １０３３２；多くの場合、Ｌ－ＳＩＧＮと称される）に密接に関連している。ＤＣ－ＳＩＧＮ及びＬ－ＳＩＧＮは、リガンド結合特性及び分布が異なる。選択的スプライシングにより、複数の変異体が生じる。ヒトＣＤ２０９遺伝子は染色体上の位置１９ｐ１３．２にマップされ、ＣＤ２０９遺伝子のゲノム配列はＧｅｎＢａｎｋでＮＧ＿０１２１６７．１に見出すことができる。ヒトにおいて、７種のＤＣ－ＳＩＧＮアイソフォーム：１、３、４、５、６、７及び８が存在し；用語「ＤＣ－ＳＩＧＮ」は、本明細書において全てのＤＣ－ＳＩＧＮアイソフォームをまとめて指すのに使用される。本明細書で使用する場合、ＤＣ－ＳＩＧＮタンパク質はまた、その完全長全体の少なくとも約７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％がＤＣ－ＳＩＧＮアイソフォーム：１、３、４、５、６、７及び８と配列同一性を有するタンパク質を包含し、このようなタンパク質は、ＤＣ－ＳＩＧＮの機能のうちの少なくとも１つをなおも有する。最も長いアイソフォームであるヒトＤＣ－ＳＩＧＮアイソフォーム１のｍＲＮＡ及びタンパク質配列は、以下の通りである。
ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＣＤ２０９分子（ＣＤ２０９）、転写産物変異体１、ｍＲＮＡ［ＮＭ＿０２１１５５．３］
Figure 2022509929000077
Figure 2022509929000078
Figure 2022509929000079
ＣＤ２０９抗原アイソフォーム４［ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）］［ＮＰ＿０６６９７８．１］
Figure 2022509929000080
他のヒトＤＣ－ＳＩＧＮアイソフォームのｍＲＮＡ及びタンパク質配列を、以下の登録番号によりジーンバンク内で見出すことができる：
ＤＣ－ＳＩＧＮアイソフォーム３：ＮＭ＿００１１４４８９６．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１１３８３６８．１（タンパク質）；
ＤＣ－ＳＩＧＮアイソフォーム４：ＮＭ＿００１１４４８９７．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１１３８３６９．１（タンパク質）；
ＤＣ－ＳＩＧＮアイソフォーム５：ＮＭ＿００１１４４８９３．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１１３８３６５．１（タンパク質）；
ＤＣ－ＳＩＧＮアイソフォーム６：ＮＭ＿００１１４４８９４．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１１３８３６６．１（タンパク質）；
ＤＣ－ＳＩＧＮアイソフォーム７：ＮＭ＿００１１４４８９５．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１１３８３６７．１（タンパク質）；
ＤＣ－ＳＩＧＮアイソフォーム８：ＮＭ＿００１１４４８９９．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１１３８３７１．１（タンパク質）；
上述の配列は全て、参照によって本明細書に援用される。
本明細書中で用いられる「Ｌ－ＳＩＧＮ」（肝臓／リンパ節特異的細胞内接着分子－３グラビング非インテグリン（別名ＣＬＥＣ４Ｍ、ＣＤ２９９；ＬＳＩＧＮ；ＣＤ２０９Ｌ；ＤＣＳＩＧＮＲ；ＨＰ１０３４７；ＤＣ－ＳＩＧＮ２；ＤＣ－ＳＩＧＮＲ）は、膜貫通受容体を指す。そして、リンパ節及び肝臓の内皮細胞内での発現が理由で、Ｌ－ＳＩＧＮと称される。タンパク質は、先天性免疫系に関係し、そして公衆衛生に及ぼす影響が大きい、寄生虫からウイルスにまたがる多数の進化的に分岐した病原体を認識する。タンパク質は、３つの異なるドメイン：Ｎ末端膜貫通ドメイン、タンデムリピートネックドメイン、及びＣ－型レクチン炭水化物認識ドメインに組織化される。Ｃ－型レクチンドメイン及びネックドメインからなる細胞外領域は、微生物及び内因性細胞の表面上で炭水化物リガンドに結合することによる、病原体認識受容体及び細胞接着受容体としての二重機能を有する。ネック領域は、ホモオリゴマー化にとって重要であり、これにより受容体は、多価リガンドに高い結合力で結合することができる。タンパク質のネックドメインにおける２３アミノ酸リピート数の変動が一般的であり、リガンド結合能力に及ぶ影響が大きい。この遺伝子は、配列及び機能の双方に関して、隣接する遺伝子（ＧｅｎｅＩＤ ３０８３５；多くの場合、ＤＣ－ＳＩＧＮ又はＣＤ２０９と称される）に密接に関連している。ＤＣ－ＳＩＧＮ及びＬ－ＳＩＧＮは、リガンド結合特性及び分布が異なる。選択的スプライシングにより、複数の変異体が生じる。ヒトＬ－ＳＩＧＮは、染色体位置１９ｐ１３．２にマップされるＣＬＥＣ４Ｍ遺伝子（ＧｅｎｅＩＤ １０３３２）によってコードされており、そしてＣＬＥＣ４Ｍ遺伝子のゲノム配列は、ＮＧ＿０２９１９０．１によりジーンバンク内で見出すことができる。ヒトにおいて、９つのＬ－ＳＩＧＮアイソフォーム：１、２、３、７、８、９、１０、１１、及び１２が存在する；用語「Ｌ－ＳＩＧＮ」は、本明細書中で、Ｌ－ＳＩＧＮアイソフォームの全てをまとめて指すのに用いられる。また、本明細書中で用いられるヒトＬ－ＳＩＧＮタンパク質は、その全長にわたって、Ｌ－ＳＩＧＮアイソフォーム：１、２、３、７、８、９、１０、１１、及び１２と少なくとも約７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性があるタンパク質を包含し、そのようなタンパク質はなお、Ｌ－ＳＩＧＮの機能の少なくとも１つを有する。ヒトＬ－ＳＩＧＮアイソフォーム１（最も長いアイソフォーム）についてのｍＲＮＡ配列及びタンパク質配列は、以下の通りである：
ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）Ｃ－型レクチンドメインファミリー４メンバーＭ（ＣＬＥＣ４Ｍ）、転写産物変異体１、ｍＲＮＡ［ＮＭ＿０１４２５７．４］
Figure 2022509929000081
Ｃ－型レクチンドメインファミリー４メンバーＭアイソフォーム１［ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）］［ＮＰ＿０５５０７２．３］
Figure 2022509929000082
他のヒトＬ－ＳＩＧＮアイソフォームのｍＲＮＡ配列及びタンパク質配列を、以下の登録番号によりジーンバンク内で見出すことができる：
Ｌ－ＳＩＧＮアイソフォーム２：ＮＭ＿００１１４４９０４．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１１３８３７６．１（タンパク質）；
Ｌ－ＳＩＧＮアイソフォーム３：ＮＰ＿００１１３８３８２．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１１３８３８３．１（タンパク質）；
Ｌ－ＳＩＧＮアイソフォーム７：ＮＭ＿００１１４４９０６．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１１３８３７８．１（タンパク質）；
Ｌ－ＳＩＧＮアイソフォーム８：ＮＭ＿００１１４４９１０．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１１３８３８２．１（タンパク質）；
Ｌ－ＳＩＧＮアイソフォーム９：ＮＭ＿００１１４４９０９．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１１３８３８１．１（タンパク質）；
Ｌ－ＳＩＧＮアイソフォーム１０：ＮＭ＿００１１４４９０８．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１１３８３８０．１（タンパク質）；
Ｌ－ＳＩＧＮアイソフォーム１１：ＮＭ＿００１１４４９０７．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１１３８３７９．１（タンパク質）；
Ｌ－ＳＩＧＮアイソフォーム１２：ＮＭ＿００１１４４９０５．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１１３８３７７．１（タンパク質）；
上述の配列は全て、参照によって本明細書に援用される。
本明細書において使用する場合、用語「抗体」は、抗原に特異的に結合する免疫グロブリン分子由来のタンパク質、又はポリペプチド配列を指す。抗体は、ポリクローナル若しくはモノクローナル、複数鎖若しくは一本鎖、又はインタクト免疫グロブリンであり得、且つ天然源由来又は組換え源由来であってもよい。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合により相互連結された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は重鎖可変領域（本明細書中でＶＨと略記される）及び重鎖定常領域で構成される。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３という３つのドメインで構成される。各軽鎖は軽鎖可変領域（本明細書中でＶＬと略記される）及び軽鎖定常領域で構成される。軽鎖定常領域はＣＬという１つのドメインで構成される。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存されている領域が挿入された、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変領域にさらに細分することができる。ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、次の順でアミノ末端からカルボキシル末端に整列した、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖及び軽鎖の可変領域は抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫グロブリンの宿主組織への結合、又は免疫系の様々な細胞（例えばエフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）を含む因子への結合を媒介し得る。抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、又はキメラ抗体であり得る。抗体は、任意のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスであり得る。
用語「抗体フラグメント」又は「抗原結合フラグメント」又は「機能的フラグメント」は、抗原のエピトープと（例えば、結合、立体障害、安定化／不安定化、空間分布によって）特異的に相互作用する能力を保持する抗体の少なくとも一部分を指す。抗体フラグメントの例としては、限定はされないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖ抗体フラグメント、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）、ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント、直鎖抗体、ｓｄＡｂなどの単一ドメイン抗体（ＶＬ又はＶＨのいずれか）、ラクダＶＨＨドメイン、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって結合された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントなどの抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体、並びに単離されたＣＤＲ又は抗体の他のエピトープ結合フラグメントが挙げられる。抗原結合フラグメントはまた、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、ナノボディ、細胞内抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ｖ－ＮＡＲ及びビス－ｓｃＦｖに組み込まれ得る（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３：１１２６－１１３６，２００５を参照）。抗原結合フラグメントはまた、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づく足場に移植され得る（フィブロネクチンポリペプチドミニボディを記載する米国特許第６，７０３，１９９号明細書を参照）。用語「ｓｃＦｖ」は、軽鎖の可変領域を含む少なくとも１つの抗体フラグメントと重鎖の可変領域を含む少なくとも１つの抗体フラグメントとを含む融合タンパク質を指し、軽鎖可変領域と重鎖可変領域は、例えば合成リンカー、例えば短いフレキシブルポリペプチドリンカーを介し隣接して結合され、且つ一本鎖ポリペプチドとして発現することが可能であり、ｓｃＦｖは、それが由来するインタクト抗体の特異性を保持する。特に指定がない限り、本明細書において使用する場合、ｓｃＦｖは、ＶＬ及びＶＨ可変領域を次のいずれかの順序で有してもよく、例えば、ポリペプチドのＮ末端及びＣ末端に対して、ｓｃＦｖはＶＬ－リンカー－ＶＨを含んでもよいし、ＶＨ－リンカー－ＶＬを含んでもよい。
本明細書で使用する場合、用語「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」は、抗原特異性及び結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸配列を指す。例えば、一般的には、３つのＣＤＲが各重鎖可変領域（例えば、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）に、且つ３つのＣＤＲが各軽鎖可変領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）に存在する。所与のＣＤＲの厳密なアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１），「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）ＪＭＢ ２７３，９２７－９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム）、又はこれらの組合せ、及びＩｍＭｕｎｏＧｅｎＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）ナンバリング（Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．－Ｐ．，Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ，７，１３２－１３６（１９９９）；Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．－Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７，５５－７７（２００３）（「ＩＭＧＴ」ナンバリングスキーム）によって記載されるものを含むいくつかのよく知られたスキームのいずれかを使用して決定することができる。所与のＣＤＲ領域（例えば、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、又はＬＣ ＣＤＲ３）に関するＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａナンバリングスキームの組合せでは、ある実施形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの一部として定義されるアミノ酸残基とともにＫａｂａｔ ＣＤＲの一部として定義されるアミノ酸残基に一致する。本明細書で使用する場合、「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキームに従って定義されるＣＤＲはまた、「超可変ループ」と呼ばれることもある。
例えば、Ｋａｂａｔのもとでは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）におけるＣＤＲアミノ酸残基は、３１～３５（ＨＣＤＲ１）（例えば、位置３５の後の挿入）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ；且つ軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）におけるＣＤＲアミノ酸残基は、２４～３４（ＬＣＤＲ１）（例えば、位置２７の後の挿入）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）、及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。別の例として、Ｃｈｏｔｈｉａのもとでは、ＶＨにおけるＣＤＲアミノ酸は、２６～３２（ＨＣＤＲ１）（例えば、位置３１の後の挿入）、５２～５６（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ；且つＶＬにおけるアミノ酸残基は、２６～３２（ＬＣＤＲ１）（例えば、位置３０の後の挿入）、５０～５２（ＬＣＤＲ２）、及び９１～９６（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義を組み合わせることによって、ＣＤＲは、例えば、ヒトＶＨにおけるアミノ酸残基２６～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）並びにヒトＶＬにおけるアミノ酸残基２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）、及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）を含むか、又はそれからなる。ＩＭＧＴのもとでは、ＶＨにおけるＣＤＲアミノ酸残基は、およそ２６～３５（ＣＤＲ１）、５１～５７（ＣＤＲ２）及び９３～１０２（ＣＤＲ３）と番号付けされ、ＶＬにおけるＣＤＲアミノ酸残基は、およそ２７～３２（ＣＤＲ１）、５０～５２（ＣＤＲ２）、及び８９～９７（ＣＤＲ３）（「Ｋａｂａｔ」による番号付け）と番号付けされる。ＩＭＧＴのもとでは、抗体のＣＤＲ領域を、プログラムＩＭＧＴ／ＤｏｍａｉｎＧａｐ Ａｌｉｇｎを用いて決定することができる。
用語「エピトープ」は、免疫グロブリンに特異的結合することが可能な、又は別の様式で分子と相互作用可能な任意のタンパク質決定基を含む。エピトープ決定基は、一般的に、アミノ酸又は炭水化物若しくは糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面基からなり、特定の三次元構造特性及び特定の電荷特性を有することができる。エピトープは「直鎖状」又は「立体構造」であってもよい。立体構造エピトープ及び直鎖状エピトープは、前者への結合は変性溶媒存在下で失われるが、後者は失われないという点で区別される。
本明細書で使用する場合、語句「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」は、実質的に同一なアミノ酸配列を有するか、又は同じ遺伝源に由来する抗体、二重特異性抗体などを含むポリペプチドを指す。本用語はまた、単一分子組成物の抗体分子の製剤を含む。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示す。
本明細書で使用する場合、語句「ヒト抗体」は、フレームワーク領域及びＣＤＲ領域の両方がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体を含む。さらに、抗体が定常領域を含有する場合、定常領域も、このようなヒト配列、例えばヒト生殖系列の配列若しくはヒト生殖系列の配列の変異型、又は例えばＫｎａｐｐｉｋ，ｅｔ ａｌ．（２０００．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６，５７－８６）において記載されるヒトフレームワーク配列分析から導出されたコンセンサスフレームワーク配列を含有する抗体に由来する。免疫グロブリン可変ドメイン、例えばＣＤＲの構造及び位置は、よく知られる番号付けスキーム、例えば、Ｋａｂａｔナンバリングスキーム、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングスキーム、又はＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの組合せ、並びにＩｍＭｕｎｏＧｅｎＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）ナンバリング（例えば、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（１９９１），ｅｄｓ．Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．；Ａｌ Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．２７３：９２７ ９４８）；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１－３２４２ Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｍａｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８；及びＬｅｆｒａｎｃ，Ｍ．－Ｐ．，Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ，７，１３２－１３６（１９９９）；Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．－Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７，５５－７７（２００３）を参照）を使用して定義してもよい。
本発明のヒト抗体は、ヒト配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的な変異誘発、若しくはインビボでの体細胞変異により導入される変異、又は安定性若しくは製造を促進するための保存的置換）を含んでもよい。しかし、本明細書で使用する場合、用語「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体を含むように意図されていない。
本明細書で使用する場合、語句「組換えヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてのトランスジェニック若しくは染色体を移入した動物（例えば、マウス）から単離される抗体又はそれから調製されるハイブリドーマから単離される抗体、ヒト抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から、例えばトランスフェクトーマから単離される抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体、及びヒト免疫グロブリン遺伝子の全て又は一部の配列を他のＤＮＡ配列にスプライスすることを含む任意の他の手段によって調製、発現、作製、又は単離される抗体など、組換え手段によって調製、発現、作製、又は単離される全てのヒト抗体を含む。そのような組換えヒト抗体は、フレームワーク領域及びＣＤＲ領域がヒト生殖系列の免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する。しかしながら、特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（又はヒトＩｇ配列についてトランスジェニックな動物が使用される場合、インビボ体細胞変異誘発）にかけることができ、したがって、組換え抗体のＶＨ領域及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ配列及びＶＬ配列に由来し、それらと関係するが、インビボにおいてヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しない場合がある配列である。
本明細書において使用する場合、用語「Ｆｃ領域」は、ＣＨ３、ＣＨ２、及び抗体の定常ドメインにおけるヒンジ領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを指す。任意選択により、Ｆｃ領域は、一部の抗体クラスに存在するＣＨ４ドメインを含んでもよい。Ｆｃ領域は、抗体の定常ドメインのヒンジ領域全体を含んでもよい。一実施形態では、本発明は、抗体のＦｃ領域及びＣＨ１領域を含む。一実施形態では、本発明は、抗体のＦｃ領域ＣＨ３領域を含む。別の実施形態では、本発明は、Ｆｃ領域、ＣＨ１領域、及び抗体の定常領域由来のＣカッパ／ラムダ領域を含む。一実施形態では、本発明の結合分子は、定常領域、例えば、重鎖定常領域を含む。一実施形態では、このような定常領域は、野生型定常領域と比較して修飾されている。すなわち、本明細書で開示される本発明のポリペプチドは、３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、若しくはＣＨ３）及び／又は軽鎖定常領域ドメイン（ＣＬ）のうちの１つ以上に改変又は修飾を含み得る。修飾の例としては、１つ以上のドメインにおける１つ以上のアミノ酸の、付加、欠失、又は置換が挙げられる。このような変化は、エフェクター機能、半減期などを最適化するように含まれ得る。
本明細書で使用する場合、用語「結合特異性」は、１つの抗原決定基と反応し、且つ別の抗原決定基とは反応しない個々の抗体結合位置の能力を指す。抗体の結合部位は、分子のＦａｂ部分にあり、且つ重鎖及び軽鎖の超可変領域から構築される。抗体の結合親和性は、単一の抗原決定基と抗体上の単一の結合部位との間の反応の強さである。それは、抗原決定基と抗体の結合部位との間に作用する引力及び反発力の合計である。
本明細書で使用する場合、用語「親和性」は、単一の抗原性部位における抗体と抗原との間の相互作用の強度を指す。各抗原性部位内では、抗体「アーム」の可変領域は、多数の部位において、弱い非共有結合性の力を介して抗原と相互作用し；相互作用が大きいほど、親和性は強くなる。
用語「保存的配列修飾」は、アミノ酸配列を含有する抗体若しくは抗体フラグメントの結合特性に実質的に影響しないか又はそれを変化させないアミノ酸修飾を指す。このような保存的修飾としては、アミノ酸の置換、付加及び欠失が挙げられる。修飾は、当技術分野で知られる標準技術、例えば部位特異的変異誘発及びＰＣＲによる変異誘発により本発明の抗体又は抗体フラグメントに導入され得る。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基と置換される置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当技術分野で定義されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、β分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。したがって、抗体内の１つ以上のアミノ酸残基は、同一の側鎖ファミリー由来の他のアミノ酸残基と置換することができ、且つ改変された抗体は、本明細書に記載される機能性アッセイを使用して試験することができる。
用語「相同」又は「同一性」は、２つのポリマー分子間、例えば、２つの核酸分子間、例えば、２つのＤＮＡ分子又は２つのＲＮＡ分子間又は２つのポリペプチド分子間のサブユニット配列の同一性を指す。２つの分子の両方におけるサブユニットの位置が同じモノマーのサブユニットで占められている場合、例えば、２つのＤＮＡ分子それぞれにおける位置がアデニンで占められている場合、それらは、その位置において相同又は同一である。２つの配列間の相同性は、マッチした位置又は相同な位置の数の一次関数であり、例えば、２つの配列中の位置の半分（例えば、ポリマーの長さが１０個のサブユニット中の５個の位置）が相同である場合、２つの配列は５０％相同であり、位置の９０％（例えば、１０個のうち９個）がマッチしているか又は相同である場合、２つの配列は９０％相同である。「配列同一性」のパーセンテージは、比較ウィンドウにわたって２つの最適に整列された配列を比較することによって決定され得るが、このとき比較ウィンドウ内のアミノ酸配列の断片は、２つの配列の最適なアラインメントのための基準配列（付加又は欠失を含まない）と比較して付加又は欠失（例えば、ギャップ又はオーバーハング）を含む場合がある。パーセンテージは、両配列内で同一の酸残基が存在する位置の数を決定して、マッチした位置の数を得、そのマッチした位置の数を比較ウィンドウ内の位置の総数で除算し、その結果に１００を乗じて配列同一性のパーセンテージを得ることによって算出することができる。結果は、クエリー配列に対する対象配列の同一性パーセントである。２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮する、これらの配列によって共有される同一位置の数の関数である。
配列の比較及び２つの配列間の同一性パーセントの判定は、数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。好ましい実施形態では、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックス又はＰＡＭ２５０マトリックス、及び１６、１４、１２、１０、８、６、又は４のギャップ重量及び１、２、３、４、５、又は６の長さ重量のいずれかを用いて、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラム（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）に組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈ（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４－４５３）アルゴリズムを用いて決定される。さらに別の好ましい実施形態では、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックス及び４０、５０、６０、７０、又は８０のギャップ重量及び１、２、３、４、５、又は６の長さ重量を用いて、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラム（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）を用いて決定される。特に好ましいパラメータのセット（及び特に明記しない限り使用されるべきもの）は、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティ、及び５のフレームシフトギャップペナルティを伴うＢｌｏｓｓｕｍ６２スコアリングマトリックスである。
２つのアミノ酸配列間又はヌクレオチド配列間の同一性パーセントはまた、ＰＡＭ１２０重み付き残基表、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを用いて、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれたＥ．Ｍｅｙｅｒｓ及びＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１－１７）のアルゴリズムを用いて決定され得る。
本明細書で記載される核酸及びタンパク質配列を「クエリー配列」として用いて、公的データベースで探索を行い、例えば、他のファミリーメンバー又は関連配列を同定することができる。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を用いて実施することができる。ＢＬＡＳＴによるヌクレオチド検索をＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２を用いて実施して、本発明の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴによるタンパク質検索をＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いて実施して、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップ付きアラインメントを得るため、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２に記載の通り、ギャップ付きＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴ及びギャップ付きＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、各プログラムのデフォルトパラメータ（例えばＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）を用いることができる。ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。
用語「癌」及び「癌性」は、典型的には、制御されない細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物の生理的状態を指すか、又は説明する。癌の例としては、限定はされないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫（髄芽細胞腫及び網膜芽細胞腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫及び滑膜細胞肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、及び島細胞癌を含む）、中皮腫、神経鞘腫（聴神経腫を含む）、髄膜腫、腺癌、黒色腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍を含む固形腫瘍並びに血液癌が挙げられる。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、及び肺扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌、膵臓癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮頸管癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、尿路癌、肝癌腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、直腸結腸癌、子宮内膜又は子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、睾丸癌、食道癌、胆道腫瘍、並びに頭頸部癌が挙げられる。さらなる癌の徴候が本明細書に開示される。
用語「腫瘍抗原」又は「癌関連抗原」は互換的に、全体的に又はフラグメントとして（例えば、ＭＨＣ／ペプチド）癌細胞の表面上で発現され、且つ癌細胞に対する薬理学的薬剤の優先的な標的化に有用である分子（通常、タンパク質、炭水化物又は脂質）を指す。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、正常細胞及び癌細胞の両方によって発現されるマーカー、例えば、系統マーカー、例えばＢ細胞上のＣＤ１９である。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、正常細胞と比較して癌細胞において過剰発現される（例えば、正常細胞と比較して１倍の過剰発現、２倍の過剰発現、３倍以上の過剰発現）細胞表面分子である。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、癌細胞において不適切に合成される細胞表面分子、例えば、正常細胞上で発現される分子と比較して欠失、付加又は変異を含有する分子である。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、全体的に又はフラグメント（例えば、ＭＨＣ／ペプチド）として癌細胞の細胞表面上に限って発現されることになり、正常細胞の表面上では合成又は発現されない。通常、内在性タンパク質に由来するペプチドは、主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）クラスＩのポケットをふさぎ、ＣＤ８＋Ｔリンパ球上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）によって認識される。ＭＨＣクラスＩ複合体は、全ての有核細胞によって構成的に発現される。癌において、ウイルス特異的及び／又は腫瘍特異的ペプチド／ＭＨＣ複合体は、免疫療法のための特有のクラスの細胞表面標的となる。
用語「腫瘍支持抗原」又は「癌支持抗原」は互換的に、それ自体は、癌性ではないが、例えば、その増殖又は生存、例えば、免疫細胞に対する耐性を促進することにより癌細胞を支持する、細胞の表面に発現される分子（通常、タンパク質、炭水化物又は脂質）を指す。腫瘍支持抗原それ自体は、その抗原が癌細胞を支持する細胞に存在する限り、腫瘍細胞の支持に役割を果たす必要はない。
本明細書で使用する場合、用語「組合せ」「組合せ医薬品」は、２種以上の活性成分の混合又は組合せから生じる生成物を意味し、活性成分の固定的組合せ及び非固定的組合せの両方を含む。用語「固定的組合せ」は、活性成分、例として、本発明の化合物及び１つ以上の追加の治療剤が単一の実体又は投与量の形態で対象に同時に投与されることを意味する。用語「非固定的組合せ」は、活性成分、例として、本発明の化合物及び１つ以上の追加の治療剤が、個別の実体として、同時に、並行して、又は特定の時間制限なく連続的に対象に投与されることを意味しており、こうした投与は対象の体内において活性成分の治療上有効なレベルをもたらす。後者はまた、カクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。
本明細書で使用する場合、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本発明の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの、少なくとも１つの、任意選択により２つ以上の他の薬学的に許容される化学構成成分との混合物を指す。
本明細書で使用する場合、用語「光学異性体」又は「立体異性体」は、本発明の所与の化合物に関して存在し得る種々の立体異性体配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は炭素原子のキラル中心で結合され得ることが理解される。用語「キラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指すが、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、又はラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は「ラセミ」混合物である。この用語は、必要に応じて、ラセミ混合物を示すために使用する。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ－ｌｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ－Ｓシステムにしたがって指定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学はＲ又はＳのいずれかによって指定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）により（＋）又は（－）で示すことができる。本明細書に記載の特定の化合物は、１つ以上の不斉中心又は軸を含有し、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者に既知であるように、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、保存剤、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素など、及びこれらの組合せを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９を参照されたい）。任意の従来の担体が活性成分に不適合である場合を除いて、治療用組成物又は医薬組成物での使用が考慮される。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的活性及び特性を妨げることなく、且つ投与する対象に顕著な刺激を与えることがない塩を指す。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定はされないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、及びモルモットなどが挙げられる。非哺乳動物の例としては、限定はされないが、鳥及び魚などがある。しばしば、対象はヒトである。
用語「このような治療を必要とする対象」は、このような治療から生物学的、医学的、又は生活の質の点で利益を得るであろう対象を指す。
用語「ＳＴＩＮＧ」は、ＴＭＥＭ１７３、ＥＲＩＳ、ＭＩＴＡ、ＭＰＹＳ、ＳＡＶＩ、又はＮＥＴ２３としても知られるインターフェロン遺伝子の刺激因子受容体を指す。本明細書で使用する場合、用語「ＳＴＩＮＧ」及び「ＳＴＩＮＧ受容体」は互換的に使用され、ＳＴＩＮＧの各種アイソフォーム及び変異体を含む。最も長いアイソフォームであるヒトＳＴＩＮＧアイソフォーム１のｍＲＮＡ及びタンパク質配列は：
ホモ・サピエンス膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、転写物変異体１、ｍＲＮＡ［ＮＭ＿１９８２８２．３］
Figure 2022509929000083
ホモ・サピエンスインターフェロン遺伝子の刺激因子タンパク質アイソフォーム１［ＮＰ＿９３８０２３．１］
Figure 2022509929000084
である。
より短いアイソフォームであるヒトＳＴＩＮＧアイソフォーム２のｍＲＮＡ及びタンパク質配列は：
ホモ・サピエンス膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、転写物変異体２、ｍＲＮＡ［ＮＭ＿００１３０１７３８．１］
Figure 2022509929000085
ホモ・サピエンスインターフェロン遺伝子の刺激因子タンパク質アイソフォーム２［ＮＰ＿００１２８８６６７．１］
Figure 2022509929000086
である。
他のヒトＳＴＩＮＧアイソフォーム／ＳＮＰ（一塩基多型）の配列は、次のもの及びＹｉ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１３ Ｏｃｔ ２１；８（１０）：ｅ７７８４６において記載されるものを含む。
ｈＳＴＩＮＧ ｗｔ（野生型）：参照ＳＮＰ（ｒｅｆＳＮＰ）クラスターレポート：ｒｓ１１３１７６９
Figure 2022509929000087
ｈＳＴＩＮＧ Ｒ２９３Ｑ：参照ＳＮＰ（ｒｅｆＳＮＰ）クラスターレポート：ｒｓ１１３１７６９ ｒｓ７３８０８２４
Figure 2022509929000088
ｈＳＴＩＮＧ Ｇ２３０Ａ／Ｒ２９３Ｑ：参照ＳＮＰ（ｒｅｆＳＮＰ）クラスターレポート：ｒｓ１１３１７６９ ｒｓ７３８０８２４ ｒｓ７８２３３８２９
Figure 2022509929000089
ｈＳＴＩＮＧ Ｒ７１Ｈ／Ｇ２３０Ａ／Ｒ２９３Ｑ：参照ＳＮＰ（ｒｅｆＳＮＰ）クラスターレポート：ｒｓ１１３１７６９ ｒｓ７３８０８２４ ｒｓ７８２３３８２９ ｒｓ１１５５４７７６
Figure 2022509929000090
本明細書で使用する場合、用語「ＳＴＩＮＧアゴニスト」は、ＳＴＩＮＧに結合し、且つＳＴＩＮＧを活性化することができる化合物又は抗体コンジュゲートを指す。ＳＴＩＮＧ活性の活性化は、例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－βを含むＩ型インターフェロン、ＩＩＩ型インターフェロン、例えば、ＩＦＮλ、ＩＰ１０、ＴＮＦ、ＩＬ－６、ＣＸＣＬ９、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ１１、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、又はＣＣＬ８などのインターフェロンを含む炎症性サイトカインの刺激を含み得る。ＳＴＩＮＧアゴニスト活性はまた、ＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ）１リン酸化、インターフェロン調節因子（ＩＲＦ）活性化（例えば、ＩＲＦ３活性化）、インターフェロン－γ誘導性タンパク質（ＩＰ－１０）の分泌、又は他の炎症性タンパク質及びサイトカインの刺激を含み得る。ＳＴＩＮＧアゴニスト活性は、例えば、インターフェロン刺激アッセイ、受容体遺伝子アッセイ（例えば、ｈＳＴＩＮＧ ｗｔアッセイ、又はＴＨＰ－１ Ｄｕａｌアッセイ）、ＴＢＫ１活性化アッセイ、ＩＰ－１０アッセイ、ＳＴＩＮＧ生化学的［３Ｈ］ｃＧＡＭＰ競合アッセイ、又は当業者に知られる他のアッセイを使用して検出される、ＳＴＩＮＧ経路の活性化を刺激する化合物の能力によって判定され得る。ＳＴＩＮＧアゴニスト活性はまた、ＳＴＩＮＧ又はＳＴＩＮＧ経路によって活性化されるタンパク質をコードする遺伝子の転写のレベルを増大させる化合物の能力によって判定され得る。そのような活性は、例えば、ＲＮＡｓｅｑアッセイを使用して検出され得る。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧノックアウト細胞株における化合物の活性について試験するためのアッセイを使用して、化合物がＳＴＩＮＧに特異的かどうかを判定してもよく、ここで、ＳＴＩＮＧに特異的な化合物は、細胞株において活性を有すると予想されず、ＳＴＩＮＧ経路は部分的に又は全体的に欠失している。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害についての用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、一実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発達を遅らせるか又は阻止するか又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、患者により識別可能でない可能性のあるものを含む少なくとも１つの身体的パラメータを軽減又は改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか、又は両方で疾患又は障害を調節することを指す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害についての用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」は、疾患又は障害の予防的治療；或いは疾患又は障害の発症又は進行を遅らせることを指す。
用語「治療有効量」又は「治療有効用量」は互換的に、所望の結果（すなわち、酵素又はタンパク質活性の低減又は阻害、症状の改善、症状又は病態の軽減、疾患進行の遅延、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の阻害、転移の予防、ウイルス、細菌、真菌又は寄生虫感染の阻害又は予防）をもたらすのに十分な量を指す。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、望ましくない副作用を誘導しないか、又は引き起こさない。いくつかの実施形態では、治療有効量は、副作用を誘導するか又は引き起こすが、患者の状態を考慮して医療提供者によって許容される量に過ぎない。治療有効量は、最初は低用量を投与し、次に、所望の効果が達成されるまでその用量を徐々に増加することによって決定することができる。本発明の分子の「予防有効用量」又は「予防有効量」は、癌に関連する症状を含む疾患症状の発症を予防することができる。本発明の分子の「治療有効用量」又は「治療有効量」は、癌に関連する症状を含む疾患症状の重症度において低減をもたらすことができる。本明細書において提供される化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖｅｒｓｉｏｎ １４．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標））を使用して得た。
本明細書において使用される用語「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」、並びに本発明の文脈（特に請求の範囲の文脈）において使用される類似の用語は、本明細書において特に指示がない限り又は明らかに文脈と矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含するように解釈するべきである。
また、本明細書中で与えられるあらゆる式は、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていること以外は、本明細書中で与えられる式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例として、水素の同位体が挙げられる。
特に明記しない限り、本発明のコンジュゲート又は薬物部分は、式（ＡＡ－ａ）～（ＦＦ－ｇ）若しくは式（Ａ）～（Ｆ）、又はそれらの下位式のいずれかの化合物、並びに例示される化合物、及びその塩、並びに全ての立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーが挙げられる）、回転異性体、互変異性体、及び同位体標識化合物（重水素置換が挙げられる）、並びに本質的に形成される部分を指す。
本発明の免疫賦活性化合物
薬物部分（Ｄ）
本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つ各々がリンカー（Ｌ）と共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含む化合物である。一態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）に結合し、且つリンカー（Ｌ）と共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含むジヌクレオチドである。
一態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）に結合し、且つリンカー（Ｌ）と共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含む環状ジヌクレオチドである。
一態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）、若しくは式（Ｆ）又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物であり、
Figure 2022509929000091
（式中、
各Ｇ１は、
Figure 2022509929000092
から独立して選択され、
Ｇ１の＊は－ＣＲ８Ｒ９－への結合点を示し；
ＸＡは、Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－又は－Ｃ（＝ＮＲ１１）－であり、且つ各Ｚ１はＮＲ１２であり；
ＸＢはＣであり、且つ各Ｚ２はＮであり；
Ｇ２は、
Figure 2022509929000093
であり、
Ｇ２の＊は－ＣＲ８ａＲ９ａ－への結合点を示し；
ＸＣは、Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－又は－Ｃ（＝ＮＲ１１）－であり、且つ各Ｚ３はＮＲ１２であり；
ＸＤはＣであり、且つ各Ｚ４はＮであり；
Ｙ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｙ２は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｙ３は、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＲ１０、ＳｅＨ、Ｓｅ－、ＢＨ３、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４は、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＲ１０、ＳｅＨ、Ｓｅ－、ＢＨ３、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ６は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ７は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ８は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ１０は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ１１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
ｑは、１、２又は３であり；
Ｒ１は、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される）から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和若しくは芳香族単環式ヘテロシクリル又は部分飽和若しくは芳香族縮合二環式ヘテロシクリル、又はその互変異性体であり、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され；
Ｒ１ａは、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される）から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和若しくは芳香族単環式ヘテロシクリル又は部分飽和若しくは芳香族縮合二環式ヘテロシクリル、又はその互変異性体であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され；
Ｒ１ｂは、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される）から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和若しくは芳香族単環式ヘテロシクリル又は部分飽和若しくは芳香族縮合二環式ヘテロシクリル、又はその互変異性体であり、Ｒ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ２の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ２のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ３は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ３の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ４は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ５は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ５の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ６は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ６の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ６のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ７は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ７の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ８は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ８の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ８のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ９は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ９の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ９のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ２ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ２ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ２ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ３ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ４ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ５ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ６ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ６ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ６ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ７ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ７ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ７ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ８ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ８ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ８ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ９ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ９ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ９ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、及び
Figure 2022509929000094
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１０のＣ１～Ｃ１２アルキル及びＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルは、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ１２アルコキシ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｏ－アリール、＿Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－シクロアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１２ヘテロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｏ－アリール、Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ１２アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ１２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ１２アルキル；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－ＯＣ（＝Ｏ）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アリール、－ＯＣ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｎ（Ｒ１１）２Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）－アリールから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
任意選択により、Ｒ３及びＲ６が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ３及びＲ６が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し、
任意選択により、Ｒ３ａ及びＲ６ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ３ａ及びＲ６ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ２及びＲ３が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ２及びＲ３が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ２ａ及びＲ３ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ２ａ及びＲ３ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ４及びＲ３が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ４及びＲ３が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ４ａ及びＲ３ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ４ａ及びＲ３ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５及びＲ６が連結されるときに、ＯがＲ５位で結合されるように、Ｒ５及びＲ６が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５ａ及びＲ６ａが連結されるときに、ＯがＲ５ａ位で結合されるように、Ｒ５ａ及びＲ６ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５及びＲ７が連結されるときに、ＯがＲ５位で結合されるように、Ｒ５及びＲ７が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５ａ及びＲ７ａが連結されるときに、ＯがＲ５ａ位で結合されるように、Ｒ５ａ及びＲ７ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ８及びＲ９が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し、且つ
任意選択により、Ｒ８ａ及びＲ９ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成する。
本発明の免疫複合体において薬物部分（Ｄ）として組み込むことができる化合物の特定の態様及び例は、以下に列挙される追加の実施形態の一覧において提供される。各実施形態で指定された特徴は、他の指定された特徴と組み合わされて、本発明のさらなる実施形態が提供され得ることが認識されるであろう。
実施形態１．式（Ａ－１）、式（Ｂ－１）、式（Ｃ－１）、式（Ｄ－１）、式（Ｅ－１）若しくは式（Ｆ－１）の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩
Figure 2022509929000095
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０及びＹ１１は、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）及び式（Ｆ）の化合物について上記で定義される通りである）。
実施形態２．式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ａ－１）、式（Ｂ－１）、式（Ｃ－１）、式（Ｄ－１）、式（Ｅ－１）、又は式（Ｆ－１）の化合物であって、式中、Ｒ１がピリミジン若しくはプリン核酸塩基又はその類似体であり、Ｒ１ａがピリミジン若しくはプリン核酸塩基又はその類似体であり、且つＲ１ｂがピリミジン若しくはプリン核酸塩基又はその類似体であり、各々が式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ａ－１）、式（Ｂ－１）、式（Ｃ－１）、式（Ｄ－１）、式（Ｅ－１）、又は式（Ｆ－１）についてのＲ１、Ｒ１ａ又はＲ１ｂにおいて記載される通りに置換される、化合物。
実施形態３．式（Ａ－２）、式（Ｂ－２）、式（Ｃ－２）、式（Ｄ－２）、式（Ｅ－２）又は式（Ｆ－２）の化合物：
Figure 2022509929000096
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０及びＹ１１は、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）及び式（Ｆ）の化合物について上記で定義される通りである）。
実施形態４．実施形態１、２又は３の式（Ａ）、式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の化合物であって、式中：
Ｒ２及びＲ２ａがＨであり；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３又はＲ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３又はＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ７及びＲ７ａがＨであり；
Ｒ６及びＲ６ａがＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、且つ
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａ及びＲ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａ又はＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換される、化合物。
実施形態５．実施形態１、２、３又は４の式（Ａ）、式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の化合物であって、式中：
Ｙ１及びＹ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５及びＹ６が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ７及びＹ８が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９及びＹ１０が、Ｏ又はＳであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがＨであり；
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方がＨ、ＯＨ又はＦであり；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方がＨ、ＯＨ又はＦであり；且つ
Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ８及びＲ９が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される、化合物。
実施形態６．実施形態１、２又は３の式（Ｂ）、式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の化合物であって、式中：
Ｒ２及びＲ２ａがＨであり；
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａ及びＲ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａ又はＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ７ａ及びＲ６ａがＨであり；
Ｒ６及びＲ４がＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、且つ
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５及びＲ７の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５又はＲ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換される、化合物。
実施形態７．実施形態１、２、３又は６の式（Ｂ）、式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の化合物であって、式中：
Ｙ１及びＹ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５及びＹ６が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ７及びＹ８が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９及びＹ１０が、Ｏ又はＳであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ７ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６及びＲ４がＨであり；
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方がＨ、ＯＨ又はＦであり；
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方がＨ、ＯＨ又はＦであり；且つ
Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ８及びＲ９が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される、化合物。
実施形態８．実施形態１、２又は３の式（Ｃ）、式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の化合物であって、式中：
Ｒ２及びＲ２ａがＨであり；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３又はＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ４ａ及びＲ６ａがＨであり；
Ｒ６及びＲ７がＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ａ及びＲ７ａの一方がＨであり、且つ他方が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５ａ及びＲ７ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５ａ又はＲ７ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換される、化合物。
実施形態９．実施形態１、２、３又は８の式（Ｃ）、式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の化合物であって、式中：
Ｙ１及びＹ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５及びＹ６が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ７及びＹ８が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９及びＹ１０が、Ｏ又はＳであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６及びＲ７がＨであり；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方がＨ、ＯＨ又はＦであり；
Ｒ５ａ及びＲ７ａの一方がＨであり、且つ他方がＨ、ＯＨ又はＦであり；且つ
Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ８及びＲ９が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される、化合物。
実施形態１０．実施形態１、２又は３の式（Ｄ）、式（Ｄ－１）又は式（Ｄ－２）の化合物であって、式中：
Ｒ２及びＲ２ａがＨであり；
Ｒ５ａ及びＲ７ａの一方がＨであり、且つ他方が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５ａ及びＲ７ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５ａ又はＲ７ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ４ａ及びＲ６ａがＨであり；
Ｒ６及びＲ４がＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、且つ
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５及びＲ７の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５又はＲ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換される、化合物。
実施形態１１．実施形態１、２、３又は１０の式（Ｄ）、式（Ｄ－１）又は式（Ｄ－２）の化合物であって、式中：
Ｙ１及びＹ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５及びＹ６が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ７及びＹ８が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９及びＹ１０が、Ｏ又はＳであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６及びＲ４がＨであり；
Ｒ５ａ、Ｒ７ａの一方がＨであり、且つ他方がＨ、ＯＨ又はＦであり；
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方がＨ、ＯＨ又はＦであり；且つ
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである、化合物。
実施形態１２．実施形態１、２又は３の式（Ｅ）、式（Ｅ－１）又は式（Ｅ－２）の化合物であって、式中：
Ｒ２及びＲ２ａがＨであり；
Ｒ６及びＲ６ａがＨであり；
Ｒ７ａがＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、且つ
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａ及びＲ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａ又はＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３又はＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、且つ
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５及びＲ７の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５又はＲ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換される、化合物。
実施形態１３．実施形態１、２、３又は１２の式（Ｅ）、式（Ｅ－１）又は式（Ｅ－２）の化合物であって、式中：
Ｙ１及びＹ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ７が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９が、Ｏ又はＳであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６及びＲ７ａがＨであり；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａの一方がＨであり、且つ他方がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦであり；
Ｒ３、Ｒ４の一方がＨであり、且つ他方がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦであり；
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦであり、且つ
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである、化合物。
実施形態１４．実施形態１、２又は３の式（Ｆ）、式（Ｆ－１）又は式（Ｆ－２）の化合物であって、式中：
Ｒ２及びＲ２ａがＨであり；
各Ｒ６及びＲ６ａがＨであり；
各Ｒ７ａ及びＲ７がＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、且つ
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａ及びＲ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａ又はＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３又はＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、且つ
Ｒ５が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換される、化合物。
実施形態１５．実施形態１、２、３又は１２の式（Ｆ）、式（Ｆ－１）又は式（Ｆ－２）の化合物であって、式中：
Ｙ１及びＹ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
各Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
各Ｙ５が、Ｏ又はＳであり；
各Ｙ７が独立して、Ｏ又はＳであり；
各Ｙ９が独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｙ１１が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ７ａがＨであり；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａの一方がＨであり、且つ他方がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦであり；
Ｒ３、Ｒ４の一方がＨであり、且つ他方がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦであり；
Ｒ５がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦであり；且つ
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである、化合物。
実施形態１６．実施形態１～１５のいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｒ１が、
Figure 2022509929000097
であり、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000098
であり、
Ｒ１ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；
且つ
Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000099
であり、
Ｒ１ｂが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される、化合物。
実施形態１７．式（Ａ－３）、式（Ｂ－３）、式（Ｃ－３）、式（Ｄ－３）、式（Ｅ－３）又は式（Ｆ－３）の化合物：
Figure 2022509929000100
であって、
式中：
Ｙ１が、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｙ２が、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｙ１１が、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ７が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ８が、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１が、
Figure 2022509929000101
であり、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000102
であり、
Ｒ１ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；
且つ
Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000103
であり
Ｒ１ｂが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；
各Ｒ２が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ２の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ２のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ３が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ３の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ４が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ５が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ５の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ６が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ６の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ６のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ７が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ７の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ２ａが、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ２ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ２ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ３ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ４ａが、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ５ａが、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ６ａが、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ６ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ６ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ７ａが、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ７ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ７ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、及び
Figure 2022509929000104
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１０のＣ１～Ｃ１２アルキルが、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ１２アルコキシ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
任意選択により、Ｒ３及びＲ６が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ３及びＲ６が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ３ａ及びＲ６ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ３ａ及びＲ６ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ２及びＲ３が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ２及びＲ３が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ２ａ及びＲ３ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ２ａ及びＲ３ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ４及びＲ３が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ４及びＲ３が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ４ａ及びＲ３ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ４ａ及びＲ３ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５及びＲ６が連結されるときに、ＯがＲ５位で結合されるように、Ｒ５及びＲ６が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５ａ及びＲ６ａが連結されるときに、ＯがＲ５ａ位で結合されるように、Ｒ５ａ及びＲ６ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５及びＲ７が連結されるときに、ＯがＲ５位で結合されるように、Ｒ５及びＲ７が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し、且つ
任意選択により、Ｒ５ａ及びＲ７ａが連結されるときに、ＯがＲ５ａ位で結合されるように、Ｒ５ａ及びＲ７ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成する、化合物。
実施形態１８．式（Ａ－４）、又はその薬学的に許容される塩の構造を有する、化合物式（Ａ－３）、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2022509929000105
（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｙ３及びＹ４は、実施形態１７において定義される通りである）。
実施形態１９．式（Ａ－４ａ）、式Ａ－４ｂ）、式Ａ－４ｃ）若しくは式Ａ－４ｄ）、又はその薬学的に許容される塩の構造を有する、式（Ａ－４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2022509929000106
（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ６及びＲ６ａは、実施形態１７において定義される通りであり；
Ｙ３は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である）。
実施形態２０．式（Ａ－４ｅ）、式（Ａ－４ｆ）、式（Ａ－４ｇ）、式（Ａ－４ｈ）、式（Ａ－４ｉ）、式（Ａ－４ｊ）、式（Ａ－４ｋ）、式（Ａ－４ｌ）、式（Ａ－４ｍ）、式（Ａ－４ｎ）、式（Ａ－４ｏ）若しくは式（Ａ－４ｐ）、又はその薬学的に許容される塩の構造を有する、式（Ａ－４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2022509929000107
（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ６及びＲ６ａは、実施形態１７において定義される通りであり；
Ｙ３は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である）。
実施形態２１．式（Ｂ－４）の構造を有する式（Ｂ－３）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2022509929000108
（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｙ３及びＹ４は、実施形態１７において定義される通りである）。
実施形態２２．式（Ｂ－４ａ）、式（Ｂ－４ｂ）、式（Ｂ－４ｃ）若しくは式（Ｂ－４ｄ）、又はその薬学的に許容される塩の構造を有する、式（Ｂ－４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2022509929000109
（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ５及びＲ６ａは、実施形態１３において定義される通りであり；
Ｙ３は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である）。
実施形態２３．式（Ｂ－４ｅ）、式（Ｂ－４ｆ）、式（Ｂ－４ｇ）若しくは式（Ｂ－４ｈ）、又はその薬学的に許容される塩の構造を有する、式（Ｂ－４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2022509929000110
（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ及びＲ５は、実施形態１７において定義される通りであり；
Ｙ３は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である）。
実施形態２４．式（Ｃ－４）の構造を有する式（Ｃ－３）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2022509929000111
（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｙ３及びＹ４は、実施形態１７において定義される通りである）。
実施形態２５．式（Ｃ－４ａ）、式（Ｃ－４ｂ）、式（Ｃ－４ｃ）若しくは式（Ｃ－４ｄ）、又はその薬学的に許容される塩の構造を有する、式（Ｃ－４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2022509929000112
（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ５ａ及びＲ６は、実施形態１７において定義される通りであり；
Ｙ３は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である）。
実施形態２６．式（Ｃ－４ｅ）、式（Ｃ－４ｆ）、式（Ｃ－４ｇ）若しくは式（Ｃ－４ｈ）、又はその薬学的に許容される塩の構造を有する、式（Ｃ－４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2022509929000113
（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ及びＲ５ａは、実施形態１７において定義される通りであり；
Ｙ３は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である）。
実施形態２７．式（Ｄ－４）、又はその薬学的に許容される塩の構造を有する、式（Ｄ－３）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2022509929000114
（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｙ３及びＹ４は、実施形態１７において定義される通りである）。
実施形態２８．式（Ｄ－４ａ）、式（Ｄ－４ｂ）、式（Ｄ－４ｃ）若しくは式（Ｄ－４ｄ）、又はその薬学的に許容される塩の構造を有する、式（Ｄ－４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2022509929000115
（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ５及びＲ５ａは、実施形態１７において定義される通りであり；
Ｙ３は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である）。
実施形態２９．式（Ｅ－４）、又はその薬学的に許容される塩の構造を有する、式（Ｅ－３）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2022509929000116
（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ７は、実施形態１７において定義される通りである）。
実施形態３０．式（Ｅ－４ａ）若しくは式（Ｅ－４ｂ）、又はその薬学的に許容される塩の構造を有する、式（Ｅ－４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2022509929000117
（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ７は、実施形態１７において定義される通りであり；
且つ
Ｙ３は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である）。
実施形態３１．式（Ｆ－４）、又はその薬学的に許容される塩の構造を有する、式（Ｆ－３）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2022509929000118
（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ７は、実施形態１７において定義される通りである）。
実施形態３２．式（Ｆ－４ａ）、式（Ｆ－４ｂ）、式（Ｆ－４ｃ）若しくは式（Ｆ－４ｄ）、又はその薬学的に許容される塩の構造を有する、式（Ｆ－４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2022509929000119
（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ７は、実施形態１７において定義される通りであり；
且つ
各Ｙ３は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ及びＳ－から独立して選択される）。
実施形態３３．実施形態１～３２のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000120
である、化合物。
実施形態３４．実施形態１～３２のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000121
である、化合物。
実施形態３５．実施形態１～３２のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000122
である、化合物。
実施形態３６．実施形態１～３２のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000123
である、化合物。
実施形態３７．実施形態１～３２のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000124
である、化合物。
実施形態３８．実施形態１～３２のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000125
である、化合物。
実施形態３９．実施形態１～３２のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000126
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000127
である、
化合物。
実施形態４０．実施形態１～３２のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000128
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000129
である、
化合物。
実施形態４１．実施形態１～３２のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000130
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000131
である、
化合物。
実施形態４２．実施形態１～３２のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000132
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000133
である、
化合物。
実施形態４３．実施形態１～３２のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000134
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000135
である、
化合物。
実施形態４４．実施形態１～３２のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000136
であり、
Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000137
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000138
である、
化合物。
実施形態４５．実施形態１～４４のいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４が、ＯＨ、Ｏ－、ＳＨ又はＳ－である、化合物。
実施形態４６．実施形態１～４４のいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｙ３が、ＯＨ又はＯ－であり、且つ
Ｙ４が、ＯＨ又はＯ－である、化合物。
実施形態４７．実施形態１～４４のいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｙ３が、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４が、ＯＨ又はＯ－である、化合物。
実施形態４８．実施形態１～４４のいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｙ３が、ＯＨ又はＯ－であり、且つ
Ｙ４が、ＳＨ又はＳ－である、化合物。
実施形態４９．実施形態１～４４のいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｙ３が、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４が、ＳＨ又はＳ－である、化合物。
実施形態５０．実施形態１～４９のいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｒ３が、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ３ａが、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ５が、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ５ａが、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ６がＨであり、且つ
Ｒ６ａがＨである、化合物。
実施形態５１．実施形態１～４９のいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｒ３が、Ｈ、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ３ａが、Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ５が、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａがＨであり；且つ
Ｒ６ａがＨである、化合物。
実施形態５２．薬物部分（Ｄ）は、表１の化合物である：
Figure 2022509929000139
Figure 2022509929000140
Figure 2022509929000141
Figure 2022509929000142
実施形態５３．薬物部分（Ｄ）は、表２の化合物である：
Figure 2022509929000143
Figure 2022509929000144
Figure 2022509929000145
Figure 2022509929000146
実施形態５４．薬物部分（Ｄ）は、表３の化合物である：
Figure 2022509929000147
Figure 2022509929000148
実施形態５５．薬物部分（Ｄ）は、
Figure 2022509929000149
である。
実施形態５６．薬物部分（Ｄ）は、
Figure 2022509929000150
である。
実施形態５７．薬物部分（Ｄ）は、
Figure 2022509929000151
である。
実施形態５８．薬物部分（Ｄ）は、
Figure 2022509929000152
である。
実施形態５９．薬物部分（Ｄ）は、
Figure 2022509929000153
である。
実施形態６０．薬物部分（Ｄ）は、
Figure 2022509929000154
である。
実施形態６１．薬物部分（Ｄ）は、
Figure 2022509929000155
である。
実施形態６２．薬物部分（Ｄ）は、
Figure 2022509929000156
である。
実施形態６３．薬物部分（Ｄ）は、
Figure 2022509929000157
である。
実施形態６４．薬物部分（Ｄ）は、
Figure 2022509929000158
である。
実施形態６５．薬物部分（Ｄ）は、
Figure 2022509929000159
である。
実施形態６６．薬物部分（Ｄ）は、
Figure 2022509929000160
である。
実施形態６７．薬物部分（Ｄ）は、
Figure 2022509929000161
である。
実施形態６８．薬物部分（Ｄ）は、
Figure 2022509929000162
である。
実施形態６９．薬物部分（Ｄ）は、
Figure 2022509929000163
である。
別の態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、Ａｄｕｒｏ（国際公開第２０１６／１４５１０２号パンフレット）において開示される化合物である。
別の態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ（国際公開第２０１４／０９３９３６号パンフレット）において開示される化合物である。
別の態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、２０１６年７月１５日に出願されたＡｄｕｒｏ及びＮｏｖａｒｔｉｓの未公開の米国仮特許出願第６２／３６２９０７号明細書において開示される化合物である。
別の態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、２０１６年１０月２８日に出願されたＡｄｕｒｏ及びＮｏｖａｒｔｉｓの未公開のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５９５０６号明細書において開示される化合物である。
別の態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ（国際公開第２０１４／１７９３３５号パンフレット）において開示される化合物である。このような化合物は表４において列挙される。
別の態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ（国際公開第２０１７／０２７６４６号パンフレット）において開示される化合物である。このような化合物は表４において列挙される。
別の態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ（国際公開第２０１７／０２７６４５号パンフレット）において開示される化合物である。このような化合物は表４において列挙される。
別の態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（国際公開第２０１５／１８５５６５号パンフレット）において開示される化合物である。このような化合物は表４において列挙される。
別の態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、Ｂｒｏｃｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（国際公開第２０１５／０７４１４５号パンフレット）において開示される化合物である。このような化合物は表４において列挙される。
別の態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、Ｒｕｔｇｅｒｓ（米国特許第９３１５５２３号明細書）において開示される化合物である。このような化合物は表４において列挙される。
別の態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、Ｓｐｒｉｎｇ Ｂａｎｋ（国際公開第２００７０７０５９８号パンフレット、国際公開第２０１７００４４９９号パンフレット及び国際公開第２０１７０１１６２２号パンフレット）において開示される化合物である。このような化合物は表４において列挙される。
別の態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（国際公開第２０１６／０９６１７４号パンフレット）において開示される化合物である。このような化合物は表４において列挙される。
別の態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｕｎｉｖ．Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ及びＡｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ（国際公開第２０１４／１８９８０５号パンフレット）において開示される化合物である。このような化合物は、図１０、図１１、及び図１２において本明細書で開示される。
別の態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、Ｓｐｅｒｏｖｉｅ（国際公開第２０１８００９６４８号パンフレット）において開示される化合物である。
別の態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、Ｓｐｅｒｏｖｉｅ（国際公開第２０１８００９６５２号パンフレット）において開示される化合物である。
別の態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、Ｓｐｅｒｏｖｉｅ（国際公開第２０１８０１３８８７号パンフレット）において開示される化合物である。
別の態様では、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）は、Ｓｐｅｒｏｖｉｅ（国際公開第２０１８０１３９０８号パンフレット）において開示される化合物である。前述の出願の各々は、それらの全体が参照により援用される。
Figure 2022509929000164
Figure 2022509929000165
Figure 2022509929000166
Figure 2022509929000167
Figure 2022509929000168
Figure 2022509929000169
Figure 2022509929000170
Figure 2022509929000171
Figure 2022509929000172
Figure 2022509929000173
Figure 2022509929000174
Figure 2022509929000175
Figure 2022509929000176
Figure 2022509929000177
Figure 2022509929000178
Figure 2022509929000179
Figure 2022509929000180
Figure 2022509929000181
Figure 2022509929000182
Figure 2022509929000183
Figure 2022509929000184
Figure 2022509929000185
Figure 2022509929000186
Figure 2022509929000187
Figure 2022509929000188
Figure 2022509929000189
Figure 2022509929000190
Figure 2022509929000191
Figure 2022509929000192
Figure 2022509929000193
Figure 2022509929000194
Figure 2022509929000195
式（Ａ）の化合物の合成例
式（Ａ）の化合物を国際公開第２０１６１４５１０２号パンフレットにおける合成の説明に従って作製した。
特に、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－２，９－ビス（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－５，１２－ビス（チオラート）５，１２－ジオキシド（Ｔ１－１）、及び（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－２，９－ビス（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－５，１２－ビス（チオラート）５，１２－ジオキシド（Ｔ１－６）を、下記のスキームに従って合成した。
Figure 2022509929000196
工程１：ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル（２）の調製：１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及びピリジン（８ｍＬ）中のＮ－（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－フルオロ－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－９－Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１、２．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の２－クロロ－１，３，２－ベンゾジオキサホスホリン－４－オン（ＳａｌＰＣｌ）（０．８４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３０分後、室温で撹拌された反応混合物に、水（４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、層を分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、無色のフォームとして真空中で濃縮乾固した。無色のフォームをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解して、無色の溶液を得た。この溶液に、水（０．５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のジクロロ酢酸（ＤＣＡ）の６％（ｖ／ｖ）溶液を加えた。室温で１０分間撹拌した後、赤色溶液にピリジン（３．５ｍＬ）を充填した。得られた白色混合物を真空中で濃縮し、水を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）とともに濃縮することで共沸混合物として除去した。この共沸混合物工程を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）を用いてさらに２回繰り返した。最後の蒸発では、得られた化合物２の白色スラリーをＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中に残した。
工程２：ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（４）の調製：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９ Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（３、２．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）の溶液を、真空中における濃縮によって乾燥させた。この工程をさらに２回繰り返して、共沸混合物として水を除去した。最後の共沸混合物において、ＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の化合物３の溶液に、１０個の３Åモレキュラーシーブを添加し、この溶液を窒素雰囲気下で保存した。化合物２と
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の残留しているジクロロ酢酸ピリジン－１－イウムの撹拌混合物に、ＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の化合物３の溶液を加えた。５分後、撹拌混合物に、３－（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾール－３－チオン（ＤＤＴＴ）（６５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、黄色混合物を真空中で濃縮して、黄色油として化合物４を得た。
工程３：Ｎ，Ｎ’－（（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－５－（２－シアノエトキシ）－３，１０－ジフルオロ－１２－メルカプト－１２－オキシド－５－スルフィドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２，９－ジイル）ビス（９Ｈ－プリン－９，６－ジイル））ジベンズアミド（５）の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の化合物４の溶液に、水（０．３５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のジクロロ酢酸（ＤＣＡ）の６％（ｖ／ｖ）溶液を加えた。室温で１０分後、赤色溶液にピリジン（２０ｍＬ）を添加した。得られた黄色混合物を、およそ２０ｍＬの黄色混合物が残るまで真空中で濃縮した。黄色混合物にピリジン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を、およそ２０ｍＬの黄色混合物が残るまで真空中で濃縮した。黄色混合物にピリジン（３０ｍＬ）を加え、混合物を、およそ３０ｍＬの黄色混合物が残るまで真空中で濃縮した。ピリジン（３０ｍＬ）中の撹拌された黄色混合物に、２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン－２－オキシド（ＤＭＯＣＰ）（１．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。７分後、暗橙色溶液に、水（１．４ｍＬ）を加えた直後に３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン（０．７１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、暗橙色溶液を、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）に注いだ。１０分後、二相混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びジエチルエーテル（２００ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、真空中で濃縮した。濃縮された黄色油にトルエン（７５ｍＬ）を加え、混合物を真空中で蒸発させて、残留しているピリジンを除去した。この手順を、トルエン（７５ｍＬ）を用いて２回繰り返した。得られた油を、シリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０％～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、橙色油として化合物５を得た（６７ｍｇ、収率２．５％）。
