TW202027790A - 包含sting激動劑之dc-sign抗體軛合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供了包含軛合至STING激動劑的抗DC-SIGN抗體的免疫軛合 物。還揭露了製備免疫軛合物的方法和使用該免疫軛合物治療癌症之方法。

Description

包含STING激動劑之DC-SIGN抗體軛合物 相關申請的交叉引用
本申請要求2018年10月31日提交的美國臨時申請號62/753,264的權益，將其內容藉由引用以其整體特此併入。
序列表
本申請包含序列表，該序列表已以ASCII格式電子提交，並藉由引用以其整體特此併入。該ASCII副本創建於2019年9月11日，命名為PAT058304-WO-PCT_SL.txt且大小為548,879位元組。
本發明總體上關於包含STING激動劑的抗DC-SIGN抗體軛合物，以及它們用於治療或預防癌症的用途。
樹突細胞特異性細胞間黏附分子-3-結合非整合素(DC-SIGN)係存在於巨噬細胞和樹突細胞二者表面的C型凝集素受體(Soilleux EJ等人(2002)J Luekoc Biol.[白血球生物學雜誌]71(3)：445-57)。DC-SIGN識別並結合 含甘露糖的碳水化合物，這係一類常見於病毒、細菌和真菌的病原體相關的分子模式(PAMP)。這種結合相互作用激活了巨噬細胞攝取和病原體的內化(McGreal E等人(2005)Curr Opin Immunol.[當前免疫學觀點]17(1)：18-24,Engering A等人(2002)J Immunol.[免疫學雜誌]168(5)：2118-26)。另外，在髓樣樹突細胞和前漿細胞樣(pre-plasmacytoid)樹突細胞上，DC-SIGN介導樹突細胞展開與血液內皮的相互作用以及對CD4+ T細胞的活化(Geijtenbeek T等人(2000)Cell[細胞]100(5)：575-85)。
除了起黏附和內化分子的作用外，最近的研究還表明，DC-SIGN可以藉由調節toll樣受體來激活先天性免疫(den Dunnen J等人(2009)Cancer Immunol.Immunother.[癌症免疫學免疫療法]58(7)：1149-57)，儘管其詳細機制尚不清楚。先天性免疫係抵抗環境危害的快速的非特異性免疫應答，該等環境危害包括但不限於病原體，例如細菌或病毒。適應性免疫係更慢但更具特異性的免疫應答，這種免疫應答賦予宿主長期或保護性免疫，並且涉及將初始T淋巴細胞分化和活化成CD4+ T輔助細胞和/或CD8+細胞毒性T細胞，促進了細胞和體液免疫。因此，先天性免疫系統的抗原呈遞細胞(例如樹突細胞或巨噬細胞)藉由吞噬和加工外來抗原並將其在細胞表面呈遞給T細胞，從而激活T細胞應答，而成為先天性與適應性免疫系統之間的關鍵環節。在癌症生物學中，DC-SIGN與其他C型凝集素一起參與樹突細胞對腫瘤的識別，並被認為在與腫瘤相關的免疫應答中起關鍵作用(van Gisbergen KP等人(2005)Cancer Res[癌症研究]65(13)：5935-44)。另外，腫瘤微環境中的樹突細胞通常受到周圍腫瘤細胞的負面影響並形成抑制性表型(Janco JM等人(2015)J Immunol.[免疫學雜誌]194(7)：2985-2991)。能夠誘導樹突細胞活化的新型療法代表一類重 要的潛在癌症治療。因此，樹突細胞(特別是DC-SIGN)係開發新型癌症免疫療法治療的重要靶標。
STING(干擾素基因刺激因子)係與內質網相關的細胞內模式識別受體(PRR)，該內質網可作為胞質DNA感測器(Ishikawa和Barber,Nature[自然]2008,455(7213)：674-678)。據報導，STING包含四個假定的跨膜區(Ouyang等人，Immunity[免疫](2012)36,1073)，並且能夠激活NF-kB、STAT6和IRF3轉錄途徑以誘導I型干擾素(例如IFN-α和IFN-β)的表現並在表現後發揮有效的抗病毒狀態(Ishikawa和Barber,Nature[自然](2008)455(7213)：674-678；Chen等人，Cell[細胞](2011)147,436-446)。相反，STING的缺失使得鼠類胚胎成纖維細胞極易受負鏈病毒(包括水皰性口炎病毒)感染(Ishikawa和Barber,Nature[自然](2008)455(7213)：674-678)。先天性免疫細胞(例如樹突細胞)藉由STING激動作用被有效激活(Woo SR等人(2014)Immunity[免疫]41(5)：830-42)，並且包含對內源性和藥理學STING激動劑的關鍵應答者群體。
儘管開發了多種用於治療癌症的有效的生物劑、小分子以及最近基於細胞的治療劑，但仍然存在重大的臨床挑戰，例如腫瘤異質性、獲得性抗性和亞群體患者響應性。仍迫切需要用於治療疾病，特別是癌症的新的免疫療法。
本發明基於以下發現：藉由C型凝集素受體DC-SIGN和與STING激動劑軛合的抗體靶向樹突細胞和巨噬細胞可誘導有效的樹突細胞和巨噬細胞 活化以及抗腫瘤免疫應答。與單獨的單一藥劑的組合相比，DC-SIGN靶向劑和STING激動劑的獨特組合(工程化為單一治療劑)可提供更大的臨床益處。
本發明提供了包含與STING激動劑軛合的抗DC-SIGN抗體的免疫軛合物、其藥學上可接受的鹽、其藥物組成物、及以上各項的組合，它們可用於治療疾病，特別是癌症。本發明進一步提供了治療、預防或減輕癌症的方法，該等方法包括向有需要的受試者施用有效量的本發明的免疫軛合物。術語「免疫軛合物」和「抗體軛合物」在本文中可互換使用。本發明還提供了包含STING激動劑和連接子(linker)的化合物，該等化合物可用於與抗體軛合，從而製造本發明的免疫刺激軛合物(或免疫刺激因子抗體軛合物(ISAC))。本文描述了本發明的多個實施方式。
在一個實施方式中，本申請揭露了包含抗DC-SIGN抗體(Ab)或其功能片段的免疫軛合物，該抗體或其功能片段經由連接子(L)與干擾素基因的刺激因子(STING)受體(D)的激動劑偶聯，其中該連接子視需要包含一個或多個切割元件。
在一個實施方式中，該免疫軛合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m )n (式(I))
其中：
Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；
L係包含一個或多個切割元件的連接子；
D係具有針對STING受體的激動劑活性的藥物部分；
m係從1至8的整數；並且
n係從1至20的整數。
在另一個實施方式中，該免疫軛合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m )n (式(I))
其中：
Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；
L係連接子；
D係與STING受體結合的藥物部分；
m係從1至8的整數；並且
n係從1至20的整數；
其中從該免疫軛合物釋放的D或其切割產物具有STING激動劑活性。
在另一個實施方式中，該免疫軛合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m )n (式(I))
其中：
Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；
L係連接子；
D係與STING受體結合的藥物部分；
m係從1至8的整數；並且
n係從1至20的整數；
其中該免疫軛合物將D或其切割產物遞送至該Ab靶向的細胞，並且其中D或其切割產物具有STING激動劑活性。
在另一個實施方式中，該免疫軛合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m )n (式(I))
其中：
Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；
L係包含一個或多個切割元件的連接子；
D係與STING受體結合的藥物部分；
m係從1至8的整數；並且
n係從1至20的整數；
其中該免疫軛合物在該Ab靶向的細胞中釋放D或其切割產物，並且其中D或其切割產物具有STING激動劑活性。
在另一個實施方式中，該免疫軛合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m )n (式(I))
其中：
Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；
L係包含一個或多個切割元件的連接子；
D係具有針對STING受體的激動劑活性的藥物部分；
m係從1至8的整數；並且
n係從1至20的整數；
其中該免疫軛合物在該Ab靶向的細胞中釋放D或其切割產物，並且其中D或其切割產物在該細胞中具有STING激動劑活性。
在另一個實施方式中，本申請揭露了用於將STING受體激動劑遞送至細胞的免疫軛合物，該免疫軛合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m )n (式(I))
其中：
Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；
L係包含一個或多個切割元件的連接子；
D係與STING受體結合的藥物部分；
m係從1至8的整數；並且
n係從1至20的整數；
其中該免疫軛合物與細胞表面上的DC-SIGN特異性結合並被內化到該細胞中，並且其中D或其切割產物從L切割並具有STING激動劑活性，如藉由一種或 多種選自以下的STING激動劑測定法確定的：干擾素刺激測定、hSTING wt測定、THP1-Dual測定、TANK結合激酶1(TBK1)測定、或干擾素-γ-誘導型蛋白10(IP-10)分泌測定。
在一些實施方式中，如果D或其切割產物與STING結合，並且能夠刺激表現STING的細胞中產生與未處理的表現STING的細胞相比高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍或更多倍的一種或多種STING依賴性細胞介素，則D或其切割產物具有STING激動劑活性。在另一個實施方式中，該STING依賴性細胞介素選自干擾素、1型干擾素、IFN-α、IFN-β、3型干擾素、IFNλ、IP10、TNF、IL-6、CXCL9、CCL4、CXCL11、CCL5、CCL3、或CCL8。在其他實施方式中，如果D或其切割產物與STING結合，並且能夠刺激表現STING的細胞中TBK1的磷酸化作用與未處理的表現STING的細胞相比高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍或更多倍，則D或其切割產物具有STING激動劑活性。在另外的實施方式中，如果D或其切割產物與STING結合，並且能夠刺激表現STING的細胞中選自圖1A-圖1O和圖2A-圖2L中列出的任何一種轉錄物的STING依賴性轉錄物的表現與未處理的表現STING的細胞相比高至少5倍或更多倍，則D或其切割產物具有STING激動劑活性。在一些實施方式中，該STING依賴性轉錄物的表現增加了5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、700倍或更多倍。在另一個實施方式中，如果D或其切割產物與STING結合，並且能夠以20微莫耳(μM)、15μM、10μM、9μM、8μM、7μM、6μM、5μM、4μM、3μM、2μM、1μM、或更低的EC50在表現STING的細胞中刺激由干擾素(IFN)刺激的應答元件控制的螢光素酶報告基因的表現，則D或其切割產物具有STING激動劑活 性。在其他實施方式中，如果D或其切割產物與STING結合，並且能夠在表現STING的細胞中刺激由干擾素(IFN)刺激的應答元件控制的螢光素酶報告基因的表現水平至等於或大於50μM的2'3'-cGAMP的刺激水平，則D或其切割產物具有STING激動劑活性。在一些實施方式中，該表現STING的細胞係THP1-Dual細胞，並且該螢光素酶報告基因係THP1-Dual細胞中的IRF-Lucia報告基因，並且視需要，該STING激動劑活性藉由針對表7所述的THP1-Dual測定確定。在另一個實施方式中，該螢光素酶報告基因係5xISRE-mIFNb-GL4報告基因，並且該表現STING的細胞係表現野生型人STING蛋白的細胞，並且視需要，該STING激動劑活性藉由表7中所述的hSTING wt測定確定。在其他實施方式中，在IP-10分泌測定中，該免疫軛合物以5納莫耳(nM)或更低的EC50刺激從該Ab靶向的表現STING的細胞分泌IP-10。
在本文揭露的一些實施方式中，該免疫軛合物經腸胃外施用。在一些實施方式中，該Ab與人DC-SIGN特異性結合。在一些實施方式中，該Ab不與人L-SIGN結合。在一些實施方式中，該Ab係人的或人源化的。在其他實施方式中，該Ab係單株抗體。
在本文揭露的免疫軛合物的一些實施方式中，該Ab包含經修飾的Fc區。在一個實施方式中，該Ab在以下位置中的一個或多個處包含半胱胺酸，該位置根據EU編號進行編號：
(a)抗體重鏈的位置152、360和375，以及
(b)抗體輕鏈的位置107、159和165。
在一些實施方式中，該抗DC-SIGN抗體與包含SEQ ID NO：320-323的胺基酸序列的表位特異性結合。在一些實施方式中，該抗DC-SIGN抗體包含：
a.重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：1的HCDR1(重鏈互補決定區1)、SEQ ID NO：2的HCDR2(重鏈互補決定區2)、和SEQ ID NO：3的HCDR3(重鏈互補決定區3)；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：14的LCDR1(輕鏈互補決定區1)、SEQ ID NO：15的LCDR2(輕鏈互補決定區2)、和SEQ ID NO：16的LCDR3(輕鏈互補決定區3)；
b.重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：25的HCDR1、SEQ ID NO：26的HCDR2、和SEQ ID NO：27的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：38的LCDR1、SEQ ID NO：39的LCDR2、和SEQ ID NO：40的LCDR3；
c.重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：49的HCDR1、SEQ ID NO：26的HCDR2、和SEQ ID NO：50的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：59的LCDR1、SEQ ID NO：39的LCDR2、和SEQ ID NO：60的LCDR3；
d.重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：74的HCDR1、SEQ ID NO：26的HCDR2、和SEQ ID NO：50的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：59的LCDR1、SEQ ID NO：39的LCDR2、和SEQ ID NO：82的LCDR3；
e.重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：88的HCDR1、SEQ ID NO：26的HCDR2、和SEQ ID NO：50的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：94的LCDR1、SEQ ID NO：95的LCDR2、和SEQ ID NO：82的LCDR3；
f.重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：111的HCDR1、SEQ ID NO：26的HCDR2、和SEQ ID NO：27的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區 包含SEQ ID NO：38的LCDR1、SEQ ID NO：39的LCDR2、和SEQ ID NO：118的LCDR3；
g.重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：49的HCDR1、SEQ ID NO：26的HCDR2、和SEQ ID NO：50的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：59的LCDR1、SEQ ID NO：39的LCDR2、和SEQ ID NO：124的LCDR3；
h.重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：74的HCDR1、SEQ ID NO：26的HCDR2、和SEQ ID NO：50的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：59的LCDR1、SEQ ID NO：39的LCDR2、和SEQ ID NO：124的LCDR3；
i.重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：88的HCDR1、SEQ ID NO：26的HCDR2、和SEQ ID NO：50的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：94的LCDR1、SEQ ID NO：95的LCDR2、和SEQ ID NO：124的LCDR3；
j.重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：138的HCDR1、SEQ ID NO：139的HCDR2、和SEQ ID NO：140的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：59的LCDR1、SEQ ID NO：39的LCDR2、和SEQ ID NO：118的LCDR3；
k.重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：153的HCDR1、SEQ ID NO：154的HCDR2、和SEQ ID NO：155的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：166的LCDR1、SEQ ID NO：167的LCDR2、和SEQ ID NO：168的LCDR3；
l.重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：178的HCDR1、SEQ ID NO：179的HCDR2、和SEQ ID NO：180的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變 區包含SEQ ID NO：191的LCDR1、SEQ ID NO：192的LCDR2、和SEQ ID NO：193的LCDR3；
m.重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：203的HCDR1、SEQ ID NO：204的HCDR2、和SEQ ID NO：205的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：216的LCDR1、SEQ ID NO：217的LCDR2、和SEQ ID NO：218的LCDR3；
n.重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：227的HCDR1、SEQ ID NO：228的HCDR2、和SEQ ID NO：229的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：216的LCDR1、SEQ ID NO：217的LCDR2、和SEQ ID NO：238的LCDR3；
o.重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：244的HCDR1、SEQ ID NO：26的HCDR2、和SEQ ID NO：245的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：253的LCDR1、SEQ ID NO：254的LCDR2、和SEQ ID NO：255的LCDR3；
p.重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：264的HCDR1、SEQ ID NO：265的HCDR2、和SEQ ID NO：266的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：277的LCDR1、SEQ ID NO：278的LCDR2、和SEQ ID NO：279的LCDR3；
q.重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：264的HCDR1、SEQ ID NO：265的HCDR2、和SEQ ID NO：296的HCDR3；以及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：277的LCDR1、SEQ ID NO：278的LCDR2、和SEQ ID NO：279的LCDR3。
在一些實施方式中，該抗DC-SIGN抗體包含：
a.含有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：21的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
b.含有SEQ ID NO：34的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：45的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
c.含有SEQ ID NO：55的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：64的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
d.含有SEQ ID NO：34的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：70的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
e.含有SEQ ID NO：78的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：84的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
f.含有SEQ ID NO：90的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：99的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
g.含有SEQ ID NO：103的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：107的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
h.含有SEQ ID NO：114的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：120的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
i.含有SEQ ID NO：55的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：126的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
j.含有SEQ ID NO：78的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：130的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
k.含有SEQ ID NO：90的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：134的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
l.含有SEQ ID NO：145的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：149的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
m.含有SEQ ID NO：162的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
n.含有SEQ ID NO：187的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：199的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
o.含有SEQ ID NO：212的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：223的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
p.含有SEQ ID NO：234的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：240的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
q.含有SEQ ID NO：249的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：260的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
r.含有SEQ ID NO：273的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：284的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
s.含有SEQ ID NO：288的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：292的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或
t.含有SEQ ID NO：298的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：284的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在一些實施方式中，該抗DC-SIGN抗體包含：
a.含有SEQ ID NO：12的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：23的胺基酸序列的輕鏈；
b.含有SEQ ID NO：36的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：47的胺基酸序列的輕鏈；
c.含有SEQ ID NO：57的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：66的胺基酸序列的輕鏈；
d.含有SEQ ID NO：36的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：72的胺基酸序列的輕鏈；
e.含有SEQ ID NO：80的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：86的胺基酸序列的輕鏈；
f.含有SEQ ID NO：92的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：101的胺基酸序列的輕鏈；
g.含有SEQ ID NO：105的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：109的胺基酸序列的輕鏈；
h.含有SEQ ID NO：116的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的輕鏈；
i.含有SEQ ID NO：57的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：128的胺基酸序列的輕鏈；
j.含有SEQ ID NO：80的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：132的胺基酸序列的輕鏈；
k.含有SEQ ID NO：92的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：136的胺基酸序列的輕鏈；
l.含有SEQ ID NO：147的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：151的胺基酸序列的輕鏈；
m.含有SEQ ID NO：164的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：176的胺基酸序列的輕鏈；
n.含有SEQ ID NO：189的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的輕鏈；
o.含有SEQ ID NO：214的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：225的胺基酸序列的輕鏈；
p.含有SEQ ID NO：236的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：242的胺基酸序列的輕鏈；
q.含有SEQ ID NO：251的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：262的胺基酸序列的輕鏈；
r.含有SEQ ID NO：275的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：286的胺基酸序列的輕鏈；
s.含有SEQ ID NO：290的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：294的胺基酸序列的輕鏈；或
t.含有SEQ ID NO：300的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：286的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，L經由與該Ab中的一個或多個經修飾的半胱胺酸殘基軛合而與該Ab附接。在一個實施方式中，L經由該Ab重鏈的位置152和375處的經修飾的半胱胺酸殘基與該Ab軛合，其中該位置根據EU編號確定。在一個實施方式中，L經由該Ab重鏈的位置152處的經修飾的半胱胺酸殘基與該Ab軛合，其中該位置根據EU編號確定。在一個實施方式中，L經由該Ab重鏈的位置375處的經修飾的半胱胺酸殘基與該Ab軛合，其中該位置根據EU編號確定。在一些實施方式中，L經由馬來醯亞胺鍵與該半胱胺酸軛合。
在本文揭露的免疫軛合物的一個實施方式中，D係二核苷酸。在一些情況中，D係環二核苷酸(CDN)。在其他實施方式中，D係選自表1、表2、表3或表4的化合物中的任一種的化合物。
在本文揭露的一些實施方式中，D係選自如下的化合物：
Figure 108139544-A0202-12-0016-1
在本文揭露的一些實施方式中，D係選自如下的化合物：
Figure 108139544-A0202-12-0016-2
在本文揭露的一些實施方式中，D係選自如下的化合物：
Figure 108139544-A0202-12-0017-3
在一個實施方式中，本申請揭露了免疫軛合物，其中L係包含一個或多個切割元件的可切割連接子。在一些實施方式中，L包含兩個或更多個 切割元件，並且每個切割元件獨立地選自自殺式間隔子(self-immolative spacer)和易於切割的基團。在一些實施方式中，該切割選自酸誘導的切割、肽酶誘導的切割、酯酶誘導的切割、糖苷酶誘導的切割、磷酸二酯酶誘導的切割、磷酸酶誘導的切割、蛋白酶誘導的切割、脂肪酶誘導的切割或二硫鍵切割。
在本文揭露的免疫軛合物的一個實施方式中，該連接子-藥物部分(-(L-(D)m ))，其中m係1，具有選自以下的結構：
Figure 108139544-A0202-12-0018-358
、
Figure 108139544-A0202-12-0018-359
、和
Figure 108139544-A0202-12-0018-360
，
其中：
Lc係連接子組分，並且每個Lc獨立地選自如本文揭露的連接子組分；
x係選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整數；
y係選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整數；
p係選自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整數；
並且每個切割元件(CE )獨立地選自自殺式間隔子和易於切割的基團，該切割選自酸誘導的切割、肽酶誘導的切割、酯酶誘導的切割、糖苷酶誘導的切割、磷酸二酯酶誘導的切割、磷酸酶誘導的切割、蛋白酶誘導的切割、脂肪酶誘導的切割或二硫鍵切割。
在本文揭露的免疫軛合物的一個實施方式中，該連接子(L)或連接子-藥物部分(-(L-(D)m ))，其中m係1，具有選自以下的結構：
Figure 108139544-A0202-12-0018-361
、
Figure 108139544-A0202-12-0018-362
、和
Figure 108139544-A0202-12-0018-363
，
其中：
Lc係連接子組分，並且每個Lc獨立地選自如本文揭露的連接子組分；
x係選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整數；
y係選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整數；
p係選自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整數；
並且每個切割元件(CE )獨立地選自自殺式間隔子和易於切割的基團，該切割選自酸誘導的切割、肽酶誘導的切割、酯酶誘導的切割、糖苷酶誘導的切割、磷酸二酯酶誘導的切割、磷酸酶誘導的切割、蛋白酶誘導的切割、脂肪酶誘導的切割或二硫鍵切割。在一些實施方式中，L具有選自以下的結構，或者L包含選自以下的結構組分：
Figure 108139544-A0202-12-0019-4
Figure 108139544-A0202-12-0020-5
Figure 108139544-A0202-12-0021-6
在本文揭露的一些實施方式中，該免疫軛合物選自以下：
Figure 108139544-A0202-12-0022-7
Figure 108139544-A0202-12-0023-8
Figure 108139544-A0202-12-0024-9
Figure 108139544-A0202-12-0025-10
Figure 108139544-A0202-12-0026-11
Figure 108139544-A0202-12-0027-12
Figure 108139544-A0202-12-0028-13
Figure 108139544-A0202-12-0029-14
其中：
每個G1 獨立地選自
Figure 108139544-A0202-12-0029-15
、
Figure 108139544-A0202-12-0029-16
和
Figure 108139544-A0202-12-0029-17
，其中G1 的*指示與-CR8 R9 -的附接點；
XA 係C(=O)-、-C(=S)-或-C(=NR11 )-且每個Z1 係NR12 ；
XB 係C，且每個Z2 係N；
G2 係
Figure 108139544-A0202-12-0029-18
、
Figure 108139544-A0202-12-0029-19
或
Figure 108139544-A0202-12-0029-20
，其中G2 的*指示與-CR8a R9a -的附接點；
XC 係C(=O)-、-C(=S)-或-C(=NR11 )-且每個Z3 係NR12 ；
XD 係C，且每個Z4 係N；
Y1 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
Y2 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
Y3 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SR10 、SeH、Se- 、BH3 、SH或S- ；
Y4 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SR10 、SeH、Se- 、BH3 、SH或S- ；
Y5 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y6 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y7 係O或S；
Y8 係O或S；
Y9 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y10 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y11 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
q係1、2或3；
每個R1 獨立地是部分飽和的或芳香族單環雜環基或者部分飽和的或芳香族稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每個雜原子獨立地選自O、N或S、或其互變異構物，其中R1 被獨立地選自以下各項中的0、1、2、3或4個取代基取代：-NHL1 R115 ，F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
每個R1a 獨立地是部分飽和的或芳香族單環雜環基或者部分飽和的或芳香族稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每個雜原子獨立地選自O、N或S、或其互變異構物，其中R1a 被獨立地選自以下各項中的0、1、2、3或4個取代基取代：-NHL1 R115 ，F，Cl，Br， OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
每個R1b 獨立地是部分飽和的或芳香族單環雜環基或者部分飽和的或芳香族稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每個雜原子獨立地選自O、N或S、或其互變異構物，其中R1b 被獨立地選自以下各項中的0、1、2、3或4個取代基取代：-NHL1 R115 ，F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
每個R2 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R2 的-OC(O)O苯 基和R2 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R3 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3 的-OC(O)O苯基和R3 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R4 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R4 的- OC(O)O苯基和R4 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R5 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 的-OC(O)O苯基和R5 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R6 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R6 的-OC(O)O苯 基和R6 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R7 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R7 的-OC(O)O苯基和R7 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R8 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R8 的-OC(O)O苯 基和R8 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R9 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R9 的-OC(O)O苯基和R9 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R2a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R2a 的-OC(O)O苯 基和R2a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R3a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3a 的-OC(O)O苯基和R3a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R4a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R4a 的-OC(O)O苯 基和R4a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R5a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5a 的-OC(O)O苯基和R5a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R6a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R6a 的-OC(O)O苯 基和R6a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R7a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R7a 的-OC(O)O苯基和R7a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R8a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R8a 的-OC(O)O苯 基和R8 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R9a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R9a 的-OC(O)O苯基和R9a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R10 獨立地選自由以下項組成之群組：H、C1 -C12 烷基、C1 -C6 雜烷基、 -(CH2 CH2 O)n CH2 CH2 C(=O)OC1 -C6 烷基、和
Figure 108139544-A0202-12-0039-21
，其中R10 的C1 -C12 烷基和C1 -C6 雜烷基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：-OH、C1 -C12 烷氧基、-S-C(=O)C1 -C6 烷基、鹵代、-CN、C1 -C12 烷基、-O-芳基、_O-雜芳 基、-O-環烷基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基、-OC(O)OC1 -C6 烷基和C(O)OC1 -C6 烷基，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基、和雜芳基
被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：C1 -C12 烷基、O-C1 -C12 烷基、C1 -C12 雜烷基、鹵代、CN、OH、側氧基、芳基、雜芳基、O-芳基、O-雜芳基、-C(=O)C1 -C12 烷基、-OC(=O)C1 -C12 烷基、-C(=O)OC1 -C12 烷基、-OC(=O)OC1 -C12 烷基、-C(=O)N(R11 )-C1 -C12 烷基、-N(R11 )C(=O)-C1 -C12 烷基；-OC(=O)N(R11 )-C1 -C12 烷基、-C(=O)-芳基、-C(=O)-雜芳基、-OC(=O)-芳基、-C(=O)O-芳基、-OC(=O)-雜芳基、-C(=O)O-雜芳基、-C(=O)O-芳基、-C(=O)O-雜芳基、-C(=O)N(R11 )-芳基、-C(=O)N(R11 )-雜芳基、-N(R11 )C(O)-芳基、-N(R11 )2C(O)-芳基、-N(R11 )C(O)-雜芳基、和S(O)2 N(R11 )-芳基；
每個R11 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
每個R12 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
R3 和R6 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R3 與R6 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R3a 和R6a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R3a 與R6a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R2 和R3 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R2 與R3 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R2a 和R3a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R2a 與R3a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R4 和R3 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R4 與R3 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R4a 和R3a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R4a 與R3a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R5 和R6 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5 與R6 連接時，該O在R5 位置處鍵合；
R5a 和R6a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5a 與R6a 連接時，該O在R5a 位置處鍵合；
R5 和R7 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5 與R7 連接時，該O在R5 位置處鍵合；
R5a 和R7a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5a 與R7a 連接時，該O在R5a 位置處鍵合；
R8 和R9 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基，以及
R8a 和R9a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基，
L1 係連接子；
每個R115 獨立地是
Figure 108139544-A0202-12-0042-22
、
Figure 108139544-A0202-12-0042-23
、
Figure 108139544-A0202-12-0042-24
、
Figure 108139544-A0202-12-0042-25
、
Figure 108139544-A0202-12-0042-26
、
Figure 108139544-A0202-12-0042-27
、
Figure 108139544-A0202-12-0042-28
、
Figure 108139544-A0202-12-0042-29
、-C(=O)-、-ON=***、-S-、-NHC(=O)CH2 -***、-S(=O)2 CH2 CH2 -***、-(CH2 )2 S(=O)2 CH2 CH2 -***、-NHS(=O)2 CH2 CH2- ***、-NHC(=O)CH2 CH2 -***、-CH2 NHCH2 CH2 -***、- NHCH2 CH2 -***、
Figure 108139544-A0202-12-0042-30
、
Figure 108139544-A0202-12-0042-31
、
Figure 108139544-A0202-12-0042-32
、
Figure 108139544-A0202-12-0042-33
、
Figure 108139544-A0202-12-0042-34
Figure 108139544-A0202-12-0043-35
、或
Figure 108139544-A0202-12-0043-37
，其中R115 的***指示與Ab的附接點；
R13 係H或甲基；
R14 係H、-CH3 或苯基；
每個R110 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、F、Cl、和-OH；
每個R111 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、F、Cl、-NH2 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-CN、-NO2 和-OH；
每個R112 獨立地選自H、C1-6 烷基、氟、被-C(=O)OH取代的苄氧基、被-C(=O)OH取代的苄基、被-C(=O)OH取代的C1-4 烷氧基和被-C(=O)OH取代的C1-4 烷基；
Ab係抗體或其功能片段；並且
y係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本文揭露的一些實施方式中，該免疫軛合物包含選自以下的結構：
Figure 108139544-A0202-12-0043-2953
Figure 108139544-A0202-12-0043-2954
Figure 108139544-A0202-12-0044-40
Figure 108139544-A0202-12-0044-41
Figure 108139544-A0202-12-0044-42
Figure 108139544-A0202-12-0044-43
Figure 108139544-A0202-12-0044-44
Figure 108139544-A0202-12-0044-45
Figure 108139544-A0202-12-0044-46
Figure 108139544-A0202-12-0044-48
Figure 108139544-A0202-12-0045-49
Figure 108139544-A0202-12-0045-50
Figure 108139544-A0202-12-0045-51
Figure 108139544-A0202-12-0045-52
Figure 108139544-A0202-12-0045-53
Figure 108139544-A0202-12-0045-55
Figure 108139544-A0202-12-0045-56
Figure 108139544-A0202-12-0046-57
Figure 108139544-A0202-12-0046-58
Figure 108139544-A0202-12-0046-59
Figure 108139544-A0202-12-0046-60
Figure 108139544-A0202-12-0046-61
Figure 108139544-A0202-12-0046-62
Figure 108139544-A0202-12-0046-63
Figure 108139544-A0202-12-0046-64
Figure 108139544-A0202-12-0047-65
Figure 108139544-A0202-12-0047-66
Figure 108139544-A0202-12-0047-67
Figure 108139544-A0202-12-0047-68
Figure 108139544-A0202-12-0047-69
Figure 108139544-A0202-12-0047-70
Figure 108139544-A0202-12-0047-71
Figure 108139544-A0202-12-0048-72
Figure 108139544-A0202-12-0048-73
Figure 108139544-A0202-12-0048-74
Figure 108139544-A0202-12-0048-75
Figure 108139544-A0202-12-0048-76
Figure 108139544-A0202-12-0048-77
Figure 108139544-A0202-12-0048-78
Figure 108139544-A0202-12-0049-79
Figure 108139544-A0202-12-0049-80
Figure 108139544-A0202-12-0049-81
Figure 108139544-A0202-12-0049-82
Figure 108139544-A0202-12-0049-83
Figure 108139544-A0202-12-0049-84
Figure 108139544-A0202-12-0049-85
Figure 108139544-A0202-12-0050-86
Figure 108139544-A0202-12-0050-87
Figure 108139544-A0202-12-0050-88
Figure 108139544-A0202-12-0050-89
Figure 108139544-A0202-12-0050-90
Figure 108139544-A0202-12-0050-91
Figure 108139544-A0202-12-0051-92
Figure 108139544-A0202-12-0051-93
Figure 108139544-A0202-12-0051-94
Figure 108139544-A0202-12-0051-95
Figure 108139544-A0202-12-0051-96
Figure 108139544-A0202-12-0051-98
Figure 108139544-A0202-12-0052-99
Figure 108139544-A0202-12-0052-100
在本文揭露的其他實施方式中，該免疫軛合物包含選自以下的 結構：
Figure 108139544-A0202-12-0052-2955
；
Figure 108139544-A0202-12-0052-103
Figure 108139544-A0202-12-0052-104
Figure 108139544-A0202-12-0053-105
Figure 108139544-A0202-12-0053-106
Figure 108139544-A0202-12-0053-107
Figure 108139544-A0202-12-0053-108
Figure 108139544-A0202-12-0053-109
Figure 108139544-A0202-12-0054-110
Figure 108139544-A0202-12-0054-111
Figure 108139544-A0202-12-0054-112
Figure 108139544-A0202-12-0054-113
Figure 108139544-A0202-12-0054-114
Figure 108139544-A0202-12-0054-115
Figure 108139544-A0202-12-0055-118
Figure 108139544-A0202-12-0055-119
Figure 108139544-A0202-12-0055-120
Figure 108139544-A0202-12-0055-121
Figure 108139544-A0202-12-0055-123
Figure 108139544-A0202-12-0056-127
Figure 108139544-A0202-12-0056-128
Figure 108139544-A0202-12-0056-129
Figure 108139544-A0202-12-0056-130
Figure 108139544-A0202-12-0056-131
Figure 108139544-A0202-12-0057-132
Figure 108139544-A0202-12-0057-133
Figure 108139544-A0202-12-0057-134
Figure 108139544-A0202-12-0057-137
Figure 108139544-A0202-12-0057-138
Figure 108139544-A0202-12-0057-139
Figure 108139544-A0202-12-0058-140
Figure 108139544-A0202-12-0058-141
Figure 108139544-A0202-12-0058-142
Figure 108139544-A0202-12-0058-144
Figure 108139544-A0202-12-0058-145
Figure 108139544-A0202-12-0058-146
Figure 108139544-A0202-12-0059-147
Figure 108139544-A0202-12-0059-148
Figure 108139544-A0202-12-0059-149
Figure 108139544-A0202-12-0059-150
Figure 108139544-A0202-12-0059-151
Figure 108139544-A0202-12-0060-152
Figure 108139544-A0202-12-0060-153
Figure 108139544-A0202-12-0060-154
Figure 108139544-A0202-12-0060-155
Figure 108139544-A0202-12-0060-156
Figure 108139544-A0202-12-0061-157
Figure 108139544-A0202-12-0061-158
Figure 108139544-A0202-12-0061-159
Figure 108139544-A0202-12-0061-160
Figure 108139544-A0202-12-0061-161
Figure 108139544-A0202-12-0062-162
Figure 108139544-A0202-12-0062-163
Figure 108139544-A0202-12-0062-164
Figure 108139544-A0202-12-0062-165
Figure 108139544-A0202-12-0062-166
Figure 108139544-A0202-12-0063-167
Figure 108139544-A0202-12-0063-168
Figure 108139544-A0202-12-0063-169
Figure 108139544-A0202-12-0063-170
Figure 108139544-A0202-12-0064-171
Figure 108139544-A0202-12-0064-172
Figure 108139544-A0202-12-0064-173
Figure 108139544-A0202-12-0064-174
Figure 108139544-A0202-12-0064-175
Figure 108139544-A0202-12-0064-176
Figure 108139544-A0202-12-0065-177
Figure 108139544-A0202-12-0065-178
Figure 108139544-A0202-12-0065-179
Figure 108139544-A0202-12-0065-180
；以及
Figure 108139544-A0202-12-0065-182
在一些實施方式中，該免疫軛合物具有體內抗腫瘤活性。
本申請還揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含如本文揭露的免疫軛合物，和藥學上可接受的賦形劑。
本申請還揭露了如本文揭露的免疫軛合物用於和一種或多種另外的治療劑組合使用。在一個實施方式中，該另外的治療劑選自由以下項組成 之群組：共抑制分子的抑制劑、共刺激分子的激活劑、細胞介素、減少細胞介素釋放綜合症(CRS)的藥劑、化學療法、靶向抗癌療法、溶瘤細胞藥物、細胞毒性劑、基於免疫的療法、疫苗或細胞療法。在另一個實施方式中，該另外的治療劑係共抑制分子的抑制劑、共刺激分子的激活劑、或細胞介素，其中：
(i)該共抑制分子選自計劃性死亡-1(PD-1)、計劃性死亡配位基1(PD-L1)、淋巴細胞激活基因-3(LAG-3)、或T細胞免疫球蛋白結構域和黏蛋白結構域3(TIM-3)，
(ii)該共刺激分子係糖皮質激素誘導的TNFR相關蛋白(GITR)，以及
(iii)該細胞介素係與可溶形式的IL-15受體α(IL-15Ra)複合的IL-15。
本申請還揭露了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的患者施用治療有效量的如本文揭露的免疫軛合物、其藥物組成物、或包含免疫軛合物的與一種或多種另外的治療劑的組合的組成物。
本申請還揭露了如本文揭露的免疫軛合物、其藥物組成物、或包含免疫軛合物的與一種或多種另外的治療劑的組合的組成物用於治療有需要的受試者的癌症的用途。
在另一個實施方式中，本申請揭露了如本文揭露的免疫軛合物、其藥物組成物、或包含免疫軛合物的與一種或多種另外的治療劑的組合的組成物用於在癌症的治療中使用。
在又另一個實施方式中，本文揭露了如本文揭露的免疫軛合物、其藥物組成物、或包含免疫軛合物的與一種或多種另外的治療劑的組合的組成物在製造用於治療癌症的藥物中的用途。
在一些實施方式中，該癌症選自肉瘤、腺癌、胚細胞瘤、癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、淋巴癌、結腸癌、腎癌、尿路上皮癌、前列腺癌、咽癌、直腸癌、腎細胞癌、小腸癌、食管癌、黑色素 瘤、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、結直腸癌、肛門區癌、腹膜癌、胃癌(stomach cancer或gastric cancer)、食管癌、唾液腺癌、睾丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、陰莖癌、惡性膠質瘤、神經母細胞瘤、子宮頸癌、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性髓細胞性白血病)、慢性髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、兒童實體瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤(CNS)、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊髓軸腫瘤、腦幹膠質細胞瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤、神經內分泌瘤(包括類癌瘤、胃泌素瘤、和胰島細胞癌)、間皮瘤、神經鞘瘤(包括聽神經瘤)、腦膜瘤、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發的癌症(包括由石棉誘導的癌症)、白血病、淋巴瘤、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴性白血病(CLL)、骨髓增生異常綜合症、B細胞急性淋巴性白血病(「BALL」)、T細胞急性淋巴性白血病(「TALL」)、B細胞幼淋巴球性白血病、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤、柏基特氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞白血病、小細胞-或大細胞濾泡性淋巴瘤、惡性淋巴組織增生性疾病、MALT淋巴瘤、外膜細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良、骨髓增生異常綜合症、漿母細胞性淋巴瘤、漿細胞樣樹突狀細胞瘤、和華氏巨球蛋白血症。
在一些實施方式中，經靜脈內、腫瘤內或皮下向該受試者施用該免疫軛合物。
本申請還揭露了如本文揭露的免疫軛合物、其藥物組成物、或包含免疫軛合物的與一種或多種另外的治療劑的組合的組成物用於作為藥物使用。
本申請還揭露了製造如本文揭露的任一種免疫軛合物之方法，該方法包括以下步驟：
a)使D和L反應以形成L-(D)m ；和
b)使L-(D)m 和Ab反應以形成該免疫軛合物Ab-(L-(D)m )n (式(I))。
在另一個實施方式中，本申請揭露了具有選自以下結構的化合物：式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、或式(F)，或者其立體異構物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 108139544-A0202-12-0068-183
Figure 108139544-A0202-12-0069-184
其中：
每個G1 獨立地選自
Figure 108139544-A0202-12-0069-185
、
Figure 108139544-A0202-12-0069-186
或
Figure 108139544-A0202-12-0069-187
，其中G1 的*指示與-CR8 R9 -的附接點；
XA 係C(=O)-、-C(=S)-或-C(=NR11 )-且每個Z1 係NR12 ；
XB 係C，且每個Z2 係N；
G2 係
Figure 108139544-A0202-12-0069-188
、
Figure 108139544-A0202-12-0069-189
或
Figure 108139544-A0202-12-0069-190
，其中G2 的*指示與-CR8a R9a -的附接點；
XC 係C(=O)-、-C(=S)-或-C(=NR11 )-且每個Z3 係NR12 ；
XD 係C，且每個Z4 係N；
Y1 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
Y2 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
Y3 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SR10 、SeH、Se- 、BH3 、SH或S- ；
Y4 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SR10 、SeH、Se- 、BH3 、SH或S- ；
Y5 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y6 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y7 係O或S；
Y8 係O或S；
Y9 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y10 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y11 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
q係1、2或3；
R1 係部分飽和的或芳香族單環雜環基或者部分飽和的或芳香族稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每個雜原子獨立地選自O、N或S、或者其互變異構物，其中R1 被獨立地選自以下各項中的0、1、2、3或4個取代基取代：-NHL1 R15 ，F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
R1a 係部分飽和的或芳香族單環雜環基或者部分飽和的或芳香族稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每個雜原子獨立地選自O、N或S、或者其互變異構物，其中R1a 被獨立地選自以下各項中的0、1、2、3或4個取代基取代：-NHL1 R15 ，F，Cl，Br，OH，SH， NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
R1b 係部分飽和的或芳香族單環雜環基或者部分飽和的或芳香族稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每個雜原子獨立地選自O、N或S、或者其互變異構物，其中R1b 被獨立地選自以下各項中的0、1、2、3或4個取代基取代：-NHL1 R15 ，F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
每個R2 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R2 的-OC(O)O苯 基和R2 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R3 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3 的-OC(O)O苯基和R3 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R4 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R4 的- OC(O)O苯基和R4 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R5 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 的-OC(O)O苯基和R5 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R6 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R6 的-OC(O)O苯 基和R6 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R7 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R7 的-OC(O)O苯基和R7 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R8 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R8 的-OC(O)O苯 基和R8 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R9 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R9 的-OC(O)O苯基和R9 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R2a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R2a 的-OC(O)O苯基和R2a 的C1 - C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R3a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3a 的-OC(O)O苯基和R3a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R4a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R4a 的-OC(O)O苯基和R4a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯 基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R5a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5a 的-OC(O)O苯基和R5a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R6a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R6a 的-OC(O)O苯基和R6a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代 炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R7a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R7a 的-OC(O)O苯基和R7a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R8a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R8a 的-OC(O)O苯基和R8 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、- OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R9a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R9a 的-OC(O)O苯基和R9a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R10 獨立地選自由以下項組成之群組：H、C1 -C12 烷基、C1 -C6 雜烷基、 -(CH2 CH2 O)n CH2 CH2 C(=O)OC1 -C6 烷基、和
Figure 108139544-A0202-12-0079-192
，其中R10 的C1 -C12 烷基和C1-C6 雜烷基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：-OH、C1 -C12 烷氧基、-S-C(=O)C1 -C6 烷基、鹵代、-CN、C1 -C12 烷基、-O-芳基、_O-雜芳基、-O-環烷基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基、-OC(O)OC1 -C6 烷基和C(O)OC1 -C6 烷基，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基、和雜芳基
被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：C1 -C12 烷基、O-C1 -C12 烷基、C1 -C12 雜烷基、鹵代、CN、OH、側氧基、芳基、雜芳基、O-芳基、 O-雜芳基、-C(=O)C1 -C12 烷基、-OC(=O)C1 -C12 烷基、-C(=O)OC1 -C12 烷基、-OC(=O)OC1 -C12 烷基、-C(=O)N(R11 )-C1 -C12 烷基、-N(R11 )C(=O)-C1 -C12 烷基；-OC(=O)N(R11 )-C1 -C12 烷基、-C(=O)-芳基、-C(=O)-雜芳基、-OC(=O)-芳基、-C(=O)O-芳基、-OC(=O)-雜芳基、-C(=O)O-雜芳基、-C(=O)O-芳基、-C(=O)O-雜芳基、-C(=O)N(R11 )-芳基、-C(=O)N(R11 )-雜芳基、-N(R11 )C(O)-芳基、-N(R11 )2C(O)-芳基、-N(R11 )C(O)-雜芳基、和S(O)2 N(R11 )-芳基；
每個R11 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
每個R12 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
R3 和R6 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R3 與R6 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R3a 和R6a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R3a 與R6a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R2 和R3 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R2 與R3 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R2a 和R3a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R2a 與R3a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R4 和R3 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R4 與R3 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R4a 和R3a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R4a 與R3a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R5 和R6 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5 與R6 連接時，該O在R5 位置處鍵合；
R5a 和R6a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5a 與R6a 連接時，該O在R5a 位置處鍵合；
R5 和R7 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5 與R7 連接時，該O在R5 位置處鍵合；
R5a 和R7a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5a 與R7a 連接時，該O在R5a 位置處鍵合；
R8 和R9 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基，以及
R8a 和R9a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基，L1 係-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)OC(R12 )2 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m C(=O)-**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X4 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、- C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X4 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m C(=O)-**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X4 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)X4 C(=O)X6 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O))X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、- C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 (CH2 )m C(=O)X2 X1 C(=O)-**、-C(=O)O(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m C(=O)NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m C(R12 )2 -**、-C(=O)OCH2 )m C(R12 )2 SS(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m C(=O)NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 (CH2 )m C(=O)X2 X1 C(=O)-**、-C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、- C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-(CH2 )m (CHOH)(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m **、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m C(=O)NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m C(R12 )2 -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O))X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )mNR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2)m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m C(R12 )2 SS(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m C(=O)NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 (CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)O(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 - **、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 -、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X5 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 C(=O)NR11 (CH2 )m X5 (CH2 )m -**、-C(=O)X6 C(=O)(CH2 )mNR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m C(=O)-**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X4 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、- C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X1 C(=O)NR11 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)-**、-C(=O)X1 X2 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X1 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、和-C(=O)X1 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**，
其中L1 的**指示與R15 的附接點；
R15 係
Figure 108139544-A0202-12-0087-193
、-ONH2 、-NH2 、
Figure 108139544-A0202-12-0087-194
、
Figure 108139544-A0202-12-0087-195
、
Figure 108139544-A0202-12-0087-196
、
Figure 108139544-A0202-12-0087-197
、
Figure 108139544-A0202-12-0087-198
、
Figure 108139544-A0202-12-0087-199
、-N3 、
Figure 108139544-A0202-12-0087-200
、-SH、-SR12 、-SSR17 、-S(=O)2 (CH=CH2 )、-(CH2 )2 S(=O)2 (CH=CH2 )、-NHS(=O)2 (CH=CH2 )、- NHC(=O)CH2 Br、-NHC(=O)CH2 I、
Figure 108139544-A0202-12-0087-201
、-C(O)NHNH2 、
Figure 108139544-A0202-12-0087-202
、
Figure 108139544-A0202-12-0088-203
X1 係
Figure 108139544-A0202-12-0088-204
或
Figure 108139544-A0202-12-0088-205
，其中X1 的*指示與X2 的附接點；
X2 選自
Figure 108139544-A0202-12-0089-206
、
Figure 108139544-A0202-12-0089-207
、
Figure 108139544-A0202-12-0089-208
、
Figure 108139544-A0202-12-0089-209
Figure 108139544-A0202-12-0089-210
、或
Figure 108139544-A0202-12-0089-211
；其中X2 的*指示與X1 或與NR11 的附接點；
X3 係
Figure 108139544-A0202-12-0089-212
、
Figure 108139544-A0202-12-0089-213
、
Figure 108139544-A0202-12-0089-214
或
Figure 108139544-A0202-12-0089-215
；
X4 係-O(CH2 )n SSC(R12 )2 (CH2 )n -或-(CH2 )n C(R12 )2 SS(CH2 )n O-；
X5 係
Figure 108139544-A0202-12-0089-216
、
Figure 108139544-A0202-12-0089-218
或
Figure 108139544-A0202-12-0089-219
，其中X5 的**指示朝向R15 的方向；
X6 係
Figure 108139544-A0202-12-0089-220
、
Figure 108139544-A0202-12-0089-221
、
Figure 108139544-A0202-12-0089-222
、
Figure 108139544-A0202-12-0089-223
或
Figure 108139544-A0202-12-0089-224
或，其中X6 的**指示朝向R15 的方向；
R17 係2-吡啶基或4-吡啶基；
每個R11 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
每個R12 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
每個m獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；以及
每個n獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18。
每個R110 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、F、Cl、和-OH；
每個R111 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、F、Cl、-NH2 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-CN、-NO2 和-OH；
每個R112 獨立地選自H、C1-6 烷基、氟、被-C(=O)OH取代的苄氧基、被-C(=O)OH取代的苄基、被-C(=O)OH取代的C1-4 烷氧基和被-C(=O)OH取代的C1-4 烷基；
並且前提係，R1 、R1a 或R1b 中的至少一個被-NHL1 R15 取代，或者R3 、R4 、R5 、R7 、R3a 、R4a 、R5a 或R7a 中的至少一個係-OL1 R15 。
在一些實施方式中，L1 係-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)OC(R12 )2 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR8 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m C(=O)-**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X4 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、- (CH2 )m (CHOH)(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m **、-C(=O)X6 C(=O)(CH2 )mNR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X4 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、或-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**，
其中L1 的**指示與R15 的附接點。
在一些實施方式中，該化合物選自：
Figure 108139544-A0202-12-0091-227
Figure 108139544-A0202-12-0091-230
Figure 108139544-A0202-12-0091-232
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在一些實施方式中，該化合物選自：
Figure 108139544-A0202-12-0097-276
Figure 108139544-A0202-12-0097-277
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Figure 108139544-A0202-12-0098-287
在一些實施方式中，該化合物選自：
Figure 108139544-A0202-12-0098-288
Figure 108139544-A0202-12-0098-289
在一些實施方式中，該化合物係：
Figure 108139544-A0202-12-0099-290
[圖1A-1D]顯示了DC-SIGN免疫軛合物在體外激活人DC和巨噬細胞的示例性數據。所有DC-SIGN抗體C1免疫軛合物均誘導單核細胞樹突細胞和巨噬細胞上DC-SIGN的下調，這表明靶標接合(圖1A和1C)，並且如藉由CD86上調所測量的誘導單核細胞樹突細胞和巨噬細胞活化(圖1B和1D)。
[圖2A-2D]顯示了DC-SIGN免疫軛合物在體外激活人DC和巨噬細胞的示例性數據。C1、C18和C31的2B2(DAPA)免疫軛合物誘導單核細胞樹突細胞和巨噬細胞上DC-SIGN的下調(圖2A和2C)，這表明靶標接合，並且如藉由CD86上調所測量的誘導單核細胞樹突細胞和巨噬細胞活化(圖2B和2D)。
[圖3A-3D]顯示了DAR2 DC-SIGN免疫軛合物在體外激活人DC和巨噬細胞的示例性數據。Hz 2B2(DAPA)C1和Hz 2B2(DAPA)DAR2 C1誘導單核細胞樹突細胞和巨噬細胞上DC-SIGN的下調(圖3A和3C)，這表明靶標接合，並且如藉由CD86上調所測量的誘導單核細胞樹突細胞和巨噬細胞活化(圖3B和3D)。
[圖4A-4D]顯示了DC-SIGN免疫軛合物誘導Tg+小鼠中細胞介素產生的示例性數據。在給藥後6小時，除C2之外，所有Hz 2B2(DAPA)免疫軛合物均誘導促炎細胞介素釋放，該細胞介素包括IL-6(圖4C)、TNFα(圖 4D)和IP-10(圖4B)，並且如藉由CD86上調所測量的，在給藥後24小時誘導樹突細胞成熟(圖4A)。與使用具有鄧尼特檢驗(Dunnett’s test)的單向方差分析(one way ANOVA)計算的經Tg鹽水處理的小鼠相比，*指示p值<0.05，**指示p值<0.003，****指示p值<0.0001。
[圖5A-5E]顯示了DC-SIGN免疫軛合物誘導Tg+小鼠中細胞介素產生的示例性數據。Tg+小鼠顯示了循環血漿IP-10(圖5A)、IFNβ(圖5B)、IL-6(圖5C)、TNFα(圖5D)和IL-12p70(圖5E)的明顯增加。藉由ELISA(IP-10和IFNβ)或中尺度發現多重分析(MesoScaleDiscovery Multiplex analysis)(所有其他分析物)分析血漿水平。使用具有Tukey檢驗的方差分析，與Tg- 2B2 hIgG1 DAPA C1組相比，****表示p值<0.0001。
[圖6A-6E]顯示了DC-SIGN免疫軛合物以靶標依賴性方式誘導DC活化的示例性數據。在用人源化2B2(DAPA)-C1處理的Tg+小鼠中，DC-SIGN水平顯著降低(圖6A)，這表明靶標接合。在來自用人源化2B2(DAPA)-C1處理的小鼠的CD8+和CD11b+ DC中，CD80和CD86均大幅上調(圖6B-6E)，這表明樹突細胞活化。使用具有Tukey檢驗的方差分析，與Tg- 2B2 hIgG1 DAPA C1組相比，**表示p值<0.004，****表示p值<0.0001。
[圖7A-7D]顯示了DC-SIGN免疫軛合物激活Tg+小鼠中的DC的示例性數據。用抗DC-SIGN(DAPA)C1軛合物處理的Tg+小鼠的表面DC-SIGN明顯下調(圖7A和7C)，這表明靶標接合。用抗DC-SIGN(DAPA)C1軛合物處理的Tg+小鼠在樹突細胞表面上也具有CD86的明顯上調，這表明DC活化(圖7B和7D)。與使用具有鄧尼特檢驗的單向方差分析計算的用鹽水處理的Tg+小鼠相比，****表示p值<0.0001。
[圖8A-8D]顯示了DC-SIGN免疫軛合物誘導Tg+小鼠中細胞介素產生的示例性數據。用抗DC-SIGN(DAPA)C1軛合物處理的Tg+小鼠顯示了 血漿IP-10(圖8A和8C)和TNFα水平(圖8B和8D)的明顯增加，這表明活化。與使用具有鄧尼特檢驗的單向方差分析計算的用鹽水處理的Tg+小鼠相比，*表示p值<0.05，**表示p值<0.002，****表示p值<0.0001。
[圖9A-9B]顯示了具有不同Fc形式的DC-SIGN免疫軛合物誘導Tg+小鼠中細胞介素產生的示例性數據。DAPA和WT Fc形式以及Fab2和Fab C1軛合物誘導IP-10產生(圖9A)。DAPA、WT和Fab2形式以靶標依賴性方式誘導Tg+小鼠中IL-12p70的產生(圖9B)。使用具有鄧尼特檢驗的方差分析，與Tg+同種型(DAPA)C1相比，****表示p值<0.0001，***表示p值<0.001，*表示p值<0.05。
[圖10A-10B]顯示了具有不同Fc形式的DC-SIGN免疫軛合物誘導Tg+小鼠中DC活化的示例性數據。2B2 C1軛合物的DAPA和WT Fc形式以及Fab2和Fab版本誘導DC-SIGN下調(圖10A)，這表明靶標接合，並且誘導DC上的CD86上調(圖10B)，這表明Tg+小鼠中的DC活化。使用具有鄧尼特檢驗的方差分析計算的，與Tg+同種型(DAPA)C1相比，****表示p值<0.0001。
[圖11A-11B]顯示了具有WT Fc形式的DC-SIGN免疫軛合物在體外激活人DC和巨噬細胞的示例性數據。WT和DAPA 2B2 C1軛合物均誘導單核細胞樹突細胞上DC-SIGN的下調，這表明靶標接合(圖11A)。如藉由CD86上調所測量的，WT和DAPA 2B2 C1軛合物均誘導單核細胞樹突細胞活化(圖11B)。
[圖12A-12D]顯示了具有不同Fc形式的DC-SIGN免疫軛合物誘導Tg+小鼠中DC活化和細胞介素產生的示例性數據。2B2 C1免疫軛合物的DAPA和Fc沈默版本均誘導高水平的循環IP-10(圖12A)和TNFα(圖12B)。2B2 C1軛合物的DAPA和Fc沈默版本均誘導DC-SIGN下調(圖12C)，這表明靶標接合，並且誘導DC上的CD86上調(圖12D)，這表明Tg+小鼠中的DC活化。使 用非配對學生t檢驗(Student’s t test)計算的，與適當的Tg-對照組相比，**指示p值<0.01，***指示p值<0.001。使用具有鄧尼特檢驗的單向方差分析，與鹽水處理的Tg+小鼠相比，****表示p值<0.0001。
[圖13A-13C]顯示了與游離CDN相比，DC-SIGN免疫軛合物誘導Tg+小鼠中細胞介素產生的示例性數據。與未處理的Tg+小鼠相比並且與用10μg游離T1-1化合物處理的小鼠相比，給藥1mg/kg的2B2(DAPA)C1或游離T1-1的Tg+小鼠的循環血漿IL-12p70(圖13C)、TNFα(圖13B)和IP-10(圖13A)水平升高。使用具有Tukey檢驗的方差分析，與未處理的Tg+相比，**表示p值為0.001，****表示p值<0.0001；使用非配對學生t檢驗，與未處理的Tg+相比，***表示p值<0.0001。
[圖14A-14C]顯示了與游離CDN相比，DC-SIGN免疫軛合物誘導DC活化的示例性數據。在用人源化2B2(DAPA)-C1處理的Tg+小鼠中，DC-SIGN水平顯著降低(圖14A)，這表明靶標接合。在來自用2B2(DAPA)C1處理的小鼠的DC表面上，CD80和CD86均顯著上調，其程度大於在用游離T1-1處理的動物中觀察到的程度(圖14B和14C)。使用具有Tukey檢驗的方差分析，與Tg+鹽水相比，**表示p值為0.001，***表示p值為0.0006，****表示p值<0.0001。
[圖15A-15D]顯示了1G12 DC-SIGN免疫軛合物誘導DC活化和細胞介素產生的示例性數據。用1G12(DAPA)C1處理的Tg+小鼠的表面DC-SIGN明顯下調(圖15A)，這表明靶標接合，並且其在樹突細胞表面上的CD86明顯上調，這表明活化(圖15B)。在給藥後6小時用1G12(DAPA)C1處理的Tg+小鼠中，IP-10(圖15D)和IL-12p70(圖15C)血漿水平顯著升高，這表明藉由DC-SIGN的正中靶標(on target)活化。使用具有鄧尼特檢驗的單向方差分析，與用1G12處理的Tg-小鼠相比，****表示p值<0.0001。
[圖16A-16C]顯示了DC-SIGN免疫軛合物的DAR2和DAR4版本誘導DC活化和細胞介素產生的示例性數據。抗體和有效負載匹配劑量的2B2(DAPA)DAR2 C1均以靶標依賴性方式誘導如藉由CD86上調所測量的DC活化(圖16A)，以及IL-12p70分泌(圖16C)和IP-10分泌(圖16B)。使用具有Tukey檢驗的方差分析，****表示p值<0.0001，***表示p值
Figure 108139544-A0202-12-0103-364
0.004，*表示p值為0.02。
[圖17A-17D]顯示了DC-SIGN免疫軛合物增強對DNP-KLH的抗體應答並促進Tg+小鼠中同種型轉換的示例性數據。用2B2(DAPA)C1處理的小鼠的總DNP結合IgG(圖17A)以及DNP結合抗體的IgG2a(圖17C)和IgG3(圖17D)亞類均顯著增加，但IgG1沒有增加(圖17B)。在非配對學生t檢驗中，與模擬處理組相比，**表示p值<0.01，*表示p值<0.05。
[圖18]顯示了DC-SIGN免疫軛合物在表現DC-SIGN的轉基因小鼠中延遲腫瘤生長的示例性數據。用1mpk的2B2(DAPA)C1軛合物處理的DC-SIGN Tg+小鼠顯著延遲了腫瘤生長動力學，而在給藥2B2(DAPA)C1後，Tg-小鼠未顯示出任何腫瘤生長損害。用未軛合的2B2(DAPA)抗體處理的Tg+和Tg-小鼠均未顯示出任何腫瘤體積變化。在非配對學生t檢驗中，****表示p值<0.0001，*表示p值<0.05。
[圖19A-19B]顯示了DC-SIGN免疫軛合物誘導表面PDL1上調的示例性數據。脾臟CD11c高樹突細胞(圖19A)和腫瘤駐留樹突細胞(tumor resident dendritic cells)以及單核細胞性骨髓源性抑制細胞(mMDSC)(圖19B)在給藥1mg/kg 2B2(DAPA)C1的Tg+小鼠中顯示出表面PDL1的顯著上調。使用具有Tukey檢驗的方差分析，與Tg+ 2B2(DAPA)相比，****表示p值<0.0001，*表示p值為0.002。
[圖20A-20F]顯示了DC-SIGN免疫軛合物增強腫瘤T細胞浸潤和T細胞活化的示例性數據。在給藥2B2(DAPA)C1的Tg+小鼠中，給藥後24和48小時觀察到CD3+ T細胞增加(圖20A和20B)。給藥後第7天，在來自給藥2B2(DAPA)C1的Tg+小鼠的腫瘤中觀察到CD8+ T細胞的顯著增加(圖20C)和FoxP3+ T調節細胞的顯著減少(圖20D)。給藥後24小時，在來自給藥2B2(DAPA)C1的Tg+小鼠的腫瘤中，在CD4和CD8 T細胞上觀察到如藉由CD69上調所測量的增強的T細胞活化(圖20E和20F)。使用具有Tukey檢驗的方差分析，與Tg+ Cysmab相比，****表示p值<0.0001，**表示p值
Figure 108139544-A0202-12-0104-365
0.003；使用學生t檢驗，與Tg- 2B2(DAPA)C1相比，**表示p值為0.02。
[圖21A-21B]顯示了DC-SIGN免疫軛合物與抗PDL1組合具有增強的抗腫瘤活性的示例性數據。用2B2(DAPA)C1和抗PDL1的組合處理的小鼠顯示出腫瘤體積減小增加(圖21A)，並且顯示出CD8 T細胞在其腫瘤中的浸潤增強(圖21B)。使用非配對學生t檢驗，與1mg/kg的同種型對照(DAPA)C1相比，**** p<0.0001，*** p<0.002，**p<0.01，*p<0.05。
[圖22A-22B]顯示了DAR2 DC-SIGN免疫軛合物與抗PDL1組合具有增強的抗腫瘤活性的示例性數據。用人源化2B2(DAPA)C1和抗PDL1或人源化2B2(DAPA)DAR2 C1和抗PDL1的組合處理的小鼠，與同種型對照處理的動物相比顯示出腫瘤體積的減小(圖22A)，並且與同種型對照組相比顯示出CD8 T細胞在其腫瘤中的浸潤增強(圖22B)。使用具有鄧尼特檢驗的單向方差分析，***指示p值<0.001；使用非配對學生t檢驗計算的，**指示p值<0.01；使用非配對學生t檢驗計算的，*指示p值<0.05。
[圖23A-23B]顯示了具有不同有效負載的DC-SIGN免疫軛合物與抗PDL1組合具有增強的抗腫瘤活性的示例性數據。用2B2(DAPA)C31與抗PDL1組合處理的Tg+動物的腫瘤明顯小於Tg-動物(圖23A)。與用相同方案 處理的Tg-動物相比，以0.3mg/kg的2B2(DAPA)C31和2B2(DAPA)C18與抗PDL1的組合處理的Tg+動物的腫瘤CD8+ T細胞浸潤顯著增加(圖23B)。使用非配對學生t檢驗(與具有相同有效負載的Tg-組相比)，p<0.01；使用具有Tukey檢驗的方差分析(與具有相同有效負載的Tg-組相比)，** p<0.01。
[圖24A-24B]顯示了960K03(DAPA)-C31軛合物以靶標依賴性方式誘導細胞介素產生的示例性數據。用960K03(DAPA)DAR4 C31以0.01、0.03、0.1、0.3或1毫克/千克體重(mpk)靜脈內(i.v.)處理表現人DC-SIGN基因(Tg+)或轉基因-陰性同窩仔畜對照(Tg-)的轉基因小鼠。給藥後6小時將小鼠放血以收集血漿用於分析循環細胞介素水平。Tg+小鼠顯示出循環血漿IP-10(圖24A)和TNFα(圖24B)明顯增加，並且藉由ELISA(IP-10)或中尺度發現多重分析(TNFα)分析血漿水平。使用具有Sidak檢驗的單向方差分析，與Tg-劑量匹配組相比，****表示p值<0.0001，並且**表示p值<0.01。
[圖25A-25B]顯示了960K03(DAPA)-C31軛合物以靶標依賴性方式誘導樹突細胞活化的示例性數據。用960K03(DAPA)DAR4 C31以0.01、0.03、0.1、0.3或1毫克/千克體重(mpk)靜脈內(i.v.)處理表現人DC-SIGN基因(Tg+)或轉基因-陰性同窩仔畜對照(Tg-)的轉基因小鼠。給藥後24小時收穫脾臟，並藉由流式細胞術分析以查看CD11c+樹突細胞。在用960K03(DAPA)DAR4 C31處理的Tg+小鼠中，DC-SIGN水平顯著降低(圖25A)，這表明靶標接合。在用960K03(DAPA)DAR4 C31處理的Tg+小鼠中，CD86在CD11c+樹突細胞上以劑量依賴性方式大幅上調(圖25B)，這表明樹突細胞活化。使用具有Sidak檢驗的單向方差分析，與Tg-劑量匹配組相比，****表示p值<0.0001，並且**表示p值<0.01。
[圖26A-26C]顯示了960K03(DAPA)-C31軛合物在體外在人單核細胞DC上具有活性的示例性數據。使用磁珠選擇藉由白血球去除術分離出初 級人單核細胞，並冷凍儲存在液氮中。對於單核細胞DC(moDC)分化，將細胞解凍並在含有GM-CSF和IL-4的培養基中孵育7天。在針對moDC和moMac二者的分化過程之後，將培養基洗掉並替換成含有與C31有效負載軛合的同種型對照(DAPA)或960K03(DAPA)的新鮮培養基。將游離T1-1化合物用作對照。與指示的化合物一起孵育24小時後，藉由流式細胞術評估細胞的活化。960K03(DAPA)C31軛合物誘導單核細胞樹突細胞上DC-SIGN的下調，這表明靶標接合(圖26A)。960K03(DAPA)C31誘導單核細胞樹突細胞活化(如藉由CD86上調所測量的)，其有效負載比同種型對照(DAPA)C31軛合物或未軛合的T1-1少(圖26B)。960K03(DAPA)C31還誘導IP-10分泌到更高濃度的培養上清液中，其有效負載比同種型對照(DAPA)C31軛合物或未軛合的T1-1少(圖26C)。
[圖27A-27B]顯示了960K03(DAPA)-C31軛合物與抗PDL1療法組合具有抗腫瘤活性的示例性數據。在表現人DC-SIGN基因(Tg+)或DC-SIGN陰性同窩仔畜對照(Tg-)的雌性轉基因小鼠的後脅中，皮下植入2.5 x 105 個MC38腫瘤細胞。在整個研究過程中，每週測量腫瘤3次。當腫瘤達到100-200立方毫米(mm3 )時，對小鼠進行0.1、0.3或1mg/kg 960K03(DAPA)DAR4 C31的單次處理。對照組未接受960K03(DAPA)DAR4 C31。在整個研究過程中(每3-4天)，所有組均以10mg/kg給予2劑量的抗PDL1殖株10F.9G2。用960K03(DAPA)DAR4 C31和抗PDL1的組合處理的小鼠，在0.3mg/kg以及1mg/kg的960K03(DAPA)DAR4 C31的劑量水平下均顯示出腫瘤體積減小增加(圖27A)。使用非配對學生t檢驗，與劑量匹配的Tg-對照組相比，**p<0.01，*p<0.05。給藥960K03(DAPA)DAR4 C31後7天，藉由流式細胞術分析腫瘤的T細胞浸潤。與劑量匹配的Tg-對照相比時，用960K03(DAPA) DAR4 C31和抗PDL1處理的小鼠顯示出CD8 T細胞在其腫瘤中的浸潤增強(圖27B)。使用具有Tukey檢驗的單向方差分析，與劑量匹配的Tg-對照組相比，**p<0.01。
本文描述了本發明的各種列舉的實施方式。應認識到，每個實施方式中指定的特徵可以與其他指定特徵組合以提供本發明的另外實施方式。
在本申請的全文中，如果說明書文本(例如，表8)與序列表之間存在差異，則以說明書文本為准。
定義
如本文所使用的，術語「C1 -C6 烷基」係指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團，該基團中不存在不飽和，具有從一個至六個碳原子，並且藉由單鍵附接到分子的其餘部分。「C1 -C6 烷基」基團的非限制性實例包括甲基、乙基、1-甲基乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基和己基。
如本文所使用的，術語「C2 -C6 烯基」係指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團，該基團包含至少一個雙鍵，具有從兩個至六個碳原子，藉由單鍵附接到分子的其餘部分。「C2 -C6 烯基」基團的非限制性實例包括乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-4-烯基和戊-1,4-二烯基。
如本文所使用的，術語「C2 -C6 炔基」係指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團，該基團包含至少一個三鍵，具有從兩個至六個碳原子，並且藉由單鍵附接到分子的其餘部分。「C2 -C6 炔基」基團的非限制性實例包括乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-4-炔基和戊-1,4-二炔基。
如本文所使用的，術語「C1 -C6 伸烷基」係指僅由碳和氫原子組成的二價直鏈或支鏈烴鏈基團，該基團中不存在不飽和，具有從一個至六個碳原子。
如本文所使用的，術語「C2 -C6 烯基」係指僅由碳和氫原子組成的二價直鏈或支鏈烴鏈基團，該基團包含至少一個雙鍵，具有從兩個至六個碳原子。
如本文所使用的，術語「C2 -C6 炔基」係指僅由碳和氫原子組成的二價直鏈或支鏈烴鏈基團，該基團包含至少一個三鍵，具有從兩個至六個碳原子。
如本文所使用的，術語「C1-6 烷氧基烷基」係指式-Ra-O-Ra的基團，其中每個Ra獨立地是如以上所定義的C1-6 烷基基團。氧原子可以與任一烷基基團中的任何碳原子鍵合。C1-6 烷氧基的實例包括但不限於，甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-乙基、1-乙氧基-丙基和2-甲氧基-丁基。
如本文所使用的，術語「C1 -C6 羥基烷基」係指如以上所定義的C1-6 烷基基團，其中C1-6 烷基基團的氫原子之一被OH替換。羥基C1-6 烷基的實例包括但不限於，羥基-甲基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、3-羥基-丙基和5-羥基-戊基。
如本文所使用的，術語「C3 -C8 環烷基」係指飽和、單環、稠合雙環、稠合三環或橋接多環形環系統。稠合雙環或橋接多環形環系統的非限制性實例包括雙環[1.1.1]戊烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[2.2.2]辛烷和金剛烷基。單環C3 -C8 環烷基基團的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基基團。
如本文所使用的，術語「C1 -C6 鹵代烷基」係指個別如本文所定義的「C1 -C6 烷基」，其中該「C1 -C6 烷基」的氫原子中的至少一個被鹵原子替 換。該C1 -C6 鹵代烷基基團可以是單C1 -C6 鹵代烷基，其中此類C1 -C6 鹵代烷基基團具有一個碘、一個溴、一個氯或一個氟。另外，該C1 -C6 鹵代烷基基團可以是二C1 -C6 鹵代烷基，其中此類C1 -C6 鹵代烷基基團可具有兩個獨立地選自碘、溴、氯或氟的鹵原子。此外，該C1 -C6 鹵代烷基基團可以是聚C1 -C6 鹵代烷基，其中此類C1 -C6 鹵代烷基基團可具有兩個或更多個相同的鹵原子或者兩個或更多個不同鹵原子的組合。此類聚C1 -C6 鹵代烷基可以是全鹵C1 -C6 鹵代烷基，其中個別C1 -C6 烷基的所有氫原子已經被鹵原子替換且該等鹵原子可相同或係不同鹵原子的組合。C1 -C6 鹵代烷基基團的非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。
如本文所使用的，術語「C2 -C6 鹵代烯基」係指個別如本文所定義的「C1 -C6 烯基」，其中該「C1 -C6 烯基」的氫原子中的至少一個被鹵原子替換。該C2-C6 鹵代烯基基團可以是單C1 -C6 鹵代烯基，其中此類C1 -C6 鹵代烯基基團具有一個碘、一個溴、一個氯或一個氟。另外，該C2 -C6 鹵代烯基基團可以是二C2 -C6 鹵代烯基，其中此類C2 -C6 鹵代烯基基團可具有兩個獨立地選自碘、溴、氯或氟的鹵原子。此外，該C2 -C6 鹵代烯基基團可以是聚C2 -C6 鹵代烯基，其中此類C2 -C6 鹵代烯基基團可具有兩個或更多個相同的鹵原子或者兩個或更多個不同鹵原子的組合。
如本文所使用的，術語「C2 -C6 鹵代炔基」係指個別如本文所定義的「C1 -C6 炔基」，其中該「C1 -C6 炔基」的氫原子中的至少一個被鹵原子替換。該C2 -C6 鹵代炔基基團可以是單C1 -C6 鹵代炔基，其中此類C1 -C6 鹵代炔基基團具有一個碘、一個溴、一個氯或一個氟。另外，該C2 -C6 鹵代炔基基團可以是二C2 -C6 鹵代炔基，其中此類C2 -C6 鹵代炔基基團可具有兩個獨立地選自碘、溴、氯或氟的鹵原子。此外，該C2 -C6 鹵代炔基基團可以是聚C2 -C6 鹵代炔基， 其中此類C2 -C6 鹵代烯基基團可具有兩個或更多個相同的鹵原子或者兩個或更多個不同鹵原子的組合。
如本文所使用的，術語「雜烷基」係指「烷基」部分，其中碳原子中的至少一個已被替換為雜原子(例如O、S或N)。
如本文所使用的，術語「3至6員雜環烷基」係指具有3至6個環成員的單環形環結構，其中該環成員中的一至兩者獨立地選自N、NH、NR16 、O或-S-，其中R16 係C1 -C6 烷基。如本文所使用的，3至6員雜環烷基基團的非限制性實例包括氮雜環丙烷-1-基、氮雜環丙烷-2-基、氮雜環丙烷-3-基、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷-2-基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷-4-基、硫雜環丁烷基、硫雜環丁烷-2-基、硫雜環丁烷-3-基、硫雜環丁烷-4-基、吡咯啶基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、吡咯啶-4-基、吡咯啶-5-基、四氫呋喃基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-4-基、四氫呋喃-5-基、四氫噻吩基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、四氫噻吩-4-基、四氫噻吩-5-基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基、哌啶-6-基、四氫哌喃基、四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-5-基、四氫哌喃-6-基、四氫硫代哌喃基、四氫硫代哌喃-2-基、四氫硫代哌喃-3-基、四氫硫代哌喃-4-基、四氫硫代哌喃-5-基、四氫硫代哌喃-6-基、哌
Figure 108139544-A0202-12-0110-366
基、哌
Figure 108139544-A0202-12-0110-367
-1-基、哌
Figure 108139544-A0202-12-0110-368
-2-基、哌
Figure 108139544-A0202-12-0110-369
-3-基、哌
Figure 108139544-A0202-12-0110-370
-4-基、哌
Figure 108139544-A0202-12-0110-371
-5-基、哌
Figure 108139544-A0202-12-0110-372
-6-基、
Figure 108139544-A0202-12-0110-373
啉基、
Figure 108139544-A0202-12-0110-374
啉-2-基、
Figure 108139544-A0202-12-0110-375
啉-3-基、
Figure 108139544-A0202-12-0110-376
啉-4-基、
Figure 108139544-A0202-12-0110-377
啉-5-基、
Figure 108139544-A0202-12-0110-378
啉-6-基、硫
Figure 108139544-A0202-12-0110-379
啉基、硫
Figure 108139544-A0202-12-0110-380
啉-2-基、硫
Figure 108139544-A0202-12-0110-381
啉-3-基、硫
Figure 108139544-A0202-12-0110-382
啉-4-基、硫
Figure 108139544-A0202-12-0110-383
啉-5-基、硫
Figure 108139544-A0202-12-0110-384
啉-6-基、氧硫雜環戊基、氧硫雜環戊-2-基、氧硫雜環戊-3-基、氧硫雜環戊-5-基、氧硫雜環戊-6-基、二噻
Figure 108139544-A0202-12-0110-385
基、二噻
Figure 108139544-A0202-12-0110-386
-2-基、二噻
Figure 108139544-A0202-12-0110-387
-3-基、二噻
Figure 108139544-A0202-12-0110-388
-5-基、二噻
Figure 108139544-A0202-12-0110-389
-6-基、二氧戊環基、二氧戊環-2-基、二氧戊環-4-基、二氧戊環-5-基、氧硫雜環己烷基、氧硫雜環己 烷-2-基、氧硫雜環己烷-3-基、氧硫雜環己烷-4-基、氧硫雜環己烷-5-基、二硫戊環基、二硫戊環-2-基、二硫戊環-4-基、二硫戊環-5-基、吡唑啶基、吡唑啶-1-基、吡唑啶-2-基、吡唑啶-3-基、吡唑啶-4-基和吡唑啶-5-基。
如本文所使用的，術語「雜環基」包括部分飽和的或芳香族單環或稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每個雜原子獨立地選自O、N或S。在較佳的實施方式中，該雜原子係氮。取代基的非限制性實例包括側氧基、鹵代、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、二-C1-6 烷基胺基。雜環基團可以附接在雜原子或碳原子上。
對於稠合雙環雜環基系統，該系統可以是完全芳香族的(即，兩個環都是芳香族的)。當係完全芳香族時，該雜環基可被稱為雜芳基。芳香族雙環雜芳基的實例包括具有2-5個雜原子(較佳的是氮原子)的9-10員稠合雙環雜芳基。非限制性實例係：吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]嗒
Figure 108139544-A0202-12-0111-390
基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡
Figure 108139544-A0202-12-0111-391
基、吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108139544-A0202-12-0111-392
基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡
Figure 108139544-A0202-12-0111-393
并[2,3-b]吡
Figure 108139544-A0202-12-0111-394
基、或 嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。稠合雙環雜環基的其他非限制性實例包括
Figure 108139544-A0202-12-0111-291
、
Figure 108139544-A0202-12-0111-292
另外，雙環雜環基環系統包括其中該稠合環中的一個係芳香族而另一個係非芳香族的雜環基環系統。對於此類系統，該雜環基被認為係部分飽和的。部分飽和的雙環系統的實例係例如二氫嘌呤，例如2-胺基-1,9-二氫-6H -嘌呤-9-基-6-酮和1,9-二氫-6H -嘌呤-9-基-6-酮。部分飽和的雙環系統的其他 實例係
Figure 108139544-A0202-12-0112-293
、
Figure 108139544-A0202-12-0112-294
、
Figure 108139544-A0202-12-0112-295
、
Figure 108139544-A0202-12-0112-296
、
Figure 108139544-A0202-12-0112-297
、
Figure 108139544-A0202-12-0112-298
、
Figure 108139544-A0202-12-0112-299
、
Figure 108139544-A0202-12-0112-300
雜環基還包括具有2至3個雜原子(較佳的是氮)的5員或6員環形芳香族雜環基(也稱為5員至6員雜芳基)。單環雜芳基的實例係：咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-
Figure 108139544-A0202-12-0112-395
二唑基、1,2,4-
Figure 108139544-A0202-12-0112-396
二唑基、1,2,5-
Figure 108139544-A0202-12-0112-397
二唑基、1,3,4-
Figure 108139544-A0202-12-0112-398
二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、
Figure 108139544-A0202-12-0112-399
唑-2-基、
Figure 108139544-A0202-12-0112-400
唑-4-基、
Figure 108139544-A0202-12-0112-401
唑-5-基、異
Figure 108139544-A0202-12-0112-402
唑-3-基、異
Figure 108139544-A0202-12-0112-403
唑-4-基、異
Figure 108139544-A0202-12-0112-404
唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、四唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、或吡啶基-4-基、嗒
Figure 108139544-A0202-12-0112-405
-3-基、嗒
Figure 108139544-A0202-12-0112-406
-4-基、吡
Figure 108139544-A0202-12-0112-407
-3-基、2-吡
Figure 108139544-A0202-12-0112-408
-2-基、吡
Figure 108139544-A0202-12-0112-409
-4-基、吡
Figure 108139544-A0202-12-0112-410
-5-基、2-,4-,或5-嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基。
雜環基還包括具有1-3個雜原子(較佳的是氮)的6員單環部分飽和的環。部分飽和的單環雜環基的實例係嘧啶-酮和嘧啶-二酮，具體地是嘧啶-2(1H)-酮和嘧啶-1-基-2,4(1H ,3H )-二酮。
雜環基能以各種互變異構形式存在。例如，當雜環基部分被氮原子旁邊的側氧基基團取代時，本發明也涉及其羥基互變異構形式。例如，2-胺基-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮可以互變異構為2-胺基-9H-嘌呤-6-醇。該互變異構化如下所示：
Figure 108139544-A0202-12-0113-301
如本文所使用的，術語互變異構物用於表示具有相同分子式但不同連線性的2個分子，該分子能以快速平衡狀態相互轉化。如下所示，互變異構物的其他實例係能以平衡狀態存在的硫代磷酸。
Figure 108139544-A0202-12-0113-302
類似地，磷酸以2種互變異構形式存在，它們以平衡狀態相互轉化。
如下所示，互變異構物的其他實例係能以平衡狀態存在的硫代磷酸。
Figure 108139544-A0202-12-0113-303
類似地，磷酸以2種互變異構形式存在，它們以平衡狀態相互轉化。
另外，如下所示，硫代磷酸和磷酸部分能以各自平衡狀態存在。
Figure 108139544-A0202-12-0113-304
Figure 108139544-A0202-12-0114-305
如本文所使用的，術語「藥物部分」係指如下化合物，該化合物與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個官能基，每個官能基能夠與連接子形成共價鍵。此類官能基的實例包括但不限於，一級胺、二級胺、羥基、硫醇、烯烴、炔烴和氮化物。在某些實施方式中，此類官能基包括本文提供的表5的反應性基團。
如本文所使用的，術語「糖部分」係指本發明化合物的以下環 結構：
Figure 108139544-A0202-12-0114-306
、
Figure 108139544-A0202-12-0114-307
或
Figure 108139544-A0202-12-0114-308
，其中Y1 、Y2 和Y3 各自獨立地選自-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -。
如本文所使用的，當展示化合物的部分結構時，波浪線(
Figure 108139544-A0202-12-0114-356
)指示該部分結構與分子其餘部分的附接點。
如本文所使用的，「DC-SIGN」(樹突細胞特異性細胞間黏附分子-3-結合非整合素，也稱為CD209、CD209分子、CDSIGN、CLEC4L、DC-SIGN1)係指跨膜受體，並且由於其在樹突細胞和巨噬細胞表面上的表現而被稱為DC-SIGN。蛋白質涉及先天性免疫系統，並識別範圍從寄生蟲到病毒(對公共衛生影響很大)的多種具有進化差異性的病原體。該蛋白質分為三個不同的結構域：N末端跨膜結構域、串聯重複頸部結構域和C型凝集素碳水化合物識別結構域。由C型凝集素和頸部結構域組成的細胞外區域藉由結合微生物和內源性細胞表面上的碳水化合物配位基而具有雙重作用，既作為病原體識別受體又係細胞黏附受體。該頸部區域對於同型寡聚化很重要，同型寡聚化允許受體以高親合力結合多價配位基。此蛋白質的頸部結構域中23個胺基酸重複在數量上變化很少，但該變化對配位基結合能力有重大影響。人DC-SIGN由CD209基 因(基因編號：30835)編碼，該基因在序列和功能上都與鄰近基因(基因編號：10332；通常稱為L-SIGN)密切相關。DC-SIGN和L-SIGN在其配位基結合特性和分佈方面係不同的。可變剪接導致多個變體。人CD209基因映射於染色體位置19p13.2，並且CD209基因的基因組序列可在GenBank中NG_012167.1處找到。在人中，有七個DC-SIGN同種型：1、3、4、5、6、7和8；本文中所使用的術語「DC-SIGN」用於總體上指所有DC-SIGN同種型。如本文所使用的，人DC-SIGN蛋白還涵蓋在其全長上與DC-SIGN同種型：1、3、4、5、6、7和8具有至少約70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的蛋白質，其中此類蛋白質仍具有DC-SIGN的至少一種功能。人DC-SIGN同種型1(最長的同種型)的mRNA和蛋白質序列為：
智人CD209分子(CD209)，轉錄物變體1，mRNA[NM_021155.3]
Figure 108139544-A0202-12-0115-309
Figure 108139544-A0202-12-0116-312
Figure 108139544-A0202-12-0117-313
Figure 108139544-A0202-12-0118-315
Figure 108139544-A0202-12-0118-316
(SEQ ID NO：302)
CD209抗原同種型4[智人][NP_066978.1]
Figure 108139544-A0202-12-0118-317
Figure 108139544-A0202-12-0118-318
(SEQ ID NO：303)
其他人DC-SIGN同種型的mRNA和蛋白質序列可在GeneBank中找到，其登記號如下：
DC-SIGN同種型3：NM_001144896.1(mRNA)→NP_001138368.1(蛋白質)；
DC-SIGN同種型4：NM_001144897.1(mRNA)→NP_001138369.1(蛋白質)；
DC-SIGN同種型5：NM_001144893.1(mRNA)→NP_001138365.1(蛋白質)；
DC-SIGN同種型6：NM_001144894.1(mRNA)→NP_001138366.1(蛋白質)；
DC-SIGN同種型7：NM_001144895.1(mRNA)→NP_001138367.1(蛋白質)；
DC-SIGN同種型8：NM_001144899.1(mRNA)→NP_001138371.1(蛋白質)；
以上所有序列均藉由引用特此併入。
如本文所使用的，「L-SIGN」(肝臟/淋巴結特異性細胞內黏附分子-3-結合非整合素，也稱為CLEC4M，CD299；LSIGN；CD209L；DCSIGNR；HP10347；DC-SIGN2；DC-SIGNR)係指跨膜受體，並且由於其在淋巴結和肝臟的內皮細胞中的表現而被稱為L-SIGN。蛋白質涉及先天性免疫系統，並識別範圍從寄生蟲到病毒(對公共衛生影響很大)的多種具有進化差異性的病原體。該蛋白質分為三個不同的結構域：N末端跨膜結構域、串聯重複頸部結構域和C型凝集素碳水化合物識別結構域。由C型凝集素和頸部結構域組成的細胞外區域藉由結合微生物和內源性細胞表面上的碳水化合物配位基而具有雙重作用，既作為病原體識別受體又係細胞黏附受體。該頸部區域對於同型寡聚化很重要，同型寡聚化允許受體以高親合力結合多價配位基。此蛋白質的頸部結構域中23個胺基酸重複在數量上的變化很常見，並且該變化對配位基 結合能力有重大影響。此基因在序列和功能上都與鄰近基因(基因編號：30835；通常稱為DC-SIGN或CD209)密切相關。DC-SIGN和L-SIGN在其配位基結合特性和分佈方面係不同的。可變剪接導致多個變體。人L-SIGN由CLEC4M基因(基因編號：10332)編碼，該基因映射於染色體位置19p13.2，並且CLEC4M基因的基因組序列可在GenBank中NG_029190.1處找到。在人中，有九個L-SIGN同種型：1、2、3、7、8、9、10、11、和12；本文中所使用的術語「L-SIGN」用於總體上指所有L-SIGN同種型。如本文所使用的，人L-SIGN蛋白還涵蓋在其全長上與L-SIGN同種型：1、2、3、7、8、9、10、11、和12具有至少約70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的蛋白質，其中此類蛋白質仍具有L-SIGN的至少一種功能。人L-SIGN同種型1(最長的同種型)的mRNA和蛋白質序列為：
智人C型凝集素結構域家族4成員M(CLEC4M)，轉錄物變體1，mRNA[NM_014257.4]
Figure 108139544-A0202-12-0120-319
Figure 108139544-A0202-12-0121-320
Figure 108139544-A0202-12-0122-321
(SEQ ID NO：304)
C型凝集素結構域家族4成員M同種型1[智人][NP_055072.3]
Figure 108139544-A0202-12-0122-322
Figure 108139544-A0202-12-0122-323
(SEQ ID NO：305)
其他人L-SIGN同種型的mRNA和蛋白質序列可在GeneBank中找到，其登記號如下：
L-SIGN同種型2：NM_001144904.1(mRNA)→NP_001138376.1(蛋白質)；
L-SIGN同種型3：NP_001138382.1(mRNA)→NP_001138383.1(蛋白質)；
L-SIGN同種型7：NM_001144906.1(mRNA)→NP_001138378.1(蛋白質)；
L-SIGN同種型8：NM_001144910.1(mRNA)→NP_001138382.1(蛋白質)；
L-SIGN同種型9：NM_001144909.1(mRNA)→NP_001138381.1(蛋白質)；
L-SIGN同種型10：NM_001144908.1(mRNA)→NP_001138380.1(蛋白質)；
L-SIGN同種型11：NM_001144907.1(mRNA)→NP_001138379.1(蛋白質)；