工程４：化合物（Ｔ１－１）の調製：ＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）中の化合物５（６５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化アンモニウム水溶液（０．９ｍＬ）を加え、橙色のスラリーを５０℃で加熱した。２時間後、橙色溶液を冷却し、真空中で濃縮した。橙色の残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｍＭの酢酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＡ）水溶液中の０％～３０％ＭｅＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に白色のモノ－トリエチルアンモニウム塩として化合物（Ｔ１－１）を得た（１８ｍｇ、収率３８％）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ：６９３．２５［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ１０Ｏ８Ｐ２Ｓ２について算出された：６９４．３０５）；ＨＰＬＣ条件（１０ｍＭ ＴＥＡＡ、２％～２０％）によってＲｔ：１６．６９８’分；ＬＣＭＳ条件（２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、２％～２０％）によってＲｔ：２０．０２６’分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４５℃，Ｄ２Ｏ）δ ８．４４（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７－５．２６（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．６５（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４５℃，Ｄ２Ｏ）δ －２００．７４から－２００．９８（ｍ）．３１Ｐ ＮＭＲ（４５℃，Ｄ２Ｏ）δ ５４．４６．
示されるこの化合物の立体化学は、野生型ＳＴＩＮＧタンパク質に結合した共結晶構造によって確認された。
Ｒｐ、Ｓｐ異性体はまた、逆相クロマトグラフィー工程における精製の後に単離されて、凍結乾燥後にビストリエチルアンモニウム塩として化合物（Ｔ１－６）を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ：６９３．３０［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ１０Ｏ８Ｐ２Ｓ２：６９４．０５）；ＨＰＬＣ条件（１０ｍＭ ＴＥＡＡ、２％～２０％）によってＲｔ １３．８３０分。ＬＣＭＳ条件（２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、２％～２０％）によってＲｔ １５．０３２分。１Ｈ ＮＭＲ．（４００ＭＨｚ，４５℃，Ｄ２Ｏ）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝５１．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝５１．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．６７（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４５℃，Ｄ２Ｏ）δ －２００．７５から－２０１．３１（ｍ）．３１Ｐ ＮＭＲ（４５℃，Ｄ２Ｏ）δ ５４．６９，５４．６４．
式（Ｂ）の化合物の合成例
式（Ｂ）の化合物を国際公開第２０１４１８９８０５号パンフレットにおける合成の説明に従って作製した。
特に、化合物（Ｔ１－２）
Figure 2022509929000197
を、下記のスキームに従って合成した。
Figure 2022509929000198
２５ｍｌのアセトニトリル中の５ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）Ｎ－ベンゾイル－５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）－２’－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－３’－Ｏ－［（２－シアノエチル）－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノフィニル］アデノシン（１）の溶液に、０．１８ｍｌ（１０ｍｍｏｌｅ）水及び１．２０ｇ（６．２ｍｍｏｌｅ）トリフルオロ酢酸ピリジニウムを加えた。室温で５分間撹拌した後、２５ｍｌのｔｅｒｔブチルアミンを加え、反応物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、フォームとしてホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－イルを得て、続いてこれをアセトニトリル（２×５０ｍｌ）と共蒸発させ、次に６０ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。この溶液に、水（０．９ｍｌ、５０ｍｍｏｌｅ）及びジクロロメタン中の６０ｍｌの６％（ｖ／ｖ）ジクロロ酢酸（４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分後、反応物をピリジン（７．０ｍｌ、８７ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチし、濃縮して油にし、これを４０ｍｌの無水アセトニトリルによる３回の共蒸発により乾燥させ、１２ｍｌの体積の（２）を得た。
Ｎ－ベンゾイル－５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）－３’－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－２’－Ｏ－［（２－シアノエチル）－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノフィニル］アデノシン（（３）、６．４ｇ、６．６ｍｍｏｌｅ）を４０ｍｌの無水アセトニトリル中に溶解し、４０ｍｌの無水アセトニトリルによる３回共蒸発により乾燥させ、最後には２０ｍｌが残った３Åモレキュラーシーブを加え、使用するまで溶液をアルゴン下で保存した。２０ｍｌのアセトニトリル中で共沸乾燥された（３）（６．４ｇ、６．６ｍｍｏｌｅ）を、シリンジを介して１２ｍｌの無水アセトニトリル中の（２）（５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で５分間撹拌した後、１．１４ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾール－５－チオン（ＤＤＴＴ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、残留している油を８０ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。水（０．９ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン中の８０ｍｌの６％（ｖ／ｖ）ジクロロ酢酸（５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１０分間撹拌した。５０ｍｌのピリジンを加えて、ジクロロ酢酸をクエンチした。溶媒を減圧下で除去して、固体として粗製のホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－イルを得て、続いてこれを１５０ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、濃縮しておよそ１００ｍｌの体積にした。続いて、２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン－２－オキシド（ＤＭＯＣＰ、３．４４ｇ、１８ｍｍｏｌｅ）を加え、反応物を室温で５分間撹拌した。３．２ｍｌの水を加えた直後に３－Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン（１．３ｇ、７．７ｍｍｏｌｅ）を加え、反応物を室温で５分間撹拌した。次に、反応混合物を、２０ｇのＮａＨＣＯ３を含有する７００ｍｌの水に注ぎ、室温で５分間撹拌し、続いて、分液ロートに注ぎ、８００ｍｌの１：１の酢酸エチル：ジエチルエーテルで抽出した。水層を、６００ｍｌの１：１の酢酸エチル：ジエチルエーテルで再度抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、ジアステレオ異性体（５ａ）及び（５ｂ）を含有するおよそ１１ｇの油を得た。上記の粗混合物をジクロロメタンに溶解し、２５０ｇのシリカゲルカラムにアプライした。所望のジアステレオ異性体を、ジクロロメタン中のエタノールの勾配（０～１０％）を用いてカラムから溶出した。所望のジアステレオ異性体（５ａ）及び（５ｂ）を含有する画分を合わせ、濃縮して、２．２６ｇのおよそ５０％（５ａ）及び５０％（５ｂ）を得た。
シリカゲルカラムからの２．２６ｇの粗製の（５ａ）及び（５ｂ）を、厚壁ガラス圧力管に移した。６０ｍｌのメタノール及び６０ｍｌの濃縮されたアンモニア水溶液を加え、管を油浴中において５０℃で撹拌しながら１６時間加熱した。反応混合物をほぼ環境温度に冷却し、窒素ガス流に３０分間噴霧し、続いて、大型の丸底フラスコに移した。大部分の揮発性物質を、起泡及び突沸を回避することに注意しながら減圧下で除去した。水が依然として存在していた場合、残渣を凍結し、凍結乾燥させた。凍結乾燥された粗混合物を、およそ５０ｍｌのＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム（６０／４０）に溶解した。０．４５ミクロンのＰＴＦＥ濾過の後、４～５ｍｌの試料の一部をＣ－１８ Ｄｙｎａｍａｘカラム（４０×２５０ｍｍ）にアプライした。溶出を、アセトニトリル及び１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液の勾配（流速５０ｍｌ／分での２０分間の３０％～５０％ ＣＨ３ＣＮ）で実施した。純粋な（６）を含有する分取ＨＰＬＣの実施に由来する画分をプールし、蒸発させてＣＨ３ＣＮを除去し、凍結乾燥させて、ビス－トリエチルアンモニウム塩として３６０ｍｇの純粋な（６）（ＲｐＲｐジアステレオ異性体）を得た。
２７０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の（６）に５．０ｍｌの適切なトリメチルアミン三フッ化水素酸塩を加えた。混合物を室温でおよそ４０時間撹拌した。分析的ＨＰＬＣによって反応の完了を確認した後、試料を、４５ｍｌの冷却し撹拌された１Ｍの重炭酸トリエチルアンモニウムに滴下して加えることにより中和した。中和された溶液をＷａｔｅｒｓ Ｃ－１８ Ｓｅｐ－Ｐａｋ上で脱塩し、生成物をＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（５：１）で溶出した。ＣＨ３ＣＮを減圧下で蒸発させ、残留している水溶液を凍結し、凍結乾燥した。水からの凍結乾燥を繰り返して、ビス－トリエチルアンモニウム塩として１２２ｍｇ（５７％）の（Ｔ１－２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，４５℃，（ＣＤ３）２ＳＯ－１５μＬ Ｄ２Ｏ）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），５．３０（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．０，１Ｈ），５．２４－５．２１（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．５，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．０，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．５，１２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，４５℃，（ＣＤ３）ＩＳＯ－１５ｐＬ Ｄ２Ｏ）６ ５８．８１，５２．５４；Ｃ２０Ｈ２４Ｏ１０Ｎ１０Ｐ２Ｓ２（Ｍ－Ｈ）に対するＨＲＭＳ（ＦＴ－ＩＣＲ）Ｉ／ｚ計算値６８９．０５２１，実測値６８９．０５１４．
式（Ａ）の化合物の合成例
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｓ，１０Ｒ，１０ａＳ，１２Ｒ，１４ａＲ）－２，９－ビス（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５，１２－ジメルカプトテトラヒドロ－２Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１４Ｈ－３，１４ａ：１０，７ａ－ビス（エポキシメタノ）ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン５，１２－ジオキシド（Ｔ２－４５）及び（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｓ，１０Ｒ，１０ａＳ，１２Ｓ，１４ａＲ）－２，９－ビス（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５，１２－ジメルカプトテトラヒドロ－２Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１４Ｈ－３，１４ａ：１０，７ａ－ビス（エポキシメタノ）ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン５，１２－ジオキシド（Ｔ２－４４）の合成物を、下記のスキームに従って調製した：
Figure 2022509929000199
工程１：ホスホン酸水素（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル（２）の調製：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．０５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２，５－ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（１、１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｅｘｉｑｏｎ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）の溶液に、トリフルオロ酢酸ピリジニウム（２７０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後、撹拌反応混合物に室温でｔｅｒｔ－ブチルアミン（５．０ｍＬ）を加えた。１５分後、反応溶液を真空中で濃縮し、水を、ＭｅＣＮ（３×１５ｍＬ）とともに濃縮することで共沸混合物として除去して、白色フォームを得た。１，４－ジオキサン（１３ｍＬ）中の白色フォームの溶液に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のＳａｌＰＣｌ（２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。７分後、白濁混合物にピリジン（３ｍＬ）を加えた。１時間後、濁った反応混合物に水（２ｍＬ）を添加した。５分後、混合物を、１ＮのＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を真空中で濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、白色混合物を得た。この溶液に、水（１５０μＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＤＣＡの９％（ｖ／ｖ）溶液を加えた。室温で１０分間撹拌した後、橙色溶液にピリジン（１．５ｍＬ）を充填した。得られ透明な溶液を真空中で濃縮し、水を、ＭｅＣＮ（３×２０ｍＬ）とともに濃縮することで共沸混合物として除去した。最後の蒸発では、得られた化合物２の濁ったスラリーをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に残した。
工程２：ホスホン酸水素（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（（（（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２，５－ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）－２，５－ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル（３）の調製：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物１（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｅｘｉｑｏｎ）の溶液を、真空中における濃縮により乾燥させた。この工程をさらに２回繰り返して、共沸混合物として水を除去した。最後の共沸混合物において、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物１の溶液に、１０個の３Åモレキュラーシーブを添加し、この溶液を窒素雰囲気下で保存した。ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中において残留しているジクロロ酢酸ピリジニウムを伴う化合物２の撹拌混合物に、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物１の溶液を加えた。４０分後、撹拌混合物にＤＤＴＴ（２６３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。７０分後、黄色溶液を真空中で濃縮して、黄色ペーストとして化合物３を得た。
工程３：Ｎ，Ｎ’－（（（２Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＳ，１２Ｒ，１４ａＲ）－５－（２－シアノエトキシ）－１２－メルカプト－１２－オキシド－５－スルフィドテトラヒドロ－２Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１４Ｈ－３，１４ａ：１０，７ａ－ビス（エポキシメタノ）ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２，９－ジイル）ビス（９Ｈ－プリン－９，６－ジイル））ジベンズアミド（４）の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の化合物３の溶液に、水（１８０μＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＤＣＡの８．５％（ｖ／ｖ）溶液を加えた。室温で１５分間撹拌した後、赤色～橙色の溶液にピリジン（１０ｍＬ）を添加した。得られた黄色溶液を、およそ１０ｍＬの黄色混合物が残るまで真空中で濃縮した。黄色混合物にピリジン（３０ｍＬ）を添加し、混合物を、およそ１０ｍＬの黄色混合物が残るまで真空中で濃縮した。黄色混合物にピリジン（３０ｍＬ）を加え、混合物を、およそ１０ｍＬの黄色混合物が残るまで真空中で濃縮した。ピリジン（５０ｍＬ）中の撹拌された黄色混合物に、ＤＭＯＣＰ（６３１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、黄褐色溶液に、水（７５０μＬ）を加えた直後に３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン（３０４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、黄褐色溶液を、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）に注いだ。１５分後、二相混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、真空中で濃縮した。濃縮された黄色油にトルエン（２０ｍＬ）を加え、混合物を真空中で蒸発させて、残留しているピリジンを除去した。この手順を、トルエン（３０ｍＬ）を用いて２回繰り返した。得られた油を、シリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０％～５０％のＭｅＯＨ）により精製して、ベージュ色固体として化合物４の混合物を得た（６０４ｍｇ、収率５２％）。
工程４：（Ｔ２－４５）及び（Ｔ２－４４）の調製：ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の化合物４（４７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡＭＡ（水酸化アンモニウム／４０％メチルアミン水溶液）（６．５ｍＬ）を加え、黄色溶液を５０℃で加熱した。２時間後、黄色溶液を冷却し、真空中で濃縮した。１０ｍＭ ＴＥＡＡ（３ｍＬ）中の黄色の残渣を、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｍＭのＴＥＡＡ水溶液中の０％～２５％ＭｅＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に白色のトリエチルアンモニウム塩として化合物（Ｔ２－４５）を得た（９２ｍｇ、収率２７％）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ：７１２．９５［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ１０Ｏ１０Ｐ２Ｓ２について算出された：７１４．５６）；ＵＰＬＣ（２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、２％～８０％ＭｅＣＮ）によるＲｔ：１．０６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４５℃，Ｄ２Ｏ）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，４Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３４－４．２４（ｍ，６Ｈ），３．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１８Ｈ）．３１Ｐ ＮＭＲ（４５℃，Ｄ２Ｏ）δ ５４．５７．
Ｒｐ、Ｓｐ異性体はまた、逆相クロマトグラフィー工程における精製の後に単離されて、凍結乾燥後にトリエチルアンモニウム塩として化合物（Ｔ２－４４）を得た（３５ｍｇ、収率１０％）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ：７１２．９５［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ１０Ｏ１０Ｐ２Ｓ２について算出された：７１４．５６）；ＵＰＬＣ（２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、２％～８０％ＭｅＣＮ）によるＲｔ：１．０１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４５℃，Ｄ２Ｏ）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３１（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１０Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１５Ｈ）．３１Ｐ ＮＭＲ（４５℃，Ｄ２Ｏ）δ ５５．３３，５４．４８．
式（Ｂ）の化合物の合成例
式（Ｂ）の特定の化合物を酵素的に作製した。特定の化合物Ｔ１－２５を、下記の合成スキームに従って酵素的に調製した。
Figure 2022509929000200
この反応は、並行して二つ組で実行された：１００ｍＭの水性（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ホスホン酸二リン酸無水物（ａ）（２５０μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ；Ｎ－１００７、ＴｒｉＬｉｎｋ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、１００ｍＭの水性（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ホスホン酸二リン酸無水物（ｂ）（２５０μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ．Ｎｏ ５１１２０）、ニシン精子ＤＮＡ溶液（２５０μＬ、１０ｍｇ／ｍＬ ａｑ．；＃９６０５－５－Ｄ、Ｔｒｅｖｉｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ、ＵＳＡ）及びヒトｃＧＡＳ（１５００μＬ、２．１ｍｇ／ｍＬ、次の段落において記載される通りに調製された）に、反応緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ、２．５ｍＭ酢酸マグネシウム、１０ｍＭ ＫＣｌ、５ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨを８．２に調整した；２５ｍＬ）を加えた。反応物を、３７℃及びオービタルシェーカー上において１５０ｒｐｍで１６時間インキュベートした。反応の完了は、アセトニトリル（１００μＬ）で希釈し、遠心分離し、ＵＶ分析によって所望の化合物の形成を判定するという反応混合物のアリコート（１００μＬ）の分析によって確認された。反応物をアセトニトリル（２０ｍＬ）と混合し、オービタルシェーカー上において室温で１０分間インキュベートし、引き続く遠心分離（７０００ｇで５分間）の後、上清を濾紙により濾過した。濾液を酢酸（１００μＬ）と混合し、２０×２５０ｍｍ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ａｍｉｄｅ ５μｍカラムに直接ロードした（流速３０ｍＬ／分；溶媒Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、２ｍＭ酢酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル；２６％相Ａ／７４％相Ｂを用いる均一濃度溶出を使用する、分画サイズ５０ｍＬ）。所望の化合物（Ｔ１－２５）を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で蒸発させて、約１０ｍＬの最終体積にした。第１のクロマトグラフィーからの濃縮された化合物（Ｔ１－２５）溶液を、１×５０ｃｍ Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ１０ ＨＰＬＣカラムへの直接的な注入により、２５０ｎｍでのＵＶ検出を用いて再精製した（流速１．０ｍＬ／分；０．２５ｍＭ水酸化アンモニウム及び２５％アセトニトリルを含有する移動相）。所望の化合物（Ｔ１－２５）を含有する全ての画分を合わせ、凍結乾燥により乾燥させて、ビス－アンモニウム塩として４．５ｍｇの化合物（Ｔ１－２５）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（６００．１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝５０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ６７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
この実施例及び下記の実施例において使用されるｃＧＡＳを、ヒト及びマウスｃＧＡＳのクローニング並びに発現によって作製した。アミノ酸１５５～５２２（ヒト）及びアミノ酸１４７～５０７（マウス）を含むヒト又はマウスｃＧＡＳのコード領域を、ｐＥＴ系の発現ベクターにクローン化した。得られた発現コンストラクトは、Ｎ末端６×Ｈｉｓ－タグ（配列番号９３０）の後にＺＺ－タグ及び操作されたＨＲＶ３Ｃプロテアーゼ切断部位を含有し、Ｎ末端にＧｌｙ－Ｐｒｏの伸長を伴うヒトｃＧＡＳ１５５～５２２及びマウスｃＧａｓ１４７～５０７の生成を可能にした。両方のプラスミドにより、細菌発現のためのＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）株・ＢＬ２１（ＤＥ３）ファージ耐性細胞（Ｃ２５２７Ｈ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ、Ｉｐｓｗｉｃｈ、ＭＡ）を形質転換した。ｃＧａｓ発現プラスミドを内部に持つファージ耐性Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞ＢＬ２１（ＤＥ３）を、Ｉｎｆｏｒｓのバイオリアクター中において１．５Ｌスケールで発現させた。前培養物をＬＢ培地中で増殖させた。カナマイシン（５０μｇ／ｍＬ）を含有する１．５Ｌの自己誘導培地（Ｓｔｕｄｉｅｒ、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ Ｐｕｒｉｆ．２００５年５月；４１（１）：２０７－３４）を、１００ｍＬの前培養物とともに播種し、次の条件下でおよそ１０のＯＤまで培養した：温度３７℃、スターラー（ｐＯ２を介するカスケード制御）５００；ｐＨ７．０；ｐＯ２（カスケード制御オン）５％；流量２．５Ｌ／分；及びガス混合物（ｐＯ２を介するカスケード制御）０。次に、温度を１８℃に低下させ、一晩発現させた。細胞を遠心分離によって回収し、Ａｖｅｓｔｉｎ ＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ Ｆｒｅｎｃｈプレスを使用して溶解させた。精製を、Ｎｉ－アフィニティークロマトグラフィー、ＤＮＡを除去するためのヘパリン精製工程及び最後のサイズ排除クロマトグラフィーを使用して、Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１３，８（１０）ｅ７６９８３）によって公開されたプロトコルに従って行った。ｃＧＡＳを均質な画分として溶出し、少なくとも５ｍｇ／ｍＬに濃縮した。
Figure 2022509929000201
式（Ｂ）の化合物の合成例
式（Ｂ）の特定の化合物を酵素的に作製した。特定の化合物Ｔ１－２８を、下記の合成スキームに従って酵素的に調製した。
Figure 2022509929000202
反応は、それぞれ２６ｍＬスケールで並行して４回分実施された：１００ｍＭの水性（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ホスホン酸二リン酸無水物（ａ）（２５０μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）、１００ｍＭ水性（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－フルオロ－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ホスホン酸二リン酸無水物（ｃ）（２５０μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ；Ｎ－３００２、ＴｒｉＬｉｎｋ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ニシン精子ＤＮＡ溶液（８００μＬ、１０ｍｇ／ｍＬ ａｑ．；＃９６０５－５－Ｄ、Ｔｒｅｖｉｇｅｎ Ｉｎｃ．）及びマウスｃＧＡＳ調製物（２５０μＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、上記ヒトｃＧＡＳについて記載される通りに調製された）に、反応緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ、２．５ｍＭ酢酸マグネシウム、５ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨを８．２に調整した；２５ｍＬ）を加えた。反応物を、３７℃及びオービタルシェーカー上において１５０ｒｐｍで１６時間インキュベートした。反応物をアセトニトリル（２０ｍＬ）と混合し、オービタルシェーカー上において室温で１０分間インキュベートした。引き続く遠心分離（７０００ｇで５分間）の後、４つ全ての反応物の上清を合わせ、濾紙により濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、およそ２０ｍＬの残留体積にし、０．５ｍＬの酢酸（０．５ｍＬ）及び１．０Ｍの酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（５ｍＬ）と混合した。粗材料を、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＲＰ１８ｅ ２．１×１０ｃｍカラムに直接的に注入した。クロマトグラフィー（流速８０ｍＬ／分；均一濃度移動 １０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム及び１体積％アセトニトリル）によって、所望の化合物（Ｔ１－２８）画分を得て、これらを合わせ、２５％アンモニア水溶液（２０μＬ）と混合し、凍結乾燥によって乾燥させた。化合物（Ｔ１－２８）をビス－トリエチルアンモニウム塩として得た；３９．８ｍｇ；１Ｈ ＮＭＲ（６００．１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝５１．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝５３．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝２５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（３７６．４ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ －１．６８，－２．７７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．４ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ －１９９．７２，－２０３．２３；ＭＳ ６７７．２ ［Ｍ－１］－．
Figure 2022509929000203
式（Ｄ）の化合物の合成例
特に、（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８，１６－ビス（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１７，１８－ジフルオロ－２，４，７，１０，１２，１５－ヘキサオキサ－３，１１－ジホスファトリシクロ［１２．２．１．１６，９］オクタデカン－３，１１－ビス（チオラート）３，１１－ジオキシド（８）（化合物（Ｔ２－４６）に相当する）を、下記のスキームに従って合成した。
Figure 2022509929000204
工程１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（２）の調製：無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物ｉ６（１、１ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）（無水ＭｅＣＮ（３×３ｍＬ）を用いる真空中での共蒸発によって乾燥される）の溶液に、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。２－シアノエチルＮ，Ｎ－ジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（３６０μＬ、１．６ｍｍｏｌ、１．１当量、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）を加え、反応物を一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃ（５％のＮａＨＣＯ３で予洗される）で希釈し、塩水（５×５０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、均一濃度勾配－５０：４４：４ ＤＣＭ：ヘキサン：ＴＥＡ）によって、１．０８ｇの化合物２を得た。
工程２：ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（４）の調製：無水ジオキサン（１７ｍＬ）中の化合物ｉ６（１．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、無水ピリシン（４．７ｍＬ、６９ｍｍｏｌ、２６当量）に続いて、１，４ジオキサン（８．３ｍＬ）中の２－クロロ－１，３，２－ベンゾジオキサホスホリン－４－オン（３、５４０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．２当量、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、続いて１０ｍＬの水及びＮａＨＣＯ３（１００ｍＬの水中において３．７２ｇ）で希釈した。上清をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、０～５０％ＭｅＯＨ（０．５％ピリジンを含む）及びＤＣＭ）によって、化合物４を得た。
工程３：ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル（５）の調製：ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の化合物４（０．７８ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（１９０μＬ、１１ｍｍｏｌ、１０当量）及びＤＣＭ（１３ｍＬ）中のＤＣＡ（７６０μＬ ９．２ｍｍｏｌ、８．７当量）の溶液を加えた。混合物を１０分間撹拌し、ピリジン（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、１７当量）でクエンチした。混合物を真空中で濃縮し、無水ＭｅＣＮ（３×１０ｍＬ）で共蒸発させて、４ｍＬのＭｅＣＮ中の化合物５を得た。
工程４：ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（６）の調製：化合物２（１．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、無水ＭｅＣＮ（３×１０ｍＬ 残余８ｍＬ）を用いた真空中での共蒸発によって乾燥させた。この溶液を、工程３からの化合物５の溶液に加え、５分間撹拌した。ＤＤＴＴ（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を３０分間撹拌し、続いて真空中で濃縮して化合物６を得た。
工程５：Ｎ，Ｎ’－（（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－３－（２－シアノエトキシ）－１７，１８－ジフルオロ－１１－メルカプト－１１－オキシド－３－スルフィド－２，４，７，１０，１２，１５－ヘキサオキサ－３，１１－ジホスファトリシクロ［１２．２．１．１６，９］オクタデカン－８，１６－ジイル）ビス（９Ｈ－プリン－９，６－ジイル））ジベンズアミド（７Ａ）の調製：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の化合物６の溶液に、水（１９０μＬ、１１ｍｍｏｌ、１０当量）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＤＣＡ（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、１７当量）の溶液を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次に、ピリジン（１１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、１２０当量）でクエンチし、続いて真空中で濃縮しておよそ１３ｍＬを得た。さらに３０ｍＬの無水ピリジンを加えた。溶液をＤＭＯＣＰ（５８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、３当量）で処理し、３分間撹拌した後、水（５７０μＬ、３２ｍｍｏｌ、３０当量）の直後に３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン（２６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。５分後、溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、約２．５ｇの異性体７Ａ／Ｂの粗混合物を得た。クロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、５４分間にわたってＭｅＯＨ：ＤＣＭ ０～１５％）によって、１２８ｍｇの化合物７Ａを得た。
工程６：（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８，１６－ビス（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１７，１８－ジフルオロ－３，１１－ジメルカプト－２，４，７，１０，１２，１５－ヘキサオキサ－３，１１－ジホスファトリシクロ［１２．２．１．１６，９］オクタデカン ３，１１－ジオキシド（８）（化合物（Ｔ２－４６）に相当する）の調製：ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の７Ａ（７０ｍｇ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃に２．５時間加熱し、続いて冷却し、Ｎ２を用いて噴霧し、真空中で濃縮した。精製（ＲＰ ＭＰＬＣ－５．５ｇ Ｃ１８－９０カラム体積にわたる０～２０％ ＭｅＣＮ／ＴＥＡＡ（１０ｍＭ））によって、凍結乾燥後に１０ｍｇの化合物８を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ：６９３．７０［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ１０Ｏ８Ｐ２Ｓ２について算出された：６９４．０５）；ＬＣＭＳ条件（２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、２％～５０％）によるＲｔ：８．１７４分。１Ｈ ＮＭＲ．（４００ＭＨｚ，４５℃，Ｄ２Ｏ）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝５２．４，３．６ １Ｈ），５．１９－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．２（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝７．２，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，９Ｈ）．
中間体ｉ６（上記で使用された）を下記のスキームに従って調製した。
Figure 2022509929000205
工程１：トリフルオロメタン－スルホン酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－イル（ｉ２）の調製：Ｎ－（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（ｉ１、５．６ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）及びＤＭＡＰ（０．１７４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（６．２１ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を加えて溶液を生成し、これにＮ－フェニルトリフラミド（５．０８ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌し、その時点で、それを５％塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥剤を濾別し、真空中においてシリカゲル（１０ｇ）上で濃縮した。粗材料を、シリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出 ２５％～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄褐色固体として所望の化合物ｉ２を得た；５．５３ｇ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４８－７．２５（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），－０．０１（ｓ，３Ｈ），－０．４６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝１．６５ｍｉｎ；ｍ／ｚ ９２０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：酢酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－イル（ｉ３）の調製：トルエン（４０ｍＬ）中の化合物ｉ２（５．５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．９３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）、及び１８－クラウン－６（１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサオキサシクロオクタデカン、０．７９ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で４時間加熱した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、シリカゲル（１０ｇ）を加え、溶媒を真空中で除去した。粗材料を、シリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出 ２５～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄褐色固体として所望の化合物ｉ３を得た：３．３ｇ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．０２（ｍ，７Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，４Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ １．６８ｍｉｎ；ｍ／ｚ ８３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（ｉ４）の調製：
化合物ｉ３（６．７８ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ中の２．０Ｍジメチルアミン溶液（２０．４ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。シリカゲル（１２ｇ）を加え、溶媒を真空中で除去した。粗材料を、シリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出 ２５～７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄褐色固体として所望の化合物ｉ４を得た：３．９ｇ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．００（ｍ，７Ｈ），６．８０－６．６５（ｍ，４Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，６Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ １．５７ｍｉｎ；ｍ／ｚ ７８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：Ｎ－（９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（ｉ５ａ）及びＮ－（９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（ｉ５ｂ）の調製：化合物ｉ４（７５０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を、不活性窒素雰囲気下で無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＤＡＳＴ（１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を加え、引き続いて、反応温度を制御するためにｃｒｙｏ－ｃｏｏｌを使用して反応物を－５℃で１７時間撹拌した。容器を０℃に温め、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加えた。３０分間の撹拌後、混合物を５％塩水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥剤を濾別し、シリカゲル（２ｇ）を濾液に加え、溶媒を真空中で除去した。粗材料を、シリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出 １０～７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色褐色の固体としてジアステレオ異性体ｉ５ａ及びｉ５ｂの混合物を得た：１９３ｍｇ；多数（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオ異性体 ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ １．５３分；ｍ／ｚ ７９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋；少数（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）ジアステレオ異性体 Ｒｔ １．５８分；ｍ／ｚ ７９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：Ｎ－（９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（ｉ６）の調製：ｉ５ａ及びｉ５ｂのジアステレオ異性混合物（２．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、不活性窒素雰囲気下で－４２℃に冷却した後、１．０ＭのＴＢＡＦ（３．８０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２．５時間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。冷浴を取り外し、スラリーを１０分間撹拌した後、混合物を５％塩水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥剤を濾別し、シリカゲル（４ｇ）を濾液に加え、溶媒を真空中で除去した。粗材料を、シリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出 ２５～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として所望の化合物ｉ６を得た：３５５ｍｇ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．１１（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２７－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１９７．５；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６４．６６，１５８．６４，１５８．６２，１５２．６０，１５１．４３，１４９．３４，１４４．２２，１４１．６６，１３５．２９，１３５．１３，１３３．４０，１３２．９３，１２９．９６，１２８．８７，１２７．９９，１２７．９３，１２７．８６，１２７．０７，１２２．６５，１１３．２６，９３．８５，９２．０２，８７．５６（ｄ，Ｊ＝１４４Ｈｚ），８３．５６（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ），７７．３０，７４．６３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６２．８２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５５．２６；ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ ０．８９ｍｉｎ；ｍ／ｚ ６７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
或いは、中間体ｉ６も下記のスキーム１Ａ’に従って調製された。
Figure 2022509929000206
工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－オール（ｉ８）の調製：ＤＭＦ（２．６４Ｌ）中のアデノシン（ｉ７、１００ｇ、３７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６０％水素化ナトリウム（１９．４６ｇ、４８６ｍｍｏｌ）を窒素下にて４℃で一度に加え、反応混合物を窒素下で６０分間撹拌した。４－メトキシベンジルクロリド（６０．９ｍｌ、４４９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加え、懸濁液を撹拌し、室温に１６時間温めた。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、続いて短経路凝縮器を装着し、淡黄色混合物を真空中で加熱して（１１５℃）、ＤＭＦを除去した（６０～９０℃）。反応体積を約３００ｍＬに減らし、続いて水（２．５Ｌ）とＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）との間で分配して、水相のｐＨを約８にした。水相を分離し、続いて４：１ ＤＣＭ－ＩＰＡ（８×５００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ－ＩＰＡ相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥剤を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、半固体の残渣を得た。粗残渣をＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中において５５℃で１時間撹拌し、濾別し、固体をＥｔＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させて白色固体を得た（５５．７ｇ、３８％、位置異性体比８６：１４）。この材料を、ＥｔＯＨ（５５℃で１００ｍＬ）中の熱いスラリーに再び付し、熱濾過し、固体を冷ＥｔＯＨで洗浄して、白色の結晶性固体として所望の化合物ｉ８を得た（４７．２２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ １．８６ｍｉｎｓ；ｍ／ｚ ３８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（６－（トリチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－オール（ｉ９）の調製：ＤＭＦ（３１０ｍＬ）中の化合物ｉ８（４５．５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）に、２，６－ルチジン（６８．４ｍＬ、５８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．５９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）及びトリチルクロリド（８２ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にゆっくりと加熱した。反応混合物を８０℃で１５時間撹拌し、続いて室温に冷却した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ（１５００ｍＬ）飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥剤を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出 ＥｔＯＡｃ－ヘプタン ０～１００％）により精製して、灰白色固体として所望の化合物ｉ９を得た（８５．７９ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１２Ｈ），７．２８（ｍ，１８Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｇ）Ｒｔ １．５３ｍｉｎｓ；ｍ／ｚ ８７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３：（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（６－（トリチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（トリチルオキシ）メチル）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（ｉ１０）の調製：ＤＣＭ（７２ｍＬ）中のデス－マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ、３．０４ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブタノール（０．７１３ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．１３４ｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、ＤＣＭ（７２ｍＬ）中の化合物ｉ９（５．００ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した後、追加のＤＣＭ（１１０ｍＬ）を加えた。さらに３時間後、追加のＤＭＰ（０．６３ｇ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。反応物を１３時間撹拌し、続いて飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。有機相を分離し、続いて水相をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で再抽出した。合わせたＤＣＭを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥剤を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出 ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０～８０％）により精製して、白色フォームとして化合物ｉ１０を得た（４．３６ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．１５（ｍ，３０Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ １．５３ｍｉｎｓ；ｍ／ｚ ８７０．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程４：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（６－（トリチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－オール（ｉ１１）の調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物ｉ１０（９８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、－２０℃で氷ＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）に続いてＮａＢＨ４（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を５％塩水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥剤を濾別し、濾液を真空中で濃縮して白色固体を得た。粗固体（３Ｓ：３Ｒ比 ７：１）を熱ＭｅＯＨ（３ｍＬ、５０℃まで温められた）中でスラリーにし、ＤＣＭ（約０．５ｍＬ）を滴下して加え、懸濁液を冷却した。母液をデカントして捨て、固体を真空中で乾燥させた（６３ｍｇ、３Ｓ：３Ｒ比 １３：１）。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４ｍＬ、ｖ／ｖ ５：１）からの再結晶によって、単一のジアステレオマー（比５０：１）として化合物ｉ１１を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．１３（ｍ，３２Ｈ），６．９５－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ １１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ １１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ ３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＭｅｔｈｏｄＨ）Ｒｔ １．７６ｍｉｎｓ；ｍ／ｚ ８７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－フルオロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロ－フラン－２－イル）－Ｎ－トリチル－９Ｈ－プリン－６－アミン（ｉ１２）の調製：無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物ｉ１１（２４０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で無水ピリジン（０．２２３ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、０．１８２ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。５分後、冷浴を取り外し、反応物を４．５時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、乾燥シリカゲルを加え、混合物を真空中で濃縮した後、トルエン（２０ｍＬ）を加え、真空中で濃縮乾固させた。粗材料を、シリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出 １０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として所望の化合物ｉ１２を得た（１２１ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２０（ｍ，３０Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．０９－６．０５（ｍ，１Ｈ），５．１５－ ５．０６（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ ５４．４，ａｎｄ ４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１９８．０９；ＬＣＭＳ（方法Ｉ）Ｒｔ １．２７ｍｉｎｓ；ｍ／ｚ ８７４．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（ｉ１３）の調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物ｉ１２（７０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。粗材料をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）を加えた後、シリカゲルを加え、懸濁液を真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出 ０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ＴＥＡ．ＴＦＡ塩を含有する白色固体として所望の化合物ｉ１３を得て（２１ｍｇ）、そのまま使用した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ ７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ ５４．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄｄ，Ｊ ２５．１，８．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｔ，Ｊ ２７．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．６９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．４ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ －２００．０２；ＬＣＭＳ（方法Ｇ）Ｒｔ ０．５１ｍｉｎｓ；ｍ／ｚ ２７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：Ｎ－（９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（ｉ１４）の調製：ピリジン（６５ｍＬ）中の化合物ｉ１３（３．８８ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）に、０℃で塩化ベンゾイル（８．３６ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、ＴＭＳＣｌ（９．２１ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に温めながら４時間撹拌した。さらに１時間後、溶液を水（３５ｍＬ）に続いて濃ＮＨ４ＯＨ（１７ｍＬ）でクエンチし、５分後、淡黄褐色の固体を得た。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＭｅＴＨＦ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥剤を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、黄褐色の半固体の粗材料を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出 ０～２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の化合物ｉ１４を得た（２．７５ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１９９．３６；ＬＣＭＳ（方法Ｇ）Ｒｔ ０．７２ｍｉｎｓ；ｍ／ｚ ３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：Ｎ－（９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（ｉ６）の調製：ピリジン（５５ｍＬ）中の化合物ｉ１４（２．７３ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＴＣｌ（４．１２ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温で７２時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えることによって黄色がかった溶液をクエンチし、続いて真空中で濃縮して、共沸混合物の残留しているピリジンにトルエン（２×５０ｍＬ）を加えた後、半固体を得た。得られた材料をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、塩水で洗浄し、続いて乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。乾燥剤を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出 ０～１０％ ＭｅＯＨ／０．０４％ＴＥＡを含むＤＣＭ）により精製して、白色固体として化合物ｉ６を得た（３．７０ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ ７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ ７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．１１（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ ８．９Ｈｚ，４Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ ７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２７－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ ２８．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ １０．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ １０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１９７．５；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６４．６６，１５８．６４，１５８．６２，１５２．６０，１５１．４３，１４９．３４，１４４．２２，１４１．６６，１３５．２９，１３５．１３，１３３．４０，１３２．９３，１２９．９６，１２８．８７，１２７．９９，１２７．９３，１２７．８６，１２７．０７，１２２．６５，１１３．２６，９３．８５，９２．０２，８７．５６（ｄ，Ｊ １４４Ｈｚ），８３．５６（ｄ，Ｊ ２３Ｈｚ），７７．３０，７４．６３（ｄ，Ｊ １６Ｈｚ），６２．８２（ｄ，Ｊ １１Ｈｚ），５５．２６；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ ２．７２ｍｉｎｓ；ｍ／ｚ ６７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
注記：本実施例におけるＬＣＭＳ又はＨＲＭＳデータは、以下の実施例において示される場合、以下の通りに示される方法を用いて記録された。全ての例において、報告される質量は、特に明記しない限り、プロトン化された親イオンのものである。
方法Ａ：ＬＣＭＳデータはＷａｔｅｒｓシステムを使用して記録された：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３．５ミクロン、３．０×３０ｍｍ；勾配：２分間にわたる４０～９８％ ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡを含む水；流速２ｍＬ／分；カラム温度４０℃）。
方法Ｂ：ＬＣＭＳはＷａｔｅｒｓシステムを使用して記録された：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＳＱ質量分析計；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ミクロン、２．１×３０ｍｍ；勾配 ３．２０分まで１％～３０％ＭｅＣＮ、次に勾配：１．５５分間にわたる３０～９８％ ＭｅＣＮ／５ｍＭのＮＨ４ＯＨを含む水の後、５．１９分で１％ＭｅＣＮに戻る－総実行時間５．２分；流速１ｍＬ／分；カラム温度５０℃。
方法Ｃ：ＬＣＭＳはＷａｔｅｒｓシステムを使用して記録された：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＳＱ質量分析計；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配：４．４０分間にわたる２～９８％ ＭｅＣＮ／水＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨの後、５．１９分で２％ＭｅＣＮに戻る－総実行時間５．２分；流速１ｍＬ／分；カラム温度５０℃。
方法Ｅ：ＨＲＭＳデータはＷａｔｅｒｓシステムを使用して記録された：Ａｃｑｕｉｔｙ Ｇ２ Ｘｅｖｏ ＱＴｏｆ質量分析計；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ １．７ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配：３．４分間にわたる４０～９８％ ＭｅＣＮ／０．１％のギ酸を含む水、１．７５分間の均一濃度９８％ＭｅＣＮ、５．２分で４０％に戻る；流速１ｍＬ／分；カラム温度５０℃。
方法Ｇ：ＬＣＭＳデータはＷａｔｅｒｓシステムを使用して記録された：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＳＱ質量分析計；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ミクロン、２．１×３０ｍｍ；勾配 １．２０分まで１％～３０％ＭｅＣＮ、次に勾配：０．５５分間にわたる３０～９８％ ＭｅＣＮ／５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃを含む水の後、２．１９分で１％ＭｅＣＮに戻る－総実行時間２．２分；流速１ｍＬ／分；カラム温度５０℃。
方法Ｈ：ＬＣＭＳデータはＷａｔｅｒｓシステムを使用して記録された：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＳＱ質量分析計；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ミクロン、２．１×３０ｍｍ；勾配 １．７６分まで２％～９８％、次に、２．００分まで均一濃度、続いて２．２０分まで０．１％ギ酸を含む水における勾配を用いて２％ＭｅＣＮに戻る；流速１ｍＬ／分；カラム温度５０℃。
方法Ｉ：ＬＣＭＳデータはＷａｔｅｒｓシステムを使用して記録された：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＳＱ質量分析計；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ミクロン、２．１×３０ｍｍ；勾配 １．４０分まで４０％～９８％、次に、２．０５分まで均一濃度、続いて２．２０分まで０．１％ギ酸を含む水における勾配を用いて４０％ＭｅＣＮに戻る；流速１ｍＬ／分；カラム温度５０℃。
上記の合成方法、並びに国際公開第２０１６／１４５１０２号パンフレット、国際公開第２０１４／０９３９３６号パンフレット、国際公開第２０１７／０２７６４６号パンフレット、国際公開第２０１７／０２７６４５号パンフレット、国際公開第２０１５／１８５５６５号パンフレット、国際公開第２０１６／０９６１７４号パンフレット、国際公開第２０１４／１８９８０５号パンフレット、米国特許出願公開第２０１５１５８８８６号明細書、国際公開第２０１７０１１６２２号パンフレット、国際公開第２０１７００４４９９号パンフレット及び国際公開第２００７０７０５９８号パンフレットにおいて記載される合成方法の場合、表１～４に列挙される化合物を容易に作製できる。
リンカー－薬物部分（Ｌ－（Ｄ）ｍ）
リンカー
本明細書で使用する場合、「リンカー」は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合する、抗体、抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）又は機能的等価物を薬物部分（例えば、環状ジヌクレオチド又は環状ジヌクレオシド）などの別の部分に連結することができる任意の化学的部分である。
本発明の免疫複合体のリンカーは、１つ以上の切断配列を含んでもよく、特定の実施形態では、本発明の免疫複合体のリンカーは、２つ以上の切断配列を含み、ここで、各切断配列は、自己犠牲型スペーサー及び切断を受けやすい基（酸誘導性切断、ペプチダーゼ誘導性切断、エステラーゼ誘導性切断、グリコシダーゼ誘導性切断、ホスホジエステラーゼ誘導性切断、ホスファターゼ誘導性切断、プロテアーゼ誘導性切断、リパーゼ誘導性切断又はジスルフィド結合切断を受けやすい基など）から独立して選択される。
いくつかの態様では、リンカーは、プロチャージリンカー、親水性リンカー、又はジカルボン酸系リンカーである。
酸不安定性リンカーは、酸性ｐＨで切断可能なリンカーである。例えば、エンドソーム及びリソソームなどの特定の細胞内区画は、酸性ｐＨ（ｐＨ４～５）を有し、酸不安定性リンカーを切断するのに好適な条件を提供する。
いくつかのリンカーは、ペプチダーゼによって切断可能、すなわち、ペプチダーゼ切断可能リンカーであり得る。特定のペプチドのみが、細胞の内部又は外部で容易に切断され、例えば、Ｔｒｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，７９ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，６２６－６２９（１９８２）及びＵｍｅｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．４３ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６７７－６８４（１９８９）を参照されたい。さらに、ペプチドは、α－アミノ酸及び化学的には、あるアミノ酸のカルボキシレートと別のアミノ酸のアミノ基との間のアミド結合であるペプチド結合から構成される。リジンのカルボキシレート基とε－アミノ基との間の結合などの他のアミド結合は、ペプチド結合ではないものと理解され、切断可能ではないと考えられる。
いくつかのリンカーは、エステラーゼ、すなわち、エステラーゼ切断可能リンカーによって切断され得る。また、特定のエステルのみが、細胞の内部又は外部に存在するエステラーゼによって切断され得る。エステルは、カルボン酸及びアルコールの縮合によって形成される。単純エステルは、脂肪族アルコール、並びに小環状及び低分子芳香族アルコールなどの、単純アルコールを用いて生成されるエステルである。
ヒドラゾン、ジスルフィド、及びジペプチド（例えば、Ｖａｌ－Ｃｉｔ）を含有するものなどの切断可能リンカーは、当技術分野においてよく知られており、使用することができる。例えば、Ｄｕｃｒｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２１，５－１３（２０１０）を参照されたい。
加えて、グルクロにダーゼ切断可能部分を含有する切断可能リンカーが当技術分野においてよく知られており、使用することができる。例えば、Ｄｕｃｒｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２１，５－１３（２０１０）を参照されたい。
切断可能リンカーを含む本発明の免疫複合体に関して、リンカーは、免疫複合体が細胞に結合するか、又は細胞に入るまでインビボにおいて実質的に安定であり、この時点で、細胞内酵素又は細胞内の化学的条件（ｐＨ、還元能力）のいずれかがリンカーを切断して、薬物部分を解放する。
プロチャージリンカーは、抗体薬物コンジュゲートへの組込み後にそれらの電荷を保持する荷電した架橋試薬に由来する。プロチャージリンカーの例は、米国特許出願公開第２００９／０２７４７１３号明細書に見出すことができる。
リンカー（Ｌ）は、抗体、抗原結合フラグメント又はそれらの機能的等価物に、その抗体、抗原結合フラグメント又はそれらの機能的等価物上の任意の好適な利用可能な位置で結合され得る：通常、リンカー（Ｌ）は、利用可能なアミノ窒素原子（すなわち、アミドではなく第１級又は第２級アミン）若しくはヒドロキシルの酸素原子、又はシステインなどの利用可能なスルフヒドリルに結合される。
本発明の免疫複合体のリンカー（Ｌ）は二価であってもよく、リンカーは、リンカー当たり１つのみの薬物部分を抗体、抗原結合部分又は機能的等価物に連結するために使用されるか、或いは本発明の免疫複合体のリンカー（Ｌ）は三価であってもよく、リンカー当たり２つの薬物部分を抗体、抗原結合部分又は機能的等価物に連結できる。加えて、本発明の免疫複合体のリンカー（Ｌ）はまた、多価であってもよく、リンカー当たり複数の薬物部分を抗体、抗原結合部分又は機能的等価物に連結できる。
本発明の免疫複合体のリンカー（Ｌ）は、１つ以上のリンカー成分を含む連結部分である。いくつかの好ましいリンカー及びリンカー成分が本明細書に記載される。
本発明の免疫複合体のリンカー（Ｌ）のリンカー成分は、例えば、
ａ）アルキレン基：－（ＣＨ２）ｎ－（この例では、ｎは１～１８である）；
ｂ）アルケニル基；
ｃ）アルキニル基；
ｄ）エチレングリコール単位：－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－；
ｅ）ポリエチレングリコール単位：（－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｘ（この例におけるｘは、２～２０である）；
ｆ）－Ｏ－；
ｇ）－Ｓ－；
ｈ）カルボニル：－Ｃ（＝Ｏ）－；
ｉ）エステル：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
ｊ）カルボナート：－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－；
ｋ）アミン：－ＮＨ－；
ｌ）アミド：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－；
ｍ）カルバマート：－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－；
ｎ）尿素：－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－；
ｏ）カルボキシ、スルホナート、ヒドロキシル、アミン、アミノ酸、サッカライド、ホスファート及びホスホナートから独立して選択される１つ以上の基で置換されたアルキレン；
ｐ）１つ以上のメチレン基が１つ以上の－Ｓ－、－ＮＨ－又は－Ｏ－部分によって置き換えられているＣ１～Ｃ１０アルキレン；
ｑ）フェニル（１，２－、１，３－及び１，４－二置換フェニルを含む）、Ｃ５～Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（１，１－二置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、及び１，４－二置換シクロヘキシルを含む）、並びにＣ４～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される二価環などの２つの利用可能な結合点を有する環系；
ｒ）アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リジン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アルギニン（Ａｒｇ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、ノルロイシン（ｎｏｒｌｅｕｃｕｎｅ）（Ｎｌｅ）、セレノシステイン（Ｓｅｃ）、ピロリジン（Ｐｙｌ）、ホモセリン、ホモシステイン、及びジメチルピロリジンから選択されるアミノ酸の残基；
各残基が、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リジン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アルギニン（Ａｒｇ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、ノルロイシン（ｎｏｒｌｅｕｃｕｎｅ）（Ｎｌｅ）、セレノシステイン（Ｓｅｃ）、ピロリジン（Ｐｙｌ）、ホモセリン、ホモシステイン、及びジメチルピロリジンから選択されるアミノ酸の残基から独立して選択される、２つ以上のアミノ酸残基の組合せ、例えば、Ｖａｌ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ｖａｌ；Ａｌａ－Ａｌａ；Ａｌａ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ａｌａ；Ａｓｎ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ａｓｎ；Ｃｉｔ－Ｃｉｔ；Ｖａｌ－Ｇｌｕ；Ｇｌｕ－Ｖａｌ；Ｓｅｒ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ｓｅｒ；Ｌｙｓ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ｌｙｓ；Ａｓｐ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ａｓｐ；Ａｌａ－Ｖａｌ；Ｖａｌ－Ａｌａ；Ｐｈｅ－Ｌｙｓ；Ｌｙｓ－Ｐｈｅ；Ｖａｌ－Ｌｙｓ；Ｌｙｓ－Ｖａｌ；Ａｌａ－Ｌｙｓ；Ｌｙｓ－Ａｌａ；Ｐｈｅ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ｐｈｅ；Ｌｅｕ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ｌｅｕ；Ｉｌｅ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ｉｌｅ；Ｐｈｅ－Ａｒｇ；Ａｒｇ－Ｐｈｅ；Ｃｉｔ－Ｔｒｐ；及びＴｒｐ－Ｃｉｔ；
並びに
ｓ）自己犠牲型スペーサー（自己犠牲型スペーサーは、
ｉ．酸誘導性切断、ペプチド誘導性切断、エステラーゼ誘導性切断、グリコシダーゼ誘導性切断、ホスホジエステラーゼ誘導性切断、ホスファターゼ誘導性切断、プロテアーゼ誘導性切断、リパーゼ誘導性切断、又はジスルフィド結合切断を受けやすい１つ以上の保護（誘発）基
及び
ｉｉ．１，４－脱離、１，６－脱離、１，８－脱離、１，６－閉環脱離、１，５－閉環脱離、１，３－閉環脱離、分子内５－ｅｘｏ－ｔｒｉｇ又は６－ｅｘｏ－ｔｒｉｇ閉環を起こすことができる１つ以上の基を含む）であり得る。
このような自己犠牲型スペーサーの非限定的な例は：
Figure 2022509929000207
を含み、
式中：
ＰＧは保護（誘発）基であり；
Ｘａは、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｘｂは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３又はＳであり；
Ｘｃは、Ｏ又はＮＨであり；
Ｙａは、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり；
Ｙｂは、結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、且つＬＧは、本発明の免疫複合体の薬物部分（Ｄ）などの脱離基である。
このような自己犠牲型スペーサーのさらなる非限定的な例は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１５，５４，７４９２－７５０９に記載される。
例示のみを目的として、本発明の免疫複合体において使用される特定の自己犠牲型スペーサーは、
Figure 2022509929000208
である。
加えて、リンカー成分は、２つの反応性基の間の反応によって容易に形成される化学的部分であり得る。このような化学的部分の非限定的な例は、表５において提供される。
Figure 2022509929000209
Figure 2022509929000210
Figure 2022509929000211
Figure 2022509929000212
Figure 2022509929000213
式中、表５におけるＲ３２は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、フェニル、ピリミジン又はピリジンであり；表５におけるＲ３５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フェニル又は１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ１～４アルキルであり；表５における各Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フルオロ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルコキシ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルキルから独立して選択され；表５におけるＲ３７は、Ｈ、フェニル及びピリジンから独立して選択され；表５におけるｎは、０、１、２又は３であり；表５におけるＲ１３は、Ｈ又はメチルであり；表５におけるＲ５０は、Ｈ又はニトロであり；且つ表５におけるＲ１４は、Ｈ、－ＣＨ３又はフェニルである。
いくつかの実施形態では、本発明の免疫複合体のリンカーＬのリンカー成分は、コンジュゲーションのために一般的に使用されるアミノ酸残基の側鎖、例えば、システイン残基のチオール、又はリジン残基の自由な－ＮＨ２と反応性官能基の反応時に形成される基である。他の実施形態では、本発明の免疫複合体のリンカーＬのリンカー成分は、パラ－アセチルＰｈｅ又はパラ－アジド－Ｐｈｅなどの天然に存在しないアミノ酸のアミノ酸残基の側鎖と反応性官能基の反応時に形成される基である。他の実施形態では、本発明の免疫複合体のリンカーＬのリンカー成分は、抗体、抗原結合フラグメント又はそれらの機能的等価物中に操作されたアミノ酸残基の側鎖、例えば、抗体中に操作されたシステイン残基のチオール、セリン残基のヒドロキシル、ピロリジン残基のピロリン又は脱メチル化ピロリジン残基のピロリンと反応性官能基の反応時に形成される基である。例えば、Ｏｕ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０８（２６），１０４３７－４２（２０１１）を参照されたい。
抗体、抗原結合フラグメント又それらの機能的等価物のシステイン残基のチオールとの反応によって形成されるリンカー成分としては、
Figure 2022509929000214
が挙げられるが、これらに限定されない。抗体、抗原結合フラグメント又それらの機能的等価物のリジン残基のアミンとの反応によって形成されるリンカー成分としては、
Figure 2022509929000215
（式中、各ｐは１～１０であり、且つ各Ｒは独立して、Ｈ又はＣ１～４アルキル（好ましくはメチル）である）が挙げられるが、これらに限定されない。
ピロリジン残基又は脱メチル化ピロリジン残基との反応によって形成されるリンカー成分としては、
Figure 2022509929000216
（式中、Ｒ１３は、Ｈ又はメチルであり、且つＲ１４は、Ｈ、メチル又はフェニルである）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明の免疫複合体のリンカーＬのリンカー成分は、
Figure 2022509929000217
であり、これはヒドロキシルアミンと
Figure 2022509929000218
部分の反応時に形成され、
Figure 2022509929000219
部分は、抗体の鎖間ジスルフィド架橋の還元並びに１，３－ジハロアセトン（例えば、１，３－ジクロロアセトン、１，３－ジブロモアセトン、１，３－ジヨードアセトン）及び１，３－ジヒドロキシアセトンのビススルホン酸エステルを用いる再架橋によって形成される。いくつかの実施形態では、本発明の免疫複合体のリンカーＬのリンカー成分は、
Figure 2022509929000220
であり、これはヒドラジンと
Figure 2022509929000221
部分の反応時に形成され、
Figure 2022509929000222
部分は、抗体の鎖間ジスルフィド架橋の還元並びに１，３－ジハロアセトン（例えば、１，３－ジクロロアセトン、１，３－ジブロモアセトン、１，３－ジヨードアセトン）及び１，３－ジヒドロキシアセトンのビススルホン酸エステルを用いる再架橋によって形成される。
いくつかの実施形態では、本発明の免疫複合体のリンカーＬのリンカー成分は、以下の表６において示される基から選択される。
Figure 2022509929000223
Figure 2022509929000224
Figure 2022509929000225
本発明の免疫複合体のリンカーＬは通常、２つ以上のリンカー成分を含有し、それらは、コンジュゲートの構築において好都合なように選択され得るか、又はコンジュゲートの特性に影響を与えるように選択され得る。
本発明の免疫複合体のリンカーは、１つ以上の切断配列を含み、特定の実施形態では、本発明の免疫複合体のリンカーは、２つ以上の切断配列を含む。特定の実施形態では、切断配列の１つが直接的に薬物部分に結合され、切断プロセスの後、切断されたリンカーのフラグメントを含まない薬物部分の放出が可能になる。例示を目的として、本発明の免疫複合体のリンカー－薬物部分（－（Ｌ－（Ｄ）ｍ））は、以下の構造の１つを有するように設計される：
Figure 2022509929000226
（式中：
Ｌｃはリンカー成分であり、且つ各Ｌｃは本明細書に記載されるリンカー成分から独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０から選択される整数であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０から選択される整数であり；
ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択される整数であり；
Ｄは、本明細書に記載される薬物部分であり；
且つ各切断配列（ＣＥ）は、自己犠牲型スペーサー及び切断を受けやすい基（酸誘導性切断、ペプチダーゼ誘導性切断、エステラーゼ誘導性切断、グリコシダーゼ誘導性切断、ホスホジエステラーゼ誘導性切断、ホスファターゼ誘導性切断、プロテアーゼ誘導性切断、リパーゼ誘導性切断又はジスルフィド結合切断を受けやすい基など）から独立して選択される）。
本明細書中で開示される免疫複合体の一実施形態では、リンカー－薬物部分（－（Ｌ－（Ｄ）ｍ））（式中、ｍは１である）のリンカー（Ｌ）は：
Figure 2022509929000227
から選択される構造を有し、
式中：
Ｌｃは、リンカー構成要素であり、各Ｌｃは、本明細書中で開示されるように、リンカー構成要素から独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０から選択される整数であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０から選択される整数であり；
ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０から選択される整数であり；
各切断要素（ＣＥ）は、自己犠牲型スペーサー、及び酸誘導性切断、ペプチダーゼ誘導性切断、エステラーゼ誘導性切断、グリコシダーゼ誘導性切断、ホスホジエステラーゼ誘導性切断、ホスファターゼ誘導性切断、プロテアーゼ誘導性切断、リパーゼ誘導性切断、又はジスルフィド結合切断から選択される切断を受けやすい基から独立して選択される。
本明細書に記載される薬物部分に直接的に結合される非切断性リンカーフラグメントの存在は、ｈＳＴＩＮＧ ｗｔアッセイ及びＴＨＰ１－ｄｕａｌアッセイにおいて試験される通り、薬物部分の活性を低減するように観察され（アッセイの記載及び結果に関する表７について下記を参照のこと）、したがって、このようなリンカー設計は、有効な薬物部分の放出を可能にする。
ｈＳＴＩＮＧ ｗｔアッセイ：
ＨＥＫ－２９３Ｔ細胞は、ヒトＳＴＩＮＧ（ヒトＳＴＩＮＧ野生型へのクローンを作製するために２３２位で導入されたＡｒｇ変異を有するアクセッションＢＣ０４７７７９）と５×ＩＳＲＥ－ｍＩＦＮｂ－ＧＬ４プラスミド（５つのインターフェロン刺激性応答配列及びホタルルシフェラーゼＧＬ４の発現を駆動する最小のマウスインターフェロンベータプロモーター）の混合物によりリバーストランスフェクションされた。細胞は、ＦｕＧＥＮＥトランスフェクション試薬（３：１ ＦｕＧＥＮＥ：ＤＮＡ比）を用いて、ＦｕＧＥＮＥ：ＤＮＡ混合物を懸濁液中のＨＥＫ－２９３Ｔ細胞に添加し、３８４ウェルプレートに蒔くことによってトランスフェクトされた。細胞を一晩インキュベートし、化合物で処理した。９～１４時間後、ＢｒｉｇｈｔＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー上で読み取ることによって、プレートを読み取った。バックグラウンド全体の倍率変化を算出し、５０ｕＭの２’，３’－ｃＧＡＭＰによって誘導される倍率変化に標準化した。プレートは三つ組であった。ＥＣ５０値を、ＩＰ－１０分泌アッセイに関して記載される通りに算出した。
ＴＨＰ１－Ｄｕａｌアッセイ：
ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ細胞はＩｎｖｉｖｏｇｅｎから購入した。ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ細胞を３８４ウェルプレートの２０ｕＬの組織培養培地中に蒔き、一晩インキュベートした。次の日、化合物を加え、１６～２４時間インキュベートした。Ｌｕｃｉａレポーターシグナルは、Ｑｕａｎｔｉｌｕｃ試薬（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を加えた後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー上で読み取ることによって読み出された。バックグラウンド全体の倍率変化を算出し、５０ｕＭの２’，３’－ｃＧＡＭＰによって誘導される倍率変化に標準化した。プレートは三つ組であった。ＥＣ５０値を、ＩＰ－１０分泌アッセイに関して記載される通りに算出した。
ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ／ＳＴＩＮＧ－ＫＯアッセイ
ヒトＳＴＩＮＧのためのガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）オリゴ（ＴＣＣＡＴＣＣＡＴＣＣＣＧＴＧＴＣＣＣＡ（配列番号９３１））を、レンチウイルスベクターｐＮＧｘ＿ＬＶ＿ｇ００３にクローン化し、ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ＿Ｃａｓ９細胞に形質導入した。次に、ＦＡＣＳソートした単一のクローンを９６ウェル細胞培養プレート中で培養した。各単一ウェルはまた、支持細胞として５００個のＴＨＰ１－Ｄｕａｌ親細胞を含有する。３０日後、１ｕｇ／ｍｌのピュロマイシンを各ウェルに加えて、支持細胞を除去した。各単一のＴＨＰ１－Ｄｕａｌ／ＳＴＩＮＧ－ＫＯクローンを、ウエスタンブロッティング及びＳＴＩＮＧ発現の消失及び両方の対立遺伝子におけるナンセンスヌクレオチド挿入／欠失を確認するためのＮＧＳを用いて試験した。次に、６個の確認されたクローンをプールし、上記のＴＨＰ１－Ｄｕａｌアッセイにおいて記載される方法を用いてｃＧＡＭＰ、Ｔ１－１、Ｔ１－２で試験した。
Figure 2022509929000228
本発明の免疫複合体のリンカー及びリンカー成分の特定の態様及び例は、以下の列挙される実施形態の一覧において提供される。各実施形態で指定された特徴は、他の指定された特徴と組み合わされて、本発明のさらなる実施形態が提供され得ることが認識されるであろう。
実施形態７０．本発明の免疫複合体のリンカーＬのリンカー成分、又はこれらの組合せは、
Figure 2022509929000229
から選択される。
実施形態７１．
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ６（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ））Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＳＳ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－、及び
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－から選択されるリンカーＬ（式中：Ｌの＊＊は、薬物部分（Ｄ）への結合点を示し；
式中：
Ｘ１は、
Figure 2022509929000230
であり、
Ｘ１の＊はＸ２への結合点を示し；
Ｘ２は、
Figure 2022509929000231
から選択され、
Ｘ２の＊はＸ１への結合点を示し；
Ｘ３は、
Figure 2022509929000232
であり；
Ｘ４は、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＳＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｎ－又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ１２）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＯ－であり；
Ｘ５は、
Figure 2022509929000233
であり、
Ｘ５の＊＊は薬物部分への配向を示し；
Ｘ６は、
Figure 2022509929000234
であり、又は
Ｘ６の＊＊は薬物部分への配向を示し；
各Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から独立して選択され；且つ
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択される）。
実施形態７２．
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ））Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＳＳ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－、及び
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－から選択されるリンカーＬ
（式中：Ｌの＊＊は、薬物部分（Ｄ）への結合点を示し、且つ
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎ及びｍは、実施形態６３において定義される通りである）。
実施形態７３．
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ５（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＸ５（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－、及び
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－から選択されるリンカーＬ
（式中：Ｌの＊＊は、薬物部分（Ｄ）への結合点を示し、且つＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎ及びｍは、実施形態６３において定義される通りである）。
実施形態７４．
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－、
－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－；＊＊－（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－、－＊＊（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；－＊＊（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊，又は－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊から選択されるリンカーＬ
（式中：Ｌの＊＊は、薬物部分（Ｄ）への結合点を示し、且つＸ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎ及びｍは、実施形態６３において定義される通りである）。
実施形態７５．
Figure 2022509929000235
から選択されるリンカーＬ
（式中、＊＊は、薬物部分（Ｄ）への結合点を示す）。
一態様では、本発明の免疫複合体のリンカー－薬物部分は、本明細書に記載される１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含む。
一態様では、本発明の免疫複合体のリンカー－薬物部分は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含み、薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つリンカー（Ｌ）と共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含む化合物である。
一態様では、本発明の免疫複合体のリンカー－薬物部分は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含み、薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つリンカー（Ｌ）と共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含む化合物であり、リンカー（Ｌ）は切断可能リンカーである。
一態様では、本発明の免疫複合体のリンカー－薬物部分は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含み、薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つ１つ以上のリンカー（Ｌ）と共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含むジヌクレオチドである。
一態様では、本発明の免疫複合体のリンカー－薬物部分は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含み、薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つ１つ以上のリンカー（Ｌ）と共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含むジヌクレオチドであり、リンカー（Ｌ）は切断可能リンカーである。
一態様では、本発明の免疫複合体のリンカー－薬物部分は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含み、薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つ１つ以上のリンカー（Ｌ）と共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含む環状ジヌクレオチドである。
一態様では、本発明の免疫複合体のリンカー－薬物部分は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含み、薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つ１つ以上のリンカー（Ｌ）と共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含む環状ジヌクレオチドであり、リンカー（Ｌ）は切断可能リンカーである。
一態様では、本発明のリンカー－薬物部分は、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）若しくは式（Ｆ）又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物であり、
ａ）１つ以上のリンカーは、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）又は式（Ｆ）の１つ以上の糖部分に結合されるか、又は
ｂ）１つ以上のリンカーは、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）又は式（Ｆ）の１つ以上のＲ１、Ｒ１ａ及びＲ１ｂ基に結合されるか、又は
ｃ）１つ以上のリンカーは、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）又は式（Ｆ）の１つ以上の糖部分に結合され、且つ１つ以上のリンカーは、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）又は式（Ｆ）の１つ以上のＲ１、Ｒ１ａ及びＲ１ｂに結合される。
本発明のリンカー－薬物部分の特定の態様及び例は、以下に列挙される追加の実施形態の一覧において提供される。各実施形態で指定された特徴は、他の指定された特徴と組み合わされて、本発明のさらなる実施形態が提供され得ることが認識されるであろう。
実施形態７６．式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）若しくは式（Ｆ）、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物
（式中：
各Ｇ１は、
Figure 2022509929000236
から独立して選択され、
Ｇ１の＊は－ＣＲ８Ｒ９－への結合点を示し；
ＸＡは、Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－又は－Ｃ（＝ＮＲ１１）－であり、且つ各Ｚ１はＮＲ１２であり；
ＸＢはＣであり、且つ各Ｚ２はＮであり；
Ｇ２は、
Figure 2022509929000237
であり、
Ｇ２の＊は－ＣＲ８ａＲ９ａ－への結合点を示し；
ＸＣは、Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－又は－Ｃ（＝ＮＲ１１）－であり、且つ各Ｚ３はＮＲ１２であり；
ＸＤはＣであり、且つ各Ｚ４はＮであり；
Ｙ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｙ２は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｙ３は、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳｅＨ、Ｓｅ－、ＢＨ３、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４は、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳｅＨ、Ｓｅ－、ＢＨ３、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ６は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ７が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ８が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ１０は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ１１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
ｑは、１、２又は３であり；
Ｒ１は、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される）から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和若しくは芳香族単環式ヘテロシクリル又は部分飽和若しくは芳香族縮合二環式ヘテロシクリル、又はその互変異性体であり、Ｒ１は、－ＮＨＬ１Ｒ１５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され；
Ｒ１ａは、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される）から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和若しくは芳香族単環式ヘテロシクリル又は部分飽和若しくは芳香族縮合二環式ヘテロシクリル、又はその互変異性体であり、Ｒ１ａは、－ＮＨＬ１Ｒ１５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され；
Ｒ１ｂは、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される）から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和若しくは芳香族単環式ヘテロシクリル又は部分飽和若しくは芳香族縮合二環式ヘテロシクリル、又はその互変異性体であり、Ｒ１ｂは、－ＮＨＬ１Ｒ１５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ２の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ２のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ３は、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ３の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ４は、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ５は、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ５の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ６は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ６の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ６のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ７は、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ７の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ８は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ８の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ８のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ９は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ９の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ９のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ２ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ２ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ２ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ３ａは、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ４ａは、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ５ａは、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ６ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ６ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ６ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ７ａは、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ７ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ７ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ８ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ８ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ８ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ９ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ９ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ９ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、及び