L-SIGN同種型12：NM_001144905.1(mRNA)→NP_001138377.1(蛋白質)；
以上所有序列均藉由引用特此併入。
如本文所使用的，術語「抗體」係指衍生自特異性結合抗原的免疫球蛋白分子的蛋白質、或多肽序列。抗體可以是多株或單株、多鏈或單鏈、或完整免疫球蛋白，並且可以衍生自天然來源或重組來源。天然存在的「抗體」係包含藉由二硫鍵相互連接的至少兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈的糖蛋白。每條重鏈由重鏈可變區(本文中縮寫為VH)和重鏈恒定區組成。該重鏈恒定區由三個結構域(CH1、CH2和CH3)組成。每條輕鏈由輕鏈可變區(本文中縮寫為VL)和輕鏈恒定區組成。該輕鏈恒定區由一個結構域，CL組成。VH和VL區可進一步細分為高變區，稱為互補決定區(CDR)，其間穿插有稱為框架區(FR)的更保守的區。每個VH和VL由從胺基末端到羧基末端按以下順序排列的三個CDR和四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈和輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合結構域。抗體的恒定區可以介導免疫球蛋白與宿主組織或因子(包括免疫系統的各種細胞(例如，效應細胞)和經典補體系統的第一成分(C1q))的結合。抗體可以是單株抗體、人抗體、人源化抗體、駱駝源化(camelised)抗體或嵌合抗體。該等抗體可以具有任何同種型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、類別(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亞類。
術語「抗體片段」或「抗原結合片段」或「功能片段」係指抗體的至少一部分，該至少一部分保留與抗原表位特異性地相互作用(例如，藉由結合、空間位阻、穩定/去穩定、空間分佈)的能力。抗體片段的實例包括但 不限於，Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段、scFv抗體片段、二硫鍵連接的Fv(sdFv)、由VH和CH1結構域組成的Fd片段、線性抗體、單結構域抗體例如sdAb(VL或VH)、駱駝科VHH結構域、由抗體片段(例如包含在鉸鏈區藉由二硫鍵連接的兩個Fab片段的二價片段)形成的多特異性抗體、和分離的CDR、或抗體的其他表位結合片段。抗原結合片段還可以摻入到單結構域抗體、大型抗體(maxibodies)、微型抗體(minibodies)、奈米抗體、細胞內抗體、雙體抗體、三體抗體、四體抗體、v-NAR和雙-scFv中(參見例如，Hollinger和Hudson,Nature Biotechnology[自然生物技術]23：1126-1136,2005)。還可以將抗原結合片段移植到基於多肽例如纖網蛋白III型(Fn3)的支架中(參見美國專利案號6,703,199，其描述了纖網蛋白多肽微型抗體)。術語「scFv」係指融合蛋白，該融合蛋白包含至少一個含有輕鏈可變區的抗體片段和至少一個含有重鏈可變區的抗體片段，其中該輕鏈可變區和重鏈可變區例如藉由合成連接子(例如短柔性多肽連接子)係連續連接的並且能夠表現為單鏈多肽，並且其中scFv保留了它所來源的完整抗體的特異性。除非另有說明，否則如本文所使用的，scFv可以例如相對於多肽的N末端和C末端以任何順序具有VL和VH可變區，該scFv可以包含VL-連接子-VH或者可以包含VH-連接子-VL。
如本文所使用的，術語「互補性決定區」或「CDR」係指賦予抗原特異性和結合親和力的抗體可變區內的胺基酸的序列。例如，一般來說，每個重鏈可變區中存在三個CDR(例如HCDR1、HCDR2、和HCDR3)，並且每個輕鏈可變區中存在三個CDR(LCDR1、LCDR2、和LCDR3)。給定CDR的精確胺基酸序列邊界可以使用許多眾所周知的方案中的任一種來確定，該等方案包括由以下文獻描述的那些：Kabat等人，(1991),「Sequences of Proteins of Immunological Interest[具有免疫學重要性的蛋白序列]」，第5版，美國國立衛生 研究院，公共衛生事業部，馬里蘭州貝塞斯達市(「卡巴特」編號方案)；Al-Lazikani等人，(1997)JMB 273,927-948(「喬西亞」編號方案)、或其組合，和免疫遺傳學(IMGT)編號(Lefranc,M.-P.,The Immunologist[免疫學家]，7,132-136(1999)；Lefranc,M.-P.等人，Dev.Comp.Immunol.[發育免疫學與比較免疫學]，27,55-77(2003)(「IMGT」編號方案)。在針對給定CDR區(例如，HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3、LC CDR1、LC CDR2或LC CDR3)的組合卡巴特和喬西亞編號方案中，在一些實施方式中，該等CDR對應於被定義為卡巴特CDR的一部分的胺基酸殘基，以及被定義為喬西亞CDR的一部分的胺基酸殘基。如本文所使用的，根據「喬西亞」編號方案定義的CDR有時也稱為「高變環」。
例如，根據卡巴特，重鏈可變結構域(VH)中的CDR胺基酸殘基編號為31-35(HCDR1)(例如在位置35後的一個或多個插入)、50-65(HCDR2)、和95-102(HCDR3)；並且輕鏈可變結構域(VL)中的CDR胺基酸殘基編號為24-34(LCDR1)(例如在位置27後的一個或多個插入)、50-56(LCDR2)、和89-97(LCDR3)。作為另一個實例，根據喬西亞，VH中的CDR胺基酸編號為26-32(HCDR1)(例如在位置31後的一個或多個插入)、52-56(HCDR2)、和95-102(HCDR3)；並且VL中的胺基酸殘基編號為26-32(LCDR1)(例如在位置30後的一個或多個插入)、50-52(LCDR2)、和91-96(LCDR3)。藉由結合卡巴特和喬西亞的CDR定義，CDR包含例如人VH中的胺基酸殘基26-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)和人VL中的胺基酸殘基24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)或由其組成。根據IMGT，VH中的CDR胺基酸殘基編號為大約26-35(CDR1)、51-57(CDR2)和93-102(CDR3)，並且VL中的CDR胺基酸殘基編號為大約 27-32(CDR1)、50-52(CDR2)和89-97(CDR3)(根據「卡巴特」編號)。根據IMGT，可以使用程式IMGT/DomainGap Align確定抗體的CDR區。
術語「表位」包括能夠特異性結合免疫球蛋白或以其他方式與分子相互作用的任何蛋白質決定簇。表位決定簇通常由分子的化學活性表面基團組成，例如胺基酸或碳水化合物或糖側鏈，並且可以具有特定的三維結構特徵以及特定的電荷特徵。表位可以是「線性的」或「構象的」。構象表位和線性表位差別在於：在變性溶劑的存在下，對構象表位(而不是線性表位)的結合喪失。
如本文所使用的，短語「單株抗體」或「單株抗體組成物」係指具有基本上相同的胺基酸序列或源自相同的遺傳來源的多肽(包括抗體、雙特異性抗體等)。此術語還包括單分子組成物的抗體分子的製劑。單株抗體組成物表現出對特定表位的單一結合特異性和親和力。
如本文所使用的，短語「人抗體」包括具有可變區的抗體，其中框架區和CDR區兩者均源自人來源的序列。此外，如果抗體含有恒定區，則恒定區還源自此類人序列，例如人種系序列或突變形式的人種系序列，或含有衍生自人框架序列分析的共有框架序列的抗體，例如，如描述於Knappik等人(2000.J Mol Biol[分子生物學雜誌]296,57-86)中。免疫球蛋白可變結構域(例如CDR)的結構和位置可使用眾所周知的編號方案來定義，例如，卡巴特編號方案，喬西亞編號方案，或卡巴特和喬西亞的組合，和免疫遺傳學(IMGT)編號(參見，例如Sequences of Proteins of Immunological Interest[具有免疫學重要性的蛋白序列]，美國衛生與公眾服務部(U.S.Department of Health and Human Services)(1991)，編輯Kabat等人；Al Lazikani等人，(1997)J.Mol.Bio.[分子生物學雜誌]273：927 948)；Kabat等人，(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest[具有免疫學重要性的蛋白序列]，第5版，NIH公 開案號91-3242美國衛生與公眾服務部；Chothia等人，(1987)J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]196：901-917；Chothia等人，(1989)Nature[自然]342：877-883；Al-Lazikani等人，(1997)J.Mal.Biol.[分子生物學雜誌]273：927-948；和Lefranc,M.-P.,The Immunologist[免疫學家]，7,132-136(1999)；Lefranc,M.-P.等人，Dev.Comp.Immunol.[發育與比較免疫學]，27,55-77(2003))。
本發明的人抗體可以包括不是由人序列編碼的胺基酸殘基(例如，藉由在體外隨機誘變或位點特異性誘變、或藉由在體內體細胞突變、或保守取代來引入突變以促進穩定性或生產)。然而，如本文所使用的，術語「人抗體」不旨在包括其中源自另一種哺乳動物物種(例如小鼠)種系的CDR序列已被移植到人框架序列中的抗體。
如本文所使用的，短語「重組人抗體」包括藉由重組方式製備、表現、產生或分離的所有人抗體，例如從動物(例如，小鼠)(該動物對於人免疫球蛋白基因係轉基因的或轉染色體的)或由其製備的雜交瘤中分離的抗體；從轉化以表現人抗體的宿主細胞中(例如，從轉染瘤中)分離的抗體；從重組組合的人抗體文庫中分離的抗體；以及藉由任何其他方式(其涉及將全部或部分的人免疫球蛋白基因、序列剪接到其他DNA序列)製備、表現、產生或分離的抗體。此類重組人抗體具有可變區，其中框架區和CDR區兩者均源自人種系免疫球蛋白序列。然而，在某些實施方式中，可以對此類重組人抗體進行體外誘變(或，當使用轉基因人Ig序列的動物時，進行體內體細胞誘變)，並因此重組抗體的VH和VL區的胺基酸序列係衍生自人種系VH和VL序列的和與其相關的序列，該等序列在體內可能不天然存在於人抗體種系庫中。
如本文所使用的，術語「Fc區」係指包含抗體的恒定結構域的CH3、CH2和鉸鏈區的至少一部分的多肽。視需要，Fc區可以包括存在於一些抗體類別中的CH4結構域。Fc區可以包含抗體恒定區的整個鉸鏈區。在一個實 施方式中，本發明包含抗體的Fc區和CH1區。在一個實施方式中，本發明包含抗體的Fc區和CH3區。在另一個實施方式中，本發明包含來自抗體恒定結構域的Fc區、CH1區和Cκ/λ區。在一個實施方式中，本發明的結合分子包含恒定區，例如重鏈恒定區。在一個實施方式中，與野生型恒定區相比，這類恒定區係經修飾的。也就是說，本文揭露的本發明的多肽可以包含對三個重鏈恒定結構域(CH1、CH2或CH3)和/或對輕鏈恒定區結構域(CL)中的一個或多個的改變或修飾。實例修飾包括一個或多個結構域中一個或多個胺基酸的添加、缺失或取代。可以包括這樣的變化以優化效應子功能、半衰期等。
如本文所使用的，術語「結合特異性」係指單個抗體結合位點與一種抗原決定簇而不與不同的抗原決定簇反應的能力。抗體的組合位點位於分子的Fab部分並且從重鏈和輕鏈的超變區構建。抗體的結合親和力係單個抗原決定簇和抗體上的單個組合位點之間反應的強度。它係在抗原決定簇與抗體的組合位點之間運行的吸引力和排斥力的總和。
如本文所使用的，術語「親和力」係指抗體與抗原之間在單個抗原位點處相互作用的強度。在每個抗原位點內，抗體「臂」的可變區藉由弱非共價力在許多位點處與抗原相互作用；相互作用越多，親和力越強。
術語「保守序列修飾」係指不顯著影響或改變含有胺基酸序列的抗體或抗體片段的結合特徵的胺基酸修飾。此類保守修飾包括胺基酸取代、添加和缺失。可以藉由本領域已知的標準技術(例如定點誘變和PCR介導的誘變)將修飾引入本發明的抗體或抗體片段中。保守胺基酸取代係其中胺基酸殘基被具有類似側鏈的胺基酸殘基替換的取代。具有類似側鏈的胺基酸殘基的家族已在本領域中進行了定義。該等家族包括具有鹼性側鏈的胺基酸(例如，離胺酸、精胺酸、組胺酸)，酸性側鏈胺基酸(例如，天冬胺酸、麩胺酸)，不帶電極性側鏈胺基酸(例如，甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺 酸、酪胺酸、半胱胺酸、色胺酸)，非極性側鏈胺基酸(例如，丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸)，β分支側鏈胺基酸(例如，蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)，以及芳香族側鏈胺基酸(例如，酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)。因此，抗體內的一個或多個胺基酸殘基可以被來自相同側鏈家族的其他胺基酸殘基替換，並且可以使用本文描述的功能測定法測試改變的抗體。
術語「同源的」或「同一性」係指兩個聚合分子之間(例如，兩個核酸分子(例如兩個DNA分子或兩個RNA分子)之間、或兩個多肽分子之間)的亞基序列同一性。當這兩個分子中的亞基位置被相同的單體亞基佔據時；例如，如果兩個DNA分子中的每一個中的位置被腺嘌呤佔據，則它們在所述位置係同源的或相同的。兩個序列之間的同源性係匹配位置或同源位置的數量的直接函數；例如，如果兩個序列中一半的位置(例如，長度為十個亞基的聚合物中的五個位置)係同源的，則這兩個序列係50%同源的；如果90%的位置(例如，10個中的9個)係匹配的或同源的，則這兩個序列係90%同源的。可以藉由在比較視窗上比較兩個最佳比對的序列來確定「序列同一性」的百分比，其中比較視窗中的胺基酸序列的片段可以包含與參考序列(其不包含添加或缺失)相比的添加或缺失(例如，空位或突出端)以使兩個序列最佳比對。可以藉由以下方法計算百分比：測定在這兩個序列中出現相同胺基酸殘基的位置的數目以產生匹配位置數，將匹配位置數除以比較視窗中的位置總數，並將結果乘以100，從而得到序列同一性百分比。輸出係主題序列關於查詢序列的同一性百分比。將空位的數量和每個空位的長度考慮在內，兩個序列之間的同一性百分比係該等序列共有的相同位置的數量的函數，需要引入該等空位以進行兩個序列的最佳比對。
兩個序列之間的序列比較和同一性百分比確定可以使用數學演算法來完成。在一個較佳的實施方式中，使用Needleman和Wunsch((1970)J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]48：444-453)演算法(該演算法已併入GCG套裝軟體中的GAP程式中(可從www.gcg.com獲取))，使用Blossum 62矩陣或PAM250矩陣以及16、14、12、10、8、6或4的空位權重和1、2、3、4、5或6的長度權重來確定兩個胺基酸序列之間的同一性百分比。在又另一個較佳的實施方式中，使用GCG套裝軟體中的GAP程式(可從www.gcg.com獲取)，使用NWSgapdna.CMP矩陣以及40、50、60、70或80的空位權重和1、2、3、4、5或6的長度權重來確定兩個核苷酸序列之間的同一性百分比。一組特別較佳的參數(以及除非另外指定否則應該使用的參數)係Blossum 62評分矩陣，其中空位罰分為12，空位延伸罰分為4，移碼空位罰分為5。
可以使用E.Meyers和W.Miller((1989)CABIOS[生物科學中的電腦應用]4：11-17)的演算法(該演算法已併入ALIGN程式(版本2.0)中)，使用PAM120權重殘基表、12的空位長度罰分和4的空位罰分來確定兩個胺基酸序列或核苷酸序列之間的同一性百分比。
本文描述的核酸序列和蛋白質序列可以用作「查詢序列」來對公共數據庫進行搜索，從而例如鑒定其他家族成員或相關序列。可以使用Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]215：403-10的NBLAST和XBLAST程式(版本2.0)來進行該等搜索。可以用NBLAST程式(得分=100，字長=12)來進行BLAST核苷酸搜索，以獲得與本發明的核酸分子同源的核苷酸序列。可以用XBLAST程式(得分=50，字長=3)來進行BLAST蛋白搜索，以獲得與本發明的蛋白分子同源的胺基酸序列。為了獲得用於比較目的的空位比對，可以如Altschul等人，(1997)Nucleic Acids Res.[核酸研究]25：3389-3402中所述使用空位BLAST(Gapped BLAST)。當使用BLAST和空位BLAST程式 時，可以使用相應程式(例如，XBLAST和NBLAST)的預設參數。參見www.ncbi.nlm.nih.gov。
術語「癌症」和「癌性的」係指或描述哺乳動物的特徵一般為細胞生長失調的生理疾病。癌症的實例包括但不限於，實體瘤和血液癌，包括癌、淋巴瘤、胚細胞瘤(包括髓母細胞瘤和視網膜母細胞瘤)、肉瘤(包括脂肪肉瘤和滑膜細胞肉瘤)、神經內分泌瘤(包括類癌瘤、胃泌素瘤和胰島細胞癌)、間皮瘤、神經鞘瘤(包括聽神經瘤)、腦膜瘤、腺癌、黑色素瘤、和白血病或淋巴樣惡性腫瘤。此類癌症的更具體的實例包括鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌和肺鱗癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(包括胃腸道癌)、胰臟癌、惡性膠質瘤、神經母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、尿路癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎臟癌症或腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、睾丸癌、食管癌、膽道腫瘤、以及頭頸癌。本文揭露了其他癌症適應症。
術語「腫瘤抗原」或「癌症相關抗原」可互換地指在癌細胞表面上完全或作為片段(例如，MHC/肽)表現的分子(典型地是蛋白質、碳水化合物或脂質)，並且其可用於優先將藥理學藥劑靶向癌細胞。在一些實施方式中，腫瘤抗原係由正常細胞和癌細胞兩者表現的標誌，例如譜系標誌，例如B細胞上的CD19。在一些實施方式中，腫瘤抗原係與正常細胞相比在癌細胞中過表現的細胞表面分子，例如，與正常細胞相比，1倍過表現、2倍過表現、3倍過表現或更多。在一些實施方式中，腫瘤抗原係在癌細胞中不適當合成的細胞表面分子，例如，與正常細胞上表現的分子相比含有缺失、添加或突變的分子。在一些實施方式中，腫瘤抗原將僅在癌細胞的細胞表面上完全或作為片段(例如，MHC/肽)表現，並且不在正常細胞的表面上合成或表現。通常，源 自內源性蛋白質的肽填充主要組織相容性複合物(MHC)I類分子的口袋，並且被CD8+ T淋巴細胞上的T細胞受體(TCR)識別。MHC I類複合物由所有有核細胞組成型表現。在癌症中，病毒特異性和/或腫瘤特異性肽/MHC複合物代表用於免疫療法的獨特類別的細胞表面靶標。
術語「支持腫瘤的抗原」或「支持癌症的抗原」可互換地指在細胞表面上表現的分子(典型地是蛋白質、碳水化合物或脂質)，該細胞本身不是癌性的、但例如藉由促進其生長或存活、例如對免疫細胞的抗性而支持癌細胞。支持腫瘤的抗原本身不需要在支持腫瘤細胞中發揮作用，只要該抗原存在於支持癌細胞的細胞上。
如本文所使用的，術語「組合」或「藥物組合」意指由多於一種活性成分混合或組合產生的產物且包括該活性成分的固定和非固定組合兩者。術語「固定組合」意指活性成分((作為實例)本發明的化合物及一種或多種另外的治療劑)係以單一實體或劑量的形式同時施用至受試者。術語「非固定組合」意指活性成分((作為實例)本發明的化合物及一種或多種另外的治療劑)係作為獨立實體同時、兼而或順序施用至受試者而無特定時間限制，其中此施用在受試者的體內提供治療有效水平的活性成分。後者還適用於混合物療法，例如，3種或更多種活性成分的施用。
如本文所使用的，術語「組成物」或「藥物組成物」係指本發明的化合物與至少一種及視需要多於一種其他藥學上可接受的化學組分(例如載體、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑和/或賦形劑)的混合物。
如本文所使用的，術語「光學異構物」或「立體異構物」係指本發明的給定化合物可存在的各種立體異構組態中的任一種且包括幾何異構物。應當理解的是，取代基可以附接在碳原子的手性中心上。術語「手性的」係指在其鏡像配偶體上具有非重疊性特性的分子，而術語「非手性的」係指在 其鏡像配偶體上係可重疊的分子。因此，本發明包括該化合物的鏡像異構物、非鏡像異構物或外消旋體。「鏡像異構物」係立體異構物對，其彼此互為不可重疊的鏡像。鏡像異構物對的1：1混合物係「外消旋」混合物。該術語用於在適當的情況下表示外消旋混合物。「非鏡像異構物」係具有至少兩個非對稱原子，但其彼此非鏡像的立體異構物。絕對立體化學係根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統規定。當化合物係純鏡像異構物時，各手性碳處的立體化學可以藉由R或S來說明。未知絕對組態的拆分化合物可以取決於其使波長為鈉D線的平面偏振光旋轉的方向(右旋或左旋)來指定(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一個或多個不對稱中心或軸且由此可以產生鏡像異構物、非鏡像異構物和其他可以根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-的立體異構物形式。
如本文所使用的，術語「藥學上可接受的載體」包括任何及所有溶劑、分散體介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料和類似物及其組合，以上係如熟悉該項技術者已知的(參見，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學]，第18版，Mack出版公司(Mack Printing Company),1990，第1289至1329頁)。除了任何常規載體與活性成分不相容的情況外，考慮了其在治療或藥物組成物中的用途。
如本文所使用的，術語「藥學上可接受的鹽」係指不消除本發明的化合物的生物活性及性質，且對所施用的受試者不引起顯著刺激的鹽。
如本文所使用的，術語「受試者」涵蓋哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於，人、黑猩猩、猿、猴、牛、馬、綿羊、山羊、豬；家兔、狗、貓、大鼠、小鼠、豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限於，鳥、魚及類似物。通常，該受試者係人。
術語「有此治療需要的受試者」係指將自此治療在生物學上、藥學上或品質生活方面獲益的受試者。
術語「STING」係指干擾素基因刺激因子受體，也稱為TMEM173、ERIS、MITA、MPYS、SAVI或NET23。如本文所使用的，術語「STING」和「STING受體」可互換使用，並且包括STING的不同同種型和變體。人STING同種型1(最長的同種型)的mRNA和蛋白質序列為：
智人跨膜蛋白173(TMEM173)，轉錄物變體1，mRNA[NM_198282.3]
Figure 108139544-A0202-12-0134-324
Figure 108139544-A0202-12-0135-325
Figure 108139544-A0202-12-0135-326
[SEQ ID NO：932]
智人干擾素基因刺激因子蛋白同種型1[NP_938023.1]
Figure 108139544-A0202-12-0136-327
Figure 108139544-A0202-12-0136-328
[SEQ ID NO：933]
人STING同種型2(較短的同種型)的mRNA和蛋白質序列為：
智人跨膜蛋白173(TMEM173)，轉錄物變體2，mRNA[NM_001301738.1]
Figure 108139544-A0202-12-0136-329
Figure 108139544-A0202-12-0137-330
Figure 108139544-A0202-12-0137-331
[SEQ ID NO：934]
智人干擾素基因刺激因子蛋白同種型2[NP_001288667.1]
Figure 108139544-A0202-12-0137-332
Figure 108139544-A0202-12-0137-333
[SEQ ID NO：935]
其他的人STING同種型/SNP(單核苷酸多態性)的序列包括以下和描述於Yi,PLoS One.[公共科學圖書館]2013年10月21日；8(10)：e77846中的那些。
hSTING wt(野生型)：參考SNP(refSNP)簇報告：rs1131769
Figure 108139544-A0202-12-0138-336
Figure 108139544-A0202-12-0138-338
[SEQ ID NO：936]
hSTING R293Q：參考SNP(refSNP)簇報告：rs1131769 rs7380824
Figure 108139544-A0202-12-0138-339
Figure 108139544-A0202-12-0138-340
[SEQ ID NO：937]
hSTING G230A/R293Q：參考SNP(refSNP)簇報告：rs1131769 rs7380824 rs78233829
Figure 108139544-A0202-12-0138-343
Figure 108139544-A0202-12-0138-346
[SEQ ID NO：938]
hSTING R71H/G230A/R293Q：參考SNP(refSNP)簇報告：rs1131769 rs7380824 rs78233829 rs11554776
Figure 108139544-A0202-12-0139-347
Figure 108139544-A0202-12-0139-348
[SEQ ID NO：939]
如本文所使用的，術語「STING激動劑」係指能夠結合STING並激活STING的化合物或抗體軛合物。STING活性的活化可以包括，例如炎性細胞介素的刺激，該等炎性細胞介素包括干擾素，例如1型干擾素(包括IFN-α、IFN-β)，3型干擾素(例如IFNλ、IP10、TNF、IL-6、CXCL9、CCL4、CXCL11、CCL5、CCL3或CCL8)。STING激動劑活性還可以包括TANK結合激酶(TBK)1磷酸化的刺激、干擾素調節因子(IRF)活化(例如IRF3活化)、干擾素-γ-誘導型蛋白(IP-10)或其他炎性蛋白和細胞介素的分泌。STING激動劑活性可以例如藉由化合物刺激STING途徑活化的能力來確定，該能力如使用干擾素刺激測定法、報告基因測定法(例如hSTING wt測定法或THP-1雙重測定法)、TBK1活化測定法、IP-10測定法、STING生化[3H]cGAMP競爭測定法或熟悉該項技術者已知的其他測定法檢測的。STING激動劑活性還可以藉由化合物增加基因轉錄水平的能力來確定，該基因編碼被STING或STING途徑激活的蛋白質。可以例如使用RNAseq測定法檢測這種活性。在一些實施方式中，用於檢測化合物在STING敲除細胞系中的活性的測定法可用於 確定該化合物是否對STING具有特異性，其中預期對STING具有特異性的化合物在細胞系中(其中STING途徑被部分或全部缺失)不具有活性。
如本文所使用的，術語任何疾病或障礙的「治療(treat、treating或treatment)」在一個實施方式中，係指減輕疾病或障礙(即，減慢或停滯或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一個實施方式中，「治療(treat、treating或treatment)」係指緩解或減輕至少一種身體參數，包括不能被患者辨別的那些。在又另一個實施方式中，「治療(treat、treating或treatment)」係指在身體上(例如，可辨別的症狀的穩定化)、在生理上(例如，身體參數的穩定化)或二者調節疾病或障礙。
如本文所使用的，術語任何疾病或障礙的「預防(prevent、preventing或prevention)」係指疾病或障礙的預防性治療；或延遲疾病或障礙的發作或進展。
術語「治療有效量」或「治療有效劑量」可互換地指足以實現所期望結果(即，減少或抑制酶或蛋白質活性，改善症狀，緩解症狀或病症，延遲疾病進展，減小腫瘤尺寸，抑制腫瘤生長，預防轉移，抑制或預防病毒、細菌、真菌或寄生蟲感染)的量。在一些實施方式中，治療有效量不誘導或不引起不期望的副作用。在一些實施方式中，治療有效量誘導或引起副作用，但僅是由醫療服務提供者就患者的狀況而言可接受的那些。可以藉由首先施用低劑量並且隨後遞增地增加該劑量直至實現所期望效果來確定治療有效量。本發明分子的「預防有效劑量」或「預防有效量」可以預防疾病症狀的發作，該等疾病症狀包括與癌症相關的症狀。本發明分子的「治療有效劑量」或「治療有效量」可以導致疾病症狀的嚴重程度下降，該等疾病症狀包括與癌症相關的症狀。本文提供的化合物名稱使用ChemDraw Ultra(版本14.0)(CambridgeSoft®)獲得。
如本文所使用的，術語「一個/種(a，an)」，「該(the)」以及在本發明的上下文中使用的類似術語(特別是在申請專利範圍的上下文中)應被解釋為涵蓋單數和複數二者，本文中除非另外指示或與上下文明顯相矛盾。
本文中給出的任何式還旨在代表該化合物的非標記形式以及同位素標記形式。除了一個或多個原子被具有選定原子量或質量數的原子替換以外，同位素標記的化合物具有本文中給出的式所描述的結構。可以摻入本發明的化合物中的同位素包括例如氫的同位素。
除非另有說明，否則本發明的軛合物或藥物部分係指具有式(AA-a)至(FF-g)或式(A)至(F)或其子式中任一項的化合物，和示例性化合物及其鹽，以及所有立體異構物(包括非鏡像立體異構物和鏡像異構物)、旋轉異構物、互變異構物和同位素標記的化合物(包括氘取代)，以及固有形成的部分。
本發明的免疫刺激化合物
藥物部分(D)
本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係如下化合物，該化合物與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個反應性部分，每個反應性部分能夠與連接子(L)形成共價鍵。在一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係如下二核苷酸，該二核苷酸與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與連接子(L)形成共價鍵的反應性部分。
在一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係如下環二核苷酸，該環二核苷酸與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與連接子(L)形成共價鍵的反應性部分。
在一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係具有式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、或式(F)的結構的化合物，或其立體異構物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 108139544-A0202-12-0142-349
其中：
每個G1 獨立地選自
Figure 108139544-A0202-12-0143-350
、
Figure 108139544-A0202-12-0143-351
和
Figure 108139544-A0202-12-0143-352
，其中G1 的*指示與-CR8 R9 -的附接點；
XA 係C(=O)-、-C(=S)-或-C(=NR11 )-且每個Z1 係NR12 ；
XB 係C，且每個Z2 係N；
G2 係
Figure 108139544-A0202-12-0143-353
、
Figure 108139544-A0202-12-0143-354
或
Figure 108139544-A0202-12-0143-355
，其中G2 的*指示與-CR8a R9a -的附接點；
XC 係C(=O)-、-C(=S)-或-C(=NR11 )-且每個Z3 係NR12 ；
XD 係C，且每個Z4 係N；
Y1 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
Y2 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
Y3 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SR10 、SeH、Se- 、BH3 、SH或S- ；
Y4 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SR10 、SeH、Se- 、BH3 、SH或S- ；
Y5 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y6 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y7 係O或S；
Y8 係O或S；
Y9 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y10 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y11 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
q係1、2或3；
R1 係部分飽和的或芳香族單環雜環基或者部分飽和的或芳香族稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每個雜原子獨立地選自O、N或S、或者其互變異構物，其中R1 被獨立地選自以下各項中的0、1、2、3或4個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
R1a 係部分飽和的或芳香族單環雜環基或者部分飽和的或芳香族稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每個雜原子獨立地選自O、N或S、或者其互變異構物，其中R1a 被獨立地選自以下各項中的0、1、2、3或4個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
R1b 係部分飽和的或芳香族單環雜環基或者部分飽和的或芳香族稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每 個雜原子獨立地選自O、N或S、或者其互變異構物，其中R1b 被獨立地選自以下各項中的0、1、2、3或4個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
每個R2 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R2 的-OC(O)O苯基和R2 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R3 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、- OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3 的-OC(O)O苯基和R2 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C3 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R4 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R4 的-OC(O)O苯基和R4 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R5 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、- OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 的-OC(O)O苯基和R5 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R6 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-16 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R6 的-OC(O)O苯基和R6 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R7 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、- OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R7 的-OC(O)O苯基和R7 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R8 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R8 的-OC(O)O苯基和R8 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R9 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、- OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R9 的-OC(O)O苯基和R9 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R2a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R2a 的-OC(O)O苯基和R2a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R3a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷 基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3a 的-OC(O)O苯基和R3a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R4a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R4a 的-OC(O)O苯基和R4a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R5a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5a 的-OC(O)O苯基和R5a 的C1 - C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R6a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R6a 的-OC(O)O苯基和R6a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R7a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R7a 的-OC(O)O苯基和R7a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、- OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R8a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R8a 的-OC(O)O苯基和R8 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R9a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R9a 的-OC(O)O苯基和R9a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基 和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R10 獨立地選自由以下項組成之群組：H、C1 -C12 烷基、C1 -C6 雜烷基、 -(CH2 CH2 O)n CH2 CH2 C(=O)OC1 -C6 烷基、和
Figure 108139544-A0202-12-0153-622
，其中R10 的C1 -C12 烷基和C1 -C6 雜烷基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：-OH、C1 -C12 烷氧基、-S-C(=O)C1 -C6 烷基、鹵代、-CN、C1 -C12 烷基、-O-芳基、_O-雜芳基、-O-環烷基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基、-OC(O)OC1 -C6 烷基和C(O)OC1 -C6 烷基，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基、和雜芳基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：C1 -C12 烷基、O-C1 -C12 烷基、C1 -C12 雜烷基、鹵代、CN、OH、側氧基、芳基、雜芳基、O-芳基、O-雜芳基、-C(=O)C1 -C12 烷基、-OC(=O)C1 -C12 烷基、-C(=O)OC1 -C12 烷基、-OC(=O)OC1 -C12 烷基、-C(=O)N(R11 )-C1 -C12 烷基、-N(R11 )C(=O)-C1 -C12 烷基；-OC(=O)N(R11 )-C1 -C12 烷基、-C(=O)-芳基、-C(=O)-雜芳基、-OC(=O)-芳基、-C(=O)O-芳基、-OC(=O)-雜芳基、-C(=O)O-雜芳基、-C(=O)O-芳基、-C(=O)O-雜芳基、-C(=O)N(R11 )-芳基、-C(=O)N(R11 )-雜芳基、-N(R11 )C(O)-芳基、-N(R11 )2C(O)-芳基、-N(R11 )C(O)-雜芳基、和S(O)2 N(R11 )-芳基；
每個R11 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
每個R12 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
R3 和R6 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R3 與R6 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R3a 和R6a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R3a 與R6a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R2 和R3 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R2 與R3 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R2a 和R3a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R2a 與R3a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R4 和R3 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R4 與R3 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R4a 和R3a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R4a 與R3a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R5 和R6 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5 與R6 連接時，該O在R5 位置處鍵合；
R5a 和R6a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5a 與R6a 連接時，該O在R5a 位置處鍵合；
R5 和R7 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5 與R7 連接時，該O在R5 位置處鍵合；
R5a 和R7a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5a 與R7a 連接時，該O在R5a 位置處鍵合；
R8 和R9 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基，以及
R8a 和R9a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基。
在另外列舉的實施方式的以下列表中提供了可以作為本發明免疫軛合物中藥物部分(D)摻入的化合物的某些方面和實例。應認識到，每個實施方式中指定的特徵可以與其他指定特徵組合以提供本發明的另外實施方式。
實施方式1. 一種具有式(A-1)、式(B-1)、式(C-1)、式(D-1)、式(E-1)或式(F-1)的化合物，或其立體異構物或藥學上可接受的鹽，
Figure 108139544-A0202-12-0155-623
Figure 108139544-A0202-12-0156-624
 其中R1 、R1a 、R1b 、R2 、R2a 、R3 、R3a 、R4 、R4a 、R5 、R5a 、R6 、R6a 、R7 、R7a 、R8 、R8a 、R9 、Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、Y5 、Y6 、Y7 、Y8 、Y9 、Y10 和Y11 係如上對具有式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)和式(F)的化合物定義的。
實施方式2. 一種具有式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(A-1)、式(B-1)、式(C-1)、式(D-1)、式(E-1)、或式(F-1)的化合物，其中R 1 係嘧啶或嘌呤核酸鹼基或其類似物，R 1a 係嘧啶或嘌呤核酸鹼基或其類似物，並且R 1b 係嘧啶或嘌呤核酸鹼基或其類似物，其各自如式(A)、式(BB)、式(C)、式(D)、式(A-1)、式(B-1)、式(C-1)、式(D-1)、式(E-1)、或式(F-1)的R 1 、R 1a 或R 1b 中描述的被取代。
實施方式3. 一種具有式(A-2)、式(B-2)、式(C-2)、式(D-2)、式(E-2)或式(F-2)的化合物：
Figure 108139544-A0202-12-0157-625
 其中R1 、R1 、R1b 、R2 、R2a 、R3 、R3a 、R4 、R4a 、R5 、R5a 、R6 、R6a 、R7 、R7a 、R8 、R8 、R9 、Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、Y5 、Y6 、Y7 、Y8 、Y9 、Y10 和Y11 係如上對具有式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)和式(F)的化合物定義的。
實施方式4. 如實施方式1、2或3所述的具有式(A)、式(A-1)或式(A-2)的化合物，其中：
R 2 和R 2a 係H；
R 3 和R 4 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD 3 、CN、N 3 、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OP(=O)(OH) 2 、-O(CH 2 ) 1-10 C(=O)OH、-O(CH 2 ) 1-10 P(=O)(OH) 2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基，其中R 3 或R 4 的-OC(O)O苯基和R 3 或R 4 的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基和C 3 -C 6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N 3 ；
R7 和R7a 係H；
R 6 和R 6a 係H；
R 8 、R 9 、R 8a 和R 9a 獨立地是H或C 1 -C 6 烷基，並且
R 3a 和R 4a 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD 3 、CN、N 3 、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OP(=O)(OH) 2 、-O(CH 2 ) 1-10 C(=O)OH、-O(CH 2 ) 1-10 P(=O)(OH) 2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基，其中R 3a 和R4a 的-OC(O)O苯基和R3a 或R4a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 。
實施方式5. 如實施方式1、2、3或4所述的具有式(A)、式(A-1)或式(A-2)的化合物，其中：
Y 1 和Y 2 係O、CH 2 或S；
Y 3 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 4 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y5 和Y6 係O或S；
Y 7 和Y 8 係O或S；
Y 9 和Y 10 係O或S；
R 2 、R 2a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 係H；
R 3a 和R 4a 中的一個係H，另一個係H、OH或F；
R 3 和R 4 中的一個係H，另一個係H、OH或F；和
R 8a 、R 9a 、R 8 和R 9 獨立地選自H或C 1 -C 6 烷基。
實施方式6. 如實施方式1、2或3所述的具有式(B)、式(B-1)或式(B-2)的化合物，其中：
R 2 和R 2a 係H；
R 3a 和R 4a 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD 3 、CN、N 3 、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 - C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3a 和R4a 的-OC(O)O苯基和R3a 或R4a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R7a 和R6a 係H；
R6 和R4 係H；
R8 、R9 、R8a 和R9a 獨立地是H或C1 -C6 烷基，並且
R5 和R7 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 和R7 的-OC(O)O苯基和R5 或R7 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 。
實施方式7. 如實施方式1、2、3或6所述的具有式(B)、式(B-1)或式(B-2)的化合物，其中：
Y 1 和Y 2 係O、CH 2 或S；
Y 3 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、Sh或S - ；
Y 4 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 5 和Y 6 係O或S；
Y 7 和Y 8 係O或S；
Y 9 和Y 10 係O或S；
R 2 、R 2a 、R 7a 、R 6a 、R 6 和R 4 係H；
R 3a 和R 4a 中的一個係H，另一個係H、OH或F；
R 5 和R 7 中的一個係H，另一個係H、OH或F，並且
R 8a 、R 9a 、R 8 和R 9 獨立地選自H或C 1 -C 6 烷基。
實施方式8. 如實施方式1、2或3所述的具有式(C)、式(C-1)或式(C-2)的化合物，其中：
R 2 和R 2a 係H；
R 3 和R 4 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD 3 、CN、N 3 、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OP(=O)(OH) 2 、-O(CH 2 ) 1-10 C(=O)OH、-O(CH 2 ) 1-10 P(=O)(OH) 2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基，其中R 3 和R 4 的-OC(O)O苯基和R 3 或R 4 的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、- OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R4a 和R6a 係H；
R6 和R7 係H；
R8 、R9 、R9a 和R9a 獨立地是H或C1 -C6 烷基；
R5a 和R7a 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5a 和R7a 的-OC(O)O苯基和R5a 或R7a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 。
實施方式9. 如實施方式1、2、3或8所述的具有式(C)、式(C-1)或式(C-2)的化合物，其中：
Y 1 和Y 2 係O、CH 2 或S；
Y 3 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 4 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 5 和Y 6 係O或S；
Y7 和Y8 係O或S；
Y9 和Y10 係O或S；
R2 、R2a 、R4a 、R6a 、R6 和R7 係H；
R3 和R4 中的一個係H，另一個係H、OH或F；
R5a 和R7a 中的一個係H，另一個係H、OH或F，並且
R8a 、R9a 、R8 和R9 獨立地選自H或C1 -C6 烷基。
實施方式10. 如實施方式1、2或3所述的具有式(D)、式(D-1)或式(D-2)的化合物，其中：
R 2 和R 2a 係H；
R 5a 和R 7a 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD 3 、CN、N 3 、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OP(=O)(OH) 2 、-O(CH 2 ) 1-10 C(=O)OH、-O(CH 2 ) 1-10 P(=O)(OH) 2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基，其中R 5a 和R 7a 的-OC(O)O苯基和R 5a 或R 7a 的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基和C 2 -C 6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N 3 ；
R 4a 和R 6a 係H；
R 6 和R 4 係H；
R 8 、R 9 、R 8a 和R 9a 獨立地是H或C 1 -C 6 烷基，並且
R5 和R7 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 和R7 的-OC(O)O苯基和R5 或R7 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 。
實施方式11. 如實施方式1、2、3或10所述的具有式(D)、式(D-1)或式(D-2)的化合物，其中：
Y 1 和Y 2 係O、CH 2 或S；
Y 3 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 4 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 5 和Y 6 係O或S；
Y 7 和Y 8 係O或S；
Y 9 和Y 10 係O或S；
R 2 、R 2a 、R 4a 、R 6a 、R 6 和R 4 係H；
R 5a 、R 7a 中的一個係H，另一個係H、OH或F；
R 5 和R 7 中的一個係H，另一個係H、OH或F，並且
R 8 、R 9 、R 8a 和R 9a 獨立地是H或C 1 -C 6 烷基。
實施方式12. 一種如實施方式1、2或3所述的具有式(E)、式(E-1)或式(E-2)的化合物，其中：
R 2 和R 2a 係H；
R 6 和R 6a 係H；
R 7a 係H；
R 8 、R 9 、R 8a 和R 9a 獨立地是H或C 1 -C 6 烷基，並且
R 3a 和R 4a 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD 3 、CN、N 3 、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OP(=O)(OH) 2 、-O(CH 2 ) 1-10 C(=O)OH、-O(CH 2 ) 1-10 P(=O)(OH) 2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基，其中R 3a 和R 4a 的-OC(O)O苯基和R 3a 或R 4a 的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C6烯基和C 2 -C 6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N 3 ；
R 3 和R 4 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD 3 、CN、N 3 、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OP(=O)(OH) 2 、-O(CH 2 ) 1-10 C(=O)OH、-O(CH 2 ) 1-10 P(=O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基，其中R 3 和R4 的-OC(O)O苯基和R3 或R4 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ，並且
R5 和R7 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 和R7 的-OC(O)O苯基和R5 或R7 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 。
實施方式13. 如實施方式1、2、3或12所述的具有式(E)、式(E-1)或式(E-2)的化合物，其中：
Y 1 和Y 2 係O、CH 2 或S；
Y 3 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 5 係O或S；
Y 7 係O或S；
Y9 係O或S；
R2 、R2a 、R5a 、R6a 、R6 和R7a 係H；
R3a 、R4a 中的一個係H，另一個係H、OH、OCH3 或F；
R3 、R4 中的一個係H，另一個係H、OH、OCH3 或F；
R5 和R7 中的一個係H，另一個係H、OH、OCH3 或F，並且
R8 、R9 、R8a 和R9a 獨立地是H或C1 -C6 烷基。
實施方式14. 如實施方式1、2或3所述的具有式(F)、式(F-1)或式(F-2)的化合物，其中：
R 2 和R 2a 係H；
每個 R6 和R 6a 係H；
每個R 7a 和R 7 係H；
R 8 、R 9 、R 8a 和R 9a 獨立地是H或C 1 -C 6 烷基，並且
R 3a 和R 4a 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD 3 、CN、N 3 、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OP(=O)(OH) 2 、-O(CH 2 ) 1-10 C(=O)OH、-O(CH 2 ) 1-10 P(=O)(OH) 2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基，其中R 3a 和R 4a 的-OC(O)O苯基和R 3a 或R 4a 的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基和C 2 -C 6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N 3 ；
R3 和R4 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3 和R4 的-OC(O)O苯基和R3 或R4 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ，並且
R5 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 的-OC(O)O苯基和R5 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 。
實施方式15. 如實施方式1、2、3或12所述的具有式(F)、式(F-1)或式(F-2)的化合物，其中：
Y 1 和Y 2 係O、CH 2 或S；
每個Y 3 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
每個Y 5 係O或S；
每個Y 7 獨立地是O或S；
每個Y 9 獨立地是O或S；
Y 11 係O、CH 2 或S；
R 2 、R 2a 、R 6 、R 6a 、R 6 、R 7 和R 7a 係H；
R 3a 、R 4a 中的一個係H，另一個係H、OH、OCH 3 或F；
R 3 、R 4 中的一個係H，另一個係H、OH、OCH 3 或F；
R 5 係H、OH、OCH 3 或F，並且
R 8 、R 9 、R 8a 和R 9a 獨立地是H或C 1 -C 6 烷基。
實施方式16. 如實施方式1至15中任一項所述的化合物，其中：
R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0169-626
、
Figure 108139544-A0202-12-0169-627
、
Figure 108139544-A0202-12-0169-628
、
Figure 108139544-A0202-12-0169-629
、
Figure 108139544-A0202-12-0169-630
、
Figure 108139544-A0202-12-0169-631
、
Figure 108139544-A0202-12-0169-632
Figure 108139544-A0202-12-0170-633
Figure 108139544-A0202-12-0170-634
、
Figure 108139544-A0202-12-0170-635
、
Figure 108139544-A0202-12-0170-636
、
Figure 108139544-A0202-12-0170-637
或
Figure 108139544-A0202-12-0170-638
，其中R1 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
R1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0170-639
、
Figure 108139544-A0202-12-0170-640
、
Figure 108139544-A0202-12-0170-641
、
Figure 108139544-A0202-12-0170-642
、
Figure 108139544-A0202-12-0170-643
、
Figure 108139544-A0202-12-0170-644
、
Figure 108139544-A0202-12-0170-645
Figure 108139544-A0202-12-0171-646
Figure 108139544-A0202-12-0171-647
、
Figure 108139544-A0202-12-0171-648
、
Figure 108139544-A0202-12-0171-649
、
Figure 108139544-A0202-12-0171-650
或
Figure 108139544-A0202-12-0171-651
，其中：R1a 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
以及
R1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0172-653
、
Figure 108139544-A0202-12-0172-654
、
Figure 108139544-A0202-12-0172-655
、
Figure 108139544-A0202-12-0172-656
、
Figure 108139544-A0202-12-0172-657
、
Figure 108139544-A0202-12-0172-658
、
Figure 108139544-A0202-12-0172-2965
Figure 108139544-A0202-12-0172-659
、
Figure 108139544-A0202-12-0172-660
、
Figure 108139544-A0202-12-0172-661
、
Figure 108139544-A0202-12-0172-662
或
Figure 108139544-A0202-12-0172-663
，其中R1b 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選 自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 。
實施方式17. 一種具有式(A-3)、式(B-3)、式(C-3)、式(D-3)、式(E-3)或式(F-3)的化合物：
Figure 108139544-A0202-12-0173-664
Figure 108139544-A0202-12-0174-665
 其中：
Y1 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
Y2 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
Y11 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
Y3 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SH或S- ；
Y4 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SH或S- ；
Y7 係O或S；
Y8 係O或S；
R1 係
Figure 108139544-A0202-12-0174-666
、
Figure 108139544-A0202-12-0174-667
、
Figure 108139544-A0202-12-0174-668
、
Figure 108139544-A0202-12-0174-669
、
Figure 108139544-A0202-12-0174-670
、
Figure 108139544-A0202-12-0174-671
、
Figure 108139544-A0202-12-0174-672
Figure 108139544-A0202-12-0175-673
 或
Figure 108139544-A0202-12-0175-674
，其中R1 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
R1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0175-675
、
Figure 108139544-A0202-12-0175-676
、
Figure 108139544-A0202-12-0175-677
、
Figure 108139544-A0202-12-0175-678
、
Figure 108139544-A0202-12-0175-679
、
Figure 108139544-A0202-12-0175-680
、
Figure 108139544-A0202-12-0175-681
Figure 108139544-A0202-12-0176-682
Figure 108139544-A0202-12-0176-683
、
Figure 108139544-A0202-12-0176-684
、
Figure 108139544-A0202-12-0176-685
、
Figure 108139544-A0202-12-0176-686
或
Figure 108139544-A0202-12-0176-687
，其中：R1a 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
以及
R1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0177-688
、
Figure 108139544-A0202-12-0177-689
、
Figure 108139544-A0202-12-0177-690
、
Figure 108139544-A0202-12-0177-691
、
Figure 108139544-A0202-12-0177-692
、
Figure 108139544-A0202-12-0177-693
、
Figure 108139544-A0202-12-0177-2967
Figure 108139544-A0202-12-0177-695
，其中R1b 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1- 10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
每個R2 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R2 的-OC(O)O苯基和R2 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R3 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3 的-OC(O)O苯基和R3 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R4 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R4 的-OC(O)O苯基和R4 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R5 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 的-OC(O)O苯基和R5 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R6 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R6 的-OC(O)O苯基和R6 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R7 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R7 的-OC(O)O苯基和R7 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R2a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R2a 的-OC(O)O苯基和R2a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R3a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3a 的-OC(O)O苯基和R3a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R4a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R4a 的-OC(O)O苯基和R4a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R5a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5a 的-OC(O)O苯基和R5a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R6a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 - C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R6a 的-OC(O)O苯基和R6a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R7a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R7a 的-OC(O)O苯基和R7a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R10 獨立地選自由以下項組成之群組：H、C1 -C12 烷基、- (CH2 CH2 O)n CH2 CH2 C(=O)OC1 -C6 烷基、和
Figure 108139544-A0202-12-0183-696
，其中該R10 的C1 -C12 烷基被 獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：-OH、C1 -C12 烷氧基、-S-C(=O)C1 -C6 烷基和C(O)OC1 -C6 烷基；
R3 和R6 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R3 與R6 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R3a 和R6a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R3a 與R6a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R2 和R3 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R2 與R3 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R2a 和R3a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R2a 與R3a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R4 和R3 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R4 與R3 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R4a 和R3a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R4a 與R3a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R5 和R6 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5 與R6 連接時，該O在R5 位置處鍵合；
R5a 和R6a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5a 與R6a 連接時，該O在R5a 位置處鍵合；
R5 和R7 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5 與R7 連接時，該O在R5 位置處鍵合，以及
R5a 和R7a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5a 與R7a 連接時，該O在R5a 位置處鍵合。
實施方式18. 具有式(A-3)的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式(A-4)的結構的化合物、或其藥學上可接受的鹽：
Figure 108139544-A0202-12-0185-697
 其中：R 1 、R 1a 、R 3 、R 3a 、R 6 、R 6a 、Y 3 和Y 4 係如實施方式17中定義的。
實施方式19. 具有式(A-4)的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式(A-4a)、式(A-4b)、式(A-4c)或式(A-4d)的結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽：
Figure 108139544-A0202-12-0185-698
 式(A-4a) 式(A-4b)
Figure 108139544-A0202-12-0186-699
 其中：R1 、R1a 、R3 、R3a 、R6 和R6a 係如實施方式17中定義的；
Y3 係OR10 、N(R10 )2 、SH或S- ，以及
Y4 係OR10 、N(R10 )2 、SH或S- 。
實施方式20. 具有式(A-4)的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式(A-4e)、式(A-4f)、式(A-4g)、式(A-4h)、式(A-4i)、式(A-4j)、式(A-4k)、式(A-4l)、式(A-4m)、式(A-4n)、式(A-4o)或式(A-4p)的結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽：
Figure 108139544-A0202-12-0186-700
Figure 108139544-A0202-12-0187-701
 其中：R1 、R1a 、R3 、R3a 、R6 和R6a 係如實施方式17中定義的；
Y3 係OR10 、N(R10 )2 、SH或S- ，以及
Y4 係OR10 、N(R10 )2 、SH或S- 。
實施方式21. 具有式(B-3)的化合物，具有式(B-4)的結構的化合物、或其藥學上可接受的鹽：
Figure 108139544-A0202-12-0187-702
 其中：R 1 、R 1a 、R 3 、R 3a 、R 5 、R 6a 、Y 3 和Y 4 係如實施方式17中定義的。
實施方式22. 具有式(B-4)的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式(B-4a)、式(B-4b)、式(B-4c)或式(B-4d)的結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽：
Figure 108139544-A0202-12-0188-703
 其中：R1 、R1a 、R3a 、R5 和R6a 係如實施方式13中定義的；
Y3 係OR10 、N(R10 )2 、SH或S- ，以及
Y4 係OR10 、N(R10 )2 、SH或S- 。
實施方式23. 具有式(B-4)的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式(B-4e)、式(B-4f)、式(B-4g)或式(B-4h)的結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽：
Figure 108139544-A0202-12-0188-704
 式(B-4h)其中：R1 、R1a 和R5 係如實施方式17中定義的；
Y3 係OR10 、N(R10 )2 、SH或S- ，以及
Y4 係OR10 、N(R10 )2 、SH或S- 。
實施方式24. 具有式(C-3)的化合物，具有式(C-4)的結構的化合物、或其藥學上可接受的鹽：
Figure 108139544-A0202-12-0189-705
 其中：R 1 、R 1a 、R 3 、R 5a 、R 6 、R 6a 、Y 3 和Y 4 係如實施方式17中定義的。
實施方式25. 具有式(C-4)的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式(C-4a)、式(C-4b)、式(C-4c)或式(C-4d)的結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽：
Figure 108139544-A0202-12-0189-706
 其中：R1 、R1a 、R3 、R5a 和R6 係如實施方式17中定義的；
Y3 係OR10 、N(R10 )2 、SH或S- ，以及
Y4 係OR10 、N(R10 )2 、SH或S- 。
實施方式26. 具有式(C-4)的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式(C-4e)、式(C-4f)、式(C-4g)或式(C-4h)的結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽：
Figure 108139544-A0202-12-0190-707
 其中：R 1 、R 1a 和R 5a 係如實施方式17中定義的；
Y 3 係OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ，以及
Y 4 係OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - 。
實施方式27. 具有式(D-3)的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式(D-4)的結構的化合物、或其藥學上可接受的鹽：
Figure 108139544-A0202-12-0191-708
 其中：R1 、R1a 、R5 、R5a 、Y3 和Y4 係如實施方式17中定義的。
實施方式28. 具有式(D-4)的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式(D-4a)、式(D-4b)、式(D-4c)或式(D-4d)的結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽：
Figure 108139544-A0202-12-0191-709
 其中：R 1 、R 1a 、R 5 和R 5a 係如實施方式17中定義的；
Y 3 係OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ，以及
Y 4 係OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - 。
實施方式29. 具有式(E-3)的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式(E-4)的結構的化合物、或其藥學上可接受的鹽：
Figure 108139544-A0202-12-0192-710
 其中：R1 、R1a 、R3 、R3a 、R4 、R4a 、R5 和R7 係如實施方式17中定義的。
實施方式30. 具有式(E-4)的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式(E-4a)或式(E-4b)的結構的化合物、或其藥學上可接受的鹽：
Figure 108139544-A0202-12-0192-711
 其中：R 1 、R 1a 、R 3 、R 3a 、R 4 、R 4a 、R 5 和R 7 係如實施方式17中定義的；
以及
Y 3 係OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - 。
實施方式31. 具有式(F-3)的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式(F-4)的結構的化合物、或其藥學上可接受的鹽：
Figure 108139544-A0202-12-0193-712
 其中：R1 、R1a 、R1b 、R3 、R3a 、R4 、R4a 、R5 和R7 係如實施方式17中定義的。
實施方式32. 具有式(F-4)的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式(F-4a)、式(F-4b)、式(F-4c)或式(F-4d)的結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽：
Figure 108139544-A0202-12-0193-713
Figure 108139544-A0202-12-0194-714
 其中：R1 、R1a 、R1b 、R3 、R3a 、R4 、R4a 、R5 和R7 係如實施方式17中定義的；
以及
每個Y3 獨立地選自：OR10 、N(R10 )2 、SH和S- 。
實施方式33. 如實施方式1至32中任一項所述的化合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0194-715
、
Figure 108139544-A0202-12-0194-716
或
Figure 108139544-A0202-12-0194-717
。
實施方式34. 如實施方式1至32中任一項所述的化合物，其中 R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0194-718
、
Figure 108139544-A0202-12-0194-719
或
Figure 108139544-A0202-12-0194-720
。
實施方式35. 如實施方式1至32中任一項所述的化合物，其中 R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0194-721
、
Figure 108139544-A0202-12-0194-722
或
Figure 108139544-A0202-12-0194-723
。
實施方式36. 如實施方式1至32中任一項所述的化合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0195-724
或
Figure 108139544-A0202-12-0195-725
。
實施方式37. 如實施方式1至32中任一項所述的化合物，其中 R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0195-726
或
Figure 108139544-A0202-12-0195-727
。
實施方式38. 如實施方式1至32中任一項所述的化合物，其中 R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0195-728
或
Figure 108139544-A0202-12-0195-729
。
實施方式39. 如實施方式1至32中任一項所述的化合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0195-730
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0195-731
。
實施方式40. 如實施方式1至32中任一項所述的化合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0195-732
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0195-733
。
實施方式41. 如實施方式1至32中任一項所述的化合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0195-734
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0195-735
。
實施方式42. 如實施方式1至32中任一項所述的化合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0195-736
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0195-737
。
實施方式43. 如實施方式1至32中任一項所述的化合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0196-738
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0196-739
。
實施方式44. 如實施方式1至32中任一項所述的化合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0196-740
、R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0196-741
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0196-742
。
實施方式45. 如實施方式1至44中任一項所述的化合物，其中：
Y 3 係OH、O - 、SH或S - ，且
Y 4 係OH、O - 、SH或S - 。
實施方式46. 如實施方式1至44中任一項所述的化合物，其中：
Y 3 係OH或O - ，且
Y 4 係OH或O - 。
實施方式47. 如實施方式1至44中任一項所述的化合物，其中：
Y 3 係SH或S - ，且
Y 4 係OH或O - 。
實施方式48. 如實施方式1至44中任一項所述的化合物，其中：
Y 3 係OH或O - ，且
Y 4 係SH或S - 。
實施方式49. 如實施方式1至44中任一項所述的化合物，其中：
Y 3 係SH或S - ，且
Y 4 係SH或S-。
實施方式50. 如實施方式1至49中任一項所述的化合物，其中：
R 3 係-OH或F；
R3a 係-OH或F；
R5 係-OH或F；
R5a 係-OH或F；
R6 係H，且
R6a 係H。
實施方式51. 如實施方式1至49中任一項所述的化合物，其中：
R 3 係H、-OH或F；
R 3a 係H、-OCH 3 、-OH或F；
R 5 係-OH或F；
R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 係H，且
R 6a 係H。
實施方式52. 藥物部分(D)係表1的化合物：
[表1]
Figure 108139544-A0202-12-0197-2969
Figure 108139544-A0202-12-0198-744
Figure 108139544-A0202-12-0199-745
Figure 108139544-A0202-12-0200-746
Figure 108139544-A0202-12-0201-747
Figure 108139544-A0202-12-0202-748
實施方式53. 藥物部分(D)係表2的化合物：
[表2]
Figure 108139544-A0202-12-0202-2970
Figure 108139544-A0202-12-0203-750
Figure 108139544-A0202-12-0204-751
Figure 108139544-A0202-12-0205-752
實施方式54. 藥物部分(D)係表3的化合物：
[表3]
Figure 108139544-A0202-12-0205-2971
Figure 108139544-A0202-12-0206-754
Figure 108139544-A0202-12-0207-755
實施方式55. 該藥物部分(D)係
Figure 108139544-A0202-12-0207-756
實施方式56. 該藥物部分(D)係
Figure 108139544-A0202-12-0207-757
實施方式57. 該藥物部分(D)係
Figure 108139544-A0202-12-0207-758
實施方式58. 該藥物部分(D)係
Figure 108139544-A0202-12-0207-759
實施方式59. 該藥物部分(D)係
Figure 108139544-A0202-12-0207-760
實施方式60. 該藥物部分(D)係
Figure 108139544-A0202-12-0208-761
實施方式61. 該藥物部分(D)係
Figure 108139544-A0202-12-0208-762
實施方式62. 該藥物部分(D)係
Figure 108139544-A0202-12-0208-763
實施方式63. 該藥物部分(D)係
Figure 108139544-A0202-12-0208-764
實施方式64. 該藥物部分(D)係
Figure 108139544-A0202-12-0208-765
實施方式65. 該藥物部分(D)係
Figure 108139544-A0202-12-0208-766
實施方式66. 該藥物部分(D)係
Figure 108139544-A0202-12-0209-767
實施方式67. 該藥物部分(D)係
Figure 108139544-A0202-12-0209-768
實施方式68. 該藥物部分(D)係
Figure 108139544-A0202-12-0209-769
實施方式69. 該藥物部分(D)係
Figure 108139544-A0202-12-0209-770
在另一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係揭露於阿杜羅公司(Aduro)(WO2016/145102)中的化合物。
在另一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係揭露於阿杜羅生物技術公司(Aduro Biotech)(WO2014/093936)中的化合物。
在另一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係揭露於2016年7月15日提交的阿杜羅和諾華未發表的美國臨時申請USSN：62/362907中的化合物。
在另一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係揭露於2016年10月28日提交的阿杜羅和諾華未發表的PCT申請PCT/US2016/059506中的化合物。
在另一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係揭露於紀念斯隆-凱特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering)等人(WO2014/179335)中的化合物。此類化合物列於表4中。
在另一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係揭露於默克公司(Merck & Co)(WO2017/027646)中的化合物。此類化合物列於表4中。
在另一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係揭露於默克公司(Merck & Co)(WO2017/027645)中的化合物。此類化合物列於表4中。
在另一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係揭露於葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline)(WO2015/185565)中的化合物。此類化合物列於表4中。
在另一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係揭露於布魯克大學(WO2015/074145)中的化合物。此類化合物列於表4中。
在另一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係揭露於羅格斯大學(US9315523)中的化合物。此類化合物列於表4中。
在另一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係揭露於斯布林邦克公司(Spring Bank)(WO 2007070598、WO 2017004499和WO 2017011622)中的化合物。此類化合物列於表4中。
在另一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係揭露於欣博盛公司(Invivogen)(WO2016/096174)中的化合物。此類化合物列於表4中。
在另一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係揭露於加利福尼亞大學董事會(Regents of Univ.California)和阿杜羅生物技術公司 (WO2014/189805)中的化合物。此類化合物揭露於本文圖10、圖11和圖12中。
在另一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係揭露於斯博韋公司(Sperovie)(WO 2018009648)中的化合物。
在另一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係揭露於斯博韋公司(Sperovie)(WO 2018009652)中的化合物。
在另一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係揭露於斯博韋公司(Sperovie)(WO 2018013887)中的化合物。
在另一個方面，本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)係揭露於斯博韋公司(Sperovie)(WO 2018013908)中的化合物。前述申請中的每一個藉由引用整體併入本文。
[表4]
Figure 108139544-A0202-12-0211-2972
Figure 108139544-A0202-12-0212-772
Figure 108139544-A0202-12-0213-773
Figure 108139544-A0202-12-0214-774
Figure 108139544-A0202-12-0215-775
Figure 108139544-A0202-12-0216-776
Figure 108139544-A0202-12-0217-777
Figure 108139544-A0202-12-0218-778
Figure 108139544-A0202-12-0219-779
Figure 108139544-A0202-12-0220-780
Figure 108139544-A0202-12-0221-781
Figure 108139544-A0202-12-0222-782
Figure 108139544-A0202-12-0223-783
Figure 108139544-A0202-12-0224-784
Figure 108139544-A0202-12-0225-785
Figure 108139544-A0202-12-0226-786
Figure 108139544-A0202-12-0227-787
Figure 108139544-A0202-12-0228-788
Figure 108139544-A0202-12-0229-789
Figure 108139544-A0202-12-0230-790
Figure 108139544-A0202-12-0231-791
Figure 108139544-A0202-12-0232-792
Figure 108139544-A0202-12-0233-793
Figure 108139544-A0202-12-0234-794
Figure 108139544-A0202-12-0235-795
Figure 108139544-A0202-12-0236-796
Figure 108139544-A0202-12-0237-797
Figure 108139544-A0202-12-0238-798
Figure 108139544-A0202-12-0239-799
Figure 108139544-A0202-12-0240-800
Figure 108139544-A0202-12-0241-801
Figure 108139544-A0202-12-0242-802
Figure 108139544-A0202-12-0243-803
Figure 108139544-A0202-12-0244-804
Figure 108139544-A0202-12-0245-805
具有式(A)的化合物的合成實例
根據WO 2016145102中的合成描述製備具有式(A)的化合物。
具體地，(2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-2,9-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-5,12-雙(硫醇鹽)5,12-二氧化物(T1-1) 、和(2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-5,12-雙(硫醇鹽)5,12-二氧化物(T1-6) 根據以下方案合成：
Figure 108139544-A0202-12-0246-806
步驟1：(2R ,3R ,4R ,5R )-5-(6-苯甲醯胺基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基氫膦酸酯(2)的製備：向N-(9-((2R ,3R ,4R ,5R )-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基)-9-H -嘌呤-6-基)苯甲醯胺(1，2.0g，3.0mmol，化學基因公司)於1,4-二
Figure 108139544-A0202-12-0246-616
(25mL)和吡啶(8 mL)中的溶液中添加2-氯-1,3,2-苯并二氧雜磷-4-酮(SalPCl)(0.84g，4.1mmol)於1,4-二
Figure 108139544-A0202-12-0247-617
(12mL)中的溶液。30分鐘後，在室溫下向攪拌的反應混合物中引入水(4mL)，並將所得混合物倒入1N NaHCO3 水溶液(100mL)中。將這種水性混合物用EtOAc萃取(3 x 100mL)並分配該各層。將EtOAc提取物合併並在真空中濃縮至乾燥，呈無色泡沫。將無色泡沫溶解在CH2 Cl2 (30mL)中以給出無色溶液。向此溶液中添加水(0.5mL)和6%(v/v)二氯乙酸(DCA)在CH2 Cl2 (30mL)中的溶液。在室溫下攪拌十分鐘後，向該紅色溶液中裝入吡啶(3.5mL)。將所得白色混合物在真空中濃縮並用MeCN(30mL)濃縮後去除作為共沸物的水。用MeCN(30mL)將這種共沸過程再重複兩次。在最後一次蒸發中，將所得化合物2 的白色漿液留在MeCN(15mL)中。
步驟2：(2R ,3R ,4R ,5R )-5-(6-苯甲醯胺基-9H -嘌呤-9-基)-2-((((((2R ,3R ,4R ,5R )-5-(6-苯甲醯胺基-9H -嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氟乙氧基)磷代硫醯基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基磷酸氫酯(4)的製備：將(2R ,3R ,4R ,5R )-5-(6-苯甲醯胺基-9H -嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基(2-氰乙基)二異丙基亞磷醯胺(3，2.5g，2.9mmol，化學基因公司)在MeCN(20mL)中的溶液中藉由在真空中濃縮乾燥。將該過程再重複兩次以去除作為共沸物的水。在最後的共沸物的時候，向化合物3在MeCN(7mL)中的溶液中引入10個3Å分子篩，並將該溶液存儲在氮氣氛下。向在MeCN(15mL)中的、含有殘餘吡啶-1-鎓二氯乙酸的化合物2的攪拌混合物中添加化合物3在MeCN(7mL)中的溶液。五分鐘後，向攪拌的混合物中添加3-((二甲基胺基-亞甲基)胺基)-3H-1,2,4-二噻唑-3-三酮(DDTT)(650mg，3.2mmol)。30分鐘後，將該黃色混合物在真空中濃縮以給出呈黃色油狀物的化合物4。
步驟3：N,N' -(((2R ,3R ,3aR ,7aR ,9R ,10R ,10aR ,12R ,14aR )-5-(2-氰乙氧基)-3,10-二氟-12-巰基-12-側氧基-5-硫代八氫-2H ,7H -二呋喃并[3,2-d ：3',2'-j ][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2,9-二基)雙(9H -嘌呤-9,6-二基))二苯甲醯胺(5)的製備：向化合物4在CH 2 Cl 2 (60mL)中的溶液中添加水(0.35mL)和6%(v/v)二氯乙酸(DCA)在CH 2 Cl 2 (60mL)中的溶液。十分鐘後在室溫下，向紅色溶液中引入吡啶(20mL)。將所得黃色混合物在真空中濃縮直至剩餘約20mL的黃色混合物。向黃色混合物中引入吡啶(20mL)並將混合物在真空中濃縮直至剩餘約20mL的黃色混合物。向黃色混合物中添加吡啶(30mL)並將混合物在真空中濃縮直至剩餘約30mL的黃色混合物。向攪拌的在吡啶(30mL)中的黃色混合物中添加2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷雜環己烷-2-氧化物(DMOCP)(1.6g，8.4mmol)。七分鐘後，向深橙色溶液中添加水(1.4mL)，隨後立即引入3H -1,2-苯并二硫醇-3-酮(0.71mg，4.2mmol)。五分鐘後，將深橙色溶液倒入1N NaHCO 3 水溶液(400mL)中。十分鐘後，將兩相混合物用EtOAc(200mL)和乙醚(200mL)萃取。分離後，將水層用EtOAc(200mL)和乙醚(200mL)反萃取。將有機提取物合併並在真空中濃縮。向濃縮黃色油狀物中添加甲苯(75mL)並將混合物在真空中蒸發至去除殘餘吡啶。用甲苯(75mL)重複該過程兩次。將所得油狀物藉由矽膠層析法(0%至10% MeOH在CH 2 Cl 2 中)純化以提供呈橙色油狀物的化合物5(67mg，2.5%產率)。
步驟4：化合物(T1-1)的製備：向經攪拌的在MeOH(0.9mL)中的化合物5(65mg，0.07mmol)中添加水性氫氧化銨(0.9mL)並將橙色漿液在50℃加熱。兩小時後，允許燈色溶液冷卻並在真空中濃縮。將橙色殘餘物藉由反相矽膠層析法(0%至30% MeCN在10mM水性乙酸三乙銨(TEAA)中)純化以在凍乾後獲得作為白色單三乙基銨鹽的化合物(T1-1)(18mg， 38%產率)。LCMS-ESI：693.25[M-H]-(針對C20 H22 F2 N10 O8 P2 S2 ：694.305計算)；Rt：16.698’min，按照HPLC條件(10mM TEAA，2%至20%)；Rt：20.026’.min，按照LCMS條件(20mM NH4 OAc，2%至20%)。1 H NMR(400MHz,45℃,D2 O)δ 8.44(s,2H),8.24(s,2H),6.52(d,J =16.4Hz,2H),5.80(d,J =3.6Hz,1H),5.67(d,J =4.0Hz,1H),5.37-5.26(m,2H),4.77-4.65(m,4H),4.22(dd,J =11.4Hz,6.0Hz,2H),3.34(q,J =7.0Hz,6H),1.43(t,J =7.0Hz,9H)。19 F NMR(400MHz,45℃,D2 O)δ -200.74至-200.98(m)。31 P NMR(45℃,D2 O)δ 54.46。
如圖所示，該化合物的立體化學藉由與野生型STING蛋白結合的共晶體結構得以證實。
在反相層析步驟中純化後，也分離出Rp、Sp異構物，以在凍乾後提供作為雙三乙基銨鹽的化合物(T1-6) 。LCMS-ESI：693.30[M-H]- (針對C20 H22 F2 N10 O8 P2 S2 ：694.05計算)；Rt 13.830min，按照HPLC條件(10mM TEAA，2%至20%)。Rt 15.032min，按照LCMS條件(20mM NH4 OAc，2%至20%)。1 H NMR.(400MHz,45℃,D2 O)δ 8.65(s,1H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),8.26(s,1H),6.58(dd,J =16.4,2.8Hz,2H),6.00(dd,J =51.2,3.6Hz,1H),5.69(dd,J =51.2,3.8Hz,1H),5.32-5.15(m,2H),4.77-4.67(m,3H),4.61(d,J =12.4Hz,1H),4.25(dd,J =11.8,4.2Hz,2H),3.33(q,J =7.2Hz,12H),1.43(t,J =7.2Hz,18H)。19 F NMR(400MHz,45℃,D2 O)δ -200.75至-201.31(m)。31 P NMR(45℃,D2 O)δ 54.69,54.64。
具有式(B)的化合物的合成實例
根據WO 2014189805中的合成描述製備具有式(B)的化合物。
具體地，根據以下方案合成化合物(T1-2)
Figure 108139544-A0202-12-0250-807
向5g(5.15mmol)的N-苯甲醯基-5'-O-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2'-O-三級丁基二甲基矽基-3'-O-[(2-氰乙基)-N,N-二異丙基胺基亞磺醯]腺苷(1) 在25ml乙腈中的溶液中添加0.18ml(10mmole)水和1.20g(6.2mmole)三氟乙酸吡啶鎓。在室溫下攪拌5分鐘後，添加25ml三級丁胺並將反應物在室溫下攪拌15分鐘。在減壓下去除溶劑以給出呈泡沫的(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((三級丁基二甲 基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基氫膦酸酯，然後將其與乙腈(2x50ml)共蒸發，然後溶解在60ml二氯甲烷中。向該溶液中添加水(0.9ml，50mmole)和60ml的於二氯甲烷中的6%(v/v)二氯乙酸(44mmol)。10分鐘後，在室溫下藉由添加吡啶(7.0ml，87mmol)淬滅反應物，並濃縮至油狀物，藉由與40ml無水乙腈共蒸發三次乾燥該油狀物，給出(2) ，體積為12ml。
將N-苯甲醯基-5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-3'-O-三級丁基二甲基矽基-2'-O-[(2-氰乙基)-N,N-二異丙基胺基亞磺醯]腺苷((3) ，6.4g，6.6mmole)溶解在40ml無水乙腈中並藉由與40ml無水乙腈共蒸發三次乾燥，最後一次留下20ml。添加3Å分子篩，並將溶液在氬氣中保存直至使用。經由注射器將共沸乾燥(azeo dried)的在20ml乙腈中的(3) (6.4g，6.6mmole)添加至在12ml的無水乙腈中的(2) (5.15mmol)中。在室溫下攪拌5分鐘後，添加1.14g(5.6mmol)的3-((N,N-二甲基胺基亞甲基)胺基)-3H-1,2,4-二噻唑-5-三酮(DDTT)並將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將反應物濃縮並將殘餘油狀物溶解在80ml二氯甲烷中。添加水(0.9ml，50mmol)和80ml的在二氯甲烷中的6%(v/v)二氯乙酸(58mmol)，並將反應物在室溫下攪拌10分鐘。添加50ml吡啶以淬滅二氯乙酸。在減壓下去除溶劑以給出呈固體的粗(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰乙氧基)磷代硫醯基)氧基)甲基)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基氫膦酸酯，然後將其溶解在150ml乾燥吡啶中並濃縮至體積為約100ml。然後添加2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷雜環己烷-2-氧化物(DMOCP，3.44g，18mmole)並將反應物在室溫下攪拌5分鐘。立即添加3.2ml水，隨後添加3-H-1,2-苯并二硫醇-3-酮(1.3g，7.7mmole)，並將反應物在室溫下攪拌5分鐘。將反應混合物倒入700ml含有20g NaHCO3 的水中並在室溫下攪拌5分鐘，然後倒入分液漏 斗，並用800ml 1：1的乙酸乙酯：乙醚萃取。將水層再次用600ml 1：1的乙酸乙酯：乙醚萃取。將有機層合併並在減壓下濃縮以得到約11g含有非鏡像異構物(5a) 和(5b) 的油狀物。將上述粗混合物溶解在二氯甲烷中並應用至250g矽膠柱。使用在二氯甲烷中的乙醇梯度(0%-10%)從柱上洗脫所希望的非鏡像異構物。將含有所希望的非鏡像異構物(5a) 和(5b) 的級分合併並濃縮，給出2.26g的約50%(5a) 和50%(5b) 。
將來自矽膠柱的2.26g粗(5a) 和(5b) 轉移到厚壁玻璃壓力管中。添加60ml甲醇和60ml濃氨水，將管在攪拌下於50℃的油浴中加熱16h。將反應混合物冷卻至接近環境溫度，用氮氣流鼓泡30分鐘，然後轉移至大的圓底燒瓶中。在減壓下，應小心去除大部分揮發物，以免起泡和暴沸。如果仍然存在水，則將殘餘物冷凍並凍乾至乾燥。將凍乾的粗混合物吸收在約50ml的CH3 CN/10mM水性乙酸三乙銨(60/40)中。在0.45微米PTFE過濾後，將4-5ml樣本部分應用於C-18 Dynamax柱(40x250mm)。用乙腈和10mM水性乙酸三乙銨(經20分鐘30%至50%CH3 CN，以50ml/min的流速)梯度進行洗脫。合併來自含有純的(6) 的製備型HPLC運行的級分，蒸發以去除CH3 CN，並凍乾，以給出360mg作為雙三乙基銨鹽的純的(6) (RpRp非鏡像異構物)。
向270mg(0.24mmol)的(6) 中添加5.0ml的純三甲胺三氫氟酸鹽。將該混合物在室溫下攪拌約40h。藉由分析型HPLC確認反應完成後，藉由逐滴添加到45ml冷卻的、攪拌的1M三乙銨碳酸氫鹽中來中和樣本。將中和的溶液在沃特斯C-18 Sep-Pak上脫鹽，並將產物用CH3 CN/10mM水性乙酸三乙銨(5：1)洗脫。將CH3 CN在減壓下蒸發並將殘餘的水溶液冷凍並凍乾。從水中進行多輪凍乾，給出122mg(57%)的作為雙三乙銨鹽的(T1-2) 。1 H NMR(500MHz,45℃,(CD3 )2 SO-15μL D2 O)δ 8.58(s,1H),8.41(s,1H),8.18(s,1H),8.15(s,1H),6.12(d,J=8.0,1H),5.92(d,J=7.0,1H),5.30(td,J=8.5,4.0,1H), 5.24-5.21(m,1H),5.03(dd,J=7.5,4.5,1H),4.39(d,J=4,1H),4.23(dd,J=10.5,4.0,1H),4.18(s,1H),4.14-4.08(m,2H),385-3.83(m,1H),3.73(d,J=12.0,1H),3.06(q,J=7.5,12H),1.15(t,J=7.5,1H)；31 P NMR(200MHz,45℃,(CD3 )ISO-15pL D2 O)6 58.81,52.54；HRMS(FT-ICR)I/z針對C20H24O10N10P2S2(M-H)計算值係689.0521，實測值係689.0514。
具有式(A)的化合物的合成實例
(2R ,3R ,3aS ,5R ,7aR ,9S ,10R ,10aS ,12R ,14aR )-2,9-雙(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)-5,12-二巰基四氫-2H ,7H ,9H ,14H -3,14a：10,7a-雙(環氧甲醇)二呋喃并[3,2-d ：3',2'-j ][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷5,12-二氧化物(T2-45) 和(2R ,3R ,3aS ,5R ,7aR ,9S ,10R ,10aS ,12S ,14aR )-2,9-雙(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)-5,12-二巰基四氫-2H ,7H ,9H ,14H -3,14a：10,7a-雙(環氧甲醇)二呋喃并[3,2-d ：3',2'-j ][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷5,12-二氧化物(T2-44) 的合成係根據如下方案製備的：
Figure 108139544-A0202-12-0253-808
Figure 108139544-A0202-12-0254-809
步驟1：(1S ,3R ,4R ,7S )-3-(6-苯甲醯胺基-9H -嘌呤-9-基)-1-(羥甲基)-2,5-二氧雜二環[2.2.1]庚烷-7-基氫膦酸酯(2)的製備：向(1R ,3R ,4R ,7S )-3-(6-苯甲醯胺基-9H -嘌呤-9-基)-1-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-2,5-二氧雜二環[2.2.1]庚烷-7-基(2-氰乙基)二異丙基亞磷醯胺(1，1.0g，1.2mmol，Exiqon公司，沃本，麻塞諸塞州)在MeCN(10mL)和H 2 O(0.05mL)中的溶液中添加三氟乙酸吡啶鎓(270g，1.5mmol)。25分鐘後，在室溫下向攪拌的反應混合物中添加三級丁胺(5.0mL)。15分鐘後，將反應溶液在真空中濃 縮，並在用MeCN(3 x 15mL)濃縮後去除作為共沸物的水，以獲得白色泡沫。向白色泡沫在1,4-二
Figure 108139544-A0202-12-0255-618
(13mL)中的溶液中添加SalPCl(226mg，1.0mmol)在1,4-二
Figure 108139544-A0202-12-0255-619
(5mL)中的溶液。7分鐘後，向渾濁的白色混合物中添加吡啶(3mL)。1h後，向渾濁的反應混合物中引入水(2mL)。5分鐘後，將混合物倒入1N NaHCO3 溶液(100mL)中。用EtOAc(3 x 100mL)萃取溶液，並將有機層在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物溶解在CH2 Cl2 (10mL)中，以給出白色混合物。向此溶液中添加水(150μL)和9%(v/v)DCA在CH2 Cl2 (10mL)中的溶液。在室溫下攪拌十分鐘後，向該橙色溶液裝入吡啶(1.5mL)。將所得澄清溶液在真空中濃縮並用MeCN(3 x 20mL)濃縮後去除作為共沸物的水。在最後一次蒸發中，將所得化合物2 的混濁漿液留在MeCN(20mL)中。
步驟2：(1R ,3R ,4R ,7S )-3-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-1-((((((1R ,3R ,4R ,7S )-3-(6-苯甲醯胺基-9H -嘌呤-9-基)-1-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-2,5-二氧雜二環[2-2.1]庚烷-7-基)氧基)(2-氰乙氧基)磷代硫醯基)氧基)甲基)-2,5-二氧雜二環[2.2.1]庚烷-7-基氫膦酸酯(3)的製備：將化合物1(1.0g，1.2mmol，Exiqon公司)在MeCN(10mL)中的溶液藉由在真空中濃縮乾燥。將該過程再重複兩次以去除作為共沸物的水。在最後的共沸物的時候，向化合物1在MeCN(10mL)中的溶液中引入10個3Å分子篩，並將該溶液存儲在氮氣氛下。向化合物2與殘餘的二氯乙酸吡啶鎓在MeCN(20mL)中的攪拌混合物中添加化合物1在MeCN(10mL)中的溶液。40分鐘後，向攪拌的混合物中添加DDTT(263mg，1.3mmol)。70分鐘後，將該黃色溶液在真空中濃縮以給出呈黃色糊狀物的化合物3。
步驟3：N,N'-(((2S ,3R ,3aS ,7aR ,9R ,10R ,10aS ,12R ,14aR )-5-(2-氰乙氧基)-12-巰基-12-側氧基-5-硫代四氫-2H ,7H ,9H ,14H -3,14a：10,7a-雙(環氧甲醇)二呋 喃并[3,2-d ：3',2'-j ][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2,9-二基)雙(9H -嘌呤-9,6-二基))二苯甲醯胺(4 )的製備：向化合物3 在CH2 Cl2 (30mL)中的溶液中添加水(180μL)和8.5%(v/v)DCA在CH2 Cl2 (20mL)中的溶液。在室溫下攪拌十五分鐘後，向橙紅色溶液中引入吡啶(10mL)。將所得黃色溶液在真空中濃縮直至剩餘約10mL的黃色混合物。向黃色混合物中引入吡啶(30mL)並將混合物在真空中濃縮直至剩餘約10mL的黃色混合物。向黃色混合物添加吡啶(30mL)並將混合物在真空中濃縮直至剩餘約10mL的黃色混合物。向攪拌的在吡啶(50mL)中的黃色混合物中添加DMOCP(631mg，3.4mmol)。15分鐘後，向褐黃色溶液中添加水(750μL)，隨後立即引入3H -1,2-苯并二硫醇-3-酮(304mg，1.8mmol)。30分鐘後，將褐黃色溶液倒入1N NaHCO3 水溶液(250mL)中。15分鐘後，將兩相混合物用EtOAc(200mL)萃取。分離後，將水層用EtOAc(2 x 150mL)反萃取。將有機提取物合併並在真空中濃縮。向濃縮黃色油狀物中添加甲苯(20mL)並將混合物在真空中蒸發至去除殘餘吡啶。用甲苯(30mL)再次重複該過程。將所得油狀物藉由矽膠層析法(0%至50% MeOH在CH2 Cl2 中)純化以提供呈米色固體的化合物4 的混合物(604mg，52%產率)。
步驟4：(T2-45)和(T2-44)的製備：向化合物4(472mg，0.5mmol)在EtOH(5.0mL)中的經攪拌的溶液中添加AMA(氫氧化銨/40%甲胺水溶液)(6.5mL)並將黃色溶液在50℃加熱。2h後，允許黃色溶液冷卻並在真空中濃縮。將在10mM TEAA(3mL)中的黃色殘餘物藉由反相矽膠層析法(0%至25% MeCN在10mM水性(TEAA)中)純化以在凍乾後獲得作為白色三乙基銨鹽的化合物(T2-45)(92mg，27%產率)。LCMS-ESI：712.95[M-H] - (針對C 22 H 24 N 10 O 10 P 2 S 2 ：714.56計算)；R t ：1.06min，按照UPLC(20mM NH 4 OAc，2%至80% MeCN)。 1 H NMR(400MHz,45℃,D 2 O)δ 8.45(d,J =4.4 Hz,2H),8.30(d,J =5.6Hz,2H),6.36(d,J =4.4Hz,2H),5.12(s,4H),4.63(d,J =12.4Hz,2H),4.34-4.24(m,6H),3.33(q,J =7.2Hz,12H),2.09(m,1H),1.40(t,J =5.2Hz,18H)。31 P NMR(45℃,D2 O)δ 54.57。
在反相層析步驟中純化後，也分離出Rp、Sp異構物，以在凍乾後提供作為三乙基銨鹽的化合物(T2-44) (35mg，10%產率)。LCMS-ESI：712.95[M-H]- (針對C22 H24 N10 O10 P2 S2 ：714.56計算)；Rt ：1.01min，按照UPLC(20mM NH4 OAc，2%至80% MeCN)。1 H NMR(400MHz,45℃,D2 O)δ 8.58(s,1H),8.46(s,1H),8.31(s,1H),8.27(s,1H),6.38(s,2H),5.32(s,1H),5.11(s,1H),5.07(d,J =10.4Hz,2H),4.62(d,J =11.2Hz,1H),4.53(d,J =11.2Hz,1H),4.41-4.31(m,4H),4.24(t,J =16.4Hz,1H),3.33(q,J =7.2Hz,10H),1.41(t,J =7.2Hz,15H)。31 P NMR(45℃,D2 O)δ 55.33,54.48。
具有式(B)的化合物的合成實例
某些具有式(B)化合物係藉由酶法製備的。根據以下合成方案，藉由酶法製備特定的化合物T1-25：
Figure 108139544-A0202-12-0257-810
平行一式兩份進行反應：向100mM水性(((2S,3R,4R,5R)-5-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)磷酸二磷酸酐(a) (250μL，0.025mmol；N-1007，三聯生物技術公司(TriLink Biotechnologies)，聖地牙 哥，加利福尼亞州，美國)、100mM水性(((2S,3S,4R,5R)-5-(2-胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基)磷酸二磷酸酐(b) (250μL，0.025mmol，西格瑪公司目錄號51120)、鯡魚精DNA溶液(250μL，10mg/mL水性；#9605-5-D，特雷維根公司(Trevigen Inc.)，蓋瑟斯堡，馬里蘭州，USA)和人cGAS(1500μL，2.1mg/mL，如下段所述準備)中添加反應緩衝液(50mM TRIS，2.5mM乙酸鎂，10mM KCl，用水性NaOH 5M將pH調節至8.2；25mL)。將反應物在定軌振盪器上在37℃和150rpm下孵育16小時。藉由分析反應混合物的等分試樣(100μL)，用乙腈(100μL)稀釋，離心並藉由UV分析確定所希望的化合物的形成來確認反應完成。將反應物與乙腈(20mL)混合，在室溫下在定軌振盪器上孵育10分鐘，且隨後離心(7000g，持續5min)後，將上清液通過紙濾器過濾。將濾液與乙酸(100μL)混合並直接載入到20 x 250mm Inertsil Amide 5μm柱上(流速30mL/min；溶劑A：10mM水性乙酸銨，2mM乙酸，溶劑B：乙腈；使用等度洗脫，使用26%A相/74% B相，餾分大小50mL)。合併含有所希望的化合物(T1-25) 的級分，並在真空中蒸發溶劑至約10mL的最終體積。藉由直接注射到1 x 50cm Sephadex G10 HPLC柱上(流速1.0mL/min；流動相含有0.25mM氫氧化銨和25%乙腈)再次純化來自第一次層析中的濃縮化合物(T1-25) 溶液(在250nm處進行紫外線檢測)。合併所有含有所希望的化合物(T1-25) 的所有級分，並藉由凍乾乾燥，以給出4.5mg的作為雙銨鹽的化合物(T1-25) ；1 H NMR(600.1MHz,D2 O)δ 8.35(br s,1H),8.06(br s,1H),7.77(s,1H),6.31(d,J =12.8Hz,1H),5.86(s,1H),5.62(s,1H),5.35(d,J =50.8Hz,1H),4.97(d,J =19.0Hz,1H),4.46(s,1H),4.42(s,1H),4.33(s,1H),4.24(s,1H),4.21(s,2H),3.97(s,1H)；MS m/z 677.2[M+H]+。
藉由人和小鼠cGAS的選殖和表現來製備本實例和以下實例中使用的cGAS。將包含胺基酸155-522(人)和胺基酸147-507(小鼠)的人或小鼠 cGAS的編碼區選殖到基於pET的表現運載體中。所得的表現構建體含有N末端6x-His標籤(SEQ ID NO：930)，隨後是ZZ標籤和工程化的HRV3C蛋白酶切割側，其允許生成具有Gly-Pro的N末端延伸的人cGAS 155-522和小鼠cGas 147-507。將兩種質體均轉化到大腸桿菌菌株BL21(DE3)噬菌體抗性細胞(C2527H，新英格蘭生物實驗室公司(New England BioLabs)，伊普斯威奇，麻塞諸塞州)中進行細菌表現。帶有cGas表現質體的噬菌體抗性大腸桿菌細胞BL21(DE3)在Infors生物反應器中以1.5L的規模表現。使預培養物在LB培養基中生長。將含有康黴素(50g/mL)的1.5L自誘導培養基(Studier,Protein Expr Purif.[蛋白質表現和純化]2005年5月；41(1)：207-34)用100mL預培養物接種，並在以下條件下培養至OD約10：溫度37℃；攪拌器(經由pO2串聯調節)500；pH 7.0；pO2(串聯調節開啟)5%；流速2.5L/min；和氣體混合物(經由pO2串聯調節)0。然後將溫度降低至18℃，並且進行過夜表現。藉由離心收穫細胞，並使用Avestin EmulsiFlex French壓片機裂解。純化係根據Kato等人(PLoS One[公共科學圖書館綜合],2013,8(10)e76983)發表的方案進行的，該純化使用Ni-親和力層析法、肝素純化步驟以去除DNA和最後的體積排阻層析法。cGAS洗脫為均相級分並濃縮至至少5mg/mL。
人cGAS：
Figure 108139544-A0202-12-0259-811
Figure 108139544-A0202-12-0259-812
Figure 108139544-A0202-12-0260-813
Figure 108139544-A0202-12-0260-814
(SEQ ID NO：940)。
具有式(B)的化合物的合成實例
某些具有式(B)化合物係藉由酶法製備的。根據以下合成方案，藉由酶法製備特定的化合物T1-28：
Figure 108139544-A0202-12-0260-815
將反應平行進行四次，每次以26mL規模進行：向100mM水性(((2S,3R,4R,5R)-5-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)磷酸二磷酸酐(a) (250μL，0.025mmol)、100mM水性(((2S,3S,4S,5R)-5-(2-胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)磷酸二磷酸酐(c) (250μL，0.025mmol；N-3002，三聯生物技術公司(TriLink Biotechnologies)、鯡魚精DNA溶液(800μL，10mg/mL水性；#9605-5-D，特雷維根公司(Trevigen Inc.))和小鼠cGAS製劑(250μL，6.5mg/mL，如上述人cGAS所述製備)添加反應緩衝液(50mM TRIS，2.5mM乙酸鎂，用水性NaOH 5M將pH調節至8.2；25mL)。將反應物在定軌振盪器上在37℃和150rpm下孵育16小時。將反應物與乙腈(20mL)混合，並在室溫下在定軌振盪器上孵育10分鐘。隨後離心(7000g，持續5分鐘)後，合併所有四個反應的上清液，並通過紙濾器過濾。在真空中蒸發濾液至殘餘體積為約20mL，並與0.5 mL乙酸(0.5mL)和1.0M水性乙酸三乙銨(5mL)混合。將粗物質直接注射至Chromolith RP18e 2.1 x 10cm柱上。層析法(流速80mL/min；等度流動10mM乙酸三乙銨和1vol%乙腈)產生所希望的化合物(T1-28) 級分，將該級分合併，與25%氨水溶液(20μL)混合並藉由凍乾乾燥。獲得作為雙三乙基銨鹽的化合物(T1-28) ；39.8mg；1 H NMR(600.1MHz,D2O)δ 8.16(s,1H),8.13(s,1H),7.73(s,1H),6.33(d,J =13.9Hz,1H),5.91(d,J =8.6Hz,1H),5.61(m,1H),5.40(dd,J =51.5,2.6Hz,1H),5.30(dd,J =53.3,3.2Hz,1H),4.98(m,1H),4.56(d,J =25.8Hz,1H),4.44(d,J =9.0Hz,1H),4.39(d,J =11.8Hz,1H),4.20(m,1H),4.08(d,J =12.4Hz,1H),4.04(d,J =11.8Hz,1H),3.06(q,J =7.3Hz,12H),1.13(t,J =7.3Hz,18H)；31P NMR(376.4MHz,D2O)δ -1.68，-2.77；19F NMR(376.4MHz,D2O)δ -199.72，-203.23；MS 677.2[M-1]-。
小鼠cGAS：
Figure 108139544-A0202-12-0261-816
Figure 108139544-A0202-12-0261-817
Figure 108139544-A0202-12-0261-818
(SEQ ID NO：941)。
具有式(D)的化合物的合成實例
具體地，根據以下方案合成(1S,3R,6R,8R,9S,11R,14R,16R,17R,18R)-8,16-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-17,18-二氟-2,4,7,10,12,15-六氧雜-3,11-二磷三環[12.2.1.16,9]十八烷-3,11-雙(硫醇鹽)3,11-二氧化物(8)(其對應於化合物(T2-46))：
Figure 108139544-A0202-12-0262-819
Figure 108139544-A0202-12-0263-820
步驟1：(2R ,3S ,4R ,5R )-2-(6-苯甲醯胺基-9H -嘌呤-9-基)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基(2-氰乙基)二異丙基亞磷醯胺(2)的製備：向化合物i6(1，1g，1.5mmol，1當量)(藉由與無水MeCN(3 x 3mL)在真空中共蒸發乾燥)在無水THF(6mL)中的溶液中添加DMAP(18mg，0.15mmol，0.1當量)和DIPEA(0.98mL，5.9mmol，4當量)。添加2-氰乙基N,N-二異丙基氯亞磷醯胺(360μL，1.6mmol，1.1當量，化學基因公司)並將反應攪拌過夜。將混合物用100mL的EtOAc稀釋(用5% NaHCO 3 預洗滌)，並用鹽水(5 x 50mL)洗滌。將EtOAc層經Na 2 SO 4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。炔速層析法(40g矽膠，等度梯度-50：44：4 DCM：己烷：TEA)給出1.08g的化合物2。
步驟2：(2R ,3S ,4R ,5R )-2-(6-苯甲醯胺基-9H -嘌呤-9-基)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基氫膦酸酯(4)的製備：向化合物i6(1.5g，2.7mmol，1當量)在無水二
Figure 108139544-A0202-12-0263-620
(17mL)中的溶液中添加無水吡啶(4.7mL，69mmol，26當量)，接著添加2-氯-1,3,2-苯并二氧雜磷-4-酮(3，540mg，3.2mmol，1.2當量，西格瑪奧德里奇公司(Sigma Aldrich))在1,4-二
Figure 108139544-A0202-12-0263-621
(8.3mL)中的溶液。將反應混合物攪拌1h，然後用10mL水和NaHCO 3 (在100mL水中3.72g)稀釋。將懸浮液用EtOAc(3 x 100mL)萃 取，合併有機層，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。層析法(80g的SiO2 ，0-50% MeOH(含0.5%吡啶)和DCM)給出化合物4 。
步驟3：(2R ,3S ,4R ,5R )-2-(6-苯甲醯胺基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-5-(羥甲基)四氫呋喃-3-基氫膦酸酯(5)的製備：向化合物4(0.78g，1.1mmol，1當量)在DCM(13mL)中的溶液中添加水(190μL，11mmol，10當量)和DCA(760μL，9.2mmol，8.7當量)在DCM(13mL)中的溶液。將混合物攪拌10分鐘，並用吡啶(1.5mL，18mmol，17當量)淬滅。將混合物真空濃縮，並與無水MeCN(3 x 10mL)共蒸發，以提供在4mL的MeCN中的化合物5。
步驟4：(2R ,3S ,4R ,5R )-2-(6-苯甲醯胺基-9H -嘌呤-9-基)-5-((((((2R ,3S ,4R ,5R )-2-(6-苯甲醯胺基-9H -嘌呤-9-基)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰乙氧基)磷代硫醯基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基氫膦酸酯(6)的製備：藉由在真空中與無水MeCN(3 x 10mL，剩下8mL)共同蒸發來乾燥化合物2(1.1g，1.2mmol，1.1當量)。將該溶液添加到步驟3的化合物5的溶液中，並攪拌5分鐘。添加DDTT(240mg，1.2mmol，1.1當量)，並將混合物攪拌30分鐘，然後真空濃縮，以提供化合物6。
步驟5：N ,N' -(((1S ,3R ,6R ,8R ,9S ,11R ,14R ,16R ,17R ,18R )-3-(2-氰乙氧基)-17,18-二氟-11-巰基-11-側氧基-3-硫代-2,4,7,10,12,15-六氧雜-3,11-二磷三環[12.2.1.1 6,9 ]十八烷-8,16-二基)雙(9H -嘌呤-9,6-二基))二苯甲醯胺(7A)的製備：向化合物6在DCM(25mL)中的溶液中添加水(190μL，11mmol，10當量)和DCA(1.5mL，18mmol，17當量)在DCM(25mL)中的溶液。將混合物攪拌10分鐘，然後用吡啶(11mL，130mmol，120當量)淬滅，然後真空濃縮至約13mL。添加另外的30mL的無水吡啶。將溶液用DMOCP(580mg，3.2mmol，3當量)處理並攪拌3分鐘，然後添加水(570μL，32mmol，30當 量)，然後立即添加3H -1,2-苯并二硫醇-3-酮(260mg，1.6mmol，1.5當量)。5min後，將溶液倒入飽和NaHCO3 (100mL)中，並用EtOAc(2 x 100mL)萃取。合併有機層並濃縮，以給出約2.5g異構物7A/B 的粗混合物。層析法(80gSiO2 ，MeOH：DCM 0-15%經54分鐘)給出128mg的化合物7A 。
步驟6：(1S ,3R ,6R ,8R ,9S ,11R ,14R ,16R ,17R ,18R )-8,16-雙(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)-17,18-二氟-3,11-二巰基-2,4,7,10,12,15-六氧雜-3,11-二磷三環[12.2.1.1 6,9 ]十八烷3,11-二氧化物(8)(其對應於化合物(T2-46))的製備：向7A(70mg)在MeOH(1.5mL)中的溶液中添加NH 4 OH(1.5mL)。將反應混合物加熱至50℃持續2.5h，然後冷卻，用N 2 進行鼓泡並在真空中濃縮。純化(RP MPLC-5.5g C18-0-20% MeCN/TEAA(10mM)，經90個柱體積)以在凍乾後給出10mg的化合物8。LCMS-ESI：693.70[M-H] - (針對C 20 H 22 F 2 N 10 O 8 P 2 S 2 ：694.05計算)；R t ：8.174min，按照LCMS條件(20mM NH 4 OAc，2%至50%)。 1 H NMR.(400MHz,45℃,D 2 O)δ 8.08(s,1H),7.99(s,1H),6.17(d,J =8.4,1H),5.84(dd,J =52.4,3.61H),5.19-5.11(m,1H),4.77(m,1H),4.46-4.2(m,1H),4.10-4.09(m,1H),3.09(q,J =7.2,6H),1.17(t,J =7.6Hz,9H)。
根據以下方案製備中間體i6(上述使用的)
Figure 108139544-A0202-12-0265-821
Figure 108139544-A0202-12-0266-822
步驟1：(2R ,3R ,4R ,5R )-5-(6-苯甲醯胺基-9H -嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((三級 -丁基二甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基三氟甲烷-磺酸酯(i2)的製備：將N -(9-((2R ,3R ,4R ,5R )-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-((三級 -丁基二甲基矽基)氧基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)-9H -嘌呤-6-基)苯甲醯胺(i1，5.6g，7.11mmol，化學基因公司(ChemGenes))和DMAP(0.174g，1.42mmol)的混合物懸浮於無水THF(35mL)中，添加DIPEA(6.21mL，35.5mmol)產生一種溶液，向該溶液中添加N-苯基三氟甲磺醯胺(5.08g，14.21mmol)。將混合物在室溫攪拌3.5h，然後將其倒進5%鹽水(100mL)並用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機相乾燥(Na 2 SO 4 )，濾除乾燥劑，並在矽膠(10g)上真空濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法純化(梯度洗脫25%-100% EtOAc/庚烷)，以給出呈黃褐色固體的所需化合物i2；5.53g； 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 9.05(s,1H),8.68(s,1H),8.18(s, 1H),8.06(d,J =7.5Hz,2H),7.66(t,J =7.4Hz,1H),7.61-7.48(m,4H),7.48-7.25(m,7H),6.88(d,J =8.8Hz,4H),6.04(d,J =7.6Hz,1H),5.50(dd,J =7.5,4.7Hz,1H),5.32(d,J =4.5Hz,1H),4.50(t,J =4.1Hz,1H),3.82(s,6H),3.77(dt,J =10.8,5.2Hz,1H),3.41(dd,J =10.8,3.7Hz,1H),0.77(s,9H),-0.01(s,3H),-0.46(s,3H)；LCMS(方法A)Rt =1.65min；m/z 920.5[M+H]+ 。
步驟2 ：(2R ,3S ,4R ,5R )-5-(6-苯甲醯胺基-9H -嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((三級 -丁基二甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基乙酸酯(i3) 的製備：將化合物i2 (5.5g，5.98mmol)、KOAc(2.93g，29.9mmol)和18-冠-6(1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷，0.79g，2.99mmol)在甲苯(40mL)中的混合物在110℃加熱4h。然後將反應混合物冷卻至室溫，並添加矽膠(10g)，並真空去除溶劑。將粗物質藉由矽膠層析法純化(梯度洗脫25%-100% EtOAc/庚烷)，以給出呈黃褐色固體的所需化合物i3 ：3.3g；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.70(s,1H),8.58(s,1H),7.93(s,1H),7.84(d,J =7.5Hz,2H),7.44(t,J =7.4Hz,1H),7.35(t,J =7.6Hz,2H),7.28(d,J =7.2Hz,2H),7.21-7.02(m,7H),6.67(dd,J =8.9,2.1Hz,4H),5.98(s,1H),4.97(dd,J =3.6,1.4Hz,1H),4.61-4.52(m,1H),4.35(s,1H),3.62(s,6H),3.41(dd,J =9.8,6.2Hz,1H),3.18(dd,J =9.8,5.6Hz,1H),1.53(s,3H),0.77(s,9H),0.03(s,3H),0.0(s,3H)。LCMS(方法A)Rt 1.68min；m/z 830.2[M+H]+ 。
步驟3 ：N -(9-((2R ,3R ,4S ,5R )-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-((三級 -丁基二甲基矽基)氧基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)-9H -嘌呤-6-基)苯甲醯胺(i4) 的製備：
將化合物i3 (6.78g，8.17mmol)溶解在MeOH(120mL)中，並添加在MeOH(20.4mL，40.8mmol)中的2.0M二甲基胺溶液。將反應混合物在rt攪拌17h。添加矽膠(12g)，並真空去除溶劑。將粗物質藉由矽膠層析法純化 (梯度洗脫25%-75% EtOAc/庚烷)，以給出呈黃褐色固體的所需化合物i4 ：3.9g；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.94(s,1H),8.65(s,1H),8.16(s,1H),7.97-7.90(m,2H),7.58-7.38(m,3H),7.38-7.32(m,2H),7.32-7.00(m,7H),6.80-6.65(m,4H),5.83(d,J =1.2Hz,1H),5.38(d,J =8.0Hz,1H),4.42(s,1H),4.29(t,J =4.6Hz,1H),4.02-3.95(m,1H),3.75-3.61(m,6H),3.53(d,J =5.0Hz,2H),0.81(s,9H),0.0(s,6H)。LCMS(方法A)Rt 1.57min；m/z 788.2[M+H]+ 。
步驟4 ：N -(9-((2R ,3S ,4S ,5R )-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-((三級 -丁基二甲基矽基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-9H -嘌呤-6-基)苯甲醯胺(i5a) 和N -(9-((2R ,3S ,4R ,5R )-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-((三級 -丁基二甲基矽基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-9H -嘌呤-6-基)苯甲醯胺(i5b) 的製備：在惰性氮氣氛下，將化合物i4 (750mg，0.952mmol)溶解在無水DCM(7mL)中，並將溶液冷卻至0℃。添加1.0M的DAST溶液(1.90mL，1.90mmol)，隨後使用低溫冷卻器將反應物在5℃攪拌-17h以控制反應溫度。將容器溫熱至0℃，並添加飽和NaHCO3 (2mL)。攪拌30分鐘後，將混合物用5%鹽水(20mL)稀釋，並用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併的有機物乾燥(Na2 SO4 )，濾除乾燥劑，將矽膠(2g)添加到濾液中，並真空去除溶劑。將粗物質藉由矽膠層析法純化(梯度洗脫10%-75% EtOAc/庚烷)，以給出193mg呈黃褐色固體的非鏡像異構物i5a 和i5b 的混合物；主要(2R,3S,4S,5R)非鏡像異構物LCMS(方法A)Rt 1.53min；m/z 790.4(M+H)+ ；次要(2R,3S,4R,5R)非鏡像異構物Rt 1.58min；m/z 790.4[M+H]+ 。
步驟5：N -(9-((2R ,3S ,4S ,5R )-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)-9H -嘌呤-6-基)苯甲醯胺(i6)的製備：將i5a和i5b的非鏡像異構物混合物(2.0g，2.53mmol)溶解在無水THF(100mL)中，並在情性氮氣氛下冷卻至-42℃，然後添加1.0M TBAF(3.80mL，3.80 mmol)。將反應攪拌2.5h，然後用飽和NaHCO3 (20mL)淬滅。去除冷浴，將漿液攪拌10分鐘，然後將混合物用5%鹽水(150mL)稀釋，並用DCM(2 x 100mL)萃取。將合併的有機相乾燥(Na2 SO4 )，濾除乾燥劑，將矽膠(4g)添加到濾液中，並真空去除溶劑。將粗物質藉由矽膠層析法純化(梯度洗脫25%-100% EtOAc/庚烷)，以給出呈白色固體的所需化合物i6 ：355mg；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 9.16(s,1H),8.64(s,1H),8.23(s,1H),7.99(d,J =7.5Hz,2H),7.59(t,J =7.4Hz,1H),7.48(t,J =7.6Hz,2H),7.41-7.31(m,3H),7.31-7.11(m,7H),6.79(d,J =8.9Hz,4H),6.16(d,J =7.3Hz,1H),5.77(br s,1H),5.27-5.10(m,2H),4.53(dt,J =28.0Hz,3.4Hz,1H),3.77(s,6H),3.51(dd,J =10.7,3.7Hz,1H),3.34(dd,J =10.7,3.3Hz,1H)；19 F NMR(376.4MHz,CDCl3 )δ -197.5；13 C NMR(101MHz,CDCl3 )δ 164.66,158.64,158.62,152.60,151.43,149.34,144.22,141.66,135.29,135.13,133.40,132.93,129.96,128.87,127.99,127.93,127.86,127.07,122.65,113.26,93.85,92.02,87.56(d,J =144Hz),83.56(d,J =23Hz),77.30,74.63(d,J =16Hz),62.82(d,J =11Hz),55.26；LCMS(方法A)Rt 0.89min；m/z 676.3[M+H]+ 。
可替代地，中間體i6 也根據以下方案1A'製備：
Figure 108139544-A0202-12-0269-823
Figure 108139544-A0202-12-0270-824
步驟1：(2R ,3R ,4R ,5R )-5-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)四氫呋喃-3-醇(i8)的製備：在氮氣下於4℃向腺苷(i7，100g，374mmol)在DMF(2.64L)中的懸浮液中一次性添加60%氫化鈉(19.46 g，486mmol)，並將反應混合物在氮氣下攪拌60分鐘。在10分鐘的時間段內滴加4-甲氧基苄基氯化物(60.9ml，449mmol)，並將懸浮液攪拌並溫熱至室溫16小時。將反應用水(50mL)淬滅，然後安裝短程冷凝器，並將淺黃色混合物真空加熱(115℃)以去除DMF(60℃-90℃)。將反應物體積減少至約300mL，然後在水(2.5L)和EtOAc(2 x 500mL)之間分配，其中水相pH為約8。分離水相，然後用4：1DCM-IPA(8 x 500mL)萃取。將合併的DCM-IPA相乾燥(Na2 SO4 )，濾除乾燥劑，並將濾液真空濃縮，以得到半固體殘餘物。將粗殘餘物在55℃下在EtOH(130mL)中攪拌1h，濾出，將固體用EtOH洗滌並真空乾燥，以提供白色固體(55.7g，38%，位置異構物比率為86：14)。將該物質重新置於熱的EtOH漿液中(在55℃下100mL)，進行熱過濾，將固體用冷EtOH洗滌，以給出呈白色結晶固體的所需的化合物i8(47.22g)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.30(s,1H),8.08(s,1H),7.33(br s,2H),7.06(d,J =8.6Hz,2H),6.73(d,J =8.6Hz,2H),6.03(d,J =6.3Hz,1H),5.46(dd,J =7.3,4.4Hz,1H),5.28(d,J =5.1Hz,1H),4.57(d,J =11.6Hz,1H),4.53(dd,J =6.4,5.0Hz,1H),4.37(d,J =11.6Hz,1H),4.33(dd,J =5.0,2.9Hz,1H),4.02(q,J =3.3Hz,1H),3.69(s,3H),3.67(m,1H),3.56(m,1H)；LCMS(方法B)Rt 1.86mins；m/z 388.0(M+H+ )。
步驟2 ：(2R ,3R ,4R ,5R )-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(6-(三苯甲基胺基)-9H -嘌呤-9-基)-2-((三苯甲基氧基)甲基)四氫呋喃-3-醇(i9) 的製備：向在DMF(310mL)中的化合物i8 (45.5g，117mmol)中添加2,6-二甲基吡啶(68.4mL，587mmol)、DMAP(3.59g，29.4mmol)和三苯甲基氯化物(82g，294mmol)。將反應混合物緩慢加熱至80℃。將反應混合物在80℃攪拌15h，然後冷卻至室溫。將反應倒入水性飽和NH4 Cl(1500mL)中，並用EtOAc(3x 1L)萃取。將合併的有機相乾燥(Na2 SO4 )，濾除乾燥劑，並將濾液真 空濃縮。粗產物藉由矽膠層析法純化(梯度洗脫EtOAc-庚烷0-100%)，以得到呈灰白色固體的所需化合物i9 (85.79g)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.01(s,1H),7.87(s,1H),7.41(m,12H),7.28(m,18H),7.18(d,J =8.6Hz,2H),6.95(s,1H),6.80(d,J =8.6Hz,2H),6.11(d,J =4.4Hz,1H),4.77-4.67(m,2H),4.62(d,J =11.6Hz,1H),4.32(q,J =5.3Hz,1H),4.21(m,1H),3.79(s,3H),3.49(dd,J =10.5,3.3Hz,1H),3.36(dd,J =10.5,4.5Hz,1H),2.66(d,J =5.7Hz,1H)；LCMS(方法G)Rt 1.53mins；m/z 872.0(M+H+ )。
步驟3 ：(2R ,4S ,5R )-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(6-(三苯甲基胺基)-9H -嘌呤-9-基)-2-((三苯甲基氧基)甲基)二氫呋喃-3(2H )-酮(i10) 的製備：在室溫下向戴斯-馬丁過碘烷(DMP，3.04g，7.17mmol)在DCM(72mL)中的溶液中添加三級 -丁醇(0.713mL，7.45mmol)和碳酸鈉(0.134g，1.261mmol)，然後在1小時內滴加化合物i9 (5.00g，5.73mmol)在DCM(72mL)中的溶液。將得到的反應混合物在室溫攪拌4h，然後添加另外的DCM(110mL)。再經過3小時後，添加另外的DMP(0.63g)和DCM(50mL)。將反應攪拌13h，然後藉由添加飽和Na2 S2 O5 (40mL)、飽和NaHCO3 (150mL)和鹽水(50mL)淬滅。分離有機相，然後將水相用DCM(2 x 150mL)再萃取。將合併的DCM乾燥(Na2 SO4 )，濾除乾燥劑，並將濾液真空濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法純化(梯度洗脫EtOAc/庚烷0-80%)，以提供呈白色泡沫的化合物i10 (4.36g)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.95(s,1H),7.78(s,1H),7.46-7.15(m,30H),7.05(d,J =8.6Hz,2H),6.98(s,1H),6.73(d,J =8.6Hz,2H),6.13(d,J =7.8Hz,1H),5.23(dd,J =7.9,0.8Hz,1H),4.80(d,J =11.8Hz,1H),4.72(d,J =11.8Hz,1H),4.35(ddd,J =4.0,2.4,0.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.52(dd,J =10.5,4.0Hz,1H),3.43(dd,J =10.5,2.4Hz,1H)；LCMS(方法C)Rt 1.53mins；m/z 870.0(M+H+ )。
步驟4 ：(2R ,3S ,4R ,5R )-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(6-(三苯甲基胺基)-9H -嘌呤-9-基)-2-((三苯甲基氧基)甲基)四氫呋喃-3-醇(i11) 的製備：在-20℃下向化合物i10 (98mg，0.113mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加冰AcOH(0.15mL)，然後添加NaBH4 (13mg，0.34mmol)。1h之後，將反應混合物用5%鹽水(20mL)淬滅，並且用EtOAc(25mL)萃取。將有機相分離並乾燥(Na2 SO4 )，濾除乾燥劑，並將濾液真空濃縮至白色固體。將粗固體(3S ：3R 比率7：1)在熱的MeOH(3mL，溫熱至50℃)中製成漿液，並滴加DCM(約0.5mL)，並將懸浮液冷卻。傾析出母液，並將固體真空乾燥(63mg，3S ：3R 比率13：1)。從MeOH：DCM(4mL，v/v 5：1)重結晶，給出呈單一非鏡像異構物(比率50：1)的化合物i11 ：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.90(s,1H),7.74(s,1H),7.48-7.13(m,32H),6.95-6.84(m,2H),5.80(s,1H),4.68(d,J 11.3Hz,1H),4.49(d,J 11.3Hz,1H),4.36(s,1H),4.33-4.27(m,1H),4.23(d,J 3Hz,1H),3.83(s,3H),3.59-3.52(m,2H)；LCMS(方法H)Rt 1.76mins；m/z 872.2(M+H)+ 。
步驟5：9-((2R ,3S ,4R ,5R )-4-氟-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-((三苯甲基氧基)甲基)四氫-呋喃-2-基)-N-三苯甲基-9H -嘌呤-6-胺(i12)的製備：在0℃下向化合物i11(240mg，0.275mmol)在無水DCM(15mL)中的溶液中添加無水吡啶(0.223mL，2.75mmol)。5分鐘後，滴加二乙胺基三氟化硫(DAST，0.182mL，1.38mmol)。5分鐘後，去除冷卻浴，並將反應攪拌4.5h。將反應混合物用氯仿(20mL)稀釋，添加乾燥的矽膠，並且將混合物在真空中濃縮，然後添加甲苯(20mL)，並在真空中濃縮至乾燥。將粗物質藉由矽膠層析法純化(梯度洗脫10%-50% EtOAc/庚烷)，以給出呈白色固體的所需化合物i12(121mg)： 1 H NMR(400MHHz,CDCl 3 )δ 7.93(s,1H),7.82(s,1H),7.42-7.20(m,30H),7.13-7.05(m,3H),6.74(d,J 8.3Hz,2H),6.09-6.05(m,1H),5.15- 5.06(m,1H),5.00(dd,J 54.4,and4.4Hz,1H),4.60-4.50(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.77(s,3H),3.51-3.38(m,1H),3.32(dd,J =10.6,4.0Hz,1H)；19 F NMR(376.4MHz,CDCl3 )δ -198.09；LCMS(方法I)Rt 1.27mins；m/z 874.5(M+H)+ 。
步驟6 ：(2R ,3S ,4S ,5R )-2-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-5-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇(i13) 的製備：向化合物i12 (70mg，0.080mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL，6.49mmol)。45分鐘後，將反應混合物用MeOH(10mL)稀釋並真空濃縮。將粗物質溶解在MeOH(10mL)中，並在添加矽膠之前添加TEA(0.1mL)，並將懸浮液真空濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法純化(梯度洗脫0-10% MeOH/DCM)，以給出呈白色固體的、含TEA.TFA鹽的所需化合物i13 (21mg)並原樣使用：1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.33(s,1H),8.21(s,1H),6.02(d,J 7.9Hz,1H),5.12(dd,J 54.5,4.3Hz,1H),4.96(ddd,J 25.1,8.0,4.3Hz,1H),4.44(dt,J 27.6,2.5Hz,1H),3.94-3.69(m,2H)；19 F NMR(376.4MHz，甲醇-d 4 )δ -200.02；LCMS(方法G)Rt 0.51mins；m/z 270.1(M+H)+ 。
步驟7：N -(9-((2R ,3S ,4S ,5R )-4-氟-3-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-9H -嘌呤-6-基)苯甲醯胺(i14)的製備：在0℃下，向在吡啶(65mL)中的化合物i13(3.88g，14.41mmol)中緩慢添加苯甲醯氯(8.36mL，72.1mmol)，然後添加TMSCl(9.21mL，72.1mmol)。將反應混合物攪拌同時溫熱至室溫持續4h。再過1h後，將溶液用水(35mL)淬滅，5分鐘後用濃縮NH 4 OH(17mL)淬滅，生成淺黃褐色固體。將混合物用水(100mL)稀釋，並用MeTHF(3 x 75mL)萃取。將合併的有機相乾燥(Na 2 SO 4 )，濾除乾燥劑，並將濾液真空濃縮成黃褐色半固體粗物質，將其藉由矽膠層析法純化(梯度洗脫0-20% MeOH/DCM)，以給出所需的化合物i14(2.75g)： 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 8.78(s,1H),8.09(s,1H),8.08-8.01(m,2H),7.66(t,J =7.4Hz,1H), 7.57(t,J =7.5Hz,2H),6.13(br s,1H),5.92(d,J =7.9Hz,1H),5.41-5.11(m,2H),4.60(d,J =28.4Hz,1H),4.13-3.98(m,2H),3.86(d,J =13.0Hz,1H).19 F NMR(376.4MHz,CDCl3 )δ -199.36；LCMS(方法G)Rt 0.72mins；m/z 374.2(M+H)+ 。
步驟8：N -(9-((2R ,3S ,4S ,5R )-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)-9H -嘌呤-6-基)苯甲醯胺(i6)的製備：向在吡啶(55mL)中的化合物i14(2.73g，10.14mmol)中一次性添加DMTCl(4.12g，12.17mmol)。將反應在室溫攪拌72h，然後藉由添加MeOH(20mL)淬滅淡黃色溶液，然後在向共沸殘留的吡啶中添加甲苯(2 x 50mL)後，真空濃縮至半固體。將所得物質溶解在DCM(100mL)中，用飽和NaHCO 3 (100mL)、鹽水洗滌，然後乾燥(Na 2 SO 4 )。濾出乾燥劑，並真空蒸發濾液。將粗物質藉由矽膠層析法純化(梯度洗脫含0.04%TEA的0-10% MeOH/DCM)，以給出呈白色固體的化合物i6(3.70g)： 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 9.16(s,1H),8.64(s,1H),8.23(s,1H),7.99(d,J 7.5Hz,2H),7.59(t,J 7.4Hz,1H),7.48(t,J 7.6Hz,2H),7.41-7.31(m,3H),7.31-7.11(m,7H),6.79(d,J 8.9Hz,4H),6.16(d,J 7.3Hz,1H),5.77(br s,1H),5.27-5.10(m,2H),4.53(dt,J 28.0Hz,3.4Hz,1H),3.77(s,6H),3.51(dd,J 10.7,3.7Hz,1H),3.34(dd,J 10.7,3.3Hz,1H)； 19 F NMR(376.4MHz,CDCl3 )δ -197.5；13 C NMR(101MHz,CDCl3 )δ 164.66,158.64,158.62,152.60,151.43,149.34,144.22,141.66,135.29,135.13,133.40,132.93,129.96,128.87,127.99,127.93,127.86,127.07,122.65,113.26,93.85,92.02,87.56(d,J 144Hz),83.56(d,J 23Hz),77.30,74.63(d,J 16Hz),62.82(d,J 11Hz),55.26；LCMS(方法C)Rt 2.72mins；m/z 676.3(M+H) + 。
注意：使用以下指示的方法記錄本實例以及在以下實例中指示的LCMS或HRMS數據。在所有情況下，除非另有說明，否則報告的質量均為質子化母體離子的質量。
方法A：LCMS數據係使用沃特斯系統記錄的：微質量ZQ質譜儀；柱：Sunfire C18 3.5微米，3.0 x 30mm；梯度：在2.0分鐘時間段內，在含0.05%TFA的水中的40%-98% MeCN；流動速率2mL/min；柱溫40℃。
方法B：LCMS係使用沃特斯系統記錄的：Micromass SQ質譜儀；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7微米，2.1 x 30mm；梯度1%至30% MeCN至3.20min，然後梯度：在1.55min時間段內，在含5mM NH4 OH的水中的30%-98% MeCN，然後在5.19min返回1% MeCN-總執行時間5.2min；流動速率1mL/min；柱溫50℃。
方法C：LCMS係使用沃特斯系統記錄的：Micromass SQ質譜儀；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7微米，2.1 x 50mm；梯度：在4.40min(等度0.65min)時間段內，在含5mM NH4 OH的水中的2%-98% MeCN，然後在5.19min返回2% MeCN-總執行時間5.2min；流動速率1mL/min；柱溫50℃。
方法E：HRMS數據係使用沃特斯系統記錄的：Acquity G2 Xevo QTof質譜儀；柱：Acquity BEH 1.7微米，2.1 x 50mm；梯度：在3.4min時間段內，在含0.1%甲酸的水中的40%-98% MeCN，在1.75min內等度98% MeCN，在5.2min時返回40%；流動速率1mL/min；柱溫50℃。
方法G：LCMS數據係使用沃特斯系統記錄的：Micromass SQ質譜儀；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7微米，2.1 x 30mm；梯度1%至30% MeCN至1.20min，然後梯度：在0.55min時間段內，在含5mM NH4 OAc的水中的30%-98% MeCN，然後在2.19min返回1% MeCN-總執行時間2.2min；流動速率1mL/min；柱溫50℃。
方法H：LCMS數據係使用沃特斯系統記錄的：Micromass SQ質譜儀；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7微米，2.1 x 30mm；梯度2%至98% MeCN至1.76min，然後等度至2.00min，然後使用在含0.1%甲酸的水中的梯度返回2% MeCN至2.20min；流動速率1mL/min；柱溫50℃。
方法I：LCMS數據係使用沃特斯系統記錄的：Micromass SQ質譜儀；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7微米，2.1 x 30mm；梯度40%至98% MeCN至1.40min，然後等度至2.05min，然後使用在含0.1%甲酸的水中的梯度返回40% MeCN至2.20min；流動速率1mL/min；柱溫50℃。
考慮到上述合成方法，以及WO2016/145102、WO2014/093936、WO2017/027646、WO2017/027645、WO2015/185565、WO2016/096174、WO2014/189805、US2015158886、WO 2017011622、WO 2017004499和WO 2007070598中所述的合成方法，表1-4中所列的化合物可以容易地製備。
連接子-藥物部分(L-(D)m)
連接子
如本文所使用的，「連接子」係能夠將抗體、抗體片段(例如，抗原結合片段)或功能等效物與另一個部分如藥物部分(例如環二核苷酸或環二核苷)連接的任何化學部分，該藥物部分與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合。
本發明的免疫軛合物的連接子可以包含一個或多個切割元件並在某些實施方式中，本發明的免疫偶聯物的連接子包含兩個或更多個切割元件，其中每個切割元件獨立地選自自殺式間隔子和易受切割的基團(如易受酸誘導的切割、肽酶誘導的切割、酯酶誘導的切割、糖苷酶誘導的切割、磷酸二酯酶誘導的切割、磷酸酶誘導的切割、蛋白酶誘導的切割、脂肪酶誘導的切割或二硫鍵切割的基團)。
在一些方面，連接子係預先帶電荷的連接子、親水性連接子或基於二羧酸的連接子。
酸不穩定性連接子係在酸性pH下可裂解的連接子。例如，某些細胞內區室如核內體和溶酶體具有酸性pH(pH 4-5)並且提供適於裂解酸不穩定性連接子的條件。
一些連接子可以被肽酶裂解，即肽酶可裂解連接子。僅某些肽易於在細胞內部或外部被裂解，參見例如，Trout等人，79Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊],626-629(1982)和Umemoto等人43Int.J.Cancer[國際癌症雜誌],677-684(1989)。此外，肽由α-胺基酸和肽鍵組成，該等肽鍵在化學上係一個胺基酸的羧酸根與第二個胺基酸的胺基基團之間的醯胺鍵。將其他醯胺鍵，如離胺酸的羧酸根與ε-胺基基團之間的鍵不理解為係肽鍵並且視為不可裂解的。
一些連接子可以由酯酶裂解，即酯酶可裂解連接子。同樣，僅某些酯可以被細胞內部或外部存在的酯酶裂解。酯由羧酸和醇的縮合形成。簡單酯係用簡單醇如脂族醇和小環狀醇和小芳族醇產生的酯。
可切割連接子，例如含有腙、二硫鍵和二肽(例如Val-Cit)的那些可切割連接子，在本領域中係眾所周知的，並且可以使用。參見，例如，Ducry等人，Bioconjugate Chem.[生物軛合化學],21卷,5-13(2010)。
另外，含有葡糖醛酸糖苷酶可切割部分的可切割連接子在本領域中係眾所周知的，並且可以使用。參見，例如，Ducry等人，Bioconjugate Chem.[生物軛合化學],21卷,5-13(2010)。
對於包含可切割連接子的本發明的免疫軛合物，該連接子在體內基本上係穩定的，直到免疫軛合物結合或進入細胞為止，此時細胞內酶或細胞內化學條件(pH、還原能力)均切割該連接子以釋放出藥物部分。
預先帶電荷的連接子衍生自帶電荷交聯試劑，該等帶電荷交聯試劑摻入到抗體藥物軛合物中後保持其電荷。預先帶電荷的連接子的實例可以在US 2009/0274713中找到。
連接子(L)可以在抗體、抗原結合片段或其功能等效物上任何合適的可用位置處附接至抗體、抗原結合片段或其功能等效物：通常，連接子(L)附接至可用的胺基氮原子(即一級或二級胺而不是醯胺)或羥基氧原子，或者附接至可用的巰氫基，例如在半胱胺酸上。
本發明的免疫軛合物的連接子(L)可以是二價的，其中該連接子用於將僅一個藥物部分/連接子連接至抗體、抗原結合部分或功能等效物，或者本發明免疫軛合物的連接子(L)可以是三價的，並且能夠將兩個藥物部分/連接子連接至抗體、抗原結合部分或功能等效物。另外，本發明的免疫軛合物中的連接子(L)也可以是多價的，並且能夠將多個藥物部分/連接子連接至抗體、抗原結合部分或功能等效物。
本發明的免疫軛合物的連接子(L)係包含一個或多個連接子組分的連接部分。本文描述了一些較佳的連接子和連接子組分。
本發明的免疫軛合物的連接子(L)的連接子組分可以是，例如，
a)伸烷基基團：-(CH2 )n -(在這種情況下n係1-18)；
b)烯基基團；
c)炔基基團；
d)乙二醇單元：-CH2 CH2 O-；
e)聚乙二醇單元：(-CH2 CH2 O-)x (在這種情況下x係2-20)；
f)-O-；
g)-S-；
h)羰基：-C(=O)-；
i)酯：-C(=O)-O-或-O-C(=O)-；
j)碳酸酯：-OC(=O)O-；
k)胺：-NH-；
l)醯胺：-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-C(=O)N(C1-6 烷基)-；
m)胺基甲酸酯：-OC(=O)NH-或-NHC(=O)O-；
n)尿素：-NHC(=O)NH-；
o)被一個或多個獨立地選自羧基、磺酸酯、羥基、胺、胺基酸、糖、磷酸和膦酸酯的基團取代的伸烷基；
p)C1 -C10 伸烷基，其中一個或多個亞甲基被一個或多個-S-、-NH-或-O-部分替換；
q)具有兩個可用的附接點的環系統，例如選自如下的二價環：苯基(包括1,2-、1,3-和1,4-二取代的苯基)、C5 -C6 雜芳基、C3 -C8 環烷基(包括1,1-二取代的環丙基、環丁基、環戊基或環己基，和1,4-二取代的環己基)、和C4 -C8 雜環烷基；
r)選自如下胺基酸的殘基：丙胺酸(Ala)、半胱胺酸(Cys)、天門冬胺酸(Asp)、穀胺基酸(Glu)、苯丙胺酸(Phe)、甘胺酸(Gly)、組胺酸(His)、異白胺酸(Ile)、離胺酸(Lys)、白胺酸(Leu)、甲硫胺酸(Met)、天冬醯胺(Asn)、脯胺酸(Pro)、麩醯胺酸(Gln)、精胺酸(Arg)、絲胺酸(Ser)、蘇胺酸(Thr)、纈胺酸(Val)、色胺酸(Trp)、酪胺酸(Tyr)、瓜胺酸(Cit)、戊胺酸(Nva)、正白胺酸(Nle)、硒代半胱胺酸(Sec)、吡咯離胺酸(Pyl)、高絲胺酸、高半胱胺酸和去甲基吡咯離胺酸；
2個或更多個胺基酸殘基的組合，其中每個殘基獨立地選自選自如下胺基酸的殘基：丙胺酸(Ala)、半胱胺酸(Cys)、天門冬胺酸(Asp)、穀胺基酸(Glu)、苯丙胺酸(Phe)、甘胺酸(Gly)、組胺酸(His)、異白胺酸(Ile)、離胺酸(Lys)、白胺酸(Leu)、甲硫胺酸(Met)、天冬醯胺(Asn)、脯胺酸(Pro)、麩醯胺酸(Gln)、精胺酸(Arg)、絲胺酸(Ser)、蘇胺酸(Thr)、纈胺酸(Val)、色胺酸(Trp)、酪胺酸(Tyr)、瓜胺酸(Cit)、戊胺酸(Nva)、正白胺酸(Nle)、硒代半胱胺酸(Sec)、吡咯離胺酸(Pyl)、高絲胺酸、高半胱胺酸和去甲基吡咯離胺酸，例如Val-Cit；Cit-Val；Ala-Ala；Ala-Cit；Cit-Ala；Asn-Cit；Cit-Asn；Cit-Cit；Val-Glu；Glu-Val；Ser-Cit；Cit-Ser；Lys-Cit；Cit-Lys；Asp-Cit；Cit-Asp；Ala-Val；Val-Ala；Phe-Lys；Lys-Phe；Val-Lys；Lys-Val；Ala-Lys；Lys-Ala；Phe-Cit；Cit-Phe；Leu-Cit；Cit-Leu；Ile-Cit；Cit-Ile；Phe-Arg；Arg-Phe；Cit-Trp；和Trp-Cit；
以及
s)自殺式間隔子，其中該自殺式間隔子包含
i.一個或多個保護(觸發)基團，其易受酸誘導的切割、肽酶誘導的切割、酯酶誘導的切割、糖苷酶誘導的切割、磷酸二酯酶誘導的切割、磷酸酶誘導的切割、蛋白酶誘導的切割、脂肪酶誘導的切割或二硫鍵切割
以及
ii.一個或多個可以進行1,4-消除、1,6-消除、1,8-消除、1,6-環化消除、1,5-環化消除、1,3-環化消除、分子內5-外-trig或6-外-trig環化的基團。
此類自殺式間隔子的非限制性實例包括：
Figure 108139544-A0202-12-0282-825
Figure 108139544-A0202-12-0282-826
、
Figure 108139544-A0202-12-0282-827
和
Figure 108139544-A0202-12-0282-828
，其中：
PG係保護(觸發)基團；
Xa 係O、NH或S；
Xb 係O、NH、NCH3 或S；
Xc 係O或NH；
Ya 係CH2 、O或NH；
Yb 係鍵、CH2 、O或NH，且LG係脫離基，例如本發明的免疫軛合物的藥物部分(D)。
此類自殺式間隔子的另外的非限制性實例描述於Angew.Chem.Int.Ed.[應用化學-國際版]2015,54,7492-7509中。
僅作為示例，用於本發明的免疫軛合物中的某些自殺式間隔子係
Figure 108139544-A0202-12-0283-829
另外，連接子組分可以是易於藉由兩個反應性基團之間的反應形成的化學部分。此類化學部分的非限制性實例在表5中給出。
[表5]
Figure 108139544-A0202-12-0283-2973
Figure 108139544-A0202-12-0284-831
Figure 108139544-A0202-12-0285-832
Figure 108139544-A0202-12-0286-833
Figure 108139544-A0202-12-0287-834
Figure 108139544-A0202-12-0288-835
其中：表5中的R32 係H、C1-4 烷基、苯基、嘧啶或吡啶；表5中的R35 係H、C1-6 烷基、苯基或被1至3個-OH基團取代的C1-4 烷基；表5中的每個R36 獨立地選自H、C1-6 烷基、氟、被-C(=O)OH取代的苄氧基、被-C(=O)OH取代的苄基、被-C(=O)OH取代的C1-4 烷氧基和被-C(=O)OH取代的C1-4 烷基；表5中的R37 獨立地選自H、苯基和吡啶；表5中的n係0、1、2或3；表5中的R13 係H或甲基；表5中的R50 係H或硝基；且表5中的R14 係H、-CH3 或苯基。
在一些實施方式中，本發明的免疫軛合物的連接子L的連接子組分係反應性官能基與通常用於軛合的胺基酸殘基的側鏈(例如半胱胺酸殘基的硫醇、或離胺酸殘基的游離-NH2 )反應時形成的基團。在其他實施方式中，本發明的免疫軛合物的連接子L的連接子組分係反應性官能基與非天然存在的胺基酸的胺基酸殘基的側鏈(例如對位乙醯基Phe或對位疊氮基Phe)反應時形成 的基團。在其他實施方式中，本發明的免疫軛合物的連接子L的連接子組分係反應性官能基與已經被工程化成抗體、抗原結合片段或它們的功能等效物的胺基酸殘基的側鏈(例如被工程化成抗體的半胱胺酸殘基的硫醇、絲胺酸殘基的羥基、吡咯離胺酸殘基的吡咯啉或去甲基吡咯離胺酸殘基的吡咯啉)反應時形成的基團。參見，例如Ou等人，PNAS[美國國家科學院院刊]108(26),10437-42(2011)。
藉由與抗體、抗原結合片段或它們的功能等效物的半胱胺酸殘 基的硫醇反應而形成的連接子組分包括但不限於
Figure 108139544-A0202-12-0289-836
、
Figure 108139544-A0202-12-0289-837
、
Figure 108139544-A0202-12-0289-838
和
Figure 108139544-A0202-12-0289-839
。藉由與抗體、抗原結合片段或它們的功能等效物的 離胺酸殘基的胺反應形成的連接子組分包括但不限於
Figure 108139544-A0202-12-0289-840
、
Figure 108139544-A0202-12-0289-841
、
Figure 108139544-A0202-12-0289-842
和
Figure 108139544-A0202-12-0289-843
，其中每個p係1-10，且每個R獨立地是H或C1-4 烷基(較佳的是甲基)。
藉由與吡咯離胺酸殘基或去甲基吡咯離胺酸殘基反應形成的連 接子組分包括但不限於
Figure 108139544-A0202-12-0289-847
、
Figure 108139544-A0202-12-0289-848
或
Figure 108139544-A0202-12-0289-849
，其中R13 係H或甲基，且R14 係H、甲基或苯基。
在一些實施方式中，本發明的免疫軛合物的連接子L的連接子組 分係在羥胺和
Figure 108139544-A0202-12-0289-844
部分反應時形成的
Figure 108139544-A0202-12-0289-845
，其中該
Figure 108139544-A0202-12-0289-846
部分係藉由 還原抗體的鏈間二硫橋並使用1,3-二鹵代丙酮(例如1,3-二氯丙酮、1,3-二溴丙酮、1,3-二碘丙酮)和1,3-二羥基丙酮的雙磺酸酯重新橋連而形成的。在一些實 施方式中，本發明的免疫軛合物的連接子L的連接子組分係在肼和
Figure 108139544-A0202-12-0290-999
部分 反應時形成的
Figure 108139544-A0202-12-0290-1000
，其中該
Figure 108139544-A0202-12-0290-1001
部分係藉由還原抗體的鏈間二硫橋並使用1,3-二鹵代丙酮(例如1,3-二氯丙酮、1,3-二溴丙酮、1,3-二碘丙酮)和1，3-二羥基丙酮的雙磺酸酯重新橋連而形成的。
在一些實施方式中，本發明的免疫軛合物的連接子L的連接子組分選自下表6所示的基團：
[表6]
Figure 108139544-A0202-12-0290-2974
Figure 108139544-A0202-12-0291-1003
Figure 108139544-A0202-12-0292-1004
Figure 108139544-A0202-12-0293-1008
本發明的免疫軛合物中的連接子L通常含有兩種或更多種連接子組分，可以選擇該連接子組分以方便組裝軛合物，或者可以選擇它們以影響軛合物的性質。
本發明的免疫軛合物的連接子包含一個或多個切割元件，並且在某些實施方式中，本發明的免疫軛合物的連接子包含兩個或更多個切割元件。在某些實施方式中，該切割元件之一直接附接至藥物部分，該藥物部分在切割過程之後允許釋放不包含切割的連接子片段的藥物部分。舉例來說，本發明的免疫軛合物的連接子-藥物部分(-(L-(D)m ))(其中m係1)被設計為具有以下結構之一：
Figure 108139544-A0202-12-0293-1005
、
Figure 108139544-A0202-12-0293-1006
、和
Figure 108139544-A0202-12-0293-1007
，其中：
Lc係連接子組分，並且每個Lc獨立地選自如本文所述的連接子組分；
x係選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整數；
y係選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整數；
p係選自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整數；
D係本文所述的藥物部分；
並且每個切割元件(CE )獨立地選自自殺式間隔子和易受切割的基團(例如易受酸誘導的切割、肽酶誘導的切割、酯酶誘導的切割、糖苷酶誘導的切割、磷酸二酯酶誘導的切割、磷酸酶誘導的切割、蛋白酶誘導的切割、脂肪酶誘導的切割或二硫鍵切割的基團)。
在本文揭露的免疫軛合物的一個實施方式中，該連接子(L)或連接子-藥物部分(-(L-(D)m ))(其中m係1)具有選自以下的結構：
Figure 108139544-A0202-12-0294-1009
、
Figure 108139544-A0202-12-0294-1010
、和
Figure 108139544-A0202-12-0294-1011
，其中：
Lc係連接子組分，並且每個Lc獨立地選自如本文揭露的連接子組分；
x係選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整數；
y係選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整數；
p係選自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整數；
並且每個切割元件(CE )獨立地選自自殺式間隔子和易受切割的基團，該切割選自酸誘導的切割、肽酶誘導的切割、酯酶誘導的切割、糖苷酶誘導的切割、磷酸二酯酶誘導的切割、磷酸酶誘導的切割、蛋白酶誘導的切割、脂肪酶誘導的切割或二硫鍵切割。
如在hSTING wt測定和THP1-雙重測定中測試的那樣，觀察到直接附接在本文所述藥物部分上的不可切割連接子片段的存在會降低藥物部分的活性(測定的描述參見下文，以及結果參見表7)，因此此類連接子設計允許釋放活性藥物部分。
hSTING wt測定：
將HEK-293T細胞用人STING(登錄號BC047779，在位置232處引入Arg突變，使該殖株成為人類STING野生型)和5xISRE-mIFNb-GL4質體(驅動螢火蟲螢光素酶GL4的五個干擾素刺激的應答元件和最小小鼠干擾素β啟動子)的混合物進行反轉染。藉由將FuGENE：DNA混合物添加到懸浮液中的HEK-293T細胞中並接種到384孔板中使用FuGENE轉染試劑(3：1 FuGENE：DNA比率)轉染細胞。將細胞孵育過夜，並用化合物處理。9-14小時後，藉由添加BrightGlo試劑(普洛麥格公司(Promega))讀板，並在Envision板讀數器上讀取。計算相對於背景的倍數變化，並將其標準化為50uM的2’3’-cGAMP誘導的倍數變化。各平板一式三份運行。如IP-10分泌測定法所述計算EC50值。
THP1-雙重測定：
THP1-雙重細胞購自欣博盛公司(Invivogen)。將THP1-雙重細胞接種在20uL組織培養基中的384孔板中，並孵育過夜。第二天添加化合物，並孵育16-24小時。藉由添加Quantiluc試劑(欣博盛公司(Invivogen))讀取Lucia報告訊號，然後在Envision板讀數器上讀取。計算相對於背景的倍數變化，並將其標準化為50uM的2’3’-cGAMP誘導的倍數變化。各平板一式三份運行。如IP-10分泌測定法所述計算EC50值。
THP1-雙重/STING-KO測定
將人STING的指導RNA(gRNA)寡核苷酸(TCCATCCATCCCGTGTCCCA(SEQ ID NO：931))選殖到慢病毒載體pNGx_LV_g003中，並轉導到THP1-雙重_Cas9細胞中。然後將FACS分選的單個殖株在96孔細胞培養板中培養。每個單個的孔還包含500個THP1-雙重親本細胞作為支持細胞。30天後，向每個孔中添加1ug/ml嘌呤黴素以消除支持細胞。使用蛋白質印跡法和NGS測試了每個單獨的THP1-雙重/STING-KO殖株，以確 認兩個等位基因中STING表現的缺失和無義核苷酸的插入/缺失。然後合併六個確認的殖株，並使用上述THP1-雙重測定中所述的方法用cGAMP、T1-1、T1-2進行測試。
[表7]
Figure 108139544-A0202-12-0296-2975
本發明的免疫軛合物的連接子和連接子組分的某些方面和實例提供在枚舉型實施方式的下列列表中。應認識到，每個實施方式中指定的特徵可以與其他指定特徵組合以提供本發明的另外實施方式。
實施方式70. 本發明的免疫軛合物的連接子L的連接子組分或其 組合選自
Figure 108139544-A0202-12-0297-1013
、
Figure 108139544-A0202-12-0297-1014
、
Figure 108139544-A0202-12-0297-1015
、
Figure 108139544-A0202-12-0297-1016
、
Figure 108139544-A0202-12-0297-1017
實施方式71. 一種連接子L，選自：-**C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m -、-**C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m O(CH 2 ) m -、-**C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m -、-**C(=O)OC(R 12 ) 2 (CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m -、-**C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m O(CH 2 ) m -、-**C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m O(CH 2 ) m C(=O)-、-**C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 4 C(=O)NR 11 (CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m O(CH 2 ) m -、-**C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 5 C(=O)(CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m -、-**C(=O)X 4 C(=O)NR 11 (CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m O(CH 2 ) m -、-**C(=O)(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m -、- **C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m --**C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -、-**C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -、-**C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m C(=O)-、-**C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X4 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -、-**C(=O)X4 C(=O)X6 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -、-**C(=O)(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O))X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -、- **C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)O(CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)O(CH2 )m NR11 (CH2 )m -、-**C(=O)O(CH2 )m NR11 (CH2 )m C(=O)X2 X1 C(=O)-、-**C(=O)O(CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O(CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n X3 (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m C(=O)NR11 (CH2 )m -、-**C(=O)O(CH2 )m C(R12 )2 -、-**C(=O)OCH2 )m C(R12 )2 SS(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -、和-**C(=O)O(CH2 )m C(=O)NR11 (CH2 )m -，其中L的**指示與藥物部分(D)的附接點；其中：
X1 係
Figure 108139544-A0202-12-0299-1018
或
Figure 108139544-A0202-12-0299-1019
，其中X1 的*指示與X2 的附接點；
X2 選自
Figure 108139544-A0202-12-0300-1020
、
Figure 108139544-A0202-12-0300-1021
、
Figure 108139544-A0202-12-0300-1022
、
Figure 108139544-A0202-12-0300-1023
Figure 108139544-A0202-12-0300-1024
、或
Figure 108139544-A0202-12-0300-1025
；其中X2 的*指示與X1 的附接點；
X3 係
Figure 108139544-A0202-12-0300-1026
、
Figure 108139544-A0202-12-0300-1027
、
Figure 108139544-A0202-12-0300-1028
或
Figure 108139544-A0202-12-0300-1029
；
X4 係-O(CH2 )n SSC(R12 )2 (CH2 )n -或-(CH2 )n C(R12 )2 SS(CH2 )n O-；
X5 係
Figure 108139544-A0202-12-0300-1030
、
Figure 108139544-A0202-12-0300-1031
或
Figure 108139544-A0202-12-0300-1032
，其中X5 的**指示朝向藥物部分的方向；
X6 係
Figure 108139544-A0202-12-0301-1033
、
Figure 108139544-A0202-12-0301-1034
、
Figure 108139544-A0202-12-0301-1035
、
Figure 108139544-A0202-12-0301-1036
或
Figure 108139544-A0202-12-0301-1037
或，其中X6 的**指示朝向藥物部分的方向；
每個R11 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
每個Rl2 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
每個m獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10，並且
每個n獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17和18。
實施方式72. 一種連接子L，選自：-**C(=O)(CH 2 ) m -、-**C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m -、-**C(=O)(CH 2 ) m NR 11 (CH 2 ) m -、-**C(=O)(CH 2 ) m NR 11 (CH 2 ) m C(=O)X 2 X 1 C(=O)-、-**C(=O)(CH 2 ) m X 3 (CH 2 ) m -、-**C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m X 3 (CH 2 ) m -、-**C(=O)(CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m -、-**C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m -、-**C(=O)(CH 2 ) m NR 11 C(=O(CH 2 ) m X 3 (CH 2 ) m -、-**C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m X 3 (CH 2 ) m -、-**C(=O)((CH 2 ) m O) n X 3 (CH 2 ) m -、-**C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m X 3 (CH 2 ) m -、-**C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m C(=O)NR 11 (CH 2 ) m -、-**C(=O)(CH 2 ) m C(R 12 ) 2 -、-**C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 5 C(=O)(CH 2 ) m -、-**C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 5 C(=O)(CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m -、-**C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 5 C(=O)(CH 2 ) m X 3 (CH 2 ) m -、-**C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 5 C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m -、-**C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 5 C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m -、-**C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 5 C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O))X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m -、-**C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)(CH2 )m C(R12 )2 SS(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -、和-**C(=O)(CH2 )m C(=O)NR11 (CH2 )m -，其中L的**指示與藥物部分(D)的附接點，並且
X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、R11 、R12 ，n和m係如實施方式63中定義的。
實施方式73. 一種連接子L，選自：-**C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m -、-**C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m -、-**C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m X 3 (CH 2 ) m -、-**C(=O)X 1 X 2 C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m -、-**C(=O)X 1 X 2 C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m -、-**C(=O)X 1 X 2 C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m X 3 (CH 2 ) m -、- **C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)X1 X2 (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)X1 X2 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)X1 X2 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)X1 X2 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)X1 X2 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)X1 X2 (CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)O(CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X5 (CH2 )m -、-**C(=O)X1 C(=O)NR11 (CH2 )m X5 (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m C(=O)-、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X4 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -、- **C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)X1 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)X1 C(=O)NR11 (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)-、-**C(=O)X1 X2 (CH2 )m -、-**C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)X1 X2 (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -、-**C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -、-**C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -、- **C(=O)X1 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -、和-**C(=O)X1 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -，其中L的**指示與藥物部分(D)的附接點，並且X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、R11 、R12 、n和m係如實施方式63中定義的。
實施方式74. 一種連接子L，選自：-**C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m -、-**C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m O(CH 2 ) m -、-**C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m -、-**C(=O)OC(R 12 ) 2 (CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m -、-**C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m O(CH 2 ) m -、-**C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m O(CH 2 ) m C(=O)-、-**C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 4 C(=O)NR 11 (CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m O(CH 2 ) m -、-**C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 5 C(=O)(CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m -、-**C(=O)O(CH 2 ) m X 6 C(=O)X 1 X 2 C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m C(=O)-、**-(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m -、-**(CH 2 ) m (CHOH)(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m 、-**C(=O)X 6 C(=O)(CH 2 )mNR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m -、-**C(=O)X 4 C(=O)NR 11 (CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m O(CH 2 ) m -、-**C(=O)(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m -、-**(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m -、-C(=O)O(CH 2 ) m X 6 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m -**、或-C(=O)(CH 2 ) m NR 11 C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m -**，其中L的**指示與藥物部分(D)的附接點，並且X 1 、X 2 、、X 4 、R 11 、R 12 、n和m係如實施方式63中定義的。
實施方式75. 一種連接子L，選自：
Figure 108139544-A0202-12-0306-1038
Figure 108139544-A0202-12-0306-1039
，其中**指示與藥物部分(D)的附接點。
在一個方面，本發明的免疫軛合物的連接子-藥物部分包含如本文所述的一個或多個藥物部分(D)。
在一個方面，本發明的免疫軛合物的連接子-藥物部分包含一個或多個藥物部分(D)，其中該藥物部分(D)係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與連接子(L)形成共價鍵的反應性部分的化合物。
在一個方面，本發明的免疫軛合物的連接子-藥物部分包含一個或多個藥物部分(D)，其中該藥物部分(D)係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與連接子(L)形成共價鍵的反應性部分的化合物，其中連接子(L)係可切割連接子。
在一個方面，本發明的免疫軛合物的連接子-藥物部分包含一個或多個藥物部分(D)，其中該藥物部分(D)係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與一個或多個連接子(L)形成共價鍵的反應性部分的二核苷酸。
在一個方面，本發明的免疫軛合物的連接子-藥物部分包含一個或多個藥物部分(D)，其中該藥物部分(D)係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與一個或多個連接子(L)形成共價鍵的反應性部分的二核苷酸，其中連接子(L)係可切割連接子。
在一個方面，本發明的免疫軛合物的連接子-藥物部分包含一個或多個藥物部分(D)，其中該藥物部分(D)係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與一個或多個連接子(L)形成共價鍵的反應性部分的環二核苷酸。
在一個方面，本發明的免疫軛合物的連接子-藥物部分包含一個或多個藥物部分(D)，其中該藥物部分(D)係與干擾素基因刺激因子 (STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與一個或多個連接子(L)形成共價鍵的反應性部分的環二核苷酸，其中連接子(L)係可切割連接子。
在一個方面，本發明的連接子-藥物部分係具有式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、或式(F)結構的化合物，或其立體異構物或藥學上可接受的鹽，其中：
a)一個或多個連接子附接到式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)或式(F)的一個或多個糖部分，或者
b)一個或多個連接子附接到式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)或式(F)的一個或多個R1 、R1a 和R1b 基團，或者
c)一個或多個連接子附接到式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)或式(F)的一個或多個糖部分，以及一個或多個連接子附接到式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)或式(F)的一個或多個R1 、R1a 和R1b 基團。
本發明的連接子-藥物部分的某些方面及實例係提供在額外的枚舉型實施方式的下列列表中。應認識到，每個實施方式中指定的特徵可以與其他指定特徵組合以提供本發明的另外實施方式。
實施方式76. 具有式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、或式(F)結構的化合物，或其立體異構物或藥學上可接受的鹽，其中：
每個G1獨立地選自
Figure 108139544-A0202-12-0308-1040
、
Figure 108139544-A0202-12-0308-1041
或
Figure 108139544-A0202-12-0308-1042
，其中G 1 的*指示與-CR 8 R 9 -的附接點；
X A 係C(=O)-、-C(=S)-或-C(=NR 11 )-且每個Z 1 係NR 12 ；
X B 係C，且每個Z 2 係N；
G2 係
Figure 108139544-A0202-12-0309-1043
、
Figure 108139544-A0202-12-0309-1044
或
Figure 108139544-A0202-12-0309-1045
，其中G2 的*指示與-CR8a R9a -的附接點；
XC 係C(=O)-、-C(=S)-或-C(=NR11 )-且每個Z3 係NR12 ；
XD 係C，且每個Z4 係N；
Y1 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
Y2 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
Y3 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SeH、Se- 、BH3 、SH或S- ；
Y4 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SeH、Se- 、BH3 、SH或S- ；
Y5 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y6 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y7 係O或S；
Y8 係O或S；
Y9 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y10 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y11 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
q係1、2或3；
R1 係部分飽和的或芳香族單環雜環基或者部分飽和的或芳香族稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每個雜原子獨立地選自O、N或S、或者其互變異構物，其中R1 被獨立地選自以下各項中的0、1、2、3或4個取代基取代：-NHL1 R15 ，F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷 基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
R1a 係部分飽和的或芳香族單環雜環基或者部分飽和的或芳香族稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每個雜原子獨立地選自O、N或S、或者其互變異構物，其中R1a 被獨立地選自以下各項中的0、1、2、3或4個取代基取代：-NHL1 R15 ，F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
R1b 係部分飽和的或芳香族單環雜環基或者部分飽和的或芳香族稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每個雜原子獨立地選自O、N或S、或者其互變異構物，其中R1b 被獨立地選自以下各項中的0、1、2、3或4個取代基取代：-NHL1 R15 ，F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，- (CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
每個R2 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R2 的-OC(O)O苯基和R2 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R3 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3 的-OC(O)O苯基和R3 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R4 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R4 的-OC(O)O苯基和R4 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R5 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 的-OC(O)O苯基和R5 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R6 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R6 的-OC(O)O苯基和R6 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R7 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R7 的-OC(O)O苯基和R7 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R8 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R8 的-OC(O)O苯基和R8 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R9 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R9 的-OC(O)O苯基和R9 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R2a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R2a 的-OC(O)O苯基和R2a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R3a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3a 的-OC(O)O苯基和R3a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R4a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R4a 的-OC(O)O苯基和R4a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R5a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5a 的-OC(O)O苯基和R5a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R6a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R6a 的-OC(O)O苯基和R6a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R7a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R7a 的-OC(O)O苯基和R7a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R8a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R8a 的-OC(O)O苯基和R8 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R9a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R9a 的-OC(O)O苯基和R9a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R10 獨立地選自由以下項組成之群組：H、C1 -C12 烷基、- (CH2 CH2 O)n CH2 CH2 C(=O)OC1 -C6 烷基、和
Figure 108139544-A0202-12-0319-1046
，其中該R10 的C1 -C12 烷基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：-OH、C1 -C12 烷氧基、-S-C(=O)C1 -C6 烷基和C(O)OC1 -C6 烷基；
每個R11 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
每個R12 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
R3 和R6 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R3 與R6 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R3a 和R6a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R3a 與R6a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R2 和R3 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R2 與R3 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R2a 和R3a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R2a 與R3a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R4 和R3 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R4 與R3 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R4a 和R3a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R4a 與R3a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R5 和R6 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5 與R6 連接時，該O在R5 位置處鍵合；
R5a 和R6a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5a 與R6a 連接時，該O在R5a 位置處鍵合；
R5 和R7 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5 與R7 連接時，該O在R5 位置處鍵合；
R5a 和R7a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5a 與R7a 連接時，該O在R5a 位置處鍵合；
R8 和R9 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基，以及
R8a 和R9a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基，
L1 係連接子；
R15 係選自表5中基團RG1中的任何一個的反應性基團；
並且前提係，R1 、R1a 或R1b 中的至少一個被-NHL1 R15 取代，或者R3 、R4 、R5 、R7 、R3a 、R4a 、R5a 或R7a 中的至少一個係-OL1 R15 。
實施方式77. 根據實施方式76所述的化合物，其中L 1 係包含一個或多個切割元件的連接子。
實施方式78. 一種具有式(A-1)、式(B-1)、式(C-1)、式(D-1)、式(E-1)或式(F-1)的化合物，或其立體異構物或藥學上可接受的鹽，其中R 1 、R 1a 、R 1b 、R 2 、R 2a 、R 3 、R 3a 、R 4 、R 4a 、R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 、R 8a 、R 9 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、Y 10 和Y 11 描述於實施方式76，並且前提係，R 1 、R 1a 或R 1b 中的至少一個被-NHL 1 R 15 取代，或者R 3 、R 4 、R 5 、R 7 、R 3a 、R 4a 、R 5a 或R 7a 中的至少一個係-OL 1 R 15 。
實施方式79. 一種具有式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(A-1)、式(B-1)、式(C-1)、式(D-1)、式(E-1)或式(F-1)的化合物，其中R 1 係嘧啶或嘌呤核酸鹼基或其類似物，R 1a 係嘧啶或嘌呤核酸鹼基或其類似物，並且R 1b 係嘧啶或嘌呤核酸鹼基或其類似物，其各自如實施方式76中的R 1 、R 1a 或R 1b 中描述的被取代。
實施方式80. 一種具有式(A-2)、式(B-2)、式(C-2)、式(D-2)、式(E-2)或式(F-2)的化合物，其中R 1 、R 1a 、R 1b 、R 2 、R 2a 、R 3 、R 3a 、R 4 、R 4a 、R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 、R 8a 、R 9 、R 9a 、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、Y 10 和Y 11 係如實施方式76中定義的，並且前提係，R 1 、R 1a 或R 1b 中的至少一個被-NHL 1 R 15 取代，或者R 3 、R 4 、R 5 、R 7 、R 3a 、R 4a 、R 5a 或R 7a 中的至少一個係-OL 1 R 15 。
實施方式81. 如實施方式76至80中任一項所述的具有式(A)、式(A-1)或式(A-2)的化合物，其中：
R 2 和R 2a 係H；
R 3 和R 4 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL 1 R 15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD 3 、CN、N 3 、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OP(=O)(OH) 2 、-O(CH 2 ) 1-10 C(=O)OH、-O(CH 2 ) 1- 10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3 或R4 的-OC(O)O苯基和R3 或R4 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R7 和R7a 係H；
R6 和R6a 係H；
R8 、R9 、R8a 和R9a 獨立地是H或C1 -C6 烷基，以及
R3a 和R4a 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3a 和R4a 的-OC(O)O苯基和R3a 或R4a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ，
並且前提係，R1 或R1a 中的至少一個被-NHL1 R15 取代，或者R3 、R4 、R3a 或R4a 中的至少一個係-OL1 R15 。
實施方式82. 如實施方式76至81中任一項所述的具有式(A)、式(A-1)或式(A-2)的化合物，其中：
Y 1 和Y 2 係O、CH 2 或S；
Y 5 和Y 6 係O或S；
Y 7 和Y 8 係O或S；
Y 9 和Y 10 係O或S；
R 2 、R 2a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 係H
R 3a 和R 4a 中的一個係H，另一個係-OL 1 R 15 、H、OH或F；
R 3 和R 4 中的一個係H，另一個係-OL 1 R 15 、H、OH或F；以及
R 8a 、R 9a 、R 8 和R 9 獨立地選自H或C 1 -C 6 烷基，
並且前提係，R 1 或R 1a 中的至少一個被-NHL 1 R 15 取代，或者R 3 、R 4 、R 3a 或R 4a 中的至少一個係-OL 1 R 15 。
實施方式83. 如實施方式76至80中任一項所述的具有式(B)、式(B-1)或式(B-2)的化合物，其中：
R 2 和R 2a 係H；
R 3a 和R 4a 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL 1 R 15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD 3 、CN、N 3 、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OP(=O)(OH) 2 、-O(CH 2 ) 1-10 C(=O)OH、-O(CH 2 ) 1-10 P(=O)(OH) 2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基，其中R 3a 和R 4a 的-OC(O)O苯基和R 3a 或R 4a 的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R7a 和R6a 係H；
R6 和R4 係H；
R8 、R9 、R8a 和R9a 獨立地是H或C1 -C6 烷基，以及
R5 和R7 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 和R7 的-OC(O)O苯基和R5 或R7 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ，
並且前提係，R1 或R1a 中的至少一個被-NHL1 R15 取代，或者R5 、R7 、R3a 或R4a 中的至少一個係-OL1 R15 。
實施方式84. 如實施方式76至80、或83中任一項所述的具有式(B)、式(B-1)或式(B-2)的化合物，其中：
Y1 和Y2 係O、CH2 或S；
Y3 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SH或S- ；
Y4 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SH或S- ；
Y5 和Y6 係O或S；
Y7 和Y8 係O或S；
Y9 和Y10 係O或S；
R2 、R2a 、R7a 、R6a 、R6 和R4 係H；
R3a 和R4a 中的一個係H，另一個係-OL1 R15 、H、OH或F；
R5 和R7 中的一個係H，另一個係-OL1 R15 、H、OH或F，以及
R8a 、R9a 、R8 和R9 獨立地選自H或C1 -C6 烷基，
並且前提係，R1 或R1a 中的至少一個被-NHL1 R15 取代，或者R5 、R7 、R3a 或R4a 中的至少一個係-OL1 R15 。
實施方式85. 如實施方式76至80中任一項所述的具有式(C)、式(C-1)或式(C-2)的化合物，其中：
R 2 和R 2a 係H；
R 3 和R 4 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL 1 R 15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD 3 、CN、N 3 、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OP(=O)(OH) 2 、-O(CH 2 ) 1-10 C(=O)OH、-O(CH 2 ) 1-10 P(=O)(OH) 2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基，其中R 3 和R 4 的-OC(O)O苯基和R 3 或R 4 的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯 基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R4a 和6a 係H；
R6 和R7 係H；
R8 、R9 、R8a 和R9a 獨立的是H或C1 -C6 烷基；
R5a 和R7a 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5a 和R7a 的-OC(O)O苯基和R5a 或R7a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ，
並且前提係，R1 或R1a 中的至少一個被-NHL1 R15 取代，或者R5a 、R7a 、R3 或R4 中的至少一個係-OL1 R15 。
實施方式86. 如實施方式76至80、或85中任一項所述的具有式(C)、式(C-1)或式(C-2)的化合物，其中：
Y 1 和Y 2 係O、CH 2 或S；
Y 3 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y4 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SH或S- ；
Y5 和Y6 係O或S；
Y7 和Y8 係O或S；
Y9 和Y10 係O或S；
R2 、R2a 、R4a 、R6a 、R6 和R7 係H；
R3 和R4 中的一個係H，另一個係-OL1 R15 、H、OH或F；
R5a 和R7a 中的一個係H，另一個係-OL1 R15 、H、OH或F，以及
R8a 、R9a 、R8 和R9 獨立地選自H或C1 -C6 烷基，
並且前提係，R1 或R1a 中的至少一個被-NHL1 R15 取代，或者R5a 、R7a 、R3 或R4 中的至少一個係-OL1 R15 。
實施方式87. 如實施方式76至80中任一項所述的具有式(D)、式(D-1)或式(D-2)的化合物，其中：
R 2 和R 2a 係H；
R 5a 和R 7a 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL 1 R 15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD 3 、CN、N 3 、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OP(=O)(OH) 2 、-O(CH 2 ) 1-10 C(=O)OH、-O(CH 2 ) 1-10 P(=O)(OH) 2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基，其中R 5a 和R 7a 的-OC(O)O苯基和R 5a 或R 7a 的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔 基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R4a 和R6a 係H；
R6 和R4 係H；
R8 、R9 、R8a 和R9a 獨立地是H或C1 -C6 烷基，並且
R5 和R7 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 和R7 的-OC(O)O苯基和R5 或R7 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ，
並且前提係，R1 或R1a 中的至少一個被-NHL1 R15 取代，或者R5a 、R7a 、R5 或R7 中的至少一個係-OL1 R15 。
實施方式88. 如實施方式76至80、或87中任一項所述的具有式(D)、式(D-1)或式(D-2)的化合物，其中：
Y 1 和Y 2 係O、CH 2 或S；
Y 3 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 4 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y5 和Y6 係O或S；
Y7 和Y8 係O或S；
Y9 和Y10 係O或S；
R2 、R2a 、R4a 、R6a 、R6 和R4 係H；
R5a 、R7a 中的一個係H，另一個係-OL1 R15 、OH或F；
R5 和R7 中的一個係H，另一個係-OL1 R15 、H、OH或F，以及
R8 、R9 、R8a 和R9a 獨立地是H或C1 -C6 烷基，
並且前提係，R1 或R1a 中的至少一個被-NHL1 R15 取代，或者R5a 、R7a 、R5 或R7 中的至少一個係-OL1 R15 。
實施方式89. 如實施方式76至80中任一項所述的具有式(E)、式(E-1)或式(E-2)的化合物，其中：
R 2 和R 2a 係H；
R 6 和R 6a 係H；
R 7a 係H；
R 8 、R 9 、R 8a 和R 9a 獨立地是H或C 1 -C 6 烷基，以及
R 3a 和R 4a 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL 1 R 15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD 3 、CN、N 3 、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OP(=O)(OH) 2 、-O(CH 2 ) 1-10 C(=O)OH、-O(CH 2 ) 1-10 P(=O)(OH) 2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基，其中R 3a 和R 4a 的-OC(O)O苯基和R 3a 或R 4a 的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯 基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R3 和R4 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3 和R4 的-OC(O)O苯基和R3 或R4 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ，以及
R5 和R7 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 和R7 的-OC(O)O苯基和R5 或R7 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯 基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ，
並且前提係，R1 或R1a 中的至少一個被-NHL1 R15 取代，或者R3a 、R4a 、R3 、R4 、R5 或R7 中的至少一個係-OL1 R15 。
實施方式90. 如實施方式76至80、或89中任一項所述的具有式(E)、式(E-1)或式(E-2)的化合物，其中：
Y 1 和Y 2 係O、CH 2 或S；
Y 3 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 5 係O或S；
Y 7 和Y 8 係O或S；
Y 9 和Y 10 係O或S；
R 2 、R 2a 、R 5a 、R 6a 、R 6 和R 7a 係H；
R 3a 、R 4a 中的一個係H，另一個係-OL 1 R 15 、H、OH、OCH 3 或F；
R 3 、R 4 中的一個係H，另一個係-OL 1 R 15 、H、OH、OCH 3 或F；
R 5 和R 7 中的一個係H，另一個係-OL 1 R 15 、-OL 1 R 15 、H、OH、OCH 3 或F，以及
R 8 、R 9 、R 8a 和R 9a 獨立地是H或C 1 -C 6 烷基，
並且前提係，R 1 或R 1a 中的至少一個被-NHL 1 R 15 取代，或者R 3a 、R 4a 、R 3 、R 4 、R 5 或R 7 中的至少一個係-OL 1 R 15 。
實施方式91. 如實施方式76至80中任一項所述的具有式(F)、式(F-1)或式(F-2)的化合物，其中：
R 2 和R 2a 係H；
每個R 6 和R 6a 係H；
每個R7a 和R7 係H；
R8 、R9 、R8a 和R9a 獨立地是H或C1 -C6 烷基，以及
R3a 和R4a 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3a 和R4a 的-OC(O)O苯基和R3a 或R4a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R3 和R4 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3 和R4 的-OC(O)O苯基和R3 或R4 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔 基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ，以及
R5 選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 的-OC(O)O苯基和R5 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ，
並且前提係，R1 、R1a 或R1b 中的至少一個被-NHL1 R15 取代，或者R3a 、R4a 、R3 、R4 、R5 或R7 中的至少一個係-OL1 R15 。
實施方式92. 如實施方式76至80、或91中任一項所述的具有式(F)、式(F-1)或式(F-2)的化合物，其中：
Y 1 和Y 2 係O、CH 2 或S；
每個Y 3 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
每個Y 5 係O或S；
每個Y 7 獨立地是O或S；
每個Y 9 獨立地是O或S；
Y 11 係O、CH 2 或S；
R2 、R2a 、R6 、R6a 、R6 、R7 和R7a 係H；
R3a 、R4a 中的一個係H，另一個係-OL1 R15 、H、OH、OCH3 或F；
R3 、R4 中的一個係H，另一個係-OL1 R15 、H、OH、OCH3 或F；
R5 係-OL1 R15 、H、OH、OCH3 或F，以及
R8 、R9 、R8a 和R9a 獨立地是H或C1 -C6 烷基，
並且前提係，R1 、R1a 或R1b 中的至少一個被-NHL1 R15 取代，或者R3a 、R4a 、R3 、R4 、R5 或R7 中的至少一個係-OL1 R15 。
實施方式93. 如實施方式76至92中任一項所述的化合物，其中：
R1係
Figure 108139544-A0202-12-0334-1047
、
Figure 108139544-A0202-12-0334-1048
、
Figure 108139544-A0202-12-0334-1049
、
Figure 108139544-A0202-12-0334-1050
、
Figure 108139544-A0202-12-0334-1051
、
Figure 108139544-A0202-12-0334-1052
、
Figure 108139544-A0202-12-0334-1053
Figure 108139544-A0202-12-0335-1054
Figure 108139544-A0202-12-0335-1055
，其中：R1 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ，
以及
每個R20 獨立地選自H和L1 R15 ；
R1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0336-1056
、
Figure 108139544-A0202-12-0336-1057
、
Figure 108139544-A0202-12-0336-1058
、
Figure 108139544-A0202-12-0336-1059
、
Figure 108139544-A0202-12-0336-1060
、
Figure 108139544-A0202-12-0336-1061
、
Figure 108139544-A0202-12-0336-1062
Figure 108139544-A0202-12-0337-1063
或
Figure 108139544-A0202-12-0337-1064
，其中：R1a 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ，
以及
每個R21 獨立地選自H和L1 R15 ；
以及
R1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0337-1065
、
Figure 108139544-A0202-12-0337-1066
、
Figure 108139544-A0202-12-0337-1067
、
Figure 108139544-A0202-12-0337-1068
、
Figure 108139544-A0202-12-0337-1069
、
Figure 108139544-A0202-12-0337-1070
、
Figure 108139544-A0202-12-0337-1071
Figure 108139544-A0202-12-0338-1072
Figure 108139544-A0202-12-0338-1073
或
Figure 108139544-A0202-12-0338-1074
，其中：R1b 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ，
以及
每個R21 獨立地選自H和L1 R15 。
實施方式94. 具有式(A-3)、式(B-3)、式(C-3)、式(D-3)、式(E-3)或式(F-3)的化合物，其中：
Y 1 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO 2 -、-CH 2 -、或-CF 2 -；
Y 2 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO 2 -、-CH 2 -、或-CF 2 -；
Y 11 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO 2 -、-CH 2 -、或-CF 2 -；
Y 3 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 4 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 7 係O或S；
Y 8 係O或S；
R1係
Figure 108139544-A0202-12-0339-1075
、
Figure 108139544-A0202-12-0339-1076
、
Figure 108139544-A0202-12-0339-1077
、
Figure 108139544-A0202-12-0339-1078
、
Figure 108139544-A0202-12-0339-1079
、
Figure 108139544-A0202-12-0339-1080
、
Figure 108139544-A0202-12-0339-1081
Figure 108139544-A0202-12-0340-1082
Figure 108139544-A0202-12-0340-1083
、
Figure 108139544-A0202-12-0340-1084
、
Figure 108139544-A0202-12-0340-1085
、
Figure 108139544-A0202-12-0340-1086
或
Figure 108139544-A0202-12-0340-1087
，其中：R1 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ，
以及
每個R20 獨立地選自H和L1 R15 ；
R1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0340-1088
、
Figure 108139544-A0202-12-0340-1089
、
Figure 108139544-A0202-12-0340-1090
、
Figure 108139544-A0202-12-0340-1091
、
Figure 108139544-A0202-12-0340-1092
、
Figure 108139544-A0202-12-0340-1093
、
Figure 108139544-A0202-12-0340-1094
Figure 108139544-A0202-12-0341-1095
Figure 108139544-A0202-12-0341-1096
、
Figure 108139544-A0202-12-0341-1097
、
Figure 108139544-A0202-12-0341-1098
、
Figure 108139544-A0202-12-0341-1099
或
Figure 108139544-A0202-12-0341-1100
，其中：R1a 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ，
以及
每個R21 獨立地選自H和L1 R15 ；
以及
R1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0342-1102
、
Figure 108139544-A0202-12-0342-1103
、
Figure 108139544-A0202-12-0342-1104
、
Figure 108139544-A0202-12-0342-1105
、
Figure 108139544-A0202-12-0342-1106
、
Figure 108139544-A0202-12-0342-1107
、
Figure 108139544-A0202-12-0342-1101
Figure 108139544-A0202-12-0342-1108
、
Figure 108139544-A0202-12-0342-1109
、
Figure 108139544-A0202-12-0342-1110
、
Figure 108139544-A0202-12-0342-1111
或
Figure 108139544-A0202-12-0342-1112
，其中：R1b 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地 選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ，
以及
每個R21 獨立地選自H和L1 R15 ；
每個R2 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R2 的-OC(O)O苯基和R2 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R3 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O 苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3 的-OC(O)O苯基和R3 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R4 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R4 的-OC(O)O苯基和R4 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R5 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O 苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 的-OC(O)O苯基和R5 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R6 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R6 的-OC(O)O苯基和R6 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R7 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O 苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R7 的-OC(O)O苯基和R7 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R2a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R2a 的-OC(O)O苯基和R2a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R3a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、- OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3a 的-OC(O)O苯基和R3a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R4a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R4a 的-OC(O)O苯基和R4a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R5a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、- OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5a 的-OC(O)O苯基和R5a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R6a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R6a 的-OC(O)O苯基和R6a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R7a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R15 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R7a 的-OC(O)O苯 基和R7a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R10 獨立地選自由以下項組成之群組：H、C1 -C12 烷基、- (CH2 CH2 O)n CH2 CH2 C(=O)OC1 -C6 烷基、和
Figure 108139544-A0202-12-0349-1113
，其中該R10 的C1 -C12 烷基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：-OH、C1 -C12 烷氧基、-S-C(=O)C1 -C6 烷基和C(O)OC1 -C6 烷基；
R3 和R6 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R3 與R6 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R3a 和R6a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R3a 與R6a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R2 和R3 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R2 與R3 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R2a 和R3a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R2a 與R3a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R4 和R3 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R4 與R3 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R4a 和R3a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R4a 與R3a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R5 和R6 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5 與R6 連接時，該O在R5 位置處鍵合；
R5a 和R6a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5a 與R6a 連接時，該O在R5a 位置處鍵合；
R5 和R7 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5 與R7 連接時，該O在R5 位置處鍵合，以及
R5a 和R7a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5a 與R7a 連接時，該O在R5a 位置處鍵合；
L1 係-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)OC(R12 )2 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m C(=O)-**、- C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X4 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X4 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m C(=O)-**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X4 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)X4 C(=O)X6 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O))X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(=O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(=O)(CH2)m-**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 (CH2 )m C(=O)X2 X1 C(=O)-**、-C(=O)O(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m C(=O)NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m C(R12 )2 -**、-C(=O)OCH2 )m C(R12 )2 SS(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m C(=O)NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m -**、- C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 (CH2 )m C(=O)X2 X1 C(=O)-**、-C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-(CH2 )m (CHOH)(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m **、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m C(=O)NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m C(R12 )2 -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O))X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、- C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m C(R12 )2 SS(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m C(=O)NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 (CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、- C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)O(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 -、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X5 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 C(=O)NR11 (CH2 )m X5 (CH2 )m -**、-C(=O)X6 C(=O)(CH2 )mNR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m C(=O)-**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X4 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CB2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、- C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X2 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X1 C(=O)NR11 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)-**、-C(=O)X1 X2 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X1 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、和-C(=O)X1 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**，
其中L1 的**指示與R15 的附接點；
R15 係
Figure 108139544-A0202-12-0356-1114
、-ONH2 、-NH2 、
Figure 108139544-A0202-12-0356-1115
、
Figure 108139544-A0202-12-0356-1116
、
Figure 108139544-A0202-12-0356-1117
、
Figure 108139544-A0202-12-0356-1118
、
Figure 108139544-A0202-12-0356-1119
、
Figure 108139544-A0202-12-0356-1120
、-N3 、
Figure 108139544-A0202-12-0356-1121
、-SH、-SR12 、-SSR17 、-S(=O)2 (CH=CH2 )、-(CH2 )2 S(=O)2 (CH=CH2 )、-NHS(=O)2 (CH=CH2 )、- NHC(=O)CH2 Br、-NHC(=O)CH2 I、
Figure 108139544-A0202-12-0356-1122
、-C(O)NHNH2 、
Figure 108139544-A0202-12-0356-1123
、
Figure 108139544-A0202-12-0357-1124
X1 係
Figure 108139544-A0202-12-0357-1125
或
Figure 108139544-A0202-12-0357-1126
，其中X1 的*指示與X2 的附接點；
X2 選自
Figure 108139544-A0202-12-0358-1127
、
Figure 108139544-A0202-12-0358-1128
、
Figure 108139544-A0202-12-0358-1129
、
Figure 108139544-A0202-12-0358-1130
Figure 108139544-A0202-12-0358-1131
、或
Figure 108139544-A0202-12-0358-1132
；其中X2 的*指示與X1 的附接點；
X3 係
Figure 108139544-A0202-12-0358-1133
、
Figure 108139544-A0202-12-0358-1134
、
Figure 108139544-A0202-12-0358-1135
或
Figure 108139544-A0202-12-0358-1136
；
X4 係-O(CH2 )n SSC(R12 )2 (CH2 )n -或-(CH2 )n C(R12 )2 SS(CH2 )n O-；
X5 係
Figure 108139544-A0202-12-0358-1137
、
Figure 108139544-A0202-12-0358-1138
或
Figure 108139544-A0202-12-0358-1139
，其中X5 的**指示朝向R15 的方向；
X6 係
Figure 108139544-A0202-12-0359-1140
、
Figure 108139544-A0202-12-0359-1141
、
Figure 108139544-A0202-12-0359-1142
、
Figure 108139544-A0202-12-0359-1143
或
Figure 108139544-A0202-12-0359-1144
或，其中X6 的**指示朝向R15 的方向；
R17 係2-吡啶基或4-吡啶基；
每個R11 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
每個R12 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
每個m獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；以及
每個n獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18。
每個R110 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、F、Cl、和-OH；
每個R111 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、F、Cl、-NH2 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-CN、-NO2 和-OH；
每個R112 獨立地選自H、C1-6 烷基、氟、被-C(=O)OH取代的苄氧基、被-C(=O)OH取代的苄基、被-C(=O)OH取代的C1-4 烷氧基和被-C(=O)OH取代的C1-4 烷基；
並且前提係，R20 或R21 中的至少一個係-NHL1 R15 ，或被-NHL1 R15 取代，或者R3 、R4 、R5 、R7 、R3a 、R4a 、R5a 或R7a 中的至少一個係-OL1 R15 。
實施方式95. 具有式(A-4)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 1 、R 1a 、R 3 、R 3a 、R 6 、R 6a 、Y 3 和Y 4 係如實施方式94中定義的。
實施方式96. 一種具有式(A-4a)、式(A-4b)、式(A-4c)或式(A-4d)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：
R 1 、R 1a 、R 3 、R 3a 、R 6 和R 6a 係如實施方式94中定義的；
Y 3 係OR 9 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ，以及
Y 4 係OR 9 、N(R 10 ) 2 、SH或S - 。
實施方式97. 一種具有式(A-4e)、式(A-4f)、式(A-4g)、式(A-4h)、式(A-4i)、式(A-4j)、式(A-4k)、式(A-4l)、式(A-4m)、式(A-4n)、式(A-4o)或式(A-4p)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：
R 1 、R 1a 、R 3 、R 3a 、R 6 和R 6a 係如實施方式94中定義的；
Y 3 係OR 9 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ，以及