Figure 2022509929000238
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１０のＣ１～Ｃ１２アルキルは、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ１２アルコキシ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
任意選択により、Ｒ３及びＲ６が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ３及びＲ６が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ３ａ及びＲ６ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ３ａ及びＲ６ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ２及びＲ３が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ２及びＲ３が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ２ａ及びＲ３ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ２ａ及びＲ３ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ４及びＲ３が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ４及びＲ３が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ４ａ及びＲ３ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ４ａ及びＲ３ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５及びＲ６が連結されるときに、ＯがＲ５位で結合されるように、Ｒ５及びＲ６が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５ａ及びＲ６ａが連結されるときに、ＯがＲ５ａ位で結合されるように、Ｒ５ａ及びＲ６ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５及びＲ７が連結されるときに、ＯがＲ５位で結合されるように、Ｒ５及びＲ７が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５ａ及びＲ７ａが連結されるときに、ＯがＲ５ａ位で結合されるように、Ｒ５ａ及びＲ７ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ８及びＲ９が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し、且つ
任意選択により、Ｒ８ａ及びＲ９ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し、
Ｌ１はリンカーであり；
Ｒ１５は、表５におけるＲＧ１の基のいずれか１つから選択される反応性基であり；
且つＲ１、Ｒ１ａ又はＲ１ｂの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１５で置換されるか、又はＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ又はＲ７ａの少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１５であることを条件とする）。
実施形態７７．Ｌ１が１つ以上の切断配列を含むリンカーである、実施形態７６の化合物。
実施形態７８．Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０及びＹ１１が、実施形態７６において記載される通りであり、且つＲ１、Ｒ１ａ又はＲ１ｂの少なくとも１つが、－ＮＨＬ１Ｒ１５で置換されているか、又はＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ又はＲ７ａの少なくとも１つが、－ＯＬ１Ｒ１５であることを条件とする、式（Ａ－１）、式（Ｂ－１）、式（Ｃ－１）、式（Ｄ－１）、式（Ｅ－１）若しくは式（Ｆ－１）の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態７９．Ｒ１がピリミジン若しくはプリン核酸塩基又はその類似体であり、Ｒ１ａがピリミジン若しくはプリン核酸塩基又はその類似体であり、且つＲ１ｂがピリミジン若しくはプリン核酸塩基又はその類似体であり、各々が実施形態７６におけるＲ１、Ｒ１ａ及びＲ１ｂにおいて記載される通りに置換される、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）、式（Ｆ）、式（Ａ－１）、式（Ｂ－１）、式（Ｃ－１）、式（Ｄ－１）、式（Ｅ－１）又は式（Ｆ－１）の化合物。
実施形態８０．Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０及びＹ１１が、実施形態７６において記載される通りであり、且つＲ１、Ｒ１ａ又はＲ１ｂの少なくとも１つが、－ＮＨＬ１Ｒ１５で置換されているか、又はＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ又はＲ７ａの少なくとも１つが、－ＯＬ１Ｒ１５であることを条件とする、式（Ａ－２）、式（Ｂ－２）、式（Ｃ－２）、式（Ｄ－２）、式（Ｅ－２）又は式（Ｆ－２）の化合物。
実施形態８１．実施形態７６～８０のいずれか１つの式（Ａ）、式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の化合物であって、式中：
Ｒ２及びＲ２ａがＨであり；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３又はＲ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３又はＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ７及びＲ７ａがＨであり；
Ｒ６及びＲ６ａがＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、且つ
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａ及びＲ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａ又はＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１５で置換されるか、又はＲ３、Ｒ４、Ｒ３ａ又はＲ４ａの少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１５であることを条件とする、化合物。
実施形態８２．実施形態７６～８１のいずれか１つの式（Ａ）、式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の化合物であって、式中：
Ｙ１及びＹ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ｙ５及びＹ６が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ７及びＹ８が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９及びＹ１０が、Ｏ又はＳであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがＨであり；
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、ＯＨ又はＦであり；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、ＯＨ又はＦであり；且つ
Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ８及びＲ９が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され、
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１５で置換されるか、又はＲ３、Ｒ４、Ｒ３ａ又はＲ４ａの少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１５であることを条件とする、化合物。
実施形態８３．実施形態７６～８０のいずれか１つの式（Ｂ）、式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の化合物であって、式中：
Ｒ２及びＲ２ａがＨであり；
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａ及びＲ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａ又はＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ７ａ及びＲ６ａがＨであり；
Ｒ６及びＲ４がＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、且つ
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５及びＲ７の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５又はＲ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１５で置換されるか、又はＲ５、Ｒ７、Ｒ３ａ又はＲ４ａの少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１５であることを条件とする、化合物。
実施形態８４．実施形態７６～８０又は８３のいずれか１つの式（Ｂ）、式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の化合物であって、式中：
Ｙ１及びＹ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５及びＹ６が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ７及びＹ８が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９及びＹ１０が、Ｏ又はＳであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ７ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６及びＲ４がＨであり；
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、ＯＨ又はＦであり；
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、ＯＨ又はＦであり、且つ
Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ８及びＲ９が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され、
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１５で置換されるか、又はＲ５、Ｒ７、Ｒ３ａ又はＲ４ａの少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１５であることを条件とする、化合物。
実施形態８５．実施形態７６～８０のいずれか１つの式（Ｃ）、式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の化合物であって、式中：
Ｒ２及びＲ２ａがＨであり；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３又はＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ４ａ及びＲ６ａがＨであり；
Ｒ６及びＲ７がＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ａ及びＲ７ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５ａ及びＲ７ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５ａ又はＲ７ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１５で置換されるか、又はＲ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１５であることを条件とする、化合物。
実施形態８６．実施形態７６～８０又は８５のいずれか１つの式（Ｃ）、式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の化合物であって、式中：
Ｙ１及びＹ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５及びＹ６が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ７及びＹ８が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９及びＹ１０が、Ｏ又はＳであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６及びＲ７がＨであり；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、ＯＨ又はＦであり；
Ｒ５ａ及びＲ７ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、ＯＨ又はＦであり、且つ
Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ８及びＲ９が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され、
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１５で置換されるか、又はＲ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１５であることを条件とする、化合物。
実施形態８７．実施形態７６～８０のいずれか１つの式（Ｄ）、式（Ｄ－１）又は式（Ｄ－２）の化合物であって、式中：
Ｒ２及びＲ２ａがＨであり；
Ｒ５ａ及びＲ７ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５ａ及びＲ７ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５ａ又はＲ７ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ４ａ及びＲ６ａがＨであり；
Ｒ６及びＲ４がＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、且つ
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５及びＲ７の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５又はＲ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１５で置換されるか、又はＲ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ５又はＲ７の少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１５であることを条件とする、化合物。
実施形態８８．実施形態７６～８０又は８７のいずれか１つの式（Ｄ）、式（Ｄ－１）又は式（Ｄ－２）の化合物であって、式中：
Ｙ１及びＹ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５及びＹ６が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ７及びＹ８が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９及びＹ１０が、Ｏ又はＳであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６及びＲ４がＨであり；
Ｒ５ａ、Ｒ７ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、ＯＨ又はＦであり；
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、ＯＨ又はＦであり、且つ
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１５で置換されるか、又はＲ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ５又はＲ７の少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１５であることを条件とする、化合物。
実施形態８９．実施形態７６～８０のいずれか１つの式（Ｅ）、式（Ｅ－１）又は式（Ｅ－２）の化合物であって、式中：
Ｒ２及びＲ２ａがＨであり；
Ｒ６及びＲ６ａがＨであり；
Ｒ７ａがＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、且つ
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａ及びＲ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａ又はＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３又はＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５及びＲ７の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５又はＲ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１５で置換されるか、又はＲ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ７の少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１５であることを条件とする、化合物。
実施形態９０．実施形態７６～８０又は８９のいずれか１つの式（Ｅ）、式（Ｅ－１）又は式（Ｅ－２）の化合物であって、式中：
Ｙ１及びＹ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ７及びＹ８が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９及びＹ１０が、Ｏ又はＳであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６及びＲ７ａがＨであり；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦであり；
Ｒ３、Ｒ４の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦであり；
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦであり、且つ
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１５で置換されるか、又はＲ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ７の少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１５であることを条件とする、化合物。
実施形態９１．実施形態７６～８０のいずれか１つの式（Ｆ）、式（Ｆ－１）又は式（Ｆ－２）の化合物であって、式中：
Ｒ２及びＲ２ａがＨであり；
各Ｒ６及びＲ６ａがＨであり；
各Ｒ７ａ及びＲ７がＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、且つ
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａ及びＲ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａ又はＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３又はＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ５が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
且つ、Ｒ１、Ｒ１ａ又はＲ１ｂの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１５で置換されるか、又はＲ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ７の少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１５であることを条件とする、化合物。
実施形態９２．実施形態７６～８０又は９１のいずれか１つの式（Ｆ）、式（Ｆ－１）又は式（Ｆ－２）の化合物であって、式中：
Ｙ１及びＹ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
各Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
各Ｙ５が、Ｏ又はＳであり；
各Ｙ７が独立して、Ｏ又はＳであり；
各Ｙ９が独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｙ１１が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ７ａがＨであり；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦであり；
Ｒ３、Ｒ４の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦであり；
Ｒ５が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦであり、且つ
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
且つ、Ｒ１、Ｒ１ａ又はＲ１ｂの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１５で置換されるか、又はＲ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ７の少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１５であることを条件とする、化合物。
実施形態９３．実施形態７６～９２のいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｒ１が、
Figure 2022509929000239
であり、
式中：Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；
且つ
各Ｒ２０が、Ｈ及びＬ１Ｒ１５から独立して選択され；
Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000240
であり、
式中：Ｒ１ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；
且つ
各Ｒ２１が、Ｈ及びＬ１Ｒ１５から独立して選択され；
且つ
Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000241
であり、
式中：Ｒ１ｂが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；
且つ
各Ｒ２１が、Ｈ及びＬ１Ｒ１５から独立して選択される、化合物。
実施形態９４．式（Ａ－３）、式（Ｂ－３）、式（Ｃ－３）、式（Ｄ－３）、式（Ｅ－３）又は式（Ｆ－３）の化合物であって、式中：
Ｙ１が、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｙ２が、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｙ１１が、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ７が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ８が、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１が、
Figure 2022509929000242
であり、
式中：Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；
且つ
各Ｒ２０が、Ｈ及びＬ１Ｒ１５から独立して選択され；
Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000243
であり、
式中：Ｒ１ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；
且つ
各Ｒ２１が、Ｈ及びＬ１Ｒ１５から独立して選択され；
且つ
Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000244
であり、
式中：Ｒ１ｂが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；
且つ
各Ｒ２１が、Ｈ及びＬ１Ｒ１５から独立して選択され；
各Ｒ２が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ２の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ２のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ３が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ３の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ４が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ５が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ５の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ６が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ６の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ６のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ７が、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ７の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ２ａが、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ２ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ２ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ３ａが、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ４ａが、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ５ａが、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ６ａが、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ６ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ６ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ７ａが、－ＯＬ１Ｒ１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ７ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ７ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、及び
Figure 2022509929000245
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１０のＣ１～Ｃ１２アルキルが、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ１２アルコキシ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
任意選択により、Ｒ３及びＲ６が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ３及びＲ６が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ３ａ及びＲ６ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ３ａ及びＲ６ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ２及びＲ３が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ２及びＲ３が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ２ａ及びＲ３ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ２ａ及びＲ３ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ４及びＲ３が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ４及びＲ３が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ４ａ及びＲ３ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ４ａ及びＲ３ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５及びＲ６が連結されるときに、ＯがＲ５位で結合されるように、Ｒ５及びＲ６が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５ａ及びＲ６ａが連結されるときに、ＯがＲ５ａ位で結合されるように、Ｒ５ａ及びＲ６ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５及びＲ７が連結されるときに、ＯがＲ５位で結合されるように、Ｒ５及びＲ７が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し、且つ
任意選択により、Ｒ５ａ及びＲ７ａが連結されるときに、ＯがＲ５ａ位で結合されるように、Ｒ５ａ及びＲ７ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
Ｌ１が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ６（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ））Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＳＳ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ ＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ））Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＳＳ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５－；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ５（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＸ５（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；及び
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊であり；
Ｌ１の＊＊はＲ１５への結合点を示し；
Ｒ１５が、
Figure 2022509929000246
Figure 2022509929000247
であり、
Ｘ１が、
Figure 2022509929000248
であり、
Ｘ１の＊はＸ２への結合点を示し；
Ｘ２が、
Figure 2022509929000249
から選択され、
Ｘ２の＊はＸ１への結合点を示し；
Ｘ３が、
Figure 2022509929000250
であり、
Ｘ４が、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＳＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｎ－又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ１２）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＯ－であり；
Ｘ５が、
Figure 2022509929000251
であり、
Ｘ５の＊＊はＲ１５への配向を示し；
Ｘ６が、
Figure 2022509929000252
であり、
Ｘ６の＊＊はＲ１５への配向を示し；
Ｒ１７が、２－ピリジル又は４－ピリジルであり；
各Ｒ１１が、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２が、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各ｍが、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から独立して選択され；且つ
各ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され、
各Ｒ１１０が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１１１が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２及び－ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１１２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フルオロ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルコキシ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルキルから独立して選択され；
且つＲ２０又はＲ２１の少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１５であるか若しくは－ＮＨＬ１Ｒ１５で置換されるか、又はＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ又はＲ７ａの少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１５であることを条件とする、化合物。
実施形態９５．式（Ａ－４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｙ３及びＹ４は、実施形態９４において定義される通りである）。
実施形態９６．式（Ａ－４ａ）、式（Ａ－４ｂ）、式（Ａ－４ｃ）又は式（Ａ－４ｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中：
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ６及びＲ６ａは、実施形態９４において定義される通りであり；
Ｙ３は、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４は、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である）。
実施形態９７．式（Ａ－４ｅ）、式（Ａ－４ｆ）、式（Ａ－４ｇ）、式（Ａ－４ｈ）、式（Ａ－４ｉ）、式（Ａ－４ｊ）、式（Ａ－４ｋ）、式（Ａ－４ｌ）、式（Ａ－４ｍ）、式（Ａ－４ｎ）、式（Ａ－４ｏ）若しくは式（Ａ－４ｐ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中：
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ６及びＲ６ａは、実施形態９４において定義される通りであり；
Ｙ３は、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４は、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である）。
実施形態９８．式（Ｂ－４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｙ３及びＹ４は、実施形態９４において定義される通りである）。
実施形態９９．式（Ｂ－４ａ）、式（Ｂ－４ｂ）、式（Ｂ－４ｃ）又は式（Ｂ－４ｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中：
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ５及びＲ６ａは、実施形態９４において定義される通りであり；
Ｙ３は、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４は、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である）。
実施形態１００．式（Ｂ－４ｅ）、式（Ｂ－４ｆ）、式（Ｂ－４ｇ）又は式（Ｂ－４ｈ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中：
Ｒ１、Ｒ１ａ及びＲ５は、実施形態９４において定義される通りであり；
Ｙ３は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である）。
実施形態１０１．式（Ｃ－４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｙ３及びＹ４は、実施形態９４において定義される通りである）。
実施形態１０２．式（Ｃ－４ａ）、式（Ｃ－４ｂ）、式（Ｃ－４ｃ）又は式（Ｃ－４ｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中：
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ５ａ及びＲ６は、実施形態９４において定義される通りであり；
Ｙ３は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である）。
実施形態１０３．式（Ｃ－４ｅ）、式（Ｃ－４ｆ）、式（Ｃ－４ｇ）又は式（Ｃ－４ｈ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中：
Ｒ１、Ｒ１ａ及びＲ５ａは、実施形態９４において定義される通りであり；
Ｙ３は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である）。
実施形態１０４．式（Ｄ－４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｙ３及びＹ４は、実施形態９４において定義される通りである）。
実施形態１０５．式（Ｄ－４ａ）、式（Ｄ－４ｂ）、式（Ｄ－４ｃ）又は式（Ｄ－４ｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中：
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ５及びＲ５ａは、実施形態９４において定義される通りであり；
Ｙ３は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である）。
実施形態１０６．式（Ｅ－４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ７は、実施形態９４において定義される通りである）。
実施形態１０７．式（Ｅ－４ａ）又は式（Ｅ－４ｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中：
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ７は、実施形態９４において定義される通りであり；
且つ
Ｙ３は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である）。
実施形態１０８．式（Ｆ－４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ７は、実施形態９４において定義される通りである）。
実施形態１０９．式（Ｆ－４ａ）、式（Ｆ－４ｂ）、式（Ｆ－４ｃ）、又は式（Ｆ－４ｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中：
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ７は、実施形態９４において定義される通りであり；
且つ
各Ｙ３は、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ及びＳ－から独立して選択される）。
実施形態１１０．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000253
である、化合物。
実施形態１１１．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000254
である、化合物。
実施形態１１２．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000255
である、化合物。
実施形態１１３．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000256
である、化合物。
実施形態１１４．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000257
である、化合物。
実施形態１１５．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000258
である、化合物。
実施形態１１６．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000259
であり、Ｒ２０が－Ｌ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１１７．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000260
であり、Ｒ２１が－Ｌ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１１８．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000261
であり、Ｒ２１が－Ｌ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１１９．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000262
であり、Ｒ２０が－Ｌ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１２０．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000263
であり、Ｒ２１が－Ｌ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１２１．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000264
であり、Ｒ２１が－Ｌ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１２２．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000265
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000266
であり、Ｒ２０がＬ１Ｒ１５であり、且つＲ２１がＨである、化合物。
実施形態１２３．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000267
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000268
であり、Ｒ２０がＨであり、且つＲ２１がＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１２４．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000269
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000270
であり、Ｒ２０がＬ１Ｒ１５であり、且つＲ２１がＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１２５．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000271
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000272
であり、Ｒ２０がＬ１Ｒ１５であり、且つＲ２１がＨである、化合物。
実施形態１２６．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000273
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000274
であり、Ｒ２０がＨであり、且つＲ２１がＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１２７．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000275
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000276
であり、Ｒ２０がＬ１Ｒ１５であり、且つＲ２１がＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１２８．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000277
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000278
であり、Ｒ２０がＨであり、且つＲ２１がＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１２９．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000279
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000280
であり、Ｒ２０がＬ１Ｒ１５であり、且つＲ２１がＨである、化合物。
実施形態１３０．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000281
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000282
であり、Ｒ２０がＬ１Ｒ１５であり、且つＲ２１がＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１３１．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000283
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000284
であり、Ｒ２０がＨであり、且つＲ２１がＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１３２．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000285
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000286
であり、Ｒ２０がＬ１Ｒ１５であり、且つＲ２１がＨである、化合物。
実施形態１３３．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000287
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000288
であり、Ｒ２０がＬ１Ｒ１５であり、且つＲ２１がＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１３４．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000289
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000290
であり、Ｒ２０がＬ１Ｒ１５であり、且つＲ２１がＨである、化合物。
実施形態１３５．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000291
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000292
であり、Ｒ２０がＨであり、且つＲ２１がＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１３６．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000293
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000294
であり、Ｒ２０がＬ１Ｒ１５であり、且つＲ２１がＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１３７．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000295
であり、Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000296
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000297
であり、Ｒ２０がＬ１Ｒ１５であり、且つ各Ｒ２１がＨである、化合物。
実施形態１３８．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000298
であり、Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000299
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000300
であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ１ｂのＲ２１がＬ１Ｒ１５であり、且つＲ１ａのＲ２１がＨである、化合物。
実施形態１３９．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000301
であり、Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000302
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000303
であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ１ｂのＲ２１がＨであり、且つＲ１ａのＲ２１がＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１４０．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000304
であり、Ｒ２１がＨであり、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１４１．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000305
であり、Ｒ２１がＨであり、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１４２．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000306
であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１４３．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000307
であり、Ｒ２１がＨであり、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１４４．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000308
であり、Ｒ２１がＨであり、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１４５．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000309
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000310
であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ２１がＨであり、且つＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１４６．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000311
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000312
であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ２１がＨであり、且つＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１４７．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000313
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000314
であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ２１がＨであり、且つＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１４８．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000315
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000316
であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ２１がＨであり、且つＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１４９．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000317
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000318
であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ２１がＨであり、且つＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１５０．実施形態７６～１０９のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000319
であり、Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000320
であり、且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000321
であり、Ｒ２０がＨであり、各Ｒ２１がＨであり、且つＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１５である、化合物。
実施形態１５１．実施形態７６～１５０のいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４が、ＯＨ、Ｏ－、ＳＨ又はＳ－である、化合物。
実施形態１５２．実施形態７６～１５０のいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｙ３が、ＯＨ又はＯ－であり、且つ
Ｙ４が、ＯＨ又はＯ－である、化合物。
実施形態１５３．実施形態７６～１５０のいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｙ３が、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４が、ＯＨ又はＯ－である、化合物。
実施形態１５４．実施形態７６～１５０のいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｙ３が、ＯＨ又はＯ－であり、且つ
Ｙ４が、ＳＨ又はＳ－である、化合物。
実施形態１５５．実施形態７６～１５０のいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｙ３が、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４が、ＳＨ又はＳ－である、化合物。
実施形態１５６．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中：Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨである、化合物。
実施形態１５７．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中：Ｒ３が、－ＯＨ、Ｆ又は－ＮＨ２である、化合物。
実施形態１５８．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中：Ｒ３が、－ＯＨ又はＦである、化合物。
実施形態１５９．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中：Ｒ３ａが、－ＯＨ、Ｆ又は－ＮＨ２である、化合物。
実施形態１６０．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中：Ｒ３ａが、－ＯＨ又はＦである、化合物。
実施形態１６１．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中：Ｒ５が、－ＯＨ、Ｆ又は－ＮＨ２である、化合物。
実施形態１６２．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中：Ｒ５が、－ＯＨ又はＦである、化合物。
実施形態１６３．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中：Ｒ５ａが、－ＯＨ、Ｆ又は－ＮＨ２である、化合物。
実施形態１６４．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中：Ｒ５ａが、－ＯＨ又はＦである、化合物。
実施形態１６５．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３が－ＯＨであり、且つ
Ｒ３ａがＦである、化合物。
実施形態１６６．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３がＦであり、且つ
Ｒ３ａが－ＯＨである、化合物。
実施形態１６７．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３がＦであり、且つ
Ｒ３ａがＦである、化合物。
実施形態１６８．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３が－ＯＨであり、且つ
Ｒ３ａが－ＯＨである、化合物。
実施形態１６９．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３ａが－ＯＨであり、且つ
Ｒ５がＦである、化合物。
実施形態１７０．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３ａがＦであり、且つ
Ｒ５が－ＯＨである、化合物。
実施形態１７１．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３ａがＦであり、且つ
Ｒ５がＦである、化合物。
実施形態１７２．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３ａが－ＯＨであり、且つ
Ｒ５が－ＯＨである、化合物。
実施形態１７３．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３が－ＯＨであり、且つ
Ｒ５ａがＦである、化合物。
実施形態１７４．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３がＦであり、且つ
Ｒ５ａが－ＯＨである、化合物。
実施形態１７５．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３がＦであり、且つ
Ｒ５ａがＦである、化合物。
実施形態１７６．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３が－ＯＨであり、且つ
Ｒ５ａが－ＯＨである、化合物。
実施形態１７７．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ５が－ＯＨであり、且つ
Ｒ５ａがＦである、化合物。
実施形態１７８．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ５がＦであり、且つ
Ｒ５ａが－ＯＨである、化合物。
実施形態１７９．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ５がＦであり、且つ
Ｒ５ａがＦである、化合物。
実施形態１８０．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ５が－ＯＨであり、且つ
Ｒ５ａが－ＯＨである、化合物。
実施形態１８１．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｒ３が、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ３ａが、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ５が、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ５ａが、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ６がＨであり、且つ
Ｒ６ａがＨである、化合物。
実施形態１８２．実施形態７６～１３９又は実施形態１５１～１５５のいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｒ３が、Ｈ、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ３ａが、Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ５が、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａがＨであり；且つ
Ｒ６ａがＨである、化合物。
実施形態１８３．実施形態７６～１８２のいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｌ１が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ ＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊、又は－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊であり、
Ｌ１の＊＊はＲ１５への結合点を示し、且つ
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ２、ｍ及びｎが、実施形態９４において定義される通りである、化合物。
実施形態１８４．実施形態７６～１８３のいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｌ１が、
Figure 2022509929000322
Figure 2022509929000323
である、化合物。
実施形態１８５．
Figure 2022509929000324
Figure 2022509929000325
Figure 2022509929000326
から選択される、式（Ａ）の化合物。
実施形態１８６．
Figure 2022509929000327
Figure 2022509929000328
Figure 2022509929000329
Figure 2022509929000330
Figure 2022509929000331
から選択される、式（Ａ）の化合物。
実施形態１８７．
Figure 2022509929000332
Figure 2022509929000333
から選択される、式（Ｂ）の化合物。
コンジュゲーションの方法
本発明は、免疫複合体とも称される抗体薬物コンジュゲートを生成するための、リンカー－薬物部分を抗体又は抗体フラグメントにコンジュゲートする様々な方法を提供する。
免疫賦活剤である式（Ｉ）の抗体コンジュゲートの形成のための一般的な反応スキームは、下記のスキーム１において示される。
Figure 2022509929000334
式中：ＲＧ２は、適合性のＲ１５基と反応して、対応するＲ１１５基（このような基は、表５において示される）を形成する反応性基である。Ｄ、Ｒ１５、Ｌ、Ａｂ、ｙ、ｍ、ｎ及びＲ１１５は、本明細書に定義される通りである。
スキーム２はさらに、抗体が、Ｒ１５基（本明細書で定義される）と反応して、リンカー－薬物部分を、Ｒ１１５基（本明細書で定義される）を介して抗体と共有結合する反応性基（ＲＧ２）を含む、この一般的手法を示す。例証のみを目的として、スキーム２は、４つのＲＧ２基を有する抗体を示す。
Figure 2022509929000335
一態様では、リンカー－薬物部分は、抗体中の修飾されたシステイン残基を介して抗体にコンジュゲートされる（例えば、国際公開第２０１４／１２４３１６号パンフレットを参照されたい）。スキーム３は、抗体中の操作されたシステイン残基から生成される自由なチオール基が、Ｒ１５基（Ｒ１５がマレイミドである場合）と反応して、リンカー－薬物部分を、Ｒ１１５（Ｒ１１５がスクシンイミド環である場合）を介して抗体と共有結合する、この手法を示す。例証のみを目的として、スキーム３は、４つの自由なチオール基を有する抗体を示す。
スキーム３
Figure 2022509929000336
別の態様では、リンカー－薬物部分は、抗体中のリジン残基を介して抗体にコンジュゲートされる。スキーム４は、抗体中のリジン残基に由来する自由なアミン基が、Ｒ１５基（Ｒ１５がＮＨＳエステル、ペンタフルオロフェニル又はテトラフルオロフェニルである場合）と反応して、リンカー－薬物部分を、Ｒ１１５（Ｒ１１５がアミドである場合）を介して抗体と共有結合する、この手法を示す。例証のみを目的として、スキーム４は、４つのアミン基を有する抗体を示す。
スキーム４
Figure 2022509929000337
別の態様では、リンカー－薬物部分は、抗体の天然に存在するジスルフィド架橋でのオキシム架橋の形成を介して抗体にコンジュゲートされる。オキシム架橋は、最初に抗体の鎖間ジスルフィド架橋の還元によりケトン架橋を生成し、１，３－ジハロアセトン（例えば、１，３－ジクロロアセトン）を用いて再架橋することによって形成される。引き続いて起こるヒドロキシルアミンを含むリンカー－薬物部分との反応によって、抗体とリンカー－薬物部分を結合するオキシム結合（オキシム架橋）を形成する（例えば、国際公開第２０１４／０８３５０５号パンフレットを参照されたい）。スキーム５は、この手法を示す。
スキーム５
Figure 2022509929000338
さらに別の態様では、リンカー－薬物部分は、Ｓ６、ｙｂｂＲ、又はＡ１タグなどのセリン残基を含有するペプチドタグを、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１５，２６，２５５４－２５６２において記載される通りに抗体の配列に挿入することによって抗体にコンジュゲートされる。これらのタグは、４’－ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ（ＰＰＴａｓｅ）酵素のための基質として作用し、ここで、ＰＰＴａｓｅは翻訳後にセリン残基を修飾して、コエンザイムＡ（ＣｏＡ）又はＣｏＡ類似体に由来するリンカーに共有結合させる。リンカーは、引き続いてヒドロキシルアミンを含むリンカー－薬物部分と反応することによって、抗体にリンカー－薬物部分を結合させるオキシム結合を形成するペンダント型ケトンを含む。スキーム６は、この手法を示す。
スキーム６
Figure 2022509929000339
本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体
本発明は、抗体薬物コンジュゲートとも称されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体を提供し、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体、又はその機能的フラグメントは、リンカーを介してＳＴＩＮＧのアゴニストに結合される。本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストを、ＤＣ－ＳＩＧＮ＋細胞、例えば樹状細胞（ＤＣ）及び／又はマクロファージに送達することができる。いくつかの実施形態では、本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストを、腫瘍に存在する（ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｉｄｉｎｇ）抗原提示細胞、例えば、腫瘍に存在するＤＣ及び／又はマクロファージに送達することによって、腫瘍において、ＤＣ－ＳＩＧＮ発現細胞の活性化を刺激して、腫瘍特異的Ｔ細胞活性化が挙げられる免疫応答をトリガすることができる。また、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストを、リンパ組織に内在し（ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｓｉｄｅｎｔ）、そして末梢組織に内在するＤＣ－ＳＩＧＮ発現細胞（樹状細胞及びマクロファージが挙げられる）に送達することができる。また、腫瘍内に位置決めされないＤＣ－ＳＩＧＮ発現細胞へのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体の送達は、ＤＣ－ＳＩＧＮ発現細胞の活性化を刺激して、免疫応答をトリガする。
一態様では、本発明の抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体、抗原結合フラグメント又はそれらの機能的等価物は、リンカーによる共有結合を介してインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体のアゴニストである１つ以上の化合物に連結される。
一態様では、本発明の抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体、抗原結合フラグメント又はそれらの機能的等価物は、リンカーによる共有結合を介してインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合する環状ジヌクレオチドである１つ以上の化合物に連結される。
一態様では、本発明の抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体、抗原結合フラグメント又はそれらの機能的等価物は、リンカーによる共有結合を介してインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体のアゴニストである環状ジヌクレオチドである１つ以上の化合物に連結される。
一態様では、本発明の抗ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、本明細書に記載される１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含む。
一態様では、本発明の抗ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含み、薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つ１つ以上のリンカー（Ｌ）と共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含む化合物である。
一態様では、本発明の抗ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含み、薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つ１つ以上のリンカー（Ｌ）と共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含む化合物であり、リンカー（Ｌ）は切断可能リンカーである。
一態様では、本発明の抗ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含み、薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つ１つ以上のリンカー（Ｌ）と共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含むジヌクレオチドである。
一態様では、本発明の抗ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含み、薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つ１つ以上のリンカー（Ｌ）と共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含むジヌクレオチドであり、リンカー（Ｌ）は切断可能リンカーである。
一態様では、本発明の抗ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含み、薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つ１つ以上のリンカー（Ｌ）と共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含む環状ジヌクレオチドである。
一態様では、本発明の抗ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含み、薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つ１つ以上のリンカー（Ｌ）と共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含む環状ジヌクレオチドであり、リンカー（Ｌ）は切断可能リンカーである。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の免疫複合体：
Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
を提供し、
式中：
Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はそのフラグメントであり；
Ｌは、１つ以上の切断配列を含むリンカーであり；
Ｄは、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合する化合物であり；
ｍは、１～８の整数であり；且つ
ｎは、１～２０の整数である。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の免疫複合体：
Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｎ （式（ＩＩ））
を提供し、
式中：
Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はそのフラグメントであり；
Ｌは、１つ以上の切断配列を含むリンカーであり；
Ｄは、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合する化合物であり；
且つ
ｎは、１～２０の整数である。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の免疫複合体：
Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ）
を提供し、
式中：
Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はそのフラグメントであり；
Ｌは、２つ以上の切断配列を含むリンカーであり；
Ｄは、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合する化合物であり；
ｍは、１～８の整数であり；且つ
ｎは、１～２０の整数である。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｄは、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体のアゴニストである。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｄは、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合する環状ジヌクレオチドである。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｄは、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体のアゴニストである環状ジヌクレオチドである。
一態様では、本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、本明細書に記載される１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含む。
一態様では、本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含み、薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つリンカーと共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含む化合物である。
一態様では、本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含み、薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つリンカーと共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含む化合物であり、リンカー（Ｌ）は切断可能リンカーである。
一態様では、本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含み、薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つリンカーと共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含むジヌクレオチドである。
一態様では、本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含み、薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つリンカーと共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含むジヌクレオチドであり、リンカー（Ｌ）は切断可能リンカーである。
一態様では、本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含み、薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つリンカーと共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含む環状ジヌクレオチドである。
一態様では、本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を含み、薬物部分（Ｄ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体に結合し、且つリンカーと共有結合を形成することができる１つ以上の反応性部分を含む環状ジヌクレオチドであり、リンカー（Ｌ）は切断可能リンカーである。
本明細書で使用する場合、用語「切断産物」は、リンカーのフラグメントに連結された薬物部分（Ｄ）を指し、フラグメントは、１つ以上のリンカー成分（Ｌｃ）を含む。切断産物は、Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎからリンカー（Ｌ）の切断時に形成され、リンカー（Ｌ）のフラグメントは、薬物部分（Ｄ）に結合されたままである。
一実施形態では、本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、式（Ｉ）：
Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
を含み、
式中：
Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；
Ｌは、１つ以上の切断配列を含むリンカーであり；
Ｄは、ＳＴＩＮＧ受容体に対してアゴニスト活性を有する薬物部分であり；
ｍは、１～８の整数であり；且つ
ｎは、１～２０の整数である。
一実施形態では、本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、式（Ｉ）：
Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
を含み、
式中：
Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；
Ｌは、リンカーであり；
Ｄは、ＳＴＩＮＧ受容体に結合する薬物部分であり；
ｍは、１～８の整数であり；且つ
ｎは、１～２０の整数であり；
且つＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体から放出されるＤ、又はその切断産物は、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する。
一実施形態では、本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、式（Ｉ）：
Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
を含み、
式中：
Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；
Ｌは、リンカーであり；
Ｄは、ＳＴＩＮＧ受容体に結合する薬物部分であり；
ｍは、１～８の整数であり；且つ
ｎは、１～２０の整数であり；
ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、Ｄ、又はその切断産物をＡｂによって標的化される細胞に送達し、且つＤ、又はその切断産物は、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する。
一実施形態では、本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、式（Ｉ）：
Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
を含み、
式中：
Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；
Ｌは、１つ以上の切断配列を含むリンカーであり；
Ｄは、ＳＴＩＮＧ受容体に結合する薬物部分であり；
ｍは、１～８の整数であり；且つ
ｎは、１～２０の整数であり；
且つＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、Ｄ、又はその切断産物をＡｂによって標的化される細胞において放出し、且つＤ、又はその切断産物は、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する。
一実施形態では、本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、式（Ｉ）：
Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
を含み、
式中：
Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；
Ｌは、１つ以上の切断配列を含むリンカーであり；
Ｄは、ＳＴＩＮＧ受容体に対してアゴニスト活性を有する薬物部分であり；
ｍは、１～８の整数であり；且つ
ｎは、１～２０の整数であり；
ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、Ｄ、又はその切断産物をＡｂによって標的化される細胞において放出し、且つＤ、又はその切断産物は、細胞中でＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する。
一実施形態では、本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、式（Ｉ）：
Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
を含み、
式中：
Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；
Ｌは、１つ以上の切断配列を含むリンカーであり；
Ｄは、ＳＴＩＮＧ受容体に結合する薬物部分であり；
ｍは、１～８の整数であり；且つ
ｎは、１～２０の整数であり；
ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、細胞表面上で発現されるＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合し、且つ細胞内に内部移行し、Ｄ、又はその切断産物はＬから切断され、且つインターフェロン刺激アッセイ、ｈＳＴＩＮＧ ｗｔアッセイ、ＴＨＰ１－Ｄｕａｌアッセイ、ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）アッセイ、又はインターフェロン－γ－誘導性タンパク質（ＩＰ－１０）分泌アッセイから選択される１つ以上のＳＴＩＮＧアゴニストアッセイによって決定されるＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する。
本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体の一態様では、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は以下から選択され：
Figure 2022509929000340
Figure 2022509929000341
Figure 2022509929000342
Figure 2022509929000343
Figure 2022509929000344
Figure 2022509929000345
Figure 2022509929000346
Figure 2022509929000347
式中：
各Ｇ１は、
Figure 2022509929000348
から独立して選択され、
Ｇ１の＊は－ＣＲ８Ｒ９－への結合点を示し；
ＸＡは、Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－又は－Ｃ（＝ＮＲ１１）－であり、且つ各Ｚ１はＮＲ１２であり；
ＸＢはＣであり、且つ各Ｚ２はＮであり；
Ｇ２は、
Figure 2022509929000349
であり、
Ｇ２の＊は－ＣＲ８ａＲ９ａ－への結合点を示し；
ＸＣは、Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－又は－Ｃ（＝ＮＲ１１）－であり、且つ各Ｚ３はＮＲ１２であり；
ＸＤはＣであり、且つ各Ｚ４はＮであり；
Ｙ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｙ２は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｙ３は、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＲ１０、ＳｅＨ、Ｓｅ－、ＢＨ３、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４は、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＲ１０、ＳｅＨ、Ｓｅ－、ＢＨ３、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ６は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ７は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ８は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ１０は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
Ｙ１１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
ｑは、１、２又は３であり；
各Ｒ１は、独立して、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される）から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和若しくは芳香族単環式ヘテロシクリル又は部分飽和若しくは芳香族縮合二環式ヘテロシクリル、又はその互変異性体であり、Ｒ１は、－ＮＨＬ１Ｒ１１５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され；
各Ｒ１ａは、独立して、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される）から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和若しくは芳香族単環式ヘテロシクリル又は部分飽和若しくは芳香族縮合二環式ヘテロシクリル、又はその互変異性体であり、Ｒ１ａは、－ＮＨＬ１Ｒ１１５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され；
各Ｒ１ｂは、独立して、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される）から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和若しくは芳香族単環式ヘテロシクリル又は部分飽和若しくは芳香族縮合二環式ヘテロシクリル、又はその互変異性体であり、Ｒ１ｂは、－ＮＨＬ１Ｒ１１５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ２の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ２のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ３は、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ３の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ４は、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ５は、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ５の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ６は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ６の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ６のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ７は、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ７の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ８は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ８の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ８のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ９は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ９の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ９のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ２ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ２ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ２ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ３ａは、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ４ａは、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ５ａは、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ６ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ６ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ６ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ７ａは、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ７ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ７ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ８ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ８ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ８ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ９ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ９ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ９ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、及び
Figure 2022509929000350
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１０のＣ１～Ｃ１２アルキル及びＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルは、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ１２アルコキシ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｏ－アリール、＿Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－シクロアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１２ヘテロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｏ－アリール、Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ１２アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ１２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ１２アルキル；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－ＯＣ（＝Ｏ）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アリール、－ＯＣ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｎ（Ｒ１１）２Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）－アリールから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
任意選択により、Ｒ３及びＲ６が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ３及びＲ６が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ３ａ及びＲ６ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ３ａ及びＲ６ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ２及びＲ３が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ２及びＲ３が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ２ａ及びＲ３ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ２ａ及びＲ３ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ４及びＲ３が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ４及びＲ３が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ４ａ及びＲ３ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ４ａ及びＲ３ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５及びＲ６が連結されるときに、ＯがＲ５位で結合されるように、Ｒ５及びＲ６が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５ａ及びＲ６ａが連結されるときに、ＯがＲ５ａ位で結合されるように、Ｒ５ａ及びＲ６ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５及びＲ７が連結されるときに、ＯがＲ５位で結合されるように、Ｒ５及びＲ７が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５ａ及びＲ７ａが連結されるときに、ＯがＲ５ａ位で結合されるように、Ｒ５ａ及びＲ７ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ８及びＲ９が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し、且つ
任意選択により、Ｒ８ａ及びＲ９ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し、
Ｌ１はリンカーであり；
各Ｒ１１５は、独立して、
Figure 2022509929000351
Figure 2022509929000352
であり、
Ｒ１１５の＊＊＊は、Ａｂへの結合点を示し；
Ｒ１３は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、－ＣＨ３又はフェニルであり；
各Ｒ１１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２及び－ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１１２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フルオロ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルコキシ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルキルから独立して選択され；
Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はそのフラグメントであり；且つ
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
且つＲ１、Ｒ１ａ又はＲ１ｂの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１１５で置換されるか、又はＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ又はＲ７ａの少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１１５であることを条件とする。
本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体の特定の態様及び例は、以下に列挙される追加の実施形態において提供される。各実施形態で指定された特徴は、他の指定された特徴と組み合わされて、本発明のさらなる実施形態が提供され得ることが認識されるであろう。
実施形態１８８．Ｌ１が、１つ以上の切断配列を含むリンカーである、式（ＡＡ－ａ～ＡＡ－ｆ）、式（ＢＢ－ａ～ＢＢ－ｆ）、式（ＣＣ－ａ～ＣＣ－ｆ）、式（ＤＤ－ａ～ＤＤ－ｆ）、式（ＥＥ－ａ～ＥＥ－ｈ）若しくは式（ＦＦ－ａ～ＦＦ－ｋ）、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態１８９．
Figure 2022509929000353
Figure 2022509929000354
Figure 2022509929000355
Figure 2022509929000356
Figure 2022509929000357
Figure 2022509929000358
Figure 2022509929000359
Figure 2022509929000360
から選択される、式（ＡＡ－ａ～ＡＡ－ｆ）、式（ＢＢ－ａ～ＢＢ－ｆ）、式（ＣＣ－ａ～ＣＣ－ｆ）、式（ＤＤ－ａ～ＤＤ－ｆ）、式（ＥＥ－ａ～ＥＥ－ｈ）若しくは式（ＦＦ－ａ～ＦＦ－ｋ）、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
ｙ、Ａｂ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０及びＹ１１が、式（ＡＡ－ａ～ＡＡ－ｆ）、式（ＢＢ－ａ～ＢＢ－ｆ）、式（ＣＣ－ａ～ＣＣ－ｆ）、式（ＤＤ－ａ～ＤＤ－ｆ）、式（ＥＥ－ａ～ＥＥ－ｈ）及び式（ＦＦ－ａ～ＦＦ－ｋ）の免疫複合体について上記で定義される通りであり、且つＲ１、Ｒ１ａ又はＲ１ｂの少なくとも１つが、－ＮＨＬ１Ｒ１１５で置換されているか、又はＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ又はＲ７ａの少なくとも１つが、－ＯＬ１Ｒ１１５であることを条件とする、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態１９０．実施形態１４６のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、Ｒ１が、ピリミジン若しくはプリン核酸塩基又はその類似体であり、Ｒ１ａが、ピリミジン若しくはプリン核酸塩基又はその類似体であり、且つＲ１ｂが、ピリミジン若しくはプリン核酸塩基又はその類似体であり、各々が、式（ＡＡ－ａ～ＡＡ－ｆ）、式（ＢＢ－ａ～ＢＢ－ｆ）、式（ＣＣ－ａ～ＣＣ－ｆ）、式（ＤＤ－ａ～ＤＤ－ｆ）、式（ＥＥ－ａ～ＥＥ－ｈ）及び式（ＦＦ－ａ～ＦＦ－ｋ）の免疫複合体に関してＲ１、Ｒ１ａ又はＲ１ｂにおいて記載される通りに置換される、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態１９１．
Figure 2022509929000361
Figure 2022509929000362
Figure 2022509929000363
Figure 2022509929000364
Figure 2022509929000365
Figure 2022509929000366
Figure 2022509929000367
Figure 2022509929000368
から選択される、実施形態１４８のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
ｙ、Ａｂ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０及びＹ１１が、式（ＡＡ－ａ～ＡＡ－ｆ）、式（ＢＢ－ａ～ＢＢ－ｆ）、式（ＣＣ－ａ～ＣＣ－ｆ）、式（ＤＤ－ａ～ＤＤ－ｆ）、式（ＥＥ－ａ～ＥＥ－ｈ）及び式（ＦＦ－ａ～ＦＦ－ｋ）の免疫複合体について上記で定義される通りであり、且つＲ１、Ｒ１ａ又はＲ１ｂの少なくとも１つが、－ＮＨＬ１Ｒ１１５で置換されているか、又はＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ又はＲ７ａの少なくとも１つが、－ＯＬ１Ｒ１１５であることを条件とする、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態１９２．式（ＡＡ－ａ～ＡＡ－ｆ）、式（ＡＡ－１ａ～ＡＡ－１ｆ）又は式（ＡＡ－２ａ～ＡＡ－２ｆ）のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｒ２及びＲ２ａがＨであり；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３又はＲ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３又はＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ５及びＲ５ａがＨであり；
Ｒ６及びＲ６ａがＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、且つ
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａ及びＲ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａ又はＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１１５で置換されるか、又はＲ３、Ｒ４、Ｒ３ａ又はＲ４ａの少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１１５であることを条件とする、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態１９３．式（ＡＡ－ａ～ＡＡ－ｆ）、式（ＡＡ－１ａ～ＡＡ－１ｆ）又は式（ＡＡ－２ａ～ＡＡ－２ｆ）のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｙ１及びＹ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５及びＹ６が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ７及びＹ８が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９及びＹ１０が、Ｏ又はＳであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ５及びＲ５ａがＨであり；
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、ＯＨ又はＦであり；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、ＯＨ又はＦであり；且つ
Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ８及びＲ９が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され、
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１１５で置換されるか、又はＲ３、Ｒ４、Ｒ３ａ又はＲ４ａの少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１１５であることを条件とする、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態１９４．式（ＢＢ－ａ～ＢＢ－ｆ）、式（ＢＢ－１ａ～ＢＢ－１ｆ）又は式（ＢＢ－２ａ～ＢＢ－２ｆ）のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｒ２及びＲ２ａがＨであり；
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａ及びＲ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａ又はＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ５ａ及びＲ６ａがＨであり；
Ｒ６及びＲ４がＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、且つ
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５及びＲ７の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５又はＲ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１１５で置換されるか、又はＲ５、Ｒ７、Ｒ３ａ又はＲ４ａの少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１１５であることを条件とする、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態１９５．式（ＢＢ－ａ～ＢＢ－ｆ）、式（ＢＢ－１ａ～ＢＢ－１ｆ）又は式（ＢＢ－２ａ～ＢＢ－２ｆ）のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｙ１及びＹ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５及びＹ６が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ７及びＹ８が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９及びＹ１０が、Ｏ又はＳであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６及びＲ４がＨであり；
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、ＯＨ又はＦであり；
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、ＯＨ又はＦであり、且つ
Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ８及びＲ９が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され、
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１１５で置換されるか、又はＲ５、Ｒ７、Ｒ３ａ又はＲ４ａの少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１１５であることを条件とする、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態１９６．式（ＣＣ－ａ～ＣＣ－ｆ）、式（ＣＣ－１ａ～ＣＣ－１ｆ）又は式（ＣＣ－２ａ～ＣＣ－２ｆ）のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｒ２及びＲ２ａがＨであり；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３又はＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ４ａ及びＲ６ａがＨであり；
Ｒ６及びＲ５がＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ａ及びＲ７ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５ａ及びＲ７ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５ａ又はＲ７ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１１５で置換されるか、又はＲ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ３ａ又はＲ４ａの少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１１５であることを条件とする、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態１９７．式（ＣＣ－ａ～ＣＣ－ｆ）、式（ＣＣ－１ａ～ＣＣ－１ｆ）又は式（ＣＣ－２ａ～ＣＣ－２ｆ）のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｙ１及びＹ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５及びＹ６が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ７及びＹ８が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９及びＹ１０が、Ｏ又はＳであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６及びＲ５がＨであり；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、ＯＨ又はＦであり；
Ｒ５ａ及びＲ７ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、ＯＨ又はＦであり、且つ
Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ８及びＲ９が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され、
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１１５で置換されるか、又はＲ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ３ａ又はＲ４ａの少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１１５であることを条件とする、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態１９８．式（ＤＤ－ａ～ＤＤ－ｆ）、式（ＤＤ－１ａ～ＤＤ－１ｆ）又は式（ＤＤ－２ａ～ＤＤ－２ｆ）のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｒ２及びＲ２ａがＨであり；
Ｒ５ａ及びＲ７ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５ａ及びＲ７ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５ａ又はＲ７ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ４ａ及びＲ６ａがＨであり；
Ｒ６及びＲ４がＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、且つ
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５及びＲ７の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５又はＲ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１１５で置換されるか、又はＲ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ５又はＲ７の少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１１５であることを条件とする、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態１９９．式（ＤＤ－ａ～ＤＤ－ｆ）、式（ＤＤ－１ａ～ＤＤ－１ｆ）又は式（ＤＤ－２ａ～ＤＤ－２ｆ）のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｙ１及びＹ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５及びＹ６が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ７及びＹ８が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９及びＹ１０が、Ｏ又はＳであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６及びＲ４がＨであり；
Ｒ５ａ及びＲ７ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、ＯＨ又はＦであり；
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、ＯＨ又はＦであり、且つ
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１１５で置換されるか、又はＲ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ５又はＲ７の少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１１５であることを条件とする、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２００．式（ＥＥ－ａ～ＥＥ－ｈ）、式（ＥＥ－１ａ～ＥＥ－１ｈ）又は式（ＥＥ－２ａ～ＥＥ－２ｈ）のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｒ２及びＲ２ａがＨであり；
Ｒ６及びＲ６ａがＨであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、且つ
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａ及びＲ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａ又はＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３又はＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５及びＲ７の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５又はＲ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１１５で置換されるか、又はＲ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ７の少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１１５であることを条件とする、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２０１．式（ＥＥ－ａ～ＥＥ－ｈ）、式（ＥＥ－１ａ～ＥＥ－１ｈ）又は式（ＥＥ－２ａ～ＥＥ－２ｈ）のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｙ１及びＹ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ５が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ７が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ９が、Ｏ又はＳであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６及びＲ７がＨであり；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦであり；
Ｒ３、Ｒ４の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦであり；
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦであり、且つ
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
且つ、Ｒ１又はＲ１ａの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１１５で置換されるか、又はＲ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ７の少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１１５であることを条件とする、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２０２．式（ＦＦ－ａ～ＦＦ－ｋ）、式（ＦＦ－１ａ～ＦＦ－１ｋ）又は式（ＦＦ－２ａ～ＦＦ－２ｋ）のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｒ２及びＲ２ａがＨであり；
各Ｒ６及びＲ６ａがＨであり；
Ｒ５ａ及びＲ７がＨであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、且つ
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａ及びＲ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａ又はＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３又はＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ５が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
且つ、Ｒ１、Ｒ１ａ又はＲ１ｂの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１１５で置換されるか、又はＲ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ７の少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１１５であることを条件とする、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２０３．式（ＦＦ－ａ～ＦＦ－ｋ）、式（ＦＦ－１ａ～ＦＦ－１ｋ）又は式（ＦＦ－２ａ～ＦＦ－２ｋ）のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
Ｙ１及びＹ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
各Ｙ３が独立して、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
各Ｙ５が独立して、Ｏ又はＳであり；
各Ｙ７が独立して、Ｏ又はＳであり；
各Ｙ９が独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｙ１１が、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ５ａ、及びＲ７ａがＨであり；
Ｒ３ａ及びＲ４ａの一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦであり；
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦであり；
Ｒ５及びＲ７の一方がＨであり、且つ他方が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＦであり、且つ
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａが独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
且つ、Ｒ１、Ｒ１ａ又はＲ１ｂの少なくとも１つが－ＮＨＬ１Ｒ１１５で置換されるか、又はＲ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ７の少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１１５であることを条件とする、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２０４．式（ＡＡ－ａ～ＡＡ－ｆ）、式（ＢＢ－ａ～ＢＢ－ｆ）、式（ＣＣ－ａ～ＣＣ－ｆ）、式（ＤＤ－ａ～ＤＤ－ｆ）、式（ＥＥ－ａ～ＥＥ－ｈ）、式（ＦＦ－ａ～ＦＦ－ｋ）のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体又は実施形態１４６～１６１のいずれか１つの免疫複合体であって、式中：
Ｒ１が、
Figure 2022509929000369
Figure 2022509929000370
であり、
式中：Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；
且つ
各Ｒ２００が、Ｈ及びＬ１Ｒ１１５から独立して選択され；
Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000371
Figure 2022509929000372
であり、
式中：Ｒ１ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；
且つ
各Ｒ２１０が、Ｈ及びＬ１Ｒ１１５から独立して選択され、
且つ
Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000373
Figure 2022509929000374
であり、
式中：Ｒ１ｂが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；
且つ
各Ｒ２１０が、Ｈ及びＬ１Ｒ１１５から独立して選択される、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体又は免疫複合体。
実施形態２０５．
Figure 2022509929000375
Figure 2022509929000376
Figure 2022509929000377
Figure 2022509929000378
Figure 2022509929000379
Figure 2022509929000380
Figure 2022509929000381
から選択されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
式中：
Ｙ１が、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｙ２が、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ４が、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり；
Ｙ７が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ８が、Ｏ又はＳであり；
Ｙ１１が、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
Ｒ１が、
Figure 2022509929000382
Figure 2022509929000383
であり、
式中：Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；
且つ
各Ｒ２００が、Ｈ及びＬ１Ｒ１１５から独立して選択され、
Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000384
であり、
式中：Ｒ１ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；
且つ
各Ｒ２１０が、Ｈ及びＬ１Ｒ１１５から独立して選択され、
Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000385
Figure 2022509929000386
であり、
式中：Ｒ１ｂが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；
且つ
各Ｒ２１０が、Ｈ及びＬ１Ｒ１１５から独立して選択され；
各Ｒ２が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ２の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ２のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ３が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ３の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ４が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ５が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ５の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ６が、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ６の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ６のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ７が、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ７の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ２ａが、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ２ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ２ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ３ａが、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ４ａが、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ５ａが、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ６ａが、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ６ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ６ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ７ａが、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ７ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ７ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
各Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、及び
Figure 2022509929000387
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１０のＣ１～Ｃ１２アルキルが、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ１２アルコキシ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
任意選択により、Ｒ３及びＲ６が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ３及びＲ６が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ３ａ及びＲ６ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ３ａ及びＲ６ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ２及びＲ３が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ２及びＲ３が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ２ａ及びＲ３ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ２ａ及びＲ３ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ４及びＲ３が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ４及びＲ３が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ４ａ及びＲ３ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ４ａ及びＲ３ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５及びＲ６が連結されるときに、ＯがＲ５位で結合されるように、Ｒ５及びＲ６が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５ａ及びＲ６ａが連結されるときに、ＯがＲ５ａ位で結合されるように、Ｒ５ａ及びＲ６ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
任意選択により、Ｒ５及びＲ７が連結されるときに、ＯがＲ５位で結合されるように、Ｒ５及びＲ７が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し、且つ
任意選択により、Ｒ５ａ及びＲ７ａが連結されるときに、ＯがＲ５ａ位で結合されるように、Ｒ５ａ及びＲ７ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
Ｌ１が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ６（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊、
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ））Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＳＳ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ ＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ））Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＳＳ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５－；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ５（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＸ５（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；及び
－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊であり；
Ｌ１の＊＊はＲ１１５への結合点を示し；
Ｒ１１５が、
Figure 2022509929000388
Figure 2022509929000389
であり、
Ｒ１１５の＊＊＊は、Ａｂへの結合点を示し；
Ｘ１が、
Figure 2022509929000390
であり、
Ｘ１の＊はＸ２への結合点を示し；
Ｘ２が、
Figure 2022509929000391
から選択され、
Ｘ２の＊はＸ１への結合点を示し；
Ｘ３が、
Figure 2022509929000392
であり、
Ｘ４が、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＳＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｎ－又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ１２）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＯ－であり；
Ｘ５が、
Figure 2022509929000393
であり、
Ｘ５の＊＊はＲ１１５への配向を示し；
Ｘ６が、
Figure 2022509929000394
であり、又は
Ｘ６の＊＊はＲ１１５への配向を示し；
各Ｒ１１が、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２が、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３が、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ１４が、Ｈ、－ＣＨ３又はフェニルであり；
各Ｒ１１０が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１１１が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２及び－ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ１１２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フルオロ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルコキシ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルキルから独立して選択され；
各ｍが、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から独立して選択され；各ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８から独立して選択され；
Ａｂが、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はそのフラグメントであり；且つ
各ｙが、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０から独立して選択され、
且つＲ２００又はＲ２１０の少なくとも１つが－Ｌ１Ｒ１１５であるか若しくは－ＮＨＬ１Ｒ１１５で置換されるか、又はＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ又はＲ７ａの少なくとも１つが－ＯＬ１Ｒ１１５であることを条件とする、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２０６．
Figure 2022509929000395
から選択されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
式中：Ａｂ、ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｙ３及びＹ４が、実施形態２０５において定義される通りである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２０７．
Figure 2022509929000396
Figure 2022509929000397
Figure 2022509929000398
から選択されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
式中：Ａｂ、ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ６及びＲ６ａが、実施形態２０５において定義される通りであり；
Ｙ３が、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４が、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２０８．
Figure 2022509929000399
Figure 2022509929000400
Figure 2022509929000401
Figure 2022509929000402
から選択されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
式中：Ａｂ、ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ６及びＲ６ａが、実施形態２０５において定義される通りであり；
Ｙ３が、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４が、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２０９．
Figure 2022509929000403
から選択される免疫複合体であって、
式中：Ａｂ、ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｙ３及びＹ４が、実施形態２０５において定義される通りである、免疫複合体。
実施形態２１０．
Figure 2022509929000404
Figure 2022509929000405
Figure 2022509929000406
から選択されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
式中：Ａｂ、ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ５及びＲ６ａが、実施形態２０５において定義される通りであり；
Ｙ３が、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４が、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２１１．
Figure 2022509929000407
Figure 2022509929000408
から選択されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
式中：Ａｂ、ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ及びＲ５が、実施形態２０５において定義される通りであり；
Ｙ３が、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４が、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２１２．
Figure 2022509929000409
から選択されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
式中：Ａｂ、ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｙ３及びＹ４が、実施形態２０５において定義される通りである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２１３．
Figure 2022509929000410
Figure 2022509929000411
Figure 2022509929000412
から選択されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
式中：Ａｂ、ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ６及びＲ６ａが、実施形態２０５において定義される通りであり；
Ｙ３が、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４が、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２１４．
Figure 2022509929000413
Figure 2022509929000414
から選択されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
式中：Ａｂ、ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａが、実施形態２０５において定義される通りであり；
Ｙ３が、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４が、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２１５．
Figure 2022509929000415
から選択されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
式中：Ａｂ、ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｙ３及びＹ４が、実施形態２０５において定義される通りである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２１６．
Figure 2022509929000416
Figure 2022509929000417
から選択されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
式中：Ａｂ、ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ５及びＲ５ａが、実施形態２０５において定義される通りであり；
Ｙ３が、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４が、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２１７．
Figure 2022509929000418
から選択されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
式中：Ａｂ、ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ７及びＹ３が、実施形態２０５において定義される通りである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２１８．
Figure 2022509929000419
Figure 2022509929000420
Figure 2022509929000421
から選択されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
式中：Ａｂ、ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ７及びＹ３が、実施形態２０５において定義される通りであり；
且つＹ３が、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ又はＳ－である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２１９．
Figure 2022509929000422
Figure 2022509929000423
から選択されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
式中：Ａｂ、ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ７及びＹ３が、実施形態２０５において定義される通りである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２２０．
Figure 2022509929000424
Figure 2022509929000425
Figure 2022509929000426
から選択されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
式中：Ａｂ、ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ７が、実施形態２０５において定義される通りであり、且つ各Ｙ３が、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ及びＳ－から独立して選択される、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２２１．
Figure 2022509929000427
Figure 2022509929000428
Figure 2022509929000429
から選択されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
式中：Ａｂ、ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ７が、実施形態２０５において定義される通りであり、且つ各Ｙ３が、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ及びＳ－から独立して選択される、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２２２．
Figure 2022509929000430
Figure 2022509929000431
から選択されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
式中：Ａｂ、ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ７が、実施形態２０５において定義される通りであり、且つ各Ｙ３が、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ及びＳ－から独立して選択される、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２２３．
Figure 2022509929000432
Figure 2022509929000433
Figure 2022509929000434
から選択されるＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、
式中：Ａｂ、ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ７が、実施形態２０５において定義される通りであり、且つ各Ｙ３が、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＨ及びＳ－から独立して選択される、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２２４．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000435
である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２２５．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000436
である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２２６．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000437
である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２２７．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000438
である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２２８．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000439
である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２２９．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000440
である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２３０．実施形態１８８～２２３のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000441
であり、
Ｒ２００が－Ｌ１Ｒ１１５である、化合物。
実施形態２３１．実施形態１８８～２２３のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000442
であり、
Ｒ２１０が－Ｌ１Ｒ１１５である、化合物。
実施形態２３２．実施形態１８８～２２３のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000443
であり、
Ｒ２１０が－Ｌ１Ｒ１１５である、化合物。
実施形態２３３．実施形態１８８～２２３のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000444
であり、
Ｒ２００が－Ｌ１Ｒ１１５である、化合物。
実施形態２３４．実施形態１８８～２２３のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000445
であり、
Ｒ２１０が－Ｌ１Ｒ１１５である、化合物。
実施形態２３５．実施形態１８８～２２３のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000446
であり、
Ｒ２１０が－Ｌ１Ｒ１１５である、化合物。
実施形態２３６．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000447
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000448
であり、
Ｒ２００がＬ１Ｒ１１５であり、且つＲ２１０がＨである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２３７．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000449
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000450
であり、
Ｒ２００がＨであり、且つＲ２１０がＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２３８．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000451
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000452
であり、
Ｒ２００がＬ１Ｒ１１５であり、且つＲ２１０がＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２３９．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000453
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000454
であり、
Ｒ２００がＬ１Ｒ１１５であり、且つＲ２１０がＨである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２４０．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000455
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000456
であり、
Ｒ２００がＨであり、且つＲ２１０がＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２４１．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000457
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000458
であり、
Ｒ２００がＬ１Ｒ１１５であり、且つＲ２１０がＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２４２．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000459
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000460
であり、
Ｒ２００がＨであり、且つＲ２１０がＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２４３．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000461
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000462
であり、
Ｒ２００がＬ１Ｒ１１５であり、且つＲ２１０がＨである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２４４．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000463
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000464
であり、
Ｒ２００がＬ１Ｒ１１５であり、且つＲ２１０がＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２４５．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000465
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000466
であり、
Ｒ２００がＨであり、且つＲ２１０がＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２４６．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000467
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000468
であり、
Ｒ２００がＬ１Ｒ１１５であり、且つＲ２１０がＨである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２４７．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000469
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000470
であり、
Ｒ２００がＬ１Ｒ１１５であり、且つＲ２１０がＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２４８．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000471
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000472
であり、
Ｒ２００がＬ１Ｒ１１５であり、且つＲ２１０がＨである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２４９．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000473
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000474
であり、
Ｒ２００がＨであり、且つＲ２１０がＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２５０．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000475
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000476
であり、
Ｒ２００がＬ１Ｒ１１５であり、且つＲ２１０がＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２５１．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000477
であり、
Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000478
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000479
であり、
Ｒ２００がＬ１Ｒ１１５であり、且つ各Ｒ２１０がＨである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２５２．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000480
であり、
Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000481
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000482
であり、
Ｒ２００がＨであり、Ｒ１ｂのＲ２１０がＬ１Ｒ１１５であり、且つＲ１ａのＲ２１がＨである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２５３．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000483
であり、
Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000484
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000485
であり、
Ｒ２００がＨであり、Ｒ１ｂのＲ２１０がＨであり、且つＲ１ａのＲ２１０がＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２５４．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000486
であり、
Ｒ２００がＨであり、且つＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２５５．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000487
であり、
Ｒ２１０がＨであり、且つＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２５６．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000488
であり、
Ｒ２１０がＨであり、且つＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２５７．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000489
であり、
Ｒ２００がＨであり、且つＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２５８．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１ａが、
Figure 2022509929000490
であり、
Ｒ２１０がＨであり、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２５９．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000491
であり、
Ｒ２１０がＨであり、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２６０．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、
Ｒ１が、
Figure 2022509929000492
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000493
であり、
Ｒ２００がＨであり、Ｒ２１０がＨであり、且つＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２６１．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000494
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000495
であり、
Ｒ２００がＨであり、Ｒ２１０がＨであり、且つＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２６２．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000496
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000497
であり、
Ｒ２００がＨであり、Ｒ２１０がＨであり、且つＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２６３．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000498
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000499
であり、
Ｒ２００がＨであり、Ｒ２１０がＨであり、且つＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２６４．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、Ｒ１が、
Figure 2022509929000500
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000501
であり、
Ｒ２００がＨであり、Ｒ２１０がＨであり、且つＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２６５．実施形態１８８～２２３のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、
Ｒ１が、
Figure 2022509929000502
であり、
Ｒ１ｂが、
Figure 2022509929000503
であり、
且つＲ１ａが、
Figure 2022509929000504
であり、
Ｒ２００がＨであり、Ｒ２１０がＨであり、且つＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ５又はＲ５ａの１つが－ＯＬ１Ｒ１１５である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２６６．実施形態１８８～２６６のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｙ３が、ＯＨ、Ｏ－、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４が、ＯＨ、Ｏ－、ＳＨ又はＳ－である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２６７．実施形態１８８～２６６のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｙ３が、ＯＨ又はＯ－であり、且つ
Ｙ４が、ＯＨ又はＯ－である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２６８．実施形態１８８～２６６のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｙ３が、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４が、ＯＨ又はＯ－である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２６９．実施形態１８８～２６６のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｙ３が、ＯＨ又はＯ－であり、且つ
Ｙ４が、ＳＨ又はＳ－である、免疫複合体。
実施形態２７０．実施形態１８８～２６６のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｙ３が、ＳＨ又はＳ－であり、且つ
Ｙ４が、ＳＨ又はＳ－である、免疫複合体。
実施形態２７１．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２７２．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：Ｒ３が、－ＯＨ、Ｆ又は－ＮＨ２である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２７３．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：Ｒ３が、－ＯＨ又はＦである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２７４．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：Ｒ３ａが、－ＯＨ、Ｆ又は－ＮＨ２である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２７５．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：Ｒ３ａが、－ＯＨ又はＦである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２７６．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：Ｒ５が、－ＯＨ、Ｆ又は－ＮＨ２である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２７７．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：Ｒ５が、－ＯＨ又はＦである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２７８．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：Ｒ５ａが、－ＯＨ、Ｆ又は－ＮＨ２である、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２７９．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：Ｒ５ａが、－ＯＨ又はＦである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２８０．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３が－ＯＨであり、且つ
Ｒ３ａがＦである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２８１．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３がＦであり、且つ
Ｒ３ａがＯＨである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２８２．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３が－ＯＨであり、且つ
Ｒ３ａがＦである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２８３．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３が－ＯＨであり、且つ
Ｒ３ａが－ＯＨである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２８４．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３ａが－ＯＨであり、且つ
Ｒ５がＦである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２８５．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３ａがＦであり、且つ
Ｒ５が－ＯＨである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２８６．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３ａがＦであり、且つ
Ｒ５がＦである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２８７．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３ａが－ＯＨであり、且つ
Ｒ５が－ＯＨである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２８８．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３が－ＯＨであり、且つ
Ｒ５ａがＦである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２８９．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３がＦであり、且つ
Ｒ５ａが－ＯＨである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２９０．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３がＦであり、且つ
Ｒ５ａがＦである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２９１．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ３が－ＯＨであり、且つ
Ｒ５ａが－ＯＨである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２９２．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ５が－ＯＨであり、且つ
Ｒ５ａがＦである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２９３．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７及びＲ７ａがそれぞれＨであり；
Ｒ５がＦであり、且つ
Ｒ５ａが－ＯＨである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２９４．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、及びＲ７ａはそれぞれ、Ｈであり；
Ｒ５がＦであり、且つ
Ｒ５ａがＦである、免疫複合体。
実施形態２９５．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中、存在する場合：
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、及びＲ７ａはそれぞれ、Ｈであり；
Ｒ５が－ＯＨであり、且つ
Ｒ５ａが－ＯＨである、免疫複合体。
実施形態２９６．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｒ３が、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ３ａが、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ５が、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ５ａが、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ６がＨであり、且つ
Ｒ６ａがＨである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２９７．実施形態１８８～２５３又は実施形態２６７～２７１のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｒ３が、Ｈ、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ３ａが、Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ５が、－ＯＨ又はＦであり；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａがＨであり；且つ
Ｒ６ａがＨである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２９８．実施形態１８８～２９８のいずれか１つのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体であって、式中：
Ｌ１が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ ＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊、又は－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－＊＊であり；
Ｌ１の＊＊はＲ１１５への結合点を示し、且つ
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ２、ｍ及びｎが、実施形態２０５において定義される通りである、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態２９９．
Figure 2022509929000505
Figure 2022509929000506
Figure 2022509929000507
Figure 2022509929000508
Figure 2022509929000509
Figure 2022509929000510
Figure 2022509929000511
Figure 2022509929000512
Figure 2022509929000513
Figure 2022509929000514
Figure 2022509929000515
Figure 2022509929000516
Figure 2022509929000517
Figure 2022509929000518
Figure 2022509929000519
Figure 2022509929000520
Figure 2022509929000521
Figure 2022509929000522
から選択される、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
実施形態３００．
Figure 2022509929000523
Figure 2022509929000524
Figure 2022509929000525
Figure 2022509929000526
Figure 2022509929000527
Figure 2022509929000528
Figure 2022509929000529
Figure 2022509929000530
から選択される、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体。
本発明のＤＣ－ＳＩＧＮ抗体コンジュゲートを評価するための分析的方法論のいくつかの態様のためのプロトコルも提供される。このような分析的方法論及び結果によって、コンジュゲートが、有利な特性、例えば、それらをより容易に製造し、より容易に患者に投与し、より有効にし、且つ／又は患者に対して潜在的に安全にする特性を有することを実証できる。１つの例はサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）による分子サイズの決定であり、試料中に存在する高分子量の混入物（例えば、二量体、多量体、又は凝集抗体）又は低分子量の混入物（例えば、抗体フラグメント、分解産物、又は個々の抗体鎖）の量に対する、試料中の所望の抗体種の量が決定される。一般的に、例えば、凝集体は、限定されないが、クリアランス速度、免疫原性、及び毒性などの、抗体試料の他の特性に影響を与えるため、より大量の単量体及びより少量の例えば凝集抗体を有するのが望ましい。さらなる例は、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）による疎水性の決定であり、試料の疎水性を、既知の特性の一連の標準抗体と比較して評価する。一般的に、疎水性は、限定されないが、凝集、時間経過による凝集、表面への付着、肝毒性、クリアランス速度、及び薬物動態的曝露などの、抗体試料の他の特性に影響を与えるため、低い疎水性を有することが望ましい。Ｄａｍｌｅ，Ｎ．Ｋ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００８；２６（８）：８８４－８８５；Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｋ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．２０１５；３２（１１）：３５４１－７１を参照されたい。疎水性相互作用クロマトグラフィーによって測定されるとき、疎水性指標のスコアが高いほど（すなわち、ＨＩＣカラムからの溶出が速いほど）、コンジュゲートの疎水性が低いことを示す。下記の実施例で示される通り、試験された抗体コンジュゲートの大部分は、０．８を超える疎水性指標を示した。いくつかの実施形態では、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって決定される０．８以上の疎水性指標を有する抗体コンジュゲートが提供される。
抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体コンジュゲートは、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体又はその抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）（抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体）を含む。ＤＣ－ＳＩＧＮ過剰発現は、腫瘍微環境において、そしてリンパ組織及び末梢組織において、マクロファージ及び樹状細胞中で観察される。抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体を含む抗体コンジュゲートは、腫瘍並びに／又はリンパ組織及び末梢組織において、マクロファージ及び樹状細胞を特異的に標的とし得る。
いくつかの実施形態では、本明細書中で提供されるＤＣ－ＳＩＧＮ抗体コンジュゲートは、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ、例えば、ヒト又はヒト化抗ＤＣ－ＳＩＧＮモノクローナル抗体に特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体又はその抗体フラグメントは、本明細書中で開示される抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体から選択することができる。
適切な抗ＤＣ－ＳＩＧＮモノクローナル抗体として、以下に限定されないが：米国特許第７，５３４，８６６号明細書；米国特許第７，７８６，２６７号明細書；米国特許第７，８４６，７４４号明細書；米国特許第８，４０９，５７７号明細書；米国特許第８，７７９，１０７号明細書；米国特許第８，８８３，１６０号明細書；米国特許第８，９１６，６９６号明細書；国際公開第２００４／０９１５４３号パンフレット；国際公開第２００５／０２７９７９号パンフレット；国際公開第２００６／０６６２２９号パンフレット；国際公開第２００６／０８１５７６号パンフレット；国際公開第２００７／０４６８９３号パンフレット；国際公開第２００８／０１１５９９号パンフレット；国際公開第２０１０／０５３５６１号パンフレット；国際公開第２０１１／０３１７３６号パンフレット；国際公開第２０１２／１４５２０９号パンフレット；国際公開第２０１３／００９８４１号パンフレット；国際公開第２０１３／０２４０５９号パンフレット；国際公開第２０１３／０４９３０７号パンフレット；国際公開第２０１３／０９５９６６号パンフレット；国際公開第２０１３／１４２２５５号パンフレット；国際公開第２０１３／１２５８９１号パンフレット；国際公開第２０１３／１６３６８９号パンフレット；国際公開第２０１４／０６４１８７号パンフレット；国際公開第２０１４／０８３４９９号パンフレット；国際公開第２０１４／１４４９６０号パンフレット；国際公開第２０１４／１７６６０４号パンフレット；国際公開第２０１４／１７９６０１号パンフレット；国際公開第２０１５／００４４７３号パンフレット；国際公開第２０１５／０２３３５５号パンフレット；国際公開第２０１５／０４８６３３号パンフレット；国際公開第２０１５／０４８６４１号パンフレット；国際公開第２０１５／０５４０３９号パンフレット；国際公開第２０１５／０７３３０７号パンフレット；国際公開第２０１５／１１２６２６号パンフレット；米国特許出願公開第２０１４／０４５２４２号明細書；及び中国特許出願公開第１０３７３９７１４号明細書に記載される抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体が挙げられる。これらの内容は、それらの全体が参照によって本明細書に援用される。
いくつかの実施形態では、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、表８に記載される任意のＶＨドメインのアミノ酸配列を有するＶＨドメインを含む。他の好適な抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、変異しているが、ＶＨドメインにおいて表８に記載される配列に示されるＶＨ領域と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９の同一性パーセントを有するアミノ酸を含むことができる。特定の実施形態における本開示はまた、ＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を提供し、抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、表８において列挙されるＶＨ ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲを含む。特定の実施形態では、本発明は、表８において列挙されるＶＨ ＣＤＲのいずれかのアミノ酸配列を有する１、２、３、４、５個又はそれ以上のＶＨ ＣＤＲを含む（或いは、それからなる）、ＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を提供する。
いくつかの実施形態では、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、表８に記載される任意のＶＬドメインのアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。他の好適な抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、変異しているが、ＶＬドメインにおいて表８に記載される配列に示されるＶＬ領域と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９の同一性パーセントを有するアミノ酸を含むことができる。本開示はまた、ＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を提供し、抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、表８において列挙されるＶＬ ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲを含む。特に、本発明は、表８において列挙されるＶＬ ＣＤＲのいずれかのアミノ酸配列を有する１、２、３個又はそれ以上のＶＬ ＣＤＲを含む（或いは、それからなる）、ＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を提供する。
Figure 2022509929000531
Figure 2022509929000532
Figure 2022509929000533
Figure 2022509929000534
Figure 2022509929000535
Figure 2022509929000536
Figure 2022509929000537
Figure 2022509929000538
Figure 2022509929000539
Figure 2022509929000540
Figure 2022509929000541
Figure 2022509929000542
Figure 2022509929000543
Figure 2022509929000544
Figure 2022509929000545
Figure 2022509929000546
Figure 2022509929000547
Figure 2022509929000548
Figure 2022509929000549
Figure 2022509929000550
Figure 2022509929000551
Figure 2022509929000552
Figure 2022509929000553
Figure 2022509929000554
Figure 2022509929000555
Figure 2022509929000556
Figure 2022509929000557
Figure 2022509929000558
Figure 2022509929000559
Figure 2022509929000560
Figure 2022509929000561
Figure 2022509929000562
Figure 2022509929000563
Figure 2022509929000564
Figure 2022509929000565
Figure 2022509929000566
Figure 2022509929000567
Figure 2022509929000568
Figure 2022509929000569
Figure 2022509929000570
Figure 2022509929000571
Figure 2022509929000572
Figure 2022509929000573
Figure 2022509929000574
Figure 2022509929000575
Figure 2022509929000576
Figure 2022509929000577
Figure 2022509929000578
Figure 2022509929000579
本明細書において開示される他の抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は変異しているが、ＣＤＲ領域において表８に記載される配列に示されるＣＤＲ領域と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９の同一性パーセントを有するアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、表８に記載される配列に示されるＣＤＲ領域と比較した際に、１、２、３、４、又は５つ以下のアミノ酸がＣＤＲ領域で変異されている変異体アミノ酸配列が含まれる。
また、ＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体及びその抗原結合フラグメントのＶＨ、ＶＬ、完全長重鎖、及び完全長軽鎖をコードする核酸配列、例えば表８の核酸配列が本明細書において提供される。このような核酸配列は、哺乳動物細胞における発現のために最適化することができる。
本明細書において開示される他の抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体は、アミノ酸又は核酸が変異しているが、表８に記載の配列と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９の同一性パーセントを有するアミノ酸をコードするものを含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合フラグメントは、表８に記載の配列に示される可変領域と比較した際に、１、２、３、４、又は５つ以下のアミノ酸が可変領域で変異しているが、実質的に同じ治療活性を保持している変異体アミノ酸配列を含む。
提供される各抗体はＤＣ－ＳＩＧＮに結合するため、ＶＨ、ＶＬ、全長軽鎖、及び全長重鎖配列（アミノ酸配列及びそのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列）が「混合及び適合されて」、本明細書で開示される他のＤＣ－ＳＩＧＮ結合抗体が生成され得る。このような「混合及び適合された」ＤＣ－ＳＩＧＮ結合抗体は、当技術分野で知られる結合アッセイ（例えば、適例において記載されるＥＬＩＳＡアッセイ）を用いて試験され得る。鎖が混合及び適合されるとき、特定のＶＨ／ＶＬ対由来のＶＨ配列が構造的に類似したＶＨ配列と置き換えられるべきである。特定の全長重鎖／全長軽鎖対由来の全長重鎖配列が構造的に類似した全長重鎖配列と置き換えられるべきである。特定のＶＨ／ＶＬ対由来のＶＬ配列が構造的に類似したＶＬ配列と置き換えられるべきである。特定の全長重鎖／全長軽鎖対に由来する全長軽鎖配列が構造的に類似した全長軽鎖配列と置き換えられるべきである。
したがって、一実施形態では、本発明は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合領域を提供し；ここで、抗体はＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する。一実施形態では、本発明は：配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号４５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する単離モノクローナル抗体又はその抗原結合領域を提供し、抗体は、ＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する。一実施形態では、本発明は：配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する単離モノクローナル抗体又はその抗原結合領域を提供し、抗体は、ＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する。別の実施形態では、本発明は、（ｉ）配列番号１２、３６又は５７のいずれかのアミノ酸配列を含む全長重鎖；及び配列番号２３、４７又は６６のいずれかのアミノ酸配列を含む全長軽鎖を有する単離されたモノクローナル抗体；又は（ｉｉ）その抗原結合部分を含む機能性タンパク質を提供する。
別の実施形態では、本開示は、表８に記載される重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３並びに軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はそれらの組合せを含むＤＣ－ＳＩＧＮ結合抗体を提供する。抗体のＶＨ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、配列番号１、４、５、７、２５、２８、２９及び３１に示される。抗体のＶＨ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号２、６、８、２６、３０及び３２に示される。抗体のＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号３、９、２７及び３３に示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、配列番号１４、１７、２０、３８、４１及び４４に示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号１５、１８、３９及び４２に示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号１６、１９、４０及び４３に示される。
これらの抗体のそれぞれがＤＣ－ＳＩＧＮに結合し、抗原－結合特異性が、主にＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３領域によって提供されるものと仮定すると、ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列並びにＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列は、「混合及び適合」され得る（すなわち、異なる抗体からのＣＤＲが、混合及び適合され得るが、それぞれの抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３並びにＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含有して、本明細書に開示される他のＤＣ－ＳＩＧＮ結合結合分子を生成しなければならない。このような「混合及び適合された」ＤＣ－ＳＩＧＮ結合抗体は、当技術分野で知られる結合アッセイ及び実施例において記載されるもの（例えば、ＥＬＩＳＡ）を用いて試験され得る。ＶＨ ＣＤＲ配列が混合及び適合されるとき、特定のＶＨ配列由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３配列は、構造的に類似したＣＤＲ配列と置き換えられるべきである。同様に、ＶＬ ＣＤＲ配列が混合されて適合されるとき、特定のＶＬ配列由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３配列は、構造的に類似したＣＤＲ配列と置き換えられるべきである。新規のＶＨ及びＶＬ配列は、１つ以上のＶＨ及び／又はＶＬ ＣＤＲ領域配列を本開示のモノクローナル抗体に関して本明細書中に示されるＣＤＲ配列に由来する構造的に類似した配列と置換することにより作製可能であることが当業者に容易に理解されるであろう。
したがって、本開示は、配列番号１、２５、４９、７４、８８、１１１、１３８、１５３、１７８、２０３、２２７、２４４及び２６４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１；配列番号２、２６、１３９、１５４、１７９、２０４、２２８及び２６５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２；配列番号３、２７、５０、１４０、１５５、１８０、２０５、２２９、２４５及び２６６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３；配列番号１４、３８、５９、９４、１６６、１９１、２１６、２５３及び２７７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１５、３９、９５、１６７、１９２、２１７、２５４及び２７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２；並びに配列番号１６、４０、６０、６８、８２、１１８、１２４、１６８、１９３、２１８、２３８、２５５及び２７９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む単離されモノクローナル抗体又はその抗原結合領域を提供し；ここで、抗体はＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する。
特定の実施形態では、ＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、表８に記載される抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）である。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；並びに配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号３８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号３９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号４０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号３８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号３９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号４０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号４３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号４４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号４０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号５９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号３９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号６０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号５９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号３９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号６０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号６１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号６０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号１１４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号１４５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号１６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号１８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号２１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号２３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２４０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号２４９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号２７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２８４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号２８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２９２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体は、配列番号２９８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２８４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ中のエピトープに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント（例えば抗原結合フラグメント）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ中のエピトープに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント（例えば抗原結合フラグメント）を提供し、エピトープは、配列番号３２０～３２３のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトＬ－ＳＩＧＮではなくヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント（例えば抗原結合フラグメント）を提供する。例えば、本開示は、ヒトＬ－ＳＩＧＮへの親和性よりも少なくとも１×、少なくとも２×、少なくとも３×、少なくとも４×、少なくとも５×、少なくとも１０×、少なくとも２０×、少なくとも５０×、少なくとも１００×、少なくとも１，０００×高い親和性で、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント（例えば抗原結合フラグメント）を提供する。
抗原上の所望のエピトープが決定されると、例えば、本発明に記載される技術を使用して、そのエピトープに対する抗体を生成することが可能である。或いは、発見のプロセス中、抗体の生成及び特徴付けにより、所望のエピトープについての情報が明らかになる場合がある。次に、この情報から、同じエピトープに結合するための抗体を競合的にスクリーニングすることが可能である。これを達成するための手法は、交差競合試験を行って、互いに競合的に結合する抗体、例えば、抗原に結合するために競合する抗体を見出すことである。それらの交差競合に基づいて抗体を「ビニング」するためのハイスループットなプロセスは、国際公開第２００３／４８７３１号パンフレットにおいて記載される。当業者によって理解される通り、事実上、抗体が特異的に結合できるものであればエピトープになり得る。エピトープは、抗体が結合するそれらの残基を含むことができる。
本発明はまた、重鎖、軽鎖、又は重鎖及び軽鎖の両方の定常領域において修飾を含む抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、特定のアミノ酸残基がシステインに変異されており、本明細書で「ＣｙｓＭａｂ」又は「Ｃｙｓ」抗体とも称される。本明細書で論じられる通り、薬物部分は、部位特異的に、且つ薬物部分の数を制御して（「ＤＡＲ制御して」）抗体のシステイン残基にコンジュゲートされ得る。コンジュゲーションを部位特異的に制御するための抗体に対するシステイン修飾が、例えば、全体が参照により本明細書に援用される国際公開第２０１４／１２４３１６号パンフレットにおいて開示される。
いくつかの実施形態では、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体は、重鎖の１５２位及び／又は３７５位で修飾されており、その位置は、ＥＵナンバリングシステムに従って定義される。すなわち、修飾はＥ１５２Ｃ及び／又はＳ３７５Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体は、重鎖の位置１５２にて修飾されており、位置は、ＥＵナンバリングシステムに従って定義される。すなわち、修飾はＥ１５２Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体は、重鎖の位置３７５にて修飾されており、位置は、ＥＵナンバリングシステムに従って定義される。すなわち、修飾はＳ３７５Ｃである。他の実施形態では、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体は、重鎖の３６０位及びカッパ軽鎖の１０７位で修飾されており、その位置は、ＥＵナンバリングシステムに従って定義される。すなわち、修飾はＫ３６０Ｃ及びＫ１０７Ｃである。
また、本発明は、Ｐ－カドヘリンに特異的に結合する抗体のＶＨ、ＶＬ、全長重鎖、及び全長軽鎖をコードする核酸配列を提供する。そのような核酸配列は、哺乳動物の細胞内での発現用に最適化することができる。
エピトープの識別、及び同エピトープに結合する抗体
また、本発明は、表８に記載する抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体と同じエピトープに特異的に結合する、又は表８に記載する抗体と交差競合する抗体及び抗体フラグメント（例えば抗原結合フラグメント）を提供する。したがって、更なる抗体及び抗体フラグメント（例えば抗原結合フラグメント）を、ＤＣ－ＳＩＧＮ結合アッセイにおいて、例えば、結合を測定するための当業者に知られているＢＩＡＣＯＲＥ又はアッセイを介して、本発明の他の抗体と交差競合する（例えば、他の抗体の結合を、統計学的に有意に競合的に阻害する）能力に基づいて、識別することができる。ＤＣ－ＳＩＧＮ（例えばヒトＤＣ－ＳＩＧＮ）への本発明の抗体及び抗体フラグメント（例えば抗原結合フラグメント）の結合を阻害する試験抗体の能力は、試験抗体が、ＤＣ－ＳＩＧＮに結合する抗体又は抗体フラグメント（例えば抗原結合フラグメント）と競合することができることを実証する；そのような抗体は、非限定的な理論に従えば、競合する抗体又は抗体フラグメント（例えば抗原結合フラグメント）と同じ、又は関連する（例えば、構造的に類似する、空間的に近位である、又は重なり合う）、ＤＣ－ＳＩＧＮタンパク質上のエピトープに結合し得る。特定の実施形態では、表８に記載される抗体又は抗体フラグメント（例えば抗原結合フラグメント）と同じ、ＤＣ－ＳＩＧＮ上のエピトープに結合する抗体は、ヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。そのようなヒト又はヒト化モノクローナル抗体は、本明細書中に記載されるように、調製且つ単離することができる。
フレームワーク又はＦｃ領域の修飾
本明細書に開示される抗体及び抗体コンジュゲートは、例えば、抗体／抗体コンジュゲートの特性を改善するために、ＶＨ及び／又はＶＬ内のフレームワーク残基に対する修飾を含む、修飾された抗体又はその抗原結合フラグメントを含み得る。
いくつかの実施形態では、フレームワーク修飾を施して、抗体の免疫原性が低下する。例えば、１つの手法は、１つ以上のフレームワーク残基を対応する生殖系列配列に「復帰変異」させることである。このような残基は、抗体フレームワーク配列を、抗体が由来する生殖系列の配列と比較することにより同定され得る。フレームワーク領域配列を所望の生殖系列の構成に「適合させる」ために、残基は、例えば、部位特異的変異誘発によって対応する生殖系列配列に「復帰変異」され得る。このような「復帰変異された」抗体も本発明によって包含されるものとする。
フレームワーク修飾の別の様式は、フレームワーク領域内又はさらに１つ以上のＣＤＲ領域内で１つ以上の残基を変異させて、Ｔ細胞エピトープを除去し、それにより抗体の潜在的な免疫原性を低下させることを含む。この手法は、「脱免疫原性化」とも称され、Ｃａｒｒらによる米国特許出願公開第２００３０１５３０４３号明細書にさらに詳述されている。
フレームワーク若しくはＣＤＲ領域内に施された修飾に加えて又はこれに代えて、本明細書で開示される抗体は、Ｆｃ領域内において通常は抗体の１つ以上の機能特性、例えば、血清半減期、補体結合、Ｆｃ受容体結合及び／又は抗原依存性細胞障害を改変する修飾を含むように操作され得る。
さらに、本明細書で開示される抗体は、化学的に修飾され得るか（例えば、１つ以上の化学的部分が抗体に結合され得る）、又はそのグリコシル化を変化させ、さらに抗体の１つ以上の機能特性を改変するために修飾され得る。これらの各実施形態は下記にさらに詳述されている。
一実施形態では、ＣＨ１のヒンジ領域が、ヒンジ領域内のシステイン残基の数が改変される、例えば増加又は減少するように修飾される。この手法は、Ｂｏｄｍｅｒらによる米国特許第５，６７７，４２５号明細書においてさらに記載されている。ＣＨ１のヒンジ領域内のシステイン残基の数が改変されることで、例えば軽鎖及び重鎖の集合が促進されるか又は抗体の安定性が増大若しくは低下する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体コンジュゲートにおいて有用な抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、薬物部分へのコンジュゲーションのための部位としての１つ以上のシステイン残基を導入するために修飾された抗体などの、修飾又は操作された抗体を含む（Ｊｕｎｕｔｕｌａ ＪＲ，ｅｔ ａｌ．：Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２００８，２６：９２５－９３２）。一実施形態では、本発明は、本明細書に記載される位置での１つ以上のアミノ酸のシステインによる置換を含む、修飾された抗体又はその抗体フラグメントを提供する。システイン置換のための部位は、抗体の定常領域中にあり、したがって、様々な抗体に適用可能であり、部位は、安定的であり且つ均一なコンジュゲートをもたらすために選択される。修飾された抗体又はフラグメントは、２つ以上のシステイン置換を有することができ、これらの置換は、本明細書に記載される他の抗体修飾及びコンジュゲーション方法と併用され得る。抗体の特定の位置でシステインを挿入するための方法は、当技術分野で知られており、例えば、Ｌｙｏｎｓ ｅｔ ａｌ，（１９９０）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．，３：７０３－７０８、国際公開第２０１１／００５４８１号パンフレット、国際公開第２０１４／１２４３１６号パンフレット、国際公開第２０１５／１３８６１５号パンフレットを参照されたい。特定の実施形態では、修飾された抗体又は抗体フラグメントは、抗体又は抗体フラグメントの重鎖の位置１１７、１１９、１２１、１２４、１３９、１５２、１５３、１５５、１５７、１６４、１６９、１７１、１７４、１８９、２０５、２０７、２４６、２５８、２６９、２７４、２８６、２８８、２９０、２９２、２９３、３２０、３２２、３２６、３３３、３３４、３３５、３３７、３４４、３５５、３６０、３７５、３８２、３９０、３９２、３９８、４００及び４２２から選択されるその定常領域における１つ以上のアミノ酸のシステインによる置換を含み、位置は、ＥＵシステムに従って番号付けされる。いくつかの実施形態では、修飾された抗体又は抗体フラグメントは、抗体又は抗体フラグメントの軽鎖の位置１０７、１０８、１０９、１１４、１２９、１４２、１４３、１４５、１５２、１５４、１５６、１５９、１６１、１６５、１６８、１６９、１７０、１８２、１８３、１９７、１９９、及び２０３から選択されるその定常領域における１つ以上のアミノ酸のシステインによる置換を含み、位置は、ＥＵシステムに従って番号付けされ、且つ軽鎖はヒトカッパ軽鎖である。特定の実施形態では、修飾された抗体又はその抗体フラグメントは、その定常領域における２つ以上のアミノ酸のシステインによる置換の組合せを含み、その組合せは、抗体重鎖の３７５位、抗体重鎖の１５２位、抗体重鎖の３６０位、又は抗体軽鎖の１０７位での置換を含み、且つ位置は、ＥＵシステムに従って番号付けされる。特定の実施形態では、修飾された抗体又はその抗体フラグメントは、その定常領域における１つのアミノ酸のシステインによる置換を含み、その置換は、抗体重鎖の３７５位、抗体重鎖の１５２位、抗体重鎖の３６０位、抗体軽鎖の１０７位、抗体軽鎖の１６５位又は抗体軽鎖の１５９位であり、位置は、ＥＵシステムに従って番号付けされ、且つ軽鎖はカッパ鎖である。
特定の実施形態では、修飾された抗体又はその抗体フラグメントは、その定常領域における２つのアミノ酸のシステインによる置換の組合せを含み、修飾された抗体又はその抗体フラグメントは、抗体重鎖の１５２位及び３７５位にシステインを含み、位置は、ＥＵシステムに従って番号付けされる。
他の特定の実施形態では、修飾された抗体又はその抗体フラグメントは、抗体重鎖の３６０位で１つのアミノ酸のシステインによる置換を含み、位置は、ＥＵシステムに従って番号付けされる。
他の特定の実施形態では、修飾された抗体又はその抗体フラグメントは、抗体軽鎖の１０７位で１つのアミノ酸のシステインによる置換を含み、位置は、ＥＵシステムに従って番号付けされ、且つ軽鎖はカッパ鎖である。
さらなる実施形態では、本明細書で開示される抗体コンジュゲートに有用な抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、天然配列の少なくとも１つのアミノ酸の代わりに、Ｐｃｌ（ピロリン－カルボキシ－リジン）、ピロリジン、ペプチドタグ（Ｓ６、Ａ１及びｙｂｂＲタグなど）、及び非天然アミノ酸を含む１つ以上の他の反応性アミノ酸（システイン以外）を導入し、それによって、式（Ｉ）又はその部分式の薬物部分へのコンジュゲーションのための抗体又は抗原結合フラグメントに反応性部位をもたらすように修飾された抗体などの、修飾又は操作された抗体を含む。例えば、抗体又は抗体フラグメントを修飾して、薬物へのコンジュゲーションのための部位としてＰｃｌ若しくはピロリジン（Ｗ．Ｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１１）ＰＮＡＳ １０８（２６），１０４３７－１０４４２；国際公開第２０１４１２４２５８号パンフレット）又は非天然アミノ酸（Ｊ．Ｙ．Ａｘｕｐ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１０９（２０１２），ｐｐ．１６１０１－１６１０６；概説については、Ｃ．Ｃ．Ｌｉｕ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ（２０１０）Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ７９，４１３－４４４；Ｃ．Ｈ．Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．１７，４１２－４１９を参照のこと）を組み込むことができる。同様に、酵素的なコンジュゲーション方法のためのペプチドタグを抗体に導入することができる（Ｓｔｒｏｐ Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２０１３，２０（２）：１６１－７；Ｒａｂｕｋａ Ｄ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２０１０ Ｄｅｃ；１４（６）：７９０－６；Ｒａｂｕｋａ Ｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ．２０１２，７（６）：１０５２－６７）。１つの他の例は、コエンザイムＡ類似体のコンジュゲーションのための４’－ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ（ＰＰＴａｓｅ）の使用である（国際公開第２０１３１８４５１４号パンフレット；Ｇｒｕｅｎｅｗａｌｄ Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ．２０１５ Ｄｅｃ １６；２６（１２）：２５５４－６２）。このよう修飾又は操作された抗体をペイロード又はリンカー－ペイロードの組合せとコンジュゲートするための方法は、当技術分野において知られている。
別の実施形態では、抗体のＦｃヒンジ領域の変異により抗体の生物学的半減期が減少する。より詳細には、抗体のブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｙｌ）プロテインＡ（ＳｐＡ）への結合が天然型ＦｃヒンジドメインのＳｐＡ結合と比較して低下するように、１つ以上のアミノ酸変異がＦｃヒンジフラグメントのＣＨ２－ＣＨ３ドメイン界面領域に導入される。この手法は、Ｗａｒｄらによる米国特許第６，１６５，７４５号明細書にさらに詳述されている。
さらに他の実施形態では、Ｆｃ領域を、少なくとも１つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基と置き換えることにより改変して、抗体のエフェクター機能を改変する。例えば、抗体がエフェクターリガンドに対して親和性の変化を有するが、親抗体の抗原結合能を保持するように、１つ以上のアミノ酸を異なるアミノ酸残基で置き換えることができる。親和性が変化したエフェクターリガンドは、例えばＦｃ受容体又は補体のＣ１成分であり得る。この手法は、例えば、いずれもＷｉｎｔｅｒらによる米国特許第５，６２４，８２１号明細書及び同第５，６４８，２６０号明細書において記載される。
別の実施形態では、抗体が、改変されたＣ１ｑへの結合及び／又は低減若しくは消失した補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を有するように、アミノ酸残基から選択される１つ以上のアミノ酸が、異なるアミノ酸残基と置き換えられ得る。この手法は、例えば、Ｉｄｕｓｏｇｉｅらによる米国特許第６，１９４，５５１号明細書において記載される。
別の実施形態では、１つ以上のアミノ酸残基が改変されることにより、抗体の補体固定能が改変される。この手法は、例えば、ＢｏｄｍｅｒらによるＰＣＴ公開国際公開第９４／２９３５１号パンフレットに記載される。アロタイプのアミノ酸残基としては、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，ＭＡｂｓ．１：３３２－３３８（２００９）によって記載される通り、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ３サブクラスの重鎖の定常領域並びにカッパアイソタイプの軽鎖の定常領域が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態では、Ｆｃ領域を改変して、抗体のエフェクター機能を「抑制」し、例えば、抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）及び／又は抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）を媒介する抗体の能力を低減させるか又は消去する。これは、例えば、抗体のＦｃ領域において変異を導入することによって実現され得る。このような変異は当技術分野において記載されている：ＬＡＬＡ及びＮ２９７Ａ（Ｓｔｒｏｈｌ，Ｗ．，２００９，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．ｖｏｌ．２０（６）：６８５－６９１）；並びにＤ２６５Ａ（Ｂａｕｄｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８１：６６６４－６９；Ｓｔｒｏｈｌ，Ｗ．，上掲）。サイレントなＦｃ ＩｇＧ１抗体の例は、ＩｇＧ１ Ｆｃアミノ酸配列においてＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ変異を含む、いわゆるＬＡＬＡ変異体を含む。サイレントなＩｇＧ１抗体の別の例は、Ｄ２６５Ａ変異を含む。別のサイレントなＩｇＧ１抗体は、ＩｇＧ１ Ｆｃアミノ酸配列においてＤ２６５Ａ及びＰ３２９Ａ変異を含むいわゆるＤＡＰＡ変異体を含む。別のサイレントなＩｇＧ１抗体は、アグリコシル化／非グリコシル化抗体をもたらすＮ２９７Ａ変異を含む。
さらに別の実施形態では、Ｆｃ領域は、抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）及び／又は抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）を媒介する抗体の能力を、例えば、活性化Ｆｃγ受容体に対する抗体の親和性を増大させるか、又は抑制性Ｆｃγ受容体に対する抗体の親和性を低下させる１つ以上のアミノ酸残基を修飾することによって増大させるように修飾される。ヒト活性化Ｆｃγ受容体としては、ＦｃγＲＩａ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩＩａ、及びＦｃγＲＩＩＩｂが挙げられ、ヒト抑制性Ｆｃγ受容体としてはＦｃγＲＩＩｂが挙げられる。この手法は、例えば、ＰｒｅｓｔａによるＰＣＴ公開国際公開第００／４２０７２号パンフレットに記載される。さらに、ヒトＩｇＧ１上のＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃＲｎに対する結合部位がマッピングされており、且つ結合が改善された変異体について記載がなされている（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６６０４，２００１を参照のこと）。ＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ機能の増大などの、モノクローナル抗体のＦｃ介在性エフェクター機能の最適化が記載されている（Ｓｔｒｏｈｌ，Ｗ．Ｒ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００９；２０：６８５－６９１を参照のこと）。いくつかの実施形態では、抗体コンジュゲートは、増強されたＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ機能を与える変異又は変異の組合せ、例えば、Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ｆ２４３Ｌ、Ｐ２４７Ｉ、Ｄ２８０Ｈ、Ｋ２９０Ｓ、Ｒ２９２Ｐ、Ｓ２９８Ａ、Ｓ２９８Ｄ、Ｓ２９８Ｖ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ａ３３９Ｄ、Ａ３３９Ｑ、Ａ３３９Ｔ、Ｐ３９６Ｌ（全てＥＵナンバリングによる位置）から選択される１つ以上の変異を含む免疫グロブリン重鎖を含む。
別の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＡＤＣＣ及び／又はＡＤＣＰを媒介する抗体の能力を、例えば、ＦｃαＲＩなどの典型的には親抗体を認識しないであろう活性化受容体に対して抗体の親和性を増大させる１つ以上のアミノ酸を修飾することによって増大させるように修飾される。この手法は、例えば、Ｂｏｒｒｏｋ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ．７（４）：７４３－７５１において記載される。特定の実施形態では、抗体コンジュゲートは、増強されたＡＤＣＣ及び／又はＡＤＣＰ機能を与える１つ以上の抗体配列の変異又は融合を含む免疫グロブリン重鎖を含む。
さらに別の実施形態では、抗体のグリコシル化が修飾される。例えば、アグリコシル化抗体が作製され得る（すなわち、抗体がグリコシル化を欠く）。グリコシル化を改変して、例えば、抗体の「抗原」に対する親和性を増大させることができる。このような糖修飾は、例えば、抗体配列内の１つ以上のグリコシル化部位を改変することにより達成され得る。例えば、１つ以上のアミノ酸置換がなされ得る結果、１つ以上の可変領域フレームワークのグリコシル化部位が消失し、それによりその部位でのグリコシル化が失われる。このようなアグリコシル化により、抗原に対する抗体の親和性が増大する場合がある。このような手法は、例えば、Ｃｏらによる米国特許第５，７１４，３５０号明細書及び同第６，３５０，８６１号明細書において記載される。
これに加えて又はこれに代えて、グリコシル化の様式が改変された抗体、例えばフコシル残基の量を減らした低フコシル化抗体又はバイセクティングＧｌｃＮａｃが増加した構造を有する抗体が作製され得る。このようなグリコシル化パターンの改変により、抗体のＡＤＣＣ能が増強することが実証されている。このような糖修飾は、例えばグリコシル化機構が改変された宿主細胞内で抗体を発現させることにより達成され得る。グリコシル化機構が改変された細胞は、当技術分野で記載がなされており、本発明の組換え抗体を発現し、それによりグリコシル化が改変された抗体を産生する宿主細胞として用いられ得る。例えば、Ｈａｎｇらによる欧州特許第１，１７６，１９５号明細書は、機能的に破壊されたフコシルトランスフェラーゼをコードするＦＵＴ８遺伝子を有する細胞株について記載しており、このような細胞株内で発現された抗体は低フコシル化を示す。ＰｒｅｓｔａによるＰＣＴ公開国際公開第０３／０３５８３５号パンフレットでは、フコースをＡｓｎ（２９７）に連結した糖に結合する能力が低下した変異体ＣＨＯ細胞株のＬｅｃＩ３細胞について記載されており、それらはまた、その宿主細胞内で発現される抗体の低フコシル化をもたらす（Ｓｈｉｅｌｄｓ．ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２６７３３－２６７４０も参照のこと）。ＵｍａｎａらによるＰＣＴ公開国際公開第９９／５４３４２号パンフレットでは、操作された細胞株内で発現される抗体が、抗体のＡＤＣＣ活性の増大をもたらすバイセクティングＧｌｃＮａｃ構造の増加を示すように、糖タンパク質を修飾するグリコシルトランスフェラーゼ（例えば、β（１，４）－ＮアセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ））を発現するように操作された細胞株について記載されている（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：１７６－１８０，１９９９も参照のこと）。