Y 4 係OR 9 、N(R 10 ) 2 、SH或S - 。
實施方式98. 一種具有式(B-4)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 1 、R 1a 、R 3a 、R 5 、R 6a 、Y 3 和Y 4 係如實施方式94中定義的。
實施方式99. 一種具有式(B-4a)、式(B-4b)、式(B-4c)或式(B-4d)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：
R 1 、R 1a 、R 3a 、R 5 和R 6a 係如實施方式94中定義的；
Y 3 係OR 9 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ，以及
Y 4 係OR 9 、N(R 10 ) 2 、SH或S - 。
實施方式100. 一種具有式(B-4e)、式(B-4f)、式(B-4g)或式(B-4h)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：
R 1 、R 1a 和R 5 係如實施方式94中定義的；
Y 3 係OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ，以及
Y 4 係OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - 。
實施方式101. 一種具有式(C-4)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 1 、R 1a 、R 3 、R 5a 、R 6 、Y 3 和Y 4 係如實施方式94中定義的。
實施方式102. 一種具有式(C-4a)、式(C-4b)、式(C-4c)或式(C-4d)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：
R 1 、R 1a 、R 3 、R 5a 和R 6 係如實施方式94中定義的；
Y 3 係OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ，以及
Y4 係OR10 、N(R10 )2 、SH或S- 。
實施方式103. 一種具有式(C-4e)、式(C-4f)、式(C-4g)或式(C-4h)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：
R 1 、R 1a 和R 5a 係如實施方式94中定義的；
Y 3 係OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ，以及
Y 4 係OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - 。
實施方式104. 一種具有式(D-4)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 1 、R 1a 、R 5 、R 5a 、Y 3 和Y 4 係如實施方式94中定義的。
實施方式105. 一種具有式(D-4a)、式(D-4b)、式(D-4c)或式(D-4d)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：
R 1 、R 1a 、R 5 和R 5a 係如實施方式94中定義的；
Y 3 係OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ，以及
Y 4 係OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - 。
實施方式106. 一種具有式(E-4)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 1 、R 1a 、R 3 、R 3a 、R 4 、R 4a 、R 5 和R 7 係如實施方式94中定義的。
實施方式107. 一種具有式(E-4a)或式(E-4b)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：
R 1 、R 1a 、R 3 、R 3a 、R 4 、R 4a 、R 5 和R 7 係如實施方式94中定義的；
以及
Y 3 係OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - 。
實施方式108. 一種具有式(F-4)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 1 、R 1a 、R 1b 、R 3 、R 3a 、R 4 、R 4a 、R 5 和R 7 係如實施方式94中定義的。
實施方式109. 具有式(F-4a)、式(F-4b)、式(F-4c)、或式(F-4d)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：
R 1 、R 1a 、R 1b 、R 3 、R 3a 、R 4 、R 4a 、R 5 和R 7 係如實施方式94中定義的；
以及
每個Y 3 獨立地選自：OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH和S - 。
實施方式110. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0362-1145
實施方式111. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其中R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0362-1146
實施方式112. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其中R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0362-1147
實施方式113. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0362-1148
實施方式114. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0363-1149
或
Figure 108139544-A0202-12-0363-1150
。
實施方式115. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0363-1151
或
Figure 108139544-A0202-12-0363-1152
。
實施方式116. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0363-1153
、
Figure 108139544-A0202-12-0363-1154
或
Figure 108139544-A0202-12-0363-1155
，其中R 20 係-L 1 R 15 。
實施方式117. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其中R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0363-1156
、
Figure 108139544-A0202-12-0363-1157
或
Figure 108139544-A0202-12-0363-1158
，其中R 21 係-L 1 R 15 。
實施方式118. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其中R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0363-1159
、
Figure 108139544-A0202-12-0363-1160
或
Figure 108139544-A0202-12-0363-1161
，其中R 21 係-L 1 R 15 。
實施方式119. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0364-1162
或
Figure 108139544-A0202-12-0364-1163
，其中R20 係-L1 R15 。
實施方式120. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0364-1164
或
Figure 108139544-A0202-12-0364-1165
，其中R 21 係-L 1 R 15 。
實施方式121. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0364-1166
或
Figure 108139544-A0202-12-0364-1167
，其中R 21 係-L 1 R 15 。
實施方式122. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0364-1168
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0364-1169
，其中R 20 係L 1 R 15 且R 21 係H。
實施方式123. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0364-1170
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0364-1171
，其中R 20 係H且R 21 係L 1 R 15 。
實施方式124. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0364-1172
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0364-1173
，其中R 20 係L 1 R 15 且R 21 係L 1 R 15 。
實施方式125. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0364-1174
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0364-1175
，其中R 20 係L 1 R 15 且R 21 係H。
實施方式126. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0365-1176
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0365-1177
，其中R 20 係H且R 21 係L 1 R 15 。
實施方式127. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0365-1178
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0365-1179
，其中R 20 係L 1 R 15 且R 21 係L 1 R 15 。
實施方式128. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0365-1180
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0365-1181
，其中R 20 係H且R 21 係L 1 R 15 。
實施方式129. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0365-1182
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0365-1183
，其中R 20 係L 1 R 15 且R 21 係H。
實施方式130. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0365-1184
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0365-1185
，其中R 20 係L 1 R 15 且R 21 係L 1 R 15 。
實施方式131. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0365-1186
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0365-1187
，其中R 20 係H且R 21 係L 1 R 15 。
實施方式132. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0366-1188
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0366-1189
，其中R 20 係L 1 R 15 且R 21 係H。
實施方式133. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0366-1190
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0366-1191
，其中R 20 係L 1 R 15 且R 21 係L 1 R 15 。
實施方式134. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0366-1192
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0366-1193
，其中R 20 係L 1 R 15 且R 21 係H。
實施方式135. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0366-1194
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0366-1195
，其中R 20 係H且R 21 係L 1 R 15 。
實施方式136. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0366-1196
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0366-1197
，其中R 20 係L 1 R 15 且R 21 係L 1 R 15 。
實施方式137. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0366-1198
，R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0366-1199
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0366-1200
，其中R 20 係L 1 R 15 且每個R 21 係H。
實施方式138. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0367-1201
，R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0367-1202
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0367-1203
，其中R 20 係H，R 1b 的R 21 係L 1 R 15 且R 1a 的R 21 係H。
實施方式139. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0367-1204
，R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0367-1205
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0367-1206
，其中R 20 係H，R 1b 的R 21 係H且R 1a 的R 21 係L 1 R 15 。
實施方式140. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其中R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0367-1207
、
Figure 108139544-A0202-12-0367-1208
或
Figure 108139544-A0202-12-0367-1209
，其中R 21 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 15 。
實施方式141. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其中R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0367-1210
、
Figure 108139544-A0202-12-0367-1211
或
Figure 108139544-A0202-12-0367-1212
，其中R 21 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 15 。
實施方式142. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0368-1213
或
Figure 108139544-A0202-12-0368-1214
，其中R20 係H且R3 、R3a 、R5 或R5a 之一係-OL1 R15 。
實施方式143. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0368-1215
或
Figure 108139544-A0202-12-0368-1216
，其中R 21 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 15 。
實施方式144. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0368-1217
或
Figure 108139544-A0202-12-0368-1218
，其中R 21 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 15 。
實施方式145. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0368-1219
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0368-1220
，其中R 20 係H，R 21 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 15 。
實施方式146. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0368-1221
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0368-1222
，其中R 20 係H，R 21 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 15 。
實施方式147. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0369-1223
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0369-1224
，其中R 20 係H，R 21 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 15 。
實施方式148. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0369-1225
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0369-1226
，其中R 20 係H，R 21 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 15 。
實施方式149. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0369-1227
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0369-1228
，其中R 20 係H，R 21 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 15 。
實施方式150. 如實施方式76至109中任一項所述的化合物，其 中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0369-1229
，R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0369-1230
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0369-1231
，其中R 20 係H、每個R 21 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 15 。
實施方式151. 如實施方式76至150中任一項所述的化合物，其中：
Y 3 係OH、O - 、SH或S - ，且
Y 4 係OH、O - 、SH或S - 。
實施方式152. 如實施方式76至150中任一項所述的化合物，其中：
Y 3 係OH或O - ，且
Y 4 係OH或O - 。
實施方式153. 如實施方式76至150中任一項所述的化合物，其中：
Y 3 係SH或S - ，且
Y 4 係OH或O - 。
實施方式154. 如實施方式76至150中任一項所述的化合物，其中：
Y 3 係OH或O - ，且
Y 4 係SH或S - 。
實施方式155. 如實施方式76至150中任一項所述的化合物，其中：
Y 3 係SH或S - ，且
Y 4 係SH或S - 。
實施方式156. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中：R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H。
實施方式157. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中：R 3 係-OH、F或-NH 2 。
實施方式158. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中：R 3 係-OH或F。
實施方式159. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中：R 3a 係-OH、F或-NH 2 。
實施方式160. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中：R 3a 係-OH或F。
實施方式161. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中：R 5 係-OH、F或-NH 2 。
實施方式162. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中：R 5 係-OH或F。
實施方式163. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中：R 5a 係-OH、F或-NH 2 。
實施方式164. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中：R 5a 係-OH或F。
實施方式165. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3 係-OH，且
R 3a 係F。
實施方式166. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3 係F，且
R 3a 係-OH。
實施方式167. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3 係F，且
R3a 係F。
實施方式168. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3 係-OH，且
R 3a 係-OH。
實施方式169. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一
項所述的化合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3a 係-OH，且
R 5 係F。
實施方式170. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3a 係F，且
R 5 係-OH。
實施方式171. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3a 係F，且
R 5 係F。
實施方式172. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R3a 係-OH，且
R5 係-OH。
實施方式173. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3 係-OH，且
R 5a 係F。
實施方式174. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3 係F，且
R 5a 係-OH。
實施方式175. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3 係F，且
R 5a 係F。
實施方式176. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3 係-OH，且
R 5a 係-OH。
實施方式177. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中當存在時：
R2 、R2a 、R4 、R4a 、R6 、R6a 、R7 和R7a 各自係H；
R5 係-OH，且
R5a 係F。
實施方式178. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 5 係F，且
R 5a 係-OH。
實施方式179. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 5 係F，且
R 5a 係F。
實施方式180. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 5 係-OH，且
R 5a 係-OH。
實施方式181. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中：
R 3 係-OH或F；
R 3a 係-OH或F；
R 5 係-OH或F；
R 5a 係-OH或F；
R6 係H，且
R6a 係H。
實施方式182. 如實施方式76至139或實施方式151至155中任一項所述的化合物，其中：
R 3 係H、-OH或F；
R 3a 係H、-OCH 3 、-OH或F；
R 5 係-OH或F；
R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 係H，且
R 6a 係H。
實施方式183. 如實施方式76至182中任一項所述的化合物，其中：
L 1 係-C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m -**、-C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m O(CH 2 ) m -**、-C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m -**、-C(=O)OC(R 12 ) 2 (CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m -**、-C(=O)O(CH 2 ) m NR 8 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m O(CH 2 ) m -**、-C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m O(CH 2 ) m C(=O)-**、-C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 4 C(=O)NR 11 (CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m O(CH 2 ) m -**、-C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 5 C(=O)(CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m -**、-C(=O)O(CH 2 ) m X 6 C(=O)X 1 X 2 C(=O)((CH 2 ) m O) n (CH 2 ) m -**、-(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m -**、-(CH 2 ) m (CHOH)(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m **、-C(=O)X 6 C(=O)(CH 2 )mNR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m -**、-C(=O)X 4 C(=O)NR 11 (CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m O(CH 2 ) m -**、- C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、或-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**，
其中L1 的**指示與R15 的附接點；且
其中R11 、R12 、X1 、X2 、m和n係如實施方式94中定義的。
實施方式184. 如實施方式76至183中任一項所述的化合物，其中：
L 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0376-1232
、
Figure 108139544-A0202-12-0376-1233
、
Figure 108139544-A0202-12-0376-1234
Figure 108139544-A0202-12-0377-1235
實施方式185. 一種具有式(A)的化合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0377-1236
Figure 108139544-A0202-12-0377-1237
Figure 108139544-A0202-12-0377-1238
Figure 108139544-A0202-12-0378-1239
Figure 108139544-A0202-12-0378-1240
Figure 108139544-A0202-12-0378-1241
Figure 108139544-A0202-12-0378-1242
Figure 108139544-A0202-12-0378-1243
Figure 108139544-A0202-12-0378-1244
Figure 108139544-A0202-12-0378-1245
Figure 108139544-A0202-12-0378-1246
Figure 108139544-A0202-12-0378-1247
Figure 108139544-A0202-12-0379-1248
Figure 108139544-A0202-12-0379-1249
Figure 108139544-A0202-12-0379-1250
Figure 108139544-A0202-12-0379-2977
Figure 108139544-A0202-12-0379-2978
實施方式186. 一種具有式(A)的化合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0379-1253
Figure 108139544-A0202-12-0379-1254
Figure 108139544-A0202-12-0380-1255
Figure 108139544-A0202-12-0380-1256
Figure 108139544-A0202-12-0380-1257
Figure 108139544-A0202-12-0380-2979
Figure 108139544-A0202-12-0380-1259
Figure 108139544-A0202-12-0380-1260
Figure 108139544-A0202-12-0381-1261
Figure 108139544-A0202-12-0381-1262
Figure 108139544-A0202-12-0381-1263
Figure 108139544-A0202-12-0381-1264
Figure 108139544-A0202-12-0381-1265
Figure 108139544-A0202-12-0381-1266
Figure 108139544-A0202-12-0381-1267
Figure 108139544-A0202-12-0382-1268
Figure 108139544-A0202-12-0382-1269
Figure 108139544-A0202-12-0382-1270
Figure 108139544-A0202-12-0382-1271
Figure 108139544-A0202-12-0382-1272
Figure 108139544-A0202-12-0383-1273
Figure 108139544-A0202-12-0383-1274
Figure 108139544-A0202-12-0383-1275
Figure 108139544-A0202-12-0383-1276
實施方式187. 一種具有式(B)的化合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0383-2981
Figure 108139544-A0202-12-0383-2980
Figure 108139544-A0202-12-0384-1279
Figure 108139544-A0202-12-0384-1280
Figure 108139544-A0202-12-0384-1281
Figure 108139544-A0202-12-0384-1282
Figure 108139544-A0202-12-0384-1283
Figure 108139544-A0202-12-0384-1284
Figure 108139544-A0202-12-0384-1285
Figure 108139544-A0202-12-0385-1286
Figure 108139544-A0202-12-0385-1287
軛合方法
本發明提供了將連接子-藥物部分與抗體或抗體片段軛合以產生抗體藥物軛合物(也稱為免疫軛合物)的各種方法。
用於形成具有式(I)的免疫刺激抗體軛合物的一般反應方案示出在以下方案1中：
Figure 108139544-A0202-12-0385-1288
其中：RG2 係反應性基團，其與相容的R15 基團反應以形成相應的R115 基團(該等基團在表5中示出)。D、R15 、L、Ab、y、m、n和R115 係如本文定義的。
方案2進一步說明了該通用方法，其中該抗體包含與R15 基團(如本文所定義)反應的反應性基團(RG2 )，以經由R115 基團(如本文所定義)將連接子-藥物部分與該抗體共價附接。僅出於說明目的，方案2顯示了具有四個RG2 基團的抗體。
方案2
Figure 108139544-A0202-12-0386-1289
在一個方面，連接子-藥物部分經由抗體中修飾的半胱胺酸殘基與抗體軛合(參見例如WO2014/124316)。方案3說明了該方法，其中由抗體中工程化的半胱胺酸殘基產生的游離硫醇基團與R15 基團(其中R15 為馬來醯亞胺)反應，以經由R115 基團(其中R115 為琥珀醯亞胺環)將連接子-藥物部分與該抗體共價附接。僅出於說明目的，方案3顯示了具有四個游離硫醇基團的抗體。
Figure 108139544-A0202-12-0386-1290
在另一個方面，連接子-藥物部分經由抗體中離胺酸殘基與抗體軛合。方案4說明了該方法，其中來自抗體中離胺酸殘基的游離胺基基團與R15 基團(其中R15 為NHS酯、五氟苯基或四氟苯基)反應，以經由R115 基團(其中 R115 係醯胺)將連接子-藥物部分與該抗體共價附接。僅出於說明目的，方案4顯示了具有四個胺基基團的抗體。
Figure 108139544-A0202-12-0387-1291
在另一個方面，經由在抗體的天然存在的二硫鍵處形成肟橋而將連接子-藥物部分與抗體軛合。藉由首先藉由還原抗體的鏈間二硫鍵並藉由使用1,3-二鹵代丙酮(例如1,3-二氯丙酮)再橋聯來形成酮橋，從而形成肟橋。隨後與包含羥胺的連接子-藥物部分反應，從而形成肟鍵(肟橋)，該肟鍵將連接子-藥物部分與該抗體附接(參見例如WO2014/083505)。方案5說明了這種方法。
方案5
Figure 108139544-A0202-12-0388-1292
在又另一個方面，藉由將含有絲胺酸殘基的肽標籤(例如S6、ybbR或A1標籤)插入抗體序列中，從而將連接子-藥物部分與抗體軛合，如Bioconjugate Chemistry[生物軛合化學]，2015,26,2554-2562中所述的。該等標籤可作為4’-磷酸泛肽亞基轉移酶(PPTase)的底物，其中PPTase在翻譯後修飾絲胺酸殘基，以共價附接衍生自輔酶A(CoA)或CoA類似物的連接子。該連接 子包含側鏈酮，該側鏈酮隨後與包含羥胺的連接子-藥物部分反應，從而形成將連接子-藥物部分與該抗體附接的肟鍵。方案6說明了這種方法。
Figure 108139544-A0202-12-0389-1293
本發明的DC-SIGN免疫軛合物
本發明提供了DC-SIGN免疫軛合物，也稱為抗體藥物軛合物，其中抗DC-SIGN抗體或其功能片段經由連接子與STING的激動劑偶聯。本發明的DC-SIGN免疫軛合物可以將有效劑量的STING激動劑遞送至DC-SIGN+細胞，例如樹突細胞(DC)和/或巨噬細胞。在一些實施方式中，本發明的DC-SIGN免疫軛合物可將有效劑量的STING激動劑遞送至駐留腫瘤的抗原呈遞細胞，例如腫瘤駐留DC和/或巨噬細胞，從而刺激表現DC-SIGN的細胞的活化並觸發腫瘤中包括腫瘤特異性T細胞活化的免疫應答。DC-SIGN免疫軛合物還可以將有效劑量的STING激動劑遞送至淋巴組織駐留和外周組織駐留、表現DC-SIGN的細胞，包括樹突細胞和巨噬細胞。將DC-SIGN免疫軛合物遞送至表現 DC-SIGN但不位於腫瘤中的細胞也刺激表現DC-SIGN的細胞的活化並觸發免疫應答。
在一個方面，本發明的抗DC-SIGN抗體、抗原結合片段或它們的功能等效物藉由連接子經由共價附接與一種或多種作為干擾素基因刺激因子(STING)受體的激動劑的化合物連接。
在一個方面，本發明的抗DC-SIGN抗體、抗原結合片段或它們的功能等效物藉由連接子經由共價附接與一種或多種作為結合干擾素基因刺激因子(STING)受體的環二核苷酸的化合物連接。
在一個方面，本發明的抗DC-SIGN抗體、抗原結合片段或它們的功能等效物藉由連接子經由共價附接與一種或多種作為干擾素基因刺激因子(STING)受體的激動劑的環二核苷酸的化合物連接。
在一個方面，本發明的抗DC-SIGN免疫軛合物包含如本文所述的一個或多個藥物部分(D)。
在一個方面，本發明的抗DC-SIGN免疫軛合物包含一個或多個藥物部分(D)，其中該藥物部分(D)係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與一個或多個連接子(L)形成共價鍵的反應性部分的化合物。
在一個方面，本發明的抗DC-SIGN免疫軛合物包含一個或多個藥物部分(D)，其中該藥物部分(D)係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與一個或多個連接子(L)形成共價鍵的反應性部分的化合物，其中連接子(L)係可切割連接子。
在一個方面，本發明的抗DC-SIGN免疫軛合物包含一個或多個藥物部分(D)，其中該藥物部分(D)係與干擾素基因刺激因子(STING)受 體結合並且包含一個或多個能夠與一個或多個連接子(L)形成共價鍵的反應性部分的二核苷酸。
在一個方面，本發明的抗DC-SIGN免疫軛合物包含一個或多個藥物部分(D)，其中該藥物部分(D)係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與一個或多個連接子(L)形成共價鍵的反應性部分的二核苷酸，其中連接子(L)係可切割連接子。
在一個方面，本發明的抗DC-SIGN免疫軛合物包含一個或多個藥物部分(D)，其中該藥物部分(D)係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與一個或多個連接子(L)形成共價鍵的反應性部分的環二核苷酸。
在一個方面，本發明的抗DC-SIGN免疫軛合物包含一個或多個藥物部分(D)，其中該藥物部分(D)係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與一個或多個連接子(L)形成共價鍵的反應性部分的環二核苷酸，其中連接子(L)係可切割連接子。
在一個方面，本發明提供了一種具有式(I)的免疫軛合物：
Ab-(L-(D)m )n (式(I))其中：
Ab係抗DC-SIGN抗體或其片段；
L係包含一個或多個切割元件的連接子；
D係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合的化合物；
m係從1至8的整數；以及
n係從1-20的整數。
在另一個方面，本發明提供了一種具有式(II)的免疫軛合物：
Ab-(L-D)n (式(II)) 其中：
Ab係抗DC-SIGN抗體或其片段；
L係包含一個或多個切割元件的連接子；
D係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合的化合物；
以及
n係從1-20的整數。
在另一個方面，本發明提供了一種具有式(I)的免疫軛合物：
Ab-(L-(D)m )n (式(I))其中：
Ab係抗DC-SIGN抗體或其片段；
L係包含兩個或多個切割元件的連接子；
D係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合的化合物；
m係從1至8的整數；以及
n係從1-20的整數。
在式(I)或式(II)的實施方式中，D係干擾素基因刺激因子(STING)受體的激動劑。
在式(I)或式(II)的實施方式中，D係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合的環二核苷酸。
在式(I)或式(II)的實施方式中，D係作為干擾素基因刺激因子(STING)受體的激動劑的環二核苷酸。
在一個方面，本發明的DC-SIGN免疫軛合物包含如本文所述的一個或多個藥物部分(D)。
在一個方面，本發明的抗DC-SIGN免疫軛合物包含一個或多個藥物部分(D)，其中該藥物部分(D)係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與連接子形成共價鍵的反應性部分的化合物。
在一個方面，本發明的DC-SIGN免疫軛合物包含一個或多個藥物部分(D)，其中該藥物部分(D)係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與連接子形成共價鍵的反應性部分的化合物，其中連接子(L)係可切割連接子。
在一個方面，本發明的DC-SIGN免疫軛合物包含一個或多個藥物部分(D)，其中該藥物部分(D)係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與連接子形成共價鍵的反應性部分的二核苷酸。
在一個方面，本發明的DC-SIGN免疫軛合物包含一個或多個藥物部分(D)，其中該藥物部分(D)係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與連接子形成共價鍵的反應性部分的二核苷酸，其中連接子(L)係可切割連接子。
在一個方面，本發明的DC-SIGN免疫軛合物包含一個或多個藥物部分(D)，其中該藥物部分(D)係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與連接子形成共價鍵的反應性部分的環二核苷酸。
在一個方面，本發明的DC-SIGN免疫軛合物包含一個或多個藥物部分(D)，其中該藥物部分(D)係與干擾素基因刺激因子(STING)受體結合並且包含一個或多個能夠與連接子形成共價鍵的反應性部分的環二核苷酸，其中連接子(L)係可切割連接子。
如本文所使用的，術語「切割產物」係指與連接子的片段連接的藥物部分(D)，其中該片段包含一種或多種連接子組分(Lc)。切割產物 係在從Ab-(L-(D)m )n 切割連接子(L)時形成的，其中連接子(L)的片段保持附接於藥物部分(D)。
在一個實施方式中，本發明的DC-SIGN免疫軛合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m )n (式(I))其中：
Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；
L係包含一個或多個切割元件的連接子；
D係具有針對STING受體的激動劑活性的藥物部分；
m係從1至8的整數；以及
n係從1至20的整數。
在一個實施方式中，本發明的DC-SIGN免疫軛合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m )n (式(I))其中：
Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；
L係連接子；
D係與STING受體結合的藥物部分；
m係從1至8的整數；以及
n係從1至20的整數；
並且其中從DC-SIGN免疫軛合物釋放的D或其切割產物具有STING激動劑活性。
在一個實施方式中，本發明的DC-SIGN免疫軛合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m )n (式(I))其中：
Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；
L係連接子；
D係與STING受體結合的藥物部分；
m係從1至8的整數；以及
n係從1至20的整數；
其中該DC-SIGN免疫軛合物將D或其切割產物遞送至該Ab靶向的細胞，並且其中D或其切割產物具有STING激動劑活性。
在一個實施方式中，本發明的DC-SIGN免疫軛合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m )n (式(I))其中：
Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；
L係包含一個或多個切割元件的連接子；
D係與STING受體結合的藥物部分；
m係從1至8的整數；以及
n係從1至20的整數；
並且其中該DC-SIGN免疫軛合物在該Ab靶向的細胞中釋放D或其切割產物，並且其中D或其切割產物具有STING激動劑活性。
在一個實施方式中，本發明的DC-SIGN免疫軛合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m )n (式(I))其中：
Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；
L係包含一個或多個切割元件的連接子；
D係具有針對STING受體的激動劑活性的藥物部分；
m係從1至8的整數；以及
n係從1至20的整數；
其中該DC-SIGN免疫軛合物在該Ab靶向的細胞中釋放D或其切割產物，並且其中D或其切割產物在該細胞中具有STING激動劑活性。
在一個實施方式中，本發明的DC-SIGN免疫軛合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m )n (式(I))其中：
Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；
L係包含一個或多個切割元件的連接子；
D係與STING受體結合的藥物部分；
m係從1至8的整數；以及
n係從1至20的整數；其中該DC-SIGN免疫軛合物與細胞表面上表現的DC-SIGN特異性結合並被內化到該細胞中，並且其中D或其切割產物從L切割並具有STING激動劑活性，如藉由一種或多種選自以下的STING激動劑測定法確定的：干擾素刺激測定、hSTING wt測定、THP1-雙重測定、TANK結合激酶1(TBK1)測定、或干擾素-γ-誘導型蛋白(IP-10)分泌測定。
在一方面，本發明的DC-SIGN免疫軛合物，該DC-SIGN免疫軛合物選自以下；
Figure 108139544-A0202-12-0396-1294
Figure 108139544-A0202-12-0397-1295
Figure 108139544-A0202-12-0398-1296
Figure 108139544-A0202-12-0399-1297
Figure 108139544-A0202-12-0400-1298
Figure 108139544-A0202-12-0401-1299
Figure 108139544-A0202-12-0402-1300
Figure 108139544-A0202-12-0403-1301
 其中：
每個G1 獨立地選自
Figure 108139544-A0202-12-0403-1302
、
Figure 108139544-A0202-12-0403-1303
和
Figure 108139544-A0202-12-0403-1304
，其中G1 的*指示與-CR8 R9 -的附接點；
XA 係C(=O)-、-C(=S)-或-C(=NR11 )-且每個Z1 係NR12 ；
XB 係C，且每個Z2 係N；
G2 係
Figure 108139544-A0202-12-0404-1305
、
Figure 108139544-A0202-12-0404-1306
或
Figure 108139544-A0202-12-0404-1307
，其中G2 的*指示與-CR8a R9a -的附接點；
XC 係C(=O)-、-C(=S)-或-C(=NR11 )-且每個Z3 係NR12 ；
XD 係C，且每個Z4 係N；
Y1 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
Y2 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
Y3 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SR10 、SeH、Se- 、BH3 、SH或S- ；
Y4 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SR10 、SeH、Se- 、BH3 、SH或S- ；
Y5 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y6 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y7 係O或S；
Y8 係O或S；
Y9 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y10 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
Y11 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
q係1、2或3；
每個R1 獨立地是部分飽和的或芳香族單環雜環基或者部分飽和的或芳香族稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每個雜原子獨立地選自O、N或S、或者其互變異構物，其中R1 被獨立地選自以下各項中的0、1、2、3或4個取代基取代：-NHL1 R115 ，F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 - C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
每個R1a 獨立地是部分飽和的或芳香族單環雜環基或者部分飽和的或芳香族稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每個雜原子獨立地選自O、N或S、或其互變異構物，其中R1a 被獨立地選自以下各項中的0、1、2、3或4個取代基取代：-NHL1 R115 ，F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
每個R1b 獨立地是部分飽和的或芳香族單環雜環基或者部分飽和的或芳香族稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每個雜原子獨立地選自O、N或S、或其互變異構物，其中R1b 被獨立地選自以下各項中的0、1、2、3或4個取代基取代：-NHL1 R115 ，F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基 烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
每個R2 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R2 的-OC(O)O苯基和R2 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R3 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3 的-OC(O)O苯基和R3 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、- OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R4 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R4 的-OC(O)O苯基和R4 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R5 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 的-OC(O)O苯基和R5 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、- OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R6 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R6 的-OC(O)O苯基和R6 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R7 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R7 的-OC(O)O苯基和R7 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、- OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R8 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R8 的-OC(O)O苯基和R8 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R9 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R9 的-OC(O)O苯基和R9 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、- OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R2a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R2a 的-OC(O)O苯基和R2a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R3a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3a 的-OC(O)O苯基和R3a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、- OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R4a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R4a 的-OC(O)O苯基和R4a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R5a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5a 的-OC(O)O苯基和R5a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、- OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R6a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R6a 的-OC(O)O苯基和R6a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R7a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R7a 的-OC(O)O苯基和R7a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、- OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R8a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R8a 的-OC(O)O苯基和R8 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R9a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R9a 的-OC(O)O苯基和R9a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、- OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R10 獨立地選自由以下項組成之群組：H、C1 -C12 烷基、C1 -C6 雜烷基、
-(CH2 CH2 O)n CH2 CH2 C(=O)OC1 -C6 烷基、和
Figure 108139544-A0202-12-0414-1308
，其中R10 的C1 -C12 烷基和C1 -C6 雜烷基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：-OH、C1 -C12 烷氧基、-S-C(=O)C1 -C6 烷基、鹵代、-CN、C1 -C12 烷基、-O-芳基、_O-雜芳基、-O-環烷基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基、-OC(O)OC1 -C6 烷基和C(O)OC1 -C6 烷基，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基、和雜芳基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：C1 -C12 烷基、O-C1 -C12 烷基、C1 -C12 雜烷基、鹵代、CN、OH、側氧基、芳基、雜芳基、O-芳基、O-雜芳基、-C(=O)C1 -C12 烷基、-OC(=O)C1 -C12 烷基、-C(=O)OC1 -C12 烷基、-OC(=O)OC1 -C12 烷基、-C(=O)N(R11 )-C1 -C12 烷基、-N(R11 )C(=O)-C1 -C12 烷基；-OC(=O)N(R11 )-C1 -C12 烷基、-C(=O)-芳基、-C(=O)-雜芳基、-OC(=O)-芳基、-C(=O)O-芳基、-OC(=O)-雜芳基、-C(=O)O-雜芳基、-C(=O)O-芳基、-C(=O)O-雜芳基、-C(=O)N(R11 )-芳基、-C(=O)N(R11 )-雜芳基、-N(R11 )C(O)-芳基、-N(R11 )2C(O)-芳基、-N(R11 )C(O)-雜芳基、和S(O)2 N(R11 )-芳基；
每個R11 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
每個R12 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
R3 和R6 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R3 與R6 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R3a 和R6a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R3a 與R6a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R2 和R3 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R2 與R3 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R2a 和R3a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R2a 與R3a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R4 和R3 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R4 與R3 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R4a 和R3a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R4a 與R3a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R5 和R6 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5 與R6 連接時，該O在R5 位置處鍵合；
R5a 和R6a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5a 與R6a 連接時，該O在R5a 位置處鍵合；
R5 和R7 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5 與R7 連接時，該O在R5 位置處鍵合；
R5a 和R7a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5a 與R7a 連接時，該O在R5a 位置處鍵合；
R8 和R9 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基，以及
R8a 和R9a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基，
L1 係連接子；
每個R115 獨立地是
Figure 108139544-A0202-12-0416-1309
、
Figure 108139544-A0202-12-0416-1310
、
Figure 108139544-A0202-12-0416-1311
、
Figure 108139544-A0202-12-0416-1312
、
Figure 108139544-A0202-12-0416-1313
、
Figure 108139544-A0202-12-0416-1314
、
Figure 108139544-A0202-12-0416-1315
、
Figure 108139544-A0202-12-0416-1316
、-C(=O)-、-ON=***、-S-、-NHC(=O)CH2 -***、-S(=O)2 CH2 CH2 -***、-(CH2 )2 S(=O)2 CH2 CH2 -***、-NHS(=O)2 CH2 CH2-** 、-NHC(=O)CH2 CH2 -***、-CH2 NHCH2 CH2 -***、- NHCH2 CH2 -***、
Figure 108139544-A0202-12-0416-1317
、
Figure 108139544-A0202-12-0416-1318
、
Figure 108139544-A0202-12-0416-1319
、
Figure 108139544-A0202-12-0416-1320
、
Figure 108139544-A0202-12-0416-2982
Figure 108139544-A0202-12-0417-1322
Figure 108139544-A0202-12-0417-1323
、或
Figure 108139544-A0202-12-0417-1324
，其中R115 的***指示與Ab的附接點；
R13 係H或甲基；
R14 係H、-CH3 或苯基；
每個R110 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、F、Cl、和-OH；
每個R111 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、F、Cl、-NH2 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-CN、-NO2 和-OH；
每個R112 獨立地選自H、C1-6 烷基、氟、被-C(=O)OH取代的苄氧基、被-C(=O)OH取代的苄基、被-C(=O)OH取代的C1-4 烷氧基和被-C(=O)OH取代的C1-4 烷基；
Ab係抗DC-SIGN抗體或其片段；以及
y係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，
並且前提係，R1 、R1a 或R1b 中的至少一個被-NHL1 R115 取代，或者R3 、R4 、R5 、R7 、R3a 、R4a 、R5a 或R7a 中的至少一個係-OL1 R115 。
本發明的DC-SIGN免疫軛合物的某些方面及實例係提供在額外的枚舉型實施方式的下列列表中。應認識到，每個實施方式中指定的特徵可以與其他指定特徵組合以提供本發明的另外實施方式。
實施方式188. 該具有式(AA-a至AA-f)、式(BB-a至BB-f)、式(CC-a至CC-f)、式(DD-a至DD-f)、式(EE-a至EE-h)或式(FF-a至FF-k)的DC-SIGN免疫軛合物，或其立體異構物或藥學上可接受的鹽，其中L 1 係包含一種或多種切割元件的連接子；
實施方式189. 一種具有式(AA-a至AA-f)、式(BB-a至BB-f)、式(CC-a至CC-f)、式(DD-a至DD-f)、式(EE-a至EE-h)或式(FF-a至FF-k)的DC-SIGN免疫軛合物，或其立體異構物或藥學上可接受的鹽，選自：
Figure 108139544-A0202-12-0418-2983
Figure 108139544-A0202-12-0419-1326
Figure 108139544-A0202-12-0420-1327
Figure 108139544-A0202-12-0421-1328
Figure 108139544-A0202-12-0422-1329
Figure 108139544-A0202-12-0423-1330
Figure 108139544-A0202-12-0424-1331
Figure 108139544-A0202-12-0425-1332
 其中y、Ab、R1 、R1a 、R1b 、R2 、R2a 、R3 、R3a 、R4 、R4a 、R5 、R5a 、R6 、R6a 、R7 、R7a 、R8 、R8a 、R9 、R9a 、Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、Y5 、Y6 、Y7 、Y8 、Y9 、Y10 和Y11 係如以上對於具有式(AA-a至AA-f)、式(BB-a至BB-f)、式(CC-a至CC-f)、式(DD-a至DD-f)、式(EE-a至EE-h)和式(FF-a至FF-k)的軛合物定義的，並且 前提係，R1 、R1a 或R1b 中的至少一個被-NHL1 R115 取代，或者R3 、R4 、R5 、R7 、R3a 、R4a 、R5a 或R7a 中的至少一個係-OL1 R115 。
實施方式190. 如實施方式146所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中R 1 係嘧啶或嘌呤核酸鹼基或其類似物、R 1a 係嘧啶或嘌呤核酸鹼基或其類似物、且R 1b 係嘧啶或嘌呤核酸鹼基或其類似物，其各自如具有式(AA-a至AA-f)、式(BB-a至BB-f)、式(CC-a至CC-f)、式(DD-a至DD-f)、式(EE-a至EE-h)和式(FF-a至FF-k)的免疫軛合物的R 1 、R 1a 或R 1b 中所述的被取代。
實施方式191. 如實施方式148所述的DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0426-2984
Figure 108139544-A0202-12-0427-1334
Figure 108139544-A0202-12-0428-1335
Figure 108139544-A0202-12-0429-1336
Figure 108139544-A0202-12-0430-1337
Figure 108139544-A0202-12-0431-1338
Figure 108139544-A0202-12-0432-1339
Figure 108139544-A0202-12-0433-1340
 其中y、Ab、R1 、R1a 、R1b 、R2 、R2a 、R3 、R3a 、R4 、R4a 、R5 、R5a 、R6 、R6a 、R7 、R7a 、R8 、R8a 、R9 、R9a 、Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、Y5 、Y6 、Y7 、Y8 、Y9 、Y10 和Y11 係如以上對於具有式(AA-a至AA-f)、式(BB-a至BB-f)、式(CC-a至CC-f)、式(DD-a至DD-f)、式(EE-a至EE-h)和式(FF-a至FF-k)的軛合物定義的，並且 前提係，R1 、R1a 或R1b 中的至少一個被-NHL1 R115 取代，或者R3 、R4 、R5 、R7 、R3a 、R4a 、R5a 或R7a 中的至少一個係-OL1 R115 。
實施方式192. 具有式(AA-a至AA-f)、式(AA-1a至AA-1f)或式(AA-2a至Aa-21)的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
R 2 和R 2a 係H；
R 3 和R 4 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL 1 R 115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD 3 、CN、N 3 、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OP(=O)(OH) 2 、-O(CH 2 ) 1-10 C(=O)OH、-O(CH 2 ) 1-10 P(=O)(OH) 2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基，其中R 3 或R 4 的-OC(O)O苯基和R 3 或R 4 的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基和C 2 -C 6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N 3 ；
R 5 和R 5a 係H；
R 6 和R 6a 係H；
R 8 、R 9 、R 8a 和R 9a 獨立地是H或C 1 -C 6 烷基，以及
R 3a 和R 4a 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL 1 R 115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD 3 、CN、N 3 、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OP(=O)(OH) 2 、-O(CH 2 ) 1-10 C(=O)OH、-O(CH 2 ) 1- 10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3a 和R4a 的-OC(O)O苯基和R3a 或R4a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ，並且前提係，R1 或R1a 中的至少一個被-NHL1 R115 取代，或者R3 、R4 、R3a 或R4a 中的至少一個係-OL1 R115 。
實施方式193. 具有式(AA-a至AA-f)、式(AA-1a至AA-1f)或式(AA-2a至Aa-2f)的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
Y 1 和Y 2 係O、CH 2 或S；
Y 3 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 4 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 5 和Y 6 係O或S；
Y 7 和Y 8 係O或S；
Y 9 和Y 10 係O或S；
R 2 、R 2a 、R 6 、R 6a 、R 5 和R 5a 係H
R 3a 和R 4a 中的一個係H，另一個係-OL 1 R 115 、H、OH或F；
R 3 和R 4 中的一個係H，另一個係-OL 1 R 115 、H、OH或F；以及
R 8a 、R 9a 、R 8 和R 9 獨立地選自H或C 1 -C 6 烷基，
並且前提係，R 1 或R 1a 中的至少一個被-NHL 1 R 115 取代，或者R 3 、R 4 、R 3a 或R 4a 中的至少一個係-OL 1 R 115 。
實施方式194. 具有式(BB-a至BB-f)、式(BB-1a至BB-1f)或式(BB-2a至BB-2f)的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
R 2 和R 2a 係H；
R 3a 和R 4a 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL 1 R 115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD 3 、CN、N 3 、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OP(=O)(OH) 2 、-O(CH 2 ) 1-10 C(=O)OH、-O(CH 2 ) 1-10 P(=O)(OH) 2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基，其中R 3a 和R 4a 的-OC(O)O苯基和R 3a 或R 4a 的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基和C 2 -C 6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N 3 ；
R 5a 和R 6a 係H；
R 6 和R 4 係H；
R 8 、R 9 、R 8a 和R 9a 獨立地是H或C 1 -C 6 烷基，以及
R 5 和R 7 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL 1 R 115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD 3 、CN、N 3 、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OP(=O)(OH) 2 、-O(CH 2 ) 1-10 C(=O)OH、-O(CH 2 ) 1-10 P(=O)(OH) 2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和- OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 和R7 的-OC(O)O苯基和R5 或R7 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ，
並且前提係，R1 或R1a 中的至少一個被-NHL1 R115 取代，或者R5 、R7 、R3a 或R4a 中的至少一個係-OL1 R115 。
實施方式195. 具有式(BB-a至BB-f)、式(BB-1a至BB-1f)或式(BB-2a至BB-2f)的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
Y 1 和Y 2 係O、CH 2 或S；
Y 3 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 4 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 5 和Y 6 係O或S；
Y 7 和Y 8 係O或S；
Y 9 和Y 10 係O或S；
R 2 、R 2a 、R 5a 、R 6a 、R 6 和R 4 係H；
R 3a 和R 4a 中的一個係H，另一個係-OL 1 R 115 、H、OH或F；
R 5 和R 7 中的一個係H，另一個係-OL 1 R 115 、H、OH或F，以及
R 8a 、R 9a 、R 8 和R 9 獨立地選自H或C 1 -C 6 烷基，
並且前提係，R 1 或R 1a 中的至少一個被-NHL 1 R 115 取代，或者R 5 、R 7 、R 3a 或R 4a 中的至少一個係-OL 1 R 115 。
實施方式196. 一種具有式(CC-a至CC-f)、式(CC-1a至CC-1f)或式(CC-2a至CC-2f)的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
R2 和R2a 係H；
R3 和R4 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3 和R4 的-OC(O)O苯基和R3 或R4 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R4a 和6a 係H；
R6 和R5 係H；
R8 、R9 、R8a 和R9a 獨立的是H或C1 -C6 烷基；
R5a 和R7a 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5a 和R7a 的-OC(O)O苯基和R5a 或R7a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ，
並且前提係，R1 或R1a 中的至少一個被-NHL1 R115 取代，或者R5a 、R7a 、R3a 或R4a 中的至少一個係-OL1 R115 。
實施方式197. 一種具有式(CC-a至CC-f)、式(CC-1a至CC-1f)或式(CC-2a至CC-2f)的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
Y 1 和Y 2 係O、CH 2 或S；
Y 3 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 4 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 5 和Y 6 係O或S；
Y 7 和Y 8 係O或S；
Y 9 和Y 10 係O或S；
R 2 、R 2a 、R 4a 、R 6a 、R 6 和R 5 係H；
R 3 和R 4 中的一個係H，另一個係-OL 1 R 115 、H、OH或F；
R 5a 和R 7a 中的一個係H，另一個係-OL 1 R 115 、H、OH或F，以及
R 8a 、R 9a 、R 8 和R 9 獨立地選自H或C 1 -C 6 烷基，
並且前提係，R 1 或R 1a 中的至少一個被-NHL 1 R 115 取代，或者R 5a 、R 7a 、R 3a 或R 4a 中的至少一個係-OL 1 R 115 。
實施方式198. 一種具有式(DD-a至DD-f)、式(DD-1a至DD-1f)或式(DD-2a至DD-2f)的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
R 2 和R 2a 係H；
R5a 和R7a 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5a 和R7a 的-OC(O)O苯基和R5a 或R7a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R4a 和R6a 係H；
R6 和R4 係H；
R8 、R9 、R8a 和R9a 獨立地是H或C1 -C6 烷基，以及
R5 和R7 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 和R7 的-OC(O)O苯基和R5 或R7 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯 基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ，
並且前提係，R1 或R1a 中的至少一個被-NHL1 R115 取代，或者R5a 、R7a 、R5 或R7 中的至少一個係-OL1 R115 。
實施方式199. 一種具有式(DD-a至DD-f)、式(DD-1a至DD-1f)或式(DD-2a至DD-2f)的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
Y 1 和Y 2 係O、CH 2 或S；
Y 3 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 4 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 5 和Y 6 係O或S；
Y 7 和Y 8 係O或S；
Y 9 和Y 10 係O或S；
R 2 、R 2a 、R 4a 、R 6a 、R 6 和R 4 係H；
R 5a 和R 7a 中的一個係H，另一個係-OL 1 R 115 、OH或F；
R 5 和R 7 中的一個係H，另一個係-OL 1 R 115 、H、OH或F，以及
R 8 、R 9 、R 8a 和R 9a 獨立地是H或C 1 -C 6 烷基，
並且前提係，R 1 或R 1a 中的至少一個被-NHL 1 R 115 取代，或者R 5a 、R 7a 、R 5 或R 7 中的至少一個係-OL 1 R 115 。
實施方式200. 一種具有式(EE-a至EE-h)、式(EE-1a至EE-1h)或式(EE-2a至EE-2h)的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
R 2 和R 2a 係H；
R 6 和R 6a 係H；
R 7 係H；
R8 、R9 、R8a 和R9a 獨立地是H或C1 -C6 烷基，以及
R3a 和R4a 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3a 和R4a 的-OC(O)O苯基和R3a 或R4a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R3 和R4 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3 和R4 的-OC(O)O苯基和R3 或R4 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔 基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ，以及
R5 和R7 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 和R7 的-OC(O)O苯基和R5 或R7 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ，
並且前提係，R1 或R1a 中的至少一個被-NHL1 R115 取代，或者R3a 、R4a 、R3 、R4 、R5 或R7 中的至少一個係-OL1 R115 。
實施方式201. 一種具有式(EE-a至EE-h)、式(EE-1a至EE-1h)或式(EE-2a至EE-2h)的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
Y 1 和Y 2 係O、CH 2 或S；
Y 3 係OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
Y 5 係O或S；
Y 7 係O或S；
Y 9 係O或S；
R 2 、R 2a 、R 5 、R 6a 、R 6 和R 7 係H；
R3a 、R4a 中的一個係H，另一個係-OL1 R115 、H、OH、OCH3 或F；
R3 、R4 中的一個係H，另一個係-OL1 R115 、H、OH、OCH3 或F；
R5 和R7 中的一個係H，另一個係-OL1 R115 、H、OH、OCH3或 F，以及
R8 、R9 、R8a 和R9a 獨立地是H或C1 -C6 烷基，
並且前提係，R1 或R1a 中的至少一個被-NHL1 R115 取代，或者R3a 、R4a 、R3 、R4 、R5 或R7 中的至少一個係-OL1 R115 。
實施方式202. 一種具有式(FF-a至FF-k)、式(FF-1a至FF-1k)或式(FF-2a至FF-2k)的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
R 2 和R 2a 係H；
每個R 6 和R 6a 係H；
R 5a 和R 7 係H；
R 8 、R 9 、R 8a 和R 9a 獨立地是H或C 1 -C 6 烷基，以及
R 3a 和R 4a 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL 1 R 115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD 3 、CN、N 3 、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OP(=O)(OH) 2 、-O(CH 2 ) 1-10 C(=O)OH、-O(CH 2 ) 1-10 P(=O)(OH) 2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基，其中R 3a 和R 4a 的-OC(O)O苯基和R 3a 或R 4a 的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 1 -C 6 鹵代烷基、C 2 -C 6 鹵代烯基、C 2 -C 6 鹵代炔基、-O(C 1 -C 6 烷基)、-O(C 2 -C 6 烯基)、-O(C 2 -C 6 炔基)、-OC(O)OC 1 -C 6 烷基、-OC(O)OC 2 -C 6 烯基、-OC(O)OC 2 -C 6 炔基、-OC(O)C 1 -C 6 烷基、-OC(O)C 2 -C 6 烯基和-OC(O)C 2 -C 6 炔基的C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烯基和C 2 -C 6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N 3 ；
R3 和R4 中的一個係H，另一個選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1 -10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3 和R4 的-OC(O)O苯基和R3 或R4 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ，以及
R5 選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 的-OC(O)O苯基和R5 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ，
並且前提係，R1 、R1a 或R1b 中的至少一個被-NHL1 R115 取代，或者R3a 、R4a 、R3 、R4 、R5 或R7 中的至少一個係-OL1 R115 。
實施方式203. 一種具有式(FF-a至FF-k)、式(FF-1a至FF-1k)或式(FF-2a至FF-2k)的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
Y 1 和Y 2 係O、CH 2 或S；
每個Y 3 獨立地是OH、O - 、OR 10 、N(R 10 ) 2 、SH或S - ；
每個Y 5 獨立地是O或S；
每個Y 7 獨立地是O或S；
每個Y 9 獨立地是O或S；
Y 11 係O、CH 2 或S；
R 2 、R 2a 、R 6 、R 6a 、R 5a 、和R 7a 係H；
R 3a 和R 4a 中的一個係H，另一個係-OL 1 R 115 、H、OH、OCH 3 或F；
R 3 和R 4 中的一個係H，另一個係-OL 1 R 115 、H、OH、OCH 3 或F；
R 5 和R 7 中的一個係H，另一個係-OL 1 R 115 、H、OH、OCH 3或 F，以及
R 8 、R 9 、R 8a 和R 9a 獨立地是H或C 1 -C 6 烷基，
並且前提係，R 1 、R 1a 或R 1b 中的至少一個被-NHL 1 R 115 取代，或者R 3a 、R 4a 、R 3 、R 4 、R 5 或R 7 中的至少一個係-OL 1 R 115 。
實施方式204. 一種具有式(AA-a至AA-f)、式(BB-a至BB-f)、式(CC-a至CC-f)、式(DD-a至DD-f)、式(EE-a至EE-h)、式(FF-a至FF-k)的DC-SIGN免疫軛合物或如實施方式146至161中任一項所述的免疫軛合物，其中：
R1 係
Figure 108139544-A0202-12-0447-1418
、
Figure 108139544-A0202-12-0447-1419
、
Figure 108139544-A0202-12-0447-1420
、
Figure 108139544-A0202-12-0447-1421
、
Figure 108139544-A0202-12-0447-1422
、
Figure 108139544-A0202-12-0447-1423
Figure 108139544-A0202-12-0448-1424
其中：R1 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ，
以及
每個R200 獨立地選自H和L1 R115 ；
R1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0448-1425
、
Figure 108139544-A0202-12-0448-1426
、
Figure 108139544-A0202-12-0448-1427
、
Figure 108139544-A0202-12-0448-1428
、
Figure 108139544-A0202-12-0448-1429
、
Figure 108139544-A0202-12-0448-2985
Figure 108139544-A0202-12-0449-1431
其中：R1a 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷 基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ，
以及
每個R210 獨立地選自H和L1 R115 ，
以及
R1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0450-1432
、
Figure 108139544-A0202-12-0450-1433
、
Figure 108139544-A0202-12-0450-1434
、
Figure 108139544-A0202-12-0450-1435
、
Figure 108139544-A0202-12-0450-1436
、
Figure 108139544-A0202-12-0450-1437
Figure 108139544-A0202-12-0451-1438
其中：R1b 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ，
以及
每個R210 獨立地選自H和L1 R115 。
實施方式205. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0452-1439
Figure 108139544-A0202-12-0453-1440
Figure 108139544-A0202-12-0454-1441
Figure 108139544-A0202-12-0455-1442
Figure 108139544-A0202-12-0456-1443
 式(FF-3c) 式(FF-3d)
Figure 108139544-A0202-12-0457-1444
Figure 108139544-A0202-12-0458-1445
 其中：
Y1 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
Y2 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
Y3 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SH或S- ；
Y4 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SH或S- ；
Y7 係O或S；
Y8 係O或S；
Y11 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
R1 係
Figure 108139544-A0202-12-0459-1446
、
Figure 108139544-A0202-12-0459-1447
、
Figure 108139544-A0202-12-0459-1448
、
Figure 108139544-A0202-12-0459-1449
、
Figure 108139544-A0202-12-0459-1450
、
Figure 108139544-A0202-12-0459-1451
Figure 108139544-A0202-12-0460-1452
其中：R1 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ，
以及
每個R200 獨立地選自H和L1 R115
R1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0460-1453
、
Figure 108139544-A0202-12-0460-1454
、
Figure 108139544-A0202-12-0460-1455
、
Figure 108139544-A0202-12-0460-1456
、
Figure 108139544-A0202-12-0460-1457
、
Figure 108139544-A0202-12-0460-1458
Figure 108139544-A0202-12-0461-1459
其中：R1a 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1- 10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ，
以及
每個R210 獨立地選自H和L1 R115 ，
R1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0462-1460
、
Figure 108139544-A0202-12-0462-1461
、
Figure 108139544-A0202-12-0462-1462
、
Figure 108139544-A0202-12-0462-1463
、
Figure 108139544-A0202-12-0462-1464
、
Figure 108139544-A0202-12-0462-1465
Figure 108139544-A0202-12-0463-1466
其中：R1b 被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ，
以及
每個R210 獨立地選自H和L1 R115 ；
每個R2 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R2 的-OC(O)O苯基和R2 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、- OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R3 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3 的-OC(O)O苯基和R3 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R4 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R4 的-OC(O)O苯基和R4 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、- OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R5 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 的-OC(O)O苯基和R5 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R6 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R6 的-OC(O)O苯基和R6 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、- OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R7 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R7 的-OC(O)O苯基和R7 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R2a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R2a 的-OC(O)O苯基和R2a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、- OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R3a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3a 的-OC(O)O苯基和R3a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R4a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R4a 的-OC(O)O苯基和R4a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷 基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R5a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5a 的-OC(O)O苯基和R5a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R6a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R6a 的-OC(O)O苯基和R6a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基 和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
R7a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R7a 的-OC(O)O苯基和R7a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
每個R10 獨立地選自由以下項組成之群組：H、C1 -C12 烷基、- (CH2 CH2 O)n CH2 CH2 C(=O)OC1 -C6 烷基、和
Figure 108139544-A0202-12-0469-1467
，其中該R10 的C1 -C12 烷基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：-OH、C1 -C12 烷氧基、-S-C(=O)C1 -C6 烷基和C(O)OC1 -C6 烷基；
R3 和R6 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R3 與R6 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R3a 和R6a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R3a 與R6a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R2 和R3 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R2 與R3 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R2a 和R3a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R2a 與R3a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R4 和R3 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R4 與R3 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
R4a 和R3a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R4a 與R3a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
R5 和R6 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5 與R6 連接時，該O在R5 位置處鍵合；
R5a 和R6a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5a 與R6a 連接時，該O在R5a 位置處鍵合；
R5 和R7 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5 與R7 連接時，該O在R5 位置處鍵合，以及
R5a 和R7a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5a 與R7a 連接時，該O在R5a 位置處鍵合；
L1 係-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)OC(R12 )2 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m C(=O)-**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X4 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X4 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m C(=O)-**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X4 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)X4 C(=O)X6 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m -**、- C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O))X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m-**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 (CH2 )m C(=O)X2 X1 C(=O)-**、-C(=O)O(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、- C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)O((CH2 )m O)n (CH2 )m C(=O)NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m C(R12 )2 -**、-C(=O)OCH2 )m C(R12 )2 SS(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m C(=O)NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 (CH2 )m C(=O)X2 X1 C(=O)-**、-C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-(CH2 )m (CHOH)(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m **、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m C(=O)NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m C(R12 )2 -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m - **、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O))X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m C(R12 )2 SS(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m C(=O)NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、- C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 (CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)O(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 -、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X5 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 C(=O)NR11 (CH2 )m X5 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m C(=O)-**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X4 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、- C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)X5 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X1 C(=O)NR11 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)-**、-C(=O)X1 X2 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)NR11 ((CH2 )m O)n (CH2 )m X3 (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X1 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、和-C(=O)X1 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**，
其中L1 的**指示與R115 的附接點；
R115 係
Figure 108139544-A0202-12-0477-1468
、
Figure 108139544-A0202-12-0477-1469
、
Figure 108139544-A0202-12-0477-1470
、
Figure 108139544-A0202-12-0477-1471
、
Figure 108139544-A0202-12-0477-1472
、
Figure 108139544-A0202-12-0477-1473
、
Figure 108139544-A0202-12-0477-1474
、
Figure 108139544-A0202-12-0477-1475
、-C(=O)-、-ON=***、-S-、-NHC(=O)CH2 -、-S(=O)2 CH2 CH2 -、-(CH2 )2 S(=O)2 CH2 CH2 -、-NHS(=O)2 CH2 CH2 、-NHC(=O)CH2 CH2 -、-CH2 NHCH2 CH2 -、-NHCH2 CH2 -、
Figure 108139544-A0202-12-0477-1476
Figure 108139544-A0202-12-0478-1477
Figure 108139544-A0202-12-0478-1478
、或
Figure 108139544-A0202-12-0478-1479
，其中R115 的***指示與Ab的附接點；
X1 係
Figure 108139544-A0202-12-0478-1480
或
Figure 108139544-A0202-12-0478-1481
，其中X1 的*指示與X2 的附接點，
X2 選自
Figure 108139544-A0202-12-0478-1482
、
Figure 108139544-A0202-12-0478-1483
、
Figure 108139544-A0202-12-0478-1484
、
Figure 108139544-A0202-12-0478-1485
Figure 108139544-A0202-12-0478-1486
、或
Figure 108139544-A0202-12-0478-1487
；其中X2 的*指示與X1 的附接點；
X3 係
Figure 108139544-A0202-12-0478-1488
、
Figure 108139544-A0202-12-0478-1489
、
Figure 108139544-A0202-12-0478-1490
或
Figure 108139544-A0202-12-0478-1491
；
X4 係-O(CH2 )n SSC(R12 )2 (CH2 )n -或-(CH2 )n C(R12 )2 SS(CH2 )n O-；
X5 係
Figure 108139544-A0202-12-0479-1492
、
Figure 108139544-A0202-12-0479-1493
或
Figure 108139544-A0202-12-0479-1494
，其中X5 的**指示朝向R115 的方向；
X6 係
Figure 108139544-A0202-12-0479-1495
、
Figure 108139544-A0202-12-0479-1496
、
Figure 108139544-A0202-12-0479-1497
、
Figure 108139544-A0202-12-0479-1498
或
Figure 108139544-A0202-12-0479-1499
或，其中X6 的**指示朝向R115 的方向；
每個R11 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
每個R12 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
R13 係H或甲基；
R14 係H、-CH3 或苯基；
每個R110 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、F、Cl、和-OH；
每個R111 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、F、Cl、-NH2 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-CN、-NO2 和-OH；
每個R112 獨立地選自H、C1-6 烷基、氟、被-C(=O)OH取代的苄氧基、被-C(=O)OH取代的苄基、被-C(=O)OH取代的C1-4 烷氧基和被-C(=O)OH取代的C1-4 烷基；
每個m獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；每個n獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18。
Ab係抗DC-SIGN抗體或其片段，以及；
每個y獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，
並且前提係，R200 或R210 中的至少一個係-L1 R115 ，或被-NHL1 R115 取代，或者R3 、R4 、R5 、R7 、R3a 、R4a 、R5a 或R7a 中的至少一個係-OL1 R115 。
實施方式206. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0480-1500
 其中：Ab、y、R1 、R1a 、R3 、R3a 、R6 、R6a 、Y3 和Y4 係如實施方式205中定義的。
實施方式207. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0480-1501
Figure 108139544-A0202-12-0481-1502
Figure 108139544-A0202-12-0482-1503
 其中：Ab、y、R1 、R1a 、R3 、R3a 、R6 和R6a 係如實施方式205中定義的；
Y3 係OR9 、N(R10 )2 、SH或S- ，以及
Y4 係OR9 、N(R10 )2 、SH或S- 。
實施方式208. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0482-1504
 式(AA-5a) 式(AA-5b)
Figure 108139544-A0202-12-0483-1505
Figure 108139544-A0202-12-0484-1506
Figure 108139544-A0202-12-0485-1507
Figure 108139544-A0202-12-0486-1508
 其中：Ab、y、R1 、R1a 、R3 、R3a 、R6 和R6a 係如實施方式205中定義的；
Y3 係OR9 、N(R10 )2 、SH或S- ，以及
Y4 係OR9 、N(R10 )2 、SH或S- 。
實施方式209. 一種免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0486-2986
 式(BB-4a) 式(BB-4b)
Figure 108139544-A0202-12-0487-1510
 其中：Ab、y、R1 、R1a 、R3 、R3a 、R5 、R6a 、Y3 和Y4 係如實施方式205中定義的。
實施方式210. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0487-1511
 式(BB-4i) 式(BB-4j)
Figure 108139544-A0202-12-0488-2992
Figure 108139544-A0202-12-0489-1513
 其中：Ab、y、R1 、R1a 、R3a 、R5 和R6a 係如實施方式205中定義的；
Y3 係OR9 、N(R10 )2 、SH或S- ，以及
Y4 係OR9 、N(R10 )2 、SH或S- 。
實施方式211. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0489-1514
 式(BB-5e) 式(BB-5f)
Figure 108139544-A0202-12-0490-1515
 其中：Ab、y、R1 、R1a 和R5 係如實施方式205中定義的；
Y3 係OR9 、N(R10 )2 、SH或S- ，以及
Y4 係OR9 、N(R10 )2 、SH或S- 。
實施方式212. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0491-1516
 其中：Ab、y、R1 、R1a 、R3 、R5a 、R6 、R6a 、Y3 和Y4 係如實施方式205中定義的。
實施方式213. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0491-2993
Figure 108139544-A0202-12-0492-1518
Figure 108139544-A0202-12-0493-1519
 其中：Ab、y、R1 、R1a 、R3 、R5a 、R6 和R6a 係如實施方式205中定義的；
Y3 係OR9 、N(R10 )2 、SH或S- ，以及
Y4 係OR9 、N(R10 )2 、SH或S- 。
實施方式214. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0493-2994
Figure 108139544-A0202-12-0494-1521
 其中：Ab、y、R1 、R1a 、R5a 和R6a 係如實施方式205中定義的；
Y3 係OR9 、N(R10 )2 、SH或S- ，以及
Y4 係OR9 、N(R10 )2 、SH或S- 。
實施方式215. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0495-1522
其中：Ab、y、R1 、R1a 、R5 、R5a 、Y3 和Y4 係如實施方式205中定義的。
實施方式216. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0495-1523
Figure 108139544-A0202-12-0496-1524
 式(DD-4m) 式(DD-4n)
Figure 108139544-A0202-12-0497-2995
 其中：Ab、y、R1 、R1a 、R5 和R5a 係如實施方式205中定義的；
Y3 係OR9 、N(R10 )2 、SH或S- ，以及
Y4 係OR9 、N(R10 )2 、SH或S- 。
實施方式217. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0497-1526
Figure 108139544-A0202-12-0498-1527
 其中：Ab、y、R1 、R1a 、R3 、R3a 、R4 、R4a 、R5 、R7 和Y3 係如實施方式205中定義的。
實施方式218. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0498-1528
Figure 108139544-A0202-12-0499-1529
Figure 108139544-A0202-12-0500-1530
Figure 108139544-A0202-12-0501-1531
 其中：Ab、y、R1 、R1a 、R3 、R3a 、R4 、R4a 、R5 、R7 和Y3 係如實施方式205中定義的；
且Y3 係OR9 、N(R10 )2 、SH或S- 。
實施方式219. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0501-2996
Figure 108139544-A0202-12-0502-1533
 式(FF-4g) 式(FF-4h)
Figure 108139544-A0202-12-0503-1534
 其中：Ab、y、R1 、R1a 、R1b 、R3 、R3a 、R4 、R4a 、R5 、R7 和Y3 係如實施方式205中定義的，
實施方式220. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0504-1535
 式(FF-5e) 式(FF-5f)
Figure 108139544-A0202-12-0505-1536
Figure 108139544-A0202-12-0506-1537
 其中：Ab、y、R1 、R1a 、R1b 、R3 、R3a 、R4 、R4a 、R5 和R7 係如實施方式205中定義的，且每個Y3 獨立地選自：OR10 、N(R10 )2 、SH和S- 。
實施方式221. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0506-1538
Figure 108139544-A0202-12-0507-1539
 式(FF-6g) 式(FF-6h)
Figure 108139544-A0202-12-0508-1540
 其中：Ab、y、R1 、R1a 、R1b 、R3 、R3a 、R4 、R4a 、R5 和R7 係如實施方式205中定義的，且每個Y3 獨立地選自：OR10 、N(R10 )2 、SH和S- 。
實施方式222. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0509-1541
 式(FF-7e) 式(FF-7f)
Figure 108139544-A0202-12-0510-2997
Figure 108139544-A0202-12-0511-1543
 其中：Ab、y、R1 、R1a 、R1b 、R3 、R3a 、R4 、R4a 、R5 和R7 係如實施方式205中定義的，且每個Y3 獨立地選自：OR10 、N(R10 )2 、SH和S- 。
實施方式223. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0511-1544
Figure 108139544-A0202-12-0512-1545
 式(FF-8g) 式(FF-8h)
Figure 108139544-A0202-12-0513-1546
 其中：Ab、y、R1 、R1a 、R1b 、R3 、R3a 、R4 、R4a 、R5 和R7 係如實施方式205中定義的，且每個Y3 獨立地選自：OR10 、N(R10 )2 、SH和S- 。
實施方式224. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0513-1547
、
Figure 108139544-A0202-12-0513-1548
或
Figure 108139544-A0202-12-0513-1549
。
實施方式225. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0514-1550
、
Figure 108139544-A0202-12-0514-1551
或
Figure 108139544-A0202-12-0514-1552
。
實施方式226. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0514-1553
、
Figure 108139544-A0202-12-0514-1554
或
Figure 108139544-A0202-12-0514-1555
。
實施方式227. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0514-1556
或
Figure 108139544-A0202-12-0514-1557
。
實施方式228. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0514-1558
或
Figure 108139544-A0202-12-0514-1559
。
實施方式229. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0514-1560
或
Figure 108139544-A0202-12-0514-1561
。
實施方式230. 如實施方式188至223中任一項所述的化合物， 其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0514-1562
、
Figure 108139544-A0202-12-0514-1563
或
Figure 108139544-A0202-12-0514-1564
，其中R 200 係-L 1 R 115 。
實施方式231. 如實施方式188至223中任一項所述的化合物， 其中R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0515-1565
、
Figure 108139544-A0202-12-0515-1566
或
Figure 108139544-A0202-12-0515-1567
，其中R 210 係-L 1 R 115 。
實施方式232. 如實施方式188至223中任一項所述的化合物， 其中R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0515-1568
、
Figure 108139544-A0202-12-0515-1569
或
Figure 108139544-A0202-12-0515-1570
，其中R 210 係-L 1 R 115 。
實施方式233. 如實施方式188至223中任一項所述的化合物， 其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0515-1571
或
Figure 108139544-A0202-12-0515-1572
，其中R 200 係-L 1 R 115 。
實施方式234. 如實施方式188至223中任一項所述的化合物， 其中R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0515-1573
或
Figure 108139544-A0202-12-0515-1574
，其中R 210 係-L 1 R 115 。
實施方式235. 如實施方式188至223中任一項所述的化合物， 其中R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0515-1575
或
Figure 108139544-A0202-12-0515-1576
，其中R 210 係-L 1 R 115 。
實施方式236. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0515-1577
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0515-1578
，其中R 200 係L 1 R 115 且R 210 係H。
實施方式237. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0516-1579
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0516-1580
，其中R 200 係H且R 210 係L 1 R 115 。
實施方式238. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0516-1581
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0516-1582
，其中R 200 係L 1 R 115 且R 210 係L 1 R 115 。
實施方式239. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0516-1583
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0516-1584
，其中R 200 係L 1 R 115 且R 210 係H。
實施方式240. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0516-1585
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0516-1586
，其中R 200 係H且R 210 係L 1 R 115 。
實施方式241. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0516-1587
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0516-1588
，其中R 200 係L 1 R 115 且R 210 係L 1 R 115 。
實施方式242. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0517-1589
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0517-1590
，其中R 200 係H且R 210 係L 1 R 115 。
實施方式243. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0517-1591
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0517-1592
，其中R 200 係L 1 R 115 且R 210 係H。
實施方式244. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0517-1593
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0517-1594
，其中R 200 係L 1 R 115 且R 210 係L 1 R 115 。
實施方式245. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0517-1595
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0517-1596
，其中R 200 係H且R 210 係L 1 R 115 。
實施方式246. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0517-1597
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0517-1598
，其中R 200 係L 1 R 115 且R 210 係H。
實施方式247. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0518-1599
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0518-1600
，其中R 200 係L 1 R 115 且R 210 係L 1 R 115 。
實施方式248. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0518-1601
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0518-1602