別の実施形態では、抗体は修飾されてその生物学的半減期が増大する。様々な手法が可能である。例えば、次の変異のうちの１つ以上が導入され得る：Ｗａｒｄへの米国特許第６，２７７，３７５号明細書において記載されるＴ２５２Ｌ、Ｔ２５４Ｓ、Ｔ２５６Ｆ。或いは、Ｐｒｅｓｔａらによる米国特許第５，８６９，０４６号明細書及び同第６，１２１，０２２号明細書に記載される通り、生物学的半減期を増大させるために、抗体は、ＣＨ１又はＣＬ領域内にＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２ドメインの２つのループから得られるサルベージ受容体結合エピトープを含有するように改変され得る。
ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体の作製
抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体及びその抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、組換え発現、化学合成、及び抗体四量体の酵素消化を含むがこれらに限定されない当技術分野において知られる任意の手段によって作製され得るが、全長モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ又は組換え体産生によって得ることができる。組換え体発現は、当技術分野において知られる任意の適切な宿主細胞、例えば、哺乳動物宿主細胞、細菌宿主細胞、酵母宿主細胞、昆虫宿主細胞などに由来し得る。
また、本明細書に記載される抗体をコードするポリヌクレオチド、例えば、本明細書に記載される相補性決定領域を含む重鎖若しくは軽鎖可変領域又はセグメントをコードするポリヌクレオチドが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１、３５、５６、７９、９１、１０４、１１５、１４６、１６３、１８８、２１３、２３５、２５０、２７４、２８９又は２９９のポリヌクレオチドと少なくとも８５％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の核酸配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２２、４６、６５、７１、８５、１００、１０８、１２１、１２７、１３１、１３５、１５０、１７５、２００、２２４、２４１、２６１、２８５又は２９３のポリヌクレオチドと少なくとも８５％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の核酸配列同一性を有する。
いくつかの実施形態では、重鎖をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３、３７、５８、８１、９３、１０６、１１７、１４８、１６５、１９０、２１５、２３７、２５２、２７６、２９１又は３０１のいずれかのポリヌクレオチドと少なくとも８５％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の核酸配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、軽鎖をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２４、４８、６７、７３、８７、１０２、１１０、１２３、１２９、１３３、１３７、１５２、１７７、２０２、２２６、２４３、２６３、２８７又は２９５のいずれかのポリヌクレオチドと少なくとも８５％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の核酸配列同一性を有する。
本明細書で開示されるいくつかのポリヌクレオチドは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体の可変領域をコードする。本明細書で開示されるいくつかのポリヌクレオチドは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体の可変領域及び定常領域の両方をコードする。いくつかのポリヌクレオチド配列は、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体の重鎖及び軽鎖の両方の可変領域を含むポリヌクレオチドをコードする。いくつかのポリヌクレオチドは、それぞれ本明細書で開示される任意の抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域と実質的に同一である２つのポリヌクレオチドセグメントをコードする。
ポリヌクレオチド配列は、ｄｅ ｎｏｖｏ固相ＤＮＡ合成又は抗体若しくはその結合フラグメントをコードする現存している配列のＰＣＲ変異誘発によって作製され得る。核酸の直接的な化学合成は、Ｎａｒａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．６８：９０，１９７９のホスホトリエステル法；Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．６８：１０９，１９７９のホスホジエステル法；Ｂｅａｕｃａｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．，２２：１８５９，１９８１のジエチルホスホロアミダイト法；及び米国特許第４，４５８，０６６号明細書の固体支持法などの、当技術分野において知られる方法によって達成され得る。ＰＣＲによるポリヌクレオチド配列への変異の導入は、例えば、ＰＣＲ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ＤＮＡ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｈ．Ａ．Ｅｒｌｉｃｈ（Ｅｄ．），Ｆｒｅｅｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ＮＹ，１９９２；ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ．），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９０；Ｍａｔｔｉｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９：９６７，１９９１；及びＥｃｋｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＲ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ １：１７，１９９１において記載される通りに実施され得る。
本明細書に記載される抗体を作製するための発現ベクター及び宿主細胞も提供される。様々な発現ベクターを使用して、抗体鎖又は結合フラグメントをコードするポリヌクレオチドを発現させることができる。ウイルス性及び非ウイルス性の両方の発現ベクターを使用して、哺乳動物宿主細胞において抗体を作製することができる。
非ウイルス性のベクター及び系としては、通常、タンパク質又はＲＮＡを発現させるための発現カセットを有するプラスミド、エピソームベクター、及びヒト人工染色体（例えば、Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ １５：３４５，１９９７を参照のこと）が挙げられる。例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）細胞におけるポリヌクレオチド及びポリペプチドの発現に有用な非ウイルス性ベクターとしては、ｐＴｈｉｏＨｉｓ Ａ、Ｂ及びＣ、ｐＣＤＮＡＴＭ３．１／Ｈｉｓ、ｐＥＢＶＨｉｓ Ａ、Ｂ及びＣ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＭＰＳＶベクター、並びに他のタンパク質を発現するための、当技術分野において知られる多数のその他のベクターが挙げられる。有用なウイルス性ベクターとしては、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルスに基づくベクター、ＳＶ４０、パピローマウイルス、ＨＢＰエプスタイン・バーウイルス、ワクシニアウイルスベクター及びセムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）に基づくベクターが挙げられる。Ｂｒｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，上掲；Ｓｍｉｔｈ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４９：８０７，１９９５；及びＲｏｓｅｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ６８：１４３，１９９２を参照されたい。
発現ベクターの選択は、ベクターが発現されることになる目的の宿主細胞に依存する。通常、発現ベクターは、抗体鎖又はフラグメントをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されるプロモーター及び他の制御配列（例えば、エンハンサー）を含有する。いくつかの実施形態では、誘導性プロモーターを使用して、誘導条件下以外での挿入された配列の発現を妨げる。誘導性プロモーターとしては、例えば、アラビノース、ｌａｃＺ、メタロチオネインプロモーター又は熱ショックプロモーターが挙げられる。形質転換された生物の培養物を、発現産物が宿主細胞によってより良好に許容されるコード配列のために集団を偏らせない非誘導条件下で増やすことができる。プロモーターに加えて、他の制御エレメントも、抗体鎖又はフラグメントの効率的な発現のために必要となるか又は要求される場合がある。エレメントは通常、ＡＴＧ開始コドン及び隣接するリボソーム結合部位又は他の配列を含む。加えて、発現効率は、使用される細胞系に適したエンハンサーを含めることによって高められ得る（例えば、Ｓｃｈａｒｆ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｐｒｏｂｌ．Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒ．２０：１２５，１９９４；及びＢｉｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５３：５１６，１９８７を参照のこと）。例えば、ＳＶ４０エンハンサー又はＣＭＶエンハンサーを使用して、哺乳動物宿主細胞における発現を増加させてもよい。
発現ベクターはまた、挿入された抗体配列によってコードされるポリペプチドとの融合タンパク質を形成するための分泌シグナル配列位置を提供し得る。より多くの場合、挿入された抗体配列は、ベクター中に含める前にシグナル配列に連結される。抗体軽鎖及び重鎖可変ドメインをコードする配列を受容するのに使用されるベクターはまた、定常領域又はその部分をコードすることがある。このようなベクターは、定常領域との融合タンパク質として可変領域の発現を可能にし、それによって、インタクト抗体又はそのフラグメントの産生をもたらす。通常、このような定常領域はヒトである。
抗体鎖を担持及び発現するための宿主細胞は、原核又は真核のいずれかであり得る。Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）は、本開示のポリヌクレオチドをクローン化し、且つ発現するのに有用な１つの原核宿主である。使用するのに好適な他の微生物宿主としては、バチルス・サブティリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）などの桿菌、並びにサルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、及び様々なシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種などの他の腸内細菌科が挙げられる。これらの原核宿主では、通常、宿主細胞と適合する発現制御配列（例えば、複製起点）を含有する発現ベクターを作製することもできる。加えて、ラクトースプロモーター系、トリプトファン（ｔｒｐ）プロモーター系、β－ラクタマーゼプロモーター系、又はラムダファージに由来するプロモーター系などの、任意の数の様々なよく知られるプロモーターが存在することになる。プロモーターは通常、任意選択により、オペレーター配列とともに発現を制御し、転写及び翻訳を開始及び完了させるためのリボソーム結合部位配列などを有する。酵母などの他の微生物はまた、抗体を含むポリペプチドを発現するのに使用され得る。バキュロウイルスベクターと組み合わせた昆虫細胞も使用され得る。
いくつかの特定の実施形態では、哺乳動物宿主細胞を使用して、本開示のポリペプチドを発現させ、作製する。例えば、それらは、内因性免疫グロブリン遺伝子を発現するハイブリドーマ細胞株（例えば、骨髄腫ハイブリドーマクローン）又は外来性発現ベクターを担持する哺乳動物細胞株（例えば、ＳＰ２／０骨髄腫細胞）のいずれかであり得る。これらは、任意の正常な死滅する又は正常若しくは異常な不死の動物又はヒト細胞を含む。例えば、様々なＣＨＯ細胞株、Ｃｏｓ細胞株、ＨｅＬａ細胞、骨髄腫細胞株、形質転換されたＢ細胞及びハイブリドーマを含む、インタクト免疫グロブリンを分泌することが可能ないくつかの好適な宿主細胞株が開発されている。ポリペプチドを発現するための哺乳動物組織細胞培養物の使用は、例えば、Ｗｉｎｎａｃｋｅｒ，Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｌｏｎｅｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．，１９８７において一般に論じられている。哺乳動物宿主細胞のための発現ベクターは、複製起点、プロモーター、及びエンハンサーなどの発現制御配列（例えば、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．８９：４９－６８，１９８６を参照）、並びにリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位、及び転写ターミネーター配列などの必要なプロセッシング情報部位を含み得る。これらの発現ベクターは通常、哺乳動物遺伝子又は哺乳動物ウイルスに由来するプロモーターを含有する。好適なプロモーターは、構成的、細胞型特異的、段階特異的、及び／又は調節可能若しくは制御可能であり得る。有用なプロモーターとしては、メタロチオネインプロモーター、構成的アデノウイルス主要後期プロモーター、デキサメタゾン誘導性ＭＭＴＶプロモーター、ＳＶ４０プロモーター、ＭＲＰ ｐｏｌＩＩＩプロモーター、構成的ＭＰＳＶプロモーター、テトラサイクリン誘導性ＣＭＶプロモーター（ヒト最初期ＣＭＶプロモーターなど）、構成的ＣＭＶプロモーター、及び当技術分野で知られるプロモーター－エンハンサーの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
目的のポリヌクレオチド配列を含有する発現ベクターを導入するための方法は、細胞宿主の型に応じて変化する。例えば、塩化カルシウムによるトランスフェクションは、一般的に原核生物の細胞に対して利用される一方で、他の細胞宿主に対してはリン酸カルシウム処理又はエレクトロポレーションが使用され得る（一般に、上掲のＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．を参照のこと）。他の方法としては、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム処理、リポソーム媒介性形質転換、インジェクション及びマイクロインジェクション、遺伝子銃法、ビロソーム、免疫リポソーム、ポリカチオン：核酸コンジュゲート、裸のＤＮＡ、人工ビリオン、ヘルペスウイルス構造タンパク質ＶＰ２２との融合（Ｅｌｌｉｏｔ ａｎｄ Ｏ’Ｈａｒｅ，Ｃｅｌｌ ８８：２２３，１９９７）、ＤＮＡの薬剤促進性取り込み、及びエクスビボ形質導入が挙げられる。組換えタンパク質の長期にわたる高収率産生のためには、安定的な発現が所望されることが多い。例えば、抗体鎖又は結合フラグメントを安定に発現する細胞株は、ウイルスの複製起点又は内在性発現エレメント及び選択マーカー遺伝子を含有する本明細書で開示される発現ベクターを用いて作製され得る。ベクターの導入後、細胞を富化培地中で１～２日間増殖させた後、それらは選択培地に切り替えられ得る。選択マーカーの目的は、選択に対する耐性を付与することであり、その存在が、選択培地中で導入された配列を首尾よく発現する細胞の増殖を可能にする。耐性の安定にトランスフェクトされた細胞は、細胞型に適した組織培養技術を用いて増殖され得る。
治療的使用及び治療の方法
提供される抗体コンジュゲートは、癌の治療を含むがこれに限定されない、様々な用途に有用である。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体コンジュゲートは、腫瘍増殖の阻害、腫瘍体積の減少、分化の誘導、及び／又は腫瘍の発癌性の低下に有用である。使用方法は、インビトロ、エクスビボ、又はインビボ方法であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体コンジュゲートのいずれかを対象に投与することによって、必要とする対象、例えば、ヒト患者において、疾患、例えば癌を、治療、予防、又は改善する方法が本明細書において提供される。対象、例えばヒト患者における、疾患を治療又は予防する本発明の抗体コンジュゲートの使用も提供される。さらに、対象における疾患の治療又は予防における抗体コンジュゲートの使用が提供される。いくつかの実施形態では、対象における疾患を治療又は予防するための医薬の製造に使用するための抗体コンジュゲートが提供される。特定の実施形態では、抗体コンジュゲートで治療される疾患は、癌である。
一態様では、本明細書に記載される免疫複合体は、固形腫瘍を治療するために使用され得る。固形腫瘍の例としては、悪性腫瘍、例えば、肝臓、肺、乳房、リンパ系、胆管腸管（例えば、結腸）、尿生殖器（例えば腎臓、尿路上皮細胞）、前立腺及び咽頭を冒すものなど、様々な臓器系の肉腫、腺癌、芽腫及び癌腫が挙げられる。腺癌は、大部分の結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、小細胞肺癌、肺の非小細胞癌、小腸癌及び食道癌などの悪性腫瘍を含む。一実施形態では、癌は黒色腫、例えば、進行期の黒色腫である。治療され得る他の癌の例としては、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、結腸直腸癌、肛門領域の癌、腹膜の癌、胃癌、食道癌、唾液腺癌、精巣癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸部の癌腫、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮頸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病を含む慢性又は急性白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリン産生腫瘍、及び膵島細胞癌を含む）、中皮腫、シュワン腫（聴神経腫瘍を含む）、髄膜腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境に誘発される癌、及び前記癌の組合せが挙げられる。
別の態様では、本明細書に記載される免疫複合体は、血液癌を治療するために使用され得る。血液癌としては、血液、骨髄及びリンパ系を冒す白血病、リンパ腫、並びに悪性リンパ増殖性病態が挙げられる。
白血病は、急性白血病及び慢性白血病として分類され得る。急性白血病はさらに、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）として分類され得る。慢性白血病としては、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）が挙げられる。他の関連病態としては、骨髄血液細胞の産生不全（又は形成異常）及びＡＭＬへの形質転換のリスクによりまとめられる血液学的病態の多様な集合である、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、以前は「前白血病」として知られた）が挙げられる。
リンパ腫は、リンパ球から発生する血液細胞腫瘍の群である。例示的なリンパ腫としては、非ホジキンリンパ腫及びホジキンリンパ腫が挙げられる。
いくつかの実施形態では、癌は、限定はされないが、例えば、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を含むがこれらに限定されない、例えば急性白血病；例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含むがこれらに限定されない１種以上の慢性白血病；例えば、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型又は大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性病態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症及び骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、並びに骨髄血液細胞の産生不全（又は形成異常）などによりまとめられる血液学的病態の多様な集合である「前白血病」を含むがこれらに限定されないさらなる血液癌又は血液病態を含む血液癌である。さらに、腫瘍抗原発現に関連する疾患としては、本明細書で記載される、例えば、非定型及び／又は非古典的癌、悪性腫瘍、前癌状態又は腫瘍抗原を発現する増殖性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。前述の癌の転移巣も、本発明の方法及び組成物を使用して治療又は予防され得る。
このような抗体コンジュゲートの投与の方法としては、非経口（例えば、静脈内）投与、例えば、ボーラス若しくは連続注入としてのある期間にわたる注射、経口投与、筋肉内投与、腫瘍内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、脳脊髄内投与、皮下投与、関節内投与、滑液内投与、リンパ節への注射、又はくも膜下腔内投与が挙げられるが、これらに限定されない。
疾患の治療に関して、本発明の抗体コンジュゲートの適切な投与量は、治療される疾患の種類、疾患の重症度及び経過、疾患の応答性、治療歴、患者の病歴などの様々な要因に依存する。抗体コンジュゲートは１回で、又は数日から数カ月継続する一連の治療にわたって、又は治癒するまで、若しくは疾患状態の縮小（例えば、腫瘍サイズの減少）に達するまで投与することができる。最適な投与スケジュールは、患者体内における薬物蓄積の測定値から算出することができ、特定の抗体コンジュゲートの相対的効力に応じて変化することになる。いくつかの実施形態では、投与量は、体重１ｋｇ当たり、０．０１ｍｇ～２０ｍｇ（例えば、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、又は２０ｍｇ）であり、１日１回以上、週に１回以上、月に１回以上、又は年に１回以上投与することができる。特定の実施形態では、本発明の抗体コンジュゲートは、２週毎に１回又は３週毎に１回投与される。特定の実施形態では、本発明の抗体コンジュゲートは、１回だけ投与される。治療医であれば、体液又は組織における薬物の測定された滞留時間及び濃度に基づいて、投与の反復速度を推定することができる。
併用療法
特定の場合において、本発明の抗体コンジュゲートは、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、抗嘔気剤（又は制吐剤）、疼痛緩和剤、細胞保護剤、及びこれらの組合せなどの他の治療剤と組み合わせることができる。
併用療法における使用において考えられる一般的な化学療法剤としては、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを含むポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））及びフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「組合せ医薬」は、１つの単位剤形中の固定的組合せ、又は２つ以上の治療剤が、独立して同時に、又は特に組合せパートナーが、協同的な、例えば、相乗効果を示すことを可能にする時間間隔内で別々に投与され得る非固定的組合せ若しくは組み合わされた投与のための部分のキットを指す。
用語「併用療法」は、本開示に記載される治療的病態又は障害を治療するための２つ以上の治療剤の投与を指す。このような投与は、固定比の活性成分を有する単一のカプセルなどの、実質的に同時の様式でのこれらの治療剤の同時投与を包含する。或いは、このような投与は、各活性成分について、複数の、又は別々の容器（例えば、カプセル、粉末、及び液体）中での同時投与を包含する。粉末及び／又は液体は、投与前に所望の用量に再構成又は希釈され得る。加えて、このような投与は、ほぼ同時又は異なる時間のいずれかでの、連続的様式におけるそれぞれのタイプの治療剤の使用も包含する。いずれの場合も、治療計画は、本明細書に記載される病態又は障害を治療する際に薬物の組合せの有益な効果を提供することになる。
併用療法は、「相乗効果」を提供し、「相乗的」であることが分かっている、すなわち、活性成分を一緒に使用したときに達成される効果が、化合物を別々に使用することから得られる効果の合計より大きい。相乗効果は、活性成分が：（１）組み合わせた単位用量製剤中で、同時に製剤化及び投与されるか又は同時に送達される；（２）別々の製剤として交互に、若しくは同時に送達される；又は（３）いくつかの他の計画によるものである場合に達成され得る。交互療法において送達される場合、化合物が、例えば、別々のシリンジ中の異なる注入によって連続的に投与又は送達される場合、相乗効果が達成され得る。一般に、交互療法中、各活性成分の有効な投与量が連続的に、すなわち、順次投与されるが、併用療法では、２つ以上の活性成分の有効な投与量が一緒に投与される。
一実施形態では、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、１つ以上の抗ＨＥＲ２抗体、例えば上述の、トラスツズマブ、ペルツズマブ、マルゲツキシマブ、若しくはＨＴ－１９と、又は他の抗ＨＥＲ２コンジュゲート、例えば、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）又はＴ－ＤＭ１としても知られる）と組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌の治療を行う方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｈｅｒ３阻害剤、ＩＧＦＲ阻害剤、及びＭｅｔ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌の治療を行う方法を提供する。
例えば、チロシンキナーゼ阻害剤としては、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；リニファニブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能な、ＡＢＴ ８６９としても知られているＮ－［４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ’－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）尿素）；リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６としても知られ、米国特許第６，７８０，９９６号明細書に記載される（４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－６－メトキシ－７－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－カルボニトリル）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；Ｚａｃｔｉｍａ（ＺＤ６４７４）；及びイマチニブ又はメシル酸イマチニブ（Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤としては、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［［（３’’Ｓ’’）－テトラヒドロ－３－フラニル］オキシ］－６－キナゾリニル］－４（ジメチルアミノ）－２－ブテナミド、Ｔｏｖｏｋ（登録商標））；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（（４－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）メチル）ピペリジン－３－オール（ＢＭＳ６９０５１４）；カネルチニブ二塩酸塩（ＣＩ－１０３３）；６－［４－［（４－エチル－１－ピペラジニル）メチル］フェニル］－Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＡＥＥ７８８、ＣＡＳ ４９７８３９－６２－０）；ムブリチニブ（ＴＡＫ１６５）；ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標））；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２）；Ｎ－［４－［［１－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］アミノ］－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－カルバミン酸，（３Ｓ）－３－モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ５９９６２６）；Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［［（３ａα，５β，６ａα）－オクタヒドロ－２－メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］メトキシ］－４－キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３－２３－８）；及び４－［４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール（ＰＫＩ１６６、ＣＡＳ １８７７２４－６１－４）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＥＧＦＲ抗体としては、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））；マツズマブ（ＥＭＤ－７２０００）；ニモツズマブ（ｈＲ３）；ザルツムマブ；ＴｈｅｒａＣＩＭ ｈ－Ｒ３；ＭＤＸ０４４７（ＣＡＳ ３３９１５１－９６－１）；及びｃｈ８０６（ｍＡｂ－８０６、ＣＡＳ ９４６４１４－０９－１）が挙げられるが、これらに限定されない。
他のＨＥＲ２阻害剤としては、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、（２Ｅ）－Ｎ－［４－［［３－クロロ－４－［（ピリジン－２－イル）メトキシ］フェニル］アミノ］－３－シアノ－７－エトキシキノリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブター２－エンアミド、ＰＣＴ公開国際公開第０５／０２８４４３号パンフレットに記載されている）；ラパチニブ又はトシル酸ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（（４－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）メチル）ピペリジン－３－オール（ＢＭＳ６９０５１４）；（２Ｅ）－Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［［（３Ｓ）－テトラヒドロ－３－フラニル］オキシ］－６－キナゾリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド（ＢＩＢＷ－２９９２、ＣＡＳ ８５０１４０－７２－６）；Ｎ－［４－［［１－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］アミノ］－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－カルバミン酸，（３Ｓ）－３－モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ ５９９６２６、ＣＡＳ ７１４９７１－０９－２）；カネルチニブ二塩酸塩（ＰＤ１８３８０５又はＣＩ－１０３３）；及びＮ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［［（３ａα，５β，６ａα）－オクタヒドロ－２－メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］メトキシ］－４－キナゾリナミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３－２３－８）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｈｅｒ３阻害剤としては、ＬＪＭ７１６、ＭＭ－１２１、ＡＭＧ－８８８、ＲＧ７１１６、ＲＥＧＮ－１４００、ＡＶ－２０３、ＭＰ－ＲＭ－１、ＭＭ－１１１、及びＭＥＨＤ－７９４５Ａが挙げられるが、これらに限定されない。
ＭＥＴ阻害剤としては、カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ ８４９２１７－６８－１）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、以前はＸＬ８８０、ＣＡＳ ８４９２１７－６４－７）；チバンチニブ（ＡＲＱ１９７、ＣＡＳ １０００８７３－９８－２）；１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（５－（７－メトキシキノリン－４－イルオキシ）ピリジン－２－イル）－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＭＧ ４５８）；クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、ＰＦ－０２３４１０６６）；（３Ｚ）－５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イルスルホニル）－３－（｛３，５－ジメチル－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝メチレン）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン（ＳＵ１１２７１）；（３Ｚ）－Ｎ－（３－クロロフェニル）－３－（｛３，５－ジメチル－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝メチレン）－Ｎ－メチル－２－オキソインドリン－５－スルホンアミド（ＳＵ１１２７４）；（３Ｚ）－Ｎ－（３－クロロフェニル）－３－｛［３，５－ジメチル－４－（３－モルホリン－４－イルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］メチレン｝－Ｎ－メチル－２－オキソインドリン－５－スルホンアミド（ＳＵ１１６０６）；６－［ジフルオロ［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］メチル］－キノリン（ＪＮＪ３８８７７６０５、ＣＡＳ ９４３５４０－７５－８）；２－［４－［１－（キノリン－６－イルメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エタノール（ＰＦ０４２１７９０３、ＣＡＳ ９５６９０５－２７－４）；Ｎ－（（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル）－Ｎ－メチル－Ｎ’－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－オキソ－５Ｈ－ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－７－イル］スルファミド（ＭＫ２４６１、ＣＡＳ ９１７８７９－３９－１）；６－［［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］チオ］－キノリン（ＳＧＸ５２３、ＣＡＳ １０２２１５０－５７－７）；及び（３Ｚ）－５－［［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］スルホニル］－３－［［３，５－ジメチル－４－［［（２Ｒ）－２－（１－ピロリジニルメチル）－１－ピロリジニル］カルボニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］メチレン］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン（ＰＨＡ６６５７５２、ＣＡＳ ４７７５７５－５６－７）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＧＦＲ阻害剤としては、ＢＭＳ－７５４８０７、ＸＬ－２２８、ＯＳＩ－９０６、ＧＳＫ０９０４５２９Ａ、Ａ－９２８６０５、ＡＸＬ１７１７、ＫＷ－２４５０、ＭＫ０６４６、ＡＭＧ４７９、ＩＭＣＡ１２、ＭＥＤＩ－５７３、及びＢＩ８３６８４５が挙げられるが、これらに限定されない。概説については、例えば、Ｙｅｅ，ＪＮＣＩ，１０４；９７５（２０１２）を参照されたい。
別の実施形態では、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、ＭＥＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、またｍＴＯＲ阻害剤、及びＣＤＫ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上の増殖シグナル伝達経路阻害剤と組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌の治療を行う方法を提供する。
例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤としては、ＸＬ－５１８（ＧＤＣ－０９７３としても知られる、Ｃａｓ Ｎｏ．１０２９８７２－２９－４、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能）；２－［（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロ－ベンズアミド（ＣＩ－１０４０又はＰＤ１８４３５２としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００００３５４３６号パンフレットに記載される）；Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００２００６２１３号パンフレットに記載される）；２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても知られ、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載される）；Ｎ－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６－メトキシフェニル］－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９又はＢＡＹ８６９７６６としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００７０１４０１１号パンフレットに記載される）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）－１４－（エチルアミノ）－８，９，１６－トリヒドロキシ－３，４－ジメチル－３，４，９，１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾオキサシクロテトラデシン－１，７（８Ｈ）－ジオン］（Ｅ６２０１としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載される）；２’－アミノ－３’－メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても知られ、Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．，ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）；ベムラフェニブ（ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ ９１８５０４－６５－１）；（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３、ＣＡＳ １０３５５５５－６３－５）；ピマセルチブ（ＡＳ－７０３０２６、ＣＡＳ １２０４５３１－２６－９）；及びトラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ－１１２０２１２、ＣＡＳ １２０４５３１－２５－８０）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＲＡＦ阻害剤としては、ベムラフェニブ（又はＺｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ＧＤＣ－０８７９、ＰＬＸ－４７２０（Ｓｙｍａｎｓｉｓから入手可能）、ダブラフェニブ（又はＧＳＫ２１１８４３６）、ＬＧＸ ８１８、ＣＥＰ－３２４９６、ＵＩ－１５２、ＲＡＦ ２６５、レゴラフェニブ（ＢＡＹ ７３－４５０６）、ＣＣＴ２３９０６５、又はソラフェニブ（又はソラフェニブトシル酸塩若しくはＮｅｘａｖａｒ（登録商標））、又はイピリムマブ（又はＭＤＸ－０１０、ＭＤＸ－１０１、若しくはＹｅｒｖｏｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤としては、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１、ＲＧ７３２１、ＧＮＥ０９４１、ピクトレリシブ、又はピクチリシブとしても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０９／０３６０８２号パンフレット及び同第０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）；２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５又はＮＶＰ－ＢＥＺ２３５としても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載されている）；４－（トリフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（ＢＫＭ１２０又はＮＶＰ－ＢＫＭ１２０としても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに記載されている）；トザセルチブ（ＶＸ６８０又はＭＫ－０４５７、ＣＡＳ ６３９０８９－５４－６）、（５Ｚ）－５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ ９５８８５２－０１－２）；（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，９ａＲ）－５－（アセチルオキシ）－１－［（ジ－２－プロペニルアミノ）メチレン］－４，４ａ，５，６，６ａ，８，９，９ａ－オクタヒドロ－１１－ヒドロキシ－４－（メトキシメチル）－４ａ，６ａ－ジメチル－シクロペンタ［５，６］ナフト［１，２－ｃ］ピラン－２，７，１０（１Ｈ）－トリオン（ＰＸ８６６、ＣＡＳ ５０２６３２－６６－８）；８－フェニル－２－（モルホリン－４－イル）－クロメン－４－オン（ＬＹ２９４００２、ＣＡＳ １５４４４７－３６－６）、（Ｓ）－Ｎ１－（４－メチル－５－（２－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１，２－ジカルボキサミド（ＢＹＬ７１９又はアルペリシブとしても知られる）；２－（４－（２－（１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパンアミド（ＧＤＣ００３２、ＲＧ７６０４、又はタセリシブとしても知られる）が挙げられるが、これらに限定されない。
ｍＴｏＲ阻害剤としては、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；リダホロリムス（正式にはデフェロリムスとして知られる、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載されている）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）又はＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；シマピモッド（ＣＡＳ １６４３０１－５１－３）；（５－｛２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝－２－メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）、２－アミノ－８－［トランス－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－４－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ １０１３１０１－３６－４）；及びＮ２－［１，４－ジオキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリニウム－４－イル］メトキシ］ブチル］－Ｌ－アルギニルグリシル－Ｌ－α－アスパルチルＬ－セリン－（配列番号９３２）、内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ ９３６４８７－６７－１）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＤＫ阻害剤としては、パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１としても知られる、Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－｛［５－（１－ピペラジニル）－２－ピリジニル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン）が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の実施形態では、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、ＩＡＰ阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＣｌ１阻害剤、ＴＲＡＩＬ剤、ＣＨＫ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上のアポトーシス促進剤と組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌を治療する方法を提供する。
例えば、ＩＡＰ阻害剤としては、ＬＣＬ１６１、ＧＤＣ－０９１７、ＡＥＧ－３５１５６、ＡＴ４０６、及びＴＬ３２７１１が挙げられるが、これらに限定されない。ＩＡＰ阻害剤の他の例としては、全てが参照により本明細書に援用される国際公開第０４／００５２８４号パンフレット、国際公開第０４／００７５２９号パンフレット、国際公開第０５／０９７７９１号パンフレット、国際公開第０５／０６９８９４号パンフレット、国際公開第０５／０６９８８８号パンフレット、国際公開第０５／０９４８１８号パンフレット、米国特許出願公開第２００６／００１４７００号明細書、米国特許出願公開第２００６／００２５３４７号明細書、国際公開第０６／０６９０６３号パンフレット、国際公開第０６／０１０１１８号パンフレット、国際公開第０６／０１７２９５号パンフレット、及び国際公開第０８／１３４６７９号パンフレットに開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＣＬ－２阻害剤としては、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－１－シクロヘキセン－１－イル］メチル］－１－ピペラジニル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（４－モルホリニル）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ－２６３としても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０９／１５５３８６号パンフレットに記載されている）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール（（－）ＢＬ－１９３）；オバトクラックス；エチル－２－アミノ－６－シクロペンチル－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈクロモン－３－カルボキシレート（ＨＡ１４－１）；オブリメルセン（Ｇ３１３９、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｂａｋ ＢＨ３ペプチド；（－）－ゴシポール酢酸（ＡＴ－１０１）；４－［４－［（４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］－１－ピペラジニル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニル］－ベンズアミド（ＡＢＴ－７３７、ＣＡＳ ８５２８０８－０４－９）；及びナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、ＣＡＳ ９２３５６４－５１－６）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＤＲ４（ＴＲＡＩＬＲ１）及びＤＲ５（ＴＲＡＩＬＲ２）を含むアポトーシス促進性受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）としては、デュラネルミン（ＡＭＧ－９５１、ＲｈＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬ）；マパツムマブ（ＨＲＳ－ＥＴＲ１、ＣＡＳ ６５８０５２－０９－６）；レキサツムマブ（ＨＧＳ－ＥＴＲ２、ＣＡＳ ８４５８１６－０２－６）；アポマブ（Ａｐｏｍａｂ（登録商標））；コナツムマブ（ＡＭＧ６５５、ＣＡＳ ８９６７３１－８２－１）；及びチガツズマブ（ＣＳ１００８、ＣＡＳ ９４６４１５－３４－５、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤としては、７－ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ－０１）；６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（３Ｒ）－３－ピペリジニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（ＳＣＨ９００７７６、ＣＡＳ ８９１４９４－６３－６）；５－（３－フルオロフェニル）－３－ウレイドチオフェン－２－カルボン酸 Ｎ－［（Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミド（ＡＺＤ７７６２、ＣＡＳ ８６０３５２－０１－８）；４－［（（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イル）アミノ］－３－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－６－クロロキノリン－２（１Ｈ）－オン（ＣＨＩＲ１２４、ＣＡＳ ４０５１６８－５８－３）；７－アミノダクチノマイシン（７－ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン；Ｎ－［５－ブロモ－４－メチル－２－［（２Ｓ）－２－モルホリニルメトキシ］－フェニル］－Ｎ’－（５－メチル－２－ピラジニル）尿素（ＬＹ２６０３６１８、ＣＡＳ ９１１２２２－４５－２）；スルホラファン（ＣＡＳ ４４７８－９３－７、４－メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート）；９，１０，１１，１２－テトラヒドロ－９，１２－エポキシ－１Ｈ－ジインドロ［１，２，３－ｆｇ：３’，２’，１’－ｋｌ］ピロロ［３，４－ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＳＢ－２１８０７８、ＣＡＳ １３５８９７－０６－２）；並びにＴＡＴ－Ｓ２１６Ａ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳＰＡＭＰＥＮＬ（配列番号９２９））、及びＣＢＰ５０１（（ｄ－Ｂｐａ）ｓｗｓ（ｄ－Ｐｈｅ－Ｆ５）（ｄ－Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態では、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、１つ以上の免疫調節物質（例えば、共刺激分子の活性化因子又は免疫チェックポイント分子の阻害剤のうちの１つ以上）と組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌を治療する方法を提供する。
特定の実施形態では、免疫調節物質は、共刺激分子の活性化因子である。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、又はＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は可溶性融合物）から選択される。
ＧＩＴＲアゴニスト
特定の実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３（ＮＶＳ）、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＭＧ２２８（Ａｍｇｅｎ）又はＩＮＢＲ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。
例示的なＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体分子である。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、全体が参照により援用される「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ ｆｏｒ Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」という表題で２０１６年４月１４日に公開された国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットにおいて記載される抗ＧＩＴＲ抗体分子である。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、表９に示されるか（例えば、表９に開示されるＭＡＢ７の重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表９に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表９において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表９において記載される通り）に従う。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表９において示されるか、又は表９において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、それぞれ表９において開示される、配列番号９０９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号９１３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号９１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１６のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号９１８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列、又は配列番号９０１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０２のアミノ酸配列、又は配列番号９０２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号９０５のヌクレオチド配列、又は配列番号９０５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号９０６のヌクレオチド配列、又は配列番号９０６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号９０５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号９０６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０３のアミノ酸配列、又は配列番号９０３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０４のアミノ酸配列、又は配列番号９０４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号９０４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号９０７のヌクレオチド配列、又は配列番号９０７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号９０８のヌクレオチド配列、又は配列番号９０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号９０７のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号９０８のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
Figure 2022509929000580
Figure 2022509929000581
Figure 2022509929000582
Figure 2022509929000583
他の例示的なＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＢＭＳ ９８６１５６又はＢＭＳ９８６１５６としても知られるＢＭＳ－９８６１５６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６１５６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第９，２２８，０１６号明細書及び国際公開第２０１６／１９６７９２号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、例えば、表１０に開示される通りのＢＭＳ－９８６１５６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８（Ｍｅｒｃｋ）である。ＭＫ－４１６６、ＭＫ－１２４８、及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第８，７０９，４２４号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレット、及びＭａｈｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７；７７（５）：１１０８－１１１８において開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。ＴＲＸ５１８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第９，０２８，８２３号明細書、国際公開第２００６／１０５０２１号パンフレット、及びＰｏｎｔｅ Ｊ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；１３５：Ｓ９６において開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）である。ＩＮＣＡＧＮ１８７６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０３６８３４９号明細書及び国際公開第２０１５／１８４０９９号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ ２２８（Ａｍｇｅｎ）である。ＡＭＧ ２２８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第９，４６４，１３９号明細書及び国際公開第２０１５／０３１６６７号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ ２２８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＢＲＸ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。ＩＮＢＲＸ－１１０及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１７／００２２２８４号明細書及び国際公開第２０１７／０１５６２３号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩＮＢＲＸ－１１０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、融合タンパク質）は、ＭＥＤＩ１８７３としても知られるＭＥＤＩ １８７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ １８７３及び他のＧＩＴＲアゴニストは、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１７／００７３３８６号明細書、国際公開第２０１７／０２５６１０号パンフレット、及びＲｏｓｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１６；７６（１４ Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｒ ５６１において開示される。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩｇＧ Ｆｃドメイン、機能的多量体化ドメイン、及びＭＥＤＩ １８７３のグルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）の受容体結合ドメインのうちの１つ以上を含む。
さらなる既知のＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／０５４６３８号パンフレットにおいて記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体のうちの１つと同じＧＩＴＲ上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲシグナル伝達経路を活性化するペプチドである。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したイムノアドヘシン結合フラグメント（例えば、ＧＩＴＲＬの細胞外部分又はＧＩＴＲ結合部分を含むイムノアドヘシン結合フラグメント）である。
Figure 2022509929000584
特定の実施形態では、免疫調節物質は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。一実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲβの阻害剤である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３若しくはＣＴＬＡ４、又はこれらの任意の組合せを阻害する。用語「阻害」又は「阻害剤」は、所与の分子、例えば、免疫チェックポイント阻害剤の特定のパラメータ、例えば、活性の低下を含む。例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％又はそれ以上の活性、例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１活性の阻害が、この用語に含まれる。このように、阻害は１００％である必要はない。
阻害分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はタンパク質レベルで行われ得る。いくつかの実施形態では、阻害核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ）が、阻害分子の発現を阻害するのに使用され得る。他の実施形態では、阻害シグナルの阻害剤は、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンド（例えば、ＰＤ－１－Ｉｇ又はＣＴＬＡ－４ Ｉｇ）、又は阻害分子に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント；例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／若しくはＴＧＦＲβ、又はこれらの組合せに結合する抗体又はそのフラグメント（本明細書において「抗体分子」とも呼ばれる）である。
一実施形態では、抗体分子は、完全抗体又はそのフラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、又は一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ））である。さらに他の実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥの重鎖定常領域から選択される；特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域（Ｆｃ）、より特定すると、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４）の重鎖定常領域を有する。一実施形態では、重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ４である。一実施形態では、定常領域は、抗体分子の特性を修飾する（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、若しくは補体機能のうちの１つ以上を増加又は減少させる）ように改変され、例えば、変異される。
特定の実施形態において、抗体分子は、二重特異性又は多重特異性抗体分子の形態である。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に対する第１の結合特異性、及び第２の結合特異性、例えば、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、又はＰＤ－Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１及びＴＩＭ－３に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１及びＬＡＧ－３に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に結合する。さらに別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ２に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＴＩＭ－３及びＬＡＧ－３に結合する。上記の分子の任意の組合せが、多重特異性抗体分子、例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－１に対する第１の結合特異性、並びにＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、又はＰＤ－Ｌ２のうちの２つ以上に対する第２及び第３の結合特異性を含む三重特異性抗体で作製され得る。
特定の実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ－１、例えば、ヒトＰＤ－１の阻害剤である。別の実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ－Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１の阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に対する抗体分子である。ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、単独で、又は他の免疫調節物質と組み合わせて、例えば、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３又はＣＴＬＡ４の阻害剤と組み合わせて投与され得る。例示的な実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＬＡＧ－３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＴＩＭ－３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子と組み合わせて投与される。さらに他の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＬＡＧ－３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子、及びＴＩＭ－３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子と組み合わせて投与される。
ＰＤ－１阻害剤と免疫調節物質の他の組合せ（例えば、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲのうちの１つ以上）も、本発明の範囲内である。当技術分野において知られるか、又は本明細書で開示される抗体分子のいずれも、チェックポイント分子の阻害剤の上記の組合せで使用され得る。
ＰＤ－１阻害剤
いくつかの実施形態では、本発明の抗体コンジュゲートは、ＰＤ－１阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、又はＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）から選択される。
例示的なＰＤ－１阻害剤
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年７月３０日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書において記載される抗ＰＤ－１抗体分子である。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、表１１に示されるか（例えば、表１１に開示されるＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ又はＢＡＰ０４９クローン－Ｂの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表１１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表１１において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表１１において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表１１において記載される通り）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号５４１）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表１１において示されるか、又は表１１において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、それぞれ表１１において開示される、配列番号５０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号５１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗体分子は、それぞれ表１１において開示される、配列番号５２４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号５２５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５２６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号５２９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号５３０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号５３１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列、又は配列番号５０６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５２０のアミノ酸配列、又は配列番号５２０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５１６のアミノ酸配列、又は配列番号５１６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号５２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列、又は配列番号５０７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５２１若しくは５１７のヌクレオチド配列、又は配列番号５２１若しくは５１７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号５２１又は５１７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列、又は配列番号５０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５２２のアミノ酸配列、又は配列番号５２２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５１８のアミノ酸配列、又は配列番号５１８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配列、又は配列番号５０９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５２３若しくは５１９のヌクレオチド配列、又は配列番号５２３若しくは５１９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号５２３若しくは５１９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
Figure 2022509929000585
Figure 2022509929000586
Figure 2022509929000587
Figure 2022509929000588
Figure 2022509929000589
Figure 2022509929000590
他の例示的なＰＤ－１阻害剤
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４－９４－４）である。ニボルマブの代替名としては、ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）が挙げられる。ニボルマブは、ＰＤ１を特異的にブロックする完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）及びＰＤ１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，００８，４４９号明細書及びＰＣＴ公開番号国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、表１２に開示される通りのニボルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
他の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（商品名ＫＥＹＴＲＵＤＡ、以前はランブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ ３７４５、ＭＫ－３４７５又はＳＣＨ－９００４７５としても知られる）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、全体が参照により援用されるＨａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレット、及び米国特許第８，３５４，５０９号明細書に開示されている。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、表１２に開示される通りのペムブロリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はピディリズマブである。ピディリズマブ（ＣＴ－０１１；Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピディリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、全体が参照により援用されるＰＣＴ公開番号国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、表１２に開示される通りのピディリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
他の抗ＰＤ１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，６０９，０８９号明細書、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号明細書、及び／又は米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号明細書において開示される。他の抗ＰＤ１抗体としては、ＡＭＰ ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）が挙げられる。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＭＰ－５１４としても知られるＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ－１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７又はＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７又はＢＧＢ－１０８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、又はＩＮＣＳＨＲ０１２１０又はＳＨＲ－１２１０としても知られるＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＮＢ０１１としても知られるＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＴＳＲ－０４２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＰＤ－１抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体のうちの１つと同じＰＤ－１上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第８，９０７，０５３号明細書に記載されるＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１若しくはＰＤ－Ｌ２の細胞外部分又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４（例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットにおいて開示されるＢ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。
Figure 2022509929000591
ＰＤ－Ｌ１阻害剤
特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の抗体コンジュゲートは、ＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、又はＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）から選択される。
例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１６年４月２１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書において開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、表１３に示されるか（例えば、表１３に開示されるＢＡＰ０５８－クローンＯ又はＢＡＰ０５８クローンＮの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表１３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表１３において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表１３において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表１３において記載される通り）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹ（配列番号６４７）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表１３において示されるか、又は表１３において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、それぞれ表１３において開示される、配列番号６０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号６０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号６０９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６１０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号６１１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、それぞれ表１３において開示される、配列番号６２８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号６２９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号６３０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号６３３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号６３４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号６３５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６０６のアミノ酸配列、又は配列番号６０６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６１６のアミノ酸配列、又は配列番号６１６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２０のアミノ酸配列、又は配列番号６２０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２４のアミノ酸配列、又は配列番号６２４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号６１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号６２４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号６０７のヌクレオチド配列、又は配列番号６０７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６１７のヌクレオチド配列、又は配列番号６１７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２１のヌクレオチド配列、又は配列番号６２１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２５のヌクレオチド配列、又は配列番号６２５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６０７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号６１７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号６２５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６０８のアミノ酸配列、又は配列番号６０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６１８のアミノ酸配列、又は配列番号６１８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２２のアミノ酸配列、又は配列番号６２２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２６のアミノ酸配列、又は配列番号６２６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６２６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号６１５のヌクレオチド配列、又は配列番号６１５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６１９のヌクレオチド配列、又は配列番号６１９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２３のヌクレオチド配列、又は配列番号６２３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２７のヌクレオチド配列、又は配列番号６２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６１５のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号６１９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２３のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号６２７のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
Figure 2022509929000592
Figure 2022509929000593
Figure 2022509929000594
Figure 2022509929000595
Figure 2022509929000596
Figure 2022509929000597
他の例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、例えば、国際公開第２０１３／０１７９１７４号パンフレットに開示され、且つ本明細書に開示される配列（又は、例えば、指定される配列と少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一である配列と実質的に同一又は類似の配列）を有する、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、又はＭＤＸ－１１０５ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ（Ａ０９－２４６－２とも呼ばれる）から選択される。
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＤＸ－１１０５である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５は、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載される抗ＰＤ－Ｌｌ抗体である。
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０抗体は、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載される抗ＰＤ－Ｌｌである。
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂｍ）としても知られるＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）である。ＭＤＰＬ３２８０Ａは、ＰＤ－Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０Ａ及びＰＤ－Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、全体が参照により援用される米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表１４に開示される通りのアテゾリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
他の実施形態では、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、ＡＭＰ－２２４である。ＡＭＰ－２２４は、ＰＤ１とＢ７－Ｈ１との間の相互作用をブロックするＰＤ－Ｌ２ Ｆｃ融合可溶性受容体（Ｂ７－ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されている）である。
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）である。アベルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表１４に開示される通りのアベルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。デュルバルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，７７９，１０８号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表１４に開示される通りのデュルバルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０５又は１２Ａ４としても知られるＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表１４に開示される通りのＢＭＳ－９３６５５９のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書、及び米国特許第９，１７５，０８２号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちの１つと同じＰＤ－Ｌ１上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
Figure 2022509929000598
ＬＡＧ－３阻害剤
特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ－３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の抗体コンジュゲートは、ＬＡＧ－３阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、又はＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）から選択される。
例示的なＬＡＧ－３阻害剤
一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年９月１７日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書において開示される抗ＬＡＧ－３抗体分子である。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、表１５に示されるか（例えば、表１５に開示されるＢＡＰ０５０－クローンＩ又はＢＡＰ０５０－クローンＪの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表１５に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表１５において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表１５において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表１５において記載される通り）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＦＴＬＴＮＹＧＭＮ（配列番号７６６）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表１５において示されるか、又は表１５において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、それぞれ表１５において開示される、配列番号７０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号７０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号７１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号７１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、それぞれ表１５において開示される、配列番号７３６又は７３７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７３８又は７３９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号７４０又は７４１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号７４６又は７４７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号７４８又は７４９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７５０又は７５１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、それぞれ表１５において開示される、配列番号７５８又は７３７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７５９又は７３９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号７６０又は７４１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号７４６又は７４７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号７４８又は７４９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号７５０又は７５１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列、又は配列番号７０６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７１８のアミノ酸配列、又は配列番号７１８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列、又は配列番号７２４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７３０のアミノ酸配列、又は配列番号７３０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号７１８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号７３０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号７０７若しくは７０８のヌクレオチド配列、又は配列番号７０７若しくは７０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７１９若しくは７２０のヌクレオチド配列、又は配列番号７１９若しくは７２０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７２５若しくは７２６のヌクレオチド配列、又は配列番号７２５若しくは７２６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７３１若しくは７３２のヌクレオチド配列、又は配列番号７３１若しくは７３２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７０７又は７０８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号７１９又は７２０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７２５又は７２６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号７３１又は７３２のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列、又は配列番号７０９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２１のアミノ酸配列、又は配列番号７２１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２７のアミノ酸配列、又は配列番号７２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７３３のアミノ酸配列、又は配列番号７３３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７３３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号７１６若しくは７１７のヌクレオチド配列、又は配列番号７１６若しくは７１７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７２２若しくは７２３のヌクレオチド配列、又は配列番号７２２若しくは７２３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７２８若しくは７２９のヌクレオチド配列、又は配列番号７２８若しくは７２９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７３４若しくは７３５のヌクレオチド配列、又は配列番号７３４若しくは７３５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７１６又は７１７のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号７２２又は７２３のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７２８又は７２９のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号７３４又は７３５のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
Figure 2022509929000599
Figure 2022509929000600
Figure 2022509929000601
Figure 2022509929000602
Figure 2022509929000603
Figure 2022509929000604
Figure 2022509929000605
Figure 2022509929000606
Figure 2022509929000607
Figure 2022509929000608
他の例示的なＬＡＧ－３阻害剤
一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＢＭＳ９８６０１６としても知られるＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、表１６に開示される通りのＢＭＳ－９８６０１６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット及び米国特許第９，２４４，０５９号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、表１６に開示される通りのＩＭＰ７３１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＧＳＫ２８３１７８１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＬＡＧ－３抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＬＡＧ－３抗体のうちの１つと同じＬＡＧ－３上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３阻害剤は、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレットにおいて開示される、可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えば、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。
Figure 2022509929000609
ＴＩＭ－３阻害剤
特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ－３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の抗体コンジュゲートは、ＴＩＭ－３阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）又はＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。
例示的なＴＩＭ－３阻害剤
一実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年８月６日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書において開示される抗ＴＩＭ－３抗体分子である。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、表１７に示されるか（例えば、表１７に開示されるＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１又はＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３の重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表１７に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表１７において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表１７において記載される通り）に従う。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表１７において示されるか、又は表１７において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、それぞれ表１７において開示される、配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、それぞれ表１７において開示される、配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８２０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列、又は配列番号８０６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８１６のアミノ酸配列、又は配列番号８１６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列、又は配列番号８２２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２６のアミノ酸配列、又は配列番号８２６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列、又は配列番号８０７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８１７のヌクレオチド配列、又は配列番号８１７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列、又は配列番号８２３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２７のヌクレオチド配列、又は配列番号８２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号８１７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号８２７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列、又は配列番号８０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８１８のアミノ酸配列、又は配列番号８１８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列、又は配列番号８２４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２８のアミノ酸配列、又は配列番号８２８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列、又は配列番号８０９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８１９のヌクレオチド配列、又は配列番号８１９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列、又は配列番号８２５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２９のヌクレオチド配列、又は配列番号８２９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８１９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８２９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
Figure 2022509929000610
Figure 2022509929000611
Figure 2022509929000612
Figure 2022509929000613
Figure 2022509929000614
Figure 2022509929000615
他の例示的なＴＩＭ－３阻害剤
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、例えば、表１８に開示される通りのＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１、及び他の抗ＴＩＭ－３抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットにおいて開示される。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｆ３８－２Ｅ２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＴＩＭ－３抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書、及び米国特許第９，１６３，０８７号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体のうちの１つと同じＴＩＭ－３上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
Figure 2022509929000616
サイトカイン
さらに別の形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、インターフェロン、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－７、又はＩＬ２１を含むがこれらに限定されない、１つ以上のサイトカインと組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌の治療を行う方法を提供する。特定の実施形態では、抗体コンジュゲートは、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＮＩＺ９８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＴＬ－８０３（Ａｌｔｏｒ）又はＣＹＰ０１５０（Ｃｙｔｕｎｅ）から選択される。
例示的なＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒａ）の可溶性形態と複合体を形成するＩＬ－１５である。ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態と共有結合又は非共有結合されているＩＬ－１５を含んでもよい。特定の実施形態では、ヒトＩＬ－１５は、ＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態と非共有結合している。特定の実施形態では、組成物のヒトＩＬ－１５は、全体が参照により援用される国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットに記載される通り、表１９における配列番号９２２のアミノ酸配列又は配列番号９２２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含み、且つヒトＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態は、表２１における配列番号９２３のアミノ酸配列、又は配列番号９２３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、全体が参照により援用される国際公開第２００７０８４３４２号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
Figure 2022509929000617
他の例示的なＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＡＬＴ－８０３、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲａのＦｃ融合タンパク質（ＩＬ－１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ－１５ＲａＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体）である。ＡＬＴ－８０３は、全体が参照により援用される国際公開第２００８／１４３７９４号パンフレットにおいて記載される。一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲａのＦｃ融合タンパク質は、表２０に開示される通りの配列を含む。
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５Ｒａ（ＣＹＰ０１５０、Ｃｙｔｕｎｅ）のｓｕｓｈｉドメインに融合されているＩＬ－１５を含む。ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ－１５Ｒａのシグナルペプチドの後の最初のシステイン残基で始まり、前記シグナルペプチドの後の４番目のシステイン残基で終わるドメインを指す。ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合されているＩＬ－１５の複合体は、全体が参照により援用される国際公開第２００７／０４６０６号パンフレット及び国際公開第２０１２／１７５２２２号パンフレットに記載される。一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメイン融合物は、表２０に開示される通りの配列を含む。
Figure 2022509929000618
さらに別の実施形態では、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、トール様受容体（ＴＬＲ、例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９）の１つ以上のアゴニストと組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の抗体コンジュゲートは、ＴＬＲ７アゴニスト又はＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートと組み合わせて使用され得る。
別の実施形態では、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、１つ以上の血管新生阻害剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ブリバニブアラニナート（ＢＭＳ－５８２６６４、（Ｓ）－（（Ｒ）－１－（４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イルオキシ）プロパン－２－イル）２－アミノプロパノエート）；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；セディラニブ（ＡＺＤ２１７１、ＣＡＳ ２８８３８３－２０－１）；バルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ ９２８３２６－８３－４）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９）；テラチニブ（ＢＡＹ５７－９３５２、ＣＡＳ ３３２０１２－４０－５；アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１、ＣＡＳ ８１１８０３－０５－１）；イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４、ＣＡＳ ９４３３１９－７０－８）；チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ ４７５１０８－１８－０）；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３－４５０６、ＣＡＳ ７５５０３７－０３－７）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ ２１２１４１－５１－０）；ブリバニブ（ＢＭＳ－５４０２１５、ＣＡＳ ６４９７３５－４６－６）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）又はＡＺＤ６４７４）；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ ８５７８７６－３０－３、Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド、国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載されている）；ドビチニブ二乳酸（ＴＫＩ２５８、ＣＡＳ ８５２４３３－８４－２）；リンファリブ（ＡＢＴ８６９、ＣＡＳ ７９６９６７－１６－３）；カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ ８４９２１７－６８－１）；レスタウルチニブ（ＣＡＳ １１１３５８－８８－４）、Ｎ－［５－［［［５－（１，１－ジメチルエチル）－２－オキサゾリル］メチル］チオ］－２－チアゾリル］－４－ピペリジンカルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３、ＣＡＳ ３４５６２７－８０－７）；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（（４－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）メチル）ピペリジン－３－オール（ＢＭＳ６９０５１４）、Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［［（３ａα，５β，６ａα）－オクタヒドロ－２－メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］メトキシ］－４－キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３－２３－８）；４－メチル－３－［［１－メチル－６－（３－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－ベンズアミド（ＢＨＧ７１２、ＣＡＳ ９４０３１０－８５－０）；又はアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））と組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌を治療する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、１つ以上の熱ショックタンパク質阻害剤、例えば、タネスピマイシン（１７－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、ＫＯＳ－９５３及び１７－ＡＡＧとしても知られ、ＳＩＧＭＡから入手可能であり、米国特許第４，２６１，９８９号明細書に記載されている）；レタスピマイシン（ＩＰＩ５０４）、ガネテスピブ（ＳＴＡ－９０９０）；［６－クロロ－９－（４－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－２－イルメチル）－９Ｈ－プリン－２－イル］アミン（ＢＩＩＢ０２１又はＣＮＦ２０２４、ＣＡＳ ８４８６９５－２５－０）；トランス－４－［［２－（アミノカルボニル）－５－［４，５，６，７－テトラヒドロ－６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］フェニル］アミノ］シクロヘキシルグリシンエステル（ＳＮＸ５４２２又はＰＦ０４９２９１１３、ＣＡＳ ９０８１１５－２７－５）；５－［２，４－ジヒドロキシ－５－（１－メチルエチル）フェニル］－Ｎ－エチル－４－［４－（４－モルホリニルメチル）フェニル］－３－イソキサゾールカルボキサミド（ＡＵＹ９２２、ＣＡＳ ７４７４１２－４９－３）；又は１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＤＭＡＧ）と組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌の治療を行う方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、１つ以上のＨＤＡＣ阻害剤又は他のエピジェネティック調節剤と組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌を治療する方法を提供する。例示的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；トリコスタチン（Ｔｒｅｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ（ＴＳＡ）；オキサムフラチン；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸）；ピロキサミド（シベロイル－３－アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）；トラポキシンＡ（ＲＦ－１０２３Ａ）；トラポキシンＢ（ＲＦ－１０２３８）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｏ－メチル－Ｄ－チロシル－Ｌ－イソロイシル－Ｌ－プロリル］（Ｃｙｌ－１）、シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｏ－メチル－Ｄ－チロシル－Ｌ－イソロイシル－（２Ｓ）－２－ピペリジンカルボニル］（Ｃｙｌ－２）、サイクリック［Ｌ－アラニル－Ｄ－アラニル－（２Ｓ）－η－オキソ－Ｌ－α－アミノオキシランオクタノイル－Ｄ－プロリル］（ＨＣ－毒素）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｄ－フェニルアラニル－Ｌ－ロイシル－（２Ｓ）－２－ピペリジンカルボニル］（ＷＦ－３１６１）；クラミドシン（（Ｓ）－サイクリック（２－メチルアラニル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｄ－プロリル－η－オキソ－Ｌ－α－アミノオキシランオクタノイル）；アピシジン（シクロ（８－オキソ－Ｌ－２－アミノデカノイル－１－メトキシ－Ｌ－トリプトフィル－Ｌ－イソロイシル－Ｄ－２－ピペリジンカルボニル）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、ＦＲ－９０１２２８）；４－フェニルブチレート；スピルコスタチンＡ；ミルプロイン（バルプロ酸）；エンチノスタット（ＭＳ－２７５、Ｎ－（２－アミノフェニル）－４－［Ｎ－（ピリジン－３－イル－メトキシカルボニル）－アミノ－メチル］－ベンズアミド）；デプデシン（４，５：８，９－ジアンヒドロ－１，２，６，７，１１－ペンタデオキシ－Ｄ－トレオ－Ｄ－イド－ウンデカ－１，６－ジエニトール；４－（アセチルアミノ）－Ｎ－（２－アミノフェニル）－ベンズアミド（ＣＩ－９９４としても知られる）；Ｎ１－（２－アミノフェニル）－Ｎ８－フェニル－オクタンジアミド（ＢＭＬ－２１０としても知られる）；４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（７－（ヒドロキシアミノ）－７－オキソヘプチル）ベンズアミド（Ｍ３４４としても知られる）；（Ｅ）－３－（４－（（（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－メチル）フェニル）－Ｎ－ヒドロキシアクリルアミド、パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））；モセチノスタット、及びベリノスタット（ＰＸＤ１０１としても知られる、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、又は（２Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－３－［３－（フェニルスルファモイル）フェニル］プロパ－２－エンアミド）、又はチダミド（ＣＳ０５５又はＨＢＩ－８０００としても知られる、（Ｅ）－Ｎ－（２－アミノ－５－フルオロフェニル）－４－（（３－（ピリジン－３－イル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド）が挙げられるが、これらに限定されない。他のエピジェネティック調節剤としては、ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー）、ＥＥＤ（胚性外胚葉発達）、又はＬＳＤ１（リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素１Ａ又はＫＤＭ１Ａ）の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の実施形態では、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、１つ以上のインドールアミン－ピロール２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤、例えば、インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９としても知られる）、α－シクロヘキシル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－エタノール（ＮＬＧ９１９としても知られている）、又は（４Ｅ）－４－［（３－クロロ－４－フルオロアニリノ）－ニトロソメチリデン］－１，２，５－オキサジアゾール－３－アミン（ＩＮＣＢ０２４３６０としても知られる）と組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌を治療する方法を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を制御又は治療する１つ以上の薬剤と組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌を治療する方法を提供する。ＣＲＳの療法としては、ＩＬ－６阻害剤又はＩＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）阻害剤（例えば、トシリズマブ又はシルツキシマブ）、バゼドキシフェン、ｓｇｐ１３０遮断薬、血管作用性薬物療法、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、解熱剤、鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン）、及び機械的人工呼吸が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＲＳのための例示的な療法は、参照により本明細書に援用される国際公開第２０１４０１１９８４号パンフレットにおいて記載される。
トシリズマブは、ヒト化免疫グロブリンＧ１カッパ抗ヒトＩＬ－６Ｒモノクローナル抗体である。トシリズマブは、可溶性及び膜結合ＩＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）に対するＩＬ－６の結合をブロックすることによって、古典的及びトランスＩＬ－６シグナル伝達を阻害する。実施形態において、トシリズマブは、約４～１２ｍｇ／ｋｇ、例えば、成人については約４～８ｍｇ／ｋｇ及び小児対象については約８～１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、例えば１時間にわたって投与される。
いくつかの実施形態では、ＣＲＳ治療用物質は、ＩＬ－６シグナル伝達の阻害剤、例えば、ＩＬ－６又はＩＬ－６受容体の阻害剤である。一実施形態では、阻害剤は、抗ＩＬ－６抗体、例えば、シルツキシマブなどの抗ＩＬ－６キメラモノクローナル抗体である。他の実施形態では、阻害剤は、ＩＬ－６シグナル伝達をブロックすることができる可溶性ｇｐ１３０（ｓｇｐ１３０）又はそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ｓｇｐ１３０又はそのフラグメントは、異種ドメイン、例えばＦｃドメインに融合され、例えば、ＦＥ３０１などのｇｐ１３０－Ｆｃ融合タンパク質である。実施形態において、ＩＬ－６シグナル伝達の阻害剤は、抗体、例えば、サリルマブ、オロキズマブ（ＣＤＰ６０３８）、エルシリモマブ、シルクマブ（ＣＮＴＯ １３６）、ＡＬＤ５１８／ＢＭＳ－９４５４２９、ＡＲＧＸ－１０９、又はＦＭ１０１などのＩＬ－６受容体に対する抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－６シグナル伝達の阻害剤は、ＣＰＳＩ－２３６４などの小分子を含む。
例示的な血管作用性薬物療法としては、アンジオテンシン－１１、エンドセリン－１、αアドレナリンアゴニスト、ロスタノイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、変力物質（例えば、アドレナリン、ドブタミン、イソプレナリン、エフェドリン）、昇圧剤（例えば、ノルアドレナリン、バソプレシン、メタラミノール、バソプレシン、メチレンブルー）、強心性血管拡張薬（例えば、ミルリノン、レボシメンダン）、及びドーパミンが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な昇圧剤としては、ノルエピネフリン、ドーパミン、フェニレフリン、エピネフリン、及びバソプレシンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、高用量昇圧剤としては、次のうちの１つ以上が挙げられる：≧２０ｕｇ／分でのノルエピネフリン（ｎｏｒｐｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）単剤療法、≧１０ｕｇ／ｋｇ／分でのドーパミン単剤療法、≧２００ｕｇ／分でのフェニレフリン単剤療法、及び／又は≧１０ｕｇ／分でのエピネフリン単剤療法。いくつかの実施形態では、対象がバソプレシンを有する状態の場合、高用量昇圧剤としては、バソプレシン＋≧１０ｕｇ／分のノルエピネフリン等価物が挙げられ、ノルエピネフリン等価物用量＝［ノルエピネフリン（ｕｇ／分）］＋［ドーパミン（ｕｇ／ｋｇ／分）／２］＋［エピネフリン（ｕｇ／分）］＋［フェニレフリン（ｕｇ／分）／１０］である。いくつかの実施形態では、対象が組合せ昇圧剤（バソプレシンではない）を有する状態の場合、高用量昇圧剤としては、≧２０ｕｇ／分のノルエピネフリン等価物が挙げられ、ノルエピネフリン等価物用量＝［ノルエピネフリン（ｕｇ／分）］＋［ドーパミン（ｕｇ／ｋｇ／分）／２］＋［エピネフリン（ｕｇ／分）］＋［フェニレフリン（ｕｇ／分）／１０］である。例えば、同書を参照されたい。
いくつかの実施形態では、低用量昇圧剤は、高用量昇圧剤に関する上記の用量のうちの１つ以上よりも少ない用量で投与される昇圧剤である。
例示的なコルチコステロイドとしては、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、及びメチルプレドニゾロンが挙げられるが、これらに限定されない。実施形態において、０．５ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンの用量が使用される。実施形態において、１０ｍｇ／用量のデキサメタゾンの最大用量が使用される。実施形態において、２ｍｇ／ｋｇ／日のメチルプレドニゾロンの用量が使用される。
例示的な免疫抑制剤としては、ＴＮＦαの阻害剤又はＩＬ－１の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。実施形態において、ＴＮＦαの阻害剤は、抗ＴＮＦα抗体、例えば、モノクローナル抗体、例えば、インフリキシマブを含む。実施形態において、ＴＮＦαの阻害剤は、可溶性ＴＮＦα受容体（例えば、エタネルセプト）を含む。実施形態において、ＩＬ－１又はＩＬ－１Ｒ阻害剤は、アナキンラを含む。
例示的なヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストとしては、シメチジン（Ｔａｇａｍｅｔ（登録商標））、ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ（登録商標））、ファモチジン（Ｐｅｐｃｉｄ（登録商標））及びニザチジン（Ａｘｉｄ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な解熱剤及び鎮痛剤としては、アセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標））、イブプロフェン、及びアスピリンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、上記の阻害剤、活性化因子、免疫調節剤、アゴニスト、又は調節剤のいずれかのうちの２つ以上と組み合わせて、癌の治療を必要とする対象に投与することによって癌を治療する方法を提供する。例えば、本発明の抗体コンジュゲートは、１つ以上のチェックポイント阻害剤及び／又は１つ以上の免疫活性化因子と組み合わせて使用され得る。
上記治療体制に加えて、患者は、癌細胞の外科的除去及び／又は放射線療法を受けてもよい。
医薬組成物
本明細書に記載される１つ以上の抗体コンジュゲートを含む医薬又は滅菌組成物を調製するために、提供された抗体コンジュゲートは、薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合され得る。
治療剤及び診断剤の製剤は、例えば、凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液、ローション、又は懸濁液の形態で生理学的に許容される担体、賦形剤、又は安定剤と混合することによって調製され得る（例えば、Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，２００１；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，２０００；Ａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，１９９３；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，１９９０；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，１９９０；Ｗｅｉｎｅｒ ａｎｄ Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅ，Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，２０００を参照のこと）。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体コンジュゲートを含む医薬組成物は、凍結乾燥製剤である。特定の実施形態では、抗体コンジュゲートを含む医薬組成物は、抗体コンジュゲート、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を含有するバイアル中の凍結乾燥物である。特定の実施形態では、抗体コンジュゲートを含む医薬組成物は、抗体コンジュゲート、コハク酸ナトリウム、及びポリソルベート２０を含有するバイアル中の凍結乾燥物である。特定の実施形態では、抗体コンジュゲートを含む医薬組成物は、抗体コンジュゲート、トレハロース、クエン酸塩、及びポリソルベート８を含有するバイアル中の凍結乾燥物である。凍結乾燥物は、例えば、注射用の水、生理食塩水で再構成することができる。特定の実施形態では、溶液は、ｐＨ約５．０で、抗体コンジュゲート、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を含む。別の特定の実施形態では、溶液は、抗体コンジュゲート、コハク酸ナトリウム、及びポリソルベート２０を含む。別の特定の実施形態では、溶液は、ｐＨ約６．６で、抗体コンジュゲート、トレハロース無水物、クエン酸塩無水物、クエン酸、及びポリソルベート８を含む。静脈内投与に関しては、通常、得られた溶液を担体溶液でさらに希釈することになる。
治療剤のための投与計画の選択は、実体の血清又は組織代謝回転率、症状のレベル、実体の免疫原性、及び生体マトリックス中の標的細胞の到達性を含むいくつかの要因に依存する。特定の実施形態では、投与計画は、許容できる副作用レベルと一致する患者に送達される治療剤の量を最大にする。したがって、送達される生物製剤の量は、一つには、特定の実体及び治療される病態の重症度に依存する。抗体、サイトカイン、及び小分子の適切な用量を選択するガイダンスが利用可能である（例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ，１９９６；Ｋｒｅｓｉｎａ（ｅｄ．），Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１；Ｂａｃｈ（ｅｄ．），Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９３；Ｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１－６０８，２００３；Ｍｉｌｇｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６－１９７３，１９９９；Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３－７９２，２００１；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３－６１９，２０００；Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４－３２，２００３；Ｌｉｐｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４－１６０２，２０００を参照のこと）。
適切な用量の決定は、例えば、治療に影響するか又は治療に影響すると予測されることが当技術分野において知られているか又は疑われるパラメータ若しくは要因を用いて、臨床医によって行われる。一般に、用量は、最適用量よりいくらか少ない量から開始し、その後、何らかの負の副作用と比べて所望の又は最適な効果が達成されるまで、少しずつ増加される。重要な診断尺度は、例えば、炎症又は生成される炎症性サイトカインのレベルの症状のものを含む。
本発明の医薬組成物中での活性成分の実際の用量レベルを、患者に毒性をもたらすことなく、特定の患者、組成物及び投与様式について所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変化させてもよい。選択される用量レベルは、用いられる本発明の特定の組成物又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、用いられる化合物の投与経路、投与時間、排出速度、用いられる特定の組成物と組み合わせて使用される治療、他の薬物、化合物及び／若しくは材料の持続時間、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康及び過去の病歴、並びに医療技術分野において知られる要素のようなものを含む種々の薬物動態要因に依存することになる。
本発明の抗体コンジュゲートを含む組成物は、連続注入によって、又は例えば、１日、１週間、又は週に１～７回、隔週に１回、３週毎に１回、４週毎に１回、５週毎に１回、６週毎に１回、７週毎に１回、又は８週毎に１回の間隔での投与によって提供され得る。用量は、静脈内、皮下、局所、経口、鼻腔内、直腸、筋肉内、大脳内で、又は吸入によって提供され得る。特定の投与プロトコルは、著しく望ましくない副作用を回避する最大用量又は投与頻度を含むものである。
本発明の抗体コンジュゲートに関して、患者に投与される投与量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ患者体重であってもよい。投与量は、０．００１ｍｇ／ｋｇと５０ｍｇ／ｋｇの間、０．００５ｍｇ／ｋｇと２０ｍｇ／ｋｇの間、０．０１ｍｇ／ｋｇと２０ｍｇ／ｋｇの間、０．０２ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇの間、０．０５と５ｍｇ／ｋｇの間、０．１ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇの間、０．１ｍｇ／ｋｇと８ｍｇ／ｋｇの間、０．１ｍｇ／ｋｇと５ｍｇ／ｋｇの間、０．１ｍｇ／ｋｇと２ｍｇ／ｋｇの間、０．１ｍｇ／ｋｇと１ｍｇ／ｋｇ患者体重の間であってもよい。抗体コンジュゲートの投与量は、患者体重キログラム（ｋｇ）に、投与される用量ｍｇ／ｋｇを乗じたものを使用して算出してもよい。
本発明の抗体コンジュゲートの投与は、繰り返されてもよく、投与は、１日未満、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、又は少なくとも６ヶ月の間隔を空けてもよい。いくつかの実施形態では、本発明の抗体コンジュゲートは、週に２回、週に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回、又はより少ない頻度で投与される。特定の実施形態では、本発明の抗体コンジュゲートの投与は、２週間毎に繰り返される。
特定の患者のための有効量は、治療される病態、患者の全体的な健康、投与の方法、経路及び用量並びに副作用の重症度などの要因に依存して変化し得る（例えば、Ｍａｙｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＳＯＰｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，１９９６；Ｄｅｎｔ，Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｕｒｃｈ Ｐｕｂｌ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，２００１を参照のこと）。
投与経路は、例えば、局所若しくは皮膚適用、皮下、静脈内、腹腔内、大脳内、筋肉内、眼内、動脈内、脳脊髄内、病変内投与による注射若しくは注入、又は持続放出系若しくは埋め込みによるものであり得る（例えば、Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７－５５６，１９８３；Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７－２７７，１９８１；Ｌａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８－１０５，１９８２；Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：３６８８－３６９２，１９８５；Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４０３０－４０３４，１９８０；米国特許第６，３５０，４６６号明細書及び同第６，３１６，０２４号明細書を参照のこと）。必要に応じて、組成物はまた、可溶化剤又は注射部位における疼痛を軽減するためのリドカインなどの局所麻酔剤、又はその両方を含み得る。加えて、例えば、吸入器又は噴霧器、及びエアゾール化剤を含む製剤の使用による経肺投与も用いられ得る。例えば、それぞれ全体が参照により本明細書に援用される米国特許第６，０１９，９６８号明細書、同第５，９８５，３２０号明細書、同第５，９８５，３０９号明細書、同第５，９３４，２７２号明細書、同第５，８７４，０６４号明細書、同第５，８５５，９１３号明細書、同第５，２９０，５４０号明細書、及び同第４，８８０，０７８号明細書；及びＰＣＴ公開番号国際公開第９２／１９２４４号パンフレット、国際公開第９７／３２５７２号パンフレット、国際公開第９７／４４０１３号パンフレット、国際公開第９８／３１３４６号パンフレット、及び国際公開第９９／６６９０３号パンフレットを参照されたい。
このような追加の成分の例は当業者によく知られている。
第２の治療剤、例えば、サイトカイン、ステロイド、化学療法剤、抗生物質、又は放射線との同時投与又は治療のための方法は、当技術分野において知られている（例えば、Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（ｅｄｓ．）（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ｐｏｏｌｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒｓｏｎ（ｅｄｓ．）（２００１）Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ．，Ｐａ．；Ｃｈａｂｎｅｒ ａｎｄ Ｌｏｎｇｏ（ｅｄｓ．）（２００１）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ．，Ｐａ．を参照のこと）。治療剤の有効量は、症状を少なくとも１０％；少なくとも２０％；少なくとも約３０％；少なくとも４０％、又は少なくとも５０％軽減し得る。
本発明の抗体コンジュゲートと組み合わせて投与され得るさらなる療法（例えば、予防剤又は治療剤）は、本発明の抗体コンジュゲートから５分未満空けて、３０分未満空けて、１時間空けて、約１時間空けて、約１～約２時間空けて、約２時間～約３時間空けて、約３時間～約４時間空けて、約４時間～約５時間空けて、約５時間～約６時間空けて、約６時間～約７時間空けて、約７時間～約８時間空けて、約８時間～約９時間空けて、約９時間～約１０時間空けて、約１０時間～約１１時間空けて、約１１時間～約１２時間空けて、約１２時間～１８時間空けて、１８時間～２４時間空けて、２４時間～３６時間空けて、３６時間～４８時間空けて、４８時間～５２時間空けて、５２時間～６０時間空けて、６０時間～７２時間空けて、７２時間～８４時間空けて、８４時間～９６時間空けて、又は９６時間～１２０時間空けて投与され得る。２つ以上の療法が、１回の同じ患者の診察中に施され得る。
特定の実施形態では、本発明の抗体コンジュゲートは、インビボで適切な分布を確実にするように製剤化され得る。例示的な標的化部分としては、葉酸又はビオチン（例えば、Ｌｏｗらに付与された米国特許第５，４１６，０１６号明細書を参照のこと）；マンノシド（Ｕｍｅｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５３：１０３８）；抗体（Ｂｌｏｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３５７：１４０；Ｏｗａｉｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：１８０）；界面活性剤プロテインＡ受容体（Ｂｒｉｓｃｏｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１２３３：１３４）；ｐ １２０（Ｓｃｈｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：９０９０）が挙げられ；Ｋ．Ｋｅｉｎａｎｅｎ；Ｍ．Ｌ．Ｌａｕｋｋａｎｅｎ（１９９４）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３４６：１２３；Ｊ．Ｊ．Ｋｉｌｌｉｏｎ；Ｉ．Ｊ．Ｆｉｄｌｅｒ（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２７３も参照されたい。
本発明は、単独で又は他の療法と組み合わせた、本発明の抗体コンジュゲートを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するためのプロトコルを提供する。本発明の併用療法の療法（例えば、予防剤又は治療剤）は、対象に同時に又は順次投与され得る。本発明の併用療法の療法（例えば、予防剤又は治療剤）はまた、周期的に投与され得る。周期的療法は、療法（例えば、薬剤）の１つに対する耐性の発生を低減するため、療法（例えば、薬剤）の１つの副作用を回避若しくは低減するため、及び／又は療法の有効性を改善するために、所定の期間にわたる第１の療法（例えば、第１の予防剤又は治療剤）の投与、続いて、所定の期間にわたる第２の療法（例えば、第２の予防剤又は治療剤）の投与及びこの連続投与の繰り返し、すなわち、サイクルを含む。
本発明の併用療法の療法（例えば、予防剤又は治療剤）は、対象に同時に投与され得る。
用語「同時に」は、正確に同時の療法（例えば、予防剤又は治療剤）の投与に限定されるものではなく、本発明の抗体又はそのフラグメントを含む医薬組成物が、連続して、及び本発明の抗体又は抗体コンジュゲートが他の療法と一緒に作用して、それらが他の方法で投与される場合より増大した利益を提供し得るような時間間隔で対象に投与されることを意味する。例えば、各療法は、同時に、又は異なる時点で任意の順序で連続的に対象に投与され得るが；同時に投与されない場合、それらは、所望の治療又は予防効果を提供するように、十分に近い時間で投与されるべきである。各療法は、任意の適切な形態で、及び任意の好適な経路によって、別々に対象に投与され得る。様々な実施形態において、療法（例えば、予防剤又は治療剤）は、５分未満空けて、１５分未満空けて、３０分未満空けて、１時間未満空けて、約１時間空けて、約１時間～約２時間空けて、約２時間～約３時間空けて、約３時間～約４時間空けて、約４時間～約５時間空けて、約５時間～約６時間空けて、約６時間～約７時間空けて、約７時間～約８時間空けて、約８時間～約９時間空けて、約９時間～約１０時間空けて、約１０時間～約１１時間空けて、約１１時間～約１２時間空けて、２４時間空けて、４８時間空けて、７２時間空けて、又は１週間空けて、対象に投与される。他の実施形態では、２つ以上の療法（例えば、予防剤又は治療剤）が、同じ患者の診察中に投与される。
併用療法の予防剤又は治療剤は、同じ医薬組成物中で対象に投与され得る。或いは、併用療法の予防剤又は治療剤は、別々の医薬組成物中で、対象に同時に投与され得る。予防剤又は治療剤は、同じか又は異なる投与経路によって、対象に投与され得る。
本明細書に記載される実施例及び実施形態は単に例示を目的とするものであり、その点を考慮した様々な修飾又は変更が当業者によって示唆されることになり、且つ本出願及び添付の特許請求の範囲の主旨及び範囲内に含まれるべきであることは理解されよう。
本発明は、下記の実施例でさらに記載され、それらが特許請求の範囲で記載される本発明の範囲を限定することは意図されない。
実施例１：リンカー中間体の合成
実施例１－１：カルボノクロリド酸５，５，９，１２，１５，１５－ヘキサメチル－８，１３－ジオキソ－１４－オキサ－３，４－ジチア－９，１２－ジアザヘキサデシル（ＬＩ－１）の合成
Figure 2022509929000619
工程１：酢酸（０．０２５ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４－メルカプト－４－メチルペンタン酸（２５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エタノール（３８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を４５℃で５日間加熱し、続いて濃縮し、０．０５％のＴＦＡを含む水中の５～４０％アセトニトリル（ＡＣＮ）で溶出される１５ｇのＣ１８カラムを用いるＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、４－（（２－ヒドロキシエチル）ジスルファニル）－４－メチルペンタン酸を得た（２２０ｍｇ、収率５８．１％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋２３＝２４７．１，ｔｒ＝０．７６８ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．８６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．
工程２：ＤＩＥＡ（０．０８２ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）及び（２－（メチルアミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルメチル（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍｌ）中の４－（（２－ヒドロキシエチル）ジスルファニル）－４－メチルペンタン酸（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、Ｎ１－（（エチルアミノ）メチレン）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（ＥＤＣＩ）（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮し、０．０５％のＴＦＡを含有するＡＣＮ－水で溶出される１５ｇ Ｃ１８カラムを用いるＩＳＣＯにより精製して、（２－（４－（（２－ヒドロキシエチル）ジスルファニル）－Ｎ，４－ジメチルペンタンアミド）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（３４ｍｇ、収率５０％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝３９５．２，ｔｒ＝ １．０４４ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．
工程３：ピリジン（０．０１０ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（２－（４－（（２－ヒドロキシエチル）ジスルファニル）－Ｎ，４－ジメチルペンタンアミド）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた後、トルエン（０．３ｍｌ）中の２０％ホスゲン溶液を加えた。反応物を１５分間撹拌し、続いて濃縮して、カルボノクロリド酸５，５，９，１２，１５，１５－ヘキサメチル－８，１３－ジオキソ－１４－オキサ－３，４－ジチア－９，１２－ジアザヘキサデシル（ＬＩ－１）を得て、これを精製することなく速やかに使用した。
実施例１－２：炭酸１８－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－５，５，９，１２－テトラメチル－８，１３－ジオキソ－１６－オキサ－３，４－ジチア－９，１２－ジアザオクタデシル（４－ニトロフェニル）（ＬＩ－２）の合成
Figure 2022509929000620
工程１：トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍｌ）を、（２－（４－（（２－ヒドロキシエチル）ジスルファニル）－Ｎ，４－ジメチルペンタンアミド）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加え、混合物を速やかに濃縮して、ＴＦＡ塩として４－（（２－ヒドロキシエチル）ジスルファニル）－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）ペンタンアミドを得た。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝２９５．３、ｔｒ＝０．６１９ｍｉｎ．
工程２：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．０７５ｍｌ、０．４３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパン酸（Ｍａｌ－ＰＥＧ１－Ａｃｉｄ）（１８．４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、３－［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（３３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）中の４－（（２－ヒドロキシエチル）ジスルファニル）－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）ペンタンアミドＴＦＡ塩（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。次に、混合物を室温で２時間撹拌した後、１０～４０％のアセトニトリル－０．０５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出されるＣ１８カラムを用いて、質量トリガー逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、Ｎ－（２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）－Ｎ－メチルプロパンアミド）エチル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）ジスルファニル）－Ｎ，４－ジメチルペンタンアミドを得た（４０．１ｍｇ、収率９０％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝４９０．３ ｔｒ＝０．８４１ｍｉｎ．
工程３：ＤＣＭ（３ｍｌ）中の工程２において得られたＮ－（２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）－Ｎ－メチルプロパンアミド）エチル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）ジスルファニル）－Ｎ，４－ジメチルペンタンアミド（４０．１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ビス（４－ニトロフェニル）（１２５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で４日間撹拌し、反応を完了させて所望の生成物を得た。これを濃縮し、残渣をＡＣＮ中に溶解し、０．０３５％のＴＦＡを含む水中の２５～７５％ＡＣＮで溶出される５０ｇ Ｃ１８カラムを用いるＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、炭酸１８－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－５，５，９，１２－テトラメチル－８，１３－ジオキソ－１６－オキサ－３，４－ジチア－９，１２－ジアザオクタデシル（４－ニトロフェニル）（ＬＩ－２）を得た（４４ｍｇ、収率７３％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝６５５．２、ｔｒ＝１．１７７ｍｉｎ．これには、少量の炭酸ビス（４－ニトロフェニル）及び加水分解されたアルコールが副生成物として混入される。
実施例１－３：炭酸４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４－ニトロフェニル）（ＬＩ－３）の合成
Figure 2022509929000621
工程１：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－ウレイドペンタンアミド（ｖａｌｃｉｔ－ｐａｂ－ＯＨ）（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）（Ｌｅｖｅｎａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏから購入した）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン酸２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（７７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に室温で加えた後、ＤＩＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、続いて１０～２５％のＡＣＮ－０．０５％ＴＦＡを含む水で溶出される５０ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いるＩＳＣＯにより精製した。（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－ウレイドペンタンアミド（ＭＰ－ｖａｌｃｉｔ－ｐａｂ－ＯＨ）を含有する画分を合わせ、濃縮した（７９．８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率５７．１％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝５３１．３、ｔｒ＝０．６８７ｍｉｎ．
工程２：ＤＭＦ－ＤＣＭ（１：４、５ｍｌ）中のＭＰ－ｖａｌｃｉｔ－ｐａｂ－ＯＨ（３３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、炭酸ビス（４－ニトロフェニル）（１８９ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１週間撹拌し、続いて濃縮し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２％～１０％）で溶出されるシリカゲルカラムにより精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮して、炭酸４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４－ニトロフェニル）（ＬＩ－３）を得た（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率４６％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝６９６．３、ｔｒ＝１．０３９ｍｉｎ．
実施例１－４：炭酸（Ｓ）－４－（２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンジル（４－ニトロフェニル）（ＬＩ－４）の合成
Figure 2022509929000622
工程１：Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（５０９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６ｍｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＢｏｃＰｈｅ－ＯＨ（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及び（４－アミノフェニル）メタノール（４６４ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、ジイソプロピルカルボジイミド（４７６ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮してＤＣＭを除去し、続いてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲルカラムにより精製して、（Ｓ）－（１－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１．１２ｇ、収率９７％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝２７５．２．ｔｒ＝０．５６１ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．１８（ｍ，９Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ＴＦＡ（５ｍｌ）及びＤＣＭ（１ｍｌ）を、（Ｓ）－（１－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を速やかに濃縮した。次に、固体をＭｅＯＨ－ＤＣＭ（５％）中に溶解し、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液から抽出し、乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド（Ｐｈｅ－ｐａｂ－ＯＨ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝２７１．３ ｔｒ＝０．６１８ｍｉｎ．
工程３：ＨＯＢＴ（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ－ＤＭＦ（５：１、２４ｍｌ）中のＰｈｅ－ｐａｂ－ＯＨ（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン酸（２５０ｍｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、ジイソプロピルカルボジイミド（１８７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲルカラムにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。混合物をさらに、１０～５０％のアセトニトリル－０．０５％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出される５０ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、遊離塩基として（Ｓ）－２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド（ＭＰ－Ｐｈｅ－ｐａｂ－ＯＨ）を得た（０．２１４ｇ、収率３２．６％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝４２２．２，ｔｒ＝０．８５１ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．２，７．７，３．３Ｈｚ，７Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．３１（ｍ，２Ｈ）．
工程４：（Ｓ）－２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド（ＭＰ－Ｐｈｅ－ｐａｂ－ＯＨ）（８９．３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、炭酸ビス（４－ニトロフェニル）（６４５ｍｇ、２．１１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１１１ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２日間撹拌し、続いて濃縮し、２～６％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出されるシリカゲルカラムにより精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、濃縮して炭酸（Ｓ）－４－（２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンジル（４－ニトロフェニル）（ＬＩ－４）を得た（１１６ｍｇ、収率８９％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝５８７．２，ｔｒ＝１．２６８ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，４Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１－５：炭酸４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４－ニトロフェニル）（ＬＩ－５）の合成
Figure 2022509929000623
工程１：ＤＩＥＡ（２０４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＭａｌ－ＰＥＧ１－Ａｃｉｄ（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、続いてＤＭＦ（５ｍｌ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－ウレイドペンタンアミド（ｖａｌｃｉｔ－ｐａｂ－ＯＨ）（Ｌｅｖｅｎａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏから購入した）（２００ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、続いて濃縮し、１０～４０％のアセトニトリル－０．０５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出される５０ｇ Ｃ１８カラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、遊離塩基として（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－ウレイドペンタンアミド（ＭＰＥＧ１－ｖｃ－ｐａｂ－ＯＨ）を得た（１９０ｍｇ、収率５７％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝５７５．３、ｔｒ＝０．６５８ｍｉｎ．
工程２：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－ウレイドペンタンアミド（ＭＰＥＧ１－ｖａｌｃｉｔ－ｐａｂＯＨ）（５７．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、炭酸ビス（４－ニトロフェニル）（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２日間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、２～６％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出されるシリカゲルカラムにより精製し、所望の生成物を含有する画分を回収し、濃縮して、炭酸４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４－ニトロフェニル）（ＬＩ－５）を得た（５９ｍｇ、収率８０％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝７４０．２、ｔｒ＝１．０２ｍｉｎ．
実施例１－６：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（クロロカルボニル）オキシ）メチル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＬＩ－６）の合成
Figure 2022509929000624
乾燥フラスコに炭酸カリウム（２５７ｍｇ、１．７当量）に続いてトルエン（５ｍＬ）を添加した。トルエン中のホスゲン（２．４ｍＬ、トルエン中１５％、３．０当量）を、窒素下にて－３５℃で加えた。この激しく撹拌された懸濁液に、トルエン（３．６ｍｌ）中の４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１．０９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下して加えた。添加が完了してから、混合物を低温（約－３５℃～０℃）で３０分間撹拌した。冷浴を取り外し、混合物を室温でさらに１時間撹拌し、続いて０．４５ミクロン細孔を有するシリンジフィルターによって濾過した。揮発性物質をロータリーエバポレーターにより真空下で除去し、得られた透明な淡黄色油を、さらに精製することなく直接使用した。
実施例１－７：ケトン－コエンザイムＡ類似体（ＬＩ－７）の合成
Figure 2022509929000625
コエンザイムＡトリリチウム塩（２５９ｍｇ、Ｓｉｇｍａ、アッセイ＞９３％）を、５ｍＭのＥＤＴＡを含有する２．０ｍＬの１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中に溶解した後、３－ブテン－２－オン（２９．０μＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）を加えた。反応を２０℃で７５分間実施した。次に、反応混合物を、逆相ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）にロードし、生成物を１００％Ｈ２Ｏで溶出した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥させて、結晶性の固体としてリンカー中間体（ＬＩ－７）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ８３８．２（Ｍ＋１）．Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ８．５２５（ｓ，１Ｈ），８．２３５（ｓ，１Ｈ），６．１４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７４６（ｍ，１Ｈ），４．５４６（ｂｓ，１Ｈ），４．１９５（ｂｓ，１Ｈ），３．９７９（ｓ，１Ｈ），３．７８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，９．６Ｈｚ），３．５１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，９．６Ｈｚ），３．４２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２９４Ｓ（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１６８（ｓ，３Ｈ），０．８４２（ｓ，３Ｈ），０．７１１（ｓ，３Ｈ）（注記：Ｄ２Ｏにより重複する一部のピークは報告されない）。
実施例１－８：４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸無水物（ＬＩ－８）の合成
Figure 2022509929000626
無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＤＣＣ（０．５３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間の撹拌後、尿素の沈殿物をシリンジフィルターに通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸無水物（ＬＩ－８）（１ｇ、収率１０５％）を白色固体として得て、さらに精製することなく使用した。
実施例１－９：（（（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）グリシン（ＬＩ－９）の合成
Figure 2022509929000627
ＤＩＥＡ（２５．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＭＦ中に溶解されたグリシン（１６．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に加え、リンカー中間体（ＬＩ－３）（３４．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に続いて、ＨＯＡＴ（８．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下でのＤＭＦの除去が完了した後、粗生成物を、５～５０％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏで溶出される逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、（（（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）グリシン（ＬＩ－９）を得た（１６．４ｍｇ、収率４９％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝６３２．３、ｔｒ＝０．７１４ｍｉｎ．
実施例２：環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）中間体の合成
実施例２－１：（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバミン酸２－（メチルアミノ）エチル（ＣＤＮＩ－１）の合成
工程１：
Figure 2022509929000628
無水ＤＣＭ（３０ｍｌ）中におけるトルエン（１４．４ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）中のホスゲン１５％の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．８５ｍｌ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で加えた、混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、室温に温め、さらに２０分間撹拌し、続いて濃縮し、残留溶媒をさらに真空下で除去した。化合物（Ｔ１－１）Ｅｔ３Ｎ塩（３００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）中に溶解し、続いて残渣に加え、混合物を室温で１時間撹拌して、約３０％の二付加体を伴って約６０％の変換をもたらした。水を混合物に加え、混合物を１０分間撹拌し、続いて濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中で懸濁し、ＡＣＮ－水 ５～５０％、１０ｍＭのＨＯＡｃ－Ｅｔ３Ｎを含有する水相で溶出される１５．５ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いるＩＳＣＯにより精製した。一付加体Ｅｔ３Ｎ塩を含有する画分を回収し、濃縮した。（１３１ｍｇ）ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８９６．１、ｔｒ＝０．７７０ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝５１．９，１５．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２４－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３０（ｍ，４Ｈ），４．００（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２２Ｈ），３．０１－２．８３（ｍ，７Ｈ），１．４６（ｓ，８Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１０Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３５Ｈ）．
注記：二付加体を含有する画分を回収し、濃縮した（２１８ｍｇ）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１０９７．１、ｔｒ＝０．９５８ｍｉｎ）．次に、ＮａＯＨで二付加体を処理することによって一付加体及び出発化合物（Ｔ１－１）を得た。特に、二付加体をＡＣＮ（１０ｍｌ）中に溶解し、続いて水（２０ｍｌ）に続いて、１．２ｇのＮａＯＨを加えた。混合物を５０℃で４時間撹拌し、１０％ＨＣｌで中和し、続いて濃縮した。残渣を、１０～４０ アセトニトリル－１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有するＨ２Ｏで溶出される逆相ＩＳＣＯ Ｃ１８カラムにより精製して、一付加体（１０６ｍｇ）を得た。
工程２：
Figure 2022509929000629
４－メチルベンゼンチオールナトリウム塩（３１８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、混合物を固体の溶解がほぼ完了するまで撹拌した。次に、混合物を、工程１の一付加体（２３７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加え、混合物を２分間撹拌し、続いて濃縮した。ＬＣＭＳは完全なＢｏｃ脱保護を示したが、約１／３のｔ－ブチルチオ付加体が残った。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、５～３０％のＡＣＮ－０．０５％ＴＦＡを含有する水で溶出されるＣ１８ ａｑカラムを用いるＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、濃縮して（ＣＤＮＩ－１）を得た（１０７ｍｇ、収率３９．２％）（ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝７９６．１、ｔｒ＝０．５５５ｍｉｎ）．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｂ，７Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝２５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４９－４．３３（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．５７（ｍ，２Ｈ）
注記：ｔ－ブチルチオ付加体を含有する画分（ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８５２．１、ｔｒ＝０．７９２ｍｉｎ）を回収し、３日間静置させた後、ｔ－ブチルチオ付加体を（ＣＤＮＩ－１）に変換した（３７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率１３％）。
実施例２－１：（２－（（（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバモイル）オキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（ＣＤＮＩ－２）の合成
Figure 2022509929000630
工程１：２－（４－ニトロフェニル）酢酸４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＰＮＰ）（２３．１８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）（Ｌｅｖｅｎａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏから購入した）、ＤＩＥＡ（０．０２４ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシトリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（ＨＯＡＴ）（３．７４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ＣＤＮＩ－１）（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、続いて４５℃に加熱し、さらに１時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣を、５～６０％のＡＣＮ－０．０５％ＴＦＡを含む水で溶出される１５．５ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いるＩＳＣＯにより精製した。Ｆｍｏｃ－ｖｃ－ｐａｂｃ－（ＣＤＮＩ－２）（３４．４ｍｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝７１２．３、ｔｒ＝１．００７ｍｉｎ．
工程２：ピペリジン（０．２００ｍｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－ｖｃ－ｐａｂｃ－（ＣＤＮＩ－２）（３４．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を、５～３５％のアセトニトリル－０．０５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出されるＣ１８ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ＴＦＡ塩として（ＣＤＮＩ－２）を得た（３１．１ｍｇ、収率９２％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１２０１．２ ｔｒ＝０．６７１ｍｉｎ．
実施例２－３：（ＣＤＮＩ－３）の合成
Figure 2022509929000631
工程１：ａ）Ｅｔ３Ｎ（１ｍｌ）を、ピリジン（３０ｍｌ）中の化合物（Ｔ１－２）アンモニウム塩（４００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を濃縮した。この手順を２回繰り返して、化合物（Ｔ１－２）のトリエチルアンモニウム塩を得た。
ｂ）ピリジン（０．３１３ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中におけるトルエン（４．４ｍｌ）中の１５％ホスゲン溶液の溶液に－７８℃で加え、混合物を１５分間撹拌し、続いて室温に温め、濃縮してカルボノクロリド酸２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチルを得た。
工程２：化合物（Ｔ１－２）Ｅｔ３Ｎ塩を無水ピリジン（３０ｍｌ）中に再懸濁し、続いて、工程１ｂ）からのカルボノクロリド酸２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチルに加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水を加え、混合物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ－水中に懸濁し、続いて２～４０％アセトニトリル－１０ｍＭ Ｅｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有するＨ２Ｏで溶出されるＣ１８カラム、１５．５ｇ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望のＢｏｃ保護一付加体（３８７ｍｇ、収率５７．７％）を含有する画分を回収し、凍結乾燥させた。Ｍ＋１＝８９２．２． ｔｒ＝０．７７０ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝２５．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．１４（ｍ，７Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２２Ｈ），２．８８（ｓ，４Ｈ），１．４０（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３３Ｈ）．
工程３：ＴＦＡ（５ｍＬ）を、４－メチルベンゼンチオールナトリウム塩（２００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加え、混合物を溶解が完了するまで撹拌した。次に、混合物を、工程２からのＢｏｃ保護一付加体（２５０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を含有する別のフラスコに加え、室温で１分後、ＴＦＡが除去された。次に、混合物をＤＭＳＯ中に溶解し、２～２０％のアセトニトリル－０．０５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出される１５ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ＴＦＡ塩として脱保護された一付加体（ＣＤＮＩ－３）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝７９２．０、ｔｒ＝０．６１１ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３７（ｄ，Ｊ＝４１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．２４（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ）．
注記：ｔ－ブチルチオ付加体を含有する画分を回収し、３日間静置させた後、ｔ－ブチルチオ付加体を（ＣＤＮＩ－３）に変換した。
実施例２－４：（ＣＤＮＩ－４）の合成
Figure 2022509929000632
工程１：二炭酸ジ－ｔ－ブチル（４．２６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（７．２６ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）中の４－（メチルアミノ）ブタン酸塩酸塩（２．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の混合物に１０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、続いて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、氷冷の０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（２０．０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を水で洗浄して中性ｐＨにし、続いて飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸を得た（２．０８ｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
工程２：１０ｍｌの無水ＤＣＭ中のジシクロヘキシルカルボジイミド（７０４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸（１．４３ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにＮ２下で滴下して加えた。混合物を２時間撹拌し、続いて濃縮して約１５ｍＬにし、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗製物を０．４５ミクロンフィルターに通して２回濾過して、透明の淡黄色油として４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸無水物を得た（１．３６ｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
工程３：ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸無水物（１５２．０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．８ｍＬ）中の化合物（Ｔ１－２）（６３．１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、続いて溶媒を除去した。残渣を、５～５０％ＭｅＣＮ／水（１０ｍＭ Ｅｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する）で溶出されるＣ１８カラム、５０ｇ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望のｂｏｃ保護一付加体を含有する画分を回収し、凍結乾燥させた（４５．３ｍｇ、収率５６％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８９０．２０、ｔｒ＝０．７８７ｍｉｎ．
工程４：ＴＦＡ（２ｍＬ）を、４－メチルベンゼンチオールナトリウム塩を含有するフラスコに加え、混合物を溶解が完了するまで撹拌し、続いて、工程３からのｂｏｃ保護一付加体を含有する別のフラスコに加えた。ＴＦＡを速やかに除去し、続いて混合物をＤＭＳＯ中に溶解し、２～２０％のアセトニトリル－０．０５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出される逆相ＩＳＣＯ Ｃ１８カラム、１５ｇ Ｃ１８ ａｑカラムにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ＴＦＡ塩として（ＣＤＮＩ－４）を得た（３５．０ｍｇ、収率８９％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝７９０．２、ｔｒ＝０．２２０ｍｉｎ．
実施例２－５：（ＣＤＮＩ－５）の合成
Figure 2022509929000633
工程１：ａ）化合物（Ｔ１－２）（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）アンモニウム塩を、５ｍｌのピリジン中に溶解し、続いて０．０６ｍｌのＥｔ３Ｎを加えた。混合物を濃縮し、この工程を２回繰り返して、化合物（Ｔ１－２）トリエチルアンモニウム塩を得た。
ｂ）ピリジン（０．０７２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍｌ）中の（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中におけるトルエン（０．８８ｍｌ）中の１５％ホスゲン溶液の溶液に－７８℃で加えた。混合物を１５分間撹拌し、室温に温め、濃縮して、カルボノクロリド酸１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパン－２－イルを得た。
工程２：化合物（Ｔ１－２）Ｅｔ３Ｎ塩を無水ピリジン（１ｍｌ）中に再懸濁し、続いてカルボノクロリド酸１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパン－２－イルに加えた。混合物を３０分間撹拌し、続いて水を加えた。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ－水中に懸濁し、２～４０％アセトニトリル－１０ｍＭ Ｅｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有するＨ２Ｏで溶出されるＣ１８カラム、１５．５ｇ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望のＢｏｃ保護一付加体を含有する画分を回収し、凍結乾燥させた（３３ｍｇ、収率４３％）。Ｍ＋１＝９０６．１、ｔｒ＝０．７８５ｍｉｎ．
工程３：ＴＦＡ（２ｍＬ）を、４－メチルベンゼンチオールナトリウム塩を含有するフラスコに加え、混合物を溶解が完了するまで撹拌し、続いて、工程３からのｂｏｃ保護一付加体（３３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を含有する別のフラスコに加えた。ＴＦＡを速やかに除去し、続いて混合物をＤＭＳＯ中に溶解し、２～２０％のアセトニトリル－０．０５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出される１５．５ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ＴＦＡ塩として（ＣＤＮＩ－５）を得た（２１ｍｇ、収率５５％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８０６．０、ｔｒ＝０．５８６ｍｉｎ．
実施例２－６：（ＣＤＮＩ－６）の合成
Figure 2022509929000634
中間体（ＣＤＮＩ－６）を、化合物（Ｔ１－５）を化合物（Ｔ１－２）の代わりに使用したことを除いて、中間体（ＣＤＮＩ－３）の合成について記載された方法を用いて調製した。
ＴＦＡ塩としての中間体（ＣＤＮＩ－６）（２５．６ｍｇ、収率６６．８％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝７９４．１、ｔｒ＝０．５１８ｍｉｎ．
実施例２－７：（ＣＤＮＩ－７）の合成
Figure 2022509929000635
中間体（ＣＤＮＩ－７）を、化合物（Ｔ１－５）を化合物（Ｔ１－２）の代わりに使用したことを除いて、中間体（ＣＤＮＩ－４）の合成について記載された方法を用いて調製した。
ＴＦＡ塩としての中間体（ＣＤＮＩ－７）（１０．０ｍｇ、収率８％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝７９２．２、ｔｒ＝０．３８１ｍｉｎ．
実施例２－８：（ＣＤＮＩ－８）の合成
Figure 2022509929000636
中間体（ＣＤＮＩ－８）を、化合物（Ｔ１－３）を化合物（Ｔ１－２）の代わりに使用したことを除いて、中間体（ＣＤＮＩ－３）の合成について記載された方法を用いて調製した。
実施例２－９：（ＣＤＮＩ－９ａ）及び（ＣＤＮＩ－９ｂ）の合成
ａ）（ＣＤＮＩ－９ａ）の合成
Figure 2022509929000637
中間体（ＣＤＮＩ－９ａ）を、化合物（Ｔ１－６）を化合物（Ｔ１－２）の代わりに使用したことを除いて、中間体（ＣＤＮＩ－３）の合成について記載された方法を用いて調製した。中間体（ＣＤＮＩ－９ａ）（３２．１ｍｇ、収率３９．０％）（ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝７９６．０、ｔｒ＝０．４０６ｍｉｎ）．しかしながら、カルボノクロリド酸２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチルの調製についての工程１は、以下の通りに変更された。（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７５ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）をＮ２下でフラスコに加え、続いてトルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物を－１５℃に冷却した。混合物を撹拌し、トルエン中のホスゲンの溶液（１．１ｍｍｏｌ、トルエン中１５％）を滴下して加えた。混合物を低温（－１５℃～０℃）でさらに３０分間撹拌し、室温に温め、さらに１時間撹拌した。混合物をシリンジフィルター（０．４５ミクロン細孔）によって濾過し、溶媒を除去して、透明な淡黄色油としてカルボノクロリド酸２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチルを得て、これをさらに精製することなく直接使用した。
ｂ）（ＣＤＮＩ－９ｂ）の合成
Figure 2022509929000638
中間体（ＣＤＮＩ－９ｂ）も、中間体（ＣＤＮＩ－９ａ）の合成中に得られた。ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－９ａ）とＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－９ｂ）は分離することができなかった。（ＣＤＮＩ－９ａ）．ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－９ａ）及びＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－９ｂ）（３２．１ｍｇ、収率３９．０％）（ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝７９６．０、ｔｒ＝０．４０６ｍｉｎ）．
実施例２－１０：（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－（６－（（３－アミノプロピル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプトオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン５，１２－ジオキシド（ＣＤＮＩ－１０）の合成
Figure 2022509929000639
工程１：ＨＯＡｃ（０．０２０ｍｌ）及び（３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の化合物（Ｔ１－１）（５ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を５０℃に１６時間加熱し（ＬＣＭＳは、ゆっくりとしたイミン形成を示した Ｍ＋１ ８５０．２ ｔｒ＝０．６８０ｍｉｎ）、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（０．３５ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは約２５％の変換を示した。Ｍ＋１＝８５２．１ ｔｒ＝０．７０８ｍｉｎ．さらに５ｍｇの（３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した後、５ｍｇのＮａＢＨ３ＣＮを加えた。混合物を１時間撹拌し、ＬＣＭＳにより変換をモニターした。約５０％の変換に達するまで、５ｍｇの追加の（３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び５ｍｇの追加のＮａＢＨ３ＣＮを加える工程を繰り返した。混合物を濃縮し、残渣を２ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解し、１３～２９％のアセトニトリル－０．０５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出されるＣ１８カラムを用いる質量トリガー逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ＴＦＡ塩として（３－（（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８５２．１ ｔｒ＝０．６９５ｍｉｎ．
工程２：（３－（（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理し、速やかに濃縮した。Ｈ２Ｏ及びＡＣＮ（１：１）を加え、試料を凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－（６－（（３－アミノプロピル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプトオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン５，１２－ジオキシド（０．９ｍｇ、収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝７４８．０、ｔｒ＝０．２２７ｍｉｎ．
実施例２－１１：
ａ）（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバミン酸（（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メチル（ＣＤＮＩ－１１ａ）の合成
Figure 2022509929000640
工程１：ＮＭＰ（０．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のピリジン（８８ｕＬ、７．０当量）を含む化合物（Ｔ１－６）Ｅｔ３Ｎ塩（２２４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２－（（（クロロカルボニル）オキシ）メチル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＬＩ－６）に５分間かけて加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水を反応物に加え、これをさらに１０分間撹拌し、続いて濃縮した。混合物をＤＭＳＯ中に懸濁し、ＡＣＮ－水 ５～５０％、１０ｍＭ ＨＯＡｃ－Ｅｔ３Ｎを含有する水相で溶出される１５．５ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いるＩＳＣＯにより精製して、二付加体、５，５’－（（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２，９－ジイル）ビス（９Ｈ－プリン－９，６－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（オキシ））ビス（メチレン））（３Ｓ，３’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ）－ビス（３－フルオロピロリジン－１－カルボン酸）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１４９．５ｍｇ）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１１８５．１、ｔｒ＝０．９４４ｍｉｎ．
工程２：工程１からの二付加体（１４９．５ｍｇ）をＡＣＮ（５ｍｌ）中に溶解し、続いて水（１０ｍｌ）の後に０．６ｇのＮａＯＨを加えた。混合物を５０℃で４時間撹拌し、次に、４ＭのＨＣｌで中和し、続いて濃縮した。残渣を、１０～５０ アセトニトリル－１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有するＨ２Ｏで溶出される逆相ＩＳＣＯ、Ｃ１８カラムにより精製して、保護された一付加体の（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（３２．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝９４０．１、ｔｒ＝０．７５０ｍｉｎ．
工程３：ＴＦＡ（２．０ｍｌ）を、工程２からの一付加体（３２．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加え、混合物を２分間撹拌し、続いて濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、５～３０％のＡＣＮ－０．０５％ＴＦＡを含有する水で溶出されるＣ１８ ａｑカラムを用いるＩＳＣＯにより精製して、（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバミン酸（（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メチル（ＣＤＮＩ－１１ａ）を得た（１３．１ｍｇ、収率４４．０％）（ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８４０．０、ｔｒ＝０．４０７ｍｉｎ）．
ｂ）（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバミン酸（（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メチル（ＣＤＮＩ－１１ｂ）の合成
Figure 2022509929000641
中間体（ＣＤＮＩ－１１ｂ）も、中間体（ＣＤＮＩ－１ａ）の合成中に得られた。ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１１ａ）とＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１１ｂ）は分離することができなかった。（ＣＤＮＩ－１ａ）．ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１１ａ）及びＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－９ｂ）（１３．１ｍｇ、収率４４．０％）（ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８４０．０、ｔｒ＝０．４０７ｍｉｎ）．
実施例２－１２：Ｎ－（９－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－４－（メチルアミノ）ブタンアミド（ＣＤＮＩ－１２）の合成
Figure 2022509929000642
工程１：４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸無水物（２４１ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍｌ）中の化合物（Ｔ１－１）Ｅｔ３Ｎ塩（４０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、５０℃に加熱し、７２時間撹拌した。ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）及び５０ｍｇのさらなる無水物を加え、反応物を５０℃で８時間撹拌し、続いて濃縮し、５～４５％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される、１５ｇ Ｃ１８ ａｑカラムによる逆相ＩＳＣＯを用いて精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、凍結乾燥させて、Ｅｔ３Ｎ塩としてｂｏｃ－保護中間体ＣＤＮＩ－１２を得た（８ｍｇ、収率１６％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８９４．０、ｔｒ＝０．７７６ｍｉｎ．
注記：４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸無水物は、ＣＤＮＩ－４の合成において記載される通りに合成された。
工程２：ＴＦＡ（１ｍｌ）を、ｂｏｃ－保護中間体ＣＤＮＩ－１２ Ｅｔ３Ｎ塩（８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加え、続いて速やかに濃縮した。残渣を、５～４５％のアセトニトリル－０．０５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出される１５ｇ Ｃ１８カラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ＴＦＡ塩として中間体ＣＤＮＩ－１２を得た（３．７ｍｇ、収率４９．６％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝７９４．０、ｔｒ＝０．６３６ｍｉｎ．
実施例２－１３：４－アミノ－Ｎ－（９－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ブタンアミド（ＣＤＮＩ－１３）の合成
Figure 2022509929000643
工程１：４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸無水物（ＬＩ－８）を、ピリジン（５ｍｌ）（３９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）中の化合物（Ｔ１－１）Ｅｔ３Ｎ塩（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、５０℃で３日間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、粗製物を、５～６０％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される、１５ｇ Ｃ１８カラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を単離し、濃縮して、Ｅｔ３Ｎ塩としてｂｏｃ－保護中間体ＣＤＮＩ－１３を得た（１０ｍｇ、収率２８％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８８０．１、ｔｒ＝０．７３１ｍｉｎ．
工程２：ＴＦＡ（２ｍｌ）を、ｂｏｃ－保護中間体ＣＤＮＩ－１２ Ｅｔ３Ｎ塩（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加え、速やかに濃縮した。粗製物を、５～６０％のアセトニトリル－０．０５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出される１５ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として中間体ＣＤＮＩ－１３を得た（１１．２ｍｇ、収率９６％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１－Ｈ２Ｏ＝７６２．０、ｔｒ＝０．６０８ｍｉｎ．
実施例２－１４：（（Ｓ）－１－（（４－（（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－オキソブチル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＤＮＩ－１４）の合成
Figure 2022509929000644
工程１：ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ウレイドペンタン酸（Ｂａｃｈｅｍから購入されたＢｏｃ－Ｃｉｔ－ＯＨ）（２．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（３．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて、ＤＭＦ中のＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１３）ＴＦＡ塩（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を室温で５時間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を、５～４０％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される１５ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、Ｅｔ３Ｎ塩としてｂｏｃ－保護中間体ＣＤＮＩ－１４を得た（２．９ｍｇ、収率２４％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１０３７．１、ｔｒ＝０．６９９ｍｉｎ．
工程２：ＴＦＡ（１ｍｌ）を、ｂｏｃ－保護中間体ＣＤＮＩ－１４ Ｅｔ３Ｎ塩（２．９ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加え、溶液を１分間撹拌し、続いて濃縮して、ＴＦＡ塩としてＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１４）を得た（２．９ｍｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝９３７．１、ｔｒ＝０．５９８ｍｉｎ．
実施例２－１５：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－Ｎ－（４－（（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－オキソブチル）－５－ウレイドペンタンアミド（ＣＤＮＩ－１５）の合成
Figure 2022509929000645
工程１：（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍから購入されたＢｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ）（１．２ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＤＭＦ（１ｍｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（２．１ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２分間撹拌し、続いて、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体ＣＤＮＩ－１４ ＴＦＡ塩（２．９ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）を含有する溶液に加えた。反応物を室温で１日間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を、５～４０％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される１５ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、Ｅｔ３Ｎ塩としてｂｏｃ－保護中間体ＣＤＮＩ－１５を得た（１．８ｍｇ、収率４８％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１１３６．２、ｔｒ＝０．７９１ｍｉｎ．
工程２：ＴＦＡ（１ｍｌ）を、ｂｏｃ－保護中間体ＣＤＮＩ－１５ Ｅｔ３Ｎ塩（１．８ｍｇ、０．００１３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加え、溶液を１分間撹拌し、続いて濃縮して、ＴＦＡ塩として中間体ＣＤＮＩ－１５を得た（１．７ｍｇ、１００％）。化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１０３６．１、ｔｒ＝０．６２１ｍｉｎ．
実施例２－１６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－（（（（２－（（（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバモイル）オキシ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－２－（３－アミノプロパンアミド）フェノキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（ＣＤＮＩ－１６）の合成
Figure 2022509929000646
工程１：ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体ＣＤＮＩ－１ ＴＦＡ塩（１５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及び三酢酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（２－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイル（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００６，１７，８３１－８４０）（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０２６ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡＴ（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、溶媒を高真空によって除去し、粗製物を、５～６０％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される、１５ｇ Ｃ１８カラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、Ｅｔ３Ｎ塩としてＦｍｏｃ保護中間体ＣＤＮＩ－１６を得た（２０．２ｍｇ、収率７８％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝７８５．８、ｔｒ＝１．０９４ｍｉｎ．
工程２：水中のＬｉＯＨ（９．３ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｆｍｏｃ保護中間体ＣＤＮＩ－１６（２０．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）Ｅｔ３Ｎ塩及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を含有するバイアルに加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、これをＨＯＡｃで中和し、濃縮した。粗製物を、５～３５％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される４３ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、Ｅｔ３Ｎ塩として中間体ＣＤＮＩ－１６を得た（２３．２ｍｇ、収率１３５％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１２０７．９、ｔｒ＝０．８１１ｍｉｎ．
実施例２－１７：（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバミン酸（（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メチル（ＣＤＮＩ－１７）の合成
Figure 2022509929000647
中間体（ＣＤＮＩ－１７）を、化合物（Ｔ１－６）Ｅｔ３Ｎ塩を化合物（Ｔ１－１）Ｅｔ３Ｎ塩で置き換えたことを除いて、ＣＤＮＩ中間体（ＣＤＮＩ－１１）について記載された方法を用いて合成した。
実施例２－１８：（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバミン酸２－アジドエチル（ＣＤＮＩ－１８）の合成
Figure 2022509929000648
工程１：ジホスゲン（２７５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２－アジドエタノール（８７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で加え、混合物をゆっくりと室温に温めた。１５分後、溶液は透明になった。反応物を濃縮し、溶媒及び他の揮発性試薬を真空下で除去して、カルボノクロリド酸２－アジドエチルを得て、これをさらに精製することなく工程２において使用した。
工程２：ＤＣＭ（１ｍｌ）中のカルボノクロリド酸２－アジドエチル（１４９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍｌ）中に溶解された化合物（Ｔ１－１）Ｅｔ３Ｎ塩（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に３０分間かけて少量ずつ加えた。次に、Ｅｔ３Ｎ（０．０３ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、続いて、水及びアセトニトリルを加えた。次に、１ＮのＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、反応物を６０℃で２時間撹拌し、一付加体及び二付加体の両方が形成された。反応物をＨＯＡｃで中和し、濃縮し、続いてＤＭＳＯ中に懸濁し、５～３５％のアセトニトリル－水（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される４３ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。一付加体を含有する画分を回収し、濃縮して、Ｅｔ３Ｎ塩としてＣＤＮＩ中間体（ＣＤＮＩ－１８）を得た（２０ｍｇ、収率４５％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８０８．０、ｔｒ＝０．７６４ｍｉｎ．
実施例２－１９：Ｎ－（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－４－アジドブタンアミド（ＣＤＮＩ－１９）の合成
Figure 2022509929000649
工程１：４－アジドブタン酸（２５９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、オキサリルクロリド（１９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に続いてＤＭＦ（０．００５ｍｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、続いて濃縮して４－アジドブタノイルクロリドを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２：４－アジドブタノイルクロリド（９４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．３２ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（３ｍｌ）中のジ－２’－Ｆ－ＲＲ－ＣＤＡ Ｅｔ３Ｎ塩（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を７０℃で０．５時間撹拌し、続いて２滴の水でクエンチし、濃縮した。粗製物を、５～５０％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される５０ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を単離し、凍結乾燥させて、Ｅｔ３Ｎ塩としてＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１９）を得た（１９．７ｍｇ、収率５８．４％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８０６．０、ｔｒ＝０．８０７ｍｉｎ．
実施例２－２０：（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバミン酸３－アジドプロピル（ＣＤＮＩ－２０）の合成
Figure 2022509929000650
ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２０）を、３－アジドプロパン－１－オールを２－アジドエタノールの代わりに使用したことを除いて、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１８）の合成について記載された方法を用いて調製した。ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２０）Ｅｔ３Ｎ塩（１６．３ｍｇ、収率４７％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８２２．０、ｔｒ＝０．８３０ｍｉｎ．
実施例２－２１：４－アミノ－Ｎ－（９－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ブタンアミド（ＣＤＮＩ－２１ａ）及びＮ－（９－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－４－（メチルアミノ）ブタンアミド（ＣＤＮＩ－２１ｂ）の混合物の合成
Figure 2022509929000651
工程１：ＮａＨ（油中の６０％分散体、３８．５ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物（Ｔ１－６）Ｅｔ３Ｎ塩（８６．３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１分間撹拌した後、４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸無水物（３４７ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、続いてＨＯＡｃ（０．２ｍｌ）でクエンチした。反応物を濃縮し、５～４５％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される１５ｇ Ｃ１８ ａｑカラムによる逆相ＩＳＣＯを用いて精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、凍結乾燥させて、Ｅｔ３Ｎ塩としてｂｏｃ保護ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２１ａ）及びｂｏｃ保護ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２１ｂ）を得た（２０ｍｇ、収率１９％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８８０．０、ｔｒ＝０．７８２ｍｉｎ．混合物は分離されなかった。注記：４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸無水物は、ＣＤＮＩ－４の合成において記載される通りに合成された。
工程２：ｂｏｃ保護ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２１ａ）及びｂｏｃ保護ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２１ｂ）Ｅｔ３Ｎ塩（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、アセトニトリル（５ｍｌ）及びＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を、５～５０％のアセトニトリル－０．０５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出される１５ｇ Ｃ１８カラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ＴＦＡ塩としてＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２１ａ）及びＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２１ｂ）を得た（１３．４ｍｇ、収率７２％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１－Ｈ２Ｏ＝７６２、ｔｒ＝０．２６８ｍｉｎ．
実施例２－２２：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（ＣＤＮＩ－２２ａ）及び（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（ＣＤＮＩ－２２ｂ）の合成
Figure 2022509929000652
工程１：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＰＮＰ（２５．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１１ａ）及び（ＣＤＮＩ－１１ｂ）（３１．１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、ＤＩＥＡ（２６．０ｕＬ、１９．３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びＨＯＡＴ（４．１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、続いて水（１．０ｍＬ）を加え、溶液を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、１０ｍＭのＴＥＡ－ＨＯＡｃを含む水中において５～６０％のＡＣＮで溶出される５０．０ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いるＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ＴＥＡ塩として化合物Ｆｍｏｃ保護ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２２ａ及びＣＤＮＩ－２２ｂ）を得た（４２．２ｍｇ、収率８０％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝７３４．３０、ｔｒ＝１．００２ｍｉｎ．
工程２：ピペリジン（１８０．０ｕＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（体積：３．０ｍＬ）中のＦｍｏｃ保護ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２２）（３２．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）ＴＥＡ塩の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を、５～３５％のアセトニトリル－０．０５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出される逆相ＩＳＣＯ ５０ｇ Ｃ１８ ａｑカラムにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ＴＦＡ塩としてＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２２ａ及びＣＤＮ２２ｂ）を得た（２０．０ｍｇ、収率６７．８％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６２３．３、ｔｒ＝０．７９０ｍｉｎ．
実施例２－２３：（９－（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１６－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１７，１８－ジフルオロ－３，１１－ジメルカプト－３，１１－ジオキシド－２，４，７，１０，１２，１５－ヘキサオキサ－３，１１－ジホスファトリシクロ［１２．２．１．１６，９］オクタデカン－８－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバミン酸２－（メチルアミノ）エチル（ＣＤＮＩ－２３）の合成
Figure 2022509929000653
ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２３）を、化合物（Ｔ１－１）Ｅｔ３Ｎ塩を化合物（Ｔ２－４６）Ｅｔ３Ｎ塩で置き換えたことを除いて、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１）の合成について記載された方法を用いて合成した。