，其中R 200 係L 1 R 115 且R 210 係H。
實施方式249. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0518-1603
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0518-1604
，其中R 200 係H且R 210 係L 1 R 115 。
實施方式250. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0518-1605
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0518-1606
，其中R 200 係L 1 R 115 且R 210 係L 1 R 115 。
實施方式251. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0518-1607
，R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0518-1608
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0518-1609
，其中R 200 係L 1 R 115 且每個R 210 係H。
實施方式252. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0519-1610
，R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0519-1611
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0519-1612
，其中R 200 係H，R 1b 的R 210 係L 1 R 115 且R 1a 的R 21 係H。
實施方式253. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0519-1613
、R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0519-1614
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0519-1615
，其中R 200 係H，R 1b 的R 210 係H且R 1a 的R 210 係L 1 R 115 。
實施方式254. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0519-1616
、
Figure 108139544-A0202-12-0519-1617
或
Figure 108139544-A0202-12-0519-1618
，其中R 200 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 115 。
實施方式255. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0519-1619
、
Figure 108139544-A0202-12-0519-1620
或
Figure 108139544-A0202-12-0519-1621
，其中R 210 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 115 。
實施方式256. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0519-1622
、
Figure 108139544-A0202-12-0519-1623
或
Figure 108139544-A0202-12-0519-1624
，其中R 210 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 115 。
實施方式257. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0520-1625
或
Figure 108139544-A0202-12-0520-1626
，其中R 200 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 115 。
實施方式258. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0520-1632
或
Figure 108139544-A0202-12-0520-1627
，其中R 210 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 115 。
實施方式259. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0520-1628
或
Figure 108139544-A0202-12-0520-1629
，其中R 210 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 115 。
實施方式260. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中
R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0520-1630
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0520-1631
，其中R 200 係H，R 210 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 115 。
實施方式261. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0521-1633
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0521-1634
，其中R 200 係H，R 210 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 115 。
實施方式262. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0521-1635
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0521-1636
，其中R 200 係H，R 210 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 115 。
實施方式263. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0521-1637
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0521-1638
，其中R 200 係H，R 210 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 115 。
實施方式264. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0521-1639
和R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0521-1640
，其中R 200 係H，R 210 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 115 。
實施方式265. 如實施方式188至223中任一項所述的DC-SIGN 免疫軛合物，其中R 1 係
Figure 108139544-A0202-12-0521-1641
，R 1b 係
Figure 108139544-A0202-12-0521-1642
且R 1a 係
Figure 108139544-A0202-12-0521-1643
，其中R 200 係H，R 210 係H且R 3 、R 3a 、R 5 或R 5a 之一係-OL 1 R 115 。
實施方式266. 如實施方式188至266中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
Y 3 係OH、O - 、SH或S - ，且
Y 4 係OH、O - 、SH或S - 。
實施方式267. 如實施方式188至266中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
Y 3 係OH或O - ，且
Y 4 係OH或O - 。
實施方式268. 如實施方式188至266中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
Y 3 係SH或S - ，且
Y 4 係OH或O - 。
實施方式269. 如實施方式188至266中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
Y 3 係OH或O - ，且
Y 4 係SH或S - 。
實施方式270. 如實施方式188至266中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
Y 3 係SH或S - ，且
Y 4 係SH或S - 。
實施方式271. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中：R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H。
實施方式272. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中：R 3 係-OH、F或-NH 2 。
實施方式273. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中：R 3 係-OH或F。
實施方式274. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中：R 3a 係-OH、F或-NH 2 。
實施方式275. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中：R 3a 係-OH或F。
實施方式276. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中：R 5 係-OH、F或-NH 2 。
實施方式277. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中：R 5 係-OH或F。
實施方式278. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中：R 5a 係-OH、F或-NH 2 。
實施方式279. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中：R 5a 係-OH或F。
實施方式280. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3 係-OH，且
R 3a 係F。
實施方式281. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R3 係F，且
R3a 係-OH。
實施方式282. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3 係F，且
R 3a 係F。
實施方式283. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3 係-OH，且
R 3a 係-OH。
實施方式284. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3a 係-OH，且
R 5 係F。
實施方式285. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3a 係F，且
R 5 係-OH。
實施方式286. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中當存在時：
R2 、R2a 、R4 、R4a 、R6 、R6a 、R7 和R7a 各自係H；
R3a 係F，且
R5 係F。
實施方式287. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3a 係-OH，且
R 5 係-OH。
實施方式288. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3 係-OH，且
R 5a 係F。
實施方式289. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3 係F，且
R 5a 係-OH。
實施方式290. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3 係F，且
R 5a 係F。
實施方式291. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 3 係-OH，且
R 5a 係-OH。
實施方式292. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 5 係-OH，且
R 5a 係F。
實施方式293. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 5 係F，且
R 5a 係-OH。
實施方式294. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 5 係F，且
R 5a 係F。
實施方式295. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中當存在時：
R 2 、R 2a 、R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 和R 7a 各自係H；
R 5 係-OH，且
R5a 係-OH。
實施方式296. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
R 3 係-OH或F；
R 3a 係-OH或F；
R 5 係-OH或F；
R 5a 係-OH或F；
R 6 係H，且
R 6a 係H。
實施方式297. 如實施方式188至253或實施方式267至271中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
R 3 係H、-OH或F；
R 3a 係H、-OCH 3 、-OH或F；
R 5 係-OH或F；
R 4 、R 4a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 係H，且
R 6a 係H。
實施方式298. 如實施方式188至298中任一項所述的DC-SIGN免疫軛合物，其中：
L 1 係-C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m -**、-C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)(CH 2 ) m O(CH 2 ) m -**、-C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m -**、-C(=O)OC(R 12 ) 2 (CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m -**、-C(=O)O(CH 2 ) m NR 8 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m O(CH 2 ) m- **、-C(=O)O(CH 2 ) m NR 11 C(=O)X 1 X 2 C(=O)(CH 2 ) m O(CH 2 ) m C(=O)-**、- C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X4 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m NR11 C(=O)X5 C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**、-(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-(CH2 )m (CHOH)(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m **、-C(=O)X6 C(=O)(CH2 )mNR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)X4 C(=O)NR11 (CH2 )m NR11 C(=O)(CH2 )m O(CH2 )m -**、-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、-C(=O)O(CH2 )m X6 C(=O)X1 X2 C(=O)(CH2 )m -**、或-C(=O)(CH2 )m NR11 C(=O)((CH2 )m O)n (CH2 )m -**，
其中L1 的**指示與R115 的附接點，並且
其中R11 、R12 、X1 、X2 、m和n係如實施方式205中定義的。
實施方式299. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
Figure 108139544-A0202-12-0528-1644
Figure 108139544-A0202-12-0528-1645
Figure 108139544-A0202-12-0528-1646
Figure 108139544-A0202-12-0529-1647
Figure 108139544-A0202-12-0529-1648
Figure 108139544-A0202-12-0529-1649
Figure 108139544-A0202-12-0529-1650
Figure 108139544-A0202-12-0529-1651
Figure 108139544-A0202-12-0529-1652
Figure 108139544-A0202-12-0529-1653
Figure 108139544-A0202-12-0529-1654
Figure 108139544-A0202-12-0530-1655
Figure 108139544-A0202-12-0530-1656
Figure 108139544-A0202-12-0530-1657
Figure 108139544-A0202-12-0530-1658
Figure 108139544-A0202-12-0530-1659
Figure 108139544-A0202-12-0530-1660
Figure 108139544-A0202-12-0530-1661
Figure 108139544-A0202-12-0531-1662
Figure 108139544-A0202-12-0531-1663
Figure 108139544-A0202-12-0531-1664
Figure 108139544-A0202-12-0531-1665
Figure 108139544-A0202-12-0531-1666
Figure 108139544-A0202-12-0531-1667
Figure 108139544-A0202-12-0531-1668
Figure 108139544-A0202-12-0531-1669
Figure 108139544-A0202-12-0532-1670
Figure 108139544-A0202-12-0532-1671
Figure 108139544-A0202-12-0532-1672
Figure 108139544-A0202-12-0532-1673
Figure 108139544-A0202-12-0532-1674
Figure 108139544-A0202-12-0532-1675
Figure 108139544-A0202-12-0533-1676
Figure 108139544-A0202-12-0533-1677
Figure 108139544-A0202-12-0533-1678
Figure 108139544-A0202-12-0533-1679
Figure 108139544-A0202-12-0533-1680
Figure 108139544-A0202-12-0533-1681
Figure 108139544-A0202-12-0534-1682
Figure 108139544-A0202-12-0534-1683
Figure 108139544-A0202-12-0534-1684
Figure 108139544-A0202-12-0534-1685
Figure 108139544-A0202-12-0534-1686
Figure 108139544-A0202-12-0535-1687
Figure 108139544-A0202-12-0535-1688
Figure 108139544-A0202-12-0535-1689
Figure 108139544-A0202-12-0535-1690
Figure 108139544-A0202-12-0535-1691
Figure 108139544-A0202-12-0535-1692
Figure 108139544-A0202-12-0536-1693
Figure 108139544-A0202-12-0536-1694
Figure 108139544-A0202-12-0536-1695
Figure 108139544-A0202-12-0536-1696
Figure 108139544-A0202-12-0536-1697
Figure 108139544-A0202-12-0537-1698
Figure 108139544-A0202-12-0537-1699
Figure 108139544-A0202-12-0537-1700
Figure 108139544-A0202-12-0537-1701
Figure 108139544-A0202-12-0537-1702
Figure 108139544-A0202-12-0537-1703
Figure 108139544-A0202-12-0538-1704
Figure 108139544-A0202-12-0538-1705
Figure 108139544-A0202-12-0538-1706
Figure 108139544-A0202-12-0538-1707
Figure 108139544-A0202-12-0538-1708
Figure 108139544-A0202-12-0539-1709
Figure 108139544-A0202-12-0539-1710
Figure 108139544-A0202-12-0539-1711
Figure 108139544-A0202-12-0539-1712
Figure 108139544-A0202-12-0539-1713
Figure 108139544-A0202-12-0539-1714
Figure 108139544-A0202-12-0540-1715
Figure 108139544-A0202-12-0540-1716
Figure 108139544-A0202-12-0540-1717
Figure 108139544-A0202-12-0540-1718
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實施方式300. 一種DC-SIGN免疫軛合物，其選自：
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還提供了針對用於評估本發明的DC-SIGN抗體軛合物的分析方法的一些方面的方案。這種分析方法和結果可以證明軛合物具有有利的特性，例如使它們更容易製造、更容易給予至患者、對患者更有效和/或潛在更安全的特性。一個實例係藉由尺寸排阻層析法(SEC)測定分子大小，其中樣本中所期望抗體種類的量相對於樣本中存在的高分子量污染物(例如，二聚體、多聚體或聚集抗體)或低分子量污染物(例如，抗體片段、降解產物或單獨抗體鏈)的量來確定。通常，期望具有更高量的單體和更低量的例如聚集的抗體，這係由於例如聚集體對抗體樣本的其他特性的影響，該等其他特性如但不限於清除率、免疫原性和毒性。另一個實例係藉由疏水相互作用層析法(HIC)測定疏水性，其中相對於一組已知特性的標準抗體評估樣本的疏水性。通常，期望具有低疏水性，這係由於疏水性對抗體樣本的其他特性的影響，該等其他特性如但不限於聚集性、隨時間的聚集性、對表面的黏附性、肝毒性、清除率和藥物動力學暴露。參見Damle,N.K.,Nat Biotechnol.[自然生物技術]2008；26(8)：884-885；Singh,S.K.,Pharm Res.[藥物研究]2015；32(11)：3541-71。當藉由疏水相互作用層析法測量時，較高的疏水性指數得分(即，更快地從HIC柱洗脫)反映了軛合物的較低的疏水性。如以下實例中所示，大多數測試的抗體軛合物顯示出大於0.8的疏水性指數。在一些實施方式中，提供了如藉由疏水相互作用層析法測定的具有0.8或更大的疏水指數的抗體軛合物。
抗DC-SIGN抗體
在一些實施方式中，本文提供的抗體軛合物包括特異性結合人DC-SIGN(抗DC-SIGN抗體)的抗體或其抗體片段(例如，抗原結合片段)。在腫瘤微環境以及淋巴和周圍組織中的巨噬細胞和樹突細胞中觀察到DC-SIGN過表現。包含抗DC-SIGN抗體的抗體軛合物可以特異性地靶向腫瘤和/或淋巴和周圍組織中的巨噬細胞和樹突細胞。
在一些實施方式中，本文提供的DC-SIGN抗體軛合物包括特異性結合人DC-SIGN(例如，人或人源化抗DC-SIGN單株抗體)的單株抗體或其抗體片段。在一些實施方式中，特異性結合人DC-SIGN的抗體或其抗體片段可以選自本文揭露的抗DC-SIGN抗體。
合適的抗DC-SIGN單株抗體包括但不限於以下中描述的抗DC-SIGN抗體：美國專利案號：7,534,866、7,786,267、7,846,744、8,409,577、8,779,107、8,883,160、8,916,696；PCT公開案號：WO 2004091543、WO 2005027979、WO 2006066229、WO 2006081576、WO 2007046893、WO 2008011599、WO 2010053561、WO 2011031736、WO 2012145209、WO 2013009841、WO 2013024059、WO 2013049307、WO 2013095966、WO 2013142255、WO 2013125891、WO 2013163689、WO 2014064187、WO 2014083499、WO 2014144960、WO 2014176604、WO 2014179601、WO 2015004473、WO 2015023355、WO 2015048633、WO 2015048641、WO 2015054039、WO 2015073307、WO 2015112626；美國專利公開案號：US2014045242；和中國專利公開案號：CN103739714，其內容藉由引用整體併入本文中。
在一些實施方式中，該抗DC-SIGN抗體或抗體片段(例如，抗原結合片段)包含具有表8中所述的任何VH結構域的胺基酸序列的VH結構域。其他合適的抗DC-SIGN抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)可包括如下胺基酸，該胺基酸已經突變但在VH結構域中與表8中描述的序列中描繪的VH區具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性。在某些實施方式中，本公開還提供了特異性結合DC-SIGN的抗體或抗體片段(例如，抗原結合片段)，其中該等抗體或抗體片段(例如，抗原結合片段)包含具有表8中列出的任一VH CDR的胺基酸序列的VH CDR。在具體實施方式中，本發明提 供了特異性結合DC-SIGN的抗體或抗體片段(例如，抗原結合片段)，該等抗體或抗體片段包含一個、兩個、三個、四個、五個或更多個具有表8中列出的任一VH CDR的胺基酸序列的VH CDR(或視需要，由其組成)。
在一些實施方式中，該抗DC-SIGN抗體或抗體片段(例如，抗原結合片段)包含具有表8中所述的任何VL結構域的胺基酸序列的VL結構域。 其他合適的抗DC-SIGN抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)可包括如下胺基酸，該胺基酸已經突變但在VL結構域中與表8中描述的序列中描繪的VL區具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性。本公開還提供了特異性結合DC-SIGN的抗體或抗體片段(例如，抗原結合片段)，該等抗體或抗體片段(例如，抗原結合片段)包含具有表8中列出的任一VL CDR的胺基酸序列的VL CDR。具體地，本發明提供了特異性結合DC-SIGN的抗體或抗體片段(例如，抗原結合片段)，該等抗體或抗體片段包含一個、兩個、三個或更多個具有表8中列出的任一VL CDR的胺基酸序列的VL CDR(或視需要，由其組成)。
[表8].示例性抗DC-sIGN單株抗體的序列
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本文公開的其他抗DC-SIGN抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)包括如下胺基酸，該胺基酸已經突變但在CDR區中與表8中描述的序列中描繪的CDR區具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性。在一些實施方式中，其包括突變胺基酸序列，其中當與表8中描述的序列中描繪的CDR區相比時，CDR區中不超過1、2、3、4或5個胺基酸已經突變。
本文還提供了編碼特異性結合DC-SIGN(例如表8中的核酸序列)的抗體及其抗原結合片段的VH、VL、全長重鏈和全長輕鏈的核酸序列。此類核酸序列可以針對哺乳動物細胞中的表現進行優化。
本文公開的其他抗DC-SIGN抗體包括如下那些抗體，其中該等胺基酸或編碼該等胺基酸的核酸已經突變但與表8中描述的序列具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性。在一些實施方式中，抗體或其抗原結合片段包括突變胺基酸序列，其中當與表8中描述的序列中描繪的可變區相比時，在可變區中不超過1、2、3、4或5個胺基酸已經突變，但同時基本上保持相同的治療活性。
由於每種提供的抗體與DC-SIGN結合，因此VH、VL、全長輕鏈和全長重鏈序列(胺基酸序列和編碼該胺基酸序列的核苷酸序列)可以是「混合且匹配的」以產生本文揭露的其他DC-SIGN結合抗體。可以使用本領域已知的結合測定法(例如，ELISA，實例中描述的測定法)測試這種「混合且匹配的」DC-SIGN結合抗體。當鏈被混合且匹配時，來自特定VH/VL配對的VH序列應當用結構上相似的VH序列替換。來自特定全長重鏈/全長輕鏈配對的全長重鏈序列應當用結構上相似的全長重鏈序列替換。來自特定VH/VL配對的VL序列應當用結構上相似的VL序列替換。來自特定全長重鏈/全長輕鏈配對的全長輕鏈序列應當用結構上相似的全長輕鏈序列替換。
因此，在一個實施方式中，本發明提供了一種分離的單株抗體或其抗原結合區，該單株抗體或其抗原結合區具有：重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列；以及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：21的胺基酸序列；其中該抗體特異性結合DC-SIGN。在一個實施方式中，本發明提供了一種分離的單株抗體或其抗原結合區，該單株抗體或其抗原結合區具有：重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：34的胺基酸序列；以及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：45的胺基酸序列；其中該抗體特異性結合DC-SIGN。在一個實施方式中，本發明提供了一種分離的單株抗體或其抗原結合區，該單株抗體或其抗原結合區具有：重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：55的胺基酸序列；以及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：64的胺基酸序列；其中該抗體特異性結合DC-SIGN。在另一個實施方式中，本發明提供了(i)分離的單株抗體，該單株抗體具有：包含SEQ ID NO：12、36或57中任一項的胺基酸序列的全長重鏈；和包含SEQ ID NO：23、47或66中任一項的胺基酸序列的全長輕鏈；或(ii)包含其抗原結合部分的功能性蛋白。
在另一個實施方式中，本揭露提供了DC-SIGN結合抗體，該抗體包含如表8中所述的重鏈CDR1、CDR2和CDR3以及輕鏈CDR1、CDR2和CDR3，或其組合。該抗體的VH CDR1的胺基酸序列在SEQ ID NO：1、4、5、7、25、28、29和31中顯示。該抗體的VH CDR2的胺基酸序列在SEQ ID NO：2、6、8、26、30和32中顯示。該抗體的VH CDR3的胺基酸序列在SEQ ID NO：3、9、27和33中顯示。該抗體的VL CDR1的胺基酸序列在SEQ ID NO：14、17、20、38、41和44中顯示。該抗體的VL CDR2的胺基酸序列在SEQ ID NO：15、18、39、和42中顯示。該抗體的VL CDR3的胺基酸序列在SEQ ID NO：16、19、40和43中顯示。
鑒於該等抗體中的每一種都可以與DC-SIGN結合且抗原結合特異性主要由CDR1、CDR2和CDR3區提供，VH CDR1、CDR2和CDR3序列以及VL CDR1、CDR2和CDR3序列可以是「混合且匹配的」(即，來自不同抗體的CDR可以被混合且匹配)，但每種抗體必須含有VH CDR1、CDR2和CDR3以及VL CDR1、CDR2和CDR3以產生本文揭露的其他DC-SIGN結合分子。可以使用本領域已知的結合測定和實例中描述的那些結合測定(例如，ELISA)來測試這種「混合且匹配的」DC-SIGN結合抗體。當混合並匹配VH CDR序列時，來自特定VH序列的CDR1、CDR2和/或CDR3序列應當替換為一種或多種結構上相似的CDR序列。同樣，當混合並匹配VL CDR序列時，來自特定VL序列的CDR1、CDR2和/或CDR3序列應當替換為一種或多種結構上相似的CDR序列。對於熟悉該項技術者來說容易清楚的是，可以藉由取代來自對於本揭露單株抗體的本文所示CDR序列的具有結構相似序列的一個或多個VH和/或VL CDR區序列來產生新的VH和VL序列。
因此，本揭露提供了一種分離的單株抗體或其抗原結合區，該分離的單株抗體或其抗原結合區包含：重鏈CDR1，該重鏈CDR1包含選自由 SEQ ID NO：1、25、49、74、88、111、138、153、178、203、227、244和264組成的組的胺基酸序列；重鏈CDR2，該重鏈CDR2包含選自由SEQ ID NO：2、26、139、154、179、204、228和265組成的組的胺基酸序列；重鏈CDR3，該重鏈CDR3包含SEQ ID NO：3、27、50、140、155、180、205、229、245和266的胺基酸序列；輕鏈CDR1，該輕鏈CDR1包含選自由SEQ ID NO：14、38、59、94、166、191、216、253和277組成的組的胺基酸序列；輕鏈CDR2，該輕鏈CDR2包含選自由SEQ ID NO：15、39、95、167、192、217、254和278組成的組的胺基酸序列；和輕鏈CDR3，該輕鏈CDR3包含選自由SEQ ID NO：16、40、60、68、82、118、124、168、193、218、238、255和279組成的組的胺基酸序列；其中該抗體特異性結合DC-SIGN。
在某些實施方式中，特異性結合DC-SIGN的抗體係表8中描述的抗體或抗體片段(例如，抗原結合片段)。
在一些實施方式中，特異性結合人DC-SIGN的抗體包含：重鏈互補決定區1(HCDR1)，其包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列；重鏈互補決定區2(HCDR2)，其包含SEQ ID NO：2的胺基酸序列；重鏈互補決定區3(HCDR3)，其包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列；輕鏈互補決定區1(LCDR1)，其包含SEQ ID NO：14的胺基酸序列；輕鏈互補決定區2(LCDR2)，其包含SEQ ID NO：15的胺基酸序列；和輕鏈互補決定區3(LCDR3)，其包含SEQ ID NO：16的胺基酸序列。
在一些實施方式中，特異性結合人DC-SIGN的抗體包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO：4的胺基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO：2的胺基酸序列；HCDR3，其包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列；LCDR1，其包含SEQ ID NO：14的胺基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO：15的胺基酸序列；以及LCDR3，其包含SEQ ID NO：16的胺基酸序列。
在一些實施方式中，特異性結合人DC-SIGN的抗體包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO：5的胺基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO：6的胺基酸序列；HCDR3，其包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列；LCDR1，其包含SEQ ID NO：17的胺基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO：18的胺基酸序列；以及LCDR3，其包含SEQ ID NO：19的胺基酸序列。
在一些實施方式中，特異性結合人DC-SIGN的抗體包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO：7的胺基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO：8的胺基酸序列；HCDR3，其包含SEQ ID NO：9的胺基酸序列；LCDR1，其包含SEQ ID NO：20的胺基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO：18的胺基酸序列；以及LCDR3，其包含SEQ ID NO：16的胺基酸序列。
在一些實施方式中，特異性結合人DC-SIGN的抗體包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO：25的胺基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO：26的胺基酸序列；HCDR3，其包含SEQ ID NO：27的胺基酸序列；LCDR1，其包含SEQ ID NO：38的胺基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO：39的胺基酸序列；以及LCDR3，其包含SEQ ID NO：40的胺基酸序列。
在一些實施方式中，特異性結合人DC-SIGN的抗體包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO：28的胺基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO：26的胺基酸序列；HCDR3，其包含SEQ ID NO：27的胺基酸序列；LCDR1，其包含SEQ ID NO：38的胺基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO：39的胺基酸序列；以及LCDR3，其包含SEQ ID NO：40的胺基酸序列。
在一些實施方式中，特異性結合人DC-SIGN的抗體包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO：29的胺基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO：30的胺基酸序列；HCDR3，其包含SEQ ID NO：27的胺基酸序列；LCDR1，其包 含SEQ ID NO：41的胺基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO：42的胺基酸序列；以及LCDR3，其包含SEQ ID NO：43的胺基酸序列。
在一些實施方式中，特異性結合人DC-SIGN的抗體包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO：31的胺基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO：32的胺基酸序列；HCDR3，其包含SEQ ID NO：33的胺基酸序列；LCDR1，其包含SEQ ID NO：44的胺基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO：42的胺基酸序列；以及LCDR3，其包含SEQ ID NO：40的胺基酸序列。
在一些實施方式中，特異性結合人DC-SIGN的抗體包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO：49的胺基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO：26的胺基酸序列；HCDR3，其包含SEQ ID NO：50的胺基酸序列；LCDR1，其包含SEQ ID NO：59的胺基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO：39的胺基酸序列；以及LCDR3，其包含SEQ ID NO：60的胺基酸序列。
在一些實施方式中，特異性結合人DC-SIGN的抗體包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO：51的胺基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO：26的胺基酸序列；HCDR3，其包含SEQ ID NO：50的胺基酸序列；LCDR1，其包含SEQ ID NO：59的胺基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO：39的胺基酸序列；以及LCDR3，其包含SEQ ID NO：60的胺基酸序列。
在一些實施方式中，特異性結合人DC-SIGN的抗體包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO：52的胺基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO：30的胺基酸序列；HCDR3，其包含SEQ ID NO：50的胺基酸序列；LCDR1，其包含SEQ ID NO：61的胺基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO：42的胺基酸序列；以及LCDR3，其包含SEQ ID NO：62的胺基酸序列。
在一些實施方式中，特異性結合人DC-SIGN的抗體包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO：53的胺基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO：32 的胺基酸序列；HCDR3，其包含SEQ ID NO：54的胺基酸序列；LCDR1，其包含SEQ ID NO：63的胺基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO：42的胺基酸序列；以及LCDR3，其包含SEQ ID NO：60的胺基酸序列。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的重鏈可變區，和含有SEQ ID NO 21的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：34的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 45的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：55的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 64的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：34的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 70的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：78的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 84的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：90的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 99的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：103的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 107的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：114的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 120的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：55的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 126的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：78的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 130的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：90的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 134的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：145的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 149的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：162的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 174的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：187的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 199的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：212的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 223的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：234的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 240的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：249的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 260的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：273的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 284的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：288的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 292的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該特異性結合人DC-SIGN的抗體包含含有SEQ ID NO：298的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO 284的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，本揭露提供特異性結合人DC-SIGN中表位的抗體或抗體片段(例如，抗原結合片段)。在一些實施方式中，本揭露提供了特異性結合人DC-SIGN中的表位的抗體或抗體片段(例如，抗原結合片段)，其中該表位包含SEQ ID NO：320-323的胺基酸序列。
在一些實施方式中，本揭露提供了特異性結合人DC-SIGN而不是人L-SIGN的抗體或抗體片段(例如，抗原結合片段)。例如，本揭露提供了以相比於其對人L-SIGN的親和力的至少1倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少1,000倍的親和力特異性結合人DC-SIGN的抗體或抗體片段(例如，抗原結合片段)。
一旦確定了抗原上的所需表位，就有可能例如使用本發明中該的技術生成針對該表位的抗體。可替代地，在發現過程中，抗體的產生和表徵可以闡明關於所需表位的資訊。根據該資訊，然後可以競爭性地篩選抗體以結合相同的表位。實現該目的的方法係進行交叉競爭研究以找到彼此競爭性結合的抗體，例如抗體競爭結合抗原。在國際專利申請號WO 2003/48731中描述了基於抗體的交叉競爭將該等抗體「分箱」的高通量方法。如熟悉該項技術者所理解的，實際上抗體可以特異性結合的任何東西都可以是表位。表位可包含抗體結合的那些殘基。
本發明還提供了抗DC-SIGN抗體或其抗原結合片段，該抗體或抗原結合片段在重鏈、輕鏈或重鏈和輕鏈兩者的恒定區中包含修飾，其中特定胺基酸殘基已突變成半胱胺酸，在本文中也稱為「CysMab」或「Cys」抗體。如本文中所討論的，可以將藥物部分軛合至抗體上的半胱胺酸殘基，以位點特異性方式並控制藥物部分的數量(「DAR控制的」)。例如，在WO2014/124316中揭露了出於位點特異性控制免疫軛合的目的對抗體進行的半胱胺酸修飾，該文獻藉由引用整體併入本文。
在一些實施方式中，該抗DC-SIGN抗體已經在重鏈的位置152和/或375處被修飾，其中位置係根據EU編號系統定義的。即，該修飾係E152C和/或S375C。在一些實施方式中，該抗DC-SIGN抗體已經在重鏈的位置152處被修飾，其中位置係根據EU編號系統定義的。即，該修飾係E152C。在一些實施方式中，該抗DC-SIGN抗體已經在重鏈的位置375處被修飾，其中位置係根據EU編號系統定義的。即，該修飾係S375C。在其他實施方式中，該抗DC-SIGN抗體已經在重鏈的位置360處和κ輕鏈的位置107處被修飾，其中位置係根據EU編號系統定義的。即，該修飾係K360C和K107C。
本發明還提供了核酸序列，該等核酸序列編碼特異性結合P-鈣黏著蛋白的抗體的VH、VL、全長重鏈和全長輕鏈。此類核酸序列可以針對哺乳動物細胞中的表現進行優化。
對表位和結合相同表位的抗體的鑒定
本發明還提供了特異性結合與表8中所述的抗DC-SIGN抗體相同的表位、或與表8中所述的抗體交叉競爭的抗體和抗體片段(例如，抗原結合片段)。因此可以基於在DC-SIGN結合測定(例如，經由BIACORE或熟悉該項技術者已知用於測量結合的測定)中與本發明的其他抗體交叉競爭(例如，以統計顯著方式競爭性抑制其結合)的能力來鑒定另外的抗體和抗體片段(例如，抗原結合片段)。測試抗體抑制本發明的抗體和抗體片段(例如，抗原結合片段)與DC-SIGN(例如，人DC-SIGN)結合的能力表明，測試抗體可以與這種抗體或抗體片段(例如，抗原結合片段)競爭結合DC-SIGN；根據非限制性理論，這種抗體可以結合與和其競爭的抗體或抗體片段(例如，抗原結合片段)相同或相關(例如，結構上相似或空間上接近或重疊)的DC-SIGN蛋白上的表位。在某些實施方式中，結合與表8中所述抗體或抗體片段(例如，抗原結合片段)相同的DC-SIGN上的表位結合的抗體係人單株抗體或人源化單株抗體。可如本文所述那樣製備和分離此類人單株抗體或人源化單株抗體。
框架或Fc區的修飾
本文揭露的抗體或抗體軛合物可以包含經修飾的抗體或其抗原結合片段，該經修飾的抗體或其抗原結合片段在VH和/或VL內部包含對框架殘基的修飾，例如以改善抗體/抗體軛合物的特性。
在一些實施方式中，進行該框架修飾以降低抗體的免疫原性。例如，一種方法係將一個或多個框架殘基「回復突變」成相應的種系序列。可以藉由將抗體框架序列與衍生出抗體的種系序列進行比較來鑒定此類殘基。為 了使框架區序列「匹配」所希望的種系組態，可以藉由例如定點誘變將殘基「回復突變」成相應的種系序列。此類「回復突變的」抗體也旨在為本發明所涵蓋。
另一種類型的框架修飾包括使框架區內或甚至一個或多個CDR區內的一個或多個殘基突變以去除T細胞表位，從而降低抗體的潛在免疫原性。此方法也稱為「去免疫化」，並且在Carr等人的美國專利公開案號20030153043中有進一步詳細描述。
除了在框架或CDR區內進行的修飾之外或者作為在框架或CDR區內進行的修飾的替代方案，可以將本揭露的抗體工程化以包含Fc區內的修飾，通常是為了改變抗體的一種或多種功能特性，如血清半衰期、補體結合、Fc受體結合和/或抗原依賴性細胞毒性。
此外，本文揭露的抗體可以經化學修飾(例如，一個或多個化學部分可以連接至抗體)或經修飾以改變其糖基化，從而再次改變抗體的一種或多種功能特性。以下更詳細地描述了該等實施方式中的每一個。
在一個實施方式中，修飾CH1的鉸鏈區，使得鉸鏈區中半胱胺酸殘基的數目改變，例如增加或減少。該方法在Bodmer等人的美國專利案號5,677,425中進一步描述。改變CH1鉸鏈區中半胱胺酸殘基的數目，以便例如促進輕鏈和重鏈的組裝或增加或降低抗體的穩定性。
在一些實施方式中，可用於本文揭露的抗體軛合物的抗體或抗體片段(例如，抗原結合片段)包括經修飾或經工程化的抗體，例如經修飾以引入一個或多個半胱胺酸殘基作為軛合至藥物部分的位點的抗體(Junutula JR等人：Nat Biotechnol[自然生物技術]2008,26：925-932)。在一個實施方式中，本發明提供了一種經修飾的抗體或其抗體片段，該經修飾的抗體或其抗體片段包含在本文所述的位置處用半胱胺酸對一個或多個胺基酸的取代。用於半胱胺 酸取代的位點係在抗體的恒定區中並且因此適用於多種抗體，並且選擇位點以提供穩定且均質的軛合物。經修飾的抗體或片段可以具有兩個或更多個半胱胺酸取代，並且該等取代可以與如本文所述的其他抗體修飾和軛合方法組合使用。用於將半胱胺酸插入在抗體的特定位置處的方法係本領域已知的，參見例如Lyons等人，(1990)Protein Eng.[蛋白質工程],3：703-708；WO 2011/005481；WO2014/124316；WO 2015/138615。在某些實施方式中，經修飾的抗體或抗體片段包含在其選自以下位置的恒定區上用半胱胺酸對一個或多個胺基酸的取代：抗體或抗體片段的重鏈的位置117、119、121、124、139、152、153、155、157、164、169、171、174、189、205、207、246、258、269、274、286、288、290、292、293、320、322、326、333、334、335、337、344、355、360、375、382、390、392、398、400和422，並且其中位置係根據EU系統編號的。在一些實施方式中，經修飾的抗體或抗體片段包含在其選自以下位置的恒定區上用半胱胺酸對一個或多個胺基酸的取代：抗體或抗體片段的輕鏈的位置107、108、109、114、129、142、143、145、152、154、156、159、161、165、168、169、170、182、183、197、199和203，其中位置係根據EU系統編號的，並且其中輕鏈係人κ輕鏈。在某些實施方式中，經修飾的抗體或其抗體片段包含在其恒定區上用半胱胺酸對兩個或更多個胺基酸的取代組合，其中組合包括在抗體重鏈的位置375、抗體重鏈的位置152、抗體重鏈的位置360、或抗體輕鏈的位置107處的取代，並且其中位置係根據EU系統編號的。在某些實施方式中，經修飾的抗體或其抗體片段包含在其恒定區上用半胱胺酸對一個胺基酸的取代，其中取代係抗體重鏈的位置375、抗體重鏈的位置152、抗體重鏈的位置360、抗體輕鏈的位置107、抗體輕鏈的位置165或抗體輕鏈的位置159並且其中位置係根據EU系統編號的，並且其中輕鏈係κ鏈。
在具體實施方式中，經修飾的抗體或其抗體片段包含在其恒定區上用半胱胺酸對兩個胺基酸的取代組合，其中該修飾的抗體或其抗體片段在抗體重鏈的位置152和375處包含半胱胺酸，其中位置係根據EU系統編號的。
在其他具體實施方式中，經修飾的抗體或其抗體片段包含在抗體重鏈的位置360處用半胱胺酸對一個胺基酸的取代，且其中位置係根據EU系統編號的。
在其他具體實施方式中，經修飾的抗體或其抗體片段包含在抗體輕鏈的位置107處用半胱胺酸對一個胺基酸的取代並且其中位置係根據EU系統編號的，並且其中輕鏈係κ鏈。
在另外的實施方式中，可用於本文揭露的抗體軛合物的抗體或抗體片段(例如，抗原結合片段)包括經修飾或工程化的抗體，如以下抗體，該抗體經修飾以引入一個或多個其他反應性胺基酸(除半胱胺酸外)(包括Pcl(吡咯啉-羧基-離胺酸)、吡咯離胺酸、肽標籤(如S6、A1和ybbR標籤)和非天然胺基酸)以替代天然序列的至少一個胺基酸，從而在抗體或抗原結合片段上提供用於與具有式(I)或其子式的藥物部分軛合的反應位點。例如，可以修飾抗體或抗體片段以摻入Pcl或吡咯離胺酸(W.Ou等人，(2011)PNAS[美國國家科學院院刊]108(26),10437-10442；WO 2014124258)或非天然胺基酸(J.Y.Axup等人，Proc Natl Acad Sci U S A[美國國家科學院院刊],109(2012)，第16101-16106頁；審查參見C.C.Liu和P.G.Schultz(2010)Annu Rev Biochem[生物化學年鑒]79,413-444；C.H.Kim等人，2013,Curr Opin Chem Biol.[化學生物學研究現狀]17,412-419)作為與藥物軛合的位點。類似地，可以將用於酶學軛合方法的肽標籤引入到抗體中(Strop P.等人，Chem Biol.[化學生物學]2013,20(2)：161-7；Rabuka D.,Curr Opin Chem Biol.[化學生物學新見]2010年12月；14(6)：790-6；Rabuka D等人，Nat Protoc.[自然實驗手冊]2012,7(6)：1052- 67)。另一個例子係使用4'-磷酸泛醯巰基乙胺基轉移酶(PPTase)用於輔酶A類似物的軛合(WO 2013184514；Grünewald J等人，Bioconjug Chem.[生物軛合物化學]2015年12月16日；26(12)：2554-62)。用於將此類經修飾或工程化的抗體與有效負載或連接子-有效負載組合軛合的方法係本領域已知的。
在另一個實施方式中，使抗體的Fc鉸鏈區突變以降低抗體的生物半衰期。更具體地，將一個或多個胺基酸突變引入到Fc鉸鏈片段的CH2-CH3結構域介面區域中，使得抗體具有相對於天然Fc鉸鏈結構域SpA結合而言受損的葡萄球菌蛋白質A(SpA)結合。該方法在Ward等人的美國專利案號6,165,745中進一步詳細描述。
在又其他實施方式中，藉由用不同的胺基酸殘基替換至少一個胺基酸殘基來改變Fc區，以改變抗體的效應子功能。例如，可以用不同的胺基酸殘基替換一個或多個胺基酸，使得抗體對效應配位基具有改變的親和力，但保留親本抗體的抗原結合能力。改變親和力的效應配位基可以是例如Fc受體或補體的C1組分。該方法在例如Winter等人的美國專利案號5,624,821和5,648,260中得到描述。
在另一個實施方式中，選自胺基酸殘基的一個或多個胺基酸可以用不同的胺基酸殘基替換，使得抗體具有改變的C1q結合和/或降低或消除的補體依賴性細胞毒性(CDC)。該方法在例如Idusogie等人的美國專利案號6,194,551中得到描述。
在另一個實施方式中，改變一個或多個胺基酸殘基，從而改變抗體固定補體的能力。例如，Bodmer等人在PCT公開WO 94/29351中描述了這一方法。同種異型胺基酸殘基包括但不限於：IgG1、IgG2、和IgG3亞類的重鏈的恒定區以及κ同種型的輕鏈的恒定區，如Jefferis等人，MAbs.1：332-338(2009)所述。
在另外的施例中，修飾Fc區以「沈默」該抗體的效應子功能，例如，減少或消除抗體介導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和/或抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)的能力。例如，可藉由在抗體的Fc區中引入突變來實現這一目標。本領域中已描述了此類突變：LALA和N297A(Strohl,W.,2009,Curr.Opin.Biotechnol.[當前生物技術觀點]卷20(6)：685-691)；和D265A(Baudino等人，2008,J.Immunol.[免疫學雜誌]181：6664-69；Strohl,W.，同上)。沈默Fc IgG1抗體的實例包含號稱的LALA突變體，該突變體在IgG1 Fc胺基酸序列中包含L234A和L235A突變。沈默IgG1抗體的另一個實例包含D265A突變。另一沈默IgG1抗體包含號稱的DAPA突變體，該突變體包含IgG1 Fc胺基酸序列中的D265A和P329A突變。另一個沈默IgG1抗體包含N297A突變，該突變導致無糖基化/非糖基化的抗體。
在又另一個實施方式中，修飾Fc區以增加抗體介導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和/或抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)的能力，例如，藉由修飾一個或多個胺基酸殘基以提高抗體對活化Fcγ受體的親和力，或降低抗體對抑制性Fcγ受體的親和力。人活化Fcγ受體包括FcγRIa、FcγRIIa、FcγRIIIa和FcγRIIIb，並且人抑制性Fcγ受體包括FcγRIIb。例如Presta在PCT公開WO 00/42072中描述了這一方法。此外，已經繪製了人IgG1上針對FcγRl、FcγRII、FcγRIII和FcRn的結合位點，並且已經描述了具有改善的結合的變體(參見Shields等人，J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]276：6591-6604,2001)。已經描述了單株抗體的Fc介導的效應子功能的優化例如提高的ADCC/ADCP功能(參見Strohl,W.R.,Current Opinion in Biotechnology[當前生物技術觀點]2009；20：685-691)。在一些實施方式中，抗體軛合物包含免疫球蛋白重鏈，其包含賦予增強的ADCC/ADCP功能的突變或突變的組合，例如選自G236A、S239D、F243L、P247I、D280H、K290S、R292P、S298A、S298D、S298V、 Y300L、V305I、A330L、I332E、E333A、K334A、A339D、A339Q、A339T、P396L(所有位置均按EU編號)的一個或多個突變。
在另一個實施方式中，修飾Fc區以增加抗體介導ADCC和/或ADCP的能力，例如，藉由修飾一個或多個胺基酸以增加抗體對通常不能識別親本抗體(例如FcαRI)的活化受體的親和力。這一方法描述於例如，Borrok等人，mAbs.7(4)：743-751。在具體實施方式中，抗體軛合物包含免疫球蛋白重鏈，其包含賦予增強的ADCC和/或ADCP功能的一個或多個抗體序列的突變或融合。
在還另一個實施方式中，修飾抗體的糖基化。例如，可以製備無糖基化的抗體(即，抗體缺乏糖基化)。可以改變糖基化以例如增加抗體對「抗原」的親和力。此類碳水化合物修飾可以藉由例如改變抗體序列內的一個或多個糖基化位點來實現。例如，可以進行一個或多個胺基酸取代，這導致消除一個或多個可變區框架糖基化位點，從而消除該位點的糖基化。這種無糖基化可以增加抗體對於抗原的親和力。這種方法在例如Co等人的美國專利案號5,714,350和6,350,861中得到描述。
另外或可替代地，可以製備具有改變的糖基化類型的抗體，如具有減少量的岩藻糖基殘基的低岩藻糖基化抗體或具有增加的二等分GlcNac結構的抗體。已經證明這類改變的糖基化模式增加了抗體的ADCC能力。這種碳水化合物修飾可以藉由例如在具有改變的糖基化機制的宿主細胞中表現抗體來實現。具有改變的糖基化機制的細胞已在本領域中描述，並且可用作宿主細胞，在該宿主細胞中表現本發明的重組抗體，從而產生具有改變的糖基化的抗體。例如，Hang等人在EP 1,176,195中描述了具有功能破壞的FUT8基因的細胞系，其編碼岩藻糖基轉移酶，使得在這種細胞系中表現的抗體示出低岩藻糖基化。Presta在PCT公開WO 03/035835中描述了變體CHO細胞系Lecl3細胞，其將 岩藻糖附接至Asn(297)連接的碳水化合物的能力降低，還導致在該宿主細胞中表現的抗體的低岩藻糖基化(還參見Shields等人，(2002),J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]277：26733-26740)。Umana等人在PCT公開WO 99/54342中描述了如下細胞系，該細胞系被工程化以表現糖蛋白修飾性糖基轉移酶(例如，β(1,4)-N乙醯基葡糖胺基轉移酶III(GnTIII))，使得在工程化細胞系中表現的抗體顯示出增加的二等分GlcNac結構，該二等分GlcNac結構導致抗體的ADCC活性增加(還參見Umana等人，Nat.Biotech.[自然生物技術]17：176-180,1999)。
在另一個實施方式中，修飾抗體以增加其生物半衰期。可以採用各種方法。例如，可以引入以下突變中的一種或多種：如在美國專利案號6,277,375中由Ward所述的T252L、T254S、T256F。可替代地，為了增加生物半衰期，可以在CH1或CL區內改變抗體，以含有取自IgG的Fc區的CH2結構域的兩個環的補救受體結合表位，如Presta等人的美國專利案號5,869,046和6,121,022中所述。
抗DC-SIGN抗體的產生
可以藉由本領域已知的任何手段產生抗DC-SIGN抗體及其抗體片段(例如，抗原結合片段)，該等手段包括但不限於重組表現、化學合成和酶促消化抗體四聚體，而全長單株抗體可以藉由例如雜交瘤或重組產生獲得。重組表現可以來自本領域已知的任何適當的宿主細胞，例如哺乳動物宿主細胞、細菌宿主細胞、酵母宿主細胞、昆蟲宿主細胞等。
本文還提供了編碼本文所述的抗體的多核苷酸，例如，編碼包含如本文所述的互補性決定區的重鏈或輕鏈可變區或區段的多核苷酸。在一些實施方式中，編碼重鏈可變區的多核苷酸與SEQ ID NO：11、35、56、79、91、104、115、146、163、188、213、235、250、274、289或299的多核苷酸具有至少85%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、 99%或100%核酸序列同一性。在一些實施方式中，編碼輕鏈可變區的多核苷酸與SEQ ID NO：22、46、65、71、85、100、108、121、127、131、135、150、175、200、224、241、261、285、或293的多核苷酸具有至少85%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%核酸序列同一性。
在一些實施方式中，編碼重鏈的多核苷酸與SEQ ID NO：13、37、58、81、93、106、117、148、165、190、215、237、252、276、291、或301中任一項的多核苷酸具有至少85%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%核酸序列同一性。在一些實施方式中，編碼輕鏈的多核苷酸與SEQ ID NO：24、48、67、73、87、102、110、123、129、133、137、152、177、202、226、243、263、287、或295的多核苷酸具有至少85%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%核酸序列同一性。
本文揭露的一些多核苷酸編碼抗DC-SIGN抗體的可變區。本文揭露的一些多核苷酸編碼抗DC-SIGN抗體的可變區和恒定區二者。一些多核苷酸序列編碼包含抗DC-SIGN抗體的重鏈和輕鏈二者的可變區的多肽。一些多核苷酸編碼分別與本文揭露的任何抗DC-SIGN抗體的重鏈可變區和輕鏈可變區基本上相同的兩個多肽區段。
多核苷酸序列可以藉由從頭固相DNA合成或藉由PCR誘變編碼抗體或其結合片段的現有序列來產生。核酸的直接化學合成可以藉由本領域已知的方法完成，如Narang等人，Meth.Enzymol.[酶學方法]68：90,1979的磷酸二酯方法；Brown等人，Meth.Enzymol.[酶學方法]68：109,1979的磷酸二酯方法；Beaucage等人，Tetra.Lett.[四面體快報],22：1859,1981的二乙基亞磷醯胺方法；和美國專利案號4,458,066的固體支持方法。藉由PCR向多核苷酸序列引入突變 可以如以下文獻中所述進行，例如PCR Technology：Principles and Applications for DNA Amplification[PCR技術：DNA擴增的原理和應用],H.A.Erlich(編輯),Freeman Press[弗裡曼出版社]，紐約，紐約州，1992；PCR Protocols：A Guide to Methods and Applications[PCR方案：方法和應用指南],Innis等人，(編輯),Academic Press[學術出版社],San Diego[聖地牙哥]，加利福尼亞州，1990；Mattila等人，Nucleic Acids Res.[核酸研究]19：967,1991；以及Eckert等人，PCR Methods and Applications[PCR方法和應用]1：17,1991。
還提供了用於產生本文描述的抗體的表現運載體和宿主細胞。多種表現運載體可以用來表現編碼抗體鏈或結合片段的多核苷酸。基於病毒的運載體和非病毒表現運載體均可用於在哺乳動物宿主細胞中產生抗體。
非病毒運載體和系統包括質體、附加型運載體(典型地具有用於表現蛋白質或RNA的表現盒)以及人類人工染色體(參見例如，Harrington等人，Nat Genet.[自然遺傳學]15：345,1997)。例如，可用於哺乳動物(例如人)細胞中表現多核苷酸和多肽的非病毒運載體包括pThioHis A、B和C，pCDNATM3.1/His，pEBVHis A、B和C(英傑公司(Invitrogen)，加利福尼亞州聖地牙哥)，MPSV運載體和本領域已知用於表現其他蛋白質的許多其他運載體。有用的病毒運載體包括基於逆轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒、皰疹病毒的運載體，基於SV40、乳頭瘤病毒、HBP EB病毒、牛痘病毒運載體和塞姆利基森林病毒(Semliki Forest virus)(SFV)的運載體。參見，Brent等人，同上；Smith,Annu.Rev.Microbiol.[微生物學年度評論]49：807,1995；和Rosenfeld等人，Cell[細胞]68：143,1992。
表現運載體的選擇取決於待表現該運載體的預期宿主細胞。典型地，表現運載體含有與編碼抗體鏈或片段的多核苷酸可操作地連接的啟動子和其他調節序列(例如，增強子)。在一些實施方式中，採用誘導型啟動子以 防止插入的序列在誘導條件之外的條件下表現。誘導型啟動子包括例如阿拉伯糖、lacZ、金屬硫蛋白啟動子或熱激啟動子。可以在非誘導條件下、而不在偏向宿主細胞更好耐受其表現產物的編碼序列的群體的情況下擴大經轉化的生物體的培養。除了啟動子之外，還可能需要或期望其他調節元件以高效表現抗體鏈或片段。元件典型地包括ATG起始密碼子和相鄰的核糖體結合位點或其他序列。此外，藉由包含適合於使用中的細胞系統的增強子，可以提高表現效率(參見例如，Scharf等人，Results Probl.Cell Differ.[細胞分化中的結果和問題]20：125,1994；和Bittner等人，Meth.Enzymol.[酶學方法],153：516,1987)。例如，SV40增強子或CMV增強子可以用來增加哺乳動物宿主細胞中的表現。
表現運載體還可以提供分泌訊號序列位置，以與藉由插入的抗體序列編碼的多肽形成融合蛋白。更常見的是，所插入的抗體序列在包含在運載體中之前與訊號序列連接。用於接收編碼抗體輕鏈和重鏈可變結構域的序列的運載體有時也編碼恒定區或其部分。此類運載體允許將可變區表現為具有恒定區的融合蛋白，從而導致產生完整抗體或其片段。典型地，此類恒定區係人類的。
用於攜帶並表現抗體鏈的宿主細胞可以是原核或真核的。大腸桿菌係一種可用於選殖並表現本揭露多核苷酸的原核宿主。適合使用的其他微生物宿主包括桿菌(如枯草桿菌)和其他腸桿菌科(如沙門氏菌屬、沙雷氏菌屬)以及各種假單胞菌屬的種。在該等原核宿主中，還可以製備表現運載體，該表現運載體典型地含有與宿主細胞相容的表現控制序列(例如，複製的起點)。此外，將存在任何數量的多種熟知的啟動子，如乳糖啟動子系統、色胺酸(trp)啟動子系統、β-內醯胺酶啟動子系統或來自噬菌體λ的啟動子系統。啟動子典型地視需要使用操縱基因序列控制表現，並且具有核糖體結合位點序 列等，以用於啟動和完成轉錄和翻譯。其他微生物如酵母也可用於表現多肽，包括抗體。也可以使用與桿狀病毒運載體組合的昆蟲細胞。
在一些具體的實施方式中，哺乳動物宿主細胞用於表現和產生本揭露的多肽。例如，它們可以是表現內源免疫球蛋白基因的雜交瘤細胞系(例如，骨髓瘤雜交瘤殖株)或含有外源表現運載體的哺乳動物細胞系(例如，SP2/0骨髓瘤細胞)。該等包括任何正常的必死或正常或異常的永生的動物或人類細胞。例如，已經開發了許多能夠分泌完整免疫球蛋白的合適宿主細胞系，包括各種CHO細胞系、Cos細胞系、HeLa細胞、骨髓瘤細胞系、轉化的B細胞和雜交瘤。利用哺乳動物組織細胞培養物表現多肽在例如Winnacker,From Genes to Clones[從基因到選殖],VCH Publishers[VCH出版商]，紐約，紐約州，1987中進行了大體論述。用於哺乳動物宿主細胞的表現運載體可包含表現控制序列，如複製起點、啟動子和增強子(參見例如，Queen等人，Immunol.Rev.[免疫學評論]89：49-68,1986)，和必要的處理資訊位點，如核糖體結合位點、RNA剪接位點、多腺苷酸化位點和轉錄終止子序列。表現運載體通常含有衍生自哺乳動物基因或衍生自哺乳動物病毒的啟動子。合適的啟動子可以是組成型的、細胞類型特異性的、階段特異性的和/或可調控的或可調節的。可用啟動子包括但不限於金屬硫蛋白啟動子、組成型腺病毒主要晚期啟動子、地塞米松誘導型MMTV啟動子、SV40啟動子、MRP polIII啟動子、組成型MPSV啟動子、四環素誘導型CMV啟動子(如人CMV立即早期啟動子)、組成型CMV啟動子和本領域已知的啟動子-增強子組合。
用於引入含有目的多核苷酸序列的表現運載體的方法根據細胞宿主的類型而變化。例如，氯化鈣轉染通常用於原核細胞，而磷酸鈣處理或電穿孔可以用於其他細胞宿主(通常參見Sambrook等人，同上)。其他方法包括例如電穿孔、磷酸鈣處理、脂質體介導的轉化、注射和顯微注射、衝擊法、病 毒體、免疫脂質體、聚陽離子：核酸軛合物、裸DNA、人工病毒粒子、與皰疹病毒結構蛋白VP22的融合物(Elliot和O'Hare,Cell[細胞]88：223,1997)、藥劑增強的DNA攝取和離體轉導。對於重組蛋白的長期高產量生產，通常期望穩定的表現。例如，可以使用含有病毒複製起點或內源性表現元件和選擇性標誌物基因的本文揭露的表現運載體來製備穩定表現抗體鏈或結合片段的細胞系。在引入運載體之後，可以使細胞在富集的培養基中生長1-2天，之後將它們轉換至選擇性培養基。選擇性標誌物的目的是賦予選擇抗性，並且它的存在允許在選擇性培養基中成功地表現引入的序列的細胞的生長。可以使用適合於細胞類型的組織培養技術來增殖抗性、穩定轉染的細胞。
治療用途和治療方法
提供的抗體軛合物可用於多種應用中，包括但不限於癌症的治療。在某些實施方式中，本文提供的抗體軛合物可用於抑制腫瘤生長、減小腫瘤體積、誘導分化和/或降低腫瘤的致瘤性。使用方法可以是體外、離體或體內方法。
在一些實施方式中，本文提供了藉由向受試者施用本文所述的任何抗體軛合物來治療、預防或改善該有需要的受試者例如人類患者的疾病例如癌症的方法。還提供了本發明的抗體軛合物用於治療或預防受試者例如人類患者的疾病的用途。另外提供了抗體軛合物在治療或預防受試者的疾病中的用途。在一些實施方式中，提供了用於製備用於治療或預防受試者疾病的藥物的抗體軛合物。在某些實施方式中，用抗體軛合物治療的疾病係癌症。
在一方面，本文所述的免疫軛合物可用於治療實體瘤。實體瘤的實例包括各種器官系統的惡性腫瘤，例如肉瘤、腺癌、胚細胞瘤和癌，如影響肝、肺、乳腺、淋巴、膽腸(例如結腸)、泌尿生殖道(例如，腎、尿路上皮細胞)、前列腺和咽的那些。腺癌包括諸如大多數結腸癌、直腸癌、腎細胞 癌、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、小腸癌和食道癌的惡性腫瘤。在一個實施方式中，癌症係黑色素瘤，例如晚期黑色素瘤。可以治療的其他癌症的實例包括：骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、結直腸癌、肛門區癌、腹膜癌、胃癌(stomach cancer或gastric cancer)、食管癌、唾液腺癌、睾丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、陰莖癌、惡性膠質瘤、神經母細胞瘤、子宮頸癌、霍奇金病、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病)、兒童實體瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤(CNS)、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊髓軸腫瘤、腦幹膠質細胞瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤、神經內分泌瘤(包括類癌瘤、胃泌素瘤、和胰島細胞癌)、間皮瘤、神經鞘瘤(包括聽神經瘤)、腦膜瘤、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發的癌症(包括由石棉誘導的癌症)、以及該等癌症的組合。
在另一方面，本文所述的免疫軛合物可用於治療血液學癌症。血液癌症包括白血病、淋巴瘤以及影響血液、骨髓和淋巴系統的惡性淋巴組織增生性疾病。
白血病可以分類為急性白血病和慢性白血病。急性白血病可以進一步分類為急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴性白血病(ALL)。慢性白血病包括慢性骨髓性白血病(CML)和慢性淋巴性白血病(CLL)。其他相關病狀包括骨髓增生異常綜合症(MDS，以前稱為「白血病前期」)，其係由骨髓血細胞的無效產生(或發育異常)和轉化為AML的風險聯合的血液病狀的多樣化集合。
淋巴瘤係一組從淋巴細胞發展的血細胞腫瘤。示例性淋巴瘤包括非何杰金氏淋巴瘤和何杰金氏淋巴瘤。
在一些實施方式中，癌症係血液學癌症，包括但不限於例如急性白血病，包括但不限於例如B細胞急性淋巴性白血病(BALL)、T細胞急性淋巴性白血病(TALL)、急性淋巴性白血病(ALL)；一種或多種慢性白血病，包括但不限於例如慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)；另外的血液癌症或血液病狀包括但不限於，例如B細胞幼淋巴球性白血病、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤、柏基特氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞白血病、小細胞-或大細胞濾泡性淋巴瘤、惡性淋巴組織增生性疾病、MALT淋巴瘤、外膜細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良和骨髓增生異常綜合症、非何杰金氏淋巴瘤、漿母細胞性淋巴瘤、漿細胞樣樹突狀細胞瘤、華氏巨球蛋白血症、和為由骨髓血細胞的無效產生(或發育異常)聯合在一起的各種血液病狀集合的「白血病前期」等。與腫瘤抗原表現相關的其他疾病包括但不限於例如非典型和/或非經典癌症、惡性腫瘤、癌前病症或表現如本文描述的腫瘤抗原的增生性疾病。還可以使用本發明的方法和組成物來治療或預防上述癌症的轉移性病灶。
此類抗體軛合物的施用方法包括但不限於腸胃外(例如靜脈內)施用，例如經一段時間推注注射或連續輸注、口服施用、肌內施用、腫瘤內施用、肌內施用、腹膜內施用、腦脊髓內施用、皮下施用、關節內施用、滑膜內施用、淋巴結注射或鞘內施用。
為了治療疾病，本發明抗體軛合物的合適劑量取決於各種因素，例如待治療的疾病類型、疾病的嚴重程度和病程、疾病的反應性、先前的療法、患者的臨床病史等等。抗體軛合物可以一次性或經一系列治療施用，持續幾日至幾個月或直至實現治癒或實現疾病狀態的減輕(例如，腫瘤尺寸減 小)。最佳給藥方案可以從測量患者體內的藥物累積量計算出並且將根據特定抗體軛合物的相對效力變化。在一些實施方式中，劑量係從0.01mg至20mg(例如，0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、或20mg)/kg體重，並且可以每天、每週、每月或每年給予一次或多次。在某些實施方式中，本發明的抗體軛合物每兩周或每三周給予一次。在某些實施方式中，本發明的抗體軛合物僅給予一次。治療醫師可以基於藥物在體液或組織中的所測停留時間和濃度，估計重複給藥率。
組合療法
在某些情況下，將本發明的抗體軛合物與其他治療劑(如其他抗癌劑、抗過敏劑、抗噁心劑(或止吐劑)、止痛劑、細胞保護劑、及其組合)組合。
考慮用於組合療法的一般化學治療劑包括阿那曲唑(Arimidex®)、比卡魯胺(Casodex®)、硫酸博來黴素(Blenoxane®)、白消安(Myleran®)、白消安注射液(Busulfex®)、卡培他濱(Xeloda®)、N4-戊氧羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑(Paraplatin®)、卡莫司汀(BiCNU®)、苯丁酸氮芥(Leukeran®)、順鉑(Platinol®)、克拉屈濱(Leustatin®)、環磷醯胺(Cytoxan®或Neosar®)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷(Cytosar-U®)、阿糖胞苷脂質體注射液(DepoCyt®)、達卡巴
Figure 108139544-A0202-12-0616-1517
(DTIC-Dome®)、更生黴素(放線菌素D、Cosmegan)、鹽酸柔紅黴素(Cerubidine®)、檸檬酸柔紅黴素脂質體注射液(DaunoXome®)、地塞米松、多西他賽(Taxotere®)、鹽酸多柔比星(Adriamycin®、Rubex®)、依託 泊苷(Vepesid®)、磷酸氟達拉濱(Fludara®)、5-氟尿嘧啶(Adrucil®、Efudex®)、氟他胺(Eulexin®)、tezacitibine、吉西他濱(二氟去氧胞苷)、羥基脲(Hydrea®)、伊達比星(Idamycin®)、異環磷醯胺(IFEX®)、伊立替康(Camptosar®)、L-天冬醯胺酶(ELSPAR®)、亞葉酸鈣、美法侖(Alkeran®)、6-巰基嘌呤(Purinethol®)、胺甲喋呤(Folex®)、米托蒽醌(Novantrone®)、麥羅塔、紫杉醇(Taxol®)、phoenix(Yttrium90/MX-DTPA)、噴司他丁、具有卡莫司汀植入物的polifeprosan 20(Gliadel®)、枸櫞酸他莫昔芬(Nolvadex®)、替尼泊苷(Vumon®)、6-硫代鳥嘌呤、噻替派、替拉紮明(Tirazone®)、注射用鹽酸鹽托泊替康(Hycamptin®)、長春鹼(Velban®)、長春新鹼(Oncovin®)、長春瑞濱(Navelbine®)、表柔比星(Ellence®)、奧沙利鉑(Eloxatin®)、依西美坦(Aromasin®)、來曲唑(Femara®)、和氟維司群(Faslodex®)。
如本文所使用的，術語「藥物組合」係指在一個劑量單位形式中的固定組合、或用於組合施用的非固定組合或成套藥盒，其中兩種或更多種治療劑可以在同一時間獨立地施用或在時間間隔內分別施用，特別地其中該等時間間隔允許組合配偶體顯示合作性例如協同效應。
術語「組合療法」係指施用兩種或更多種治療劑以治療本揭露中描述的治療性病症或障礙。這種施用涵蓋以基本上同時的方式共同施用該等治療劑，如以具有固定比率的活性成分的單個膠囊施用。可替代地，這種施用涵蓋在多個容器中或在每種活性成分的獨立容器(例如，膠囊、粉末和液體)中共同施用。可以將粉末和/或液體在施用之前重構或稀釋到所希望的劑量。此外，這種施用也涵蓋在大致相同的時間或在不同的時間以依序方式使用每種類型的治療劑。在任何一種情況下，治療方案將在治療本文所述的病症或障礙方面提供藥物組合的有益作用。
組合療法可以提供「協同」並且證明係「協同的」，即，當活性成分一起使用時所實現的效應大於由分別使用該等化合物所產生的效應的總和。當將活性成分為下述情形時可以獲得協同效應：(1)共同配製並以組合的單位劑量配製物的形式同時施用或遞送；(2)以單獨配製物的形式交替或平行遞送；或(3)藉由一些其他方案進行。當以交替療法遞送時，可以在依序(例如藉由在單獨注射器中不同的注射)施用或遞送化合物時獲得協同效應。通常，在交替療法期間，將有效劑量的每種活性成分依序地即順次地施用，而在組合療法中，將有效劑量的兩種或更多種活性成分一起施用。
在一個實施方式中，本發明提供了一種藉由向有需要的受試者施用與一種或多種抗HER2抗體例如如上所述的曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、馬格妥昔單抗或HT-19，或者與其他抗HER2軛合物例如ado-曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(也稱為Kadcyla®或T-DM1)組合的本發明抗體軛合物來治療癌症的方法。
在一個實施方式中，本發明提供了一種藉由向有需要的受試者施用與一種或多種酪胺酸激酶抑制劑組合的本發明抗體軛合物來治療癌症的方法，該一種或多種酪胺酸激酶抑制劑包括但不限於EGFR抑制劑、Her3抑制劑、IGFR抑制劑和Met抑制劑。
例如，酪胺酸激酶抑制劑包括但不限於鹽酸埃羅替尼(erlotinib)(Tarceva®)；利尼法尼(Linifanib)(N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也稱為ABT 869，可購自基因泰克公司(Genentech))；蘋果酸舒尼替尼(Sutent®)；柏舒替尼(Bosutinib)(4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌
Figure 108139544-A0202-12-0618-1518
-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，也稱為SKI-606，並且描述於美國專利案號6,780,996中)；達沙替尼 (Sprycel®)；帕唑帕尼(Votrient®)；索拉非尼(Nexavar®)；凡德他尼(ZD6474)；和伊馬替尼或甲磺酸伊馬替尼(Gilvec®和Gleevec®)。
表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑包括但不限於鹽酸埃羅替尼(erlotinib)(Tarceva®)、吉非替尼(Iressa®)；N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[[(3"S")-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺，Tovok®)；凡德他尼(Vandetanib)(Caprelsa®)；拉帕替尼(Tykerb®)；(3R,4R)-4-胺基-1-((4-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 108139544-A0202-12-0619-1519
-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；二鹽酸卡奈替尼(CI-1033)；6-[4-[(4-乙基-1-哌
Figure 108139544-A0202-12-0619-1520
基)甲基]苯基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE788，CAS 497839-62-0)；木利替尼(Mubritinib)(TAK165)；培立替尼(EKB569)；阿法替尼(Afatinib)(Gilotrif®)；來那替尼(Neratinib)(HKI-272)；N-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]胺基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 108139544-A0202-12-0619-1521
-6-基]-胺基甲酸，(3S)-3-
Figure 108139544-A0202-12-0619-1522
啉基甲酯(BMS599626)；N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氫-2-甲基環戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647，CAS 781613-23-8)；和4-[4-[[(1R)-1-苯基乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚(PKI166，CAS187724-61-4)。
EGFR抗體包括但不限於西妥昔單抗(Erbitux®)；帕尼單抗(Vectibix®)；馬妥珠單抗(EMD-72000)；尼妥珠單抗(Nimotuzumab)(hR3)；紮妥木單抗(Zalutumumab)；TheraCIM h-R3；MDX0447(CAS 339151-96-1)；和ch806(mAb-806，CAS 946414-09-1)。
其他HER2抑制劑包括但不限於來那替尼(Neratinib)(HKI-272，(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺，並且描述於PCT公開案號WO 05/028443)；拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼(Tykerb®)；(3R,4R)-4-胺基-1-((4-((3-甲氧基苯 基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 108139544-A0202-12-0620-1523
-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺(BIBW-2992，CAS 850140-72-6)；N-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]胺基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 108139544-A0202-12-0620-1524
-6-基]-胺基甲酸、(3S)-3-
Figure 108139544-A0202-12-0620-1525
啉基甲酯(BMS 599626，CAS 714971-09-2)；二鹽酸卡奈替尼(PD183805或CI-1033)；和N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氫-2-甲基環戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647，CAS 781613-23-8)。
HER3抑制劑包括但不限於LJM716、MM-121、AMG-888、RG7116、REGN-1400、AV-203、MP-RM-1、MM-111、和MEHD-7945A。
MET抑制劑包括但不限於卡博替尼(Cabozantinib)(XL184，CAS 849217-68-1)；氟列替布(Foretinib)(GSK1363089，以前稱為XL880，CAS 849217-64-7)；替萬替尼(Tivantinib)(ARQ197，CAS 1000873-98-2)；1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N -(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H -吡唑-4-甲醯胺(AMG 458)；克唑替尼(Xalkori®，PF-02341066)；(3Z)-5-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基磺醯基)-3-({3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌
Figure 108139544-A0202-12-0620-1526
-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(SU11271)；(3Z)-N-(3-氯苯基)-3-({3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌
Figure 108139544-A0202-12-0620-1527
-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-N-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-磺醯胺(SU11274)；(3Z)-N-(3-氯苯基)-3-{[3,5-二甲基-4-(3-
Figure 108139544-A0202-12-0620-1528
啉-4-基丙基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-N-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-磺醯胺(SU11606)；6-[二氟[6-(1-甲基-1H吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]嗒
Figure 108139544-A0202-12-0620-1529
-3-基]甲基]-喹啉(JNJ38877605，CAS 943540-75-8)；2-[4-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡
Figure 108139544-A0202-12-0620-1530
-6-基]-1H-吡唑-1-基]乙醇(PF04217903，CAS 956905-27-4)；N-((2R)-1,4-二
Figure 108139544-A0202-12-0620-1531
-2-基甲基)-N-甲基-N'-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯并[4,5]環庚并[1,2-b]吡啶-7-基]磺醯胺 (MK2461，CAS 917879-39-1)；6-[[6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-b ]嗒
Figure 108139544-A0202-12-0621-1532
3-基]硫代]-喹啉(SGX523，CAS 1022150-57-7)；和(3Z )-5-[[(2,6-二氯苯基)甲基]磺醯基]-3-[[3,5-二甲基-4-[[(2R )-2-(1-吡咯啶基甲基)-1-吡咯啶基]羰基]-1H -吡咯-2-基]亞甲基]-1,3-二氫-2H -吲哚-2-酮(PHA665752，CAS 477575-56-7)。
IGFR抑制劑包括但不限於BMS-754807、XL-228、OSI-906、GSK0904529A、A-928605、AXL1717、KW-2450、MK0646、AMG479、IMCA12、MEDI-573、和BI836845。參見例如，Yee,JNCI[國家癌症研究所雜誌],104；975(2012)的綜述。
在另一個實施方式中，本發明提供了一種藉由向有需要的受試者施用與一種或多種增殖傳訊途徑抑制劑(包括但不限於MEK抑制劑、BRAF抑制劑、PI3K/Akt抑制劑、SHP2抑制劑、以及mTOR抑制劑和CDK抑制劑)組合的本發明抗體軛合物來治療癌症的方法。
例如，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑包括但不限於XL-518(也稱為GDC-0973、Cas號1029872-29-4，可從ACC集團(ACC Corp.)獲得)；2-[(2-氯-4-碘苯基)胺基]-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲醯胺(也稱為CI-1040或PD184352，並描述於PCT公開案號WO 2000035436)；N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-苯甲醯胺(也稱為PD0325901，並描述於PCT公開案號WO 2002006213)；2,3-雙[胺基[(2-胺基苯基)硫代]亞甲基]-丁二腈(也稱為U0126，並描述於美國專利案號2,779,780)；N-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-6-甲氧基苯基]-1-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-環丙烷磺醯胺(也稱為RDEA119或BAY869766，並描述於PCT公開案號WO 2007014011)；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基胺基)-8,9,16-三羥基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氫-1H-2-苯并氧雜環四癸炔-1,7(8H)-二酮](也稱為E6201，並描述於 PCT公開案號WO 2003076424)；2'-胺基-3'-甲氧基黃酮(也稱為PD98059，可從德國比亞芬股份有限公司(Biaffin GmbH & Co.,KG)獲得)；威羅菲尼(PLX-4032，CAS 918504-65-1)；(R)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733，CAS 1035555-63-5)；匹瑪舍替(Pimasertib)(AS-703026，CAS 1204531-26-9)；和二甲亞碸曲美替尼(GSK-1120212，CAS 1204531-25-80)。
BRAF抑制劑包括但不限於威羅菲尼(或Zelboraf®)、GDC-0879、PLX-4720(可從賽門斯公司(Symansis)獲得)、達拉菲尼(或GSK2118436)、LGX 818、CEP-32496、UI-152、RAF 265、瑞戈非尼(Regorafenib)(BAY 73-4506)、CCT239065、或索拉非尼(或甲苯磺酸索拉非尼或Nexavar®)或伊匹單抗(ipilimumab)(或MDX-010、MDX-101、或Yervoy)。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑包括但不限於4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)哌
Figure 108139544-A0202-12-0622-1533
-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]
Figure 108139544-A0202-12-0622-1534
啉(也稱為GDC0941、RG7321、GNE0941、皮特裡昔布(Pictrelisib)、或匹替利司(Pictilisib)；並描述於PCT公開案號WO 09/036082和WO 09/055730)；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(也稱為BEZ 235或NVP-BEZ 235，並且描述於PCT公開案號WO 06/122806)；4-(三氟甲基)-5-(2,6-二
Figure 108139544-A0202-12-0622-1535
啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(也稱為BKM120或NVP-BKM120，並且描述於PCT公開案號WO2007/084786)；托紮舍替(Tozasertib)(VX680或MK-0457，CAS 639089-54-6)；(5Z)-5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亞甲基]-2,4-四氫噻唑二酮(GSK1059615，CAS 958852-01-2)；(1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(乙醯基氧基)-1-[(二-2-丙烯基胺基)亞甲基]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-八氫-11-羥基-4-(甲氧基甲基)-4a,6a-二甲基環戊[5,6]萘并[1,2-c] 哌喃-2,7,10(1H)-三酮(PX866，CAS 502632-66-8)；8-苯基-2-(
Figure 108139544-A0202-12-0623-1537
啉-4-基)-色原烯-4-酮(LY294002，CAS 154447-36-6)；(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺(也稱為BYL719或阿培利司)；2-(4-(2-(1-異丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺(也稱為GDC0032、RG7604、或他塞利司(Taselisib))。
mTOR抑制劑包括但不限於坦羅莫司(Torisel®)；地磷莫司(ridaforolimus)(正式地稱為deferolimus，(1R ,2R ,4S )-4-[(2R )-2[(1R ,9S ,12S ,15R ,16E ,18R ,19R ,21R ,23S ,24E ,26E ,28Z ,30S ,32S ,35R )-1,18-二羥基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五側氧基-11,36-二氧雜-4-氮雜三環[30.3.1.04,9]三十六-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基環己基二甲基次膦酸酯，也稱為AP23573和MK8669，並描述於PCT公開案號WO 03/064383)；依維莫司(Afinitor®或RAD001)；雷帕黴素(AY22989，Sirolimus®)；塞馬莫德(simapimod)(CAS 164301-51-3)；(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基
Figure 108139544-A0202-12-0623-1538
啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)；2-胺基-8-[反式 -4-(2-羥基乙氧基)環己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮(PF04691502，CAS 1013101-36-4)；和N 2 -[1,4-二側氧基-4-[[4-(4-側氧基-8-苯基-4H -1-苯并哌喃-2-基)
Figure 108139544-A0202-12-0623-1539
啉鎓-4-基]甲氧基]丁基]-L-精胺醯甘胺醯-L-α-天冬胺醯L-絲胺酸-(SEQ ID NO：932)，內鹽(SF1126，CAS 936487-67-1)。
CDK抑制劑包括但不限於帕柏西利(也稱為PD-0332991，Ibrance®，6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌
Figure 108139544-A0202-12-0623-1540
基)-2-吡啶基]胺基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H )-酮)。
在又另一個實施方式中，本發明提供了一種藉由向有需要的受試者施用與一種或多種促凋亡劑組合的本發明抗體軛合物來治療癌症的方法，該一種或多種促凋亡劑包括但不限於IAP抑制劑、BCL2抑制劑、MCL1抑制劑、TRAIL劑、CHK抑制劑。
例如，IAP抑制劑包括但不限於LCL161、GDC-0917、AEG-35156、AT406、和TL32711。IAP抑制劑的其他實例包括但不限於WO 04/005284、WO 04/007529、WO 05/097791、WO 05/069894、WO 05/069888、WO 05/094818、US 2006/0014700、US 2006/0025347、WO 06/069063、WO 06/010118、WO 06/017295、和WO 08/134679(所有該等文獻都藉由引用併入本文)中揭露的那些。
BCL-2抑制劑包括但不限於4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己烯-1-基]甲基]-1-哌
Figure 108139544-A0202-12-0624-1541
基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-
Figure 108139544-A0202-12-0624-1542
啉基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基]磺醯基]苯甲醯胺(也稱為ABT-263，並描述於PCT公開案號WO 09/155386)；四制癌素A；抗黴素；棉酚((-)BL-193)；奧巴妥拉(Obatoclax)；乙基-2-胺基-6-環戊基-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基)-4H色酮-3-甲酸酯(HA14-1)；奧利默森(Oblimersen)(G3139，Genasense®)；Bak BH3肽；(-)-棉酚乙酸(AT-101)；4-[4-[(4'-氯[1,1'-聯苯基]-2-基)甲基]-1-哌
Figure 108139544-A0202-12-0624-1543
基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基胺基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]胺基]-3-硝基苯基]磺醯基]-苯甲醯胺(ABT-737，CAS 852808-04-9)；和那維托克萊克斯(Navitoclax)(ABT-263，CAS 923564-51-6)。
促凋亡受體激動劑(PARA)包括DR4(TRAILR1)和DR5(TRAILR2)，包括但不限於杜拉樂明(Dulanermin)(AMG-951，RhApo2L/TRAIL)；瑪帕妥木單抗(Mapatumumab)(HRS-ETR1，CAS 658052-09-6)；來沙木單抗(Lexatumumab)(HGS-ETR2，CAS 845816-02- 6)；Apomab(Apomab®)；西他土珠(Conatumumab)(AMG655，CAS 896731-82-1)；和替加妥珠單抗(Tigatuzumab)(CS1008，CAS 946415-34-5，可從第一三共株式會社(Daiichi Sankyo)獲得)。
檢查點激酶(CHK)抑制劑包括但不限於7-羥基星形孢菌素(UCN-01)；6-溴-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-5-(3R )-3-哌啶基吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(SCH900776，CAS 891494-63-6)；5-(3-氟苯基)-3-脲基噻吩-2-羧酸N-[(S)-哌啶-3-基]醯胺(AZD7762，CAS 860352-01-8)；4-[((3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)胺基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(CHIR 124，CAS 405168-58-3)；7-胺基更生黴素(7-AAD)、Isogranulatimide、debromohymenialdisine；N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-
Figure 108139544-A0202-12-0625-1544
啉基甲氧基]-苯基]-N'-(5-甲基-2-吡
Figure 108139544-A0202-12-0625-1545
基)脲(LY2603618，CAS 911222-45-2)；蘿蔔硫素(CAS 4478-93-7、4-甲基亞磺醯基丁基異硫氰酸鹽)；9,10,11,12-四氫-9,12-環氧-1H -二吲哚[1,2,3-fg ：3',2',1'-kl ]吡咯并[3,4-i ][1,6]苯并二氮芳辛-1,3(2H )-二酮(SB-218078，CAS 135897-06-2)；和TAT-S216A(YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL(SEQ ID NO：929))、和CBP501((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr)。
在另一個實施方式中，本發明提供了一種藉由向有需要的受試者施用與一種或多種免疫調節劑(例如共刺激分子的激活劑或免疫檢查點分子的抑制劑中一者或多者)組合的本發明抗體軛合物來治療癌症的方法。
在某些實施方式中，該免疫調節劑係共刺激分子的活化劑。在一個實施方式中，共刺激分子的激動劑選自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位基的激動劑(例如，激動性抗體或其抗原結合片段、或可溶性融合物)。
GITR激動劑
在某些實施方式中，共刺激分子的激動劑係GITR激動劑。在一些實施方式中，GITR激動劑係GWN323(諾華公司(NVS))、BMS-986156、MK-4166或MK-1248(默克公司(Merck))、TRX518(利普治療公司(Leap Therapeutics))、INCAGN1876(因賽特公司(Incyte)/艾吉納斯公司(Agenus))、AMG 228(美商安進公司(Amgen))或INBRX-110(印希彼公司(Inhibrx))。
示例性GITR激動劑
在一個實施方式中，該GITR激動劑係抗GITR抗體分子。在一個實施方式中，該GITR激動劑係抗GITR抗體分子，如題為「Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy[用於增強免疫反應和癌症治療的組成物和方法]」的2016年4月14日公佈的WO 2016/057846(將其藉由引用以其全文併入)中所述的。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個、或六個互補決定區(CDR)(或總體上全部CDR)，該重鏈和輕鏈可變區包含表9(例如，來自表9中揭露的MAB7的重鏈和輕鏈可變區序列)中所示的胺基酸序列、或由表9中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特(Kabat)定義(例如，如表9中所列出的)。在一些實施方式中，CDR根據喬西亞(Chothia)定義(例如，如表9中所列出的)。在一個實施方式中，相對於表9中所示的胺基酸序列，或由表9中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中的一種或多種(或總體上全部CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代(例如，保守胺基酸取代)或缺失。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO：909的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：911的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：913的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；以及含有SEQ ID NO：914的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：916的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：918的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，各自揭露於表9中。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO：901的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：901具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO：902的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：902具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO：901的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：902的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：905的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：905具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：906的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：906具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含由SEQ ID NO：905的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO：906的核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO：903的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：903具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO：904的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：904具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式 中，該抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO：903的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：904的胺基酸序列的輕鏈。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：907的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：907具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：908的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：908具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含由SEQ ID NO：907的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO：908的核苷酸序列編碼的輕鏈。
本文所述的抗體分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在WO 2016/057846(將其藉由引用以其全文併入)中描述的方法製得。
[表9]：示例性抗GITR抗體分子的胺基酸和核苷酸序列
Figure 108139544-A0202-12-0628-1820
Figure 108139544-A0202-12-0629-1821
Figure 108139544-A0202-12-0630-1822
Figure 108139544-A0202-12-0631-1823
其他示例性GITR激動劑
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子係BMS-986156(百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb))，也稱為BMS 986156或BMS986156。BMS-986156和其他抗GITR抗體揭露於例如US 9,228,016和WO 2016/196792(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包 含以下的一種或多種：BMS-986156的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，在表10中所揭露的。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子係MK-4166或MK-1248(默克公司)。MK-4166、MK-1248、和其他抗GITR抗體揭露於例如，US 8,709,424、WO 2011/028683、WO 2015/026684、和Mahne等人，Cancer Res. [癌症研究]2017；77(5)：1108-1118(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含以下中的一種或多種：MK-4166或MK-1248的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子係TRX518(利普治療公司)。TRX518和其他抗GITR抗體揭露於例如US 7,812,135、US 8,388,967、US 9,028,823、WO 2006/105021，以及Ponte J等人，(2010)Clinical Immunology [臨床免疫學]；135：S96中，該等申請藉由引用以其全文併入。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含以下中的一種或多種：TRX518的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子係INCAGN1876(因賽特公司/艾吉納斯公司)。INCAGN1876和其他抗GITR抗體揭露於例如US 2015/0368349和WO 2015/184099(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含以下中的一種或多種：INCAGN1876的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子係AMG 228(美商安進公司)。AMG 228和其他抗GITR抗體揭露於例如US 9,464,139和WO 2015/031667(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗 GITR抗體分子包含以下的一種或多種：AMG 228的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子係INBRX-110(印希彼公司)。INBRX-110和其他抗GITR抗體揭露於例如US 2017/0022284和WO 2017/015623(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該GITR激動劑包含以下中的一種或多種：INBRX-110的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該GITR激動劑(例如，融合蛋白)係MEDI 1873(英商梅迪繆思有限公司(MedImmune))，也稱為MEDI1873。MEDI 1873和其他GITR激動劑揭露於例如US 2017/0073386、WO 2017/025610，以及Ross等人，Cancer Res [癌症研究]2016；76(14增刊)：摘要nr 561(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該GITR激動劑包含MEDI 1873的IgG Fc結構域、功能性多聚化結構域、和糖皮質激素誘導的TNF受體配位基(GITRL)的受體結合結構域中的一種或多種。
另外的已知GITR激動劑(例如，抗GITR抗體)包括例如在WO 2016/054638(將其藉由引用以其全文併入)中描述的那些。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體係與本文所述的抗GITR抗體之一競爭與GITR上的相同表位結合和/或結合至GITR上的相同表位的抗體。
在一個實施方式中，該GITR激動劑係活化GITR傳訊途徑的肽。在一個實施方式中，該GITR激動劑係與恒定區(例如，免疫球蛋白序列的Fc區)融合的免疫黏附素結合片段(例如，包含GITRL的細胞外或GITR的結合部分的免疫黏附素結合片段)。
[表10]：其他示例性抗GITR抗體分子的胺基酸序列
Figure 108139544-A0202-12-0634-1824
在某些實施方式中，該免疫調節劑係免疫檢查點分子的抑制劑。在一個實施方式中，該免疫調節劑係PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ的抑制劑。在一個實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑抑制PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4、或其任何組合。術語「抑制」或「抑制劑」包括給定分子(例如免疫檢查點抑制劑)的某些參數(例如活性)的降低。例如，該術語包括至少5%、10%、20%、30%、40%、50%或更多的活性(例如PD-1或PD-L1活性)的抑制。因此，抑制不必是100%。
抑制性分子的抑制可以在DNA、RNA或蛋白水平進行。在一些實施方式中，抑制性核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)可以用於對抑制性分子的表現進行抑制。在其他實施方式中，抑制訊號的抑制劑係多肽，例如，可溶性配位基(例如，PD-1-Ig或CTLA-4 Ig)或與抑制性分子結合的抗體或其抗原結合片段；例如，與PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFR β、或其組合結合的抗體或其片段(在本文中也稱為「抗體分子」)。
在一個實施方式中，該抗體分子係完全抗體或其片段(例如，Fab、F(ab')2、Fv、或單鏈Fv片段(scFv))。在又其他實施方式中，該抗體分子具有重鏈恒定區(Fc)，該重鏈恒定區選自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、和IgE的重鏈恒定區；特別地，選自例如IgG1、IgG2、IgG3、和IgG4的重鏈恒定區，更特別地，IgG1或IgG4(例如，人IgG1或 IgG4)的重鏈恒定區。在一個實施方式中，該重鏈恒定區係人IgG1或人IgG4。在一個實施方式中，將恒定區改變(例如突變)以修飾抗體分子的特性(例如，以增加或減少Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基數目、效應細胞功能、或補體功能中的一種或多種)。
在某些實施方式中，該抗體分子處於雙特異性或多特異性抗體分子的形式。在一個實施方式中，雙特異性抗體分子具有針對PD-1或PD-L1的第一結合特異性，和第二結合特異性，例如針對TIM-3、LAG-3、或PD-L2的第二結合特異性。在一個實施方式中，該雙特異性抗體分子與PD-1或PD-L1和TIM-3結合。在另一個實施方式中，該雙特異性抗體分子與PD-1或PD-L1和LAG-3結合。在另一個實施方式中，該雙特異性抗體分子與PD-1和PD-L1結合。在又另一個實施方式中，該雙特異性抗體分子與PD-1和PD-L2結合。在另一個實施方式中，該雙特異性抗體分子與TIM-3和LAG-3結合。上述分子的任何組合可以在多特異性抗體分子(例如，包含針對PD-1或PD-1的第一結合特異性，以及針對TIM-3、LAG-3、或PD-L2中的兩種或更多種的第二和第三結合特異性的三特異性抗體)中製備。
在某些實施方式中，該免疫調節劑係PD-1(例如，人PD-1)的抑制劑。在另一個實施方式中，該免疫調節劑係PD-L1(例如，人PD-L1)的抑制劑。在一個實施方式中，PD-1或PD-L1的抑制劑係PD-1或PD-L1的抗體分子。PD-1或PD-L1抑制劑可以單獨施用、或與其他免疫調節劑組合施用，例如與LAG-3、TIM-3或CTLA4的抑制劑組合施用。在示例性實施方式中，將PD-1或PD-L1的抑制劑(例如，抗PD-1或PD-L1抗體分子)與LAG-3抑制劑(例如，抗LAG-3抗體分子)組合施用。在另一個實施方式中，將PD-1或PD-L1的抑制劑(例如，抗PD-1或PD-L1抗體分子)與TIM-3抑制劑(例如，抗TIM-3抗體分子)組合施用。在又其他實施方式中，將PD-1或PD-L1的抑制劑(例如， 抗PD-1抗體分子)與LAG-3抑制劑(例如，抗LAG-3抗體分子)和TIM-3抑制劑(例如，抗TIM-3抗體分子)組合施用。
免疫調節劑與PD-1抑制劑(例如，PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFR中一者或多者)的其他組合還處於本發明範圍內。本領域已知的或本文揭露的任何抗體分子均可用於上述檢查點分子抑制劑的組合中。
PD-1抑制劑
在一些實施方式中，將本發明的抗體軛合物與PD-1抑制劑組合施用。在一些實施方式中，該PD-1抑制劑選自PDR001(諾華公司)、納武單抗(百時美施貴寶公司)、帕姆單抗(默克公司)、匹地利珠單抗(治療科技公司(CureTech))、MEDI0680(英商梅迪繆思有限公司)、REGN2810(再生元公司(Regeneron))、TSR-042(泰薩羅公司(Tesaro))、PF-06801591(輝瑞公司(Pfizer))、BGB-A317(百濟神州公司(Beigene))、BGB-108(百濟神州公司)、INCSHR1210(因賽特公司)、或AMP-224(安普利公司(Amplimmun))。
示例性PD-1抑制劑
在一個實施方式中，該PD-1抑制劑係抗PD-1抗體分子。在一個實施方式中，該PD-1抑制劑係抗PD-1抗體分子，如題為「PD-1的抗體分子及其用途」的2015年7月30日公佈的US 2015/0210769(將其藉由引用以其全文併入)中所述的。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區(CDR)(或總體上全部CDR)，該重鏈和輕鏈可變區包含表11(例如，來自表11中揭露的BAP049-殖株-E或BAP049-殖株-B的重鏈和輕鏈可變區序列)中所示的胺基酸 序列，或由表11中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施方式中，該等CDR根據卡巴特定義(例如，如表11中所列出的)。在一些實施方式中，該等CDR根據喬西亞定義(例如，如表11中所列出的)。在一些實施方式中，該等CDR根據卡巴特和喬西亞二者的組合CDR定義(例如，如表11中所列出的)。在一個實施方式中，VH CDR1的卡巴特和喬西亞CDR的組合包含胺基酸序列GYTFTTYWMH(SEQ ID NO：541)。在一個實施方式中，相對於表11中所示的胺基酸序列，或由表11中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中的一個或多個(或總體上全部CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代(例如，保守胺基酸取代)或缺失。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：501的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：502的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：503的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；以及含有SEQ ID NO：510的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：511的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：512的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，各自揭露於表11中。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：含有由SEQ ID NO：524的核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO：525的核苷酸序列編碼的VHCDR2、和由SEQ ID NO：526的核苷酸序列編碼的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO：529的核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO：530的核苷酸序列編碼的VLCDR2、和由SEQ ID NO：531的核苷酸序列編碼的VLCDR3的VL，各自揭露於表11中。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：506的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：506具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：520的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：520具有至少85%、 90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：516的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：516具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：506的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：520的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：506的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：516的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：507的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：507具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：521或517的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：521或517具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含由SEQ ID NO：507的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO：521或517的核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：508的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：508具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：522的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：522具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：518的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：518具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：508的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：522的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式 中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：508的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：518的胺基酸序列的輕鏈。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：509的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：509具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：523或519的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：523或519具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含由SEQ ID NO：509的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO：523或519的核苷酸序列編碼的輕鏈。
本文所述的抗體分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在US 2015/0210769(將其藉由引用以其全文併入)中描述的方法製得。
[表11].示例性抗PD-1抗體分子的胺基酸和核苷酸序列
Figure 108139544-A0202-12-0639-1825
Figure 108139544-A0202-12-0640-1826
Figure 108139544-A0202-12-0641-1827
Figure 108139544-A0202-12-0642-1828
Figure 108139544-A0202-12-0643-1829
Figure 108139544-A0202-12-0644-1830
其他示例性PD-1抑制劑
在一些實施方式中，該抗PD-1抗體係納武單抗(CAS登記號：946414-94-4)。納武單抗的替代性名稱包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或OPDIVO®。納武單抗係特異性阻斷PD1的完全人IgG4單株抗體。納武單抗(殖株5C4)和特異性結合PD1的其他人單株抗體揭露於美國專利案號8,008,449和PCT公開案號WO 2006/121168(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：納武單抗的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表12中所揭露的。
在其他實施方式中，該抗PD-1抗體係帕姆單抗。帕姆單抗(pembrolizumab)(商品名KEYTRUDA，以前稱為Lambrolizumab，也稱為Merck 3745、MK-3475或SCH-900475)係與PD1結合的人源化IgG4單株抗體。派姆單抗例如揭露於Hamid,O.等人(2013)New England Journal of Medicine [新英格蘭醫學期刊]369(2)：134-44,PCT公開案號WO 2009/114335，以及美國專利案號8,354,509(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：帕姆單抗的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表12中所揭露的。
在一些實施方式中，該抗PD-1抗體係匹地利珠單抗。匹地利珠單抗(CT-011；治療科技公司(Cure Tech))係與PD1結合的人源化IgG1k單株抗體。匹地利珠單抗和其他人源化抗PD-1單株抗體揭露於PCT公開案號WO 2009/101611(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：匹地利珠單抗的CDR序列(或總體上全部 CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表12中所揭露的。
其他抗PD1抗體揭露於美國專利案號8,609,089、美國公開案號2010028330、和/或美國公開案號20120114649(將其藉由引用以其全文併入)中。其他抗PD1抗體包括AMP 514(安普利公司)。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子係MEDI0680(英商梅迪繆思有限公司)，也稱為AMP-514。MEDI0680和其他抗PD-1抗體揭露於US 9,205,148和WO 2012/145493(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：MEDI0680的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子係REGN2810(再生元公司)。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：REGN2810的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子係PF-06801591(輝瑞公司)。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：PF-06801591的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子係BGB-A317或BGB-108(百濟神州公司)。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：BGB-A317、或BGB-108的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子係INCSHR1210(因賽特公司)，也稱為INCSHR01210或SHR-1210。在一個實施方式中，該抗PD-1抗 體分子包含以下中的一種或多種：INCSHR1210的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子係TSR-042(泰薩羅公司)，也稱為ANB011。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：TSR-042的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
其他已知的抗PD-1抗體包括描述於例如以下中的那些：WO 2015/112800、WO 2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO 2015/200119、US 8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731、和US 9,102,727(將其藉由引用以其全文併入)。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體係與本文所述的抗PD-1抗體之一競爭PD-1上的相同表位結合和/或結合至PD-1上的相同表位的抗體。
在一個實施方式中，該PD-1抑制劑係例如如US 8,907,053(將其藉由引用以其全文併入)中所述的抑制PD-1傳訊途徑的肽。在一些實施方式中，該PD-1抑制劑係免疫黏附素(例如包含融合到恒定區(例如免疫球蛋白序列的Fc區)的PD-L1或PD-L2的細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素)。在一些實施方式中，該PD-1抑制劑係AMP-224(B7-DCIg(安普利公司)，例如，揭露於WO 2010/027827和WO 2011/066342(藉由引用以其全文併入)中。
[表12].其他示例性抗PD-1抗體分子的胺基酸序列
Figure 108139544-A0202-12-0647-1831
Figure 108139544-A0202-12-0648-1832
PD-L1抑制劑
在某些實施方式中，該免疫檢查點分子的抑制劑係PD-L1的抑制劑。在一些實施方式中，將本發明的抗體軛合物與PD-L1抑制劑組合施用。在一些實施方式中，該PD-L1抑制劑選自FAZ053(諾華公司)、阿特珠單抗(atezolizumab)(基因泰克公司/羅氏公司(Roche))、阿維魯單抗(默克雪 蘭諾公司(Merck Serono)和輝瑞公司)、度伐魯單抗(英商梅迪繆思有限公司/阿斯利康公司(AstraZeneca))或BMS-936559(百時美施貴寶公司)。
示例性PD-L1抑制劑
在一個實施方式中，該PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體分子。在一個實施方式中，該PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體分子，如題為「PD-L1的抗體分子及其用途」的2016年4月21日公開的US 2016/0108123(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的。
在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個、或六個互補決定區(CDR)(或總體上全部CDR)，該重鏈和輕鏈可變區包含表13(例如，來自表13中揭露的BAP058-殖株O、或BAP058-殖株N的重鏈和輕鏈可變區序列)中所示的胺基酸序列、或由表13中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施方式中，該等CDR根據卡巴特定義(例如，如表13中所列出的)。在一些實施方式中，該等CDR根據喬西亞定義(例如，如表13中所列出的)。在一些實施方式中，該等CDR根據卡巴特和喬西亞二者的組合CDR定義(例如，如表13中所列出的)。在一個實施方式中，VH CDR1的卡巴特和喬西亞CDR的組合包含胺基酸序列GYTFTSYWMY(SEQ ID NO：647)。在一個實施方式中，相對於表13中所示的胺基酸序列，或由表13中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中的一個或多個(或總體上全部CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代(例如，保守胺基酸取代)或缺失。
在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：601的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：602的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：603的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；以及含有SEQ ID NO： 609的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：610的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：611的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，各自揭露於表13中。
在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有由SEQ ID NO：628的核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO：629的核苷酸序列編碼的VHCDR2、和由SEQ ID NO：630的核苷酸序列編碼的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO：633的核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO：634的核苷酸序列編碼的VLCDR2、和由SEQ ID NO：635的核苷酸序列編碼的VLCDR3的VL，各自揭露於表13中。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：606的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：606具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：616的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：85具有至少616%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：620的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：620具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：624的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：85具有至少624%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：606的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：616的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：620的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：624的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：607的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：607具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：617的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：617具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：621的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：621具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：625的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：625具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含由SEQ ID NO：607的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO：617的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含由SEQ ID NO：621的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO：625的核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：608的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：608具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：618的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：618具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：622的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：622具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：626的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：626具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：608的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：618的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：622的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：626的胺基酸序列的輕鏈。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：615的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：615具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：619的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：619具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：623的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：623具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：627的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：627具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含由SEQ ID NO：615的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO：619的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含由SEQ ID NO：623的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO：627的核苷酸序列編碼的輕鏈。
本文所述的抗體分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在US 2016/0108123(將其藉由引用以其全文併入)中描述的方法製得。
[表13].示例性抗PD-L1抗體分子的胺基酸和核苷酸序列
Figure 108139544-A0202-12-0652-1833
Figure 108139544-A0202-12-0653-1834
Figure 108139544-A0202-12-0654-3013
Figure 108139544-A0202-12-0655-3014
Figure 108139544-A0202-12-0656-1837
Figure 108139544-A0202-12-0657-1838
Figure 108139544-A0202-12-0658-1839
其他示例性PD-L1抑制劑
在一些實施方式中，該PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體。在一些實施方式中，該抗PD-L1抑制劑選自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、或MDX-1105MSB-0010718C(也稱為A09-246-2)，揭露於例如WO 2013/0179174中，並且具有本文揭露的序列(或與其基本上相同或相似的序列，例如與指定序列具有至少85%、90%、95%、或更高同一性的序列)。
在一個實施方式中，該PD-L1抑制劑係MDX-1105。MDX-1105(也稱為BMS-936559)係抗PD-L1抗體，描述於PCT公開案號WO 2007/005874中。
在一個實施方式中，該PD-L1抑制劑係YW243.55.S70。該YW243.55.S70抗體係抗PD-L1，描述於PCT公開案號WO 2010/077634中。
在一個實施方式中，該PD-L1抑制劑係MDPL3280A(基因泰克公司/羅氏公司)，也稱為阿特利朱單抗(Atezolizumabm)、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70、或TECENTRIQTM 。MDPL3280A係與PD-L1結合的人Fc優化的IgG1單株抗體。MDPL3280A和針對PD-L1的其他人單株抗體揭露於美國專利案號：7,943,743和美國公開案號：20120039906(將其藉由引用以其全文併入)。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含以下中的一種或 多種：阿特珠單抗的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表14中所揭露的。
在其他實施方式中，該PD-L2抑制劑係AMP-224。AMP-224係PD-L2 Fc融合可溶性受體，其阻斷PD1和B7-H1之間的相互作用(B7-DCIg；安普利公司；例如，揭露於PCT公開案號WO 2010/027827和WO 2011/066342中)。
在一個實施方式中，該PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體分子。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子係阿維魯單抗(默克雪蘭諾公司和輝瑞公司)，也稱為MSB0010718C。阿維魯單抗和其他抗PD-L1抗體揭露於WO 2013/079174(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含以下中的一種或多種：阿維魯單抗的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表14中所揭露的。
在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子係度伐魯單抗(英商梅迪繆思有限公司/阿斯利康公司)，也稱為MEDI4736。度伐魯單抗和其他抗PD-L1抗體揭露於US 8,779,108(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含以下中的一種或多種：度伐魯單抗的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表14中所揭露的。
在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子係BMS-936559(百時美施貴寶公司)，也稱為MDX-1105或12A4。BMS-936559和其他抗PD-L1抗體揭露於US 7,943,743和WO 2015/081158(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含以下中的一種或多種：BMS-936559 的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表14中所揭露的。
其他已知的抗PD-L1抗體包括描述於例如以下中的那些：WO 2015/181342、WO 2014/100079、WO 2016/000619、WO 2014/022758、WO 2014/055897、WO 2015/061668、WO 2013/079174、WO 2012/145493、WO 2015/112805、WO 2015/109124、WO 2015/195163、US 8,168,179、US 8,552,154、US 8,460,927、和US 9,175,082(將其藉由引用以其全文併入)。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體係與本文所述的抗PD-L1抗體之一競爭與PD-L1上的相同表位結合和/或結合至PD-L1上的相同表位的抗體。
[表14].其他示例性抗PD-L1抗體分子的胺基酸序列
Figure 108139544-A0202-12-0660-1840
Figure 108139544-A0202-12-0661-1841
LAG-3抑制劑
在某些實施方式中，該免疫檢查點分子的抑制劑係LAG-3的抑制劑。在一些實施方式中，將本發明的抗體軛合物與LAG-3抑制劑組合施用。在一些實施方式中，該LAG-3抑制劑選自LAG525(諾華公司)、BMS-986016(百時美施貴寶公司)或TSR-033(泰薩羅公司)。
示例性LAG-3抑制劑
在一個實施方式中，該LAG-3抑制劑係抗LAG-3抗體分子。在一個實施方式中，該LAG-3抑制劑係抗LAG-3抗體分子，如題為「LAG-3的抗體分子及其用途」的2015年9月17日公開的US 2015/0259420(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個、或六個互補決定區(CDR)(或總體上全部CDR)，該重鏈和輕鏈可變區包含表15(例如，來自表15中揭露的 BAP050-殖株I、或BAP050-殖株J的重鏈和輕鏈可變區序列)中所示的胺基酸序列、或由表15中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施方式中，該等CDR根據卡巴特定義(例如，如表15中所列出的)。在一些實施方式中，該等CDR根據喬西亞定義(例如，如表15中所列出的)。在一些實施方式中，該等CDR根據卡巴特和喬西亞二者的組合CDR定義(例如，如表15中所列出的)。在一個實施方式中，VH CDR1的卡巴特和喬西亞CDR的組合包含胺基酸序列GFTLTNYGMN(SEQ ID NO：766)。在一個實施方式中，相對於表15中所示的胺基酸序列，或由表15中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中的一個或多個(或總體上全部CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代(例如，保守胺基酸取代)或缺失。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：701的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：702的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：703的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；以及含有SEQ ID NO：710的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：711的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：712的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，各自揭露於表15中。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：VH，該VH含有由SEQ ID NO：736或737的核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO：738或739的核苷酸序列編碼的VHCDR2、和由SEQ ID NO：740或741的核苷酸序列編碼的VHCDR3；以及VL，該VL含有由SEQ ID NO：746或747的核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO：748或749的核苷酸序列編碼的VLCDR2、和由SEQ ID NO：750或751的核苷酸序列編碼的VLCDR3，該等序列各自揭露於表15中。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：VH，該VH含有由SEQ ID NO：758或737的核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO：759或739的核苷酸序列 編碼的VHCDR2、和由SEQ ID NO：760或741的核苷酸序列編碼的VHCDR3；以及VL，該VL含有由SEQ ID NO：746或747的核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO：748或749的核苷酸序列編碼的VLCDR2、和由SEQ ID NO：750或751的核苷酸序列編碼的VLCDR3，該等序列各自揭露於表15中。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：706的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：706具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：718的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：718具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：724的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：724具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：730的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：730具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：706的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：718的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：724的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：730的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：707或708的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：707或708具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：719或720的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：719或720具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：725或726的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：725或726具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序 列編碼的VH。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：731或732的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：731或732具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含由SEQ ID NO：707或708的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO：719或720的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含由SEQ ID NO：725或726的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO：731或732的核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：709的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：709具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：721的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：721具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：727的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：727具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：733的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：733具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：709的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：721的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：727的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：733的胺基酸序列的輕鏈。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：716或717的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：716或717具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：722或723的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：722或723具有至 少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：728或729的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：728或729具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：734或735的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：734或735具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含由SEQ ID NO：716或717的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO：722或723的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含由SEQ ID NO：728或729的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO：734或735的核苷酸序列編碼的輕鏈。
本文所述的抗體分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在US 2015/0259420(將其藉由引用以其全文併入)中描述的方法製得。
[表15].示例性抗LAG-3抗體分子的胺基酸和核苷酸序列
Figure 108139544-A0202-12-0665-1842
Figure 108139544-A0202-12-0666-1843
Figure 108139544-A0202-12-0667-1844
Figure 108139544-A0202-12-0668-1845
Figure 108139544-A0202-12-0669-1846
Figure 108139544-A0202-12-0670-1847
Figure 108139544-A0202-12-0671-3015
Figure 108139544-A0202-12-0672-1849
Figure 108139544-A0202-12-0673-1850
Figure 108139544-A0202-12-0674-1851
其他示例性LAG-3抑制劑
在一個實施方式中，該LAG-3抑制劑係抗LAG-3抗體分子。在一個實施方式中，該LAG-3抑制劑係BMS-986016(百時美施貴寶公司)，也稱為BMS986016。BMS-986016和其他抗LAG-3抗體揭露於WO 2015/116539和US 9,505,839(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含以下中的一種或多種：BMS-986016的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表16中所揭露的。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子係TSR-033(泰薩羅公司)。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含以下的一種或多種：TSR-033的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子係IMP731或GSK2831781(GSK公司和普瑞馬生物醫藥公司(Prima BioMed))。IMP731和其他抗LAG-3抗體揭露於WO 2008/132601和US 9,244,059(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含以下的一種或多種：IMP731的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，在表16中所揭露的。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含以下中的一種或多種：GSK2831781的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子係IMP761(普瑞馬生物醫藥公司)。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含以下的一種或多種：IMP761的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
其他已知的抗LAG-3抗體包括在例如WO 2008/132601、WO 2010/019570、WO 2014/140180、WO 2015/116539、WO 2015/200119、WO 2016/028672、US 9,244,059、US 9,505,839(將其藉由引用以其全文併入)中描述的那些。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體係與本文所述的抗LAG-3抗體之一競爭與LAG-3上的相同表位結合和/或結合至LAG-3上的相同表位的抗體。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抑制劑係可溶性LAG-3蛋白，例如，IMP321(普瑞馬生物醫藥公司)，例如，如WO 2009/044273(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的。
[表16].其他示例性抗LAG-3抗體分子的胺基酸序列
Figure 108139544-A0202-12-0675-1852
Figure 108139544-A0202-12-0676-1853
TIM-3抑制劑
在某些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係TIM-3的抑制劑。在一些實施方式中，將本發明的抗體軛合物與TIM-3抑制劑組合施用。在一些實施方式中，該TIM-3抑制劑係MGB453(諾華公司)或TSR-022(泰薩羅公司)。
示例性TIM-3抑制劑
在一個實施方式中，該TIM-3抑制劑係抗TIM-3抗體分子。在一個實施方式中，該TIM-3抑制劑係抗TIM-3抗體分子，如題為「TIM-3的抗體分 子及其用途」的2015年8月6日公開的US 2015/0218274(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的。
在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個、或六個互補決定區(CDR)(或總體上全部CDR)，該重鏈和輕鏈可變區包含表17(例如，來自表17中揭露的ABTIM3-hum11、或ABTIM3-hum03的重鏈和輕鏈可變區序列)中所示的胺基酸序列、或由表17中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施方式中，該等CDR根據卡巴特定義(例如，如表17中所列出的)。在一些實施方式中，該等CDR根據喬西亞定義(例如，如表17中所列出的)。在一個實施方式中，相對於表17中所示的胺基酸序列，或由表17中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中的一個或多個(或總體上全部CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代(例如，保守胺基酸取代)或缺失。
在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：801的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：802的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：803的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；以及含有SEQ ID NO：810的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：811的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：812的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，各自揭露於表17中。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：801的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：820的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：803的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；以及含有SEQ ID NO：810的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：811的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：812的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，各自揭露於表17中。
在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：806的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：806具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：816的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：816具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：822的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：822具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：826的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：826具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：806的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：816的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：822的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：826的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：807的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：807具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：817的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：817具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：823的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：823具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：827的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：827具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含由SEQ ID NO：807的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO：817的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子 包含由SEQ ID NO：823的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO：827的核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：808的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：808具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：818的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：818具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：824的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：824具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：828的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：828具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：808的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：818的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：824的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：828的胺基酸序列的輕鏈。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：809的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：809具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：819的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：819具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：825的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：825具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：829的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：829具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼 的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：809的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO：819的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：825的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO：829的核苷酸序列編碼的輕鏈。
本文所述的抗體分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在US 2015/0218274(將其藉由引用以其全文併入)中描述的方法製得。
[表17].示例性抗TIM-3抗體分子的胺基酸和核苷酸序列
Figure 108139544-A0202-12-0680-1854
Figure 108139544-A0202-12-0681-1855
Figure 108139544-A0202-12-0682-3016
Figure 108139544-A0202-12-0683-3017
Figure 108139544-A0202-12-0684-1858
其他示例性TIM-3抑制劑
在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子係TSR-022(安奈普泰斯生物有限公司(AnaptysBio)/泰薩羅公司)。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：TSR-022的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。在一個實施方式中，該 抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：APE5137、或APE5121的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表18中所揭露的。APE5137、APE5121和其他抗TIM-3抗體揭露於WO 2016/161270(將其藉由引用以其全文併入)中。
在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子係抗體殖株F38-2E2。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：F38-2E2的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
其他已知的抗TIM-3抗體包括例如在WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418、和US 9,163,087(將其藉由引用以其全文併入)中描述的那些。
在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體係與本文所述的抗TIM-3抗體之一競爭與TIM-3上的相同表位結合和/或結合至TIM-3上的相同表位的抗體。
[表18].其他示例性抗TIM-3抗體分子的胺基酸序列
Figure 108139544-A0202-12-0685-3018
細胞介素
在又另一個實施方式中，本發明提供了一種藉由向有需要的受試者施用與一種或多種促凋亡劑組合的本發明抗體軛合物來治療癌症的方法，該一種或多種細胞介素包括但不限於干擾素、IL-2、IL-15、IL-7或IL21。在某些實施方式中，抗體軛合物與IL-15/IL-15Ra複合物組合施用。在一些實施方式中，該IL-15/IL-15Ra複合物選自NIZ985(諾華公司)、ATL-803(亞拉斯托公司(Altor))或CYP0150(賽騰製藥(Cytune))。
示例性IL-15/IL-15Ra複合物
在一個實施方式中，該細胞介素係與可溶形式的IL-15受體α(IL-15Ra)複合的IL-15。該IL-15/IL-15Ra複合物可以包含共價或非共價結合至IL-15Ra的可溶形式的IL-15。在具體的實施方式中，人IL-15非共價地與可溶形式的IL-15Ra結合。在特定實施方式中，組成物的人IL-15包含表21中的SEQ ID NO：922的胺基酸序列或與SEQ ID NO：922具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列，並且可溶形式的人IL-15Ra包含表19中的SEQ ID NO：923的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：923具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列，如WO 2014/066527(將其藉由引用以其全文併入)中該。本文所述的分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在WO 2007084342(將其藉由引用以其整體併入)中所述的方法製得。
[表19].示例性IL-15/IL-15Ra複合物的胺基酸和核苷酸序列
Figure 108139544-A0202-12-0686-3019
其他示例性IL-15/IL-15Ra複合物
在一個實施方式中，該IL-15/IL-15Ra複合物係ALT-803(IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白(IL-15N72D：IL-15RaSu/Fc可溶性複合物))。ALT-803描述於WO 2008/143794(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白包含如表20中所揭露的序列。
在一個實施方式中，該IL-15/IL-15Ra複合物包含與IL-15Ra的sushi結構域融合的IL-15(CYP0150，賽騰製藥)。IL-15Ra的sushi結構域係指在IL-15Ra的訊息肽之後的第一半胱胺酸殘基處開始並且在該訊息肽之後的第四個半胱胺酸殘基處結束的結構域。與IL-15Ra的sushi結構域融合的IL-15的複合物描述於WO 2007/04606和WO 2012/175222(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該IL-15/IL-15Ra sushi結構域融合物包含如在表20中所揭露的序列。
[表20].其他示例性IL-15/IL-15Ra複合物的胺基酸序列
Figure 108139544-A0202-12-0687-1861
在又另一個實施方式中，本發明提供了一種藉由向有需要的受試者施用與一種或多種Toll樣受體激動劑(TLR，例如TLR7、TLR8、TLR9) 組合的本發明抗體軛合物來治療癌症的方法。在一些實施方式中，本發明的抗體軛合物可以與TLR7激動劑或TLR7激動劑軛合物組合使用。
在另一個實施方式中，本發明提供了一種藉由向有需要的受試者施用與一種或多種血管生成抑制劑組合的本發明抗體軛合物來治療癌症的方法，該抑制劑為例如貝伐單抗(Avastin®)、阿西替尼(Inlyta®)；丙胺酸布立尼布(Brivanib alaninate)(BMS-582664，(S )-((R )-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H -吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f ][1,2,4]三
Figure 108139544-A0202-12-0688-1547
-6-基氧基)丙-2-基)2-胺基丙酸)；索拉非尼(Nexavar®)；帕唑帕尼(Votrient®)；蘋果酸舒尼替尼(Sutent®)；西地尼布(Cediranib)(AZD2171，CAS 288383-20-1)；維加特(Vargatef)(BIBF1120，CAS 928326-83-4)；氟列替布(Foretinib)(GSK1363089)；替拉替尼(Telatinib)(BAY57-9352，CAS 332012-40-5)；阿帕替尼(Apatinib)(YN968D1，CAS 811803-05-1)；伊馬替尼(Imatinib)(Gleevec®)；普納替尼(Ponatinib)(AP24534，CAS 943319-70-8)；替沃紮尼(Tivozanib)(AV951，CAS 475108-18-0)；瑞戈非尼(Regorafenib)(BAY73-4506，CAS 755037-03-7)；瓦他拉尼二鹽酸鹽(Vatalanib dihydrochloride)(PTK787，CAS 212141-51-0)；布立尼布(Brivanib)(BMS-540215，CAS 649735-46-6)；凡德他尼(Caprelsa®或AZD6474)；莫特塞尼二磷酸鹽(Motesanib diphosphate)(AMG706，CAS 857876-30-3，N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，描述於PCT公開案號WO 02/066470中)；多韋替尼二乳酸(Dovitinib dilactic acid)(TKI258，CAS 852433-84-2)；林夫尼(Linfanib)(ABT869，CAS 796967-16-3)；卡博替尼(XL184，CAS 849217-68-1)；來他替尼(Lestaurtinib)(CAS 111358-88-4)；N-[5-[[[5-(1,1-二甲基乙基)-2-
Figure 108139544-A0202-12-0688-1548
唑基]甲基]硫代]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺(BMS38703，CAS 345627-80-7)； (3R,4R)-4-胺基-1-((4-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 108139544-A0202-12-0689-1549
-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；N -(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氫-2-甲基環戊[c ]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647，CAS 781613-23-8)；4-甲基-3-[[1-甲基-6-(3-吡啶基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-基]胺基]-N -[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲醯胺(BHG712，CAS 940310-85-0)；或阿蒲賽柏(Eylea®)。
在另一個實施方式中，本發明提供了一種藉由向有需要的受試者施用與一種或多種熱休克蛋白抑制劑組合的本發明抗體軛合物來治療癌症的方法，該抑制劑為例如坦螺旋黴素(17-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素，也稱為KOS-953和17-AAG，可獲得自西格瑪公司，並在美國專利案號4,261,989中有描述)；瑞他黴素(Retaspimycin)(IPI504)、加特司匹(Ganetespib)(STA-9090)；[6-氯-9-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基]胺(BIIB021或CNF2024，CAS 848695-25-0)；反式-4-[[2-(胺基羰基)-5-[4,5,6,7-四氫-6,6-二甲基-4-側氧基-3-(三氟甲基)-1H -吲唑-1-基]苯基]胺基]環己基甘胺酸酯(SNX5422或PF04929113，CAS 908115-27-5)；5-[2,4-二羥基-5-(1-甲基乙基)苯基]-N -乙基-4-[4-(4-
Figure 108139544-A0202-12-0689-1550
啉基甲基)苯基]-3-異
Figure 108139544-A0202-12-0689-1551
唑甲醯胺(AUY922，CAS 747412-49-3)；或17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-DMAG)。
在另一個實施方式中，本發明提供了一種藉由向有需要的受試者施用與一種或多種HDAC抑制劑或其他表觀修飾劑組合的本發明抗體軛合物來治療癌症的方法。示例性HDAC抑制劑包括但不限於伏立諾他(Voninostat)(Zolinza®)；洛米迪星(Romidepsin)(Istodax®)；曲古抑菌素A(Treichostatin A)(TSA)；Oxamflatin；伏立諾他(Vorinostat)(Zolinza®，辛二醯苯胺異羥肟酸)；Pyroxamide(syberoyl-3-胺基吡啶醯胺異羥肟酸)；Trapoxin A(RF-1023A)；Trapoxin B(RF-10238)；環[(αS ,2S )-α- 胺基-η-側氧基-2-環氧乙烷辛醯基-O -甲基-D-酪胺醯-L-異亮胺醯基-L-脯胺醯](Cyl-1)；環[(αS ,2S )-α-胺基-η-側氧基-2-環氧乙烷辛醯基-O -甲基-D-酪胺醯-L-異亮胺醯基-(2S )-2-哌啶羰基](Cyl-2)；環[L-丙胺醯-D-丙胺醯-(2S)-η-側氧基-L-α-胺基環氧乙烷辛醯基-D-脯胺醯](HC-毒素)；環[(αS ,2S )-α-胺基-η-側氧基-2-環氧乙烷辛醯基-D-苯基丙胺醯-L-亮胺醯基-(2S )-2-哌啶羰基](WF-3161)；氯潔黴素(Chlamydocin)((S)-環(2-甲基丙胺醯-L-苯基丙胺醯-D-脯胺醯-η-側氧基-L-α-胺基環氧乙烷辛醯基)；組蛋白脫乙醯酶抑制劑(Apicidin)(環(8-側氧基-L-2-胺基癸醯基-1-甲氧基-L-色胺醯基-L-異亮胺醯基-D-2-哌啶羰基)；洛米迪星(Istodax®，FR-901228)；4-苯基丁酸酯；Spiruchostatin A；Mylproin(丙戊酸)；恩諾司他(Entinostat)(MS-275，N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基-甲氧基羰基)-胺基-甲基]-苯甲醯胺)；Depudecin(4,5：8,9-雙酐-1,2,6,7,11-五去氧-D-蘇式 -D-ido -十一-1,6-二烯醇)；4-(乙醯基胺基)-N-(2-胺基苯基)-苯甲醯胺(也稱為CI-994)；N1-(2-胺基苯基)-N8-苯基-辛二醯胺(也稱為BML-210)；4-(二甲基胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)苯甲醯胺(也稱為M344)；(E)-3-(4-(((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)(2-羥基乙基)胺基)-甲基)苯基)-N-羥基丙烯醯胺；帕比司他(Farydak®)；莫諾司他(Mocetinostat)和貝利司他(也稱為PXD101、Beleodaq®、或(2E )-N -羥基-3-[3-(苯基胺磺醯基)苯基]丙-2-烯醯胺)或西達本胺(chidamide)(也稱為CS055或HBI-8000，(E)-N-(2-胺基-5-氟苯基)-4-((3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺基)甲基)苯甲醯胺)。其他表觀修飾劑包括但不限於EZH2的抑制劑(zeste同源物2的增強劑)、EED(胚胎外胚層發育)或LSD1(離胺酸特異性組蛋白去甲基化酶1A或KDM1A)。
在又另一個實施方式中，本發明提供了一種藉由向有需要的受試者施用與一種或多種吲哚胺-吡咯2,3-雙加氧酶(IDO)(例如，英多莫德(也稱為NLG-8189)、α-環己基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-乙醇(也稱為 NLG919)或(4E)-4-[(3-氯-4-氟苯胺基)-亞硝基亞甲基]-1,2,5-
Figure 108139544-A0202-12-0691-1552
二唑-3-胺(也稱為INCB024360))的抑制劑組合的本發明抗體軛合物來治療癌症的方法。
在又另一個實施方式中，本發明提供了一種藉由向有需要的受試者施用與一種或多種控制或治療細胞介素釋放綜合症(CRS)的藥物組合的本發明抗體軛合物來治療癌症的方法。針對CRS的療法包括但不限於IL-6抑制劑或IL-6受體(IL-6R)抑制劑(例如托珠單抗或司妥昔單抗(siltuximab))、巴多昔芬、sgp130阻滯劑、血管活性藥物、皮質類固醇、免疫抑制劑、組胺H2 受體拮抗劑、解熱藥、止痛藥(例如對乙醯胺基酚)和機械通氣。CRS的示例性療法描述於國際申請WO 2014011984中，該文獻特此藉由引用併入。
托珠單抗係人源化免疫球蛋白G1κ抗人IL-6R單株抗體。托珠單抗阻斷IL-6與可溶性和膜結合IL-6受體(IL-6R)的結合，並且由此抑制經典和反式-IL-6傳訊。在實施方式中，對於成人將托珠單抗以約4-12mg/kg(例如約4-8mg/kg)的劑量施用，並且對於兒科受試者以約8-12mg/kg的劑量施用，例如在1小時內施用。
在一些實施方式中，該CRS治療劑係IL-6傳訊的抑制劑，例如IL-6或IL-6受體的抑制劑。在一個實施方式中，該抑制劑係抗IL-6抗體，例如抗IL-6嵌合單株抗體(如司妥昔單抗)。在其他實施方式中，該抑制劑包含能夠阻斷IL-6傳訊的可溶性gp130(sgp130)或其片段。在一些實施方式中，該sgp130或其片段融合到異源結構域，例如Fc結構域，例如為gp130-Fc融合蛋白(如FE301)。在實施方式中，該IL-6傳訊的抑制劑包含抗體，例如針對IL-6受體的抗體，如sarilumab、olokizumab(CDP6038)、elsilimomab、sirukumab(CNTO 136)、ALD518/BMS-945429、ARGX-109、或FM101。在一些實施方式中，該IL-6傳訊的抑制劑包含小分子(如CPSI-2364)。
示例性血管活性藥物包括但不限於血管緊張素-11、內皮素-1、α腎上腺素能激動劑、rostanoid、磷酸二酯酶抑制劑、內皮素拮抗劑、inotrope(例如腎上腺素、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素、麻黃鹼)、血管加壓劑(例如去甲腎上腺素、加壓素、間羥胺、加壓素、亞甲藍)、纖維擴張劑(例如米力農、左西孟旦)、和多巴胺。
示例性血管加壓劑包括但不限於去甲腎上腺素、多巴胺、去氧腎上腺素、腎上腺素、和加壓素。在一些實施方式中，高劑量血管升壓劑包括以下一種或多種：去甲腎上腺素單一療法
Figure 108139544-A0202-12-0692-1554
20ug/min、多巴胺單一療法
Figure 108139544-A0202-12-0692-1556
10ug/kg/min、去氧腎上腺素單一療法
Figure 108139544-A0202-12-0692-1557
200ug/min、和/或腎上腺素單一療法
Figure 108139544-A0202-12-0692-1558
10ug/min。在一些實施方式中，如果受試者在加壓素上，則高劑量血管加壓劑包括當量為
Figure 108139544-A0202-12-0692-1559
10ug/min的加壓素+去甲腎上腺素，其中去甲腎上腺素當量劑量=[去甲腎上腺素(ug/min)]+[多巴胺(ug/kg/min)/2]+[腎上腺素(ug/min)]+[去氧腎上腺素(ug/min)/10]。在一些實施方式中，如果受試者在組合血管加壓劑(非加壓素)上，則高劑量血管加壓劑包括當量為
Figure 108139544-A0202-12-0692-1560
20ug/min的去甲腎上腺素，其中去甲腎上腺素當量劑量=[去甲腎上腺素(ug/min)]+[多巴胺(ug/kg/min)/2]+[腎上腺素(ug/min)]+[去氧腎上腺素(ug/min)/10]。參見例如，同上。
在一些實施方式中，低劑量血管加壓劑係以小於上文針對高劑量血管加壓劑列出劑量中的一個或多個的劑量施用的血管加壓劑。
示例性皮質類固醇包括但不限於地塞米松、氫化可的松、和甲潑尼龍。在實施方式中，使用0.5mg/kg的地塞米松劑量。在實施方式中，使用10mg/劑量的地塞米松最大劑量。在實施方式中，使用2mg/kg/天的甲潑尼龍劑量。
示例性免疫抑制劑包括但不限於TNFα的抑制劑或IL-1的抑制劑。在實施方式中，TNFα的抑制劑包含抗TNFα抗體，例如單株抗體，例如英夫利昔單抗。在實施方式中，TNFα的抑制劑包含可溶性TNFα受體(例如依那西普)。在實施方式中，IL-1或IL-1R抑制劑包含阿那白滯素。
示例性組胺H2 受體拮抗劑包括但不限於西咪替丁(Tagamet®)、雷尼替丁(Zantac®)、法莫替丁(Pepcid®)和尼紮替丁(Axid®)。
示例性解熱止痛藥包括但不限於對乙醯胺基酚(Tylenol®)、布洛芬和阿司匹林。
在一些實施方式中，本發明提供了藉由向有需要的受試者施用與兩種或更多種任何上述抑制劑、活化劑、免疫調節劑、激動劑或修飾劑組合的本發明抗體軛合物來治療癌症的方法。例如，本發明的抗體軛合物可以與一種或多種檢查點抑制劑和/或一種或多種免疫活化劑組合使用。
除上述治療方案外，還可對患者進行外科手術切除癌細胞和/或放射療法。
藥物組成物
為了製備包含一種或多種本文該的抗體軛合物的藥物或無菌組成物，可以將提供的抗體軛合物與藥學上可接受的載劑或賦形劑混合。
治療劑和診斷劑的配製物可以藉由與生理學上可接受的載劑、賦形劑、或穩定劑以例如凍乾粉末、漿液、水性溶液、洗劑或懸浮液的形式混合來製備(參見例如，Hardman等人，Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics[Goodman和Gilman的治療的藥理學基礎],McGraw-Hill[麥格勞-希爾集團]，紐約，紐約州，2001；Gennaro,Remington：The Science and Practice of Pharmacy[雷明頓：藥學科學與實踐]，利平科特‧威廉斯和 威爾金斯出版公司(Lippincott,Williams,and Wilkins)，紐約，紐約州，2000；Avis等人(編輯),Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications[藥物劑型：腸胃外藥物],Marcel Dekke[馬塞爾 德克爾公司]，紐約，1993；Lieberman等人(編輯),Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets[藥物劑型：片劑],Marcel Dekke[馬塞爾 德克爾公司]，紐約，1990；Lieberman等人(編輯)Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems[藥物劑型：分散系統]，馬塞爾．德克爾公司(Marcel Dekker)，紐約，1990；Weiner和Kotkoskie,Excipient Toxicity and Safety[賦形劑毒性和安全性],Marcel Dekker,Inc.[馬塞爾 德克爾公司]，紐約，紐約州，2000)。
在一些實施方式中，包含本發明的抗體軛合物的藥物組成物係凍乾物製劑。在某些實施方式中，包含抗體軛合物的藥物組成物係在小瓶中的含有抗體軛合物、組胺酸、蔗糖和聚山梨醇酯20的凍乾物。在某些實施方式中，包含抗體軛合物的藥物組成物係在小瓶中的含有抗體軛合物、琥珀酸鈉和聚山梨醇酯20的凍乾物。在某些實施方式中，包含抗體軛合物的藥物組成物係在小瓶中的含有抗體軛合物、海藻糖、檸檬酸鹽和聚山梨醇酯8的凍乾物。凍乾物可以例如用水、鹽水重構用於注射。在一個具體實施方式中，溶液包含pH為約5.0的抗體軛合物、組胺酸、蔗糖和聚山梨醇酯20。在另一個具體實施方式中，溶液包含抗體軛合物、琥珀酸鈉和聚山梨醇酯20。在另一個具體實施方式中，溶液包含pH為約6.6的抗體軛合物、脫水海藻糖、檸檬酸鹽脫水物、檸檬酸和聚山梨醇酯8。為了靜脈內施用，將獲得的溶液通常進一步稀釋於載劑溶液中。
為治療劑選擇施用方案取決於若干種因素，包括實體的血清或組織周轉速率、症狀水平、實體的免疫原性和生物基質中的靶細胞可及性。在某些實施方式中，施用方案使遞送至患者的治療劑的量最大化，與可接受水平 的副作用一致。因此，遞送的生物製品的量部分地取決於具體實體和正在治療的病症的嚴重程度。選擇適當劑量的抗體、細胞介素和小分子的指南係可獲得的(參見例如，Wawrzynczak,Antibody Therapy[抗體療法],Bios Scientific Pub.Ltd[Bios科學出版社有限公司]，牛津郡，英國，1996；Kresina(編輯),Monoclonal Antibodies,Cytokines and Arthritis[單株抗體、細胞介素和關節炎],Marcel Dekker[馬塞爾 德克爾公司]，紐約，紐約州，1991；Bach(編輯),Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases[自免疫疾病中的單株抗體和肽療法],Marcel Dekker[馬塞爾 德克爾公司]，紐約，紐約州，1993；Baert等人，New Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌]348：601-608,2003；Milgrom等人，New Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌]341：1966-1973,1999；Slamon等人，New Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌]344：783-792,2001；Beniaminovitz等人，New Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌]342：613-619,2000；Ghosh等人，New Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌]348：24-32,2003；Lipsky等人，New Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌]343：1594-1602,2000)。
由臨床醫生，例如，使用本領域已知或疑似影響治療或預計影響治療的參數或因素確定適當的劑量。通常，劑量始於或多或少小於最佳劑量的量並此後將它以小增量增加，直至相對於任何不利副作用，實現所期望的或最佳的效果。重要的診斷量值包括症狀(例如炎症)的那些量值或產生的炎性細胞介素的水平。
可以改變本發明藥物組成物中活性成分的實際劑量水平，以便獲得一定量的活性成分，該活性成分的量有效地實現對於特定的患者、組成物和給藥方式的所期望的治療應答，而對患者沒有毒性。所選的劑量水平取決於多種藥物動力學因素，包括所用的本發明特定組成物或其酯、鹽或醯胺的活性、施用途徑、施用時間、正在使用的特定化合物的排泄速率、治療的持續時 間、與所用特定組成物組合使用的其他藥物、化合物和/或材料、正在治療的患者的年齡、性別、體重、狀況、總體健康和既往病史、以及醫學領域中已知的類似因素。
包含本發明的抗體軛合物的組成物可藉由連續輸注提供，或藉由例如一天、一周、或每週1-7次、隔週一次、每三週一次、每四周一次、每五週一次、每六週一次、每七週一次、或每八週一次的間隔劑量提供。可藉由靜脈內、皮下、局部、口服、鼻、直腸、肌內、腦內或藉由吸入來提供劑量。特定劑量方案係一個涉及避免明顯不希望的副作用的最大劑量或給藥頻率的方案。
對於本發明的抗體軛合物，施用至患者的劑量可以是0.0001mg/kg至100mg/kg患者體重。該劑量可以在0.001mg/kg患者體重與50mg/kg患者體重之間、在0.005mg/kg患者體重與20mg/kg患者體重之間、在0.01mg/kg患者體重與20mg/kg患者體重之間、在0.02mg/kg患者體重與10mg/kg患者體重之間、在0.05mg/kg患者體重與5mg/kg患者體重之間、在0.1mg/kg患者體重與10mg/kg患者體重之間、在0.1mg/kg患者體重與8mg/kg患者體重之間、在0.1mg/kg患者體重與5mg/kg患者體重之間、在0.1mg/kg患者體重與2mg/kg患者體重之間、在0.1mg/kg患者體重與1mg/kg患者體重之間。可以使用以千克(kg)計的患者體重乘以按mg/kg計的待施用的劑量，計算抗體軛合物的劑量。
可以重複本發明的抗體軛合物的劑量並且各次施用可以相隔少於1天、至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月、4個月、5個月、或至少6個月。在一些實施方式中，本發明的抗體軛合物每週施用兩次、每週施用一次、每兩周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次或較小頻率地施用。在具體實施方式中，本發明的免疫軛合物的劑量每2周重複一次。
特定患者的有效量可以根據如以下的因素改變：所治療的病症，患者的總體健康狀況，施用的方法、途徑和劑量，和副作用的嚴重程度(參見，例如，Maynard等人，A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice[用於良好臨床實踐的SOP指南]，國際藥物出版社(Interpharm Press)，佛羅里達州波卡拉頓(Boca Raton,Fla.),1996；Dent,Good Laboratory and Good Clinical Practice[良好實驗和良好臨床實踐]，厄奇出版社(Urch Publ.)，倫敦，英國，2001)。
施用途徑可以是藉由例如局部或皮膚應用，藉由皮下、靜脈內、腹膜內、腦內、肌內、眼內、動脈內、腦脊內、病灶內施用進行的注射或輸注，或藉由持續釋放系統或植入物(參見例如，Sidman等人，Biopolymers[生物聚合物]22：547-556,1983；Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.[生物醫學材料研究雜誌]15：167-277,1981；Langer,Chem.Tech.[化學技術]12：98-105,1982；Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]82：3688-3692,1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]77：4030-4034,1980；美國專利案號6,350,466和6,316,024)。必要時，組成物也可以包含增溶劑或用於減輕注射部位疼痛的局部麻醉藥如利多卡因，或兩者。此外，也可以採用肺部施用，例如藉由使用吸入器或霧化器以及含有霧化劑的配製物。參見例如，美國專利案號6,019,968、5,985,320、5,985,309、5,934,272、5,874,064、5,855,913、5,290,540和4,880,078；以及PCT公開案號WO 92/19244、WO 97/32572、WO 97/44013、WO 98/31346和WO 99/66903，將該等專利中的每一個藉由引用以其全文併入本文。
此類另外的成分的實例係本領域熟知的。
與第二治療劑(例如，細胞介素、類固醇、化學治療劑、抗生素或放射)共同施用或治療的方法在本領域中係已知的(參見例如，Hardman 等人(編輯)(2001)Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics[Goodman和Gilman的治療的藥理學基礎]，第10增版，麥格勞-希爾集團(McGraw-Hill)，紐約，紐約州；Poole和Peterson(編輯)(2001)Pharmacotherapeutics for Advanced Practice：A Practical Approach[藥物治療學高級實踐：實用方法]，利平科特、威廉姆斯和威爾金斯出版公司(Lippincott,Williams & Wilkins)，費城，賓夕法尼亞州；Chabner和Longo(編輯)(2001)Cancer Chemotherapy and Biotherapy[癌症化學療法和生物療法]，利平科特、威廉姆斯和威爾金斯出版公司(Lippincott,Williams & Wilkins)，費城，賓夕法尼亞州)。治療劑的有效量可以將症狀減少至少10%；至少20%；至少約30%；至少40%、或至少50%。
可以與本發明的抗體軛合物組合施用的另外療法(例如，預防劑或治療劑)可以與本發明的抗體軛合物相隔少於5分鐘、相隔少於30分鐘、相隔1小時、相隔約1小時、相隔約1小時至約2小時、相隔約2小時至約3小時、相隔約3小時至約4小時、相隔約4小時至約5小時、相隔約5小時至約6小時、相隔約6小時至約7小時、相隔約7小時至約8小時、相隔約8小時至約9小時、相隔約9小時至約10小時、相隔約10小時至約11小時、相隔約11小時至約12小時、相隔約12小時至18小時、相隔18小時至24小時、相隔24小時至36小時、相隔36小時至48小時、相隔48小時至52小時、相隔52小時至60小時、相隔60小時至72小時、相隔72小時至84小時、相隔84小時至96小時、或相隔96小時至120小時進行施用。兩種或更多種療法可以在同一患者訪視中施用。
在某些實施方式中，可以配製本發明的抗體軛合物以確保適當的體內分佈。示例性的靶向部分包括葉酸或生物素(參見，例如，Low等人的美國專利案號5,416,016)；甘露糖苷(Umezawa等人，(1988)Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化學與生物物理研究通訊]153：1038)；抗體(Bloeman等人， (1995)FEBS Lett.[歐洲生化學會聯合會快報]357：140；Owais等人 ，(1995)Antimicrob.Agents Chemother.[抗微生物劑化學療法]39：180)；表面活性劑蛋白質A受體(Briscoe等人，(1995)Am.J.Physiol.[美國生理學雜誌]1233：134)；p 120(Schreier等人，(1994)J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]269：9090)；參見K.Keinanen；M.L.Laukkanen(1994)FEBS Lett.[歐洲生化學會聯合會快報]346：123；J.J.Killion；I.J.Fidler(1994)Immunomethods[免疫方法]4：273。
本發明提供了用於向有需要的受試者單獨或與其他療法組合施用包含本發明的抗體軛合物的藥物組成物的方案。本發明的組合療法的療法(例如，預防劑或治療劑)可以同時或依序施用至受試者。本發明的組合療法的療法(例如，預防劑或治療劑)也可以循環施用。循環療法涉及施用第一療法(例如，第一預防劑或治療劑)一段時間，隨後施用第二療法(例如，第二預防劑或治療劑)一段時間並重複這種依序施用，即，該循環，以減少對一種療法(例如，藥劑)的耐藥性形成，以避免或減少一種療法(例如，藥劑)的副作用和/或以改善療法的功效。
本發明的組合療法的療法(例如，預防劑或治療劑)可以並行施用至受試者。
術語「並行」不限於在完全相同的時間施用療法(例如，預防劑或治療劑)，而是意指將包含抗體或其片段的藥物組成物以這樣的順序並在這樣的時間間隔內施用至受試者，該順序和該時間間隔使得本發明的抗體或抗體軛合物可以與一種或多種其他療法一起發揮作用，以提供與如果另外施用它們相比增加的益處。例如，可以將每種療法在相同的時間或以任何次序依序在不同的時間點施用至受試者；然而，如果不在相同的時間施用，則它們應當在時間上充分接近地施用，從而以提供所需的治療或預防效果。可以將每種療法以任何適當的形式和藉由任何合適的途徑分別施用至受試者。在各種實施方式 中，將療法(例如，預防劑或治療劑)相隔少於5分鐘、相隔少於15分鐘、相隔少於30分鐘、相隔少於1小時、相隔約1小時、相隔約1小時至約2小時、相隔約2小時至約3小時、相隔約3小時至約4小時、相隔約4小時至約5小時、相隔約5小時至約6小時、相隔約6小時至約7小時、相隔約7小時至約8小時、相隔約8小時至約9小時、相隔約9小時至約10小時、相隔約10小時至約11小時、相隔約11小時至約12小時、相隔24小時、相隔48小時、相隔72小時、或相隔1周施用至受試者。在其他實施方式中，將兩種或更多種療法(例如，預防劑或治療劑)在同一患者訪視中施用。
組合療法的預防劑或治療劑可以在相同的藥物組成物中施用至受試者。可替代地，組合療法的預防劑或治療劑可以在單獨的藥物組成物中並行施用至受試者。預防劑或治療劑可以藉由相同或不同施用途徑施用至受試者。
應理解，本文描述的實例和實施方式僅用於舉例說明目的，其各種修飾或改變對於熟悉該項技術者將是明瞭的，並包括在本申請的精神和範圍內和所附申請專利範圍的範圍內。
實例
在以下實例中進一步描述了本發明，該等實例不旨在限制申請專利範圍中描述的本發明的範圍。
實例1：連接子中間體的合成
實例1-1：5,5,9,12,15,15-六甲基-8,13-二氧-14-氧雜-3,4-二硫雜-9,12-氯甲酸雜氮十六酯(LI-1)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0701-1862
步驟1：將乙酸(0.025ml，1.3mmol)添加至4-巰基-4-甲基戊酸(250mg，1.69mmol)和2-(吡啶-2-基二磺醯基)乙醇(380mg，2.02mmol)在MeOH(15mL)的溶液中並將混合物在45℃下加熱5天並且然後濃縮並使用15g C18柱藉由ISCO純化，用含有0.05% TFA的5%-40%乙腈(ACN)水溶液洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分，以給出4-((2-羥基乙基)二磺醯基)-4-甲基戊酸(220mg，58.1%產率)。LCMS M+23=247.1,tr=0.768min。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 3.86(t,J=5.8Hz,1H),2.84(t,J=5.8Hz,2H),2.49-2.37(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.29(s,6H)。
步驟2：將DIEA(0.082ml，0.47mmol)和三級丁基甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸酯(44mg，0.23mmol)添加至4-((2-羥基乙基)二磺醯基)-4-甲基戊酸(35mg，0.16mmol)在二氯甲烷(DCM)(5ml)中的溶液中，隨後添加N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(EDCI)(45mg，0.23mmol)。將混合物在室溫攪拌16小時，然後用水淬滅，用DCM萃取，乾燥，濃縮並使用15g C18柱藉由ISCO純化，用含有0.05%TFA的ACN-水洗脫以獲得三級丁基(2-(4-((2-羥基乙基)二磺醯基)-N,4-二甲基戊醯胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(34mg，50%產率)。LCMS M+1=395.2,tr=1.044min。1 H NMR(500MHz，氯仿-d )δ 3.84(t,J =6.0Hz,2H),3.49(s,2H),3.35(t,J =6.1Hz,2H),3.03(s,2H),2.94(s,1H),2.89-2.78(m,5H),2.38(d,J =7.3Hz,2H),2.01-1.90(m,2H),1.83(s,3H),1.44(s,9H),1.30(s,6H)。
步驟3：在0℃將吡啶(0.010ml，0.12mmol)添加至三級丁基(2-(4-((2-羥基乙基)二磺醯基)-N,4-二甲基戊醯胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(27mg，0.068mmol)在DCM(4ml)中的溶液中，然後添加在甲苯(0.3ml)中的20%光氣溶液。將反應物攪拌15分鐘並且然後濃縮以給出5,5,9,12,15,15-六甲基-8,13-二氧-14-氧雜-3,4-二硫雜-9,12-氯甲酸雜氮十六酯(LI-1) ，其無需純化而立即使用。
實例1-2：18-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-5,5,9,12-四甲基-8,13-二側氧基-16-氧雜-3,4-二硫雜-9,12-二氮雜十八烷基(4-硝基苯基)碳酸酯(LI-2)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0702-1863
步驟1：將三氟乙酸(TFA)(1ml)添加至含有三級丁基(2-(4-((2-羥基乙基)二磺醯基)-N,4-二甲基戊醯胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(34mg，0.086mmol)的燒瓶中並將混合物立即濃縮以給出作為TFA鹽的4-((2-羥基乙基)二磺醯基)-N,4-二甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基)戊醯胺。LCMS M+1=295.3,tr=0.619min。
步驟2：將N,N-二異丙基乙胺(DIEA)(0.075ml，0.431mmol)添加至3-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙氧基)丙酸(Mal-PEG1-酸)(18.4mg，0.086mmol)在DMF(2ml)中的溶液中，隨後添加3-[雙(二甲基胺基)甲基鎓基]-3H-苯并三唑-1-氧化物六氟磷酸鹽(HBTU)(33mg，0.086mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後逐滴添加至4-((2-羥基乙基)二磺醯基)-N,4-二甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基)戊醯胺TFA鹽(35mg，0.086 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1ml)中的溶液中。然後將混合物在室溫下攪拌2小時，並使用C18柱藉由質量觸發反相HPLC純化，用含有0.05%TFA的10%-40%乙腈-H2 O洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得N-(2-(3-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙氧基)-N-甲基丙醯胺基)乙基)-4-((2-羥基乙基)二磺醯基)-N,4-二甲基戊醯胺(40.1mg，90%產率)。LCMS M+1=490.3 tr=0.841min。
步驟3：向步驟2中獲得的N-(2-(3-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙氧基)-N-甲基丙醯胺基)乙基)-4-((2-羥基乙基)二磺醯基)-N,4-二甲基戊醯胺(40.1mg，0.082mmol)在DCM(3ml)中的溶液中添加雙(4-硝基苯基)碳酸酯(125mg，0.409mmol)，然後添加DIEA(0.043mL，0.246mmol)。將其在室溫下攪拌4天，並完成反應以形成所希望的產物。將其濃縮並將殘餘物溶解在ACN中，並使用50g C18柱藉由ISCO純化，用含有0.035% TFA的25%-75% ACN水溶液洗脫。合併含有所希望的產物的級分並凍乾以給出18-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-5,5,9,12-四甲基-8,13-二側氧基-16-氧雜-3,4-二硫雜-9,12-二氮雜十八烷基(4-硝基苯基)碳酸酯(LI-2) (44mg，73%產率)。LCMS M+1=655.2,tr=1.177min。將其用少量的雙(4-硝基苯基)碳酸酯和水解的醇副產物污染。
實例1-3：4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(LI-3)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0704-1864
步驟1：在室溫下將(S)-2-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-N-(4-(羥甲基)苯基)-5-脲基戊醯胺(valcit-pab-OH)(100mg，0.264mmol)(購自聯寧生物製藥公司(Levena Biopharma)，聖地牙哥)添加至在DMF(5ml)中的2,5-二側氧基吡咯啶-1-基3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸酯(77mg，0.29mmol)中，隨後添加DIEA(70mg，0.54mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，濃縮，然後使用50g C18水性柱藉由ISCO純化，用含有0.05% TFA的10%-25%ACN-水洗脫。合併含有(S)-2-((S)-2-(3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-N-(4-(羥甲基)苯基)-5-脲基戊醯胺(MP-valcit-pab-OH)的級分並濃縮(79.8mg，0.150mmol，57.1%產率)。LCMS M+1=531.3,tr=0.687min。
步驟2：在室溫下攪拌MP-valcit-pab-OH(33mg，0.062mmol)、雙(4-硝基苯基)碳酸酯(189mg，0.622mmol)和DIEA(0.033mL，0.19mmol)在DMF-DCM(1：4，5ml)中的溶液1周，然後濃縮並藉由矽膠柱純化，用MeOH：DCM(2%至10%)洗脫。合併含有所希望的化合物的級分並濃縮以給出4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯胺基)-3- 甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(LI-3) (20mg，0.029mmol，46%產率)。LCMS M+1=696.3,tr=1.039min。
實例1-4：(S)-4-(2-(3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(LI-4)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0705-3244
步驟1：將N-羥基苯并三唑(HOBT)(509mg，3.77mmol)和DMF(6ml)添加至BocPhe-OH(500mg，1.89mmol)和(4-胺基苯基)甲醇(464mg，3.77mmol)在DCM(30ml)中的溶液中，隨後添加二異丙基碳二亞胺(476mg，3.77mmol)。將混合物在室溫下攪拌的16小時，濃縮以除去DCM並且然後藉由矽膠柱純化，用在DCM中的10% MeOH洗脫以給出三級丁基(S)-(1-((4-(羥甲基)苯基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸酯(1.12g，97%產率)。LCMS M+1=275.2.tr=0.561min。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.99(s,1H),7.88(d,J=7.1Hz,1H),7.39-7.18(m,9H),5.17(s,1H),4.60(s,2H),4.46(s,1H),3.12(d,J=6.9Hz,2H),1.40(s,9H)。
步驟2：將TFA(5ml)和DCM(1ml)添加至三級丁基(S)-(1-((4-(羥甲基)苯基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸酯(1.12g，1.82mmol)中並將混合物立即濃縮。然後將固體溶解在MeOH-DCM(5%)中並從2M Na 2 CO 3 水溶液萃取，乾燥並濃縮以獲得(S)-2-胺基-N-(4-(羥甲基)苯基)-3-苯基丙醯胺基(Phe-pab-OH)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS M+1=271.3 tr=0.618min。
步驟3：將HOBT(200mg，1.48mmol)添加至Phe-pab-OH(400mg，1.48mmol)和3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸(250mg，1.480mmol)在DCM-DMF(5：1，24ml)中的溶液中，隨後添加二異丙基碳二亞胺(187mg，1.48mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，濃縮並藉由矽膠柱純化，用在DCM中的5% MeOH洗脫。合併含有所希望的產物的級分並濃縮。將混合物使用50g C18水性柱藉由反相ISCO進一步純化，用含有0.05% TFA的10%-50%乙腈-H2O洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為游離鹼的(S)-2-(3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯胺基)-N-(4-(羥甲基)苯基)-3-苯基丙醯胺基(MP-Phe-pab-OH)(0.214g，32.6%產率)。LCMS M+1=422.2,tr=0.851min。1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ 8.40(s,1H),7.45(d,J=8.5Hz,2H),7.25(ddd,J=20.2,7.7,3.3Hz,7H),6.80(d,J=7.8Hz,1H),6.70(s,2H),4.62(td,J=8.0,6.2Hz,1H),4.51(s,2H),3.64(t,J=7.0Hz,2H),3.13(dd,J=13.9,6.2Hz,1H),2.93(dd,J=13.9,8.1Hz,1H),2.54-2.31(m,2H)。
步驟4：將(S)-2-(3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯胺基)-N-(4-(羥甲基)苯基)-3-苯基丙醯胺基(MP-Phe-pab-OH)(89.3mg，0.212mmol)、雙(4-硝基苯基)碳酸酯(645mg，2.119mmol)和DIEA(0.111mL，0.636mmol)的溶液在室溫下攪拌2天，然後濃縮並藉由矽膠柱純化，用2%-6% MeOH：DCM洗脫。收集含有所希望的產物的級分並濃縮以給出(S)-4-(2-(3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(LI-4) (116mg，89%產率)。LCMS M+1=587.2,tr=1.268min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.21(s,1H),8.46(d,J=8.1Hz,1H),8.40-8.23(m,2H),7.68-7.56(m,4H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),7.30(d,J=4.4Hz,4H),7.01(s,2H),5.28(s,2H),4.68(dt,J=8.7,4.4Hz,1H),3.63-3.48(m,2H),3.36(s,4H),3.05(dd,J=13.7,5.5Hz,1H),2.92-2.83(m,2H),2.44-2.34(m,2H)。
實例1-5：4-((S)-2-((S)-2-(3-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙氧基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(LI-5)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0707-1866
步驟1：將DIEA(204mg，1.6mmol)添加至Mal-PEG1-酸(112mg，0.53mmol)在DMF(10ml)中的溶液中，隨後添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)(200mg，0.53mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘並且然後添加至(S)-2-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-N-(4-(羥甲基)苯基)-5-脲基戊醯胺(valcit-pab-OH)(購自聯寧生物製藥公司(Levena Biopharma)，聖地牙哥)(200mg，0.527mmol)在DMF(5ml)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h，然後濃縮，並使用50g C18柱藉由反相ISCO純化，用含有0.05%TFA的10%-40%乙腈-H2O洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為游離鹼的(S)-2-((S)-2-(3-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙氧基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-N-(4-(羥甲基)苯基)-5-脲基戊醯胺(MPEG1-vc-pab-OH)(190mg，57%產率)。LCMS M+1=575.3,tr=0.658min。
步驟2：將(S)-2-((S)-2-(3-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙氧基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-N-(4-(羥甲基)苯基)-5-脲基戊醯胺(MPEG1-valcit-pabOH)(57.5mg，0.100mmol)、雙(4-硝基苯基)碳酸酯 (130mg，1.0mmol)和DIEA(0.056mL，0.32mmol)的溶液在室溫下攪拌2天。然後濃縮混合物並藉由矽膠柱純化，用2%-6% MeOH：DCM洗脫並收集含有所希望的產物的級分並濃縮以給出4-((S)-2-((S)-2-(3-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙氧基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(LI-5) (59mg，80%產率)。LCMS M+1=740.2,tr=1.02min。
實例1-6：三級丁基(2S,4S)-2-(((氯羰基)氧基)甲基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸酯(LI-6)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0708-1867
向乾燥燒瓶中引入碳酸鉀(257mg，1.7當量)，然後引入甲苯(5mL)。在-35℃在氮氣下添加在甲苯中的光氣(2.4mL，15%在甲苯中，3.0當量)。向該劇烈攪拌的懸浮液中逐滴添加(2S,4S)-三級丁基4-氟-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸酯(1.093mmol，1.0當量)在甲苯(3.6ml)中的溶液。添加完成後，將混合物在低溫(約-35℃至0℃)下攪拌30分鐘。除去冷浴，並將混合物在室溫下再攪拌1h，然後藉由具有0.45微米孔的注射器式過濾器過濾。用旋轉蒸發儀在真空下除去揮發物，並將得到的澄清黃淡色油狀物不經進一步純化直接使用。
實例1-7：酮-輔酶A類似物(LI-7)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0708-1868
將輔酶A三鋰鹽(259mg，西格瑪公司，測定>93%)溶解在2.0mL的含5mM EDTA的100mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.5)中，然後添加3-丁烯-2- 酮(29.0μL，奧德里奇公司(Aldrich)，99%)。反應在20℃進行75分鐘。接下來，將反應混合物載入到反相RediSep Rf Gold® C18Aq柱(特利丹蒂斯科公司(Teledyne Isco))上，在該柱上將產物以100% H2 O洗脫。合併含產物的級分並凍乾，得到呈結晶固體的連接子中間體(LI-7) 。MS(ESI+)m/z 838.2(M+1)。H-NMR(400MHz,D2 O)δ 8.525(s,1H),8.235(s,1H),6.140(d,1H,J=7.2Hz),4.746(m,1H),4.546(bs,1H),4.195(bs,1H),3.979(s,1H),3.786(dd,1H,J=4.8,9.6Hz),3.510(dd,1H,J=4.8,9.6Hz),3.429(t,2H,J=6.6Hz),3.294S(t,2H,J=6.6Hz),2.812(t,2H,J=6.8Hz),2.676(t,2H,J=6.8Hz),2.604(t,2H,J=6.8Hz),2.420(t,2H,J=6.6Hz),2.168(s,3H),0.842(s,3H),0.711(s,3H)(注意：未報告與D2 O重疊的一些峰)。
實例1-8：4-((三級丁氧羰基)胺基)丁酸酐(LI-8)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0709-1869
經由注射器向4-((三級丁氧羰基)胺基)丁酸(1.0g，4.9mmol)在無水二氯甲烷(30ml)中的溶液中添加DCC(0.53g，2.56mmol)在無水二氯甲烷(5ml)中的溶液。攪拌1小時後，通過注射器式過濾器過濾尿素沈澱，並在真空下除去溶劑。獲得呈白色固體的4-((三級丁氧羰基)胺基)丁酸酐(LI-8)(1g，105%產率)，其無需進一步純化即可使用。
實例1-9：(((4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺基)苄基)氧基)羰基)甘胺酸(LI-9)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0709-1870
將DIEA(25.8mg，0.2mmol)添加至溶解在1mL DMF中的甘胺酸(16.7mg，0.06mmol)中並添加連接子中間體(LI-3) (34.8mg，0.05mmol)，隨後添加HOAT(8.2mg，0.06mmol)。然後將混合物在室溫攪拌過夜。完成後，減壓除去DMF，並將粗產物藉由反相ISCO純化，用5%-50%乙腈-H2 O洗脫。合併含有所希望的產物的級分並凍乾以獲得(((4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺基)苄基)氧基)羰基)甘胺酸(LI-9) (16.4mg，49%產率)。LCMS M+1=632.3,tr=0.714min。
實例2：環二核苷酸(CDN)中間體的合成
實例2-1：2-(甲基胺基)乙基(9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基甲酸酯(CDNI-1)的合成
步驟1：
Figure 108139544-A0202-12-0710-1871
在-78℃下向15%光氣甲苯溶液(14.4ml，21.7mmol)在無水DCM(30ml)中的溶液中添加三級丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(1.76g，10.0mmol)和吡啶(1.85ml，23.4mmol)在DCM(10ml)中的溶液。將混合物在-78℃下攪拌10分鐘，溫熱至室溫，攪拌另外的20分鐘，然後濃縮，並在真空下進一步除去殘餘溶劑。將化合物(T1-1)Et 3 N鹽(300mg，0.334 mmol)溶解在吡啶(5ml)中，然後添加至殘餘物中，並將混合物在室溫下攪拌1小時，得到約60%的轉化率，約30%二元加合物。將水添加到混合物中，並將混合物攪拌10分鐘，然後濃縮。將殘餘物懸浮在DMSO中，並使用15.5g C18水性柱藉由ISCO純化，用含有10mM HOAc-Et3 N的ACN-水5%-50%，水相洗脫。收集含有一元加合物Et3 N鹽的級分並濃縮。(131mg)LCMS M+1=896.1,tr=0.770min。1 H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ 8.96(d,J =6.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.57(s,1H),8.42(s,1H),8.18(s,1H),6.44(d,J =16.8Hz,1H),6.36(d,J =17.3Hz,1H),5.46(ddd,J =51.9,15.5,3.8Hz,2H),5.24-4.99(m,2H),4.64-4.50(m,2H),4.47-4.30(m,4H),4.00(dt,J =10.3,4.8Hz,2H),3.64(t,J =5.9Hz,2H),3.58(s,2H),3.18(q,J =7.3Hz,22H),3.01-2.83(m,7H),1.46(s,8H),1.41(d,J =7.6Hz,10H),1.29(t,J =7.3Hz,35H)。
注意：收集含有二元加合物的級分並濃縮(218mg)。LCMS M+1=1097.1,tr=0.958min)。然後藉由用NaOH處理二元加合物獲得一元加合物和起始化合物(T1-1) 。具體地，將二元加合物溶解在ACN(10ml)中，然後添加水(20ml)，隨後添加1.2g NaOH。將混合物在50℃下攪拌4小時，用10% HCl中和，然後濃縮。將殘餘物藉由反相ISCO C18柱進行純化，用含有10mM Et3 N HOAc的10%-40%乙腈-H2 O洗脫以給出一元加合物(106mg)。
步驟2：
Figure 108139544-A0202-12-0711-1872
向含有4-甲基苯硫醇鈉鹽(318mg，2.16mmol)的燒瓶中添加TFA(5ml)，並攪拌混合物直至固體幾乎完全溶解。然後將混合物添加至含有來自步驟1的一元加合物的燒瓶(237mg，0.216mmol)中，並將混合物攪拌2分鐘，然後濃縮。LCMS顯示出完全的Boc去保護，但是剩餘約1/3的三級丁硫加合物。將殘餘物溶解在DMSO中，並使用C18水性柱藉由ISCO進行純化，用含有0.05% TFA的5%-30% ACN-水洗脫。收集含有所希望的產物的級分並濃縮以給出(CDNI-1) (107mg，39.2%產率)(LCMS M+1=796.1,tr=0.555min)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.34(s,1H),8.83(b,7H),8.09(s,1H),6.41(d,J=15.2Hz,1H),6.30(d,J=15.2Hz,1H),5.70-5.51(m,1H),5.44(d,J=51.8Hz,1H),5.03(d,J=25.7Hz,2H),4.49-4.33(m,4H),4.27(s,2H),3.90-3.55(m,2H),3.10(d,J=51.8Hz,1H),2.91-2.57(m,2H)
注意：收集含有三級丁硫加合物的級分(LCMS M+1=852.1,tr=0.792min)，靜置3天後，將三級丁硫加合物轉化為(CDNI-1) (37mg，0.029mmol，13%產率)。
實例2-1：4-((S)-2-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺基)苄基(2-(((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基甲醯基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(CDNI-2)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0712-1873
步驟1：將4-((S)-2-((S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺基)苄基2-(4-硝基苯基)乙酸酯(Fmoc-Val-Cit-PABC- PNP)(23.18mg，0.030mmol)(購自聯寧生物製藥公司(Levena Biopharma)，聖地牙哥)、DIEA(0.024mL，0.137mmol)和3-羥基三唑[4,5-b]吡啶(HOAT)(3.74mg，0.027mmol)添加至含有在DMF(2mL)中的(CDNI-1) (25mg，0.027mmol)的圓底燒瓶中。將反應物在室溫下攪拌4小時，然後加熱至45℃，並攪拌另外的1小時。然後將混合物濃縮並將使用15.5g C18水性柱藉由ISCO純化殘餘物，用含有0.05%TFA的5%-60% ACN-水洗脫。獲得Fmoc-vc-pabc-(CDNI-2)(34.4mg，81%產率)。LCMSM/2+1=712.3,tr=1.007min。
步驟2：將哌啶(0.200ml)添加到Fmoc-vc-pabc-(CDNI-2)(34.4mg，0.022mmol)TFA鹽在DMF(5mL)中的溶液中並將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後濃縮。使用C18水性柱藉由反相ISCO純化殘餘物，用含有0.05% TFA的5%-35%乙腈-H2 O洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分至作為TFA鹽的(CDNI-2) (31.1mg，92%產率)。LCMS M+1=1201.2 tr=0.671min。
實例2-3：(CDNI-3)
Figure 108139544-A0202-12-0713-1874
的合成
步驟1：a)將Et 3 N(1ml)添加至在吡啶(30ml)中的化合物(T1-2)銨鹽(400mg，0.552mmol)中，並將混合物濃縮。重複該過程兩次以獲得化合物(T1-2)的三乙胺鹽。
b)在-78℃下將三級丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(290mg，1.66mmol)在DCM(10ml)中的溶液與吡啶(0.313mL，3.86mmol)一起添加到15%光氣甲苯溶液(4.4ml)在DCM(20ml)中的溶液中並將混合物攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫並濃縮，以獲得2-((三級丁氧羰基)(甲基)胺基)乙基氯甲酸酯。
步驟2：將化合物(T1-2) Et3 N鹽重懸在無水吡啶(30ml)中，然後添加至步驟1b)的2-((三級丁氧羰基)(甲基)胺基)乙基氯甲酸酯中，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後添加水並將混合物濃縮。將殘餘物懸浮在DMSO-水中，然後使用C18柱，15.5g水性柱藉由反相ISCO進行純化，用含有10mM Et3 N HOAc的2%-40%乙腈-H2 O洗脫。收集含有所希望的Boc保護的一元加合物的級分(387mg，57.7%產率)並凍乾。M+1=892.2.tr=0.770min。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ 8.83(s,1H),8.34(s,1H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),6.33(dd,J =25.9,6.9Hz,2H),6.10(s,1H),5.51(s,1H),5.33(s,1H),4.68(s,1H),4.51-4.14(m,7H),4.03(d,J =9.5Hz,1H),3.70-3.56(m,1H),3.45(s,2H),3.17(d,J =7.3Hz,22H),2.88(s,4H),1.40(s,4H),1.29(t,J =7.3Hz,33H)。
步驟3：將TFA(5mL)添加至含有4-甲基苯硫醇鈉鹽(200mg，1.36mmol)的燒瓶中，並將混合物攪拌直至完全溶解。然後將混合物添加至含有來自步驟2的Boc保護的一元加合物的另一個燒瓶(250mg，0.228mmol)中，並且在室溫下1分鐘後除去TFA。然後將混合物溶解在DMSO中，並使用15g C18水性柱藉由反相ISCO進行純化，用含有0.05%TFA的2%-20%乙腈-H2 O洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為TFA鹽的去保護一元加合物(CDNI-3) 。LCMS M+1=792.0,tr=0.611min。1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.37(d,J =41.6Hz,2H),8.89(s,1H),8.70(s,1H),8.43(s,1H),8.30(s,1H),6.33(d,J =7.8Hz,1H),6.21(d,J =8.2Hz,1H),5.51-5.24(m,2H),4.72-4.62(m,1H),4.49(s,1H),4.41(s,1H),4.31(s,3H),4.07(s,2H),3.85(s,1H),3.43(s,1H),3.23(s,1H),2.67(s,2H)。
注意：收集含有三級丁硫加合物的級分，靜置3天後，將三級丁硫加合物轉化為(CDNI-3) 。
實例2-4：(CDNI-4)
Figure 108139544-A0202-12-0715-1875
的合成
Figure 108139544-A0202-12-0715-1876
步驟1：經10分鐘將二碳酸二三級丁酯(4.26g，19.5mmol)逐滴添加到4-(甲基胺基)丁酸鹽酸鹽(2.0g，13.0mmol)在MeOH(25mL)和Et 3 N(7.26mL，52.1mmol)中的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌22小時，然後濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc(100mL)中，並用冰冷的0.1N HCl溶液(20.0mL)洗滌。然後將有機層用水洗滌至中性pH，然後用飽和NaCl洗滌。將EtOAc層經Na 2 SO 4 乾燥並濃縮以給出4-((三級丁氧羰基)(甲基)胺基)丁酸(2.08g，70%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 3.28(t,J=6.9Hz,2H),2.84(s,3H),2.35(t,J=7.2Hz,2H),1.84(p,J=7.1Hz,2H),1.45(s,9H)。
步驟2：在N 2 下將二環己基碳二亞胺(704mg，3.41mmol)在10ml無水DCM中的溶液逐滴添加到含有在無水DCM(20ml)中的4-((三級丁氧羰基)(甲基)胺基)丁酸(1.43g，6.56mmol)的燒瓶中。將混合物攪拌2小時，然後濃縮至約15mL，過濾並在真空下除去溶劑。將粗品經0.45微米過濾器過濾兩 次以得到呈淺黃色油狀物的4-((三級丁氧羰基)(甲基)胺基)丁酸酐(1.36g，99%產率)。1 H NMR(500MHz，氯仿-d )δ 3.28(t,J =6.9Hz,2H),2.84(s,3H),2.46(t,J =7.3Hz,2H),1.87(p,J =7.2Hz,2H),1.45(s,9H)。
步驟3：將在DMF(1.6mL)中的4-((三級丁氧羰基)(甲基)胺基)丁酸酐(152.0mg，0.366mmol)添加至在吡啶(0.8mL)中的化合物(T1-2) (63.1mg，0.091mmol)中。將反應混合物在室溫下攪拌3天，然後除去溶劑。使用C18柱，50g水性柱藉由反相ISCO對殘餘物進行純化，用5%-50% MeCN/水(含有10mM Et3 N HOAc)洗脫。收集含有所希望的boc保護的一元加合物的級分並凍乾(45.3mg，56%產率)。LCMS M+1=890.20,tr=0.787min。
步驟4：將TFA(2mL)添加到含有4-甲基苯硫醇鈉鹽的燒瓶中，並攪拌混合物直至完全溶解，然後添加到含有來自步驟3的boc保護的一元加合物的另一個燒瓶中。立即除去TFA並將混合物溶解在DMSO中，並藉由反相ISCO C18柱，15g C18水性柱進行純化，用含有0.05% TFA的2%-20%乙腈-H2 O洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為TFA鹽的(CDNI-4) (35.0mg，89%產率)。LCMS M+1=790.2,tr=0.220min。
實例2-5：(CDNI-5)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0716-1877
Figure 108139544-A0202-12-0717-1878
步驟1：a)將化合物(T1-2) (20mg,0.028mmol)銨鹽溶解在5ml吡啶中並且然後添加0.06ml Et3 N。將混合物濃縮，並將該過程重複兩次，以獲得化合物(T1-2) 三乙銨鹽。
b)在-78℃下將三級丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(84mg，0.44mmol)在DCM(3ml)中的溶液與吡啶(0.072mL，0.88mmol)一起添加至15%光氣甲苯溶液(0.88ml)在DCM(10ml)中的溶液中。將混合物攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫並濃縮，以給出1-((三級丁氧羰基)(甲基)胺基)丙-2-基氯甲酸酯。
步驟2：將化合物(T1-2) Et3 N鹽重懸於無水吡啶(1ml)中，然後添加至1-((三級丁氧羰基)(甲基)胺基)丙-2-基氯甲酸酯。將混合物攪拌30分鐘，然後添加水。將混合物濃縮，溶解在DMSO-水中，並使用C18柱，15.5g水性柱藉由反相ISCO進行純化，用含有10mM Et3 N HOAc的2%-40%乙腈-H2 O洗脫。收集含有所希望的Boc保護的一元加合物的級分並凍乾(33mg，43%產率)。M+1=906.1,tr=0.785min。
步驟3：將TFA(2mL)添加到含有4-甲基苯硫醇鈉鹽的燒瓶中，並攪拌混合物直至完全溶解，然後添加到含有來自步驟3的boc保護的一元 加合物(33mg，0.030mmol)的另一個燒瓶中。立即除去TFA並然後將混合物溶解在DMSO中，並使用15.5g C18水性柱藉由反相ISCO進行純化，用含有0.05% TFA的2%-20%乙腈-H2 O洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為TFA鹽的(CDNI-5) (21mg，55%產率)。LCMS M+1=806.0,tr=0.586min。
實例2-6：(CDNI-6)
Figure 108139544-A0202-12-0718-1879
的合成
使用針對中間體(CDNI-3)的合成所描述的方法製備中間體(CDNI-6)，除了使用化合物(T1-5)代替化合物(T1-2)。
作為TFA鹽的中間體(CDNI-6)(25.6mg，66.8%產率)。LCMS M+1=794.1,tr=0.518min。
實例2-7：(CDNI-7)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0718-1880
Figure 108139544-A0202-12-0718-1881
使用針對中間體(CDNI-4)的合成所描述的方法製備中間體(CDNI-7)，除了使用化合物(T1-5)代替化合物(T1-2)。
作為TFA鹽的中間體(CDNI-7) (10.0mg，8%產率)。LCMS M+1=792.2,tr=0.381min。
實例2-8：(CDNI-8)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0719-1882
使用針對中間體(CDNI-3)的合成所描述的方法製備中間體(CDNI-8)，除了使用化合物(T1-3)代替化合物(T1-2)。
實例2-9：(CDNI-9a)和(CDNI-9b)的合成：
a)(CDNI-9a)的合成：
Figure 108139544-A0202-12-0719-1883
使用針對中間體(CDNI-3)的合成所描述的方法製備中間體(CDNI-9a)，除了使用化合物(T1-6)代替化合物(T1-2)。
中間體(CDNI-9a)(32.1mg，39.0%產率)(LCMS M+1=796.0,tr=0.406min)。
但是，對製備2-((三級丁氧羰基)(甲基)胺基)乙基氯甲酸酯的步驟1進行了如下修改：
在N 2 下將三級丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(175mg，0.736mmol)和K 2 CO 3 (43mg,0.626mmol)添加至燒瓶中，然後添加甲苯(10mL)並將混合物冷卻至-15℃。攪拌混合物，並逐滴添加光氣在甲苯中的溶液(1.1mmol，15%在甲苯中)。將混合物在低溫(-15℃至0℃)下攪拌另外的30分鐘，溫熱至室溫，再攪拌1小時。用注射器過濾器(0.45微米孔)過濾混合 物，除去溶劑以給出呈透明淡黃色油狀物的2-((三級丁氧羰基)(甲基)胺基)乙基氯甲酸酯，其無需進一步純化即可直接使用。
b)(CDNI-9b) 的合成：
Figure 108139544-A0202-12-0720-1884
在中間體(CDNI-9a)合成過程中也獲得了中間體(CDNI-9b)。CDN中間體(CDNI-9a)和CDN中間體(CDNI-9b)不能分離。(CDNI-9a).CDN中間體(CDNI-9a)和CDN中間體(CDNI-9b)(32.1mg，39.0%產率)(LCMS M+1=796.0,tr=0.406min)。
實例2-10：(2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-2-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-(6-((3-胺丙基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷5,12-二氧化物(CDNI-10)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0720-1885
步驟1：將HOAc(0.020ml)和三級丁基(3-側氧基丙基)胺基甲酸酯(10mg，0.058mmol)添加至化合物(T1-1)(5mg，0.0056mmol)在MeOH(1ml)中的懸浮液中，並將混合物在50℃下加熱16小時(LCMS顯示亞胺形成緩慢，M+1 850.2 tr=0.680min)，然後添加NaBH 3 CN(0.35mg，0.0056mmol)，並將反應物在室溫下攪拌2小時。LCMS表明約25%的轉化率。M+1=852.1 tr=0.708min。添加另外的5mg三級丁基(3-側氧基丙基)胺基甲酸酯，並 將混合物在50℃加熱2小時，然後添加5mg NaBH3 CN。將混合物攪拌1小時，並藉由LCMS監測轉化率。重複添加5mg另外的三級丁基(3-側氧基丙基)胺基甲酸酯和5mg另外的NaBH3 CN的過程，直到獲得約50%的轉化率。濃縮混合物，將殘餘物溶解在2ml MeOH中，並使用C18柱藉由質量觸發的反相HPLC純化，用含有0.05% TFA的13%-29%乙腈-H2 O洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為TFA鹽的三級丁基(3-((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)胺基甲酸酯。LCMS M+1=852.1 tr=0.695min。
步驟2：用TFA(1ml)處理三級丁基(3-((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)胺基甲酸酯(1mg，0.001mmol)並立即濃縮。添加H2 O和ACN(1：1)並凍乾樣本以給出作為TFA鹽的(2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-2-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-(6-((3-胺丙基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷5,12-二氧化物(0.9mg，30%產率)。LCMS M+1=748.0,tr=0.227min。
實例2-11：
a)((2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-基)甲基(9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)碳酸酯(CDNI-11a)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0722-1886
步驟1：經5分鐘將化合物(T1-6) Et3 N鹽(224mg，0.25mmol)與在NMP(0.5mL)和DCM(1.5mL)中的吡啶(88uL，7.0當量)一起添加至在DCM(1.5mL)中的(2S,4S)-三級丁基2-(((氯羰基)氧基)甲基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸酯(LI-6) 。將混合物在室溫下攪拌一小時。將水添加至反應物中，並將其再攪拌10分鐘，然後濃縮。將混合物懸浮於DMSO中並使用15.5g C18水性柱藉由ISCO進行純化，用含有10mM HOAc-Et3 N的ACN-水5%-50%水相洗脫以給出二元加合物，二-三級丁基5,5'-(((((((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2,9-二基)雙(9H-嘌呤-9,6-二基))雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(氧基))雙(亞甲基))(3S,3'S,5S,5'S)-雙(3-氟吡咯啶-1-甲酸酯)(149.5mg)。LCMS M+1=1185.1,tr=0.944min。
步驟2：將來自步驟1的二元加合物(149.5mg)溶解在ACN(5ml)中，然後添加水(10ml)，隨後添加0.6g NaOH。將該混合物在50℃下攪 拌4小時，然後用4M HCl中和，然後濃縮。將殘餘物藉由反相ISCO，C18柱進行純化，用含有10mM Et3 N HOAc的10%-50%乙腈-H2 O洗脫以給出保護的一元加合物，三級丁基(2S,4S)-2-((((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基甲醯基)氧基)甲基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸酯(32.0mg)。LCMS M+1=940.1,tr=0.750min。
步驟3：將TFA(2.0ml)添加至含有來自步驟2的一元加合物的燒瓶(32.0mg，0.028mmol)中，並將混合物攪拌2分鐘，然後濃縮。將殘餘物溶解在DMSO中，並使用C18水性柱藉由ISCO進行純化，用含有0.05% TFA的5%-30% ACN-水洗脫以給出((2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-基)甲基(9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基甲酸酯(CDNI-11a) (13.1mg，44.0%產率)(LCMS M+1=840.0,tr=0.407min)。
b)((2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-基)甲基(9-((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基甲酸酯(CDNI-11b) 的合成
Figure 108139544-A0202-12-0723-1887
在中間體(CDNI-1a) 合成過程中也獲得了中間體(CDNI-11b) 。CDN中間體(CDNI-11a) 和CDN中間體(CDNI-11b) 不能分離。(CDNI-1a) .CDN中間體(CDNI-11a) 和CDN中間體(CDNI-9b) (13.1mg，44.0%產率)(LCMS M+1=840.0,tr=0.407min)。