Ｂｏｃ－保護ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２３）：ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝７９６．０，ｔｒ＝０．６２５ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７１（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝４４．７，８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７９－５．３３（ｍ，４Ｈ），４．７５－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｔｔ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２３）ＴＦＡ塩（８．２ｍｇ、収率５５．０％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝７９６．０，ｔｒ＝０．６２５ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７１（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝４４．７，８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７９－５．３３（ｍ，４Ｈ），４．７５－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｔｔ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２－２４：（２－（メチルアミノ）エチル）炭酸（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１０－フルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－３－イル（ＣＤＮＩ－２４）の合成
Figure 2022509929000654
ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２４）を、化合物（Ｔ１－２）Ｅｔ３Ｎ塩を化合物（Ｔ１－１３）Ｅｔ３Ｎ塩で置き換えたことを除いて、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－３）の合成について記載された方法を用いて合成した。
Ｂｏｃ－保護ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２４）：ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝９１０．１，ｔｒ＝０．７３１ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７－５．５６（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．２４－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０８－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，５Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３１Ｈ），２．９６（ｓ，４Ｈ），２．９２（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４２Ｈ）．
ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２４）ＴＦＡ塩（８．１ｍｇ、収率７１．７％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８１０．２，ｔｒ＝０．３４６ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８０（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝４２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４５．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．３８（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄｔｄ，Ｊ＝２６．２，９．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２－２５：（２－（メチルアミノ）エチル）炭酸（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＳ，１２Ｒ，１４ａＲ）－２，９－ビス（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１０－ヒドロキシ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－３－イル（ＣＤＮＩ－２５）の合成
Figure 2022509929000655
ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２４）を、化合物（Ｔ１－２）Ｅｔ３Ｎ塩を化合物（Ｔ１－１６）Ｅｔ３Ｎ塩で置き換えたことを除いて、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－３）の合成について記載された方法を用いて合成した。
Ｂｏｃ－保護ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２５）：ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝９２４．２．ｔｒ＝０．８１３ｍｉｎ．
ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２５）ＴＦＡ塩（５．９ｍｇ、収率４６．２％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８２４．０ ｔｒ＝０．４１０ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１０５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝７２．１，９．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２９－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．２８－２．９７（ｍ，１Ｈ．
実施例２－２６：Ｄ－プロリン酸（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－２，９－ビス（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１０－フルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－３－イル（ＣＤＮＩ－２６）の合成
Figure 2022509929000656
工程１：５ｍｌの無水ＤＣＭ中のジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５１当量）の溶液を、無水ジクロロメタン（４５ｍｌ）中の（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓから購入した）（２．１５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で撹拌しながら滴下して加えた。溶液を１５０分間撹拌し、得られた尿素沈殿物を濾過によって除去し、濾液を濃縮して約５ｍｌにし、続いてシリンジフィルターに通して濾過した。溶媒を真空下で除去して、粘着性の油として（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸無水物を得た（２．１６９ｇ、収率１００％）。
工程２：ＮＭＰ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸無水物（５０１ｍｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１．５ｍＬ）中の化合物（Ｔ１－２０）ナトリウム塩（５５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で２日間撹拌した。次に、水（１．０ｍＬ）中のｎ－ブチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、ピリジン及び水を真空下で除去し、ＮＭＰを凍結乾燥により除去した。粗製物を、５～５５％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される５０ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製して、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２６）のｂｏｃ－保護二付加体を得た。全ての二付加体を回収し、凍結乾燥により乾燥させた。
工程３：ｂｏｃ－保護二付加体を、テフロンバルブを備えた３０ｍＬの圧力容器においてＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した。容器を、１１０℃で加熱された油浴中に５時間置いた。揮発性物質を蒸発させ、残渣を、５～５５％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される５０ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、Ｅｔ３Ｎ塩としてｂｏｃ－保護ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２６）を得た（１８．９ｍｇ）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８９０．０、ｔｒ＝０．７２２ｍｉｎ．
工程４：ｂｏｃ－保護ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２６）Ｅｔ３Ｎ塩（３０．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。混合物を速やかに濃縮し、続いて濃縮した。粗製物を、５～４０％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される５０ｇ Ｃ１８カラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ＴＥＡ塩として中間体（ＣＤＮＩ－２６）を得た（１２．４ｍｇ、収率３７．１％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝７９０．１、ｔｒ＝０．３５０ｍｉｎ．
実施例２－２７：ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２７ａ）及びＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２７ｂ）の混合物の合成
Figure 2022509929000657
ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２７ａ）及びＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２７ｂ）の混合物を、化合物（Ｔ１－５６）を化合物（Ｔ１－２）の代わりに使用し、工程の反応混合物を３０分間の代わりに２時間撹拌し、且つ工程１の精製では５～５０％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）を使用したことを除いて、中間体（ＣＤＮＩ－３）の合成について記載された方法を用いて調製した。
ＴＥＡ塩としてのＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２７ａ）及びＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２７ｂ）（３．７ｍｇ、収率５５．９％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８２２．０、ｔｒ＝０．３１９ｍｉｎ．
注記：混合物は分離されず、カルボノクロリド酸２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチルを、最初の温度が－１５℃の代わりに－３０℃であったことを除いて、ＣＤＮＩ－９の合成において記載された通りに合成した。
実施例２－２８：（２－（メチルアミノ）エチル）炭酸（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１０－フルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－３－イル（ＣＤＮＩ－２８）の合成
Figure 2022509929000658
ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２８）を、化合物（Ｔ１－２）Ｅｔ３Ｎ塩を化合物（Ｔ１－１１）Ｅｔ３Ｎ塩と置き換え、工程２の反応時間が３０分ではなく２時間であり、且つＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２８）の精製が、５～４０％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される１５ｇ Ｃ１８カラムを用いる逆相ＩＳＣＯによるものであったことを除いて、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－３）の合成について記載された方法を用いて合成した。
Ｂｏｃ－保護ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２８）Ｅｔ３Ｎ塩（８．９ｍｇ、収率５２．１％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝９１０．１．ｔｒ＝０．７３１ｍｉｎ．
ＴＥＡ塩としてのＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２８）（６．５ｍｇ、収率６２．４％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８１０．０ ｔｒ＝０．３５０ｍｉｎ．
実施例２－２９：（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１４ａＲ）－２－（６－（（３－アミノ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジヒドロキシオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン５，１２－ジオキシド（ＣＤＮＩ－２９）の合成
Figure 2022509929000659
工程１：ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物（Ｔ１－１）Ｅｔ３Ｎ塩（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、（オキシラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７．９ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４３．２ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に４時間加熱し、溶媒を除去した。粗生成物を、５～４５％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される５０ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。ｂｏｃ保護ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２９）を含有する画分を単離し、凍結乾燥させて、Ｅｔ３Ｎ塩としてＢｏｃ保護ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２９）を得た（２０ｍｇ、収率５８％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝８３６．０、ｔｒ＝０．５３８ｍｉｎ．
工程２：ｂｏｃ保護ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２９）Ｅｔ３Ｎ塩（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍｌの丸底フラスコに、ＴＦＡ（１ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１分間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を、５～３５％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される５０ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、Ｅｔ３Ｎ塩としてＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２９）を得た（１１．１ｍｇ、収率６２％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝７３６．０、ｔｒ＝０．２３５ｍｉｎ．
実施例３：例示的なリンカー－薬物化合物の合成
実施例３－１：化合物１２（Ｃ１２）の合成
Figure 2022509929000660
工程１：化合物（Ｔ１－２）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）二ナトリウム塩を無水ピリジン（１ｍｌ）中に溶解した後、Ｅｔ３Ｎ（０．００５ｍｌ）を加えた。混合物を超音波処理し、続いてリンカー中間体（ＬＩ－１）（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。混合物を濃縮し、続いてＭｅＯＨ－水中に溶解した後、５～５５％のアセトニトリル－０．０５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出されるＣ１８カラムを用いる質量トリガー逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のｂｏｃ－保護炭酸塩（２ｍｇ、２２％）を含有する画分を回収した。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１１１１．１、ｔｒ＝０．８９８ｍｉｎ．
工程２：ＴＦＡ（１ｍｌ）を、工程１からの炭酸塩（２ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに加え、続いて速やかに濃縮した。次に、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、５～５０％のＡＣＮ－０．０５％のＴＦＡを含有する水で溶出される１ｇ Ｃ１８カラムを使用するＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として脱保護された炭酸塩を得た（１．０ｍｇ、収率１１％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝５０６．２、ｔｒ＝０．６６９ｍｉｎ．
工程３：ＤＩＥＡ（１５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（３．４ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）プロパン酸（Ｍａｌ－ＰＥＧ１－Ａｃｉｄ）（１．９ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。次に、この反応混合物の１０％を、０．５ｍｌのＤＭＦ中の工程２で得られた脱保護された炭酸塩（１．０ｍｇ、０．０００８９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、続いて５～３７％のアセトニトリル－０．０５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出されるＣ１８カラムを用いて、質量トリガー逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ＴＦＡ塩として化合物（Ｃ１２）を得た（０．７ｍｇ、収率５７％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１２０６．３、Ｍ／２＋１＝６０３．７、ｔｒ＝０．７８４ｍｉｎ．
実施例３－２：化合物１３（Ｃ１３）の合成
Figure 2022509929000661
炭酸１８－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－５，５，９，１２－テトラメチル－８，１３－ジオキソ－１６－オキサ－３，４－ジチア－９，１２－ジアザオクタデシル（４－ニトロフェニル）（ＬＩ－２）（２．５ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０１３ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－３）（３．５ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で５時間撹拌した。粗製物を、２０～３３％のアセトニトリル－０．０５％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出されるＣ１８カラムを用いる質量トリガー逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ＴＦＡ塩として化合物Ａ２を得た（２．２ｍｇ、収率３８．１％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６５４．２、ｔｒ＝０．７９９ｍｉｎ．
実施例３－３：化合物１４（Ｃ１４）の合成
Figure 2022509929000662
ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－３）（（７．４ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、炭酸４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４－ニトロフェニル）（Ｌｅｖｅｎａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏから購入したＭＣ－ｖｃ－ｐａｂ－ＰＮＰ）（６．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＥＡ（１１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡＴ（４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、反応が完了するまでＬＣＭＳによりモニターした。混合物を、５～３５％のアセトニトリル－０．０５％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出されるＣ１８カラムを用いる質量トリガー逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ＴＦＡ塩として化合物（Ｃ１４）を得た（３．６ｍｇ、収率２５．８％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６９５．８、ｔｒ＝０．７８３ｍｉｎ．
実施例３－４：化合物１５（Ｃ１５）の合成
Figure 2022509929000663
ＤＭＦ中のＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－４）（１３．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を、リンカー中間体（ＬＩ－３）（１０．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた後、ＤＩＥＡ（７．７５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡＴ（２．４５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、１０ｍＭのＴＦＡ－ＨＯＡｃを含む水中において５～４０％のＡＣＮで溶出される１５．５グラム、Ｃ１８ ａｑカラムを用いるＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ＴＥＡ塩として化合物（Ｃ１５）を得た（１２．２ｍｇ、収率５０％）。Ｍ＋１＝１３４６．２０、ｔｒ＝０．７３２ｍｉｎ．
実施例３－５：化合物１６（Ｃ１６）の合成
Figure 2022509929000664
化合物（Ｃ１６）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－５）ＴＦＡ塩をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－４）の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ１５）の合成について記載された方法を用いて合成した。
ＴＦＡ塩としての化合物（Ｃ１６）（７．６ｍｇ、収率３１．３％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６８１．８、ｔｒ＝１．０２５ｍｉｎ．
実施例３－６：化合物１７（Ｃ１７）の合成
Figure 2022509929000665
ＴＥＡ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン酸（２．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を５分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－３）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に溶解し、続いて５～２５％のアセトニトリル－０．０５％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出されるＣ１８カラムを用いる質量トリガー逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として化合物（Ｃ１７）を得た（１４．３ｍｇ、収率８８％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝９４３．１ ｔｒ＝０．５６１ｍｉｎ．
実施例３－７：化合物１８（Ｃ１８）の合成
Figure 2022509929000666
ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－３）（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＨＯＡＴ（２．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のリンカー中間体（ＬＩ－３）（１３．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に溶解し、続いて５～３５％のＡＣＮ－０．０５％のＴＦＡを含有する水で溶出される１５．５ｇ Ｃ１８カラムを用いるＩＳＣＯにより予め精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、１０～３０％のアセトニトリル－０．０５％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出される質量トリガー逆相ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラムにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として化合物（Ｃ１８）を得た（１２．３ｍｇ、収率３９．８％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１３４８．２、Ｍ／２＋１＝６７４．８、ｔｒ＝０．８４２ｍｉｎ．
実施例３－８：化合物１（Ｃ１）の合成
Figure 2022509929000667
リンカー中間体（ＬＩ－３）（３６．７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１）（６０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、ＤＩＥＡ（６８．２ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）及びＨＯＡＴ（７．２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、０．０５％のＴＦＡを含む水中において５～３５％のＡＣＮで溶出される１５．５ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いるＩＳＣＯにより予め精製した。精製後、画分を濃縮し、続いて、５～３３％のアセトニトリル－０．０５％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出される質量トリガー逆相ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラムにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ＴＦＡ塩として化合物（Ｃ１）を得た（５５．４ｍｇ、収率６８．１％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６７６．８，Ｍ＋１＝１３５２．３，ｔｒ＝０．７５３ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｂ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．３４（ｍ，６Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝７．０，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．１９－２．８８（ｍ，５Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３－９：化合物２（Ｃ２）の合成
Figure 2022509929000668
ＴＥＡ（１．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン酸（２．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を５分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に溶解し、続いて５～２５％のアセトニトリル－０．０５％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出されるＣ１８カラムを用いる質量トリガー逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として化合物（Ｃ２）を得た（８．７ｍｇ、収率５９％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝９４７．１、ｔｒ＝０．６４６ｍｉｎ．
実施例３－１０：化合物３（Ｃ３）の合成
Figure 2022509929000669
化合物（Ｃ３）を、リンカー中間体（ＬＩ－４）を３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン酸の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ２）の合成について記載された方法を用いて合成した。
ＴＦＡ塩としての化合物（Ｃ３）（４．５ｍｇ、収率２６％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１２４３．３、ｔｒ＝０．９２４ｍｉｎ．
実施例３－１１：化合物４（Ｃ４）の合成
Figure 2022509929000670
化合物（Ｃ４）を、３，３’－オキシジプロピオン酸ビス（パーフルオロフェニル）（Ｂｒｏａｄｐｈａｒｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏから購入した）を３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン酸の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ２）の合成について記載された方法を用いて合成した。
ＴＦＡ塩としての化合物（Ｃ４）（１０．５ｍｇ、収率４６．５％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１１０６．０、ｔｒ＝０．９３０ｍｉｎ．
実施例３－１２：化合物５（Ｃ５）の合成
Figure 2022509929000671
工程１：ＤＩＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２）（２６．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及び２－（（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）オキシ）酢酸２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（１５．２８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を、１０～５０％のアセトニトリル－１０ｍＭのＨＯＡｃ Ｅｔ３Ｎを含有するＨ２Ｏ水相で溶出される逆相ＩＳＣＯ Ｃ１８ ５０ｇ ａｑカラムにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、Ｅｔ３Ｎ塩として（２－（（（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバモイル）オキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸４－（（９Ｓ，１２Ｓ）－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－９－イソプロピル－３，７，１０－トリオキソ－１２－（３－ウレイドプロピル）－２，５－ジオキサ－４，８，１１－トリアザトリデカン－１３－アミド）ベンジルを得た（６ｍｇ、収率２５％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝７４８．８、ｔｒ＝０．９６６ｍｉｎ．
工程２：（２－（（（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバモイル）オキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸４－（（９Ｓ，１２Ｓ）－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－９－イソプロピル－３，７，１０－トリオキソ－１２－（３－ウレイドプロピル）－２，５－ジオキサ－４，８，１１－トリアザトリデカン－１３－アミド）ベンジル（６．０ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）トリエチルアンモニウム塩を、ＡＣＮ（２ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中に溶解し、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＨＯＡｃ（０．０６ｍｌ）で中和し、続いて濃縮した。残渣を、５～４０％のアセトニトリル－０．０５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出される逆相ＩＳＣＯ １５．５ｇ Ｃ１８ ａｑカラムにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ＴＦＡ塩として化合物（Ｃ５）を得た（２．８ｍｇ、収率３６．９％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６３７．８、ｔｒ＝０．６７６ｍｉｎ．
実施例３－１３：化合物６（Ｃ６）の合成
Figure 2022509929000672
化合物（Ｃ６）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１）をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－３）の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ１４）の合成について記載された方法を用いて合成した。
ＴＦＡ塩としての化合物（Ｃ６）（１．２ｍｇ、収率２４％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６９７．８、Ｍ＋１＝１３９４．５、ｔｒ＝０．７８２ｍｉｎ．
実施例３－１４：化合物７（Ｃ７）の合成
Figure 2022509929000673
化合物（Ｃ７）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２）をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１）の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ４）の合成について記載された方法を用いて合成した。
ＴＦＡ塩としての化合物（Ｃ７）（５．３ｍｇ、収率５５．３％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝７５６．３、ｔｒ＝０．９７５ｍｉｎ．
実施例３－１５：化合物８（Ｃ８）の合成
Figure 2022509929000674
ＤＩＥＡ（０．０１ｍｌ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２）（８ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）及び３，３’－オキシジプロピオン酸ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（５．９８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）（Ｂｒｏａｄｐｈａｒｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏから購入したビス－ＰＥＧ１－ＮＨＳエステル）の溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を、１０～３３％のアセトニトリル－０．０５％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出されるＣ１８カラムを用いる質量トリガー逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として化合物（Ｃ８）を得た（５．７ｍｇ、収率６２．２％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝７２１．８、ｔｒ＝０．７５５ｍｉｎ．
実施例３－１６：化合物９（Ｃ９）の合成
Figure 2022509929000675
化合物（Ｃ９）を、リンカー中間体（ＬＩ－５）をリンカー中間体（ＬＩ－３）の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ１）の合成について記載された方法を用いて合成した。
ＴＦＡ塩としての化合物（Ｃ９）（６．８ｍｇ、収率５２．６％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６９８．８、ｔｒ＝０．７５８ｍｉｎ．
実施例３－１７：化合物１０（Ｃ１０）の合成
Figure 2022509929000676
化合物（Ｃ１０）を、リンカー中間体（ＬＩ－２）をリンカー中間体（ＬＩ－３）の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ１）の合成について記載された方法を用いて合成した。
ＴＦＡ塩としての化合物（Ｃ１０）（７．３ｍｇ、収率５５．３％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１３１１．２，Ｍ／２＋１＝６５６．２，ｔｒ＝０．８４５ｍｉｎ．
実施例３－１８：化合物１１（Ｃ１１）の合成
Figure 2022509929000677
化合物（Ｃ１１）を、１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸（Ｂｒｏａｄｐｈａｒｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏから購入したＭＰＥＧ４－酸）をリンカー中間体（ＬＩ－３）の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ１）の合成について記載された方法を用いて合成した。
化合物（Ｃ１１）１０．９ｍｇ（収率３７．６％）ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１１２３．１，ｔｒ＝０．７２２ｍｉｎ．
実施例３－１９：化合物１９（Ｃ１９）の合成
Figure 2022509929000678
化合物（Ｃ１９）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１０）をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１）の代わりに使用し、且つ
炭酸４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４－ニトロフェニル）（Ｌｅｖｅｎａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏから購入したＭＣ－ｖｃ－ｐａｂ－ＰＮＰ）を３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン酸の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ２）の合成について記載された方法を用いて合成した。
ＴＦＡ塩としての化合物（Ｃ１９）（１．１ｍｇ、収率２０％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６７５．８ ｔｒ＝０．７７６ｍｉｎ．
実施例３－２０：化合物２０（Ｃ２０）の合成
Figure 2022509929000679
化合物（Ｃ２０）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－６）をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１）の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ１）の合成について記載された方法を用いて合成した。
ＴＦＡ塩としての化合物（Ｃ２０）（４．２ｍｇ、収率３０％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６７５．８，Ｍ＋１＝１３５０．３，ｔｒ＝０．７５１ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，２Ｈ），８．９８（ｓ，３Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝４６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝４９．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２１－４．８３（ｍ，５Ｈ），４．６８－４．３２（ｍ，９Ｈ），４．２８－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｑｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，６Ｈ），１．９７（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝３２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１－１．１１（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．７Ｈｚ，８Ｈ）．
実施例３－２１：化合物２１（Ｃ２１）の合成
Figure 2022509929000680
化合物（Ｃ２１）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－７）をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１）の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ１）の合成について記載された方法を用いて合成した。
ＴＥＡ塩としての化合物（Ｃ２１）（１２．２ｍｇ、収率５０％）。Ｍ＋１＝１３４８．２０、ｔｒ＝０．７２１ｍｉｎ．
実施例３－２２：化合物２２（Ｃ２２）の合成
Figure 2022509929000681
化合物（Ｃ２２）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－８）をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１０）の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ１９）の合成について記載された方法を用いて合成した。
ＴＦＡ塩としての化合物（Ｃ２２）（０．９ｍｇ、収率３４．１％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６９５．８，Ｍ＋１＝１３９１，ｔｒ＝０．６９５ｍｉｎ．
実施例３－２３：
化合物２３ａ（Ｃ２３ａ）の合成
Figure 2022509929000682
化合物（Ｃ２３ａ）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－９）をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１）の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ１）の合成について記載された方法を用いて合成した。
ＴＦＡ塩としての化合物（Ｃ２３ａ）（１２．７ｍｇ、収率５１．７％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６７６．７，ｔｒ＝０．７００ｍｉｎ．
ｂ）化合物２３ｂ（Ｃ２３ｂ）の合成
Figure 2022509929000683
化合物（２３ｂ）は、化合物（２３ａ）の合成中に得られた。化合物（Ｃ２３ａ）及び化合物（２３ｂ）は分離されなかった。ＴＦＡ塩としての（１２．７ｍｇ、収率５１．７％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６７６．７，ｔｒ＝０．７００ｍｉｎ．
実施例３－２４：化合物２４（Ｃ２４）の合成
Figure 2022509929000684
ＨＡＴＵ（１．９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（Ｚ）－６－（（（１－エトキシエチリデン）アミノ）オキシ）ヘキサン酸（１．２ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。次に、混合物を室温で５分間撹拌し、続いてＤＭＦ（１ｍｌ）中のＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２）（４ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、混合物を室温で５時間、１６時間撹拌し、続いて濃縮して、保護された誘導体である（Ｚ）－Ｎ－（（６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（２－（（（９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバモイル）オキシ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）オキシ）アセトイミド酸エチルを得た。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝７００．８、ｔｒ＝０．８９０ｍｉｎ．
１０～５０％のアセトニトリル－０．０５％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出される逆相ＨＰＬＣ、ＩＳＣＯ Ｃ１８ ５０ｇカラムによる残渣の精製によって、保護基の消失がもたらされた。所望の生成物である化合物（Ｃ－２４）を含有する画分を濃縮し、さらに５～４０％のアセトニトリル－０．０５％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出される逆相ＩＳＣＯ Ｃ１８カラムにより精製して、ＴＦＡ塩として化合物（Ｃ－２４）を得た（２．２ｍｇ、収率４７．９％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６６５．８，ｔｒ＝０．６９７ｍｉｎ．
注記：Ｚ）－６－（（（１－エトキシエチリデン）アミノ）オキシ）ヘキサン酸を、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ６（５）２６４８，２００５において記載される方法を用いてＬｉＯＨの存在下でエチル－（Ｎ－ヒドロキシアセトイミドデート及び６－ブロモヘキサン酸から調製した。
実施例３－２５：
ａ）化合物２５ａ（２５ａ）の合成
Figure 2022509929000685
化合物（Ｃ２５ａ）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１１）をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１）の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ１）の合成について記載された方法を用いて合成した。
ＴＦＡ塩としての化合物（Ｃ２５ａ）（７．５ｍｇ、収率３７．１％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６９８．８，ｔｒ＝０．７１５ｍｉｎ．
ｂ）化合物２５ｂ（Ｃ２５ｂ）の合成
Figure 2022509929000686
化合物（２５ｂ）は、化合物（２５ａ）の合成中に得られた。化合物（Ｃ２３ａ）及び化合物（２５ｂ）は分離されなかった。ＴＦＡ塩としての（７．５ｍｇ、収率３７．１％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６９８．８，ｔｒ＝０．７１５ｍｉｎ
実施例３－２６：化合物２６（Ｃ２６）の合成
Figure 2022509929000687
ＤＩＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸（Ｍａｌ－ＰＥＧ４－酸）（８．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を５分間撹拌し、続いてＤＭＦ（１ｍｌ）中のＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－７）（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、反応物を室温で１６時間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を、５～４０％のアセトニトリル－１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相によるＨ２Ｏで溶出される逆相ＩＳＣＯ Ｃ１８カラムにより精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、ＴＥＡ塩として化合物（Ｃ－２６）を得た（２３．２ｍｇ、収率７６％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１１２１．１ ｔｒ＝０．７３３ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９６－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．００（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．２６（ｍ，６Ｈ），３．８９－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，１２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１５Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２１Ｈ）．
実施例３－２７：化合物２７（Ｃ２７）の合成
Figure 2022509929000688
化合物（Ｃ２７）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１２）をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－４）の代わりに使用し、且つＣ１８カラムが５～５０％アセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出されたことを除いて、化合物（Ｃ１５）の合成について記載された類似の方法を用いて合成した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、Ｅｔ３Ｎ塩として化合物（Ｃ２７）を得た（１ｍｇ、収率１１％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６７５．８，ｔｒ＝０．７５８ｍｉｎ．
実施例３－２８：化合物２８（Ｃ２８）の合成
Figure 2022509929000689
化合物（Ｃ２８）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１３）をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－４）の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ１５）の合成について記載された類似の方法を用いて合成した。化合物（Ｃ２８）（５．８ｍｇ、収率３０％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６６８．８，ｔｒ＝０．７２４ｍｉｎ．
実施例３－２９：化合物２９（Ｃ２９）の合成
Figure 2022509929000690
３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン酸２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓから購入した）（０．５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体ＣＤＮＩ－１５ ＴＦＡ塩（１．７ｍｇ、０．００１３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で７２時間撹拌し、続いて濃縮した。粗製物を、５～４０％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される１５ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、Ｅｔ３Ｎ塩として化合物２９（Ｃ２９）を得た（２．３ｍｇ、収率１１１％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１１８７．１，ｔｒ＝０．６７５ｍｉｎ．
実施例３－３０：化合物３０（Ｃ３０）の合成
Figure 2022509929000691
化合物（Ｃ３０）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１６）をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１５）の代わりに使用し、反応混合物を１６時間撹拌し、且つ粗製物を、５０ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いて、５～３５％のアセトニトリル－水（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される逆相ＩＳＣＯにより精製されたことを除いて、化合物（Ｃ２９）の合成について記載される類似した方法を用いて合成した。所望の生成物を有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、Ｅｔ３Ｎ塩として化合物３０（Ｃ３０）を得た（３．８ｍｇ、収率１４％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６８０．２，ｔｒ＝０．７０５ｍｉｎ．
実施例３－３１：化合物３１（Ｃ３１）の合成
Figure 2022509929000692
化合物（Ｃ３１）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１７）ＴＦＡ塩をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１）の代わりに使用し、反応物を室温で２０時間撹拌し、且つ精製が、５～４０％のアセトニトリル－１０ｍＭのＥｔ３Ｎ－ＨＯＡｃを含有するＨ２Ｏで溶出される１５．５ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いるＩＳＣＯによるものであったことを除いて、化合物（Ｃ１）の合成について記載された方法を用いて合成した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ＴＥＡ塩として化合物３１（Ｃ３１）を得た（４．３ｍｇ、収率７６％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６９８．８，ｔｒ＝０．８００ｍｉｎ．
実施例３－３２：化合物３２（Ｃ３２）の合成
Figure 2022509929000693
水－ｔ－ＢｕＯＨの１：２混合物（４．５ｍｌ）中のＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１８）Ｅｔ３Ｎ塩（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及び１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン（１１．７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で脱気し、水中のＬ－アスコルビン酸ナトリウム（２１．５ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の脱気された溶液に続いて、脱気されたＣｕＳＯ４（１０．４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて凍結乾燥させた。粗製物を、１０～３０％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される５０ｇ Ｃ１８カラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させ、１０～３０％のアセトニトリル－０．０５％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏで溶出される５０ｇ Ｃ１８カラムを用いる逆相ＩＳＣＯで再精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として化合物３２（Ｃ３２）を得た（１．９ｍｇ、収率６％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝９４３．０，ｔｒ＝０．７２５ｍｉｎ．
実施例３－３３：化合物３３（Ｃ３３）の合成
Figure 2022509929000694
化合物（Ｃ３３）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１９）ＴＦＡ塩をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１８）の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ３２）の合成について記載された方法を用いて合成した。化合物（Ｃ３３）ＴＦＡ塩（２．７ｍｇ、収率１０％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝９４１．０，ｔｒ＝０．７２５ｍｉｎ．
実施例３－３４：化合物３４（Ｃ３４）の合成
Figure 2022509929000695
化合物（Ｃ３４）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２０）ＴＦＡ塩をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１８）の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ３２）の合成について記載された方法を用いて合成した。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝９５７．１，ｔｒ＝０．６９３ｍｉｎ．
実施例３－３５：化合物３５（Ｃ３５）の合成
Figure 2022509929000696
化合物（Ｃ３５）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１０）ＴＦＡ塩をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１）の代わりに使用し、反応物を室温で１日間撹拌し、且つ精製が、５～３５％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出されるＣ１８カラムを用いる逆相ＩＳＣＯによるものであることを除いて、化合物（Ｃ１）の合成について記載された方法を用いて合成した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、Ｅｔ３Ｎ塩として化合物３５（Ｃ３５）を得た（４．０ｍｇ、収率１２０％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１３０８．１，ｔｒ＝０．７６１ｍｉｎ．
実施例３－３６：化合物３６ａ（Ｃ３６ａ）及び化合物３６ｂ（Ｃ３６ｂ）の混合物の合成
Figure 2022509929000697
化合物３６ａ（Ｃ３６ａ）及び化合物３６ｂ（Ｃ３６ｂ）の混合物を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２１ａ）及び（ＣＤＮＩ－２１ｂ）ＴＦＡ塩の混合物をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１）の代わりに使用し、最初の精製が、５～４５％のアセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出される１５ｇ Ｃ１８カラムを用いる逆相ＩＳＣＯによるものであることを除いて、化合物（Ｃ１）の合成について記載された方法を用いて得た。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、さらに５～３５％のアセトニトリル－０．０５％のＴＦＡを含む水で溶出される５０ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として化合物３６ａ（Ｃ３６ａ）及び化合物３６ｂ（Ｃ３６ｂ）の混合物を得た（８．３ｍｇ、収率４１％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１３３６．１，ｔｒ＝０．７９９ｍｉｎ．
実施例３－３７：化合物３７ａ（Ｃ３７ａ）及び化合物３７ｂ（Ｃ３７ｂ）の混合物の合成
Figure 2022509929000698
ＤＩＥＡ（１１．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２２ａ及びＣＤＮＩ－２２ｂ）（１２．６ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）及び３，３’－オキシジプロピオン酸ビス（パーフルオロフェニル）（Ｂｒｏａｄｐｈａｒｍから購入したＢｉｓ－ＰＥＧ１－ＰＦＰ）（１２．７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を、５～１００％のアセトニトリル－０．０５％ＴＦＡを含む水で溶出される３０ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として化合物３７ａ及び３７ｂの混合物（Ｃ３７ａ及びＣ３７ｂ）を得た（６．２ｍｇ、収率３８．６％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝７７８．３，ｔｒ＝０．９７４ｍｉｎ．
実施例３－３８：化合物３８（Ｃ３８）の合成
Figure 2022509929000699
化合物（Ｃ３８）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－１２）をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２３）の代わりに使用し、且つＣ１８カラムが５～５０％アセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出されたことを除いて、化合物（Ｃ１５）の合成について記載された類似の方法を用いて合成した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、Ｅｔ３Ｎ塩として化合物（Ｃ３８）を得た（１１．６ｍｇ、収率８８％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６７６．８，ｔｒ＝０．７４２ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８０（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．３９（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．３，２０．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｑｄ，Ｊ＝１３．５，６．４Ｈｚ，１６Ｈ），２．５２－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２０Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．８Ｈｚ，５Ｈ）．
実施例３－３９：化合物３９（Ｃ３９）の合成
Figure 2022509929000700
化合物（Ｃ３９）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２４）をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－３）の代わりに使用し、且つＣ１８カラムが５～４０％アセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出されたことを除いて、化合物（Ｃ１８）の合成について記載された類似の方法を用いて合成した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、Ｅｔ３Ｎ塩として化合物（Ｃ３９）を得た（４．９ｍｇ、収率４１．６％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６８３．８，ｔｒ＝０．７０９ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１７－７．９９（ｍ，３Ｈ），７．６８－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，５Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝５５．５，３０．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝５２．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝３０．９Ｈｚ，３Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，４Ｈ），４．２７－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．１４－２．８３（ｍ，５Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３３Ｈ），１．８６－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４４Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３－４０：化合物４０（Ｃ４０）の合成
Figure 2022509929000701
化合物（Ｃ４０）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２５）をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－３）の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ１８）の合成について記載された類似の方法を用いて合成した。Ｅｔ３Ｎ塩としての化合物（Ｃ４０）：（８．０ｍｇ、収率７４％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６９０．８，ｔｒ＝０．７７１ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝６７．７Ｈｚ，５Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄｔ，Ｊ＝９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．８３（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．０９（ｍ，６Ｈ），４．０６－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３３Ｈ），１．８０－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４５Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．８Ｈｚ，５Ｈ）．
実施例３－４１：化合物４１（Ｃ４１）の合成
Figure 2022509929000702
化合物（Ｃ４１）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２６）ＴＥＡ塩をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－３）の代わりに使用し、且つリンカー中間体（ＬＩ－９）をリンカー中間体（ＬＩ－３）の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ１８）の合成について記載された類似の方法を用いて合成した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、Ｅｔ３Ｎ塩として化合物（Ｃ４１）を得た（２．３ｍｇ、収率１１％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝７０２．３、ｔｒ＝０．６９１ｍｉｎ．
実施例３－４２：化合物４２ａ（Ｃ４２ａ）及び化合物４２ｂ（Ｃ４２ｂ）の混合物の合成
Figure 2022509929000703
化合物（Ｃ４２ａ）及び化合物（Ｃ４２ｂ）の混合物を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２７ａ）及びＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２７ｂ）の混合物をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－３）の代わりに使用し、且つＣ１８カラムが５～４０％アセトニトリル－Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＥｔ３Ｎ ＨＯＡｃを含有する水相）で溶出されたことを除いて、化合物（Ｃ１８）の合成について記載された類似の方法を用いて合成した。化合物（Ｃ４２ａ）及び化合物（Ｃ４２ｂ）の混合物をＥｔ３Ｎ塩として得た（２．０ｍｇ、収率３３％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６８９．８、ｔｒ＝０．６９４ｍｉｎ．
実施例３－４３：化合物４３（Ｃ４３）の合成
Figure 2022509929000704
化合物（Ｃ４３）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２８）ＴＥＡ塩をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－３）の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ１８）の合成について記載された類似の方法を用いて合成した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、Ｅｔ３Ｎ塩として化合物（Ｃ４３）を得た（３．３ｍｇ、収率３１．１％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６８３．８，ｔｒ＝０．８１３ｍｉｎ．
実施例３－４４：化合物４４ａ（Ｃ４４ａ）及び化合物４４ｂ（Ｃ４４ｂ）の混合物の合成
Figure 2022509929000705
化合物（Ｃ１）（２０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を３：７のＭｅＯＨ及びＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解し、室温で１ヶ月維持した。混合物を、５～４０％のＡＣＮ－０．０５％ＴＦＡを含む水で溶出される５０ｇ Ｃ１８ ａｑカラムを用いる逆相ＩＳＣＯにより精製した。化合物（Ｃ４４ａ）及び化合物（Ｃ４４ｂ）を含有する画分を単離し、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として化合物（Ｃ４４ａ）及び化合物（Ｃ４４ｂ）の混合物を得た（４．５ｍｇ、収率２１％）。ＬＣＭＳ Ｍ／２＋１＝６６８．８、ｔｒ＝０．６９４ｍｉｎ．
実施例３－４５：化合物４５（Ｃ４５）の合成
Figure 2022509929000706
化合物（Ｃ４５）を、ＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－２９）ＴＥＡ塩をＣＤＮ中間体（ＣＤＮＩ－３）の代わりに使用したことを除いて、化合物（Ｃ１８）の合成について記載された方法を用いて合成した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、Ｅｔ３Ｎ塩として化合物（Ｃ４５）を得た（７．２ｍｇ、収率３８％）。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝１２９２．１，ｔｒ＝０．６３１ｍｉｎ．
実施例４：抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体の生成
ヒト及びカニクイザルＤＣ－ＳＩＧＮ用の発現構築体の生成
全長ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ ＤＮＡ（配列番号３０６）を、Ｕｎｉｐｒｏｔデータベース由来のアミノ酸配列（Ｑ９ＮＮＸ６、配列番号３０３）に基づいて合成し、ｃｙｎｏ ＤＣ－ＳＩＧＮ ＤＮＡ（配列番号３１２）を、ｃｙｎｏ ＤＣ－ＳＩＧＮアミノ酸配列（配列番号３１１）に基づいて合成した。合成した全てのＤＮＡフラグメントを、適切な発現ベクター中にクローニングした。
Figure 2022509929000707
Figure 2022509929000708
Figure 2022509929000709
Figure 2022509929000710
ＤＣ－ＳＩＧＮを安定して発現する細胞株の生成
安定した全長ＤＣ－ＳＩＧＮ発現Ｋ５６２細胞株及び全長Ｌ－ＳＩＧＮ発現Ｋ５６２細胞株を、レトロウイルス形質導入を用いて生成した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に、メーカーの推奨に従って、Ｆｕｇｅｎｅ ６トランスフェクション試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＵＳＡ、ｃａｔ＃Ｅ２６９２）を用いて、ＤＣ－ＳＩＧＮレトロウイルス発現ベクター及びｐＣＬ－１０Ａ１パッキングベクター（Ｎｏｖｕｓ、ＵＳＡ、ｃａｔ＃ＮＢＰ２－２９４２）を共トランスフェクトした。細胞を、３７℃の加湿ＣＯ２インキュベータ内でインキュベートして、ウイルス上清を、トランスフェクションの４８時間後に収集した。Ｋ５６２細胞を、近い集密度まで増殖させた。ウイルス形質導入を、８μｇポリブレン／ｍｌ（最終濃度）（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ｃａｔ＃ＴＲ－１００３－Ｇ）の存在下で、ウイルス上清を加えることによって実行した。３７℃での３～６時間のインキュベーション後、フレッシュな培地を加えた。続いて、細胞を、適切な選択条件下で培養して、安定したＬ－ＳＩＧＮ発現細胞株又はＤ－ＳＩＧＮ発現細胞株を生成した。
安定したヒトＤＣ－ＳＩＧＮ発現ＣＨＯ細胞株及びカニクイザルＤＣ－ＳＩＧＮ発現ＣＨＯ細胞株を、プラスミドＤＮＡを用いて生成した。自社所有のＣＨＯ細胞に、ｐＤ６４９発現ベクター（ＤＮＡ２．０）内のヒト又はカニクイザルＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子をヌクレオポレート（ｎｕｃｌｅｏｐｏｒａｔｅ）した。ヌクレオポレーションを、Ｌｏｎｚａ ＳＧ細胞株９６ウェルヌクレオポレーションキット（Ｃａｔ＃Ｖ４ＳＣ－３０９６）を用いて実行した。細胞及びプラスミドＤＮＡを、メーカーの推奨に従って、ＳＧバッファ及び補助剤と混合した。９６ウェルヌクレオポレーションプレートを、Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（商標）９６ウェルシャトル（商標）（Ｌｏｎｚａ）に入れて、プログラムＣＨＯ Ｓ（ＦＦ－１３７）を用いて処理した。ヌクレオポレートした細胞を、ＲＴにて３０分間静置してから希釈した。生存度及び細胞密度の測定を、ＶＩＣＥＬＬ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて実行した。細胞を、９６ウェルプレート中に、１００μＬの自社所有のＤＭ１２２培地中４０，０００細胞／ウェルにて播種して、播種の４時間後に３７℃、１０％ＣＯ２にてインキュベートして、選択を細胞に加えた（カニクイザルについて４μｇ／ｍＬのピューロマイシン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）、そしてヒトＤＣ－ＳＩＧＮについて１００ｎＭメトトレキサート（Ｓｉｇｍａ））。７日毎に、細胞を、フレッシュな選択培地中に１：５にて通して、３回継代した。細胞を、振盪フラスコ中で３７℃、１０％ＣＯ２にて増殖させて、１０万細胞／ｍＬ～２００万細胞／ｍＬの密度にて維持した。４週後に、細胞を、２００８ ＦＡＣＳ Ａｒｉａを用いてＦＡＣＳソートして、双方の細胞株について発現レベルが高い細胞プールを得た。
ハイブリドーマ生成、抗体２Ｂ２及び１Ｇ１２
Ｂｃｌ－２トランスジェニックマウス（Ｃ５７ＢＬ／６－Ｔｇｎ（ｂｃｌ－２）２２ ＷＥＨＩ株）を、複数の部位での反復的免疫化（ＲＩＭＭＳ）（Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ ＫＥ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ １６（４）：３８１－９（１９９７））を必要とする手順を用いて、抗原により免疫化した。手短に言うと、マウスに、１～３μｇのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫原（組換えヒトＤＣ－ＳＩＧＮ／ＣＤ２０９ Ｆｃキメラタンパク質、ＣＦ、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃａｔ Ｎｏ：１６１－ＤＣ－０５０）を、末梢リンパ節（ＰＬＮ）に近位の特定の８部位にて注射した。この手順を、１２日にわたって８回繰り返した。１２日目に、試験ブリード（ｔｅｓｔ ｂｌｅｅｄ）を収集して、血清抗体価をＦＡＣＳによって分析した。ブーストの２日後に、試験ブリードを収集して、血清抗体価をＦＡＣＳによって分析した。ある場合には、ＢＡＬＢ／ｃマウスを、３ヵ月間、月に一度、抗原により皮下免疫化してから、静脈内ブーストした。ブーストの２日後に、試験ブリードを収集して、血清抗体価をＦＡＣＳによって分析した。脾臓及びプールするＰＬＮを、高力価マウスから取り出した。リンパ球を収穫するために、脾臓及びＰＬＮをＤＭＥＭで２回洗浄してから、７０ミクロンスクリーン（Ｆａｌｃｏｎ＃３５２３５０）に通して解離させた。生じたリンパ球をもう２回洗浄してから、Ｃｙｔｏｆｕｓｉｏｎ培地（ＢＴＸｐｒｅｓｓ Ｃｙｔｏｆｕｓｉｏｎ（登録商標）エレクトロポレーション培地ｃａｔ＃４７００１）中で融合させた。
融合の１０日後に、ハイブリドーマプレートを、フローサイトメトリを用いて、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ特異的抗体の存在の有無に関してスクリーニングした。細胞表面発現ヒトＤＣ－ＳＩＧＮへの候補抗体の特異的結合を確認するために、３つの細胞株：ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ安定過剰発現Ｋ５６２、ヒトＬ－ＳＩＧＮ安定過剰発現Ｋ５６２、又は親Ｋ５６２を用いた。細胞を、ＰＢＳで徹底的にリンスした。メーカーの説明書に従って、細胞をビオチン化して、蛍光色素で標識した（ＦｌｕｏＲｅｐｏｒｔｅｒ（商標）細胞－表面ビオチン化キット、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃａｔ＃Ｆ－２０６５０；ＰＥ－Ｃｙ７ストレプトアビジン、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃａｔ＃ＳＡ１０１２；ＡＰＣストレプトアビジン、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４０５２０７；ＡＰＣ／Ｃｙ７ストレプトアビジン、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４０５２０８）。細胞を、ＦＡＣＳバッファ（２％ＦＢＳ＋０．１％ＮａＮ３入りＰＢＳ）中に、おおよそ１×１０６細胞／ｍｌにて再懸濁させた。３８４－ウェルプレート中で、２０μＬのハイブリドーマ上清をプレ播種して、２０μＬの細胞懸濁液を加えた。細胞を４℃にて１時間インキュベートして、冷ＦＡＣＳバッファで２回洗浄して、２０μ１のＦＡＣＳバッファ（二次抗体を１：４００希釈にて含有）（ヤギ抗マウスＩｇＧ ＢＶ４２１、Ｓｉｒｉｇｅｎ、カスタムオーダー）中に再懸濁させた。４℃にて４５分間の更なるインキュベーション後、細胞を、ＦＡＣＳバッファで２回洗浄して、２μｇ／ｍｌヨウ化プロピジウム入り２０μＬのＦＡＣＳバッファ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ＃Ｐ４８６４）中に再懸濁させた。幾何平均蛍光強度を、ＦｌｏｗＪｏ（商標）ソフトウェアを用いて、単一生細胞について算出した。
ハイブリドーマ生成２、抗体９６０Ｋ０３、９５８Ｎ０２、９５６Ｐ１６、９５２Ｇ０４、９５２Ｄ１５、９１４Ｍ０９、９０６Ｃ１８、９５６Ｅ０２、５５０Ｅ０３、９４２Ｋ１１
Ａｂｌｅｘｉｓ Ａｌｉｖａｍａｂカッパ（ＡＭＭ－Ｋ）及びラムダ（ＡＭＭ－Ｌ）マウスを、複数の部位での反復的免疫化（ＲＩＭＭＳ）を必要とする手順を用いて、抗原で免疫化した（Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ ＫＥ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ １６（４）：３８１－９（１９９７））。手短に言うと、マウスに、２２．５μｇの全長ＥＣＤ－ＡｖｉＨｉｓ（配列番号３１７）タンパク質を、末梢リンパ節（ＰＬＮ）に近位の特定の８部位にて注射した。この手順を、２０日にわたって８回繰り返した。１８日目に、試験ブリードを収集して、血清抗体価をＦＡＣＳ及びＥＬＩＳＡによって分析してから、ハイブリドーマ融合させた。リンパ球を収穫するために、脾臓及びリンパ節を、ＰＢＳ中で機械的に解離させてから、７０ミクロンスクリーン（Ｆａｌｃｏｎ＃３５２３５０）に通した。ＲＢＣを、メーカーの説明書に従って、赤血球溶解バッファ（ＳｉｇｍａＲ７７５７－１００ｍｌ）を用いて溶解させた。ＣＤ３陽性脾細胞を、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ由来のマイクロビーズ磁気カラムを用いて、その説明書に従って取り出した（抗ＩｇＭ ＃１３０－０４７－３０１及び抗ＣＤ３ ＃１３０－０９４－９７３）。生じたリンパ球をもう２回洗浄してから、Ｅｌｅｃｔｒｏｆｕｓｉｏｎ ＩｓｏＯｓｍｏｌａｒバッファ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、＃４３０８ ０７０ ５３６）中で融合させた。
融合のために、Ｆ０骨髄腫細胞を、リンパ球と、１：４の比率で混合した。細胞混合液を遠心分離して、Ｅｌｅｃｔｒｏｆｕｓｉｏｎ ＩｓｏＯｓｍｏｌａｒバッファ中に懸濁させてから、電気融合チャンバ（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｃｏａｘｉａｌチャンバ９ＭＬ Ｐａｒｔ＃４７００２０）に加えた。電気融合を、ＣＥＥＦ－５０Ｂ Ｈｙｂｒｉｍｕｎｅ／Ｈｙｂｒｉｄｏｍａシステム（Ｃｙｔｏ Ｐｕｌｓｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ）を用いて、メーカーの説明書に従って実行した。融合細胞を、チャンバ内で５分間回収して、ヒポキサンチン－アミノプテリン－チミジン（ＨＡＴ）無しの培地［ＤＭＥＭ＋２０％ＦＢＳ、１％ペニシリン－ストレプトマイシン－グルタミン（ＰＳＧ）、１×非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、０．５×ハイブリドーマ融合体、及びクローニング補助剤（Ｒｏｃｈｅ；ＨＦＣＳ）］中に１：１０に希釈して、３７℃、５％ＣＯ２にて１時間静置した。次に、４×ＨＡＴ培地（ＤＭＥＭ＋２０％ＦＢＳ、１％ＰＳＧ、１×ＮＥＡＡ、４×ＨＡＴ、０．５×ＨＦＣＳ）を加えて、ＨＡＴの濃度を１×にして、密度を６６，０００細胞／ｍｌに調整した。細胞を、３８４－ウェルプレート内に、６０μｌ／ウェルにてプレーティングした。
ＦＡＣＳスクリーニング
融合の１０日後に、ハイブリドーマプレートを、フローサイトメトリを用いて、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ特異的抗体の存在の有無に関してスクリーニングした。細胞表面発現ヒトＤＣ－ＳＩＧＮへの候補抗体の特異的結合を確認するために、３つの細胞株：ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ安定過剰発現ＣＨＯ、カニクイザルＤＣ－ＳＩＧＮ安定過剰発現ＣＨＯ、及び親非トランスフェクトＣＨＯ細胞を用いた。細胞を、ＰＢＳで徹底的にリンスした。メーカーの説明書に従って、細胞をビオチン化して、蛍光色素で標識した（ＦｌｕｏＲｅｐｏｒｔｅｒ（商標）細胞－表面ビオチン化キット、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃａｔ＃Ｆ－２０６５０；ＰＥ－Ｃｙ７ストレプトアビジン、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃａｔ＃ＳＡ１０１２；ＡＰＣストレプトアビジン、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４０５２０７；ＡＰＣ／Ｃｙ７ストレプトアビジン、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４０５２０８）。細胞を、ＦＡＣＳバッファ（２％ＦＢＳ＋０．１％ＮａＮ３入りＰＢＳ）中に、おおよそ１×１０６細胞／ｍｌにて再懸濁させた。３８４－ウェルプレート中で、２０μＬのハイブリドーマ上清をプレ播種して、２０μＬの細胞懸濁液を加えた。細胞を４℃にて１時間インキュベートして、冷ＦＡＣＳバッファで２回洗浄して、２０μ１のＦＡＣＳバッファ（二次抗体を１：４００希釈にて含有）（ヤギ抗マウスＩｇＧ ＢＶ４２１、Ｓｉｒｉｇｅｎ、カスタムオーダー）中に再懸濁させた。４℃にて４５分間の更なるインキュベーション後、細胞を、ＦＡＣＳバッファで２回洗浄して、２μｇ／ｍｌヨウ化プロピジウム入り２０μＬのＦＡＣＳバッファ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ＃Ｐ４８６４）中に再懸濁させた。幾何平均蛍光強度を、ＦｌｏｗＪｏ（商標）ソフトウェアを用いて、単一生細胞について算出した。
一次細胞ベースのフローサイトメトリスクリーン由来のヒットが、二次フローサイトメトリスクリーンにおいて、先のように、しかし更なる２細胞株：ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ安定過剰発現Ｋ５６２、及びヒトＬ－ＳＩＧＮ安定過剰発現Ｋ５６２細胞と共に確認された。ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ発現ＣＨＯ及びヒトＤＣ－ＳＩＧＮ発現Ｋ５６２細胞（ＣＨＯ親細胞もＬ－ＳＩＧＮ－Ｋ５６２細胞も除く）の双方に結合しているハイブリドーマ発現抗体を、陽性と呼んだ。陽性細胞を、凍結保存用に増殖させ、そしてまた、ＣｅｌｌＳｔａｒ（登録商標）Ａｕｔｏｆｌａｓｋｓ（商標）（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）中のＨＴ培地補助剤（５０×）Ｈｙｂｒｉ－Ｍａｘ（商標）（Ｓｉｇｍａ、ｃａｔ＃Ｈ０１３７）入りハイブリドーマ無血清培地中４５ｍＬタンパク質生成培養に分けた。生成培養体を、振盪インキュベータ内で３７℃、５％ＣＯ２にておおよそ８日間維持した。続いて、細胞をペレット化して、上清を、プロテインＧ樹脂による精製によって採った。その後、タンパク質を、ＮＡＰ－１０（商標）カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて、ＰＢＳ中にバッファ交換した。
抗体配列決定及びベクター調製
ハイブリドーマの可変領域（ＶＨ及びＶＬ）ＤＮＡ配列を、選択したハイブリドーマ毎に得た。マウスモノクローナル抗体２Ｂ２及び１Ｇ１２由来の可変領域ＤＮＡ産物を、選択した各ハイブリドーマ細胞株から得たＲＮＡから、ｃＤＮＡ末端の迅速増幅（ＲＡＣＥ）によって、標準的な方法を用いて増幅した。モノクローナル抗体９６０Ｋ０３、９５８Ｎ０２、９５６Ｐ１６、９５２Ｇ０４、９５２Ｄ１５、９１４Ｍ０９、９０６Ｃ１８、９５６Ｅ０２、５５０Ｅ０３、９４２Ｋ１１由来の可変領域ＤＮＡ産物を、ＰＣＲによって、選択したハイブリドーマ細胞株から、標準的な方法、並びにシグナルペプチド及び抗体遺伝子の定常領域に対するプールしたプライマーを用いて増幅した。
組換え抗体の調製のために、ハイブリドーマＶＬ及びＶＨドメインをコードするＤＮＡ配列を、各ヒト重鎖又は軽鎖定常領域配列（ＩｇＧ１、カッパ）を含有する発現ベクター中にサブクローニングした。ある場合には、これにより、マウス可変領域及びヒト定常領域を含むキメラ抗体鎖が生じた。ある場合には、これにより、完全ヒト抗体配列が生じた。ある場合には、発現ベクターは、野生型ヒト定常領域配列を含有した。ある場合には、発現ベクターは、国際公開第２０１４／１２４３１６号パンフレット及び国際公開第２０１５／１３８６１５号パンフレットにおいて以前に記載されたように、部位特異的システイン変異を含むヒト定常領域配列を含有した。例えば、システインを、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体中の以下の位置（全て、ＥＵナンバリングによる位置）：（ａ）抗体重鎖の位置１５２及び／又は３７５、並びに（ｂ）抗体軽鎖の位置１６５の１つ以上に導入した。ある場合には、定常領域配列は、Ｆｃ受容体（例えば、重鎖におけるＤ２６５Ａ／Ｐ３２９Ａ変異）に結合して、Ｆｃエフェクター機能が引き下げられた構築体を含むように改変する、当技術分野において知られている変異を含む。ある場合には、発現ベクターは、上述の修飾の組み合わせを含む定常領域を含有する。ある場合には、発現ベクターは、野生型の、又は先に記載したもの（例えば、Ｅ１５２Ｃ、Ａ３７５Ｃ、Ｄ２６５Ａ、Ｐ３２９Ａ）と類似した１つ以上の変異を有するマウス定常領域配列（ＩｇＧ２ａ、カッパ）を含有して、完全マウス抗体配列が生じる。重鎖及び軽鎖を、個々の発現ベクター中にクローニングして、共トランスフェクションを可能にした。
抗体２Ｂ２及び１Ｇ１２のヒト化
可変領域構築体を、配列のヒト化及び最適化（例えば、翻訳後修飾、好ましくない部位、その他の除去）用に設計した。
チャイニーズハムスター（Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ）についてのコドン最適化を含む、ヒト化ＶＬドメイン及びＶＨドメインをコードする対応するＤＮＡ配列を、ＧｅｎｅＡｒｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）にオーダーした。ＶＬドメイン及びＶＨドメインをコードする配列を、ＧｅｎｅＡｒｔ由来ベクターから、親配列について先に述べたように、哺乳動物細胞内でのタンパク質産生に適した発現ベクター中にサブクローニングした。ある場合には、重鎖用の発現ベクターは、Ｆａｂフラグメントの発現をもたらすトランケーションを含み、そしてある場合には、この定常領域配列は、先に述べたように、位置１５２にて部位特異的システイン変異により修飾され、加えてある場合には、Ｆａｂ重鎖コード配列のＣ末端に融合するＨｉｓ－タグをコードする配列が存在した。重鎖及び軽鎖を、個々の発現ベクターにクローニングして、共トランスフェクションを可能にした。
抗体９６０Ｋ０３、９５８Ｎ０２、９５６Ｐ１６、９５２Ｇ０４、９５２Ｄ１５の最適化
可変領域構築体を、配列の最適化のために、翻訳後修飾、好ましくない部位、その他の除去によって設計した。標準的な方法を用いる部位特異的変異誘発によって、置換を導入した。重鎖及び軽鎖を、個々の発現ベクター中にクローニングして、共トランスフェクションを可能にした。
抗体産生
組換え抗体（ＩｇＧ１、カッパ）を、当技術分野において知られており、且つ以前にＭｅｉｓｓｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ．７５：１９７－２０３（２００１）中に記載されるものと類似の標準的な方法を用いた、Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ（商標）２９３発現細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）中への重鎖及び軽鎖ベクターの共トランスフェクションによって生成した。
トランスフェクションの後、細胞を１～２週間培養してから、抗体を上清から精製した。
これ以外にも、組換え抗体を、当技術分野において知られている方法を用いる、ＣＨＯ細胞中への重鎖及び軽鎖ベクターの共トランスフェクションによって生成した。トランスフェクションの後、細胞を、培養しながら最大２週間維持して、抗体を上清から精製した。
抗体産生用の安定した細胞株を生成するために、ベクターを、ＣＨＯ細胞中へのヌクレオフェクション（Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（商標）９６ウェルシャトル（商標）；Ｌｏｎｚａ）によって、メーカーの推奨を用いて共トランスフェクトして、振盪フラスコ内で選択条件下で最大４週間培養した。細胞を遠心分離によって収穫して、上清を抗体精製用に回収した。
抗体及び抗体フラグメントを、プロテインＡ、プロテインＧ、又はＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）カラムを用いて精製した。上清をロードする前に、樹脂をＰＢＳで平衡化した。サンプルの結合後、カラムをＰＢＳで洗浄して、抗体を、Ｔｈｅｒｍｏ（Ｐｉｅｒｃｅ）ＩｇＧ溶出バッファｐＨ２．８（ｃａｔ＃２１００４）で溶出した。溶出液画分を、三塩基性クエン酸ナトリウム無水物バッファ、ｐＨ８．５（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ＃Ｓ４６４１－１Ｋｇ）で中和した。バッファ交換を、一晩の透析によって、又はＮＡＰ－１０（商標）カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によって、典型的にはＰＢＳ、ｐＨ７．２中に実行した。ある場合には、抗体をさらに精製してもよい。一例は、抗体を、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）カラム、例えばＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標）２００樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を有するものにアプライして、モノマー種に相当するピークを収集することである。
抗体の概要
表８は、マウスハイブリドーマに由来する親抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体及びヒト化抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体についての関連配列情報を示す。本出願の全体を通して、抗体を説明する場合、用語「ハイブリドーマ」は、互換的に用いられ、そしてハイブリドーマに由来する抗体を指し得る。
実施例５：抗体の生化学的特性評価
ＤＣ－ＳＩＧＮに対する抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体の親和性
ＤＣ－ＳＩＧＮ及びその種オーソログに対する種々の抗体及びＡＤＣの親和性を、ＦＡＣＳを用いて判定した。精製したＩｇＧを滴定して、細胞表面発現ＤＣ－ＳＩＧＮへの結合についてのＥＣ５０値を求めた。
この目的のために、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ発現若しくはカニクイザルＤＣ－ＳＩＧＮ発現安定ＣＨＯ細胞株、又はＫ５６２発現ＤＣ－ＳＩＧＮ若しくはＫ５６２発現Ｌ－ＳＩＧＮ細胞株を、密度及び生存度について、ＶＩＣＥＬＬ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いてチェックして、４℃ＰＢＳで１回洗浄した。細胞を、ＰＢＳ中に希釈したＤＡＰＩ（０．５μｇ／ｍＬ）により、氷上で３０分間染色した。細胞を、４℃のＦＡＣＳバッファ（ＰＢＳ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、２％ＦＢＳ）中に希釈した。１２５μｌの細胞を、９６ウェルｖ－底プレート（Ｎｕｎｃ ｃａｔ＃４４２５８７）中に播種して（１０，０００細胞／ウェル）、１５００ｒｐｍで４℃にて４分間遠心分離した。上清を除去した。細胞を、ＦＡＣＳバッファ中でいくつかの対数の全域に及ぶ濃度（トップの濃度は５０μｇ／ｍＬ以下）にて段階希釈した各抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体と共に、４℃にて６０分インキュベートした。インキュベーション後、細胞をスピンダウンして（１５００ｒｐｍ、４分、４℃）、ＦＡＣＳバッファで２回洗浄した。フルオロフォアコンジュゲート抗ｈＦｃガンマ－ＡＦ－６４７（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）検出抗体を、１：４００にて加えて、サンプルを、暗所において氷上で１時間インキュベートした。インキュベーション後、ＦＡＣＳバッファを加えて、細胞をスピンダウンして（１５００ｒｐｍ、４分、４℃）、ＦＡＣＳバッファで２回洗浄した。最終洗浄後、細胞を、Ｆｉｘａｔｉｖｅバッファ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、４２０８０１）及び９０μｌのＦＡＣＳバッファ中に再懸濁させてから、フローサイトメトリマシン（ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ；Ｃａｔ＃６４７１７７）でリードアウトした。生きている単細胞の幾何平均蛍光強度（ＭＦＩ）を、Ｆｌｏｗｊｏ １０．４．２で算出して、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ７にエクスポートしてＥＣ５０を求めた。
ＤＣ－ＳＩＧＮを過剰発現するように操作した同系細胞対、及びＤＣ－ＳＩＧＮパラログＬ－ＳＩＧＮを発現する細胞株に対する見かけの結合親和性を測定することによって、選択性を評価した。抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体は、以下の表２２に示すように、ＤＣ－ＳＩＧＮ発現細胞にのみ特異的に結合する。
類似の実験では、抗体を、操作した同系マッチ細胞株を用いて、交差反応性について試験した。８９２Ｄ１５及び９４２Ｋ１１以外の全ての抗体が、以下の表２２に示すように、類似する見かけの親和性にて、ヒト及びカニクイザルＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合することが見出された。
Figure 2022509929000711
ＤＣ－ＳＩＧＮに対する抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体の親和性
ＤＣ－ＳＩＧＮ炭水化物認識ドメイン（ＣＲＤ）に対する種々の抗体の親和性を、Ｂｉａｃｏｒｅを用いて判定した。親抗体について精製したＩｇＧを滴定して、精製した抗原ドメインへの結合についてのＫｄ値を、以下に記載する２つの方法によって求めた。
方法１では、ＤＣ－ＳＩＧＮをリガンド（表面付着している）として、そして抗体を分析物（様々な濃度にて注入）として用いた。ＤＣ－ＳＩＧＮ ＣＲＤを、１２０００ＲＵ ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎを固定することによって調製したＣＭ５チップ上のＨｉｓタグを介して捕捉してから、約５５０ＲＵのトリス－ＮＴＡビオチンを捕捉した。フレッシュなＤＣ－ＳＩＧＮを、一回分毎に用いた。各サイクルは、表面に、５ｍＭ ＮｉＣｌ２の１２０ｓパルスをチャージすること、同量のＤＣ－ＳＩＧＮを捕捉すること、抗体を所望の濃度にて注入すること、並びに３５０ｍＭ ＥＤＴＡ及び５００ｍＭイミダゾールのパルスでＮｉ２＋を剥離して、全てのＤＣ－ＳＩＧＮを除去することからなった。抗体を、２５０～３１ｎＭの濃度にて１８０ｓ間注入して、６００ｓ間解離させた。逆の向きを、方法２に用いた－抗体をリガンド、そしてＤＣ－ＳＩＧＮを分析物として。最初に、ＣＭ５チップを、マウス抗ヒトＩｇＧ Ｆｃで調製して、抗体を捕捉するのに用いた。フレッシュな抗体を、一回分毎に用い、各サイクルは、同量の抗体（約１００ＲＵ）を捕捉すること、所望の濃度のＤＣ－ＳＩＧＮを注入すること、及び捕捉された全ての抗体の表面を、１０ｍＭグリシン、ｐＨ２．０の２つの３０ｓパルスで剥離することからなった。ＤＣ－ＳＩＧＮを、５００～１．９５ｎＭの濃度にて１８０ｓ間注入して、６００ｓ間解離させた。全ての実験を、ＧＥ Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋで、２５℃にて、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５００ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭイミダゾール、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、ｐＨ７．４中で３０μＬ／分の流量で行った。動態パラメータを、８Ｋ分析ソフトウェアを用いて算出した。
Figure 2022509929000712
Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ９６システムを用いたエピトープビニング
抗ＤＣ－ＳＩＧＮ親抗体のエピトープビニングを、バイオレイヤーインターフェロメトリ（ＢＬＩ）を測定するＯｃｔｅｔ Ｒｅｄ９６システム（ＦｏｒｔｅＢｉｏ、ＵＳＡ）を用いて実行した。この目的のために、ＡｖｉＨｉｓタグ（配列番号３１７）を有するＤＣ－ＳＩＧＮ細胞外ドメインを、ＢｉｒＡビオチンリガーゼを利用するＡｖｉＴａｇ（商標）を介して、メーカーの推奨（Ａｖｉｄｉｔｙ、ＬＬＣ、ＵＳＡ ｃａｔ＃ＢｉｒＡ５００）に従ってビオチン化した。ビオチン化した免疫原足場を、予め平衡化したストレプトアビジンセンサー（ＦｏｒｔｅＢｉｏ、ＵＳＡ）上に、０．４μｇ／ｍｌにてロードした。続いて、センサーを、１×カイネティクスバッファ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ、ＵＳＡ）中１００ｎＭ抗体Ａを含有する溶液に移した。手短に言うと、センサーを、１×カイネティクスバッファ中で洗浄して、３３．３ｎＭのコンペティタ抗体Ｂを含有する第２の溶液に移した。結合カイネティクスパラメータを、Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ９６システム分析ソフトウェア（バージョン６．３、ＦｏｒｔｅＢｉｏ、ＵＳＡ）を用いて、生データから求めた。抗体を、抗体Ａとして、及びコンペティタ抗体Ｂとして、全てのペアワイズ組合せで試験した。
Figure 2022509929000713
水素／重水素交換質量分析（ＨＤｘＭＳ）を用いたエピトープマッピング
更なるエピトープマッピングを、ＨＤｘＭＳを用いて、抗体２Ｂ２について実行した。ＤＣ－ＳＩＧＮ ＥＣＤ（配列番号３１９）を、１０ｋＤａ ＭＷＣＯマイクロコンセントレータを用いて５×濃縮した。５μｇのタンパク質を、各サンプルに用いて、等モル量のＤＣ－ＳＩＧＮ ＥＣＤ（配列番号３１９）及び各ｍＡｂを別々に混合することによって、ＤＣＳＩＧＮ ＥＣＤ／ｍＡｂ複合体を調製した。複合体を、室温にて３０分間形成させてから、標識した。
重水素化されていない、重水素化された対照、及び重水素化された複合体について、各サンプルを、適切な容量の標識バッファ（５０ｍＭリン酸バッファ、ｐＨ７．６又はｐＨ８．６、１５０ｍＭ ＮａＣｌ（Ｈ２Ｏ中））で希釈して、総容量を１０μＬにした。溶液を、１．５ｍＬバイアルに入れて、ラック内で０℃又は２０℃に置いた。全てのサンプルについての標識工程を、５０μＬの標識バッファ（５０ｍＭリン酸バッファ、ｐＨ７．６又は８．６、１５０ｍＭ ＮａＣｌ（Ｈ２Ｏ中））を追加して、各サンプルに実行した。溶液を５分間インキュベートした。バイアルを氷水バスに移して、２５０μＬの還元バッファ（８Ｍ ＧｎｄＨＣｌ、１Ｍ ＴＣＥＰ、ｐＨ２．５）を加えて混合した。２分後に、３００μＬの氷冷クエンチバッファ（０．２５％ギ酸、１２．５％グリセロール）を加えて、溶液を液体窒素中で直ちに凍結した。バイアルを、ＰＡＬオートサンプラーに取り付けた－７０℃フリーザに移して、ＨＤｘ分析した。サンプルを２分間解凍して、５００μＬを、インラインペプシンカラムを介してＬＣ－ＭＳシステムに注入した。タンパク質分解ペプチドを、タンデム質量分析（ＭＳ／ＭＳ）によって配列決定して、重水素化値を、ＨＤＥｘａｍｉｎｅｒを用いて抽出した。
Figure 2022509929000714
実施例６：抗ＤＣ－ＳＩＧＮ－ＳＴＩＮＧアゴニストコンジュゲートの調製
Ａ）特定のシステイン（Ｃｙｓ）変異を有する抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体の調製
部位特異的システイン変異を有する抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体及び他の抗体の調製を、国際公開第２０１４／１２４３１６号パンフレット及び国際公開第２０１５／１３８６１５号パンフレットにおいて、以前に記載した。これらの出願はそれぞれ、参照によって本明細書に援用される。
還元、再酸化及びＣｙｓ変異体抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体のＳＴＩＮＧアゴニストへのコンジュゲーション
リンカーを含む本明細書で記載されるいくつかの化合物を、Ｊｕｎｕｔｕｌａ ＪＲ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２６：９２５－９３２（２００８）に記載されるものと同様に、抗体中に操作されたＣｙｓ残基にコンジュゲートした。
哺乳動物細胞において発現した抗体における操作されたＣｙｓ残基は、生合成中に、グルタチオン（ＧＳＨ）及び／又はシステインなどの付加体（ジスルフィド）によって修飾されるため（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．２００９）、最初に発現したときの修飾されたＣｙｓは、マレイミド基又はブロモ－アセトアミド基若しくはヨード－アセトアミド基などのチオール反応性試薬に対して非反応性である。操作されたＣｙｓ残基にコンジュゲートするために、グルタチオン又はシステイン付加体を、ジスルフィドを還元することによって除去する必要があり、それには一般的に、発現した抗体における全てのジスルフィドを還元することを伴う。これは、抗体を、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）などの還元剤に最初に曝露し、続いて、抗体の全ての天然のジスルフィド結合を再酸化して、機能的抗体構造を再生及び／又は安定化することによって達成することができる。したがって、天然のジスルフィド結合、及びシステイン又はＧＳＨ付加体の操作されたＣｙｓ残基間のジスルフィド結合を還元するために、新しく調製したＤＴＴを予め精製されたＣｙｓ変異体抗体に添加して、最終濃度を１０ｍＭとした。３７℃で３０分間にわたるＤＴＴでの抗体インキュベーション後、混合物を、ＰＤ－１０カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を通過させることにより、ＰＢＳ ｐＨ８．０中にバッファ交換した。代わりに、透析工程によってＤＴＴを除去することができる。サンプルは、最大で２日間にわたって室温でインキュベートした。再酸化プロセスは、抗体四量体を、個々の重鎖及び軽鎖分子から分離することが可能な逆相ＨＰＬＣによってモニターした。反応物を、８０℃に加熱したＰＲＬＰ－Ｓ ４０００Ａカラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ）で分析し、カラムの溶出を、０．１％ＴＦＡを含有する水中における３０～６０％アセトニトリル直線勾配によって、流速１．５ｍＬ／分で行った。カラムからのタンパク質の溶出を、２８０ｎｍでモニターした。インキュベーションを、再酸化が完了するまで続けた。再酸化後、化合物（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｃ３）、（Ｃ４）、（Ｃ５）、（Ｃ６）、（Ｃ７）、（Ｃ８）、（Ｃ９）、（Ｃ１０）、（Ｃ１１）、（Ｃ１２）、（Ｃ１３）、（Ｃ１４）、（Ｃ１５）、（Ｃ１６）、（Ｃ１７）、（Ｃ１８）、（Ｃ１９）、（Ｃ２０）、（Ｃ２１）、（Ｃ２２）、（Ｃ２３ａ）、（Ｃ２３ｂ）、（Ｃ２４）、（Ｃ２５ａ）、（Ｃ２５ｂ）、（Ｃ２６）、（Ｃ２７）、（Ｃ２８）、（Ｃ２９）、（Ｃ３０）、（Ｃ３１）、（Ｃ３２）、（Ｃ３３）、（Ｃ３４）、（Ｃ３５）、（Ｃ３６ａ）、（Ｃ３６ｂ）、（Ｃ３７ａ）、（Ｃ３７ｂ）、（Ｃ３８）、（Ｃ３９）、（Ｃ４０）、（Ｃ４１）、（Ｃ４２ａ）、（Ｃ４２ｂ）、（Ｃ４３）、（Ｃ４４ａ）、（Ｃ４４ｂ）、又は（Ｃ４５）から選択したマレイミド含有化合物を、ＰＢＳバッファ（ｐＨ７．２）中の再酸化された抗体に、典型的には１：１、１．５：１、２．５：１、又は５：１（対操作Ｃｙｓ）のモル比にて加えて、インキュベーションを、室温にて最大６０分間実行した。過剰遊離化合物を、標準的な方法による、プロテインＡ樹脂による精製によって除去してから、ＰＢＳ中にバッファ交換した。
Ｃｙｓ変異体抗体又は抗体フラグメントを、オンレジン法を使用して交互に還元及び再酸化した。プロテインＡ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅビーズ（抗体１０ｍｇ当たり１ｍＬ）を、ＰＢＳ（カルシウム塩又はマグネシウム塩がない）で平衡化し、続いて、抗体試料にバッチモードで添加した。Ｃ末端Ｈｉｓ－タグによるＦａｂサンプルについて、Ｎｉ－ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）をこの工程の代わりに用いて、サンプルを、他の全ての点において、全長抗体と同様に処理した。システインＨＣｌ ８５０ｍｇを、ＮａＯＨ３．４ｇを０．５Ｍリン酸ナトリウムｐＨ８．０ ２５０ｍＬに添加することによって調製された溶液１０ｍＬに溶解することによって、０．５Ｍシステイン原液を調製し、続いて、２０ｍＭシステインを抗体／ビーズスラリーに添加し、室温で３０～６０分間緩やかに混合した。ビーズを重力カラムにロードし、続いて、５０ベッド体積のＰＢＳで３０分未満洗浄し、次に、カラムに蓋をして、１ベッド体積のＰＢＳでビーズを再懸濁した。再酸化速度を調節するために、５０ｎＭ～１μＭの塩化銅を任意選択により添加した。再酸化の進行は、少量の樹脂試験試料を取り出し、ＩｇＧ溶出緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ）で溶出し、上述の通りＲＰ－ＨＰＬＣによって分析することによってモニターした。再酸化が所望するまで完全に進行してから、操作されたシステインに対して１～５モル当量の化合物を添加し、混合物を室温で５～１０分間反応させた後、カラムを少なくとも２０カラム体積のＰＢＳで洗浄することによって、コンジュゲーションを速やかに開始することができた。抗体コンジュゲートを、ＩｇＧ溶出緩衝液で溶出し、０．１体積の０．５Ｍリン酸ナトリウムｐＨ８．０で中和し、緩衝液をＰＢＳに交換した。或いは、樹脂上で抗体とのコンジュゲーションを開始する代わりに、カラムを、少なくとも２０カラム体積のＰＢＳで洗浄し、抗体をＩｇＧ溶出緩衝液で溶出し、ｐＨ８．０の緩衝液で中和した。続いて、抗体を、コンジュゲーション反応に使用するか、さらなる使用のために急速凍結した。
抗ＤＣ－ＳＩＧＮ Ｆａｂフラグメントを還元して、再酸化して、類似の樹脂上方法（ｏｎ－ｒｅｓｉｎ ｍｅｔｈｏｄ）を用いてコンジュゲートした。Ｃ末端Ｈｉｓ－タグを有するＦａｂサンプルについて、Ｎｉ－ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）をこの工程の代わりに用いて、サンプルを、全長抗体と同様に処理して、還元及び再酸化した。全長抗体と同様に、還元を用いて、天然の、そして操作したシステイン（例えば、ＨＣ－Ｅ１５２Ｃ又はＨＣ－Ｅ１５２Ｃ－ＬＣ－Ｓ１６５Ｃ）のキャップを取って、天然ジスルフィド（鎖間ジスルフィドが挙げられる）の再酸化により、導入したシステインのみを、組合せに利用可能なままにしておく。
コンジュゲートを、典型的に、ＰＢＳ ｐＨ７．２にバッファ交換して、以下に記載する方法によって分析した。ある場合には、コンジュゲートを、標準的な分取サイズ排除クロマトグラフィー法によってさらに精製した。
（先に記載した方法を用いて得た）遊離チオールを有する抗体への化合物（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｃ３）、（Ｃ４）、（Ｃ５）、（Ｃ６）、（Ｃ７）、（Ｃ８）、（Ｃ９）、（Ｃ１０）、（Ｃ１１）、（Ｃ１２）、（Ｃ１３）、（Ｃ１４）、（Ｃ１５）、（Ｃ１６）、（Ｃ１７）、（Ｃ１８）、（Ｃ１９）、（Ｃ２０）、（Ｃ２１）、（Ｃ２２）、（Ｃ２３ａ）、（Ｃ２３ｂ）、（Ｃ２４）、（Ｃ２５ａ）、（Ｃ２５ｂ）、（Ｃ２６）、（Ｃ２７）、（Ｃ２８）、（Ｃ２９）、（Ｃ３０）、（Ｃ３１）、（Ｃ３２）、（Ｃ３３）、（Ｃ３４）、（Ｃ３５）、（Ｃ３６ａ）、（Ｃ３６ｂ）、（Ｃ３７ａ）、（Ｃ３７ｂ）、（Ｃ３８）、（Ｃ３９）、（Ｃ４０）、（Ｃ４１）、（Ｃ４２ａ）、（Ｃ４２ｂ）、（Ｃ４３）、（Ｃ４４ａ）、（Ｃ４４ｂ）、又は（Ｃ４５）のコンジュゲーションについての一般的な反応スキームを、以下に与える：
Figure 2022509929000715
ここで、Ｄ－Ｌ－Ｒ１５は、化合物（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｃ３）、（Ｃ４）、（Ｃ５）、（Ｃ６）、（Ｃ７）、（Ｃ８）、（Ｃ９）、（Ｃ１０）、（Ｃ１１）、（Ｃ１２）、（Ｃ１３）、（Ｃ１４）、（Ｃ１５）、（Ｃ１６）、（Ｃ１７）、（Ｃ１８）、（Ｃ１９）、（Ｃ２０）、（Ｃ２１）、（Ｃ２２）、（Ｃ２３ａ）、（Ｃ２３ｂ）、（Ｃ２４）、（Ｃ２５ａ）、（Ｃ２５ｂ）、（Ｃ２６）、（Ｃ２７）、（Ｃ２８）、（Ｃ２９）、（Ｃ３０）、（Ｃ３１）、（Ｃ３２）、（Ｃ３３）、（Ｃ３４）、（Ｃ３５）、（Ｃ３６ａ）、（Ｃ３６ｂ）、（Ｃ３７ａ）、（Ｃ３７ｂ）、（Ｃ３８）、（Ｃ３９）、（Ｃ４０）、（Ｃ４１）、（Ｃ４２ａ）、（Ｃ４２ｂ）、（Ｃ４３）、（Ｃ４４ａ）、（Ｃ４４ｂ）、又は（Ｃ４５）のいずれか１つを表し、式中、Ｄは、各化合物中の環状ジヌクレオチドを表し、Ｌは、各化合物中のリンカー部分であり、Ｒ１５は、各化合物中のマレイミド基である。