實例2-12：N-(9-((2R,3R,5R,7aR,9R,10R,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)-4-(甲基胺基)丁醯胺(CDNI-12)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0724-1888
步驟1：將4-((三級丁氧羰基)(甲基)胺基)丁酸酐(241mg，0.580mmol)添加至化合物(T1-1)Et 3 N鹽(40mg，0.045mmol)在吡啶(5ml)的溶液中並加熱至50℃並攪拌72小時。添加DMAP(10mg)和50mg更多的酸酐，並將反應物在50℃攪拌8小時，然後濃縮並使用15g C18水性柱用反相ISCO純化，並用5%-45%乙腈-H 2 O(含有10mM Et 3 N HOAc的水相)洗脫。收集含有所希望的產物的級分並凍乾以獲得作為Et 3 N鹽的boc保護的中間體CDNI-12(8mg，16%產率)。LCMS M+1=894.0,tr=0.776min。
注意：如CDNI-4的合成中該合成4-((三級丁氧羰基)(甲基)胺基)丁酸酐。
步驟2：將TFA(1ml)添加到含有boc保護的中間體CDNI-12 Et3 N鹽(8mg，0.007mmol)的燒瓶中，然後立即濃縮。使用15g C18柱藉由反相ISCO對殘餘物進行純化，用含有0.05% TFA的5%-45%乙腈-H2 O洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為TFA鹽的中間體CDNI-12 (3.7mg，49.6%產率)。LCMS M+1=794.0,tr=0.636min。
實例2-13：4-胺基-N-(9-((2R,3R,5R,7aR,9R,10R,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)丁醯胺(CDNI-13)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0725-1889
步驟1：將4-((三級丁氧羰基)胺基)丁酸酐(LI-8)添加至化合物(T1-1)Et 3 N鹽(30mg，0.033mmol)在吡啶(5ml)中的溶液中(390mg，1.00mmol)，並在50℃下加熱3天。然後將反應混合物濃縮並使用15g C18柱藉由反相ISCO對粗品進行純化，用5%-60%乙腈-H 2 O(含有10mM Et 3 N HOAc的水相)洗脫。分離含有所希望的產物的級分並濃縮以獲得作為Et 3 N鹽的boc保護的中間體CDNI-13(10mg，28%產率)。LCMS M+1=880.1,tr=0.731min。
步驟2：將TFA(2ml)添加到含有boc保護的中間體CDNI-12 Et 3 N鹽(10mg，0.009mmol)的燒瓶中，並立即濃縮。使用15g C18水性柱藉 由反相ISCO對粗品進行純化，用含有0.05% TFA的5%-60%乙腈-H2 O洗脫。合併含有所希望的產物的級分並凍乾以獲得作為TFA鹽的中間體CDNI-13 (11.2mg，96%產率)。LCMS M+1-H2 O=762.0,tr=0.608min。
實例2-14：三級丁基((S)-1-((4-((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基)-4-側氧基丁基)胺基)-1-側氧基-5-脲基戊烷-2-基)胺基甲酸酯(CDNI-14)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0726-3020
步驟1：向(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-5-脲基戊酸(Boc-Cit-OH購自巴亨公司(Bachem))(2.7mg，0.01mmol)在DMF(1ml)中的溶液中添加DIEA(0.017mL，0.10mmol)並且然後添加HATU(3.8mg，0.01mmol)。將反應混合物在室溫攪拌5分鐘，然後添加到CDN中間體(CDNI-13)TFA鹽(10mg，0.01mmol)在DMF中的溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌5小時，然後濃縮。使用15g C18水性柱藉由反相ISCO對殘餘物進行純化，用5%-40%乙腈-H 2 O(含有10mM Et 3 N HOAc的水相)洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為Et 3 N鹽的boc保護的中間體CDNI-14(2.9mg，24%產率)。LCMS M+1=1037.1,tr=0.699min。
步驟2：將TFA(1ml)添加到含有boc保護的中間體CDNI-14 Et 3 N鹽(2.9mg，0.0028mmol)的燒瓶中，將溶液攪拌1分鐘，然後濃縮以給 出作為TFA鹽的CDN中間體(CDNI-14) (2.9mg，100%產率)。LCMS M+1=937.1,tr=0.598min。
實例2-15：(S)-2-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-N-(4-((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基)-4-側氧基丁基)-5-脲基戊醯胺(CDNI-15)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0727-1891
步驟1：向含有(三級丁氧羰基)-L-纈胺酸(Boc-Val-OH購自自諾倫生物公司(Novabiochem))(1.2mg，0.0056mmol)的小瓶中添加DMF(1ml)，然後添加HATU(2.1mg，0.0056mmol)和DIEA(3.6mg，0.028mmol)。將混合物攪拌2分鐘，然後添加到含有在DMF(1ml)中的中間體CDNI-14 TFA鹽(2.9mg，0.0028mmol)的溶液中。將反應物在室溫下攪拌1天並且然後濃縮。使用15g C18水性柱藉由反相ISCO對殘餘物進行純化，用5%-40%乙腈-H 2 O(含有10mM Et 3 N HOAc的水相)洗脫。濃縮含有所希望的 產物的級分以獲得作為Et3 N鹽的boc保護的中間體CDNI-15(1.8mg，48%產率)。LCMS M+1=1136.2,tr=0.791min。
步驟2：將TFA(1ml)添加到含有boc保護的中間體CDNI-15 Et3 N鹽(1.8mg，0.0013mmol)的燒瓶中，將溶液攪拌1分鐘，然後濃縮以給出作為TFA鹽的中間體CDNI-15 (1.7mg，100%)。將化合物不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS M+1=1036.1,tr=0.621min。
實例2-16：(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基甲醯基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲醯基)氧基)甲基)-2-(3-胺基丙醯胺基)苯氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-羧酸(CDNI-16)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0729-1892
步驟1：向中間體CDNI-1 TFA鹽(15mg，0.015mmol)和(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)丙醯胺基)-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三乙酸三酯(參見Bioconjugate Chem.[生物軛合化學]2006,17,831-840)(16mg，0.018mmol)在DMF(1ml)中的溶液中添加DIEA(0.026ml，0.15mmol)和HOAT(2.0mg，0.015mmol)。將反應物在室溫攪拌16小時。然後藉由高真空除去溶劑，並使用15g C18柱藉由反相ISACO對粗品進行純化，用5%-60%乙腈-H2 O(含有10mM Et3 N HOAc的水相)洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為Et3 N鹽的Fmoc保護的中間體CDNI-16(20.2mg，78%產率)。LCMS M/2+1=785.8,tr=1.094min。
步驟2：將LiOH(9.3mg，0.388mmol)在水中的溶液添加到含有Fmoc保護的中間體CDNI-16(20.2mg，0.011mmol)Et3 N鹽和MeOH(4mL)的小瓶中，並將混合物在室溫下攪拌16小時。然後將其用HOAc中和並濃縮。使用43g C18水性柱藉由反相ISCO對粗品進行純化，用5%-35%乙腈-H2 O(含有10mM Et3 N HOAc的水相)洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為Et3 N鹽的中間體CDNI-16 (23.2mg，135%產率)。LCMS M+1=1207.9,tr=0.811min。
實例2-17：((2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-基)甲基(9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基甲酸酯(CDNI-17)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0730-1893
使用針對CDNI中間體(CDNI-11)所述的方法合成中間體(CDNI-17)，除了用化合物(T1-1)Et 3 N鹽代替化合物(T1-6)Et 3 N鹽。
實例2-18：2-疊氮基乙基(9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基甲酸酯(CDNI-18)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0731-1894
步驟1：在-78℃下將雙光氣溶液(275mg，1.41mmol)添加到2-疊氮基乙醇(87mg，1.00mmol)在DCM(10ml)中的溶液中，並將該混合物緩慢升溫至室溫。15分鐘後，溶液變澄清。濃縮反應物，並在真空下除去溶劑和其他揮發性試劑，以獲得2-疊氮基乙基氯甲酸酯，其無需進一步純化即可用於步驟2。
步驟2：經30分鐘，將在DCM(1ml)中的2-疊氮基乙基氯甲酸酯(149mg，1.00mmol)分批添加至溶解在吡啶(2ml)中的化合物(T1-1) Et3 N鹽(30mg，0.033mmol)中。然後添加Et3 N(0.03ml)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮溶液，然後添加水和乙腈。然後添加1N NaOH(5ml)，並將反應物在60℃下攪拌2小時，形成一元和二元加合物。將反應物用HOAc中和，濃縮，然後懸浮在DMSO中，並使用43g C18水性柱藉由反相ISCO純化，用5%-35%乙腈-水(含有10mM Et3 N HOAc的水相)洗脫。收集含有一元加合物的級分並濃縮，以給出作為Et3N鹽的CDNI中間體(CDNI-18) (20mg，45%產率)。LCMS M+1=808.0,tr=0.764min。
實例2-19：N-(9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)-4-疊氮基丁醯胺(CDNI-19)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0732-1895
步驟1：將4-疊氮基丁酸(259mg，2.01mmol)溶解在DCM(5ml)中，並添加草醯氯(190mg，1.5mmol)，然後添加DMF(0.005ml)。將反應物在室溫攪拌1小時，然後濃縮以獲得4-疊氮基丁醯氯，其無需進一步純化即可用於下一步。
步驟2：將4-疊氮基丁醯氯(94mg，0.64mmol)溶解在DCM(0.32ml)中並添加至二-2’-F-RR-CDA Et3 N鹽(30mg，0.033mmol)在吡啶(3ml)中的溶液中。在70℃下攪拌反應物0.5小時，然後用2滴水淬滅並濃縮。使用50g C18水性柱藉由反相ISCO對粗品進行純化，用5%-50%乙腈-H2 O(含有10mM Et3 N HOAc的水相)洗脫。分離含有所希望的產物的級分並凍乾以給出作為Et3 N鹽的CDN中間體(CDNI-19) (19.7mg，58.4%產率)。LCMS M+1=806.0,tr=0.807min。
實例2-20：3-疊氮基丙基(9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d；3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基甲酸酯(CDNI-20)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0732-1896
使用針對CDN中間體(CDNI-18) 的合成所描述的方法合成CDN中間體(CDNI-20) ，除了使用3-疊氮基丙-1-醇代替2-疊氮基乙醇。CDN中間體(CDNI-20) Et3 N鹽(16.3mg，47%產率)。LCMS M+1=822.0,tr=0.830min。
實例2-21：4-胺基-N-(9-((2R,3R,5S,7aR,9R,10R,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)丁醯胺(CDNI-21a)和N-(9-((2R,3R,5R,7aR,9R,10R,12S,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)-4-(甲基胺基)丁醯胺(CDNI-21b)的混合物的合成
Figure 108139544-A0202-12-0733-3021
步驟1：將NaH(60%分散體在油中，38.5mg，0.962mmol)添加至化合物(T1-6)Et 3 N鹽(86.3mg，0.096mmol)在DMF(3ml)中的溶液中並將混合物攪拌1分鐘然後添加4-((三級丁氧羰基)胺基)丁酸酐(347mg，0.894mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時，然後用HOAc(0.2ml)淬滅。將反應物濃縮並使用反相ISCO(15g C18水性柱)純化，用5%-45%乙腈-H 2 O(含有10mM Et 3 N HOAc的水相)洗脫。收集含有所希望的產物的級分並凍乾以獲得作為Et 3 N鹽的boc保護的CDN中間體(CDNI-21a)和boc保護的CDN中間體(CDNI-21b)(20mg，19%產率)。LCMS M+1=880.0,tr=0.782min。該混合 物沒有分離。注意：如CDNI-4的合成中所述合成4-((三級丁氧羰基)(甲基)胺基)丁酸酐。
步驟2：向含有boc保護的CDN中間體(CDNI-21a) 和boc保護的CDN中間體(CDNI-21b) Et3 N鹽(20mg，0.018mmol)的燒瓶中添加乙腈(5ml)和TFA(1ml)，並攪拌混合物30分鐘，然後濃縮。使用15g C18柱藉由反相ISCO對殘餘物進行純化，用含有0.05% TFA的5%-50%乙腈-H2 O洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為TFA鹽的CDN中間體(CDNI-21a) 和CDN中間體(CDNI-21b) 的混合物(13.4mg，72%產率)。LCMS M+1-H2 O=762,tr=0.268min。
實例2-22：4-((S)-2-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺基)苄基(2S,4S)-2-((((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基甲醯基)氧基)甲基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸酯(CDNI-22a)和4-((S)-2-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺基)苄基(2S,4S)-2-((((9-((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基甲醯基)氧基)甲基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸酯(CDNI-22b)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0735-1898
步驟1：將Fmoc-Val-Cit-PABC-PNP(25.2mg，0.033mmol)添加到CDN中間體(CDNI-11a)和(CDNI-11b)(31.1mg，0.030mmol)在DMF(1ml)中的溶液中，然後添加DIEA(26.0uL，19.3mg，0.149mmol)和HOAT(4.1mg，0.030mmol)。將反應物在室溫攪拌過夜，然後添加水(1.0mL)，並將溶液濃縮。將殘餘物溶解在DMSO中，並使用50.0g C18水性柱藉由ISCO進行純化，用含有10mM TEA-HOAc的5%-60% ACN的水溶液洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為TEA鹽的化合物Fmoc保護的CDN中間體 (CDNI-22a和CDNI-22b)(42.2mg，80%產率)。LCMS M/2+1=734.30,tr=1.002min。
步驟2：將哌啶(180.0uL，0.19mmol)添加到Fmoc保護的CDN中間體(CDNI-22)(32.0mg，0.019mmol)TEA鹽在DMF中的溶液中(體積：3.0mL)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後濃縮。將殘餘物藉由反相ISCO 50g C18水性柱進行純化，用含有0.05% TFA的5%-35%乙腈-H2 O洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為TFA鹽的CDN中間體(CDNI-22a和CDN22b)(20.0mg，67.8%)。LCMS M/2+1=623.3,tr=0.790min。
實例2-23：2-(甲基胺基)乙基(9-((1S,3R,6R,8R,9S,11R,14R,16R,17R,18R)-16-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-17,18-二氟-3,11-二巰基-3,11-二氧化物-2,4,7,10,12,15-六氧雜-3,11-二磷三環[12.2.1.16,9]十八烷-8-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基甲酸酯(CDNI-23)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0736-1899
使用針對CDN中間體(CDNI-1)的合成所描述的方法合成CDN中間體(CDNI-23)，除了用化合物(T2-46)Et 3 N鹽代替化合物(T1-1)Et 3 N鹽。
Boc保護的CDN中間體(CDNI-23)：LCMS M+1=796.0,tr=0.625min。 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 10.71(s,1H),9.36(d,J =6.1Hz,2H),8.92(s,1H),8.73(s,2H),8.39(s,1H),6.27(dd,J =44.7,8.4Hz,2H),5.79-5.33(m,4H),4.75-4.55(m,3H),4.38(s,1H),4.00(dd,J =12.5,5.4Hz,4H),3.35(dd,J =10.3,6.4Hz,1H),3.25(s,1H),3.12(tt,J =7.4,3.7Hz,1H)。
CDN中間體(CDNI-23) TFA鹽(8.2mg，55.0%產率)。LCMS M+1=796.0,tr=0.625min。1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 10.71(s,1H),9.36(d,J =6.1Hz,2H),8.92(s,1H),8.73(s,2H),8.39(s,1H),6.27(dd,J =44.7,8.4Hz,2H),5.79-5.33(m,4H),4.75-4.55(m,3H),4.38(s,1H),4.00(dd,J =12.5,5.4Hz,4H),3.35(dd,J =10.3,6.4Hz,1H),3.25(s,1H),3.12(tt,J =7.4,3.7Hz,1H)。
實例2-24：(2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2-(2-胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-10-氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-3-基(2-(甲基胺基)乙基)碳酸酯(CDNI-24)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0737-1900
使用針對CDN中間體(CDNI-3)的合成所描述的方法合成CDN中間體(CDNI-24)，除了用化合物(T1-13)Et 3 N鹽代替化合物(T1-2)Et 3 N鹽。
Boc保護的CDN中間體(CDNI-24)：LCMS M+1=910.1,tr=0.731min。 1 H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ 8.46(s,1H),8.20(d,J =7.6Hz,2H),6.36(d,J =17.1Hz,1H),6.07(d,J =11.8Hz,1H),5.77-5.56(m,2H),5.34(s,1H),5.24-5.04(m,1H),4.60(dt,J =12.3,2.7Hz,1H),4.42(d,J =10.2Hz,3H),4.32(d,J =8.0Hz,3H),4.08-3.95(m,2H),3.64(t,J =5.9Hz,5H),3.58(s,2H),3.03(q,J =7.3Hz,31H),2.96(s,4H),2.92(s,9H),1.22(t,J =7.3Hz,42H)。
CDN中間體(CDNI-24)TFA鹽(8.1mg，71.7%產率)。LCMS M+1=810.2,tr=0.346min。 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 10.80(s,1H),9.36(d,J =42.0Hz,2H),8.48(d,J =45.8Hz,2H),8.27(s,1H),6.70(s,2H),6.41(d,J = 16.4Hz,1H),6.06(d,J =7.3Hz,1H),5.70-5.38(m,2H),5.16(dtd,J =26.2,9.3,4.6Hz,1H),4.90(ddd,J =11.5,5.4,2.9Hz,1H),4.59(ddd,J =12.9,6.7,2.4Hz,1H),4.40(dd,J =11.4,5.3Hz,2H),4.26(ddd,J =17.0,8.5,5.9Hz,1H),4.23-4.06(m,1H),3.92-3.71(m,2H),3.43-3.17(m,2H),3.13(td,J =7.3,4.8Hz,1H),2.67(t,J =5.2Hz,3H)。
實例2-25：(2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aS,12R,14aR)-2,9-雙(2-胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-10-羥基-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-3-基(2-(甲基胺基)乙基)碳酸酯(CDNI-25)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0738-1901
使用針對CDN中間體(CDNI-3)的合成所描述的方法合成CDN中間體(CDNI-24)，除了用化合物(T1-16)Et 3 N鹽代替化合物(T1-2)Et 3 N鹽。
Boc保護的CDN中間體(CDNI-25)：LCMS M+1=924.2.tr=0.813min。
CDN中間體(CDNI-25)TFA鹽(5.9mg，46.2%產率)。LCMS M+1=824.0 tr=0.410min。 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 10.64(d,J =12.1Hz,1H),9.26(d,J =105.9Hz,1H),8.04(d,J =5.7Hz,1H),6.59(s,2H),5.96(d,J =7.8Hz,1H),5.80-5.61(m,1H),4.81(ddd,J =72.1,9.8,4.4Hz,1H),4.57-4.43(m,1H),4.29-3.88(m,3H),3.28-2.97(m,1H。
實例2-26：((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-10-氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-3-基D-脯胺酸(CDNI-26)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0739-1902
步驟1：在氮氣下伴隨攪拌逐滴添加二環己基碳二亞胺(0.51當量)在5ml無水DCM中的溶液到(R)-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-2-羧酸(購自康美公司(Combi-Blocks))(2.152g，10mmol)在無水二氯甲烷(45ml)中的溶液中。將溶液攪拌150分鐘，並藉由過濾除去所得的尿素沈澱，並將濾液濃縮至約5ml，然後通過注射器式過濾器過濾。在真空下除去溶劑，以給出呈黏稠油狀物的(R)-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-2-羧酸酐(2.169g，100%產率)。
步驟2：將在NMP(3mL)中的(R)-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-2-羧酸酐(501mg,1.117mmol)添加至在吡啶(1.5mL)中的化合物(T1-20)鈉鹽(55mg，0.074mmol)中並將混合物在室溫下攪拌兩天。然後添加在水(1.0mL)中的正丁胺(0.1mL)，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。然後在真空下除去吡啶和水，並藉由凍乾除去NMP。使用50g C18水性柱藉由反相ISCO對粗品進行純化，用5%-55%乙腈-H 2 O(含有10mM Et 3 N HOAc的水相) 洗脫至CDN中間體(CDNI-26)的boc保護的二元加合物。收集所有二元加合物，藉由凍乾乾燥。
步驟3：在配有Teflon閥的30mL壓力容器中，將boc保護的二元加合物溶解在MeOH(5mL)中。將容器置於油浴中在110℃加熱5小時。蒸發揮發物，並使用50g C18水性柱藉由反相ISCO對殘餘物進行純化，用5%-55%乙腈-H2 O(含有10 mM Et3 N HOAc的水相)洗脫。合併含有所希望的產物的級分並凍乾以獲得作為Et3 N鹽的boc保護的CDN中間體(CDNI-26)(18.9mg)。LCMS M+1=890.0,tr=0.722min。
步驟4：向含有boc保護的CDN中間體(CDNI-26)Et3 N鹽(30.0mg，0.034mmol)的小瓶中添加TFA(2ml)。立即濃縮混合物，然後濃縮。使用50g C18柱藉由反相ISCO將粗品純化，用5%-40%乙腈-H2 O(含有10mM Et3 N HOAc的水相)洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為TEA鹽的CDN中間體(CDNI-26) (12.4mg，37.1%產率)。LCMS M+1=790.1,tr=0.350min。
實例2-27：CDN中間體(CDNI-27a)和CDN中間體(CDNI-27b)的混合物的合成
Figure 108139544-A0202-12-0740-1903
Figure 108139544-A0202-12-0741-1904
使用針對中間體(CDNI-3) 的合成所描述的方法製備CDN中間體(CDNI-27a) 和CDN中間體(CDNI-27b) 的混合物，除了使用化合物(T1-56) 代替化合物(T1-2) ，將步驟的反應混合物攪拌2小時而不是30分鐘，並在步驟1中，純化使用5%-50%的乙腈-H2 O(含有10mM Et3 N HOAc的水相)。
作為TEA鹽的CDN中間體(CDNI-27a) 和CDN中間體(CDNI-27b) (3.7mg，55.9%產率)。LCMS M+1=822.0,tr=0.319min。
注意：混合物不分離，並且如CDNI-9的合成中所述合成2-((三級丁氧羰基)(甲基)胺基)乙基氯甲酸酯，除了初始溫度為-30℃而不是-15℃。
實例2-28：(2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(2-胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-10-氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-3-基(2-(甲基胺基)乙基)碳酸酯(CDNI-28)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0741-3022
使用針對CDN中間體(CDNI-3)的合成所描述的方法合成CDN中間體(CDNI-28)，除了使用化合物(T1-11)Et 3 N鹽代替化合物(T1-2)Et 3 N鹽，步驟2中的反應時間係2小時而不是30分鐘，並且CDN中間體(CDNI-28)係使用 15g C18柱藉由反相ISCO純化，用5%-40%乙腈-H2 O洗脫(含有10mM Et3 N HOAc的水相)。
作為Et3 N鹽的Boc保護的CDN中間體(CDNI-28)(8.9mg，52.1%產率)。LCMS M+1=910.1.tr=0.731min。
作為TEA鹽的CDN中間體(CDNI-28) (6.5mg，62.4%產率)。LCMS M+1=810.0 tr=0.350min。
實例2-29：(2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-2-(6-((3-胺基-2-羥基丙基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二羥基八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷5,12-二氧化物(CDNI-29)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0742-1906
步驟1：向化合物(T1-1)Et 3 N鹽(30mg，0.033mmol)在DMF(3ml)中的溶液中添加三級丁基(環氧乙烷-2-基甲基)胺基甲酸酯(57.9mg，0.334mmol)和DIEA(43.2mg，0.334mmol)。將混合物加熱至100℃保持4小時，並除去溶劑。使用50g C18水性柱藉由反相ISCO對粗產物進行純化，用5%-45%乙腈-H 2 O(含有10mM Et 3 N HOAc的水相)洗脫。分離含有boc保護的CDN中間體(CDNI-29)的級分，並凍乾以獲得作為Et 3 N鹽的Boc保護的CDN中間體(CDNI-29)(20mg，58%產率)。LCMS M+1=836.0,tr=0.538min。
步驟2：向含有boc保護的CDN中間體(CDNI-29)Et 3 N鹽(20mg,0.019mmol)的25ml圓底燒瓶中添加TFA(1ml，13mmol)。將混合物攪拌1分鐘然後濃縮。使用50g C18水性柱藉由反相ISCO對殘餘物進行純化，用5%-35%乙腈-H 2 O(含有10mM Et 3 N HOAc的水相)洗脫。濃縮含有所希望的產物 的級分以獲得作為Et 3 N鹽的CDN中間體(CDNI-29)(11.1mg，62%產率)。LCMS M+1=736.0,tr=0.235min。
實例3：示例性連接子-藥物化合物的合成
實例3-1：化合物12(C12)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0743-1907
步驟1：將化合物(T1-2)(5mg，0.007mmol)二鈉鹽溶解在無水吡啶(1ml)中，隨後添加Et 3 N(0.005ml)。將混合物超音波處理，然後添加連接子中間體(LI-1)(30mg，0.068mmol)。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘，並藉由LCMS監測。將混合物濃縮，然後溶解在MeOH-水中，隨後使用C18柱藉由質量觸發的反相HPLC純化，用含有0.05% TFA的5%-55%乙腈-H2O洗脫。收集含有所希望的boc保護的碳酸酯(2mg，22%)的級分LCMS M+1=1111.1,tr=0.898min。
步驟2：將TFA(1ml)添加到包含來自步驟1的碳酸酯(2mg，0.0015mmol)的小瓶中，然後立即濃縮。然後將殘餘物溶解在MeOH中，並使用1g C18柱藉由ISCO進行純化，用含有0.05% TFA的5%-50% ACN-水洗脫。合併含有所希望的產物的級分並凍乾以給出作為TFA鹽的去保護的碳酸酯(1.0mg，11%產率)。LCMS M/2+1=506.2,tr=0.669min。
步驟3：添加DIEA(15mg，0.116mmol)並然後添加HATU(3.4mg，0.0089mmol)至3-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙氧基)丙酸(Mal-PEG1-酸)(1.9mg，0.0089mmol)在DMF(1ml)中的溶液中並將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。然後將10%的該反應混合物添加到燒瓶中，該燒瓶含有在0.5ml DMF中的在步驟2中獲得的去保護的碳酸酯(1.0mg，0.00089mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，並使用C18柱藉由質量觸發的反相HPLC純化，用含有0.05% TFA的5%-37%乙腈-H2 O洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為TFA鹽的化合物(C12) (0.7mg，57%產率)。LCMS M+1=1206.3,M/2+1=603.7,tr=0.784min。
實例3-2：化合物13(C13)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0744-1908
將18-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-5,5,9,12-四甲基-8,13-二側氧基-16-氧雜-3,4-二硫雜-9,12-二氮雜十八烷基(4-硝基苯基)碳酸酯(LI-2) (2.5mg，0.0039mmol)和DIEA(0.013mL，0.077mmol)添加至CDN中間體(CDNI-3) (3.5mg，0.0039mmol)在DMF(1ml)中的溶液中並將混合物在室溫下攪拌5小時。使用C18柱藉由質量觸發的反相HPLC對粗品進行純化，用含有0.05% TFA的20%-33%乙腈-H2O洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分至作為TFA鹽的化合物A2(2.2mg，38.1%產率)。LCMS M/2+1=654.2,tr=0.799min。
實例3-3：化合物14(C14)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0745-1909
將
Figure 108139544-A0202-12-0745-1910
CDN中間體(CDNI-3)((7.4mg，0.0073mol)TFA鹽溶解在無水DMF(2ml)中並添加4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)已烷胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(MC-vc-pab-PNP購自聯寧生物製藥公司(Levena Biopharma)，聖地牙哥)(6.3mg，0.009mmol)，隨後添加DIEA(11mg，0.084mmol)和HOAT(4mg，0.029mmol)。將混合物在室溫下攪拌3天，並藉由LCMS監測直至反應完成。然後使用C18柱藉由質量觸發的反相HPLC對混合物進行純化，用含有0.05% TFA的5%-35%乙腈-H 2 O洗脫。合併含有所希望的產物的級分並濃縮以獲 得作為TFA鹽的化合物(C14) (3.6mg，25.8%產率)。LCMS M/2+1=695.8,tr=0.783min。
實例3-4：化合物15(C15)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0746-3023
將在DMF中的CDN中間體(CDNI-4)(13.5mg，0.015mmol)TFA鹽添加至連接子中間體(LI-3)(10.5mg，0.015mmol，1.0當量)的溶液中，隨後添加DIEA(7.75mg，0.060mmol)和HOAT(2.45mg，0.018mmol)。將混合物在室溫攪拌16小時，然後濃縮。將殘餘物溶解在DMSO中，並藉由使用15.5克，C18水性柱藉由ISCO進行純化，用含有10mM TFA-HOAc的5%-40% ACN的水溶液洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為TEA鹽的化合物(C15)(12.2mg，50%產率)。M+1=1346.20,tr=0.732min。
實例3-5：化合物16(C16)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0746-1912
使用針對化合物(C15) 的合成所描述的方法合成化合物(C16) ，除了使用CDN中間體(CDNI-5) TFA鹽代替CDN中間體(CDNI-4) 。
作為TFA鹽的化合物(C16) (7.6mg，31.3%產率)。LCMS M/2+1=681.8,tr=1.025min。
實例3-6：化合物17(C17)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0747-3024
添加TEA(6.7mg，0.066mmol)和HATU(5.0mg，0.013mmol)至3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸(2.2mg，0.013mmol)在DMF(1mL)中的溶液中並將混合物攪拌5分鐘。然後添加在DMF(1ml)中的CDN中間體(CDNI-3)(15mg，0.013mmol)並將混合物在室溫下攪拌18小時然後濃縮。將殘餘物溶解在DMSO(2ml)中，並使用C18柱藉由質量觸發的反相HPLC純化，用含有0.05% TFA的5%-25%乙腈-H2O洗脫。凍乾含有所希望的產物的級分以獲得作為TFA鹽的化合物(C17)(14.3mg，88%產率)。LCMS M+1=943.1 tr=0.561min。
實例3-7：化合物18(C18)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0747-1914
將CDN中間體(CDNI-3)(20mg，0.018mmol)、DIEA(23mg，0.18mmol)和HOAT(2.4mg，0.018mmol)添加至連接子中間體(LI-3)(13.5mg，0.019mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，並將混合物在室溫下攪 拌18小時，然後濃縮。將殘餘物溶解在DMSO(2ml)中，並然後使用15.5g C18柱藉由ISCO進行預純化，用含有0.05% TFA的5%-35% ACN-水洗脫。合併含有所希望的產物的級分並且然後藉由質量觸發的反相HPLC，C18柱純化，用含有0.05% TFA的10%-30%乙腈-H2 O洗脫。合併含有所希望的產物的級分，並凍乾以獲得作為TFA鹽的化合物(C18) (12.3mg，39.8%產率)。LCMS M+1=1348.2,M/2+1=674.8,tr=0.842min。
實例3-8：化合物1(C1)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0748-3025
將連接子中間體(LI-3)(36.7mg，0.053mmol)添加至CDN中間體(CDNI-1)(60mg，0.053mmol)在DMF(5ml)中的溶液中，隨後添加DIEA(68.2mg，0.527mmol)和HOAT(7.2mg，0.053mmol)。將混合物在室溫攪拌16小時，然後濃縮。將殘餘物溶解在DMSO中，並藉由使用15.5g C18水性柱藉由ISCO進行預純化，用含有0.05% TFA的5%-35% ACN水溶液洗脫。純化後，濃縮級分並且然後藉由質量觸發的反相HPLC，C18柱純化，用含有0.05% TFA的5%-33%乙腈-H2O洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為TFA鹽的化合物(C1)(55.4mg，68.1%產率)。LCMS M/2+1=676.8,M+1=1352.3,tr=0.753min。 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 10.01(s,1H),9.42(b,1H),8.56(d,J =15.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.16(dd,J =13.1,7.4Hz,1H),8.04(d,J =8.4Hz,1H),7.62(d,J =8.1Hz,1H),7.48(d,J =8.0Hz,1H),7.32(d,J =8.1Hz,1H),7.18(s,1H),7.02(s,2H),6.43(d,J =16.6Hz,2H),6.18(s,2H),5.61(s,1H),5.50(s,1H),5.13(m,3H),5.02(s,1H),4.93(s,1H),4.55-4.34(m,6H),4.27 (t,J =5.3Hz,2H),4.19(dd,J =8.5,6.7Hz,1H),3.87(d,J =12.1Hz,2H),3.63(q,J =7.0,6.6Hz,2H),3.54(s,2H),3.19-2.88(m,5H),2.48(q,J =7.4Hz,1H),2.07-1.94(m,1H),1.75(m,1H),1.65(m,1H),1.46(m,3H),0.87(dd,J =13.9,6.8Hz,6H)。
實例3-9：化合物2(C2)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0749-1916
添加TEA(1.3mg，0.013mmol)和HATU(5mg，0.013mmol)至3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸(2.2mg，0.013mmol)在DMF(1mL)中的溶液中並將混合物攪拌5分鐘。然後添加CDN中間體(CDNI-1)TFA鹽(15mg，0.013mmol)在DMF(1ml)中的溶液並將混合物在室溫下攪拌18小時然後濃縮。將殘餘物溶解在DMSO(2ml)中，並使用C18柱藉由質量觸發的反相HPLC純化，用含有0.05% TFA的5%-25%乙腈-H 2 O洗脫。凍乾含有所希望的產物的級分以獲得作為TFA鹽的化合物(C2)(8.7mg，59%產率)。LCMS M+1=947.1,tr=0.646min。
實例3-10：化合物3(C3)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0749-1917
使用針對化合物(C2)的合成所描述的方法合成化合物(C3)，除了使用連接子中間體(LI-4)代替3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸。
作為TFA鹽的化合物(C3)(4.5mg，26%產率)。LCMS M+1=1243.3,tr=0.924min。
實例3-11：化合物4(C4)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0750-1918
使用針對化合物(C2) 的合成所描述的方法合成化合物(C4) ，除了使用雙(全氟苯基)3,3'-氧二丙酸酯(購自博多製藥公司(Broadpharm)，聖地牙哥)代替3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸。
作為TFA鹽的化合物(C4) (10.5mg，46.5%產率)。LCMS M+1=1106.0,tr=0.930min。
實例3-12：化合物5(C5)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0750-1919
步驟1：將DIEA(0.033mL，0.186mmol)添加至CDN中間體(CDNI-2)(26.6mg，0.019mmol)和2,5-二側氧基吡咯啶-1-基2-(((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)氧基)乙酸酯(15.28mg，0.037mmol)在DMF(1ml)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌1小時，然後濃縮。將殘餘物藉由反相ISCO C18 50g柱進行純化，用含有10mM HOAc Et 3 N的10%-50%乙腈-H 2 O水溶液洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為Et 3 N鹽的4-((9S,12S)-1-(9H-茀-9-基)-9-異丙基-3,7,10-三側氧基-12-(3-脲基丙基)-2,5-二氧雜-4,8,11-三氮雜十三烷-13-醯胺基)苄基(2-(((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基甲醯基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(6mg，25%產率)。LCMS M/2+1=748.8,tr=0.966min。
步驟2：將4-((9S,12S)-1-(9H-茀-9-基)-9-異丙基-3,7,10-三側氧基-12-(3-脲基丙基)-2,5-二氧雜-4,8,11-三氮雜十三烷-13-醯胺基)苄基(2-(((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基甲醯基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(6.0mg,0.0035mmol)三乙胺鹽溶解在ACN(2ml)中並添加水(2ml)和LiOH(20mg)。將混合物在室溫攪拌4小時，用HOAc(0.06ml)中和然後濃縮。將殘餘物藉由反相ISCO 15.5g C18水性柱進行純化，用含有0.05% TFA的5%-40%乙腈-H2 O洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為TFA鹽的化合物(C5) (2.8mg，36.9%產率)。LCMS M/2+1=637.8 tr=0.676min。
實例3-13：化合物6(C6)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0751-1920
使用針對化合物(C14)的合成所描述的方法合成化合物(C6)，除了使用CDN中間體(CDNI-1)代替CDN中間體(CDNI-3)。
作為TFA鹽的化合物(C6)(1.2mg，24%產率)。LCMS M/2+1=697.8,M+1=1394.5,tr=0.782min。
實例3-14：化合物7(C7)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0751-1921
使用針對化合物(C4)的合成所描述的方法合成化合物(C7)，除了使用CDN中間體(CDNI-2)代替CDN中間體(CDNI-1)。
作為TFA鹽的化合物(C7) (5.3mg，55.3%產率)。LCMS M/2+1=756.3,tr=0.975min。
實例3-15：化合物8(C8)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0752-1922
將DIEA(0.01ml，0.056mmol)添加至CDN中間體(CDNI-2)(8mg，0.0056mmol)和雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)3,3'-氧二丙酸酯(5.98mg，0.017mmol)(Bis-PEG1-NHS酯購自博多製藥公司(Broadpharm)，聖地牙哥)在DMF(1ml)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌2小時，然後濃縮。使用C18柱藉由質量觸發的反相HPLC對殘餘物進行純化，用含有0.05% TFA的10%-33%乙腈-H 2 O洗脫。凍乾含有所希望的產物的級分以獲得作為TFA鹽的化合物(C8)(5.7mg，62.2%產率)。LCMS M/2+1=721.8,tr=0.755min。
實例3-16：化合物9(C9)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0752-1923
使用針對化合物(C1)的合成所描述的方法合成化合物(C9)，除了使用連接子中間體(LI-5)代替連接子中間體(LI-3)。
作為TFA鹽的化合物(C9)(6.8mg，52.6%產率)。LCMS M/2+1=698.8,tr=0.758min。
實例3-17：化合物10(C10)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0753-1924
使用針對化合物(C1) 的合成所描述的方法合成化合物(C10) ，除了使用連接子中間體(LI-2) 代替連接子中間體(LI-3) 。
作為TFA鹽的化合物(C10) (7.3mg，55.3%產率)。LCMS M+1=1311.2,M/2+1=656.2,tr=0.845min。
實例3-18：化合物11(C11)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0753-1925
使用針對化合物(C1)的合成所描述的方法合成化合物(C11)，除了使用1-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸(MPEG4-酸購自博多製藥公司(Broadpharm)，聖地牙哥)代替連接子中間體(LI-3)。
化合物(C11)10.9mg(37.6%產率)LCMS M+1=1123.1,tr=0.722min。
實例3-19：化合物19(C19)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0753-1926
使用針對化合物(C2)的合成所描述的方法合成化合物(C19)，除了使用CDN中間體(CDNI-10)代替CDN中間體(CDNI-1)，以及
使用4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)已烷胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(MC-vc-pab-PNP購自 聯寧生物製藥公司(Levena Biopharma)，聖地牙哥)代替3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸。
作為TFA鹽的化合物(C19) (1.1mg，20%產率)。LCMS M/2+1=675.8 tr=0.776min。
實例3-20：化合物20(C20) 的合成
Figure 108139544-A0202-12-0754-1927
使用針對化合物(C1) 的合成所描述的方法合成化合物(C20) ，除了使用CDN中間體(CDNI-6) 代替CDN中間體(CDNI-1) 。
作為TFA鹽的化合物(C20) (4.2mg，30%產率)。LCMS M/2+1=675.8,M+1=1350.3,tr=0.751min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.99(s,1H),9.28(s,2H),8.98(s,3H),8.14(d,J=7.4Hz,2H),8.04(d,J=8.3Hz,2H),7.99(s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,2H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.03(s,2H),6.49(d,J=46.4Hz,2H),6.03(s,1H),5.70(d,J=49.8Hz,2H),5.21-4.83(m,5H),4.68-4.32(m,9H),4.28-4.13(m,2H),3.13(qd,J=7.3,4.9Hz,2H),3.02(d,J=11.7Hz,6H),1.97(dt,J=12.7,6.2Hz,1H),1.86-1.55(m,2H),1.45(d,J=32.2Hz,2H),1.31-1.11(m,4H),0.86(dd,J=16.0,6.7Hz,8H)。
實例3-21：化合物21(C21)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0754-3026
使用針對化合物(C1) 的合成所描述的方法合成化合物(C21) ，除了使用CDN中間體(CDNI-7) 代替CDN中間體(CDNI-1) 。
作為TEA鹽的化合物(C21) (12.2mg，50%產率)。M+1=1348.20,tr=0.721min。
實例3-22：化合物22(C22)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0755-1929
使用針對化合物(C19)的合成所描述的方法合成化合物(C22)，除了使用CDN中間體(CDNI-8)代替CDN中間體(CDNI-10)。
作為TFA鹽的化合物(C22)(0.9mg，34.1%產率)。LCMS M/2+1=695.8,M+1=1391,tr=0.695min。
實例3-23：化合物23a(C23a)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0755-3027
使用針對化合物(C1)的合成所描述的方法合成化合物(C23a)，除了使用CDN中間體(CDNI-9)代替CDN中間體(CDNI-1)。
作為TFA鹽的化合物(C23a)(12.7mg，51.7%產率)。LCMS M/2+1=676.7,tr=0.700min。
b)化合物23b(C23b)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0756-1931
在化合物(23a) 的合成過程中獲得化合物(23b) 。化合物(C23a) 和化合物(23b) 不分離。作為TFA鹽(12.7mg，51.7%產率)。LCMS M/2+1=676.7,tr=0.700min。
實例3-24：化合物24(C24)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0756-1932
將HATU(1.9mg，0.005mmol)添加至(Z)-6-(((1-乙氧基伸乙基)胺基)氧基)己酸(1.2mg，0.0056mmol)和DIEA(2.2mg，0.017mmol)在DMF(1ml)中的混合物中。然後將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後添加至CDN中間體(CDNI-2)(4mg，0.0028mmol)在DMF(1ml)中的溶液中。然後將混合物攪拌5小時，在室溫下攪拌16小時，然後濃縮以給出保護的衍生物乙基(Z)-N-((6-(((S)-1-(((S)-1-((4-((((2-(((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d：3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷環十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基甲醯基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲醯基)氧基)甲基)苯基)胺基)-1-側氧基-5-脲基戊烷-2-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基)-6-側氧基己基)氧基)亞胺醯乙酸酯。LCMS M/2+1=700.8,tr=0.890min。
藉由反相HPLC，ISCO C18 50g柱純化殘餘物，用含0.05% TFA的10%-50%乙腈-H 2 O洗脫導致保護基團的丟失。濃縮含有所希望的產物化合物 (C-24) 的級分，藉由反相ISCO C18柱進一步純化，用含有0.05% TFA的5%-40%乙腈-H2 O洗脫以獲得作為TFA鹽的化合物(C-24) (2.2mg，47.9%產率)。LCMS M/2+1=665.8,tr=0.697min。
注意：使用Biomacromolecules[生物大分子]6(5)2648,2005中所述的方法，在LiOH存在下，由乙基N-羥亞胺醯乙酸酯和6-溴己酸製備(Z)-6-(((1-乙氧基伸乙基)胺基)氧基)己酸。
實例3-25：
a)化合物25a(C25a)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0757-3028
使用針對化合物(C1)的合成所描述的方法合成化合物(C25a)，除了使用CDN中間體(CDNI-11)代替CDN中間體(CDNI-1)。
作為TFA鹽的化合物(C25a)(7.5mg，37.1%產率)。LCMS M/2+1=698.8,tr=0.715min。
b)化合物25b(C25b)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0757-1934
在化合物(25a)的合成過程中獲得化合物(25b)。化合物(C23a)和化合物(25b)不分離。作為TFA鹽(7.5mg，37.1%產率)。LCMS M/2+1=698.8,tr=0.715min
實例3-26：化合物26(C26)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0758-1935
將DIEA(0.019mL，0.110mmol)和HATU(9.2mg，0.024mmol)添加至1-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸(Mal-PEG4-酸)(8.4mg，0.024mmol)在DMF(1ml)中的溶液中並將混合物攪拌5分鐘，然後添加CDN中間體(CDNI-7)(25mg，0.022mmol)在DMF(1ml)中的溶液。然後將反應物在室溫攪拌16小時，然後濃縮。將殘餘物藉由反相ISCO C18柱進行純化，用5%-40%乙腈-H 2 O(含有10mM Et 3 N HOAc的水相)洗脫。凍乾含有所希望的產物的級分以獲得作為TEA鹽的化合物(C-26)(23.2mg，76%產率)。LCMS M+1=1121.1 tr=0.733min。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.66(d,J =3.7Hz,2H),7.96-7.75(m,2H),7.06(s,2H),6.32(d,J =14.0Hz,1H),6.26(d,J =3.1Hz,1H),5.81(t,J =5.8Hz,1H),5.63(d,J =52.4Hz,1H),5.24-5.00(m,2H),4.58-4.26(m,6H),3.89-3.72(m,3H),3.72-3.63(m,2H),3.64-3.54(m,3H),3.54-3.47(m,12H),3.16(s,2H),3.01(q,J =7.2Hz,15H),2.95(s,1H),2.74-2.61(m,2H),1.94(s,1H),1.13(t,J =7.2Hz,21H)。
實例3-27：化合物27(C27)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0758-1936
使用針對化合物(C15) 的合成所描述的類似方法合成化合物(C27) ，除了使用CDN中間體(CDNI-12) 代替CDN中間體(CDNI-4) ，並用5%-50%乙腈-H2 O(含有10mM Et3 N HOAc的水相)洗脫C18柱。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為Et3 N鹽的化合物(C27) (1mg，11%產率)。LCMS M/2+1=675.8,tr=0.758min。
實例3-28：化合物28(C28)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0759-1937
使用針對化合物(C15)的合成所描述的相似方法合成化合物(C28)，除了使用CDN中間體(CDNI-13)代替CDN中間體(CDNI-4)。化合物(C28)(5.8mg，30%產率)。LCMS M/2+1=668.8,tr=0.724min。
實例3-29：化合物29(C29)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0759-3029
將2,5-二側氧基吡咯啶-1-基3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸酯(購自康美公司(Combi-Blocks))(0.5mg，0.002mmol)和DIEA(1.7mg，0.013mmol)添加至中間體CDNI-15 TFA鹽(1.7mg，0.0013mmol)在DMF(1ml)中的溶液中並將反應物在室溫下攪拌72小時然後濃縮。使用15g C18水性柱藉由反相ISCO對粗品進行純化，用5%-40%乙腈-H 2 O(含有10mM Et 3 N HOAc的水相)洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為
Et3 N鹽的化合物29(C29) (2.3mg，111%產率)。LCMS M+1=1187.1,tr=0.675min。
實例3-30：化合物30(C30)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0760-1939
使用針對化合物(C29)的合成所描述的類似方法合成化合物(C30)，除了使用CDN中間體(CDNI-16)代替CDN中間體(CDNI-15)，將反應混合物攪拌16小時，並用50g C18水性柱藉由反相ISCO對粗品進行純化，並用5%-35%乙腈-水(含有10mM Et 3 N HOAc的水相)洗脫。合併含有所希望的產物的級分並凍乾以給出作為Et 3 N鹽的化合物30(C30)(3.8mg，14%產率)。LCMS M/2+1=680.2,tr=0.705min。
實例3-31：化合物31(C31)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0760-1940
使用針對化合物(C1)的合成所描述的方法合成化合物(C31)，除了使用CDN中間體(CDNI-17)TFA鹽代替CDN中間體(CDNI-1)，將反應物在室溫下攪拌20小時，並使用15.5 C18水性柱藉由ISCO進行純化，用5%-40%乙腈-H 2 O(含有10mM Et 3 N HOAc)洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為TEA鹽的化合物31(C31)(4.3mg，76%產率)。LCMS M/2+1=698.8,tr=0.800min。
實例3-32：化合物32(C32)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0761-1941
將CDN中間體(CDNI-18) Et3 N鹽(20mg，0.022mmol)和1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(11.7mg，0.087mmol)在水-t-BuOH的1：2混合物(4.5ml)中的溶液用N2 脫氣，並添加L-抗壞血酸鈉(21.5mg，0.109mmol)在水中的脫氣溶液，隨後添加CuSO4 (10.4mg，0.065mmol)在水中的脫氣溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後凍乾。使用50g C18柱藉由反相ISCO將粗品純化，用10%-30%乙腈-H2 O(含有10mM Et3 N HOAc的水相)洗脫。合併含有所希望的產物的級分並凍乾並使用50g C18柱用反相ISCO再純化，用含有0.05% TFA的10%-30%乙腈-H2 O洗脫。凍乾含有所希望的產物的級分以獲得作為TFA鹽的化合物32(C32) (1.9mg，6%產率)。LCMS M+1=943.0,tr=0.725min。
實例3-33：化合物33(C33)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0761-1942
使用針對化合物(C32)的合成所描述的方法合成化合物(C33)，除了使用CDN中間體(CDNI-19)TFA鹽代替CDN中間體(CDNI-18)。化合物(C33)TFA鹽(2.7mg，10%產率)。LCMS M+1=941.0,tr=0.725min。
實例3-34：化合物34(C34)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0762-1943
使用針對化合物(C32) 的合成所描述的方法合成化合物(C34) ，除了使用CDN中間體(CDNI-20) TFA鹽代替CDN中間體(CDNI-18) 。LCMS M+1=957.1,tr=0.693min。
實例3-35：化合物35(C35)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0762-1944
使用針對化合物(C1)的合成所描述的方法合成化合物(C35)，除了使用CDN中間體(CDNI-10)TFA鹽代替CDN中間體(CDNI-1)，將反應物在室溫下攪拌1天，並使用C18柱藉由反相ISCO進行純化，用5%-35%乙腈-H 2 O(含有10mM Et 3 N HOAc的水相)洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為Et 3 N鹽的化合物35(C35)(4.0mg，120%產率)。LCMS M+1=1308.1,tr=0.761min。
實例3-36：化合物36a(C36a)和化合物36b(C36b)的混合物的合成
Figure 108139544-A0202-12-0762-1945
Figure 108139544-A0202-12-0763-1946
使用針對化合物(C1) 的合成所描述的方法獲得化合物36a(C36a) 和化合物36b(C36b) 的混合物，除了使用CDN中間體(CDNI-21a) 和(CDNI-21b) TFA鹽的混合物代替CDN中間體(CDNI-1) ，並使用15g C18柱藉由反相ISCO進行初始純化，用5%-45%的乙腈-H2 O(含有10mM Et3 N HOAc的水相)洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分並使用50g C18水性柱藉由反相ISCO進一步純化，用含有0.05% TFA的5%-35%乙腈-水洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分並凍乾以獲得作為TFA鹽的化合物36a(C36a) 和化合物36b(C36b) 的混合物(8.3mg，41%產率)。LCMS M+1=1336.1,tr=0.799min。
實例3-37：化合物37a(C37a)和化合物37b(C367b)的混合物的合成
Figure 108139544-A0202-12-0763-1947
將DIEA(11.0mg，0.086mmol)添加至CDN中間體(CDNI-22a和CDI-22b)(12.6mg，0.0086mmol)和雙(全氟苯基)3,3'-氧二丙酸酯(雙-PEG1-PFP酯購自博多製藥公司(Broadpharm))(12.7mg，0.026mmol)在DMF(1ml)中的溶液中。將反應物在室溫下攪拌2小時並且然後濃縮。使用 30g C18水性柱藉由反相ISCO對殘餘物進行純化，用含有0.05% TFA的5%-100%乙腈-水洗脫。濃縮含有所希望的產物的級分並凍乾以獲得作為TFA鹽的化合物37a和37b(C37a和C37b)的混合物(6.2mg，38.6%產率)。LCMS M/2+1=778.3,tr=0.974min。
實例3-38：化合物38(C38)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0764-1948
使用針對化合物(C15)的合成所描述的類似方法合成化合物(C38)，除了使用CDN中間體(CDNI-12)代替CDN中間體(CDNI-23)，並用5%-50%乙腈-H 2 O(含有10mM Et 3 N HOAc的水相)洗脫C18柱。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為Et 3 N鹽的化合物(C38)(11.6mg，88%產率)。LCMS M/2+1=676.8,tr=0.742min。 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 10.80(s,1H),9.99(s,1H),9.37(s,1H),8.97(s,1H),8.68(s,1H),8.23(s,1H),8.13(d,J =7.5Hz,1H),8.04(d,J =8.4Hz,1H),7.62(t,J =10.0Hz,2H),7.44(s,2H),7.34(t,J =9.9Hz,2H),7.03(s,1H),6.27(d,J =8.8Hz,1H),6.17(d,J =8.8Hz,1H),6.02(s,1H),5.72-5.55(m,1H),5.55-5.39(m,3H),5.05(s,1H),4.54(ddd,J =27.3,20.2,2.4Hz,2H),4.41(td,J =8.1,5.2Hz,1H),4.31(s,2H),4.19(dd,J =8.5,6.7Hz,1H),4.05-3.91(m,3H),3.72-3.60(m,1H),3.59(d,J =5.9Hz,2H),3.11-3.02(m,1H),3.00(d,J =9.6Hz,3H),2.80(qd,J =13.5,6.4Hz,16H),2.52-2.42(m,1H),1.94(s,3H),1.73(s,1H),1.69-1.57(m,1H),1.52-1.34(m,2H),1.02(t,J =7.2Hz,20H),0.86(dd,J =15.8,6.8Hz,5H)。
實例3-39：化合物39(C39)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0765-1949
使用針對化合物(C18) 的合成所描述的類似方法合成化合物(C39) ，除了使用CDN中間體(CDNI-24) 代替CDN中間體(CDNI-3) ，並用5%-40%乙腈-H2 O(含有10mM Et3 N HOAc的水相)洗脫C18柱。濃縮含有所希望的產物的級分以獲得作為Et3 N鹽的化合物(C39)：(4.9mg，41.6%產率)。LCMS M/2+1=683.8,tr=0.709min。 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.99(s,1H),8.35(s,1H),8.21(s,1H),8.17-7.99(m,3H),7.68-7.52(m,2H),7.33(s,5H),7.03(s,2H),6.57(s,2H),6.30(d,J =16.6Hz,1H),6.02(dd,J =55.5,30.4Hz,2H),5.60(dd,J =52.2,3.8Hz,1H),5.42(d,J =30.9Hz,3H),5.01(d,J =12.8Hz,2H),4.39(d,J =12.6Hz,2H),4.30(d,J =10.7Hz,4H),4.27-4.06(m,4H),3.92-3.74(m,2H),3.69-3.50(m,3H),3.14-2.83(m,5H),2.69(q,J =7.2Hz,33H),1.86-1.56(m,1H),1.56-1.31(m,2H),1.05(t,J =7.2Hz,44H),0.86(dd,J =15.5,6.8Hz,6H)。
實例3-40：化合物40(C40)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0765-1950
使用針對化合物(C18) 的合成所描述的類似方法合成化合物(C40) ，除了使用CDN中間體(CDNI-25) 代替CDN中間體(CDNI-3) 。作為Et3 N鹽的化合物(C40) ：(8.0mg，74%產率)。LCMS M/2+1=690.8,tr=0.771min。1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 10.02(s,1H),8.14(d,J =7.5Hz,1H),8.04(t,J =8.9Hz,3H),7.63(d,J =8.0Hz,2H),7.33(d,J =9.4Hz,2H),7.03(s,2H),6.71(d,J =67.7Hz,5H),6.03(s,2H),5.78(d,J =7.4Hz,1H),5.59(s,1H),5.45(s,2H),5.15(dt,J =9.2,4.2Hz,1H),5.06-4.83(m,3H),4.58(t,J =6.3Hz,1H),4.42(d,J =6.6Hz,1H),4.33-4.09(m,6H),4.06-3.86(m,2H),3.65(td,J =8.1,6.7Hz,1H),3.15-2.82(m,4H),2.66(q,J =7.2Hz,33H),1.80-1.54(m,1H),1.54-1.34(m,2H),1.04(t,J =7.2Hz,45H),0.86(dd,J =16.3,6.8Hz,5H)。
實例3-41：化合物41(C41)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0766-3030
使用針對化合物(C18)的合成所描述的類似方法合成化合物(C41)，除了使用CDN中間體(CDNI-26)TEA鹽代替CDN中間體(CDNI-3)，且使用連接子中間體(LI-9)代替連接子中間體(LI-3)。合併含有所希望的產物的級分並凍乾以獲得作為Et 3 N鹽的化合物(C41)(2.3mg，11%產率)。LCMS M/2+1=702.3,tr=0.691min。
實例3-42：化合物42a(C42a)和化合物42b(C42b)的混合物的合成
Figure 108139544-A0202-12-0767-1952
使用針對化合物(C18) 的合成所描述的類似方法合成化合物(C42a) 和化合物(C42b) 的混合物，除了使用CDN中間體(CDNI-27a) 和CDN中間體(CDNI-27b) 的混合物代替CDN中間體(CDNI-3) ，以及用5%-40%乙腈-H2 O(含有10mM Et3 N HOAc的水相)洗脫C18柱。獲得作為Et3 N鹽的化合物(C42a) 和化合物(C42b) 的混合物(2.0mg，33%產率)。LCMS M/2+1=689.8,tr=0.694min。
實例3-43：化合物43(C43)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0767-3031
使用針對化合物(C18)的合成所描述的類似方法合成化合物(C43)，除了使用CDN中間體(CDNI-28)TEA鹽代替CDN中間體(CDNI-3)。合併含有所希望的產物的級分並凍乾以獲得作為Et 3 N鹽的化合物(C43)(3.3mg，31.1%產率)。LCMS M/2+1=683.8,tr=0.813min。
實例3-44：化合物44a(C44a)和化合物44b(C44b)的混合物的合成
Figure 108139544-A0202-12-0768-1954
將化合物(C1)(20mg，0.013mmol)溶解在3：7的MeOH和DMSO(1ml)中，並在室溫下保持1個月。使用50g C18水性柱藉由反相ISCO對混合物進行純化，用含有0.05% TFA的5%-40% ACN-水洗脫。分離含有化合物(C44a)和化合物(C44b)的級分並凍乾，以獲得作為TFA鹽的化合物(C44a)和化合物(C44b)的混合物(4.5mg，21%產率)。LCMS M/2+1=668.8,tr=0.694min。
實例3-45：化合物45(C45)的合成
Figure 108139544-A0202-12-0768-3032
使用針對化合物(C18)的合成所描述的類似方法合成化合物(C45)，除了使用CDN中間體(CDNI-29)TEA鹽代替CDN中間體(CDNI-3)。合併含有所希望的產物的級分並凍乾以獲得作為Et 3 N鹽的化合物(C45)(7.2mg，38%產率)。LCMS M+1=1292.1,tr=0.631min。
實例4：抗DC-SIGN抗體的產生
人和食蟹猴DC-SIGN的表現構建體的產生
基於來自Uniprot數據庫的胺基酸序列(Q9NNX6，SEQ ID NO：303)合成全長人DC-SIGN DNA(SEQ ID NO：306)，基於食蟹猴DC-SIGN胺基酸序列(SEQ ID NO：311)合成食蟹猴DC-SIGN DNA(SEQ ID NO：312)。將所有合成的DNA片段選殖到合適的表現運載體中。
[表21]：DC-SIGN蛋白的胺基酸和核苷酸序列資訊
Figure 108139544-A0202-12-0769-3246
Figure 108139544-A0202-12-0770-1957
Figure 108139544-A0202-12-0771-1958
Figure 108139544-A0202-12-0772-1959
穩定表現DC-SIGN的細胞系的產生
使用逆轉錄病毒轉導產生穩定的表現全長DC-SIGN和表現全長L-SIGN的K562細胞系。遵循製造商的建議使用Fugene 6轉染試劑(普洛麥格公司(Promega)，美國，目錄號E2692)、用DC-SIGN逆轉錄病毒表現運載體和pCL-10A1包裝運載體(諾維斯公司(Novus)，美國，目錄號NBP2-2942)共轉染HEK293T細胞。將細胞在37℃的濕潤CO2 培養箱中孵育，並且在轉染後48小時收集病毒上清液。使K562細胞生長到接近匯合。藉由在8μg聚丙烯/ml(最終濃度)(EMD密理博公司(EMD Millipore)，目錄號TR-1003-G)的存在下藉由添加病毒上清液進行病毒轉導。在37℃下孵育3-6小時後，添加新鮮的培養基。然後在合適的選擇條件下培養細胞以產生穩定的表現L-SIGN或DC-SIGN的細胞系。
使用質體DNA產生穩定的表現人DC-SIGN和食蟹猴DC-SIGN的CHO細胞系。在pD649表現運載體(DNA2.0)中，用人或食蟹猴DC-SIGN基因對專有的CHO細胞進行核穿孔。使用龍沙集團(Lonza)SG細胞系96孔核穿孔套組(kit)(目錄號V4SC-3096)進行核穿孔。按照製造商的建議，將細胞和質體DNA與SG緩衝液和補充劑混合。將96孔核穿孔板置於NucleofectorTM 96孔shuttleTM (龍沙集團(Lonza))中，並使用程式CHO S(FF-137)進行處理。在稀釋前，將核穿孔的細胞在室溫下靜置30分鐘。使用VICELL(貝克曼庫爾特公司(Beckman Coulter))進行活力和細胞密度測量。將細胞以40,000個細胞/孔接種到100uL的專有DM122培養基中的96孔板中，並在接種後4小時於37℃，10% CO2下孵育，將選擇物添加到細胞中(4ug/mL的嘌呤黴素(欣博盛公司(InvivoGen))用於食蟹猴和100nM胺甲喋呤(西格瑪公司)用於人DC-SIGN)。每7天，將細胞以1：5的比例傳代到新鮮的選擇培養基中，進行3代傳代。將細胞在37℃，10% CO2 的搖瓶中擴增，密度保持在10萬個細胞/mL至200萬個細胞/mL。4周後，使用2008 FACS Aria對細胞進行FACS分選，以獲得具有高表現水平的兩種細胞系的細胞庫。
雜交瘤產生、抗體2B2和1G12
使用要求在多個位點處重複免疫(RIMMS)的程式(Kilpatrick KE等人Hybridoma[雜交瘤]16(4)：381-9(1997))，將Bcl-2轉基因小鼠(C57BL/6-Tgn(bcl-2)22 WEHI菌株)用抗原進行免疫。簡而言之，在靠近外周淋巴結(PLN)的8個特定位點給小鼠注射1-3μg DC-SIGN免疫原(重組人DC-SIGN/CD209 Fc嵌合蛋白，CF，R&D systems公司，目錄號：161-DC-050)。將該過程在12天時段內重複8次。在第12天，收集測試出血並藉由FACS分析血清抗體滴度。增強後兩天，收集測試出血並藉由FACS分析血清抗體滴度。在某些情況下，每月用抗原皮下免疫BALB/c小鼠一次，持續3個月， 然後進行靜脈內增強。增強後兩天，收集測試出血並藉由FACS分析血清抗體滴度。從高滴度小鼠中取出脾臟和彙集的PLN。為收穫淋巴細胞，將脾和PLN用DMEM洗滌兩次，並然後通過70微米篩網(Falcon # 352350)解離。將所得淋巴細胞在Cytofusion培養基(BTXpress Cytofusion®電穿孔培養基，目錄號47001)中融合之前再洗滌2次。
融合後十天，使用流式細胞術篩選雜交瘤板中是否存在人DC-SIGN特異性抗體。為了確認候選抗體與細胞表面表現的人DC-SIGN的特異性結合，使用了三種細胞系：穩定過表現人DC-SIGN的K562、穩定過表現人L-SIGN的K562或親本K562。用PBS充分沖洗細胞。根據製造商的說明書，將細胞生物素化並用螢光染料(FluoReporterTM 細胞表面生物素化套組，賽默飛世爾科技公司目錄號F-20650；PE-Cy7鏈黴親和素，賽默飛世爾科技公司目錄號SA1012；APC鏈黴親和素，博奇公司(Biolegend)目錄號405207；APC/Cy7鏈黴親和素，博奇公司(Biolegend)目錄號405208)標記。將細胞以約1X106 個細胞/ml重懸浮於FACS緩衝液(具有2% FBS+0.1% NaN3 的PBS)中。在384孔板中，將20μL的雜交瘤上清液預接種並添加20μL的細胞懸浮液。將細胞在4℃下孵育1小時，用冷的FACS緩衝液洗滌兩次，並重懸浮於20μL的含有按1：400稀釋的二抗的FACS緩衝液(山羊抗小鼠IgG BV421，Sirigen公司，定制訂單)中。在4℃下另外孵育45分鐘後，將細胞用FACS緩衝液洗滌兩次並重懸浮於具有2μg/ml碘化丙啶(西格瑪奧德里奇公司(Sigma Aldrich)目錄號P4864)的20μL的FACS緩衝液中。使用FlowJoTM 軟體在活的單一細胞上計算幾何平均螢光強度。
雜交瘤產生2，抗體960K03、958N02、956P16、952G04、952D15、914M09、906C18、956E02、550E03、942K11
使用要求在多個位點處重複免疫(RIMMS)的程式(Kilpatrick KE等人Hybridoma[雜交瘤]16(4)：381-9(1997))，將Ablexis阿利伐單抗κ(AMM-K)和λ(AMM-L)小鼠用抗原進行免疫。簡而言之，在鄰近外周淋巴結(PLN)的8個特定位點處向小鼠注射22.5μg全長ECD-AviHis(SEQ ID NO：317)蛋白。將該過程在20天時段內重複8次。在第18天，收集測試出血並在雜交瘤融合之前藉由FACS和ELISA分析血清抗體滴度。為收穫淋巴細胞，在PBS中將脾和淋巴結機械解離，並然後通過70微米篩網(Falcon # 352350)傳代。按照製造商的說明書，使用紅血球裂解緩衝液(西格瑪公司R7757-100ml)裂解RBC。使用來自美天旎公司(Miltenyi)的微珠磁柱按照其說明書(抗IgM #130-047-301和抗CD3 #130-094-973)除去CD3陽性脾細胞。將所得淋巴細胞再洗滌兩次，然後在Electrofusion IsoOsmolar緩衝液(Eppendorf，# 4308 070 536)中融合。
對於融合，將F0骨髓瘤細胞與淋巴細胞按1：4比率混合。將細胞混合物離心，懸浮在Electrofusion IsoOsmolar緩衝液中，並隨後添加到電融合室(哈佛儀器同軸腔室9ML部件編號470020)中。按照製造商的說明書，使用CEEF-50B雜交免疫(Hybrimune)/雜交瘤系統(細胞波科學公司(Cyto Pulse Sciences,Inc))進行電融合。允許融合的細胞在室中恢復5分鐘，在不含次黃嘌呤-胺蝶呤-胸苷(HAT)[DMEM+20% FBS、1%青黴素-鏈黴素-麩醯胺酸(PSG)、1X非必需胺基酸(NEAA)、0.5X雜交瘤融合和選殖補充(羅氏公司(Roche)；HFCS))的介質中按1：10稀釋，並置於37℃和5% CO2 下持續一小時。接下來，添加4X HAT介質(DMEM+20% FBS、1% PSG、1X NEAA、4X HAT、0.5X HFCS)以使HAT濃度達到1X，並將密度調節至66,000個細胞/ml。將細胞以60μl/孔鋪板於384孔板中。
FACS篩選
融合後十天，使用流式細胞術篩選雜交瘤板中是否存在人DC-SIGN特異性抗體。為了確認候選抗體與細胞表面表現的人DC-SIGN的特異性結合，使用了三種細胞系：穩定過表現人DC-SIGN的CHO、穩定過表現食蟹猴DC-SIGN的CHO和親本未轉染的CHO細胞。用PBS充分沖洗細胞。根據製造商的說明書，將細胞生物素化並用螢光染料(FluoReporterTM 細胞表面生物素化套組，賽默飛世爾科技公司目錄號F-20650；PE-Cy7鏈黴親和素，賽默飛世爾科技公司目錄號SA1012；APC鏈黴親和素，博奇公司(Biolegend)目錄號405207；APC/Cy7鏈黴親和素，博奇公司(Biolegend)目錄號405208)標記。將細胞以約1X106 個細胞/ml重懸浮於FACS緩衝液(具有2% FBS+0.1% NaN3 的PBS)中。在384孔板中，將20μL的雜交瘤上清液預接種並添加20μL的細胞懸浮液。將細胞在4℃下孵育1小時，用冷的FACS緩衝液洗滌兩次，並重懸浮於20μL的含有按1：400稀釋的二抗的FACS緩衝液(山羊抗小鼠IgG BV421，Sirigen公司，定制訂單)中。在4℃下另外孵育45分鐘後，將細胞用FACS緩衝液洗滌兩次並重懸浮於具有2μg/ml碘化丙啶(西格瑪奧德里奇公司(Sigma Aldrich)目錄號P4864)的20μL的FACS緩衝液中。使用FlowJoTM 軟體在活的單一細胞上計算幾何平均螢光強度。
如上所述，在二級流式細胞術篩選中確認了來自基於一級細胞的流式細胞術篩選的命中，但還有兩個另外的細胞系：穩定過表現人DC-SIGN的K562，和穩定過表現人L-SIGN的K562細胞。表現抗體的雜交瘤被稱為陽性，該抗體與表現人DC-SIGN的CHO和表現人DC-SIGN的K562細胞結合，但不與CHO親本細胞或L-SIGN-K562細胞結合。擴增陽性細胞以冷凍保存，並分裂到雜交瘤無血清培養基中的45mL蛋白質生產培養物中，該培養基具有在CellStar® AutoflasksTM (Greiner Bio-One)中的HT培養基補充物(50×)Hybri-MaxTM (西格瑪公司(Sigma)，目錄號H0137)。將生產培養物在振盪培養箱 中於37℃和5% CO2 下保持約8天。然後沈澱細胞，並藉由蛋白G樹脂純化獲得上清液。使用NAP-10TM 柱(GE醫療集團)隨後將蛋白質緩衝液交換到PBS中。
抗體測序和運載體製備
針對每個選定的雜交瘤獲得了雜交瘤的可變區(VH和VL)DNA序列。使用標準方法，藉由cDNA末端快速擴增(RACE)從獲自每種所選雜交瘤細胞系的RNA擴增來自鼠單株抗體2B2和1G12的可變區DNA。使用標準方法以及抗體基因的訊息肽和恒定區的合併引物，藉由PCR從選定的雜交瘤細胞系中擴增來自單株抗體960K03、958N02、956P16、952G04、952D15、914M09、906C18、956E02、550E03、942K11的可變區DNA產物。
為了製備重組抗體，將編碼雜交瘤VL和VH結構域的DNA序列亞選殖到表現運載體中，該表現運載體含有對應的人重鏈或輕鏈恒定區序列(IgG1，κ)。在一些情況下，這得到包含鼠可變區和人恒定區的嵌合抗體鏈。在一些情況下，這得到了完整的人抗體序列。在一些情況下，表現運載體含有野生型人恒定區序列。在一些情況下，表現運載體含有人恒定區序列，該序列包含位點特異性半胱胺酸突變，如先前在WO 2014/124316和WO 2015/138615中所述的。例如在抗DC-SIGN抗體的以下位置(所有位置根據EU編號)中的一個或多個處引入半胱胺酸：(a)抗體重鏈的位置152和/或375，以及(b)抗體輕鏈的位置165。在一些情況下，恒定區序列包含本領域已知的改變與Fc受體的結合的突變(例如，重鏈中的D265A/P329A突變)，以包括具有降低的Fc效應子功能的構建體。在一些情況下，表現運載體含有恒定區，該恒定區包含上述修飾的組合。在一些情況下，表現運載體含有野生型的或具有與上述突變類似的一個或多個突變(例如E152C、A375C、D265A、P329A)的小鼠 恒定區序列(IgG2a，κ)，從而得到完整的小鼠抗體序列。將重鏈和輕鏈選殖到單獨的表現運載體中以允許共轉染。
抗體2B2和1G12的人源化
針對序列的人源化和優化設計可變區構建體(例如，去除翻譯後修飾、非較佳的位點等)。
編碼人源化VL和VH結構域的相應DNA序列以GeneArt(生命技術公司(Life Technologies Inc.)，雷根斯堡(Regensburg)，德國)訂購，包含針對灰倉鼠(Cricetulus griseus)優化的密碼子。將編碼VL和VH結構域的序列從GeneArt來源的載體亞選殖到適於在哺乳動物細胞中產生蛋白質的表現運載體中，如上文針對親本序列所述。在一些情況下，用於重鏈的表現運載體包含導致Fab片段表現的截短，並且在一些情況下，該恒定區序列被如上所述在位置152處的位點特異性半胱胺酸突變修飾，並且另外地在一些情況下，存在編碼與Fab重鏈編碼序列的C末端融合的His標籤的序列。將重鏈和輕鏈選殖到單獨的表現運載體中以允許共轉染。
抗體960K03、958N02、956P16、952G04、952D15的優化
藉由去除翻譯後修飾、非較佳的位點等針對序列的優化設計可變區構建體。使用標準方法藉由定點誘變進行取代。將重鏈和輕鏈選殖到單獨的表現運載體中以允許共轉染。
抗體產生
使用本領域已知以及與之前在Meissner等人，Biotechnol Bioeng.[生物技術與生物工程]75：197-203(2001)中描述的方法相似的標準方法，將重鏈和輕鏈運載體共轉染到FreestyleTM 293表現細胞(英傑公司(Invitrogen)，美國)中，產生重組抗體(IgG1，κ)。
轉染後，將細胞培養一至兩周，然後從上清液中純化抗體。
可替代地，藉由使用本領域已知的方法將重鏈和輕鏈運載體共轉染到CHO細胞中來產生重組抗體。轉染後，在從上清液中純化抗體之前，將細胞培養長達兩周。
為了產生用於抗體產生的穩定細胞系，使用製造商的建議將運載體藉由核轉染(NucleofectorTM 96孔shuttleTM ；龍沙集團(Lonza))共轉染到CHO細胞中，並且在振盪燒瓶中在選擇條件下培養長達四周。藉由離心收穫細胞，並且回收上清液用於抗體純化。
使用蛋白A、蛋白G或MabSelect SuRe(GE醫療集團生命科學部門(GE Healthcare Life Sciences))柱純化抗體和抗體片段。在載入上清液之前，用PBS平衡樹脂。結合樣本後，用PBS洗滌柱，並且用賽默(Thermo)(Pierce)IgG洗脫緩衝液pH 2.8(目錄號21004)洗脫抗體。將洗脫液級分用檸檬酸三鈉脫水緩衝液，pH 8.5(西格瑪奧德里奇公司目錄號S4641-1Kg)中和。藉由過夜透析或藉由NAP-10TM 柱(GE醫療集團)進行緩衝液交換，通常交換至pH 7.2的PBS中。在一些情況下，可以進一步純化抗體。一個實例係將抗體應用於體積排阻層析(SEC)柱，例如帶有SuperdexTM 200樹脂的層析柱(GE醫療集團)，並收集與單體種類相對應的峰。
抗體匯總
表8闡述了衍生自鼠類雜交瘤的親本抗DC-SIGN抗體和人源化抗DC-SIGN抗體的有關序列資訊。在整個申請中，當描述抗體時，術語「雜交瘤」可互換使用，並且可以指衍生自雜交瘤的抗體。
實例5：抗體的生物化學表徵
抗DC-SIGN抗體對DC-SIGN的親和力
各種抗體和ADC對DC-SIGN及其物種直向同源物的親和力使用FACS測定。將純化的IgG滴定以確定結合細胞表面表現的DC-SIGN的EC50值。
為此目的，使用VICELL(貝克曼庫爾特公司(Beckman Coulter))檢查表現人DC-SIGN或食蟹猴DC-SIGN的穩定CHO細胞系或者表現DC-SIGN的K562或表現L-SIGN的K562細胞系的密度和活力，並用4℃ PBS洗滌一次。將細胞用在PBS中稀釋的DAPI(0.5ug/mL)在冰上染色30分鐘。將細胞稀釋至4℃ FACS緩衝液(PBS、10mM EDTA、2% FBS)中。將125μl的細胞接種(10,000個細胞/孔)到96孔v底板(Nunc目錄號442587)中，並在4℃以1500rpm離心4分鐘。除去上清液。將細胞與每種抗DC-SIGN抗體在FACS緩衝液中的系列稀釋液以範圍跨越數個對數的濃度(最高濃度不超過50μg/mL)在4℃下孵育60分鐘。孵育後，將細胞旋轉沈降(1500rpm，4min，4℃)並用FACS緩衝液洗滌兩次。以1：400添加螢光團軛合的抗hFcγ-AF-647(南方生物技術公司(Southern Biotechnology))檢測抗體，並且將樣本在黑暗中在冰上孵育1h。孵育後，添加FACS緩衝液，並將細胞旋轉沈降(1500rpm，4min，4℃)，並用FACS緩衝液洗滌兩次。最終洗滌後，將細胞重懸於Fixative緩衝液(博奇公司(Biolegend)，420801)和90μl FACS緩衝液中，然後在流式細胞術機器(BD LSRFortessa細胞分析儀；目錄號647177)上讀取。在Flowjo 10.4.2中計算活的單一細胞的幾何平均螢光強度(MFI)，並且輸出到Graphpad Prism7中用於EC50測定。
藉由測量對被工程化為過表現DC-SIGN的同基因細胞對以及表現DC-SIGN旁系同源物L-SIGN的細胞系的表觀結合親和力來評估選擇性。抗DC-SIGN抗體以特異性方式僅與表現DC-SIGN的細胞結合，如下表22所示。
在類似的實驗中，使用工程化的同基因匹配細胞系測試了抗體的交叉反應性。發現所有抗體(除了892D15和942K11)均以相似的表觀親和力特異性結合人和食蟹猴DC-SIGN，如下表22所示。
[表22]：各種抗DC-SIGN抗體與表現DC-SIGN和L-SIGN的細胞的結合
Figure 108139544-A0202-12-0781-3033
抗DC-SIGN抗體對DC-SIGN的親和力
使用Biacore確定了各種抗體對DC-SIGN碳水化合物識別結構域(CRD)的親和力。藉由下述兩種方法滴定用於親本抗體的純化的IgG，以確定與純化的抗原結構域結合的Kd值。
在方法1中，DC-SIGN用作配位基(表面附接的)，抗體用作分析物(以不同濃度注射)。DC-SIGN CRD係經由CM5晶片上的His標籤捕獲 的，該晶片係藉由固定12000RU NeutrAvidin，然後捕獲約550RU的Tris-NTA生物素而製備的。每個劑量使用新鮮的DC-SIGN。每個循環由以下組成：用120s脈衝的5mM NiCl2 給表面充電，捕獲相同量的DC-SIGN，以所需濃度注射抗體，並用350mM EDTA和500mM咪唑脈衝剝離Ni2+ 以除去所有DC-SIGN。將抗體以250和31nM之間的濃度注入180s，並允許解離600s。在方法2中使用了相反方向-抗體用作配位基以及DC-SIGN用作分析物。首先用小鼠抗人IgG Fc製備CM5晶片，並用於捕獲抗體。將新鮮抗體用於每個劑量，其中每個循環由以下組成：捕獲相同量的抗體(約100RU)，注射所希望濃度的DC-SIGN，並用10mM甘胺酸(pH 2.0)的兩個30s脈衝剝離所有捕獲的抗體的表面。將DC-SIGN以500和1.95nM之間的濃度注射180s，並解離600s。所有實驗均在25℃在GE Biacore 8K上於10mM HEPES、500mM NaCl、2.5mM咪唑、0.05%Tween 20(pH 7.4)中以30uL/min的流速進行。使用8K分析軟體計算動力學參數。
表23：藉由Biacore的各種抗DC-SIGN抗體與DC-SIGN碳水化合物識別結構域的結合
Figure 108139544-A0202-12-0782-1961
使用Octet Red96系統的表位分級(Epitope binning)
使用測量生物膜層干涉技術(BLI)的Octet Red96系統(ForteBio公司，美國)進行抗DC-SIGN親本抗體的表位分級。為此目的，根據製造商的建議(Avidity有限公司，美國，目錄號BirA500)，使用BirA生物素連接酶經由AviTagTM 對具有AviHis標籤(SEQ ID NO：317)的DC-SIGN細胞外結構域進行生物素化。將生物素化的免疫原支架以0.4μg/ml載入到預平衡的鏈黴親和素感測器(ForteBio公司，美國)上。然後將感測器轉移到在1X動力學緩衝液(ForteBio公司，美國)中含有100nM抗體A的溶液中。將感測器在1X動力學緩衝液中簡單洗滌並轉移至含有33.3nM競爭者抗體B的第二溶液中。使用Octet Red96系統分析軟體(版本6.3，ForteBio公司，美國)根據原始數據測定結合動力學參數。在所有成對組合(作為抗體A和作為競爭者抗體B)中測試抗體。
[表24]：抗體分級結果
Figure 108139544-A0202-12-0783-1962
使用氫/氘交換質譜(HDxMS)進行表位作圖
使用HDxMS對抗體2B2進行了另外的表位作圖。使用10kDa MWCO微濃縮器將DC-SIGN ECD(SEQ ID NO：319)濃縮5X。每個樣本中使用5μg蛋白質，並藉由分別混合等莫耳量的DC-SIGN ECD(SEQ ID NO：319)和每個mAb製備DCSIGN ECD/mAb複合物。在室溫下在貼標籤之前使複合物形成持續30分鐘。
對於非氘代、氘代對照和氘代複合物，將每個樣本用適當體積的標記緩衝液(50mM磷酸鹽緩衝液，pH 7.6或pH 8.6，150mM NaCl在H2 O中)稀釋，以使總體積達到10μL。將溶液置於1.5mL小瓶中，並置於0℃或 20℃的架子中。所有樣本的標記步驟均伴隨向每個樣本中添加50μL標記緩衝液(50mM磷酸鹽緩衝液，pH 7.6或8.6，150mM NaCl在H2 O中)進行。將溶液孵育5分鐘。將小瓶轉移到冰水浴中，添加250μL還原緩衝液(8M GndHCl，1M TCEP，pH2.5)並混合。2分鐘後，添加300μL冰冷淬滅緩衝液(0.25%甲酸，12.5%甘油)，並將溶液立即在液氮中冷凍。將小瓶轉移到與PAL自動進樣器相連的-70℃冰箱中進行HDx分析。將樣本解凍2分鐘，然後通過一列式(in-line)胃蛋白酶柱將500μL注入LC-MS系統。藉由串聯質譜(MS/MS)對蛋白水解肽進行測序，並使用HDExaminer提取氘代值。
[表25]：抗體2B2保護的具有如下序列的肽中的醯胺氫的交換
Figure 108139544-A0202-12-0784-1963
實例6：抗DC-SIGN-STING激動劑軛合物的製備A)具有特定半胱胺酸(Cys)突變的抗DC-SIGN抗體的製備
先前在WO 2014/124316和WO 2015/138615中描述了抗DC-SIGN抗體和具有位點特異性半胱胺酸突變的其他抗體的製備，該等文獻各自藉由引用併入本文。
Cys突變型抗DC-SIGN抗體對STING激動劑的還原、再氧化和軛合
將本文所述的包含連接子的一些化合物與工程化為與Junutula JR等人，Nature Biotechnology[自然生物技術]26：925-932(2008)中描述的類似的抗體的Cys殘基軛合。
因為在哺乳動物細胞中表現的抗體中的工程化Cys殘基在生物合成期間藉由加合物(二硫化物)如麩胱甘肽(GSH)和/或半胱胺酸修飾(Chen等人2009)，所以最初表現的經修飾的Cys對硫醇反應性試劑(如馬來 醯亞胺基或溴乙醯胺或碘乙醯胺基團)不起反應。為了軛合工程化的Cys殘基，需要藉由還原二硫化物除去麩胱甘肽或半胱胺酸加合物，這通常需要還原表現的抗體中的所有二硫化物。這可以藉由首先將抗體暴露於還原劑(例如二硫蘇糖醇(DTT))，然後將抗體的所有天然二硫鍵再氧化以恢復和/或穩定功能性抗體結構來實現。因此，為了還原天然二硫鍵和一個或多個工程化Cys殘基的半胱胺酸或GSH加合物之間的二硫鍵，將新鮮製備的DTT添加至先前純化的Cys突變型抗體中，至最終濃度為10mM。將抗體與DTT在37℃孵育30分鐘後，藉由將混合物通過PD-10柱(GE醫療集團)進行緩衝液交換至PBS pH 8.0。可替代地，可以藉由透析步驟除去DTT。樣本在室溫下孵育長達兩天。藉由反相HPLC監測再氧化過程，該反相HPLC能夠將抗體四聚體與各個重鏈和輕鏈分子分離。在加熱至80℃的PRLP-S 4000A柱(50mm×2.1mm，安捷倫(Agilent))上分析反應物，並且藉由含有0.1% TFA的30%-60%乙腈的水溶液的線性梯度進行柱洗脫，流速為1.5mL/min。在280nm處監測來自柱的蛋白質的洗脫。使孵育繼續直至再氧化完成。再氧化後，將選自化合物(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C6)、(C7)、(C8)、(C9)、(C10)、(C11)、(C12)、(C13)、(C14)、(C15)、(C16)、(C17)、(C18)、(C19)、(C20)、(C21)、(C22)、(C23a)、(C23b)、(C24)、(C25a)、(C25b)、(C26)、(C27)、(C28)、(C29)、(C30)、(C31)、(C32)、(C33)、(C34)、(C35)、(C36a)、(C36b)、(C37a)、(C37b)、(C38)、(C39)、(C40)、(C41)、(C42a)、(C42b)、(C43)、(C44a)、(C44b)或(C45)的含有馬來醯亞胺的化合物添加至在PBS緩衝液(pH 7.2)中的再氧化的抗體中，與工程化的Cys通常為1：1、1.5：1、2.5：1、或5：1的莫耳比，並在室溫下孵育長達60分鐘。藉由標準方法在蛋白A樹脂上純化除去過量的游離化合物，接著緩衝液交換至PBS中。
可替代地，使用樹脂上方法(on-resin method)將Cys突變型抗體或抗體片段還原並再氧化。將蛋白A瓊脂糖珠(每10mg抗體1mL)在PBS(無鈣或鎂鹽)中平衡，並且然後以分批模式添加至抗體樣本中。對於具有C末端His標籤的Fab樣本，用Ni-NTA樹脂(凱傑公司(Qiagen))取代該步驟，並且在所有其他方面，類似於全長抗體對樣本進行處理。藉由將850mg半胱胺酸HCl溶解在10mL藉由將3.4g NaOH添加至250mL 0.5M磷酸鈉pH 8.0中製備的溶液中製備0.5M半胱胺酸原液，並且然後將20mM半胱胺酸添加至抗體/珠中，並且在室溫下輕輕混合30-60分鐘。將珠載人到重力柱上並且在不到30分鐘內用50個床體積的PBS洗滌，然後用重懸於一個床體積的PBS中的珠對柱封頂。為了調節再氧化速率，視需要添加50nM至1μM氯化銅。藉由以下方式監測再氧化過程：藉由取出樹脂的小測試樣本、在IgG洗脫緩衝液(賽默公司(Thermo))中洗脫、並如上所述藉由RP-HPLC分析。一旦再氧化進行到所期望的完全性，可以藉由添加相對於工程化半胱胺酸1-5莫耳當量的化合物立即引發軛合，並且使混合物在室溫下反應5-10分鐘，然後用至少20個柱體積的PBS洗滌柱。用IgG洗脫緩衝液洗脫抗體軛合物，並且用0.1體積0.5M磷酸鈉pH 8.0中和，並且將緩衝液交換至PBS。可替代地，不是在樹脂上引發與抗體的軛合，而是用至少20個柱體積的PBS洗滌柱，並且用IgG洗脫緩衝液洗脫抗體並用pH 8.0的緩衝液中和。然後將抗體用於軛合反應或快速冷凍以備將來使用。
使用類似的樹脂上方法還原、再氧化和軛合抗DC-SIGN Fab片段。對於具有C末端His標籤的Fab樣本，用Ni-NTA樹脂(凱傑公司(Qiagen))取代該步驟，並且類似於全長抗體對樣本進行處理，以進行還原和再氧化。與全長抗體一樣，還原反應用於釋放天然和工程化的半胱胺酸(例如HC-E152C或HC-E152C-LC-S165C)，並且天然二硫鍵(包括鏈間二硫鍵)的再氧化僅留下可組合使用的引入的半胱胺酸。
通常將軛合物緩衝液交換至PBS pH 7.2，並藉由以下方法進行分析。在某些情況下，藉由標準製備型尺寸排阻層析法進一步純化軛合物。
下面給出將化合物(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C6)、(C7)、(C8)、(C9)、(C10)、(C11)、(C12)、(C13)、(C14)、(C15)、(C16)、(C17)、(C18)、(C19)、(C20)、(C21)、(C22)、(C23a)、(C23b)、(C24)、(C25a)、(C25b)、(C26)、(C27)、(C28)、(C29)、(C30)、(C31)、(C32)、(C33)、(C34)、(C35)、(C36a)、(C36b)、(C37a)、(C37b)、(C38)、(C39)、(C40)、(C41)、(C42a)、(C42b)、(C43)、(C44a)、(C44b)或(C45)與具有游離硫醇的抗體(使用上述方法獲得)軛合的一般反應方案：
Figure 108139544-A0202-12-0787-1964
 在此，D-L-R15 表示化合物(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C6)、(C7)、(C8)、(C9)、(C10)、(C11)、(C12)、(C13)、(C14)、(C15)、(C16)、(C17)、(C18)、(C19)、(C20)、(C21)、(C22)、(C23a)、(C23b)、(C24)、(C25a)、(C25b)、(C26)、(C27)、(C28)、(C29)、(C30)、(C31)、(C32)、(C33)、(C34)、(C35)、(C36a)、(C36b)、(C37a)、(C37b)、(C38)、(C39)、(C40)、(C41)、(C42a)、 (C42b)、(C43)、(C44a)、(C44b)或(C45)中的任一種，其中D表示各個化合物中的環二核苷酸，L係各個化合物中的連接子部分，並且R15 係各個化合物中的馬來醯亞胺基團。
抗DC-SIGN-STING激動劑軛合物的性質
分析抗體-STING激動劑軛合物以確定軛合的程度。從針對還原和去糖基化樣本的LC-MS數據外推化合物對抗體比率。LC-MS允許定量軛合物樣本中連接至抗體的連接子-有效負載(化合物)的平均分子數。HPLC將抗體分離成輕鏈和重鏈，並且根據每條鏈的連接子-有效負載基團的數量分離重鏈(HC)和輕鏈(LC)。質譜數據能夠鑒定混合物中的組分種類，例如LC、LC+1、LC+2、HC、HC+1、HC+2等。根據LC和HC鏈上的平均負載，可以計算抗體軛合物的平均化合物對抗體比率。給定軛合物樣本的化合物對抗體比率表示與含有兩條輕鏈和兩條重鏈的四聚體抗體連接的化合物(連接子-有效負載)分子的平均數。
在Zenix C-300 3um 7.8x150mm柱(賽分科技(Sepax Technologies))上使用分析尺寸排阻層析法(AnSEC)對軛合物進行分析。可替代地，在KW-803柱(TIC目錄號6960940)上測試樣本。基於分析尺寸排阻層析法(AnSEC)對關於聚集的純度進行分析，並報告為基於所分配單體峰的AUC的單體百分比。
大多數軛合物實現了高的化合物與抗體比率，並且主要是單體。藉由這種方法進行軛合，對於大多數化合物而言，導致軛合效率大於90%(下表26)。藉由AnSEC評估，大多數軛合物的純度高於95%(表26)。該等結果表明，可以有效地製備本文所述的軛合物並具有有利的特性。
在下面的實例中，除非另有說明，否則所有使用的DC-SIGN軛合物均為DAR4版本。
[表26].抗DC-SIGN-STING激動劑軛合物的性質
Figure 108139544-A0202-12-0789-3036
Figure 108139544-A0202-12-0790-1966
a ND：未確定的
b TBD：待確定的
c 在製備型SEC之前和之後報告的值。
實例7：DC-SIGN免疫軛合物能夠在體外激活人DC和巨噬細胞。
使用磁珠選擇從白血球去除術中分離出初級人單核細胞，並冷凍儲存在液氮中。對於單核細胞DC(moDC)分化，將細胞解凍並在含有GM-CSF和IL-4的培養基中孵育7天。對於M2巨噬細胞(M2 moMac)，將細胞解凍，並與含M-CSF的培養基孵育6天，然後添加IL-4極化24小時。在針對moDC和moMac的分化過程之後，將培養基洗掉並換成含有同種型對照(曲妥珠單抗的DAPA版本)C1或DC-SIGN抗體C1軛合物的新鮮培養基。將游離T1-1化合物用作對照。與指示的化合物一起孵育24小時後，藉由流式細胞術評估細胞的活化。
如圖1所示，所有DC-SIGN抗體C1免疫軛合物均誘導單核細胞樹突細胞和巨噬細胞上DC-SIGN的下調，這表明靶標接合(圖1A和1C)。如藉由CD86上調所測量的，所有DC-SIGN抗體C1免疫軛合物均誘導單核細胞樹突細胞和巨噬細胞活化(圖1B和1D)。
分化的moDC和moMac也用同種型對照(DAPA)或與C1、C18或C31有效負載軛合的人源化2B2(DAPA)處理。將游離T1-1化合物用作對照。與指示的化合物一起孵育24小時後，藉由流式細胞術評估細胞的活化。
如圖2所示，C1、C18和C31的2B2(DAPA)免疫軛合物誘導單核細胞樹突細胞和巨噬細胞上DC-SIGN的下調(圖2A和2C)，這表明靶標接 合。如藉由CD86上調所測量的，C1、C18和C31的2B2(DAPA)免疫軛合物誘導單核細胞樹突細胞和巨噬細胞活化(圖2B和2D)。
測試了2B2(DAPA)C1免疫軛合物的DAR2版本對人單核細胞DC和巨噬細胞的活性。分化過程後，將moDC和moMac用人源化(Hz)2B2(DAPA)C1、同種型對照(DAPA)C1、Hz 2B2(DAPA)DAR2 C1或T1-1處理。與指示的化合物一起孵育24小時後，藉由流式細胞術評估細胞的活化。
如圖3所示，Hz 2B2(DAPA)C1和Hz 2B2(DAPA)DAR2 C1誘導單核細胞樹突細胞和巨噬細胞上DC-SIGN的下調(圖3A和3C)，這表明靶標接合。如藉由CD86上調所測量的，Hz 2B2(DAPA)C1和Hz 2B2(DAPA)DAR2 C1誘導單核細胞樹突細胞和巨噬細胞活化(圖3B和3D)。
使用磁珠選擇從白血球去除術中分離出初級人單核細胞，並冷凍儲存在液氮中。對於單核細胞DC(moDC)分化，將細胞解凍並在含有GM-CSF和IL-4的培養基中孵育7天。在針對moDC和moMac二者的分化過程之後，將培養基洗掉並替換成含有與C31有效負載軛合的同種型對照(DAPA)或960K03(DAPA)的新鮮培養基。將游離T1-1化合物用作對照。與指示的化合物一起孵育24小時後，藉由流式細胞術評估細胞的活化。
如圖26所示，960K03(DAPA)C31軛合物誘導單核細胞樹突細胞上DC-SIGN的下調，這表明靶標接合(圖26A)。960K03(DAPA)C31誘導單核細胞樹突細胞活化(如藉由CD86上調所測量的)，其有效負載比同種型對照(DAPA)C31軛合物或未軛合的T1-1少(圖26B)。960K03(DAPA)C31還誘導IP-10分泌到更高濃度的培養上清液中，其有效負載比同種型對照(DAPA)C31軛合物或未軛合的T1-1少(圖26C)。
實例8：DC-SIGN免疫軛合物在Tg+小鼠中誘導DC活化和細胞介素產生。
對表現人DC-SIGN基因(Tg+)或DC-SIGN陰性對照同窩仔畜(Tg-)的轉基因小鼠用1mg/kg的與以下有效負載軛合的Hz 2B2(DAPA)靜脈內處理：C1、C2、C31、C23a/b、C36a/b或C28。給藥後6小時收集血液以分析血漿細胞介素和趨化介素水平，並在給藥後24小時分析脾臟以查看樹突細胞活化。
如圖4所示，在此處使用的轉基因小鼠模型中，除了C2誘導的促炎性細胞介素外，在給藥後6小時所有Hz 2B2(DAPA)免疫軛合物均釋放，包括IL-6(圖4C)、TNFα(圖4D)和IP-10(圖4B)。除C2外，所有Hz 2B2(DAPA)免疫軛合物均誘導樹突細胞成熟，如在給藥後24小時藉由CD86上調所測量的(圖4A)。
將表現人DC-SIGN基因(Tg+)的轉基因小鼠或轉基因陰性同窩仔畜對照(Tg-)小鼠用Hz 2B2(DAPA)、2B2(DAPA)-C1或同種型對照(DAPA)C1靜脈內(i.v.)處理，劑量為1毫克/千克體重(mpk)。給藥後6小時將小鼠放血以收集血漿用於分析循環細胞介素水平。
如圖5所示，Tg+小鼠顯示了循環血漿IP-10(圖5A)、IFNβ(圖5B)、IL-6(圖5C)、TNFα(圖5D)和IL-12p70(圖5E)的明顯增加。
給藥後24小時收穫脾臟，並藉由流式細胞術分析以查看CD11c+樹突細胞。
如圖6所示，在用人源化2B2(DAPA)-C1處理的Tg+小鼠中，DC-SIGN水平顯著降低(圖6A)，這表明靶標接合。在來自用人源化2B2(DAPA)-C1處理的小鼠的CD8+和CD11b+ DC中，CD80和CD86均大幅上調(圖6B-6E)，這表明樹突細胞活化。
將表現人DC-SIGN基因(Tg+)的轉基因小鼠或轉基因陰性同窩仔畜對照(Tg-)小鼠用1mg/kg與C1軛合的所示的抗DC-SIGN抗體(DAPA形 式)靜脈內(i.v.)處理。給藥後24小時收穫脾臟，並藉由流式細胞術分析以查看CD11c+樹突細胞。
如圖7所示，用抗DC-SIGN(DAPA)C1軛合物處理的Tg+小鼠的表面DC-SIGN明顯下調(圖7A和7C)，這表明靶標接合。用抗DC-SIGN(DAPA)C1軛合物處理的Tg+小鼠在樹突細胞表面上也具有CD86的明顯上調，這表明DC活化(圖7B和7D)。
將表現人DC-SIGN基因(Tg+)的轉基因小鼠或轉基因陰性同窩仔畜對照(Tg-)小鼠用1mg/kg與C1軛合的所示的抗DC-SIGN抗體(DAPA形式)靜脈內(i.v.)處理。給藥後6小時將小鼠放血以收集血漿用於分析循環細胞介素水平。
如圖8所示，用抗DC-SIGN(DAPA)C1軛合物處理的Tg+小鼠顯示了血漿IP-10(圖8A和8C)和TNFα水平(圖8B和8D)的明顯增加，這表明活化。
用960K03(DAPA)DAR4 C31以0.01、0.03、0.1、0.3或1毫克/千克體重(mpk)靜脈內(i.v.)處理表現人DC-SIGN基因(Tg+)或轉基因-陰性同窩仔畜對照(Tg-)的轉基因小鼠。給藥後6小時將小鼠放血以收集血漿用於分析循環細胞介素水平。
如圖24所示，Tg+小鼠顯示循環血漿IP-10(圖24A)和TNFα(圖24B)的明顯增加。
用960K03(DAPA)DAR4 C31以0.01、0.03、0.1、0.3或1毫克/千克體重(mpk)靜脈內(i.v.)處理表現人DC-SIGN基因(Tg+)或轉基因-陰性同窩仔畜對照(Tg-)的轉基因小鼠。給藥後24小時收穫脾臟，並藉由流式細胞術分析以查看CD11c+樹突細胞。
如圖25所示，在用960K03(DAPA)DAR4 C31處理的Tg+小鼠中，DC-SIGN水平顯著降低(圖25A)，這表明靶標接合。在用960K03(DAPA)DAR4 C31處理的Tg+小鼠中，CD86在CD11c+樹突細胞上以劑量依賴性方式大幅上調(圖25B)，這表明樹突細胞活化。
實例9：2B2 C1免疫軛合物的WT、Fc沈默型、Fab2和Fab版本在Tg+小鼠中誘導細胞介素生成和DC活化。
用1mg/kg的Hz 2B2(DAPA)C1、1mg/kg的2B2 C1(WT Fc)、1.33mg/kg 2B2 Fab2 DAR2 C1、1.3mg/kg 2B2 Fab DAR1 C1或1mg/kg的同種型對照(DAPA)C1軛合物靜脈內處理表現人DC-SIGN基因(Tg+)和Tg-對照的轉基因小鼠。給藥後6小時收集血液以分析血漿IP-10和IL-12p70水平。給藥後24小時分析脾臟以查看樹突狀細胞活化。
如圖9所示，DAPA和WT Fc形式以及Fab2和Fab C1軛合物誘導IP-10產生(圖9A)。DAPA、WT和Fab2形式以靶標依賴性方式誘導Tg+小鼠中IL-12p70的產生(圖9B)。
如圖10所示，2B2 C1軛合物的DAPA和WT Fc形式以及Fab2和Fab版本誘導DC-SIGN下調(圖10A)，這表明靶標接合，並且誘導DC上的CD86上調(圖10B)，這表明Tg+小鼠中的DC活化。
測試了2B2 C1免疫軛合物的WT和Fc沈默型形式對人單核細胞衍生的DC的活性。使用磁珠選擇從白血球去除術中分離出初級人單核細胞，並冷凍儲存在液氮中。對於單核細胞DC(moDC)分化，將細胞解凍並在含有GM-CSF和IL-4的培養基中孵育7天。分化過程後，將培養基洗掉並換成新鮮培養基，該培養基含有同種型對照(DAPA)、人源化2B2(DAPA)、同種型對照(WT)或與C1軛合的2B2(WT)。將游離T1-1化合物用作對照。與指示的化合物一起孵育24小時後，藉由流式細胞術評估細胞的活化。
如圖11所示，WT和DAPA 2B2 C1軛合物均誘導單核細胞樹突細胞上DC-SIGN的下調，這表明靶標接合(圖11A)。如藉由CD86上調所測量的，WT和DAPA 2B2 C1軛合物均誘導單核細胞樹突細胞活化(圖11B)。
用5mg/kg的Hz 2B2(DAPA)-C1免疫軛合物、2B2(Fc沈默型)C1免疫軛合物或作為對照的鹽水靜脈內處理表現人DC-SIGN基因(Tg+)和Tg-對照的轉基因小鼠。給藥後6小時收集血液以分析血漿IP-10和TNFα水平。
如圖12所示，2B2 C1免疫軛合物的DAPA和Fc沈默型版本均誘導高水平的循環IP-10(圖12A)和TNFα(圖12B)。給藥後24小時分析脾臟以查看樹突狀細胞活化。2B2 C1軛合物的DAPA和Fc沈默型版本均誘導DC-SIGN下調(圖12C)，這表明靶標接合，並且誘導DC上的CD86上調(圖12D)，這表明Tg+小鼠中的DC活化。
實例10：DC-SIGN免疫軛合物以靶標依賴性方式誘導細胞介素產生和DC活化。
比較了DC-SIGN免疫軛合物和游離有效負載誘導的細胞介素產生和樹突細胞活化。用1mg/kg的2B2(DAPA)C1軛合物(約相當於0.5微克(μg)的T1-1化合物)、10μg或100μg的游離T1-1化合物靜脈內處理表現人DC-SIGN基因(Tg+)的轉基因小鼠。給藥後6小時將小鼠放血，並收集血漿用於循環細胞介素分析。
如圖13所述，與未處理的Tg+小鼠相比並且與用10μg游離T1-1化合物處理的小鼠相比，給藥1mg/kg的2B2(DAPA)C1或100μg游離T1-1的Tg+小鼠的循環血漿IL-12p70(圖13C)、TNFα(圖13B)和IP-10(圖13A)水平升高。
用1mg/kg的2B2(DAPA)-C1免疫軛合物(約相當於0.5微克(μg)的T1-1化合物)、10μg或100μg的游離T1-1化合物靜脈內處理表現人DC-SIGN基因(Tg+)的轉基因小鼠。給藥後24小時處死小鼠，並藉由流式細胞術分析脾的CD11c+DC活化。
如圖14所示，在用人源化2B2(DAPA)-C1處理的Tg+小鼠中，DC-SIGN水平顯著降低(圖14A)，這表明靶標接合。在來自用2B2(DAPA)C1處理的小鼠的DC表面上，CD80和CD86均顯著上調，其程度大於在用游離T1-1處理的動物中觀察到的程度(圖14B和14C)。
實例11：具有不同抗DC-SIGN抗體且呈DAR2形式的DC-SIGN免疫軛合物誘導細胞介素的產生和DC活化。
評價了另一種DC-SIGN免疫軛合物誘導細胞介素產生和DC活化的活性。將表現人DC-SIGN基因(Tg+)的轉基因小鼠或轉基因陰性同窩仔畜對照(Tg-)小鼠用親本1G12(DAPA)C1(mIgG2a同種型)靜脈內(i.v.)處理，劑量為1毫克/千克體重(mpk)。給藥後6小時將小鼠放血以收集血漿用於分析循環細胞介素水平。給藥後24小時收穫脾臟，並藉由流式細胞術分析以查看CD11c+樹突細胞。
如圖15所示，用1G12(DAPA)C1處理的Tg+小鼠的表面DC-SIGN的顯著下調(圖15A)，這表明靶標接合。用1G12(DAPA)C1處理的Tg+小鼠在樹突細胞表面上也具有CD86的顯著上調，這表明活化(圖15B)。在給藥後6小時用1G12(DAPA)C1處理的Tg+小鼠中，IP-10(圖15D)和IL-12p70(圖15C)血漿水平顯著升高，這表明通過DC-SIGN的正中靶標活化。
比較了DAR4和DAR2版本的DC-SIGN免疫軛合物對樹突狀細胞活化的誘導作用。用1mg/kg的Hz 2B2(DAPA)C1免疫軛合物、2mg/kg的Hz 2B2(DAPA)DAR2 C1免疫軛合物(給藥以遞送與1mg/kg劑量的2B2 (DAPA)C1等同的T1-1有效負載)、1mg/kg的Hz 2B2(DAPA)DAR2 C1免疫軛合物(以與1mg/kg劑量的2B2(DAPA)C1等同的抗體劑量給藥)或1mg/kg的同種型對照(DAPA)C1靜脈內處理表現人DC-SIGN基因(Tg+)的轉基因小鼠。給藥後6小時收集血液以分析血漿IP-10和IL-12p70水平，並在給藥後24小時分析脾臟以查看樹突狀細胞活化。
如圖16所示，抗體和有效負載匹配劑量的2B2(DAPA)DAR2-C1以靶標依賴性方式誘導如藉由CD86上調所測量的DC活化(圖16A)，以及IL-12p70分泌(圖16C)和IP-10分泌(圖16B)。
實例12：DC-SIGN免疫軛合物增強了對DNP-KLH的抗體應答，並促進了Tg+小鼠的同種型轉換。
用作為對照的在明礬中配製的DNP-KLH或PBS免疫表現人DC-SIGN基因(Tg+)的轉基因小鼠。免疫後一天，一些小鼠靜脈內接受1mg/kg的Hz 2B2(DAPA)C1或同種型對照(DAPA)C1。給藥後10天，收集血漿並藉由ELISA分析DNP結合抗體。
如圖17所示，用2B2(DAPA)C1處理的小鼠的總DNP結合IgG(圖17A)以及DNP結合抗體的IgG2a(圖17C)和IgG3(圖17D)亞類均顯著增加，但IgG1沒有增加(圖17B)。
實例13：DC-SIGN免疫軛合物延遲了表現DC-SIGN的轉基因小鼠中的腫瘤生長。
在表現人DC-SIGN基因(Tg+)或Tg-動物的雌性轉基因小鼠的後脅中，皮下植入2.5 x 10 5 個MC38腫瘤細胞。在整個研究過程中，每週測量腫瘤3次。當腫瘤達到100-200立方毫米(mm 3 )時，用單劑量的1mg/kg 2B2(DAPA)或1mg/kg 2B2(DAPA)-C1處理小鼠。給藥後7天處死小鼠。
如圖18所示，用1mpk的2B2(DAPA)C1軛合物處理的DC-SIGN Tg+小鼠具有顯著延遲的腫瘤生長動力學，而用任何劑量的軛合物處理的Tg-小鼠均未顯示出任何腫瘤生長損害。
給藥後24小時藉由流式細胞術分析脾臟和腫瘤的PDL1表現。如圖19所示，脾臟CD11c高樹突細胞(圖19A)和腫瘤駐留樹突細胞以及單核細胞性骨髓源性抑制細胞(mMDSC)(圖19B)在給藥1mg/kg 2B2(DAPA)C1的Tg+小鼠中顯示出表面PDL1的顯著上調。
還評估了DC-SIGN免疫軛合物對腫瘤T細胞浸潤的影響。在表現人DC-SIGN基因(Tg+)或Tg-動物的雌性轉基因小鼠的後脅中，皮下植入2.5 x 105 個MC38腫瘤細胞。在整個研究過程中，每週測量腫瘤3次。當腫瘤達到100-200立方毫米(mm3 )時，用單劑量的媒介物對照(PBS)或1mpk 2B2(DAPA)-C1處理小鼠。在給藥後7天處死小鼠後，藉由流式細胞術分析腫瘤的T細胞浸潤和活化。
如圖20所示，在給藥2B2(DAPA)C1的Tg+小鼠中，給藥後24和48小時觀察到CD3+ T細胞增加(圖20A和20B)。給藥後第7天，在來自給藥2B2(DAPA)C1的Tg+小鼠的腫瘤中觀察到CD8+ T細胞的顯著增加(圖20C)和FoxP3+ T調節細胞的顯著減少(圖20D)。給藥後24小時，在來自給藥2B2(DAPA)C1的Tg+小鼠的腫瘤中，在CD4和CD8 T細胞上觀察到如藉由CD69上調所測量的增強的T細胞活化(圖20E和20F)。
實例14：與抗PDL1療法組合，DC-SIGN免疫軛合物具有增強的抗腫瘤活性。
在表現人DC-SIGN基因(Tg+)的雌性轉基因小鼠的後脅中，皮下植入2.5 x 10 5 個MC38腫瘤細胞。在整個研究過程中，每週測量腫瘤3次。當腫瘤達到100-200立方毫米(mm 3 )時，用單劑量的1mg/kg同種型(DAPA) C1或1mg/kg人源化的2B2(DAPA)C1處理小鼠。在整個研究過程中(每3-4天)，一些組以10mg/kg給予2劑量的來自BioXcell的抗PDL1殖株10F.9G2。
如圖21所示，用2B2(DAPA)C1和抗PDL1殖株10F.9G2的組合處理的小鼠顯示出腫瘤體積的減少增加(圖21A)。給藥2B2(DAPA)C1或同種型(DAPA)C1後7天，藉由流式細胞術分析腫瘤的T細胞浸潤。用2B2(DAPA)C1和抗PDL1殖株10F.9G2的組合處理的小鼠顯示出在其腫瘤中CD8 T細胞的浸潤增強(圖21B)。
還評估了DAR2版本的DC-SIGN免疫軛合物的作用。如圖22所示，與同種型對照處理的動物相比，用人源化2B2(DAPA)C1和抗PDL1殖株10F.9G2或人源化2B2(DAPA)DAR2 C1和抗PDL1殖株10F.9G2的組合治療的小鼠顯示腫瘤體積減小(圖22A)。給藥免疫軛合物後7天，藉由流式細胞術分析腫瘤的T細胞浸潤。與同種型對照組相比，用人源化2B2(DAPA)C1或人源化2B2(DAPA)DAR2 C1和抗PDL1的組合處理的小鼠顯示出在其腫瘤中CD8 T細胞的浸潤增強(圖22B)。
還評估了不同有效負載的DC-SIGN免疫軛合物的作用。如圖23所示，用2B2(DAPA)C31與抗PDL1抗體的組合處理的Tg+動物的腫瘤明顯小於Tg-動物(圖23A)。與以相同方案治療的Tg-動物相比，以0.3mg/kg的2B2(DAPA)C31和2B2(DAPA)C18與抗PDL1的組合治療的Tg+動物的腫瘤CD8+ T細胞浸潤明顯增強(圖23B)。
在表現人DC-SIGN基因(Tg+)或DC-SIGN陰性同窩仔畜對照(Tg-)的雌性轉基因小鼠的後脅中，皮下植入2.5 x 105 個MC38腫瘤細胞。在整個研究過程中，每週測量腫瘤3次。當腫瘤達到100-200立方毫米(mm3 )時，對小鼠進行0.1、0.3或1mg/kg 960K03(DAPA)DAR4 C31的單次處理。對照組未接受960K03(DAPA)DAR4 C31。在整個研究過程中(每3-4天)， 所有組均以10mg/kg給予2劑量的抗PDL1殖株10F.9G2。給藥960K03(DAPA)DAR4 C31後7天，藉由流式細胞術分析腫瘤的T細胞浸潤。
如圖27所示，用960K03(DAPA)DAR4 C31和抗PDL1的組合處理的小鼠，在0.3mg/kg以及1mg/kg的960K03(DAPA)DAR4 C31的劑量水平下均顯示出腫瘤體積減小增加(圖27A)。與劑量匹配的Tg-對照相比時，用960K03(DAPA)DAR4 C31和抗PDL1處理的小鼠顯示出在其腫瘤中CD8 T細胞的浸潤增強(圖27B)。
實例中使用的材料和方法
小鼠腫瘤實驗和藥物抗體軛合物處理。
植入前，MC38細胞以80%匯合在10%杜爾貝科改良伊格爾培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium，DMEM)中生長。收穫對數生長期的細胞，並在植入前用漢克平衡鹽溶液(HBSS)洗滌。使用規格為31的胰島素注射器將100ul的2.5 x 10e6個MC38細胞皮下植入小鼠的後脅。用異氟烷麻醉小鼠，在植入前剃毛並測量體重。從植入後第5-7天開始，使用數位卡尺測量小鼠，使用公式V=(W(2) x L)/2，以mm 3 為單位確定腫瘤體積(W=腫瘤寬度，L=腫瘤長度)。每隔一天對小鼠進行測量，並監測其痛苦、體重減輕和可能的潰瘍形成的跡象。當腫瘤在100-200mm 3 之間時，使用帶有27 ½規格針頭的1ml注射器靜脈內施用化合物。在麻醉下進行眼眶後靜脈注射免疫軛合物(200μl)和/或檢查點阻斷。除非另有說明，否則在整個研究過程中，藥物-抗體軛合物給藥一次，抗PDL1處理2-3次，兩次給藥之間間隔3-4天。抗PDL1殖株10F.9G2購自BioXCell，並以10mg/kg的用量按指示使用。按指示，在給藥後6和24小時收集血液。給藥後在指定的時間點處死小鼠，並收集腫瘤、脾臟和淋巴結進行分析。
DNP-KLH免疫
麻醉小鼠並沿後脅剃毛，並測量基線體重。第0天，向小鼠腹膜內注射總體積100μl的明礬(Serva公司)中的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)或100μg的明礬(Serva公司)中的DNP-KLH(凱爾生物公司(Calbiochem))(參見下面的製備說明)。24小時後，在麻醉下對小鼠進行眼眶後靜脈給藥(200μl)同種型對照或DCSIGN抗體藥物軛合物。在整個研究中對小鼠的體重減輕進行了測量。用DNP-KLH/明礬免疫後10天，將小鼠放血，並取出脾臟進行分析。將血液以5000rpm的轉速離心5分鐘，收集血漿並在-20℃冷凍直至藉由ELISA進行分析。藉由流式細胞術分析脾臟。
DNP ELISA
用碳酸鹽緩衝液中的0.05mg/mL DNP-BSA(賽默飛世爾科技公司)包被Nunc ELISA板。用PBS Tween緩衝液洗滌板，並用PBS中的BSA封閉。以連續稀釋度添加來自動物的血漿，並以1/1000、1/10000、1/100000、1/1000000稀釋度進行測試。洗滌板並按指示添加二抗(山羊抗小鼠IgG1-HRP、山羊抗小鼠IgG2a-HRP、山羊抗小鼠IgG3-HRP或山羊抗小鼠總H+L鏈IgG-HRP)。洗滌後，用TMB底物使板顯色，並在5-30分鐘後添加1N HCl來終止反應。使用板讀數器測定450nM處的OD。
腫瘤和脾臟處理及流式細胞術方案：
在指示的時間點從動物提取腫瘤和/或脾臟。使用載玻片將脾臟處理成單細胞懸浮液，並通過100微米篩孔過濾器。在室溫下，將脾臟在1mL ACK裂解緩衝液(生命科技公司(Life Technologies))中裂解5分鐘。裂解後，將細胞沈澱並重懸於完全RMPI培養基(RPMI培養基1640，含10%胎牛血清(FBS)、0.05mM 2-巰基乙醇、1%青黴素-鏈黴素-麩醯胺酸、1%非必需胺基酸、1% HEPES、1%丙酮酸鈉，所有培養基試劑均來自賽默飛世爾科技公司)。提取腫瘤並將其置於gentleMACS C管中的消化培養基中。消化培養基由 含有0.04U/mL分散酶(幹細胞技術公司(StemCell Technologies))、0.1mg/mL膠原酶P(西格瑪公司)和0.1mg/mL DNA酶(西格瑪公司)的杜爾貝科改良伊格爾培養基組成。將腫瘤與消化培養基一起孵育，然後使用gentleMACS解離器(美天旎公司(Miltenyi Biotec Inc)，聖地牙哥，加利福尼亞州)處理以獲得單細胞懸浮液。處理後，將細胞在100uM過濾器(美天旎公司(Miltenyi Biotec Inc))中過濾。
然後用抗體混合物將每個樣本的1-2百萬個細胞染色，以確定處理對樹突細胞、髓樣細胞和T細胞的影響。對於FACS分析，將細胞用固定的胺反應性染料染色以標記PBS中的死細胞(Zombie UVTM 可固定活力套組，博奇公司(Biolegend))。為了進行抗體染色，將指示的抗體(見下表)在含有0.5%牛血清白蛋白(BSA，得自西格瑪公司)的PBS中稀釋。將樣本在4℃孵育30分鐘，然後用含0.5% BSA的PBS洗滌2次。用穩定固定劑(stabilizing fixative，BD)固定細胞。為了對FoxP3進行細胞內分析以評估T調節細胞，根據製造商的建議(賽默飛世爾科技公司)將細胞固定並用FoxP3轉錄因子套組滲透。然後將細胞用FoxP3殖株FJK-16s(賽默飛世爾科技公司)染色。染色後，在BD LSRFortessaTM細胞分析儀(BD生物科學公司(BD Biosciences)，聖約瑟，加利福尼亞州)上評估細胞。
T細胞被鑒定為CD3+ MHCII-細胞。CD8+ T細胞和CD4+ T細胞分別進一步定義為CD8和CD4陽性。從CD4+ T細胞中鑒定出Treg為FoxP3+。
樹突細胞被鑒定為MHCII高CD11c高細胞，並特別說明進一步在CD8和CD11b的表現上進行閘控以鑒定CD8+ DC子集和CD11b+DC。單核細胞性骨髓源性抑制細胞被鑒定為表現CD11b、MHCII、F4/80、Ly6C且是Ly6G中間體的腫瘤中的CD45+細胞。
[表27]：FACS抗體
Figure 108139544-A0202-12-0803-1967
單核細胞分離
來自正常人供體的外周血Leukopak從HemaCare獲得。將Leukopak等分至50mL錐形管(BD Falcon公司)中，並以300g離心30分鐘以沈澱細胞。將細胞重懸於含有2% FBS和1mM EDTA的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中，至終濃度為10 8 /mL。EasySep人CD14陽性選擇混合物(幹細胞技術公司(StemCell Technologies))以100μL/mL細胞的量添加。藉由遵循製造商推薦的方案藉由正磁選擇獲得CD14+細胞。選擇後，將細胞以300g離心10分鐘以沈澱細胞，然後在冷凍小瓶中以0.5-1億個細胞/mL懸浮在RecoveryTM細胞培養冷 凍培養基(賽默飛世爾科技公司)中。將細胞在-80℃的冰箱中冷凍至少一天，並轉移至液氮中進行儲存。將細胞保持在液氮中直至使用。
moDC和M2巨噬細胞分化
如該分離人CD14+單核細胞並冷凍。在分化的當天，將先前收集和冷凍的CD14+單核細胞在37℃水浴中解凍，直到剛好解凍，並立即添加到預溫熱的完全RPMI培養基(cRPMI)中。然後在台式離心機中以每分鐘1500轉(rpm)旋轉細胞5分鐘以沈澱細胞。除去培養基，將細胞重懸於新鮮的、預溫熱的cRPMI培養基中。計數細胞並以每孔40,000-80,000個細胞鋪板在384孔平底組織培養板(Greiner公司)中。
對於單核細胞樹突細胞(moDC)分化，將細胞以40μL終體積與53ng/mL重組人GM-CSF(R4D Systems)和20ng/mL重組人IL-4(R&D Systems公司)一起培養7天。洗滌細胞並在用化合物或抗體藥物軛合物刺激之前添加新鮮cRPMI。
為了分化M2巨噬細胞，將細胞以40μL終體積與終濃度為100ng/mL的重組人MCSF一起培養。分化後6天，添加20ng/mL的IL-4以使巨噬細胞極化為M2表型。極化後24小時，洗滌細胞並在用化合物或抗體藥物軛合物刺激之前添加新鮮cRPMI。