抗ＤＣ－ＳＩＧＮ－ＳＴＩＮＧアゴニストコンジュゲートの特性
抗体－ＳＴＩＮＧアゴニストコンジュゲートを分析して、コンジュゲーションの程度を決定した。化合物対抗体比を、還元され且つ脱グリコシル化された試料のＬＣ－ＭＳデータから推定した。ＬＣ／ＭＳによって、コンジュゲート試料中の抗体に結合したリンカーペイロード（化合物）の分子の平均数が定量化される。ＨＰＬＣによって、抗体を軽鎖及び重鎖に分離し、且つ鎖１本当たりのリンカーペイロード基の数に従って重鎖（ＨＣ）及び軽鎖（ＬＣ）を分離する。質量スペクトルデータは、例えば、ＬＣ、ＬＣ＋１、ＬＣ＋２、ＨＣ、ＨＣ＋１、ＨＣ＋２などの混合物中の構成成分種の同定を可能にする。ＬＣ及びＨＣの鎖上の平均担持量から、抗体コンジュゲートに関する化合物対抗体比の平均を算出することができる。所与のコンジュゲート試料に関する化合物対抗体比は、２本の軽鎖及び２本の重鎖を含有する四量体抗体に結合した化合物（リンカー－ペイロード）分子の平均数を表す。
コンジュゲートは、Ｚｅｎｉｘ Ｃ－３００ ３ｕｍ ７．８×１５０ｍｍカラム（Ｓｅｐａｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）上での分析的サイズ排除クロマトグラフィー（ＡｎＳＥＣ）を用いて特性が明らかにされた；凝集は、分析的サイズ排除クロマトグラフィーに基づいて分析された。これ以外にも、サンプルを、ＫＷ－８０３カラム（ＴＩＣ Ｃａｔ＃６９６０９４０）で試験した。凝集に関する純度を、分析サイズ排除クロマトグラフィー（ＡｎＳＥＣ）に基づいて分析し、そして割り当てたモノマーピークのＡＵＣに基づいて、パーセントモノマーとして報告した。
ほとんどのコンジュゲートは、高い化合物対抗体比を達成し、主にモノマーであった。この方法によるコンジュゲーションは、ほとんどの化合物について、９０％を超えるコンジュゲーション効率をもたらす（以下の表２６）。大部分のコンジュゲートは、ＡｎＳＥＣによって評価して、９５％を超える純度を達成する（表２６）。これらの結果は、本明細書中に記載されるコンジュゲートが効率的に形成され得、且つ有利な特徴を有し得ることを示唆している。
以下の実施例において、特に明記しない限り、用いた全てのＤＣ－ＳＩＧＮコンジュゲートは、ＤＡＲ４バージョンであった。
Figure 2022509929000716
実施例７：ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、ヒトＤＣ及びマクロファージをインビトロで活性化することができる。
一次ヒト単球を、磁気ビーズ選択を用いて白血球分離から単離して、保存のために液体窒素中で凍結した。単球ＤＣ（ｍｏＤＣ）分化のために、細胞を解凍して、ＧＭ－ＣＳＦ及びＩＬ－４を含有する培地中で７日間インキュベートした。Ｍ２マクロファージ（Ｍ２ ｍｏＭａｃ）について、細胞を解凍して、Ｍ－ＣＳＦ含有培地と共に６日間インキュベートしてから、ＩＬ－４の追加により２４時間極性化（ｐｏｌａｒｉｚｅｄ）した。ｍｏＤＣ及びｍｏＭａｃの双方についての分化プロセスの後に、培地を洗い流して、アイソタイプ対照（トラスツズマブのＤＡＰＡバージョン）Ｃ１、又はＤＣ－ＳＩＧＮ抗体Ｃ１コンジュゲートを含有するフレッシュな培地と置き換えた。遊離Ｔ１－１化合物を対照として用いた。示した化合物とのインキュベーションの２４時間後に、細胞を、活性化について、フローサイトメトリによって評価した。
図１に示すように、ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体Ｃ１免疫複合体は全て、単球樹状細胞及びマクロファージ上でＤＣ－ＳＩＧＮのダウンレギュレーションを誘導した。これは、標的係合を示す（図１Ａ及び図１Ｃ）。ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体Ｃ１免疫複合体は全て、ＣＤ８６アップレギュレーションによって測定されたように、単球樹状細胞及びマクロファージの活性化を誘導した（図１Ｂ及び図１Ｄ）。
また、分化したｍｏＤＣ及びｍｏＭａｃを、アイソタイプ対照（ＤＡＰＡ）、又はＣ１、Ｃ１８、若しくはＣ３１ペイロードにコンジュゲートしたヒト化２Ｂ２（ＤＡＰＡ）で処理した。遊離Ｔ１－１化合物を対照として用いた。示した化合物とのインキュベーションの２４時間後に、細胞を、活性化について、フローサイトメトリによって評価した。
図２に示すように、Ｃ１、Ｃ１８、及びＣ３１の２Ｂ２（ＤＡＰＡ）免疫複合体は、単球樹状細胞及びマクロファージ上でＤＣ－ＳＩＧＮのダウンレギュレーションを誘導した（図２Ａ及び図２Ｃ）。これは、標的係合を示す。Ｃ１、Ｃ１８、及びＣ３１の２Ｂ２（ＤＡＰＡ）免疫複合体は、ＣＤ８６アップレギュレーションによって測定されたように、単球樹状細胞及びマクロファージの活性化を誘導した（図２Ｂ及び図２Ｄ）。
２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１免疫複合体のＤＡＲ２バージョンを、ヒト単球ＤＣ及びマクロファージ上での活性について試験した。分化プロセスの後に、ｍｏＤＣ及びｍｏＭａｃを、ヒト化（Ｈｚ）２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１、アイソタイプ対照（ＤＡＰＡ）Ｃ１、Ｈｚ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ２ Ｃ１、又はＴ１－１で処理した。示した化合物とのインキュベーションの２４時間後に、細胞を、活性化について、フローサイトメトリによって評価した。
図３に示すように、Ｈｚ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１及びＨｚ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ２ Ｃ１は、単球樹状細胞及びマクロファージ上でＤＣ－ＳＩＧＮのダウンレギュレーションを誘導した（図３Ａ及び図３Ｃ）。これは、標的係合を示す。Ｈｚ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１及びＨｚ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ２ Ｃ１は、ＣＤ８６アップレギュレーションによって測定されたように、単球樹状細胞及びマクロファージの活性化を誘導した（図３Ｂ及び図３Ｄ）。
一次ヒト単球を、磁気ビーズ選択を用いて白血球分離から単離して、保存のために液体窒素中で凍結した。単球ＤＣ（ｍｏＤＣ）分化のために、細胞を解凍して、ＧＭ－ＣＳＦ及びＩＬ－４を含有する培地中で７日間インキュベートした。ｍｏＤＣ及びｍｏＭａｃの双方についての分化プロセスの後に、培地を洗い流して、アイソタイプ対照（ＤＡＰＡ）、又はＣ３１ペイロードにコンジュゲートした９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）を含有するフレッシュな培地と置き換えた。遊離Ｔ１－１化合物を対照として用いた。示した化合物とのインキュベーションの２４時間後に、細胞を、活性化について、フローサイトメトリによって評価した。
図２６に示すように、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）Ｃ３１コンジュゲートは、単球樹状細胞上でＤＣ－ＳＩＧＮのダウンレギュレーションを誘導した。これは、標的係合を示す（図２６Ａ）。９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）Ｃ３１は、（ＣＤ８６アップレギュレーションによって測定されたように）単球樹状細胞活性化を誘導し、ペイロードは、アイソタイプ対照（ＤＡＰＡ）Ｃ３１コンジュゲート又は非コンジュゲートＴ１－１よりも少なかった（図２６Ｂ）。また、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）Ｃ３１は、より高い濃度にて、培養上清中へのＩＰ－１０分泌を誘導し、ペイロードは、アイソタイプ対照（ＤＡＰＡ）Ｃ３１コンジュゲート又は非コンジュゲートＴ１－１よりも少なかった（図２６Ｃ）。
実施例８：ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、Ｔｇ＋マウスにおいて、ＤＣ活性化及びサイトカイン産生を誘導する。
ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子を発現するトランスジェニックマウス（Ｔｇ＋）、又はＤＣ－ＳＩＧＮ陰性対照同腹仔（Ｔｇ－）を、以下のペイロード：Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３１、Ｃ２３ａ／ｂ、Ｃ３６ａ／ｂ、又はＣ２８にコンジュゲートした１ｍｇ／ｋｇのＨｚ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）で静脈内治療した。血液を、投与の６時間後に収集して、血漿サイトカイン及びケモカインレベルを分析し、そして脾臓を、投与の２４時間後に分析して、樹状細胞活性化を見た。
図４に示すように、ここで用いたトランスジェニックマウスモデルにおいて、Ｃ２以外の全てのＨｚ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）免疫複合体は、投与の６時間後に、ＩＬ－６（図４Ｃ）、ＴＮＦα（図４Ｄ）、及びＩＰ－１０（図４Ｂ）が挙げられる炎症誘発性サイトカインの放出を誘導した。Ｃ２以外の全てのＨｚ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）免疫複合体は、投与の２４時間後に、ＣＤ８６アップレギュレーションによって測定されたように、樹状細胞成熟を誘導した（図４Ａ）。
ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子を発現するトランスジェニックマウス（Ｔｇ＋）、又はトランスジーン陰性同腹仔対照（Ｔｇ－）マウスを、Ｈｚ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）、２Ｂ２（ＤＡＰＡ）－Ｃ１、又はアイソタイプ対照（ＤＡＰＡ）Ｃ１で、体重キログラムあたり１ミリグラム（ｍｐｋ）にて静脈内（ｉ．ｖ．）治療した。マウスを、投与の６時間後に採血して、循環サイトカインレベルの分析のために血漿を収集した。
図５に示すように、Ｔｇ＋マウスは、循環血漿ＩＰ－１０（図５Ａ）、ＩＦＮβ（図５Ｂ）、ＩＬ－６（図５Ｃ）、ＴＮＦα（図５Ｄ）、及びＩＬ－１２ｐ７０（図５Ｅ）のロバストな増大を示した。
脾臓を、投与の２４時間後に収穫して、フローサイトメトリによって分析して、ＣＤ１１ｃ＋樹状細胞を見た。
図６に示すように、ＤＣ－ＳＩＧＮレベルは、ヒト化２Ｂ２（ＤＡＰＡ）－Ｃ１で治療したＴｇ＋マウスにおいて、有意に引き下げられた（図６Ａ）。これは、標的係合を示す。ＣＤ８０及びＣＤ８６の双方が、ヒト化２Ｂ２（ＤＡＰＡ）－Ｃ１で治療したマウス由来のＣＤ８＋及びＣＤ１１ｂ＋ＤＣにおいて、高度にアップレギュレートされた（図６Ｂ～図６Ｅ）。これは、樹状細胞活性化を実証する。
ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子を発現するトランスジェニックマウス（Ｔｇ＋）、又はトランスジーン陰性同腹仔対照（Ｔｇ－）マウスを、Ｃ１にコンジュゲートした、１ｍｇ／ｋｇの示される抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体（ＤＡＰＡフォーマット）で静脈内（ｉ．ｖ．）治療した。脾臓を、投与の２４時間後に収穫して、フローサイトメトリによって分析して、ＣＤ１１ｃ＋樹状細胞を見た。
図７に示すように、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ（ＤＡＰＡ）Ｃ１コンジュゲートで治療したＴｇ＋マウスは、表面ＤＣ－ＳＩＧＮのダウンレギュレーションが有意であった（図７Ａ及び図７Ｃ）。これは、標的係合を示す。また、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ（ＤＡＰＡ）Ｃ１コンジュゲートで治療したＴｇ＋マウスは、樹状細胞の表面上でのＣＤ８６のアップレギュレーションがロバストであった。これは、ＤＣ活性化を示す（図７Ｂ及び図７Ｄ）。
ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子を発現するトランスジェニックマウス（Ｔｇ＋）、又はトランスジーン陰性同腹仔対照（Ｔｇ－）マウスを、Ｃ１にコンジュゲートした、１ｍｇ／ｋｇの示される抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体（ＤＡＰＡフォーマット）で静脈内（ｉ．ｖ．）治療した。マウスを、投与の６時間後に採血して、循環サイトカインレベルの分析のために血漿を収集した。
図８に示すように、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ（ＤＡＰＡ）Ｃ１コンジュゲートで治療したＴｇ＋マウスは、血漿ＩＰ－１０（図８Ａ及び図８Ｃ）及びＴＮＦαレベル（図８Ｂ及び図８Ｄ）のロバストな増大を示した。これは、活性化を示す。
ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子を発現するトランスジェニックマウス（Ｔｇ＋）、又はトランスジーン陰性同腹仔対照（Ｔｇ－）マウスを、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１で、体重キログラムあたり０．０１、０．０３、０．１、０．３、又は１ミリグラム（ｍｐｋ）にて静脈内（ｉ．ｖ．）治療した。マウスを、投与の６時間後に採血して、循環サイトカインレベルの分析のために血漿を収集した。
図２４に示すように、Ｔｇ＋マウスは、循環血漿ＩＰ－１０（図２４Ａ）及びＴＮＦα（図２４Ｂ）のロバストな増大を示した。
ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子を発現するトランスジェニックマウス（Ｔｇ＋）、又はトランスジーン陰性同腹仔対照（Ｔｇ－）マウスを、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１で、体重キログラムあたり０．０１、０．０３、０．１、０．３、又は１ミリグラム（ｍｐｋ）にて静脈内（ｉ．ｖ．）治療した。脾臓を、投与の２４時間後に収穫して、フローサイトメトリによって分析して、ＣＤ１１ｃ＋樹状細胞を見た。
図２５に示すように、ＤＣ－ＳＩＧＮレベルは、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１で治療したＴｇ＋マウスにおいて、有意に引き下げられた（図２５Ａ）。これは、標的係合を示す。ＣＤ８６が、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１によるＴｇ＋マウス治療において、用量依存的に、ＣＤ１１ｃ＋樹状細胞上で高度にアップレギュレートされた（図２５Ｂ）。これは、樹状細胞活性化を実証する。
実施例９：２Ｂ２ Ｃ１免疫複合体のＷＴ、Ｆｃサイレント、Ｆａｂ２、及びＦａｂバージョンは、Ｔｇ＋マウスにおいて、サイトカイン産生及びＤＣ活性化を誘導する。
ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子を発現するトランスジェニックマウス（Ｔｇ＋）、及びＴｇ－対照を、１ｍｇ／ｋｇのＨｚ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１、１ｍｇ／ｋｇの２Ｂ２ Ｃ１（ＷＴ Ｆｃ）、１．３３ｍｇ／ｋｇ ２Ｂ２ Ｆａｂ２ ＤＡＲ２ Ｃ１、１．３ｍｇ／ｋｇ ２Ｂ２ Ｆａｂ ＤＡＲ１ Ｃ１、又は１ｍｇ／ｋｇのアイソタイプ対照（ＤＡＰＡ）Ｃ１コンジュゲートで静脈内治療した。血液を、投与の６時間後に収集して、血漿ＩＰ－１０及びＩＬ－１２ｐ７０レベルを分析した。脾臓を、投与の２４時間後に分析して、樹状細胞活性化を見た。
図９に示すように、ＤＡＰＡ及びＷＴ Ｆｃフォーマット、並びにＦａｂ２及びＦａｂ Ｃ１コンジュゲートが、ＩＰ－１０産生を誘導した（図９Ａ）。ＤＡＰＡ、ＷＴ、及びＦａｂ２フォーマットが、Ｔｇ＋マウスにおいて、標的依存的に、ＩＬ－１２ｐ７０産生を誘導した（図９Ｂ）。
図１０に示すように、２Ｂ２ Ｃ１コンジュゲートのＤＡＰＡ及びＷＴ Ｆｃフォーマット、並びにＦａｂ２及びＦａｂバージョンが、ＤＣ－ＳＩＧＮダウンレギュレーションを誘導した（図１０Ａ）。これは、ＤＣ上での標的係合及びＣＤ８６アップレギュレーションを示す（図１０Ｂ）（Ｔｇ＋マウスにおけるＤＣ活性化を示す）。
ヒト単球由来ＤＣ上での活性を、ＷＴ、及び２Ｂ２ Ｃ１免疫複合体のＦｃサイレントフォーマットについて試験した。一次ヒト単球を、磁気ビーズ選択を用いて白血球分離から単離して、保存のために液体窒素中で凍結した。単球ＤＣ（ｍｏＤＣ）分化のために、細胞を解凍して、ＧＭ－ＣＳＦ及びＩＬ－４を含有する培地中で７日間インキュベートした。分化プロセスの後に、培地を洗い流して、アイソタイプ対照（ＤＡＰＡ）、ヒト化２Ｂ２（ＤＡＰＡ）、アイソタイプ対照（ＷＴ）、又はＣ１にコンジュゲートした２Ｂ２（ＷＴ）を含有するフレッシュな培地と置き換えた。遊離Ｔ１－１化合物を対照として用いた。示した化合物とのインキュベーションの２４時間後に、細胞を、活性化について、フローサイトメトリによって評価した。
図１１に示すように、ＷＴ及びＤＡＰＡ ２Ｂ２ Ｃ１コンジュゲートは双方とも、単球樹状細胞上でＤＣ－ＳＩＧＮのダウンレギュレーションを誘導した。これは、標的係合を示す（図１１Ａ）。ＷＴ及びＤＡＰＡ ２Ｂ２ Ｃ１コンジュゲートは双方とも、ＣＤ８６アップレギュレーションによって測定されたように、単球樹状細胞活性化を誘導した（図１１Ｂ）。
ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子を発現するトランスジェニックマウス（Ｔｇ＋）及びＴｇ－対照を、５ｍｇ／ｋｇのＨｚ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）－Ｃ１免疫複合体、２Ｂ２（Ｆｃサイレント）Ｃ１免疫複合体、又は対照としての生理食塩水で静脈内治療した。血液を、投与の６時間後に収集して、血漿ＩＰ－１０及びＴＮＦαレベルを分析した。
図１２に示すように、２Ｂ２ Ｃ１免疫複合体のＤＡＰＡ及びＦｃサイレントバージョンは双方とも、高いレベルの循環ＩＰ－１０（図１２Ａ）及びＴＮＦα（図１２Ｂ）を誘導した。脾臓を、投与の２４時間後に分析して、樹状細胞活性化を見た。２Ｂ２ Ｃ１コンジュゲートのＤＡＰＡ及びＦｃサイレントバージョンは双方とも、ＤＣ－ＳＩＧＮダウンレギュレーションを誘導した（図１２Ｃ）。これは、ＤＣ上での標的係合及びＣＤ８６アップレギュレーションを示す（図１２Ｄ）（Ｔｇ＋マウスにおけるＤＣ活性化を示す）。
実施例１０：ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、標的依存的に、サイトカイン産生及びＤＣ活性化を誘導する。
ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体による、そして遊離ペイロードによるサイトカイン産生及び樹状細胞活性化の誘導を比較した。ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子を発現するトランスジェニックマウス（Ｔｇ＋）を、１ｍｇ／ｋｇの２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１コンジュゲート（０．５マイクログラム（μｇ）のＴ１－１化合物におおよそ等しい）、１０μｇ又は１００μｇの遊離Ｔ１－１化合物で静脈内治療した。マウスを、投与の６時間後に採血して、循環サイトカイン分析のために血漿を収集した。
図１３に示すように、１ｍｇ／ｋｇの２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１又は１００μｇ遊離Ｔ１－１を投与したＴｇ＋マウスは、非治療Ｔｇ＋マウスと比較して、そして１０μｇの遊離Ｔ１－１化合物で治療したマウスと比較して、循環血漿ＩＬ－１２ｐ７０（図１３Ｃ）、ＴＮＦα（図１３Ｂ）、及びＩＰ－１０（図１３Ａ）レベルが増大した。
ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子（Ｔｇ＋）を発現するトランスジェニックマウスを、１ｍｇ／ｋｇの２Ｂ２（ＤＡＰＡ）－Ｃ１免疫複合体（０．５マイクログラム（μｇ）のＴ１－１化合物におおよそ等しい）、１０μｇ又は１００μｇの遊離Ｔ１－１化合物で静脈内治療した。マウスを、投与の２４時間後に犠牲にして、脾臓を、ＣＤ１１ｃ＋ＤＣ活性化について、フローサイトメトリによって分析した。
図１４に示すように、ＤＣ－ＳＩＧＮレベルが、ヒト化２Ｂ２（ＤＡＰＡ）－Ｃ１で治療したＴｇ＋マウスにおいて、有意に引き下げられた（図１４Ａ）。これは、標的係合を示す。ＣＤ８０及びＣＤ８６は、２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１で治療したマウス由来のＤＣの表面上で、遊離Ｔ１－１で治療した動物において観察されるよりも大きく、有意にアップレギュレートされた（図１４Ｂ及び図１４Ｃ）。
実施例１１：様々な抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体との、及びＤＡＲ２フォーマットのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、サイトカイン産生及びＤＣ活性化を誘導する。
別のＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体を、サイトカイン産生及びＤＣ活性化を誘導する活性について評価した。ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子を発現するトランスジェニックマウス（Ｔｇ＋）、又はトランスジーン陰性同腹仔対照（Ｔｇ－）マウスを、親１Ｇ１２（ＤＡＰＡ）Ｃ１（ｍＩｇＧ２ａアイソタイプ）で、体重キログラムあたり１ミリグラム（ｍｐｋ）にて静脈内（ｉ．ｖ．）治療した。マウスを、投与の６時間後に採血して、循環サイトカインレベルの分析のために血漿を収集した。脾臓を、投与の２４時間後に収穫して、フローサイトメトリによって分析して、ＣＤ１１ｃ＋樹状細胞を見た。
図１５に示すように、１Ｇ１２（ＤＡＰＡ）Ｃ１で治療したＴｇ＋マウスは、表面ＤＣ－ＳＩＧＮのダウンレギュレーションが有意であった（図１５Ａ）。これは、標的係合を示す。また、１Ｇ１２（ＤＡＰＡ）Ｃ１で治療したＴｇ＋マウスは、樹状細胞の表面上でのＣＤ８６のアップレギュレーションが有意であった。これは、活性化を示す（図１５Ｂ）。ＩＰ－１０（図１５Ｄ）及びＩＬ－１２ｐ７０（図１５Ｃ）の血漿レベルは、投与の６時間後に、１Ｇ１２（ＤＡＰＡ）Ｃ１で治療したＴｇ＋マウスにおいて、有意に増大した。これは、ＤＣ－ＳＩＧＮを介したオンターゲット活性化を示す。
ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体のＤＡＲ４バージョンとＤＡＲ２バージョンによる樹状細胞活性化の誘導を比較した。ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子（Ｔｇ＋）を発現するトランスジェニックマウスを、１ｍｇ／ｋｇのＨｚ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１免疫複合体、２ｍｇ／ｋｇのＨｚ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ２ Ｃ１免疫複合体（１ｍｇ／ｋｇ用量の２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１と等しいＴ１－１ペイロードを送達するように投与した）、１ｍｇ／ｋｇのＨｚ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ２ Ｃ１免疫複合体（１ｍｇ／ｋｇ用量の２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１と等しい抗体用量にて投与した）、又は１ｍｇ／ｋｇのアイソタイプ対照（ＤＡＰＡ）Ｃ１で静脈内治療した。血液を、投与の６時間後に収集して、血漿ＩＰ－１０レベル及びＩＬ－１２ｐ７０レベルを分析し、そして脾臓を、投与の２４時間後に分析して、樹状細胞活性化を見た。
図１６に示すように、２Ｂ２（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ２－Ｃ１の抗体及びペイロードマッチ投与は双方とも、ＣＤ８６アップレギュレーション（図１６Ａ）、並びにＩＬ－１２ｐ７０分泌（図１６Ｃ）及びＩＰ－１０分泌（図１６Ｂ）によって測定されたように、ＤＣ活性化を標的依存的に誘導した。
実施例１２：ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、Ｔｇ＋マウスにおいて、ＤＮＰ－ＫＬＨに対する抗体応答を増強し、且つアイソタイプスイッチングを促進する。
ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子（Ｔｇ＋）を発現するトランスジェニックマウスを、ミョウバン中に製剤化したＤＮＰ－ＫＬＨ、又は対照としてのミョウバン中ＰＢＳで免疫化した。免疫化の１日後に、一部のマウスが、１ｍｇ／ｋｇのＨｚ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１又はアイソタイプ対照（ＤＡＰＡ）Ｃ１を静脈内に受けた。投与の１０日後に、血漿を収集して、ＤＮＰ結合抗体についてＥＬＩＳＡによって分析した。
図１７に示すように、２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１で治療したマウスは、総ＤＮＰ結合ＩｇＧ（図１７Ａ）の、そしてまたＤＮＰ結合抗体の、ＩｇＧ１（図１７Ｂ）ではなくＩｇＧ２ａ（図１７Ｃ）及びＩｇＧ３（図１７Ｄ）サブクラスの有意な増大を示す。
実施例１３：ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、ＤＣ－ＳＩＧＮを発現するトランスジェニックマウスにおいて、腫瘍増大を遅延させる。
ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子を発現する雌トランスジェニックマウス（Ｔｇ＋）又はＴｇ－動物に、２．５×１０５個のＭＣ３８腫瘍細胞を、後方脇腹内に皮下移植した。腫瘍を、研究の過程の全体を通じて、毎週３回測定した。腫瘍が１００～２００立方ミリメートル（ｍｍ３）に達すると、マウスを、単回用量の１ｍｇ／ｋｇ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）又は１ｍｇ／ｋｇ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）－Ｃ１で治療した。マウスを、投与の７日後に犠牲にした。
図１８に示すように、１ｍｐｋの２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１コンジュゲートで治療したＤＣ－ＳＩＧＮ Ｔｇ＋マウスは、腫瘍増殖カイネティクスを有意に遅延させたが、Ｔｇ－マウスは、コンジュゲートの投与による腫瘍増殖のいかなる減退も示さなかった。
脾臓及び腫瘍を、ＰＤＬ１発現について、投与の２４時間後にフローサイトメトリによって分析した。図１９に示すように、脾臓ＣＤ１１ｃ高樹状細胞（図１９Ａ）及び腫瘍内在樹状細胞、並びに単球骨髄由来サプレッサ細胞（ｍＭＤＳＣ）（図１９Ｂ）は、１ｍｇ／ｋｇ ２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１を投与したＴｇ＋マウスにおいて、表面ＰＤＬ１の有意なアップレギュレーションを示した。
また、腫瘍Ｔ細胞浸潤に及ぼすＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体の効果を評価した。ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子を発現する雌トランスジェニックマウス（Ｔｇ＋）又はＴｇ－動物に、２．５×１０５個のＭＣ３８腫瘍細胞を、後方脇腹内に皮下移植した。腫瘍を、研究の過程の全体を通じて、毎週３回測定した。腫瘍が１００～２００立方ミリメートル（ｍｍ３）に達すると、マウスを、単回用量のビヒクル対照（ＰＢＳ）又は１ｍｐｋ ２Ｂ２－（ＤＡＰＡ）Ｃ１で治療した。マウスを、投与の７日後に犠牲にして、腫瘍を、Ｔ細胞浸潤及び活性化についてフローサイトメトリによって分析した。
図２０に示すように、増大したＣＤ３＋Ｔ細胞が、２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１マウスを投与したＴｇ＋マウスにおいて、投与の２４時間後、そして４８時間後に観察された（図２０Ａ及び図２０Ｂ）。投与の７日後に、ＣＤ８＋Ｔ細胞の有意な増大（図２０Ｃ）及びＦｏｘＰ３＋Ｔ調節細胞の有意な低下（図２０Ｄ）が、２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１を投与したＴｇ＋マウス由来の腫瘍において観察された。ＣＤ６９アップレギュレーションによって測定されたように、Ｔ細胞活性化の増強が、２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１を投与した、投与の２４時間後のＴｇ＋マウス由来の腫瘍において、ＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞上で見られた（図２０Ｅ及び図２０Ｆ）。
実施例１４：ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体は、抗ＰＤＬ１治療法と組み合わせて、抗腫瘍活性を増強した。
ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子を発現する雌トランスジェニックマウス（Ｔｇ＋）に、２．５×１０５個のＭＣ３８腫瘍細胞を、後方脇腹内に皮下移植した。腫瘍を、研究の過程の全体を通じて、毎週３回測定した。腫瘍が１００～２００立方ミリメートル（ｍｍ３）に達すると、マウスを、単回用量の１ｍｇ／ｋｇアイソタイプ（ＤＡＰＡ）Ｃ１又は１ｍｇ／ｋｇヒト化２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１で治療した。一部の群に、研究の過程の全体を通じて（３～４日毎）、ＢｉｏＸｃｅｌｌ由来の抗ＰＤＬ１クローン１０Ｆ．９Ｇ２を１０ｍｇ／ｋｇにて２回投与した。
図２１に示すように、２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１及び抗ＰＤＬ１クローン１０Ｆ．９Ｇ２の組合せで治療したマウスは、腫瘍容積の縮小の増強を示した（図２１Ａ）。２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１又はアイソタイプ（ＤＡＰＡ）Ｃ１の投与の７日後に、腫瘍を、Ｔ細胞浸潤について、フローサイトメトリによって分析した。２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１及び抗ＰＤＬ１クローン１０Ｆ．９Ｇ２の組合せで治療したマウスは、腫瘍におけるＣＤ８ Ｔ細胞の浸潤の増強を示した（図２１Ｂ）。
また、ＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体のＤＡＲ２バージョンの効果を評価した。図２２に示すように、ヒト化２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１及び抗ＰＤＬ１クローン１０Ｆ．９Ｇ２、又はヒト化２Ｂ２（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ２ Ｃ１及び抗ＰＤＬ１クローン１０Ｆ．９Ｇ２の組合せで治療したマウスは、アイソタイプ対照処理動物と比較して、腫瘍容積の縮小を示した（図２２Ａ）。免疫複合体の投与の７日後に、腫瘍を、Ｔ細胞浸潤について、フローサイトメトリによって分析した。ヒト化２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１又はヒト化２Ｂ２（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ２ Ｃ１及び抗ＰＤＬ１の組合せで治療したマウスは、アイソタイプ対照群と比較して、腫瘍内のＣＤ８ Ｔ細胞の浸潤の増強を示した（図２２Ｂ）。
また、様々なペイロードのＤＣ－ＳＩＧＮ免疫複合体の効果を評価した。図２３に示すように、抗ＰＤＬ１抗体と組み合わせて２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ３１で治療したＴｇ＋動物は、Ｔｇ－動物よりも腫瘍が有意に小さかった（図２３Ａ）。抗ＰＤＬ１と組み合わせて０．３ｍｇ／ｋｇにて２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ３１及び２Ｂ２（ＤＡＰＡ）Ｃ１８の双方で治療したＴｇ＋動物は、同じレジメンで治療したＴｇ－動物と比較して、腫瘍ＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤を有意に増大させた（図２３Ｂ）。
ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子を発現する雌トランスジェニックマウス（Ｔｇ＋）、又はＤＣ－ＳＩＧＮネガティブ同腹仔対照（Ｔｇ－）に、２．５×１０５個のＭＣ３８腫瘍細胞を、後方脇腹内に皮下移植した。腫瘍を、研究の過程の全体を通じて、毎週３回測定した。腫瘍が１００～２００立方ミリメートル（ｍｍ３）に達すると、マウスを、０．１、０．３、又は１ｍｇ／ｋｇ ９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１で単回治療した。対照群は、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１を受けなかった。全ての群に、研究の過程の全体を通じて（３～４日毎）、抗ＰＤＬ１クローン１０Ｆ．９Ｇ２を１０ｍｇ／ｋｇにて２回投与した。９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１による投与の７日後に、腫瘍を、Ｔ細胞浸潤について、フローサイトメトリによって分析した。
図２７に示すように、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１及び抗ＰＤＬ１の組み合わせで治療したマウスは、腫瘍容積の縮小の増強を、９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１の０．３ｍｇ／ｋｇ、そして１ｍｇ／ｋｇの双方の用量レベルにて示した（図２７Ａ）。９６０Ｋ０３（ＤＡＰＡ）ＤＡＲ４ Ｃ３１及び抗ＰＤＬ１で治療したマウスは、用量をマッチさせたＴｇ－対照と比較して、腫瘍におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤の増強を示した（図２７Ｂ）。
実施例で用いた材料及び方法
マウス腫瘍実験及び薬物抗体コンジュゲート治療。
ＭＣ３８細胞を、移植前に、１０％ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、８０％コンフルエンスにて増殖させた。移植前に、対数相で増殖した細胞を収穫して、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄した。１００μｌの２．５×１０ｅ６個のＭＣ３８細胞を、インスリンシリンジ、ゲージ３１を用いて、マウスの後方脇腹内に皮下移植した。マウスをイソフルランで麻酔して、移植前にシェービングして、体重について測定した。移植後５～７日から始めて、マウスを、デジタルキャリパを用いて、式Ｖ＝（Ｗ（２）ｘ Ｌ）／２を用いて測定して、腫瘍容積をｍｍ３で求めた（Ｗ＝腫瘍幅、Ｌ＝腫瘍長）。マウスを、一日おきに測定して、疲労の徴候、体重減少、及び可能性のある潰瘍について監視した。腫瘍が１００～２００ｍｍ３になると、２７１／２ゲージ針の１ｍｌシリンジを用いて、化合物を静脈内投与した。免疫複合体（２００μｌ）及び／又はチェックポイント阻害の眼窩後静脈内注射を、麻酔下で施した。特に明記しない限り、薬物－抗体コンジュゲート投与は１回であり、そして抗ＰＤＬ１治療は、研究の全体を通じて２～３回であり、投与間は３～４日であった。抗ＰＤＬ１クローン１０Ｆ．９Ｇ２をＢｉｏＸＣｅｌｌから購入して、示す場合、１０ｍｇ／ｋｇにて用いた。示す場合、血液を、投与の６時間後、そして２４時間後に収集した。マウスを、投与後の示した時点にて犠牲にして、腫瘍、脾臓、及びリンパ節を、分析のために収穫した。
ＤＮＰ－ＫＬＨ免疫化
マウスを麻酔して、後方脇腹に沿ってシェービングして、ベースライン体重について測定した。０日目に、マウスにミョウバン（Ｓｅｒｖａ）中リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、又はミョウバン（Ｓｅｒｖａ）中１００μｇのＤＮＰ－ＫＬＨ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を腹膜内注射した（以下の調製説明書を参照）。１００μｌの総容量。２４時間後、マウスに、アイソタイプ対照又はＤＣＳＩＧＮ抗体薬物コンジュゲートのいずれかを麻酔下で眼窩後静脈内投与（２００μｌ）した。マウスを、研究の全体を通じて、体重減少について測定した。ＤＮＰ－ＫＬＨ／ミョウバンによる免疫化の１０日後に、マウスを、分析のために採血し、そして脾臓を取り出した。血液を、５０００ｒｐｍにて５分間スピンして、血漿を収穫して、ＥＬＩＳＡによる分析まで－２０℃にて凍結した。脾臓を、フローサイトメトリによって分析した。
ＤＮＰ ＥＬＩＳＡ
炭酸バッファ中０．０５ｍｇ／ｍＬ ＤＮＰ－ＢＳＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて、Ｎｕｎｃ ＥＬＩＳＡプレートをコーティングした。プレートを、ＰＢＳ Ｔｗｅｅｎバッファで洗浄して、ＰＢＳ中ＢＳＡでブロッキングした。動物由来の血漿を、段階希釈して加えて、１／１０００、１／１００００、１／１０００００、１／１００００００の希釈にて試験した。プレートを洗浄して、示す二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ１－ＨＲＰ、ヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ－ＨＲＰ、ヤギ抗マウスＩｇＧ３－ＨＲＰ、又はヤギ抗マウス総Ｈ＋Ｌ鎖ＩｇＧ－ＨＲＰ）を加えた。洗浄後、プレートをＴＭＢ基質で現像して、反応を、５～３０分後に、１Ｎ ＨＣｌの添加により止めた。ＯＤを、プレートリーダーを用いて、４５０ｎｍにて求めた。
腫瘍及び脾臓の処理、並びにフローサイトメトリプロトコル：
腫瘍及び／又は脾臓を、動物から、示す時点にて抽出した。脾臓を、ガラススライドを用いて単細胞懸濁液中に処理して、１００ミクロンメッシュフィルタに通した。脾臓を、１ｍＬのＡＣＫ溶解バッファ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に室温にて５分間溶解させた。溶解の後、細胞をペレット化して、完全ＲＭＰＩ培地（１０パーセント胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）、０．０５ｍＭ ２－メルカプトエタノール、１パーセントペニシリン－ストレプトマイシン－グルタミン、１パーセント非必須アミノ酸、１パーセントＨＥＰＥＳ、１パーセントピルビン酸ナトリウム（全ての培地試薬はＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ由来）入りＲＰＭＩ培地１６４０）中に再懸濁させた。腫瘍を抽出して、ｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ Ｃチューブ内の消化培地中に入れた。消化培地は、０．０４Ｕ／ｍＬディスパーゼ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、０．１ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼＰ（Ｓｉｇｍａ）、及び０．１ｍｇ／ｍＬ ＤＮａｓｅ（Ｓｉｇｍａ）入りダルベッコ改変イーグル培地からなる。腫瘍を、消化培地内でインキュベートしてから、ｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｏｒ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ Ｉｎｃ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて処理して、単細胞懸濁液を得た。処理の後、細胞を、１００μＭフィルタ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ Ｉｎｃ）で濾過した。
続いて、サンプルにつき１００万～２００万個の細胞を、抗体のカクテルで染色して、樹状細胞、骨髄細胞、及びＴ細胞に及ぼす治療の影響を判定した。ＦＡＣＳ分析のために、細胞を、固定可能なアミン反応性色素で染色して、死んだ細胞をＰＢＳ中で標識した（Ｚｏｍｂｉｅ ＵＶ（商標）ｆｉｘａｂｌｅ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｋｉｔ、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）。抗体染色のために、示す抗体（以下の表を参照）を、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ由来）入りＰＢＳ中に希釈した。サンプルを４℃にて３０分間インキュベートしてから、０．５％ＢＳＡ入りＰＢＳで２回洗浄した。細胞を、安定化固定剤（ＢＤ）で固定した。Ｔ調節細胞を評価するためのＦｏｘＰ３の細胞内分析のために、細胞を、ＦｏｘＰ３転写因子キットで、メーカーの推奨（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に従って固定して、透過化処理した。続いて、細胞を、ＦｏｘＰ３クローンＦＪＫ－１６ｓ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で染色した。染色の後、細胞を、ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）細胞アナライザ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）で評価した。
Ｔ細胞を、ＣＤ３＋ＭＨＣＩＩ－細胞として識別した。ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞をさらに、それぞれＣＤ８陽性及びＣＤ４陽性と定義した。Ｔｒｅｇを、ＦｏｘＰ３＋であるとして、ＣＤ４＋Ｔ細胞から識別した。
樹状細胞を、ＭＨＣＩＩ高ＣＤ１１ｃ高細胞として識別し、そして注目する場合、ＣＤ８及びＣＤ１１ｂの発現に関してさらにゲーティングして、ＣＤ８＋ＤＣサブセット及びＣＤ１１ｂ＋ＤＣを識別した。単球の骨髄由来のサプレッサ細胞を、ＣＤ１１ｂ、ＭＨＣＩＩ、Ｆ４／８０、Ｌｙ６Ｃを発現し、且つＬｙ６Ｇについての中間体である、腫瘍内のＣＤ４５＋細胞として識別した。
Figure 2022509929000717
単球単離
標準的なヒトドナー由来の末梢血液Ｌｅｕｋｏｐａｋを、ＨｅｍａＣａｒｅから得た。Ｌｅｕｋｏｐａｋを、５０ｍＬコニカルチューブ（ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ）中に分注して、３００ｇにて３０分までペレット細胞に遠心分離した。細胞を、２％ＦＢＳ及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に再懸濁させて、１ｍＬあたり１０８個の最終濃度にした。ＥａｓｙＳｅｐヒトＣＤ１４陽性選択カクテル（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、１ｍＬ細胞あたり１００μＬにて加えた。ＣＤ１４＋細胞を、製造者の推奨するプロトコルに従って、正の磁気選択によって得た。以下の選択細胞を、３００ｇでの１０分間の遠心分離によってペレット化して、クライオバイアル内で１ｍＬあたり５０００万～１億個の細胞にてＲｅｃｏｖｅｒｙ（商標）細胞培養凍結培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）中に再懸濁させた。細胞を、少なくとも１日、－８０℃フリーザ内で凍結して、保存のために液体窒素に移した。細胞を、使用まで液体窒素中で維持した。
ｍｏＤＣ及びＭ２マクロファージ分化
ヒトＣＤ１４＋単球を、記載するように単離して凍結した。分化の日に、以前に収集して凍結したＣＤ１４＋単球を、実際に解凍して、予め温めた完全なＲＰＭＩ培地（ｃＲＰＭＩ）に直ちに加えるまで、３７℃の水浴中で解凍した。続いて、細胞を、卓上用の遠心分離機で、１分あたり１５００回転（ｒｐｍ）にて５分間、細胞をスピンしてペレット化した。培地を除去して、細胞を、フレッシュな、予め温めたｃＲＰＭＩ培地中に再懸濁させた。細胞をカウントして、３８４ウェルの平底組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）内にウェルあたり４０，０００～８０，０００細胞にてプレーティングした。
単球樹状細胞（ｍｏＤＣ）分化について、細胞を、７日間、５３ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＧＭ－ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）及び２０ｎｇ／ｍＬ組換えヒトＩＬ－４（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）入りの４０μＬの最終容量中で培養した。細胞を洗浄して、フレッシュなｃＲＰＭＩを加えてから、化合物又は抗体薬物コンジュゲートで刺激した。
Ｍ２マクロファージ分化のために、細胞を、４０μＬ最終容量（最終濃度が１００ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＭＣＳＦ）中で培養した。分化の６日後に、２０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－４を加えて、マクロファージを極性化してＭ２表現型にした。極性化の２４時間後に、細胞を洗浄して、フレッシュなｃＲＰＭＩを加えてから、化合物又は抗体薬物コンジュゲートで刺激した。
化合物による活性化の２４時間後に、細胞を、フローサイトメトリによって、フローサイトメトリプロトコルのセクションに記載した抗体クローンを用いて、記載したプロトコルに従って評価した。ＤＣ－ＳＩＧＮ＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ－ＤＲ＋細胞を識別して、ＣＤ８６発現及びＤＣ－ＳＩＧＮのレベルについて評価した。
ＩＰ－１０ ＥＬＩＳＡ
血漿を、示した時点に収集して、マウスＩＰ－１０ Ｐｌａｔｉｎｕｍ ＥＬＩＳＡキット（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）で分析した。血漿を１：１００希釈して、プロトコルを、メーカーの推奨に従って続けた。データを、４５０ｎＭを一次波長として用いて、Ｅｎｓｐｉｒｅ分光光度計を用いて収集した。
ＩＦＮβ ＥＬＩＳＡ
血漿を、示した時点に収集して、マウスＩＦＮ－ベータＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）により、メーカーの推奨に従って分析した。データを、４５０ｎＭを一次波長として用いて、Ｅｎｓｐｉｒｅ分光光度計を用いて収集した。
ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙサイトカイン分析（ＭＳＤ）
血漿を、示した時点に収集して、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ由来のマウスＰｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐａｎｅｌ １（ｍｏｕｓｅ）Ｋｉｔ Ｖ－ＰＬＥＸ（商標）１０ｐｌｅｘで分析した。サンプルあたり２５μＬの血漿を用い、そしてプロトコルを、メーカーの推奨に従って続けた。Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ６０００を用いて、データを収集して分析した。
マウス情報及び育種
ヒトＤＣ－ＳＩＧＮトランスジェニックマウス（Ｔｇ＋）（Ｓｃｈａｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００８）１８０（１０）６８３６－６８４５）を、Ｓｉｇｎｒ１欠損マウス（－／－又はＫＯ）に育種した（Ｏｒｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ（２０１３）２３（３）：３６３－３８０）。ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ発現を、ＰＣＲを用いてチェックして、マウスの遺伝子型を特定した。ヒトＤＣ－ＳＩＧＮ Ｔｇ＋Ｓｉｇｎｒ１－／－マウス又はヒトＤＣ－ＳＩＧＮ Ｔｇ－Ｓｉｇｎｒ１－／－マウスを、上述の例に示したように、化合物で試験した。
特に定義されない限り、本明細書中で用いられる技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
特に明記しない限り、詳細且つ具体的に記載されない全ての方法、工程、技術、及び操作は、それ自体が知られている様式で実行され得、且つ実行されており、そのことは当業者に明らかであろう。例えば、ここでも、本明細書中で述べた標準的なハンドブック及び一般的な背景技術を、そしてそれらの中で引用される更なる参考文献を参照する。特に明記しない限り、本明細書中で引用される参考文献はそれぞれ、その全体が参照によって援用される。
本発明に属する特許請求の範囲は、非限定的であり、以下に記載される。
特定の態様及び特許請求の範囲が、本明細書中で詳細に開示されてきたが、これは、説明のためだけに一例としてなされており、添付の特許請求の範囲に関する限定であることも、又は対応する今後のあらゆる出願の特許請求の範囲の主題の範囲に関する限定であることも意図されない。特に、種々の置換、変更、及び修飾が、本開示に、特許請求の範囲によって定義される本開示の精神と範囲から逸脱することなくなされてもよいことが、発明者らによって意図される。核酸出発物質、注目するクローン、又はライブラリタイプの選択は、本明細書中に記載される態様についての知識がある当業者にとってルーチンの事項であると考えられる。他の態様、利点、及び修飾も、以下の特許請求の範囲の範囲内であると考えられる。当業者であれば、ルーチンの実験を用いるだけで、本明細書中に記載される本発明の特定の態様の多くの均等物を認識し、又は確認することができる。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。後に出願される、対応する出願における特許請求の範囲の再起案（ｒｅｄｒａｆｔｉｎｇ）が、種々の国々の特許法による限定に起因し得るが、特許請求の範囲の主題を断念すると解釈されるべきでない。

Claims (56)

  1. リンカー（Ｌ）を介してインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体のアゴニスト（Ｄ）に結合された抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体（Ａｂ）、又はその機能的フラグメントを含む免疫複合体であって、前記リンカーが、任意選択により１つ以上の切断配列を含む、免疫複合体。
  2. 式（Ｉ）：
    Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
    （式中：
    Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；
    Ｌは、１つ以上の切断配列を含むリンカーであり；
    Ｄは、ＳＴＩＮＧ受容体に対してアゴニスト活性を有する薬物部分であり；
    ｍは、１～８の整数であり；且つ
    ｎは、１～２０の整数である）を含む、請求項１に記載の免疫複合体。
  3. 式（Ｉ）：
    Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
    （式中：
    Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；
    Ｌは、リンカーであり；
    Ｄは、ＳＴＩＮＧ受容体に結合する薬物部分であり；
    ｍは、１～８の整数であり；且つ
    ｎは、１～２０の整数である）を含む、請求項１に記載の免疫複合体であって、
    前記免疫複合体から放出されるＤ、又はその切断産物が、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する、免疫複合体。
  4. 式（Ｉ）：
    Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
    （式中：
    Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；
    Ｌは、リンカーであり；
    Ｄは、ＳＴＩＮＧ受容体に結合する薬物部分であり；
    ｍは、１～８の整数であり；且つ
    ｎは、１～２０の整数である）を含む、請求項１に記載の免疫複合体であって、
    前記免疫複合体が、Ｄ、又はその切断産物を前記Ａｂによって標的化される細胞に送達し、且つＤ、又は前記その切断産物が、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する、免疫複合体。
  5. 式（Ｉ）：
    Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
    （式中：
    Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；
    Ｌは、１つ以上の切断配列を含むリンカーであり；
    Ｄは、ＳＴＩＮＧ受容体に結合する薬物部分であり；
    ｍは、１～８の整数であり；且つ
    ｎは、１～２０の整数である）を含む、請求項１に記載の免疫複合体であって、
    前記免疫複合体が、Ｄ、又はその切断産物を前記Ａｂによって標的化される細胞において放出し、且つＤ、又は前記その切断産物が、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する、免疫複合体。
  6. 式（Ｉ）：
    Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
    （式中：
    Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；
    Ｌは、１つ以上の切断配列を含むリンカーであり；
    Ｄは、ＳＴＩＮＧ受容体に対してアゴニスト活性を有する薬物部分であり；
    ｍは、１～８の整数であり；且つ
    ｎは、１～２０の整数である）を含む、請求項１に記載の免疫複合体であって、
    前記免疫複合体が、Ｄ、又はその切断産物を前記Ａｂによって標的化される細胞において放出し、且つＤ、又は前記その切断産物が、前記細胞中でＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する、免疫複合体。
  7. 細胞へのＳＴＩＮＧ受容体アゴニストの送達のための請求項１に記載の免疫複合体であって、式（Ｉ）：
    Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ （式（Ｉ））
    （式中：
    Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；
    Ｌは、１つ以上の切断配列を含むリンカーであり；
    Ｄは、ＳＴＩＮＧ受容体に結合する薬物部分であり；
    ｍは、１～８の整数であり；且つ
    ｎは、１～２０の整数である）を含み、
    前記免疫複合体が、前記細胞表面上のＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合し、且つ前記細胞内に内部移行し、Ｄ、又はその切断産物がＬから切断され、且つインターフェロン刺激アッセイ、ｈＳＴＩＮＧ ｗｔアッセイ、ＴＨＰ１－Ｄｕａｌアッセイ、ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）アッセイ、又はインターフェロン－γ－誘導性タンパク質１０（ＩＰ－１０）分泌アッセイから選択される１つ以上のＳＴＩＮＧアゴニストアッセイによって決定されるＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する、免疫複合体。
  8. Ｄ、又は前記その切断産物が、それがＳＴＩＮＧに結合し、且つＳＴＩＮＧ発現細胞において、未処理のＳＴＩＮＧ発現細胞よりも少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、又はそれ以上、１つ以上のＳＴＩＮＧ依存性サイトカインの産生を刺激できる場合、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  9. 前記ＳＴＩＮＧ依存性サイトカインが、インターフェロン、Ｉ型インターフェロン、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＩＩ型インターフェロン、ＩＦＮγ、ＩＰ１０、ＴＮＦ、ＩＬ－６、ＣＸＣＬ９、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ１１、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、又はＣＣＬ８から選択される、請求項８に記載の免疫複合体。
  10. Ｄ、又は前記その切断産物が、それがＳＴＩＮＧに結合し、且つＳＴＩＮＧ発現細胞において、未処理のＳＴＩＮＧ発現細胞よりも少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、又はそれ以上、ＴＢＫ１のリン酸化を刺激できる場合、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  11. Ｄ、又は前記その切断産物が、それがＳＴＩＮＧに結合し、且つＳＴＩＮＧ発現細胞において、未処理のＳＴＩＮＧ発現細胞における発現レベルよりも少なくとも５倍以上、図１Ａ～図１Ｏ及び図２Ａ～図２Ｌに列挙される転写物のいずれか１つから選択されるＳＴＩＮＧ依存性転写物の発現を刺激できる場合、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  12. 前記ＳＴＩＮＧ依存性転写物の発現が、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、７００倍又はそれ以上増加される、請求項１１に記載の免疫複合体。
  13. Ｄ、又は前記その切断産物が、それがＳＴＩＮＧに結合し、且つＳＴＩＮＧ発現細胞において、２０マイクロモル濃度（μＭ）、１５μＭ、１０μＭ、９μＭ、８μＭ、７μＭ、６μＭ、５μＭ、４μＭ、３μＭ、２μＭ、１μＭ、又はそれ以下のＥＣ５０で、インターフェロン（ＩＦＮ）刺激応答配列によって制御されるルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激できる場合、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  14. Ｄ、又は前記その切断産物が、それがＳＴＩＮＧに結合し、且つＳＴＩＮＧ発現細胞において、５０μＭの２’３’－ｃＧＡＭＰの刺激のレベル以上のレベルに、インターフェロン（ＩＦＮ）刺激応答配列によって制御されるルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激できる場合、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  15. 前記ＳＴＩＮＧ発現細胞がＴＨＰ１－Ｄｕａｌ細胞であり、且つ前記ルシフェラーゼレポーター遺伝子がＴＨＰ１－Ｄｕａｌ細胞におけるＩＲＦ－Ｌｕｃｉａレポーター遺伝子であり、任意選択により前記ＳＴＩＮＧアゴニスト活性が表７のために記載される前記ＴＨＰ１－Ｄｕａｌアッセイによって決定される、請求項１３又は１４に記載の免疫複合体。
  16. 前記ルシフェラーゼレポーター遺伝子が５ｘＩＳＲＥ－ｍＩＦＮｂ－ＧＬ４レポーター遺伝子であり、且つ前記ＳＴＩＮＧ発現細胞が野生型ヒトＳＴＩＮＧタンパク質を発現する細胞であり、任意選択により前記ＳＴＩＮＧアゴニスト活性が、表７において記載される前記ｈＳＴＩＮＧ ｗｔアッセイによって決定される、請求項１３又は１４に記載の免疫複合体。
  17. 前記免疫複合体が、ＩＰ－１０分泌アッセイにおいて５ナノモル濃度（ｎＭ）以下のＥＣ５０で前記Ａｂによって標的化されるＳＴＩＮＧ発現細胞からのＩＰ－１０分泌を刺激する、請求項１～７のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  18. 前記免疫複合体が非経口的に投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  19. 前記ＡｂがヒトＤＣ－ＳＩＧＮに特異的に結合する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  20. 前記ＡｂがヒトＤＣ－ＳＩＧＮに結合しない、請求項１９に記載の免疫複合体。
  21. 前記Ａｂがヒト又はヒト化のものである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  22. 前記Ａｂがモノクローナル抗体である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  23. 前記Ａｂが修飾されたＦｃ領域を含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  24. 前記Ａｂが、ＥＵナンバリングに従って番号付けされる次の位置：
    （ａ）抗体重鎖の位置１５２、３６０及び３７５、並びに
    （ｂ）抗体軽鎖の位置１０７、１５９、及び１６５
    の１つ以上でシステインを含む、請求項２３に記載の免疫複合体。
  25. 前記抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体が、配列番号３２０～３２３のアミノ酸配列を含むエピトープに特異的に結合する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  26. 前記抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体が、
    ａ．配列番号１のＨＣＤＲ１（重鎖相補性決定領域１）、配列番号２のＨＣＤＲ２（重鎖相補性決定領域２）、及び配列番号３のＨＣＤＲ３（重鎖相補性決定領域３）を含む重鎖可変領域；並びに配列番号１４のＬＣＤＲ１（軽鎖相補性決定領域１）、配列番号１５のＬＣＤＲ２（軽鎖相補性決定領域２）、及び配列番号１６のＬＣＤＲ３（軽鎖相補性決定領域３）を含む軽鎖可変領域；
    ｂ．配列番号２５のＨＣＤＲ１、配列番号２６のＨＣＤＲ２、及び配列番号２７のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号３８のＬＣＤＲ１、配列番号３９のＬＣＤＲ２、及び配列番号４０のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
    ｃ．配列番号４９のＨＣＤＲ１、配列番号２６のＨＣＤＲ２、及び配列番号５０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５９のＬＣＤＲ１、配列番号３９のＬＣＤＲ２、及び配列番号６０のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
    ｄ．配列番号７４のＨＣＤＲ１、配列番号２６のＨＣＤＲ２、及び配列番号５０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５９のＬＣＤＲ１、配列番号３９のＬＣＤＲ２、及び配列番号８２のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
    ｅ．配列番号８８のＨＣＤＲ１、配列番号２６のＨＣＤＲ２、及び配列番号５０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号９４のＬＣＤＲ１、配列番号９５のＬＣＤＲ２、及び配列番号８２のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
    ｆ．配列番号１１１のＨＣＤＲ１、配列番号２６のＨＣＤＲ２、及び配列番号２７のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号３８のＬＣＤＲ１、配列番号３９のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
    ｇ．配列番号４９のＨＣＤＲ１、配列番号２６のＨＣＤＲ２、及び配列番号５０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５９のＬＣＤＲ１、配列番号３９のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２４のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
    ｈ．配列番号７４のＨＣＤＲ１、配列番号２６のＨＣＤＲ２、及び配列番号５０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５９のＬＣＤＲ１、配列番号３９のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２４のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
    ｉ．配列番号８８のＨＣＤＲ１、配列番号２６のＨＣＤＲ２、及び配列番号５０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号９４のＬＣＤＲ１、配列番号９５のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２４のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
    ｊ．配列番号１３８のＨＣＤＲ１、配列番号１３９のＨＣＤＲ２、及び配列番号１４０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５９のＬＣＤＲ１、配列番号３９のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
    ｋ．配列番号１５３のＨＣＤＲ１、配列番号１５４のＨＣＤＲ２、及び配列番号１５５のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号１６６のＬＣＤＲ１、配列番号１６７のＬＣＤＲ２、及び配列番号１６８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
    ｌ．配列番号１７８のＨＣＤＲ１、配列番号１７９のＨＣＤＲ２、及び配列番号１８０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号１９１のＬＣＤＲ１、配列番号１９２のＬＣＤＲ２、及び配列番号１９３のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
    ｍ．配列番号２０３のＨＣＤＲ１、配列番号２０４のＨＣＤＲ２、及び配列番号２０５のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号２１６のＬＣＤＲ１、配列番号２１７のＬＣＤＲ２、及び配列番号２１８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
    ｎ．配列番号２２７のＨＣＤＲ１、配列番号２２８のＨＣＤＲ２、及び配列番号２２９のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号２１６のＬＣＤＲ１、配列番号２１７のＬＣＤＲ２、及び配列番号２３８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
    ｏ．配列番号２４４のＨＣＤＲ１、配列番号２６のＨＣＤＲ２、及び配列番号２４５のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号２５３のＬＣＤＲ１、配列番号２５４のＬＣＤＲ２、及び配列番号２５５のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
    ｐ．配列番号２６４のＨＣＤＲ１、配列番号２６５のＨＣＤＲ２、及び配列番号２６６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号２７７のＬＣＤＲ１、配列番号２７８のＬＣＤＲ２、及び配列番号２７９のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
    ｑ．配列番号２６４のＨＣＤＲ１、配列番号２６５のＨＣＤＲ２、及び配列番号２９６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号２７７のＬＣＤＲ１、配列番号２７８のＬＣＤＲ２、及び配列番号２７９のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
    を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  27. 前記抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体が、
    ａ．配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
    ｂ．配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
    ｃ．配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
    ｄ．配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
    ｅ．配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
    ｆ．配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号９９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
    ｇ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
    ｈ．配列番号１１４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
    ｉ．配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
    ｊ．配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
    ｋ．配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
    ｌ．配列番号１４５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１４９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
    ｍ．配列番号１６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
    ｎ．配列番号１８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１９９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
    ｏ．配列番号２１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
    ｐ．配列番号２３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２４０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
    ｑ．配列番号２４９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
    ｒ．配列番号２７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２８４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
    ｓ．配列番号２８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２９２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；又は
    ｔ．配列番号２９８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２８４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
    を含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  28. 前記抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体が、
    ａ．配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｂ．配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｃ．配列番号５７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｄ．配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｅ．配列番号８０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｆ．配列番号９２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｇ．配列番号１０５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０９のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｈ．配列番号１１６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１２２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｉ．配列番号５７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｊ．配列番号８０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｋ．配列番号９２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｌ．配列番号１４７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１５１のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｍ．配列番号１６４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｎ．配列番号１８９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２０１のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｏ．配列番号２１４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２２５のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｐ．配列番号２３６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｑ．配列番号２５１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２６２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｒ．配列番号２７５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２８６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    ｓ．配列番号２９０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２９４のアミノ酸配列を含む軽鎖；又は
    ｔ．配列番号３００のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２８６のアミノ酸配列を含む軽鎖
    を含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  29. Ｌが、前記Ａｂにおける１つ以上の修飾されたシステイン残基へのコンジュゲーションを介して前記Ａｂに結合される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  30. Ｌが、前記Ａｂの前記重鎖の位置１５２及び３７５で修飾されたシステイン残基を介して前記Ａｂにコンジュゲートされ、前記位置がＥＵナンバリングに従って決定される、請求項２９に記載の免疫複合体。
  31. Ｌが、前記Ａｂの前記重鎖の位置１５２で修飾されたシステイン残基を介して前記Ａｂにコンジュゲートされ、前記位置がＥＵナンバリングに従って決定される、請求項２９に記載の免疫複合体。
  32. Ｌがマレイミド結合を介して前記システインにコンジュケートされる、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  33. Ｄがジヌクレオチドである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  34. Ｄが環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の免疫複合体体。
  35. Ｄが、表１、表２、表３、又は表４の化合物のいずれか１つから選択される化合物である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  36. Ｄが、
    Figure 2022509929000718
    から選択される化合物である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  37. Ｌが１つ以上の切断配列を含む切断可能リンカーである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  38. Ｌが２つ以上の切断配列を含み、且つ各切断配列が、自己犠牲型スペーサー及び切断を受けやすい基から独立して選択される、請求項３７に記載の免疫複合体。
  39. 前記切断が、酸誘導性切断、ペプチド誘導性切断、エステラーゼ誘導性切断、グリコシダーゼ誘導性切断、ホスホジエステラーゼ誘導性切断、ホスファターゼ誘導性切断、プロテアーゼ誘導性切断、リパーゼ誘導性切断、又はジスルフィド結合切断から選択される、請求項３８に記載の免疫複合体。
  40. Ｌが、
    Figure 2022509929000719
    （式中：
    Ｌｃはリンカー成分であり、且つ各Ｌｃは実施形態７０～７５に示されるリンカー成分から独立して選択され；
    ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０から選択される整数であり；
    ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０から選択される整数であり；
    ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択される整数であり；
    且つ各切断配列（ＣＥ）は、自己犠牲型スペーサー及び酸誘導性切断、ペプチダーゼ誘導性切断、エステラーゼ誘導性切断、グリコシダーゼ誘導性切断、ホスホジエステラーゼ誘導性切断、ホスファターゼ誘導性切断、プロテアーゼ誘導性切断、リパーゼ誘導性切断又はジスルフィド結合切断から選択される切断を受けやすい基から独立して選択される）
    から選択される構造を有する、請求項３７に記載の免疫複合体。
  41. Ｌが、
    Figure 2022509929000720
    Figure 2022509929000721
    Figure 2022509929000722
    から選択される構造を含む、請求項１～４０のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  42. 前記免疫複合体が、次の：
    Figure 2022509929000723
    Figure 2022509929000724
    Figure 2022509929000725
    Figure 2022509929000726
    Figure 2022509929000727
    Figure 2022509929000728
    Figure 2022509929000729
    Figure 2022509929000730
    （式中：
    各Ｇ１は、
    Figure 2022509929000731
    から独立して選択され、
    Ｇ１の＊は－ＣＲ８Ｒ９－への結合点を示し；
    ＸＡは、Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－又は－Ｃ（＝ＮＲ１１）－であり、且つ各Ｚ１はＮＲ１２であり；
    ＸＢはＣであり、且つ各Ｚ２はＮであり；
    Ｇ２は、
    Figure 2022509929000732
    であり、
    Ｇ２の＊は－ＣＲ８ａＲ９ａ－への結合点を示し；
    ＸＣは、Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－又は－Ｃ（＝ＮＲ１１）－であり、且つ各Ｚ３はＮＲ１２であり；
    ＸＤはＣであり、且つ各Ｚ４はＮであり；
    Ｙ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
    Ｙ２は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
    Ｙ３は、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＲ１０、ＳｅＨ、Ｓｅ－、ＢＨ３、ＳＨ又はＳ－であり；
    Ｙ４は、ＯＨ、Ｏ－、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＳＲ１０、ＳｅＨ、Ｓｅ－、ＢＨ３、ＳＨ又はＳ－であり；
    Ｙ５は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
    Ｙ６は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
    Ｙ７が、Ｏ又はＳであり；
    Ｙ８が、Ｏ又はＳであり；
    Ｙ９は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
    Ｙ１０は、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓであり；
    Ｙ１１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－、又は－ＣＦ２－であり；
    ｑは、１、２又は３であり；
    各Ｒ１は、独立して、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される）から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和若しくは芳香族単環式ヘテロシクリル又は部分飽和若しくは芳香族縮合二環式ヘテロシクリル、又はその互変異性体であり、Ｒ１は、－ＮＨＬ１Ｒ１１５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され；
    各Ｒ１ａは、独立して、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される）から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和若しくは芳香族単環式ヘテロシクリル又は部分飽和若しくは芳香族縮合二環式ヘテロシクリル、又はその互変異性体であり、Ｒ１ａは、－ＮＨＬ１Ｒ１１５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され；
    各Ｒ１ｂは、独立して、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される）から選択される５～１０個の環員を含有する部分飽和若しくは芳香族単環式ヘテロシクリル又は部分飽和若しくは芳香族縮合二環式ヘテロシクリル、又はその互変異性体であり、Ｒ１ｂは、－ＮＨＬ１Ｒ１１５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｄ、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｓ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、及び－Ｎ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）２から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され；
    各Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ２の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ２のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
    各Ｒ３は、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ３の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
    各Ｒ４は、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ４の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ４のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
    各Ｒ５は、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ５の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
    各Ｒ６は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ６の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ６のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
    各Ｒ７は、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ７の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
    各Ｒ８は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ８の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ８のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
    各Ｒ９は、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ９の－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ９のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
    各Ｒ２ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ２ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ２ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
    各Ｒ３ａは、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ３ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
    各Ｒ４ａは、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ４ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ４ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
    各Ｒ５ａは、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ５ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ５ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
    各Ｒ６ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ６ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ６ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
    各Ｒ７ａは、－ＯＬ１Ｒ１１５、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ７ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ７ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
    各Ｒ８ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ８ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ８ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
    各Ｒ９ａは、Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～１０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、Ｒ９ａの－ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル並びにＲ９ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルケニル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６アルキニルのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル並びにＣ２～Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮ３から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
    各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、及び
    Figure 2022509929000733
    からなる群から独立して選択され、
    Ｒ１０のＣ１～Ｃ１２アルキル及びＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルは、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ１２アルコキシ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｏ－アリール、＿Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－シクロアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１２ヘテロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｏ－アリール、Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ１２アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ１２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ１２アルキル；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ１～Ｃ１２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－ＯＣ（＝Ｏ）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アリール、－ＯＣ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｎ（Ｒ１１）２Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）－アリールから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
    各Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    各Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    任意選択により、Ｒ３及びＲ６が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ３及びＲ６が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
    任意選択により、Ｒ３ａ及びＲ６ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ３ａ及びＲ６ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
    任意選択により、Ｒ２及びＲ３が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ２及びＲ３が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
    任意選択により、Ｒ２ａ及びＲ３ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ２ａ及びＲ３ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
    任意選択により、Ｒ４及びＲ３が連結されるときに、ＯがＲ３位で結合されるように、Ｒ４及びＲ３が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
    任意選択により、Ｒ４ａ及びＲ３ａが連結されるときに、ＯがＲ３ａ位で結合されるように、Ｒ４ａ及びＲ３ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
    任意選択により、Ｒ５及びＲ６が連結されるときに、ＯがＲ５位で結合されるように、Ｒ５及びＲ６が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
    任意選択により、Ｒ５ａ及びＲ６ａが連結されるときに、ＯがＲ５ａ位で結合されるように、Ｒ５ａ及びＲ６ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
    任意選択により、Ｒ５及びＲ７が連結されるときに、ＯがＲ５位で結合されるように、Ｒ５及びＲ７が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
    任意選択により、Ｒ５ａ及びＲ７ａが連結されるときに、ＯがＲ５ａ位で結合されるように、Ｒ５ａ及びＲ７ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し；
    任意選択により、Ｒ８及びＲ９が連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し、且つ
    任意選択により、Ｒ８ａ及びＲ９ａが連結されて、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレンを形成し、
    Ｌ１はリンカーであり；
    各Ｒ１１５は、独立して、
    Figure 2022509929000734
    Figure 2022509929000735
    であり、
    Ｒ１１５の＊＊＊は、Ａｂへの結合点を示し；
    Ｒ１３は、Ｈ又はメチルであり；
    Ｒ１４は、Ｈ、－ＣＨ３又はフェニルであり；
    各Ｒ１１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＯＨから独立して選択され；
    各Ｒ１１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２及び－ＯＨから独立して選択され；
    各Ｒ１１２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フルオロ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルコキシ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルキルから独立して選択され；
    Ａｂは、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体又はその機能的フラグメントであり；且つ
    ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である）から選択される、請求項１～４１のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  43. Figure 2022509929000736
    Figure 2022509929000737
    Figure 2022509929000738
    Figure 2022509929000739
    Figure 2022509929000740
    Figure 2022509929000741
    Figure 2022509929000742
    Figure 2022509929000743
    Figure 2022509929000744
    Figure 2022509929000745
    Figure 2022509929000746
    Figure 2022509929000747
    Figure 2022509929000748
    Figure 2022509929000749
    Figure 2022509929000750
    Figure 2022509929000751
    Figure 2022509929000752
    Figure 2022509929000753
    Figure 2022509929000754
    Figure 2022509929000755
    Figure 2022509929000756
    Figure 2022509929000757
    Figure 2022509929000758
    Figure 2022509929000759
    Figure 2022509929000760
    から選択される構造を含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  44. 前記免疫複合体が、インビボで抗腫瘍活性を有する、請求項１～４３のいずれか一項に記載の免疫複合体。
  45. 請求項１～４４のいずれか一項に記載の免疫複合体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  46. １つ以上の追加の治療剤と組み合わされた請求項１～４４のいずれか一項に記載の免疫複合体を含む組成物。
  47. 前記追加の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、サイトカイン、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を低減する薬剤、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫に基づく療法、ワクチン、又は細胞療法からなる群から選択される、請求項４６に記載の組成物。
  48. 前記追加の治療剤が、共抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、又はサイトカインであり、
    （ｉ）前記共抑制分子が、プログラム死－１（ＰＤ－１）、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）、又はＴ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）から選択され、
    （ｉｉ）前記共刺激分子が、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）であり、且つ
    （ｉｉｉ）前記サイトカインが、ＩＬ－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒａ）の可溶性形態と複合体を形成するＩＬ－１５である、請求項４６に記載の組成物。
  49. 癌の治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１～４４のいずれか一項に記載の免疫複合体、請求項４５に記載の医薬組成物、又は請求項４６～４８に記載の組成物を投与することを含む、癌を治療する方法。
  50. 癌の治療を必要とする対象における癌の治療のための、請求項１～４４のいずれか一項に記載の免疫複合体、請求項４５に記載の医薬組成物、又は請求項４６～４８に記載の組成物の使用。
  51. 癌の治療における使用のための、請求項１～４４のいずれか一項に記載の免疫複合体、請求項４５に記載の医薬組成物、又は請求項４６～４８に記載の組成物。
  52. 癌の治療を必要とする対象における癌の治療のための医薬の製造における、請求項１～４４のいずれか一項に記載の免疫複合体、請求項４５に記載の医薬組成物、又は請求項４６～４８に記載の組成物の使用。
  53. 前記癌が、肉腫、腺癌、芽細胞腫、細胞腫、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、リンパ系癌、結腸癌、腎臓癌、尿路上皮癌、前立腺癌、咽頭癌、直腸癌、腎細胞癌、小腸癌、食道癌、黒色腫、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、肛門領域の癌、腹膜の癌、胃癌、食道癌、唾液腺細胞腫、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮頸癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病を含む慢性又は急性白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリン産生腫瘍、及び膵島細胞癌を含む）、中皮腫、シュワン腫（聴神経腫瘍を含む）、髄膜腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境に誘発される癌、白血病、リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型又は大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性病態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症、骨髄異形成症候群、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される、請求項４９に記載の方法、請求項５０若しくは５２に記載の使用、又は請求項５１に記載の免疫複合体。
  54. 前記免疫複合体が、前記対象の静脈内、腫瘍内、又は皮下に投与される、請求項４９に記載の方法、請求項５０若しくは５２に記載の使用、又は請求項５１に記載の免疫複合体。
  55. 医薬としての使用のための、請求項１～４４のいずれか一項に記載の免疫複合体、請求項４５に記載の医薬組成物、又は請求項４６～４８に記載の組成物。
  56. 請求項１～４４のいずれか一項に記載の免疫複合体を製造する方法であって、
    ａ）Ｄ及びＬを反応させて（Ｌ－（Ｄ）ｍを形成する工程；並びに
    ｂ）（Ｌ－（Ｄ）ｍをＡｂと反応させて前記免疫複合体Ａｂ－（Ｌ－（Ｄ）ｍ）ｎ（式（Ｉ））を形成する工程を含む、方法。
JP2021525182A 2018-10-31 2019-10-30 Ｓｔｉｎｇアゴニストを含むｄｃ－ｓｉｇｎ抗体コンジュゲート Pending JP2022509929A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862753264P 2018-10-31 2018-10-31
US62/753,264 2018-10-31
PCT/US2019/058926 WO2020092617A1 (en) 2018-10-31 2019-10-30 Dc-sign antibody conjugates comprising sting agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022509929A true JP2022509929A (ja) 2022-01-25

Family

ID=68771763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021525182A Pending JP2022509929A (ja) 2018-10-31 2019-10-30 Ｓｔｉｎｇアゴニストを含むｄｃ－ｓｉｇｎ抗体コンジュゲート

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20210170043A1 (ja)
EP (1) EP3873938A1 (ja)
JP (1) JP2022509929A (ja)
CN (1) CN113348181A (ja)
TW (1) TW202027790A (ja)
UY (1) UY38433A (ja)
WO (1) WO2020092617A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017292934B2 (en) 2016-07-07 2024-04-04 Bolt Biotherapeutics, Inc. Antibody adjuvant conjugates
WO2020190725A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting her2
CN111592570B (zh) * 2020-05-15 2022-04-29 清华大学 新型sting激动剂及其制备方法和应用
CN112048522A (zh) * 2020-09-02 2020-12-08 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 Tmem173基因人源化改造的动物模型的构建方法及其应用
CN117126282B (zh) * 2023-10-26 2024-01-12 迈威(上海)生物科技股份有限公司 抗体及其在制备阻断αvβ8与Latent TGF-β的结合的药物中的应用
CN117551707A (zh) * 2024-01-12 2024-02-13 中国药科大学 S-取代半胱氨酸的制备方法、ama衍生物及其制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE386802T1 (de) 1997-06-12 2008-03-15 Novartis Int Pharm Ltd Künstliche antikörperpolypeptide
EP2241331A3 (en) * 2003-12-15 2011-03-09 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Novel anti-DC-SIGN antibodies
US8076303B2 (en) 2005-12-13 2011-12-13 Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide and oligonucleotide prodrugs
JP5769616B2 (ja) 2008-04-30 2015-08-26 イミュノジェン・インコーポレーテッド クロスリンカーおよびそれらの使用
AU2013358892B2 (en) 2012-12-13 2018-06-21 Aduro Biotech, Inc. Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use
CN112386604A (zh) 2013-04-29 2021-02-23 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 cGAS的调节剂
RS59500B1 (sr) 2013-05-18 2019-12-31 Aduro Biotech Inc Sastavi i metode za aktiviranje signaliziranja koje je zavisno od „stimulatora gena za interferon“
CA2931146C (en) 2013-11-22 2022-06-28 Brock University Use of fluorinated cyclic dinucleotides as oral vaccine adjuvants
US9315523B2 (en) 2013-12-06 2016-04-19 Rutgers, The State University Of New Jersey Cyclic dinucleosides
SG11201609021QA (en) 2014-06-04 2016-11-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Cyclic di-nucleotides as modulators of sting
US10011630B2 (en) 2014-12-16 2018-07-03 Invivogen Cyclic dinucleotides for cytokine induction
JP6692826B2 (ja) 2015-03-10 2020-05-13 アドゥロ バイオテック，インク． 「インターフェロン遺伝子刺激因子」依存性シグナル伝達の活性化のための組成物及び方法
WO2017004499A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of viral infection
WO2017011622A1 (en) 2015-07-14 2017-01-19 Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions that induce rig-i-and other pattern recongnition receptors
CR20180101A (es) 2015-08-13 2018-04-12 Merck Sharp & Dohme Compuestos di-nucleóticos cíclicos como agonistas de sting
JP7100227B2 (ja) 2016-07-06 2022-07-13 エフ－スター・セラピューティクス・インコーポレイテッド 疾患の治療のための化合物、組成物、および方法
WO2018009652A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Sperovie Biosciences, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
CR20190071A (es) 2016-07-15 2019-10-29 Sperovie Biosciences Inc Compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades
WO2018013887A1 (en) 2016-07-15 2018-01-18 Sperovie Biosciences, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
AU2017378783A1 (en) * 2016-12-20 2019-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic dinucleotide sting agonists for cancer treatment
CA3049791A1 (en) * 2017-01-27 2018-08-02 Silverback Therapeutics, Inc. Tumor targeting conjugates and methods of use thereof
AR113224A1 (es) * 2017-04-28 2020-02-19 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo que comprenden un agonista de sting

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020092617A1 (en) 2020-05-07
US20210170043A1 (en) 2021-06-10
EP3873938A1 (en) 2021-09-08
TW202027790A (zh) 2020-08-01
CN113348181A (zh) 2021-09-03
UY38433A (es) 2020-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210346387A1 (en) Antibody conjugates comprising toll-like receptor agonist
JP2020517700A (ja) Ｓｔｉｎｇアゴニストを含む抗体コンジュゲート
US20200164084A1 (en) Antibody conjugates comprising toll-like receptor agonist and combination therapies
JP2024023225A (ja) 抗体－サイトカイングラフト化タンパク質及び癌の治療における使用方法
JP2022509929A (ja) Ｓｔｉｎｇアゴニストを含むｄｃ－ｓｉｇｎ抗体コンジュゲート
TW202304996A (zh) 抗-b7-h3抗體及抗體藥物結合物
US20210139585A1 (en) Cd19 binding molecules and uses thereof
KR20220010743A (ko) Bcma에 대한 삼중특이적 결합 분자 및 이의 용도
US20230053449A1 (en) Dc-sign antibody drug conjugates
WO2020089815A1 (en) Antibody conjugates comprising sting agonist
WO2021211984A1 (en) Diels-alder conjugation methods
RU2797559C2 (ru) Производные 3-(5-гидрокси-1-оксоизоиндолин-2-ил) пиперидин-2,6-диона и их применение в лечении заболеваний, связанных с белком с "цинковыми пальцами" 2 (ikzf2) семейства ikaros