用化合物活化後24小時，根據所描述的方案，使用流式細胞術方案部分中所述的抗體殖株，藉由流式細胞術評估細胞。鑒定DC-SIGN+ CD11c+ HLA-DR+細胞並評估CD86表現和DC-SIGN水平。
IP-10 ELISA
在指定的時間點收集血漿，並使用小鼠IP-10 Platinum ELISA套組(eBioscience Affymetrix)進行分析。將血漿按1：100的比例稀釋，並按照製 造商的建議實施方案。使用Enspire分光光度計以450nM作為主要波長收集數據。
IFNβ ELISA
在指定的時間點收集血漿，並根據製造商的建議使用小鼠IFN-β ELISA套組(R&D Systems公司)進行分析。使用Enspire分光光度計以450nM作為主要波長收集數據。
MesoScale Discovery細胞介素分析(MSD)
在指定的時間點收集血漿，並用來自MesoScale Discovery的小鼠Proinflammatory Panel 1(小鼠)套組V-PLEX TM 10plex進行分析。使用25μL血漿/樣本，並按照製造商的建議實施方案。收集數據並使用Sector Imager 6000分析。
小鼠信息和繁殖
使人DC-SIGN轉基因小鼠(Tg+)(Schaefer等人，J.Immunol.[免疫學雜誌](2008)180(10)6836-6845)與Signr1缺陷小鼠(-/-或KO)交配(Orr等人，Glycobiology[糖生物學](2013)23(3)：363-380)。使用PCR檢查人DC-SIGN表現以對小鼠進行基因分型。用上述實例中所示的化合物測試人DC-SIGN Tg+ Signr1-/-小鼠或人DC-SIGN Tg-Signr1-/-小鼠。
除非另有定義，否則本文使用的技術和科學術語具有與熟知本揭露所屬領域的專業人員通常理解的相同含義。
除非另外指明，否則沒有詳細地具體描述的所有方法、步驟、技術和操作可以並且已經按照本身已知的方式進行，這應係技術人員所清楚的。再次對例如本文提及的標準手冊和普通背景技術和其中引用的另外的參考文獻進行引用。除非另外指明，否則本文引用的每個參考文獻都藉由引用以其整體而併入。
本發明的申請專利範圍係非限制性的並且提供於下文中。
儘管本文已經詳細揭露了具體方面和申請專利範圍，但是這僅是出於說明的目的以舉例方式來進行的，並且這並不旨在對所附申請專利範圍的範圍或任何相應的未來申請的申請專利範圍主題的範圍加以限制。具體而言，本發明人考慮到，在不脫離如由申請專利範圍定義的本揭露的精神和範圍的情況下，可以對本揭露進行多種替代、改變和修飾。核酸起始材料、目的殖株或文庫類型的選擇被認為對於具有本文描述的方面的知識的熟悉該項技術者而言係常規的。其他方面、優點和修飾被認為落入下列申請專利範圍的範圍內。使用不超過常規的實驗，熟悉該項技術者應認識到或能夠確認本文描述的本發明的具體方面的很多等效物。此類等效物旨在為下列申請專利範圍所涵蓋。在今後提交的相應申請中重寫申請專利範圍的範圍可能是由於不同國家專利法的限制，而不應當被理解為放棄申請專利範圍的主題。
<110> 諾華公司(NOVARTIS AG)
<120> 包含STING激動劑之DC-SIGN抗體軛合物
<130> PAT058304-US-NP
<140>
<141>
<150> 62/753,264
<151> 2018-10-31
<160> 941
<170> PatentIn版本3.5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 32
Figure 108139544-A0202-12-0817-2004
<210> 33
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 33
Figure 108139544-A0202-12-0817-2005
<210> 34
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 34
Figure 108139544-A0202-12-0817-2006
Figure 108139544-A0202-12-0818-2007
<210> 35
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 35
Figure 108139544-A0202-12-0818-2008
<210> 36
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 36
Figure 108139544-A0202-12-0818-2009
Figure 108139544-A0202-12-0819-2010
Figure 108139544-A0202-12-0820-2011
<210> 37
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 37
Figure 108139544-A0202-12-0820-2012
<210> 38
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 38
Figure 108139544-A0202-12-0821-2013
<210> 39
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 39
Figure 108139544-A0202-12-0821-2014
<210> 40
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 40
Figure 108139544-A0202-12-0821-2015
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 41
Figure 108139544-A0202-12-0821-2016
<210> 42
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 42
Figure 108139544-A0202-12-0821-2017
<210> 43
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 43
Figure 108139544-A0202-12-0822-2018
<210> 44
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 44
Figure 108139544-A0202-12-0822-2019
<210> 45
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 45
Figure 108139544-A0202-12-0822-2020
<210> 46
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 46
Figure 108139544-A0202-12-0822-2021
Figure 108139544-A0202-12-0823-2022
<210> 47
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 47
Figure 108139544-A0202-12-0823-2023
<210> 48
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 48
Figure 108139544-A0202-12-0824-2024
<210> 49
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 49
Figure 108139544-A0202-12-0824-2025
<210> 50
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 50
Figure 108139544-A0202-12-0824-2026
<210> 51
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 51
Figure 108139544-A0202-12-0824-2027
<210> 52
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 52
Figure 108139544-A0202-12-0825-2028
<210> 53
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 53
Figure 108139544-A0202-12-0825-2029
<210> 54
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<222> 人工序列的描述：合成肽
<400> 54
Figure 108139544-A0202-12-0825-2030
<210> 55
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 55
Figure 108139544-A0202-12-0825-2031
Figure 108139544-A0202-12-0826-2032
<210> 56
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 56
Figure 108139544-A0202-12-0826-2033
<210> 57
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 57
Figure 108139544-A0202-12-0826-2034
Figure 108139544-A0202-12-0827-2035
Figure 108139544-A0202-12-0828-2036
<210> 58
<211> 1356
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 58
Figure 108139544-A0202-12-0828-2037
<210> 59
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 59
Figure 108139544-A0202-12-0829-2038
<210> 60
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 60
Figure 108139544-A0202-12-0829-2039
<210> 61
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 61
Figure 108139544-A0202-12-0829-2040
<210> 62
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 62
Figure 108139544-A0202-12-0829-2041
<210> 63
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 63
Figure 108139544-A0202-12-0829-2042
<210> 64
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 64
Figure 108139544-A0202-12-0830-3037
<210> 65
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 65
Figure 108139544-A0202-12-0830-2044
<210> 66
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 66
Figure 108139544-A0202-12-0830-2045
Figure 108139544-A0202-12-0831-2046
<210> 67
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 67
Figure 108139544-A0202-12-0831-2047
Figure 108139544-A0202-12-0832-2048
<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 68
Figure 108139544-A0202-12-0832-3040
<210> 69
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 69
Figure 108139544-A0202-12-0832-2050
<210> 70
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 70
Figure 108139544-A0202-12-0832-3042
<210> 71
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 71
Figure 108139544-A0202-12-0833-2052
<210> 72
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 72
Figure 108139544-A0202-12-0833-2053
Figure 108139544-A0202-12-0834-2054
<210> 73
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 73
Figure 108139544-A0202-12-0834-2055
<210> 74
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 74
Figure 108139544-A0202-12-0834-2056
<210> 75
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 75
Figure 108139544-A0202-12-0835-2057
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 76
Figure 108139544-A0202-12-0835-2058
<210> 77
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 77
Figure 108139544-A0202-12-0835-2059
<210> 78
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 78
Figure 108139544-A0202-12-0835-2060
<210> 79
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 79
Figure 108139544-A0202-12-0836-2061
<210> 80
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 80
Figure 108139544-A0202-12-0836-2062
Figure 108139544-A0202-12-0837-2063
Figure 108139544-A0202-12-0838-2064
<210> 81
<211> 1356
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 81
Figure 108139544-A0202-12-0838-2065
<210> 82
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 82
Figure 108139544-A0202-12-0839-2066
<210> 83
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 83
Figure 108139544-A0202-12-0839-2067
<210> 84
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 84
Figure 108139544-A0202-12-0839-2068
<210> 85
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 85
Figure 108139544-A0202-12-0839-2069
Figure 108139544-A0202-12-0840-2070
<210> 86
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 86
Figure 108139544-A0202-12-0840-2071
<210> 87
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 87
Figure 108139544-A0202-12-0841-2072
<210> 88
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 88
Figure 108139544-A0202-12-0841-3043
<210> 89
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 89
Figure 108139544-A0202-12-0841-2074
<210> 90
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 90
Figure 108139544-A0202-12-0841-2075
Figure 108139544-A0202-12-0842-2076
<210> 91
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 91
Figure 108139544-A0202-12-0842-2077
<210> 92
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 92
Figure 108139544-A0202-12-0842-3044
Figure 108139544-A0202-12-0843-2079
Figure 108139544-A0202-12-0844-2080
<210> 93
<211> 1356
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 93
Figure 108139544-A0202-12-0844-2081
Figure 108139544-A0202-12-0845-2082
<210> 94
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 94
Figure 108139544-A0202-12-0845-3045
<210> 95
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 95
Figure 108139544-A0202-12-0845-2084
<210> 96
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 96
Figure 108139544-A0202-12-0845-2085
<210> 97
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 97
Figure 108139544-A0202-12-0845-2086
<210> 98
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 98
Figure 108139544-A0202-12-0846-2087
<210> 99
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 99
Figure 108139544-A0202-12-0846-2088
<210> 100
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 100
Figure 108139544-A0202-12-0846-2089
Figure 108139544-A0202-12-0847-2090
<210> 101
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 101
Figure 108139544-A0202-12-0847-2091
<210> 102
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 102
Figure 108139544-A0202-12-0848-2092
<210> 103
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 103
Figure 108139544-A0202-12-0848-3046
<210> 104
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 104
Figure 108139544-A0202-12-0849-3047
<210> 105
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 105
Figure 108139544-A0202-12-0849-2095
Figure 108139544-A0202-12-0850-2096
Figure 108139544-A0202-12-0851-2097
<210> 106
<211> 1359
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 106
Figure 108139544-A0202-12-0851-2098
<210> 107
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 107
Figure 108139544-A0202-12-0852-2099
<210> 108
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 108
Figure 108139544-A0202-12-0852-2100
<210> 109
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 109
Figure 108139544-A0202-12-0852-2101
Figure 108139544-A0202-12-0853-2102
<210> 110
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 110
Figure 108139544-A0202-12-0853-2103
Figure 108139544-A0202-12-0854-2104
<210> 111
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 111
Figure 108139544-A0202-12-0854-2105
<210> 112
<211> 7
<212> PRT
<212> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 112
Figure 108139544-A0202-12-0854-2106
<210> 113
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 113
Figure 108139544-A0202-12-0854-2108
<210> 114
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 114
Figure 108139544-A0202-12-0854-2107
Figure 108139544-A0202-12-0855-2109
<210> 115
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 115
Figure 108139544-A0202-12-0855-2110
<210> 116
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 116
Figure 108139544-A0202-12-0855-2111
Figure 108139544-A0202-12-0856-2112
Figure 108139544-A0202-12-0857-2113
<210> 117
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 117
Figure 108139544-A0202-12-0857-2114
Figure 108139544-A0202-12-0858-2115
<210> 118
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 118
Figure 108139544-A0202-12-0858-3048
<210> 119
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 119
Figure 108139544-A0202-12-0858-2117
<210> 120
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 120
Figure 108139544-A0202-12-0858-2118
<210> 121
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 121
Figure 108139544-A0202-12-0859-2119
<210> 122
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 122
Figure 108139544-A0202-12-0859-3049
Figure 108139544-A0202-12-0860-2121
<210> 123
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 123
Figure 108139544-A0202-12-0860-2122
<210> 124
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 124
Figure 108139544-A0202-12-0860-2123
<210> 125
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 125
Figure 108139544-A0202-12-0860-3050
<210> 126
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 126
Figure 108139544-A0202-12-0861-2125
<210> 127
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 127
Figure 108139544-A0202-12-0861-3051
<210> 128
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 128
Figure 108139544-A0202-12-0861-2127
Figure 108139544-A0202-12-0862-2128
<210> 129
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 129
Figure 108139544-A0202-12-0862-3052
Figure 108139544-A0202-12-0863-2130
<210> 130
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 130
Figure 108139544-A0202-12-0863-2131
<210> 131
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 131
Figure 108139544-A0202-12-0863-2132
<210> 132
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 132
Figure 108139544-A0202-12-0864-2133
<210> 133
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 133
Figure 108139544-A0202-12-0865-2134
<210> 134
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 134
Figure 108139544-A0202-12-0865-2135
<210> 135
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 135
Figure 108139544-A0202-12-0866-2136
<210> 136
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 136
Figure 108139544-A0202-12-0866-2137
Figure 108139544-A0202-12-0867-2138
<210> 137
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 137
Figure 108139544-A0202-12-0867-2139
<210> 138
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 138
Figure 108139544-A0202-12-0867-2140
<210> 139
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 139
Figure 108139544-A0202-12-0867-2141
<210> 140
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 140
Figure 108139544-A0202-12-0868-2142
<210> 141
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 141
Figure 108139544-A0202-12-0868-2143
<210> 142
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 142
Figure 108139544-A0202-12-0868-2144
<210> 143
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 143
Figure 108139544-A0202-12-0868-2145
<210> 144
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 144
Figure 108139544-A0202-12-0868-2146
<210> 145
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 145
Figure 108139544-A0202-12-0868-2147
Figure 108139544-A0202-12-0869-2148
<210> 140
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 146
Figure 108139544-A0202-12-0869-3059
<210> 147
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 147
Figure 108139544-A0202-12-0869-2150
Figure 108139544-A0202-12-0870-2154
Figure 108139544-A0202-12-0871-2155
<210> 148
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 148
Figure 108139544-A0202-12-0871-2156
Figure 108139544-A0202-12-0872-2157
<210> 149
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 149
Figure 108139544-A0202-12-0872-2158
<210> 150
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 150
Figure 108139544-A0202-12-0872-2159
Figure 108139544-A0202-12-0873-2160
<210> 151
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 151
Figure 108139544-A0202-12-0873-2161
Figure 108139544-A0202-12-0874-2162
<210> 152
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 152
Figure 108139544-A0202-12-0874-2163
<210> 153
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 153
Figure 108139544-A0202-12-0874-2164
<210> 154
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 154
Figure 108139544-A0202-12-0874-2165
<210> 155
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 155
Figure 108139544-A0202-12-0874-2166
Figure 108139544-A0202-12-0875-2167
<210> 156
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 156
Figure 108139544-A0202-12-0875-2168
<210> 157
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 157
Figure 108139544-A0202-12-0875-2169
<210> 158
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 158
Figure 108139544-A0202-12-0875-2170
<210> 159
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 159
Figure 108139544-A0202-12-0875-2171
<210> 160
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 160
Figure 108139544-A0202-12-0875-2172
<210> 161
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 161
Figure 108139544-A0202-12-0876-2173
<210> 162
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 162
Figure 108139544-A0202-12-0876-2174
<210> 163
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 163
Figure 108139544-A0202-12-0876-2175
Figure 108139544-A0202-12-0877-2176
<210> 164
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 164
Figure 108139544-A0202-12-0877-2177
Figure 108139544-A0202-12-0878-2178
<210> 165
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 165
Figure 108139544-A0202-12-0878-2179
Figure 108139544-A0202-12-0879-2180
<210> 166
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 166
Figure 108139544-A0202-12-0879-2181
<210> 167
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 167
Figure 108139544-A0202-12-0879-2182
<210> 168
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 168
Figure 108139544-A0202-12-0880-2183
<210> 169
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 169
Figure 108139544-A0202-12-0880-2184
<210> 170
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 170
Figure 108139544-A0202-12-0880-2185
<210> 171
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 171
Figure 108139544-A0202-12-0880-2186
<210> 172
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 172
Figure 108139544-A0202-12-0880-2187
<210> 173
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 173
Figure 108139544-A0202-12-0881-2188
<210> 174
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 174
Figure 108139544-A0202-12-0881-2189
<210> 175
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 175
Figure 108139544-A0202-12-0881-2190
<210> 176
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 176
Figure 108139544-A0202-12-0882-2191
<210> 177
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 177
Figure 108139544-A0202-12-0882-2192
Figure 108139544-A0202-12-0883-2193
<210> 178
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 178
Figure 108139544-A0202-12-0883-2194
<210> 179
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 179
Figure 108139544-A0202-12-0883-2195
<210> 180
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 180
Figure 108139544-A0202-12-0883-2196
<210> 181
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 181
Figure 108139544-A0202-12-0884-2197
<210> 182
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 182
Figure 108139544-A0202-12-0884-2198
<210> 183
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 183
Figure 108139544-A0202-12-0884-2199
<210> 184
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 184
Figure 108139544-A0202-12-0884-2200
<210> 185
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 185
Figure 108139544-A0202-12-0884-2201
<210> 186
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 186
Figure 108139544-A0202-12-0884-2202
Figure 108139544-A0202-12-0885-2203
<210> 187
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 187
Figure 108139544-A0202-12-0885-2204
<210> 188
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 188
Figure 108139544-A0202-12-0885-2205
<210> 189
<211> 456
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 189
Figure 108139544-A0202-12-0886-3060
Figure 108139544-A0202-12-0887-2207
<210> 190
<211> 1368
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 190
Figure 108139544-A0202-12-0887-2208
Figure 108139544-A0202-12-0888-2209
<210> 191
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 191
Figure 108139544-A0202-12-0888-2210
<210> 192
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 192
Figure 108139544-A0202-12-0888-2211
<210> 193
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 193
Figure 108139544-A0202-12-0889-2212
<210> 194
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 194
Figure 108139544-A0202-12-0889-2213
<210> 195
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 195
Figure 108139544-A0202-12-0889-2214
<210> 196
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 196
Figure 108139544-A0202-12-0889-2215
<210> 197
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 197
Figure 108139544-A0202-12-0889-2216
<210> 198
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 198
Figure 108139544-A0202-12-0889-2217
<210> 199
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 199
Figure 108139544-A0202-12-0890-2218
<210> 200
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 200
Figure 108139544-A0202-12-0890-2219
<210> 201
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 201
Figure 108139544-A0202-12-0890-2220
Figure 108139544-A0202-12-0891-2221
<210> 202
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 202
Figure 108139544-A0202-12-0891-3061
Figure 108139544-A0202-12-0892-2223
<210> 203
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 203
Figure 108139544-A0202-12-0892-2224
<210> 204
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 204
Figure 108139544-A0202-12-0892-2225
<210> 205
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 205
Figure 108139544-A0202-12-0892-2226
<210> 206
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 206
Figure 108139544-A0202-12-0892-2227
<210> 207
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 207
Figure 108139544-A0202-12-0893-2228
<210> 208
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 208
Figure 108139544-A0202-12-0893-2229
<210> 209
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 209
Figure 108139544-A0202-12-0893-2230
<210> 210
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 210
Figure 108139544-A0202-12-0893-2231
<210> 211
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 211
Figure 108139544-A0202-12-0893-2232
<210> 212
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 212
Figure 108139544-A0202-12-0894-2233
<210> 213
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 213
Figure 108139544-A0202-12-0894-2234
<210> 214
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 214
Figure 108139544-A0202-12-0894-2235
Figure 108139544-A0202-12-0895-2236
Figure 108139544-A0202-12-0896-2237
<210> 215
<211> 1350
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 215
Figure 108139544-A0202-12-0896-2238
Figure 108139544-A0202-12-0897-2239
<210> 216
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 216
Figure 108139544-A0202-12-0897-2240
<210> 217
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 217
Figure 108139544-A0202-12-0897-2241
<210> 218
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 218
Figure 108139544-A0202-12-0897-2242
<210> 219
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 219
Figure 108139544-A0202-12-0898-2243
<210> 220
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 220
Figure 108139544-A0202-12-0898-2244
<210> 221
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 221
Figure 108139544-A0202-12-0898-2245
<210> 222
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 222
Figure 108139544-A0202-12-0898-2246
<210> 223
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 223
Figure 108139544-A0202-12-0898-2247
Figure 108139544-A0202-12-0899-2248
<210> 224
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 224
Figure 108139544-A0202-12-0899-2249
<210> 225
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 225
Figure 108139544-A0202-12-0899-2250
Figure 108139544-A0202-12-0900-2251
<210> 226
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 226
Figure 108139544-A0202-12-0900-2252
<210> 227
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 227
Figure 108139544-A0202-12-0900-2253
<210> 228
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 228
Figure 108139544-A0202-12-0901-2254
<210> 229
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 229
Figure 108139544-A0202-12-0901-2255
<210> 230
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 230
Figure 108139544-A0202-12-0901-2256
<210> 231
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 231
Figure 108139544-A0202-12-0901-2257
<210> 232
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 232
Figure 108139544-A0202-12-0901-2258
<210> 233
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 233
Figure 108139544-A0202-12-0902-2259
<210> 234
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 234
Figure 108139544-A0202-12-0902-2260
<210> 235
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 235
Figure 108139544-A0202-12-0902-2261
<210> 236
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 236
Figure 108139544-A0202-12-0903-2262
Figure 108139544-A0202-12-0904-2263
<210> 237
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 237
Figure 108139544-A0202-12-0904-2264
Figure 108139544-A0202-12-0905-2265
<210> 238
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 238
Figure 108139544-A0202-12-0905-2266
<210> 239
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 239
Figure 108139544-A0202-12-0905-2267
<210> 240
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 240
Figure 108139544-A0202-12-0906-2268
<210> 241
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 241
Figure 108139544-A0202-12-0906-2269
<210> 242
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 242
Figure 108139544-A0202-12-0906-2270
Figure 108139544-A0202-12-0907-2271
<210> 243
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 243
Figure 108139544-A0202-12-0907-2272
Figure 108139544-A0202-12-0908-2273
<210> 244
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 244
Figure 108139544-A0202-12-0908-2274
<210> 245
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 245
Figure 108139544-A0202-12-0908-2275
<210> 246
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 246
Figure 108139544-A0202-12-0908-2276
<210> 247
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 247
Figure 108139544-A0202-12-0908-3065
<210> 248
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 248
Figure 108139544-A0202-12-0908-2278
<210> 249
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 249
Figure 108139544-A0202-12-0909-2279
<210> 250
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 250
Figure 108139544-A0202-12-0909-2280
<210> 251
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 251
Figure 108139544-A0202-12-0910-2281
Figure 108139544-A0202-12-0911-2282
<210> 252
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 252
Figure 108139544-A0202-12-0911-2283
Figure 108139544-A0202-12-0912-2284
<210> 253
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 253
Figure 108139544-A0202-12-0912-2285
<210> 254
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 254
Figure 108139544-A0202-12-0912-2286
<210> 255
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 255
Figure 108139544-A0202-12-0912-2287
<210> 256
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 256
Figure 108139544-A0202-12-0913-2288
<210> 257
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 257
Figure 108139544-A0202-12-0913-2289
<210> 258
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 258
Figure 108139544-A0202-12-0913-2290
<210> 259
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 259
Figure 108139544-A0202-12-0913-2291
<210> 260
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 260
Figure 108139544-A0202-12-0913-2292
Figure 108139544-A0202-12-0914-2293
<210> 261
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 261
Figure 108139544-A0202-12-0914-2294
<210> 262
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 262
Figure 108139544-A0202-12-0914-2295
Figure 108139544-A0202-12-0915-2296
<210> 263
<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 263
Figure 108139544-A0202-12-0915-3066
<210> 264
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 264
Figure 108139544-A0202-12-0916-2298
<210> 265
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 265
Figure 108139544-A0202-12-0916-2299
<210> 266
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 266
Figure 108139544-A0202-12-0916-2300
<210> 267
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 267
Figure 108139544-A0202-12-0916-2301
<210> 268
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 268
Figure 108139544-A0202-12-0916-2302
<210> 269
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 269
Figure 108139544-A0202-12-0916-2303
Figure 108139544-A0202-12-0917-2304
<210> 270
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 270
Figure 108139544-A0202-12-0917-2305
<210> 271
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 271
Figure 108139544-A0202-12-0917-2306
<210> 272
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 272
Figure 108139544-A0202-12-0917-2307
<210> 273
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 273
Figure 108139544-A0202-12-0917-2308
Figure 108139544-A0202-12-0918-2309
<210> 274
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 274
Figure 108139544-A0202-12-0918-2310
<210> 275
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 275
Figure 108139544-A0202-12-0918-2311
Figure 108139544-A0202-12-0919-2312
Figure 108139544-A0202-12-0920-2313
<210> 276
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 276
Figure 108139544-A0202-12-0920-2314
<210> 277
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 277
Figure 108139544-A0202-12-0921-2315
<210> 278
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 278
Figure 108139544-A0202-12-0921-2316
<210> 279
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 279
Figure 108139544-A0202-12-0921-2317
<210> 280
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 280
Figure 108139544-A0202-12-0921-2318
<210> 281
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 281
Figure 108139544-A0202-12-0921-2319
<210> 282
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 282
Figure 108139544-A0202-12-0922-2320
<210> 283
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 283
Figure 108139544-A0202-12-0922-2321
<210> 284
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 284
Figure 108139544-A0202-12-0922-2322
<210> 285
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 285
Figure 108139544-A0202-12-0922-2323
Figure 108139544-A0202-12-0923-2324
<210> 286
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 286
Figure 108139544-A0202-12-0923-2325
Figure 108139544-A0202-12-0924-2326
<210> 287
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 287
Figure 108139544-A0202-12-0924-2327
<210> 288
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 288
Figure 108139544-A0202-12-0924-2328
Figure 108139544-A0202-12-0925-2329
<210> 289
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 289
Figure 108139544-A0202-12-0925-2330
<210> 290
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 290
Figure 108139544-A0202-12-0925-2331
Figure 108139544-A0202-12-0926-2332
Figure 108139544-A0202-12-0927-2333
<210> 291
<211> 1362
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 291
Figure 108139544-A0202-12-0927-2334
<210> 292
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 292
Figure 108139544-A0202-12-0928-2335
<210> 293
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 293
Figure 108139544-A0202-12-0928-2336
<210> 294
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 294
Figure 108139544-A0202-12-0928-2337
Figure 108139544-A0202-12-0929-2338
<210> 295
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 295
Figure 108139544-A0202-12-0929-2339
Figure 108139544-A0202-12-0930-2340
<210> 296
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 296
Figure 108139544-A0202-12-0930-2341
<210> 297
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 297
Figure 108139544-A0202-12-0930-2342
<210> 298
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 298
Figure 108139544-A0202-12-0930-2343
Figure 108139544-A0202-12-0931-2344
<210> 299
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 299
Figure 108139544-A0202-12-0931-3067
<210> 300
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 300
Figure 108139544-A0202-12-0931-3068
Figure 108139544-A0202-12-0932-2347
Figure 108139544-A0202-12-0933-2348
<210> 301
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 301
Figure 108139544-A0202-12-0933-2349
<210> 302
<211> 4328
<212> DNA
<213> 智人
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Figure 108139544-A0202-12-0934-2350
Figure 108139544-A0202-12-0935-2351
Figure 108139544-A0202-12-0936-2352
<210> 303
<211> 404
<212> PRT
<213> 智人
<400> 303
Figure 108139544-A0202-12-0936-2353
Figure 108139544-A0202-12-0937-2354
<210> 304
<211> 1976
<212> DNA
<213> 智人
<400> 304
Figure 108139544-A0202-12-0937-2355
Figure 108139544-A0202-12-0938-2356
<210> 305
<211> 399
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 305
Figure 108139544-A0202-12-0938-2357
Figure 108139544-A0202-12-0939-2358
Figure 108139544-A0202-12-0940-2359
<210> 306
<211> 1212
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 306
Figure 108139544-A0202-12-0940-2360
<210> 307
<211> 343
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 307
Figure 108139544-A0202-12-0941-2361
Figure 108139544-A0202-12-0942-2362
<210> 308
<211> 1029
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 308
Figure 108139544-A0202-12-0942-2363
<210> 309
<211> 155
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 309
Figure 108139544-A0202-12-0943-2364
<210> 310
<211> 465
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 310
Figure 108139544-A0202-12-0943-2365
<210> 311
<211> 406
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 311
Figure 108139544-A0202-12-0944-2366
Figure 108139544-A0202-12-0945-2367
<210> 312
<211> 1224
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 312
Figure 108139544-A0202-12-0945-2368
Figure 108139544-A0202-12-0946-2369
<210> 313
<211> 336
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 313
Figure 108139544-A0202-12-0946-2370
Figure 108139544-A0202-12-0947-2371
<210> 314
<211> 1005
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 314
Figure 108139544-A0202-12-0947-2372
Figure 108139544-A0202-12-0948-2373
<210> 315
<211> 157
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 315
Figure 108139544-A0202-12-0948-2374
<210> 316
<211> 465
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 316
Figure 108139544-A0202-12-0949-2375
<210> 317
<211> 368
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 317
Figure 108139544-A0202-12-0949-2376
Figure 108139544-A0202-12-0950-2377
<210> 318
<211> 198
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 318
Figure 108139544-A0202-12-0950-2378
Figure 108139544-A0202-12-0951-2379
<210> 319
<211> 384
<212> PRT
<213> 人人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 319
Figure 108139544-A0202-12-0951-2380
Figure 108139544-A0202-12-0952-2381
Figure 108139544-A0202-12-0953-2382
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 320
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<210> 321
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<210> 322
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 503
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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Figure 108139544-A0202-12-0969-2391
<210> 506
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Figure 108139544-A0202-12-0969-2392
Figure 108139544-A0202-12-0970-2393
<210> 507
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 508
Figure 108139544-A0202-12-0970-2395
Figure 108139544-A0202-12-0971-2396
Figure 108139544-A0202-12-0972-2397
<210> 509
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
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Figure 108139544-A0202-12-0972-2398
Figure 108139544-A0202-12-0973-2399
<210> 510
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 510
Figure 108139544-A0202-12-0973-2400
<210> 511
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 511
Figure 108139544-A0202-12-0973-2401
<210> 512
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 512
Figure 108139544-A0202-12-0973-2402
<210> 513
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 513
Figure 108139544-A0202-12-0973-2403
<210> 514
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 514
Figure 108139544-A0202-12-0974-2404
<210> 515
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 515
Figure 108139544-A0202-12-0974-2405
<210> 516
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 516
Figure 108139544-A0202-12-0974-2406
<210> 517
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 517
Figure 108139544-A0202-12-0975-2407
<210> 518
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 518
Figure 108139544-A0202-12-0975-2408
Figure 108139544-A0202-12-0976-2409
<210> 519
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 519
Figure 108139544-A0202-12-0976-2411
<210> 520
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 520
Figure 108139544-A0202-12-0976-2410
Figure 108139544-A0202-12-0977-2412
<210> 521
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 521
Figure 108139544-A0202-12-0977-2413
<210> 522
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 522
Figure 108139544-A0202-12-0977-2414
Figure 108139544-A0202-12-0978-2415
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Figure 108139544-A0202-12-0978-2416
<210> 524
<211> 15
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 524
Figure 108139544-A0202-12-0979-2417
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<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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Figure 108139544-A0202-12-0979-2418
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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Figure 108139544-A0202-12-0979-2419
<210> 527
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<213> 人工序列
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Figure 108139544-A0202-12-0979-2420
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Figure 108139544-A0202-12-0980-2424
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Figure 108139544-A0202-12-0980-3073
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Figure 108139544-A0202-12-0981-2429
Figure 108139544-A0202-12-0982-2430
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Figure 108139544-A0202-12-0982-2431
Figure 108139544-A0202-12-0983-2432
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Figure 108139544-A0202-12-0983-2433
Figure 108139544-A0202-12-0984-2434
Figure 108139544-A0202-12-0985-2435
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Figure 108139544-A0202-12-0985-2436
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 539
Figure 108139544-A0202-12-0986-2437
Figure 108139544-A0202-12-0987-2438
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Figure 108139544-A0202-12-0987-2439
Figure 108139544-A0202-12-0988-2440
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Figure 108139544-A0202-12-0995-2447
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Figure 108139544-A0202-12-0996-2450
Figure 108139544-A0202-12-0997-2451
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<220>
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<220>
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Figure 108139544-A0202-12-0998-2458
Figure 108139544-A0202-12-0999-2459
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<220>
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<400> 616
Figure 108139544-A0202-12-0999-2460
<210> 617
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<220>
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<400> 617
Figure 108139544-A0202-12-0999-2461
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<220>
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<400> 618
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<400> 619
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Figure 108139544-A0202-12-1001-2464
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Figure 108139544-A0202-12-1002-2465
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<400> 622
Figure 108139544-A0202-12-1002-2466
Figure 108139544-A0202-12-1003-2467
<210> 623
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<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 623
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<210> 624
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<220>
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<400> 624
Figure 108139544-A0202-12-1004-2469
Figure 108139544-A0202-12-1005-2470
<210> 625
<211> 321
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 625
Figure 108139544-A0202-12-1005-2471
<210> 626
<211> 214
<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 626
Figure 108139544-A0202-12-1005-2472
Figure 108139544-A0202-12-1006-2473
<210> 627
<211> 642
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 627
Figure 108139544-A0202-12-1006-2474
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 628
Figure 108139544-A0202-12-1007-2475
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<212> DNA
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<220>
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<400> 629
Figure 108139544-A0202-12-1007-2476
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<213> 人工序列
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<400> 630
Figure 108139544-A0202-12-1007-2477
<210> 631
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 631
Figure 108139544-A0202-12-1007-2478
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 632
Figure 108139544-A0202-12-1007-2479
<210> 633
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 633
Figure 108139544-A0202-12-1007-2480
<210> 634
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 108139544-A0202-12-1008-2481
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 635
Figure 108139544-A0202-12-1008-2482
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 108139544-A0202-12-1008-3075
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 637
Figure 108139544-A0202-12-1008-2484
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 638
Figure 108139544-A0202-12-1008-2485
<210> 639
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 639
Figure 108139544-A0202-12-1008-2486
Figure 108139544-A0202-12-1009-2487
Figure 108139544-A0202-12-1010-2488
<210> 640
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 640
Figure 108139544-A0202-12-1010-2489
Figure 108139544-A0202-12-1011-2490
<210> 641
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 641
Figure 108139544-A0202-12-1011-2491
Figure 108139544-A0202-12-1012-2492
Figure 108139544-A0202-12-1013-2493
<210> 642
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 642
Figure 108139544-A0202-12-1013-2494
Figure 108139544-A0202-12-1014-2495
<210> 643
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 643
Figure 108139544-A0202-12-1014-2496
Figure 108139544-A0202-12-1015-2569
<210> 644
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 644
Figure 108139544-A0202-12-1015-2570
Figure 108139544-A0202-12-1016-2571
<210> 645
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 645
Figure 108139544-A0202-12-1016-2572
Figure 108139544-A0202-12-1017-2573
<210> 646
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 646
Figure 108139544-A0202-12-1017-2574
<210> 647
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 647
Figure 108139544-A0202-12-1017-2575
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 702
Figure 108139544-A0202-12-1022-2577
<210> 703
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 703
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<213> 人工序列
<220>
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<400> 704
Figure 108139544-A0202-12-1023-2579
<210> 705
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 705
Figure 108139544-A0202-12-1023-2580
<210> 706
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 706
Figure 108139544-A0202-12-1023-2581
Figure 108139544-A0202-12-1024-2582
<210> 707
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<213> 人工序列
<220>
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<400> 707
Figure 108139544-A0202-12-1024-2583
<210> 708
<211> 375
<212> DNA
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<220>
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<400> 708
Figure 108139544-A0202-12-1024-2584
<210> 709
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 709
Figure 108139544-A0202-12-1024-2585
Figure 108139544-A0202-12-1025-2586
Figure 108139544-A0202-12-1026-2587
<210> 710
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<213> 人工序列
<220>
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<400> 710
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<220>
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<400> 711
Figure 108139544-A0202-12-1026-2589
<210> 712
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 712
Figure 108139544-A0202-12-1026-2590
Figure 108139544-A0202-12-1027-2591
<210> 713
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<220>
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<400> 713
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<220>
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<400> 714
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<210> 715
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 715
Figure 108139544-A0202-12-1027-2594
<210> 716
<211> 1353
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<220>
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<400> 716
Figure 108139544-A0202-12-1027-2595
Figure 108139544-A0202-12-1028-2596
<210> 717
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 717
Figure 108139544-A0202-12-1028-2597
Figure 108139544-A0202-12-1029-2598
<210> 718
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 718
Figure 108139544-A0202-12-1029-2599
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 719
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<210> 720
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 720
Figure 108139544-A0202-12-1030-2601
<210> 721
<211> 214
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 721
Figure 108139544-A0202-12-1030-2602
Figure 108139544-A0202-12-1031-2603
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<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 722
Figure 108139544-A0202-12-1031-2604
<210> 723
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 723
Figure 108139544-A0202-12-1031-2605
Figure 108139544-A0202-12-1032-2606
<210> 724
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 724
Figure 108139544-A0202-12-1032-2607
<210> 725
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 725
Figure 108139544-A0202-12-1032-2608
Figure 108139544-A0202-12-1033-2609
<210> 726
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 726
Figure 108139544-A0202-12-1033-2610
<210> 727
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 727
Figure 108139544-A0202-12-1033-2611
Figure 108139544-A0202-12-1034-2612
Figure 108139544-A0202-12-1035-2613
<210> 728
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 728
Figure 108139544-A0202-12-1035-2614
<210> 729
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 729
Figure 108139544-A0202-12-1036-2615
<210> 730
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 730
Figure 108139544-A0202-12-1036-2616
Figure 108139544-A0202-12-1037-2617
<210> 731
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 731
Figure 108139544-A0202-12-1037-2618
<210> 732
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 732
Figure 108139544-A0202-12-1037-2619
<210> 733
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 733
Figure 108139544-A0202-12-1037-2620
Figure 108139544-A0202-12-1038-2621
<210> 734
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 734
Figure 108139544-A0202-12-1038-2622
Figure 108139544-A0202-12-1039-2623
<210> 735
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 735
Figure 108139544-A0202-12-1039-3076
<210> 736
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 736
Figure 108139544-A0202-12-1039-2625
<210> 737
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 737
Figure 108139544-A0202-12-1039-2626
<210> 738
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 738
Figure 108139544-A0202-12-1040-2627
<210> 739
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 739
Figure 108139544-A0202-12-1040-2628
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 740
Figure 108139544-A0202-12-1040-2629
<210> 741
<211> 48
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 741
Figure 108139544-A0202-12-1040-2630
<210> 742
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 742
Figure 108139544-A0202-12-1040-2631
<210> 743
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 743
Figure 108139544-A0202-12-1040-2632
<210> 744
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 744
Figure 108139544-A0202-12-1041-2633
<210> 745
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 745
Figure 108139544-A0202-12-1041-3079
<210> 746
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 746
Figure 108139544-A0202-12-1041-2635
<210> 747
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 747
Figure 108139544-A0202-12-1041-2636
<210> 748
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 748
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<210> 749
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 749
Figure 108139544-A0202-12-1042-2638
<210> 750
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 750
Figure 108139544-A0202-12-1042-2639
<210> 751
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 751
Figure 108139544-A0202-12-1042-2640
<210> 752
<211> 21
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 752
Figure 108139544-A0202-12-1042-2641
<210> 753
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<211> 9
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<211> 18
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 757
Figure 108139544-A0202-12-1043-2646
<210> 758
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 758
Figure 108139544-A0202-12-1043-2647
<210> 759
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 759
Figure 108139544-A0202-12-1043-2648
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 760
Figure 108139544-A0202-12-1043-2649
<210> 761
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Figure 108139544-A0202-12-1045-2652
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Figure 108139544-A0202-12-1046-2654
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<213> 人工序列
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<400> 764
Figure 108139544-A0202-12-1046-2655
Figure 108139544-A0202-12-1047-2656
Figure 108139544-A0202-12-1048-2657
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<400> 765
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<213> 人工序列
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Figure 108139544-A0202-12-1055-2669
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Figure 108139544-A0202-12-1061-2688
Figure 108139544-A0202-12-1062-2689
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<400> 828
Figure 108139544-A0202-12-1064-2694
Figure 108139544-A0202-12-1065-2695
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<212> DNA
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<400> 829
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<220>
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Figure 108139544-A0202-12-1066-2698
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 832
Figure 108139544-A0202-12-1067-3087
<210> 833
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 833
Figure 108139544-A0202-12-1067-2700
Figure 108139544-A0202-12-1068-2701
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<400> 883
000
<210> 884
<400> 884
000
<210> 885
<400> 885
000
<210> 886
<400> 886
000
<210> 887
<400> 887
000
<210> 888
<400> 888
000
<210> 889
<400> 889
000
<210> 890
<400> 890
000
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<400> 891
000
<210> 892
<400> 892
000
<210> 893
<400> 893
000
<210> 894
<400> 894
000
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<400> 895
000
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<400> 896
000
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<400> 897
000
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<400> 898
000
<210> 899
<400> 899
000
<210> 900
<400> 900
000
<210> 901
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 901
Figure 108139544-A0202-12-1073-2702
Figure 108139544-A0202-12-1074-2703
<210> 902
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 902
Figure 108139544-A0202-12-1074-2704
<210> 903
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 903
Figure 108139544-A0202-12-1075-3089
Figure 108139544-A0202-12-1076-2706
<210> 904
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 904
Figure 108139544-A0202-12-1076-2707
Figure 108139544-A0202-12-1077-2708
<210> 905
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 905
Figure 108139544-A0202-12-1077-2709
<210> 906
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 906
Figure 108139544-A0202-12-1078-2710
<210> 907
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 907
Figure 108139544-A0202-12-1078-2711
Figure 108139544-A0202-12-1079-2712
<210> 908
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 908
Figure 108139544-A0202-12-1079-2713
<210> 909
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 909
Figure 108139544-A0202-12-1079-2714
<210> 910
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 910
Figure 108139544-A0202-12-1079-2715
<210> 911
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 911
Figure 108139544-A0202-12-1079-2716
Figure 108139544-A0202-12-1080-2717
<210> 912
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 912
Figure 108139544-A0202-12-1080-2718
<210> 913
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 913
Figure 108139544-A0202-12-1080-2719
<210> 914
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 914
Figure 108139544-A0202-12-1080-2720
<210> 915
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 915
Figure 108139544-A0202-12-1080-2721
<210> 916
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 916
Figure 108139544-A0202-12-1080-2722
<210> 917
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 917
Figure 108139544-A0202-12-1081-2723
<210> 918
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 918
Figure 108139544-A0202-12-1081-2724
<210> 919
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 919
Figure 108139544-A0202-12-1081-2725
<210> 920
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 920
Figure 108139544-A0202-12-1081-2726
Figure 108139544-A0202-12-1082-2727
<210> 921
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 921
Figure 108139544-A0202-12-1082-2728
<210> 922
<211> 114
<212> PRT
<213> 智人
<400> 922
Figure 108139544-A0202-12-1082-2729
Figure 108139544-A0202-12-1083-2730
<210> 923
<211> 170
<212> PRT
<213> 智人
<400> 923
Figure 108139544-A0202-12-1083-2732
<210> 924
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 924
Figure 108139544-A0202-12-1083-2731
Figure 108139544-A0202-12-1084-2733
<210> 925
<211> 297
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 925
Figure 108139544-A0202-12-1084-2734
Figure 108139544-A0202-12-1085-2735
<210> 926
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> 經修飾的殘基
<222> (93)..(93)
<223> Glu或Lys
<400> 926
Figure 108139544-A0202-12-1085-2736
Figure 108139544-A0202-12-1086-2737
<210> 927
<211> 77
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 927
Figure 108139544-A0202-12-1086-2738
<210> 928
<400> 928
000
<210> 929
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 929
Figure 108139544-A0202-12-1086-2739
<210> 930
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成6xHis標籤
<400> 930
Figure 108139544-A0202-12-1087-2740
<210> 931
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 931
Figure 108139544-A0202-12-1087-3090
<210> 932
<211> 2223
<212> DNA
<213> 智人
<400> 932
Figure 108139544-A0202-12-1087-3091
Figure 108139544-A0202-12-1088-2743
<210> 933
<211> 379
<212> PRT
<213> 智人
<400> 933
Figure 108139544-A0202-12-1088-2744
Figure 108139544-A0202-12-1089-2745
<210> 934
<211> 1795
<212> DNA
<213> 智人
<400> 934
Figure 108139544-A0202-12-1090-2746
<210> 935
<211> 283
<212> PRT
<213> 智人
<400> 935
Figure 108139544-A0202-12-1091-2747
<210> 936
<211> 1140
<212> DNA
<213> 智人
<400> 936
Figure 108139544-A0202-12-1092-2748
<210> 937
<211> 1140
<212> DNA
<213> 智人
<400> 937
Figure 108139544-A0202-12-1092-2749
Figure 108139544-A0202-12-1093-2750
<210> 938
<211> 1140
<212> DNA
<213> 智人
<400> 938
Figure 108139544-A0202-12-1093-2751
<210> 939
<211> 1140
<212> DNA
<213> 智人
<400> 939
Figure 108139544-A0202-12-1094-2752
<210> 940
<211> 368
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 940
Figure 108139544-A0202-12-1094-2753
Figure 108139544-A0202-12-1095-2754
<210> 941
<211> 362
<212> PRT
<213> 小鼠屬物種(Mus sp.)
<400> 941
Figure 108139544-A0202-12-1096-2755
Figure 108139544-A0202-12-1097-2756

Claims (52)

  1. 一種包含抗DC-SIGN抗體(Ab)或其功能片段之免疫軛合物，該抗體或其功能片段經由連接子(L)與干擾素基因刺激因子(STING)受體(D)的激動劑偶聯，其中該連接子視需要包含一個或多個切割元件。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之免疫軛合物，該免疫軛合物包含式(I)：
    Ab-(L-(D)m )n (式(I))
    其中：
    Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；
    L係包含一個或多個切割元件的連接子；
    D係具有針對STING受體的激動劑活性的藥物部分；
    m係從1至8的整數；以及
    n係從1至20的整數。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之免疫軛合物，該免疫軛合物包含式(I)：
    Ab-(L-(D)m )n (式(I))
    其中：
    Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；
    L係連接子；
    D係與STING受體結合的藥物部分；
    m係從1至8的整數；以及
    n係從1至20的整數；
    其中從該免疫軛合物釋放的D或其切割產物具有STING激動劑活性。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之免疫軛合物，該免疫軛合物包含式(I)：
    Ab-(L-(D)m )n (式(I))
    其中：
    Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；
    L係連接子；
    D係與STING受體結合的藥物部分；
    m係從1至8的整數；以及
    n係從1至20的整數；
    其中該免疫軛合物將D或其切割產物遞送至該Ab靶向的細胞，並且其中D或其切割產物具有STING激動劑活性。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之免疫軛合物，該免疫軛合物包含式(I)：
    Ab-(L-(D)m )n (式(I))
    其中：
    Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；
    L係包含一個或多個切割元件的連接子；
    D係與STING受體結合的藥物部分；
    m係從1至8的整數；以及
    n係從1至20的整數；
    其中該免疫軛合物在該Ab靶向的細胞中釋放D或其切割產物，並且其中D或其切割產物具有STING激動劑活性。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之免疫軛合物，該免疫軛合物包含式(I)：
    Ab-(L-(D)m )n (式(I))
    其中：
    Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；
    L係包含一個或多個切割元件的連接子；
    D係具有針對STING受體的激動劑活性的藥物部分；
    m係從1至8的整數；以及
    n係從1至20的整數；
    其中該免疫軛合物在該Ab靶向的細胞中釋放D或其切割產物，並且其中D或其切割產物在該細胞中具有STING激動劑活性。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之免疫軛合物，該免疫軛合物用於將STING受體激動劑遞送至細胞，該免疫軛合物包含式(I)：
    Ab-(L-(D)m )n (式(I))
    其中：
    Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；
    L係包含一個或多個切割元件的連接子；
    D係與STING受體結合的藥物部分；
    m係從1至8的整數；以及
    n係從1至20的整數；
    其中該免疫軛合物與細胞表面上的DC-SIGN特異性結合並被內化到該細胞中，並且其中D或其切割產物從L切割並具有STING激動劑活性，如藉由一種或多種選自以下的STING激動劑測定法確定的：干擾素刺激測定、hSTING wt測定、THP1-雙重測定、TANK結合激酶1(TBK1)測定、或干擾素-γ-誘導型蛋白10(IP-10)分泌測定。
  8. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中如果D或其切割產物與STING結合，並且能夠刺激表現STING的細胞中產生與未處理的表現STING的細胞相比高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍或更多倍的一種或多種STING依賴性細胞介素，則D或其切割產物具有STING激動劑活性。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之免疫軛合物，其中該STING依賴性細胞介素選自干擾素、1型干擾素、IFN-α、IFN-β、3型干擾素、IFNλ、IP10、TNF、IL-6、CXCL9、CCL4、CXCL11、CCL5、CCL3或CCL8。
  10. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中如果D或其切割產物與STING結合，並且能夠刺激表現STING的細胞中TBK1的磷酸化作用與未處理的表現STING的細胞相比高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍或更多倍，則D或其切割產物具有STING激動劑活性。
  11. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中如果D或其切割產物與STING結合，並且能夠刺激表現STING的細胞中選自圖1A-圖1O和圖2A-圖2L中列出的任何一種轉錄物的STING依賴性轉錄物的表現與未處理的表現STING的細胞相比高至少5倍或更多倍，則D或其切割產物具有STING激動劑活性。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之免疫軛合物，其中該STING依賴性轉錄物的表現增加了5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、700倍或更多倍。
  13. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中如果D或其切割產物與STING結合，並且能夠以20微莫耳(μM)、15μM、10μM、9 μM、8μM、7μM、6μM、5μM、4μM、3μM、2μM、1μM、或更低的EC50在表現STING的細胞中刺激由干擾素(IFN)刺激的應答元件控制的螢光素酶報告基因的表現，則D或其切割產物具有STING激動劑活性。
  14. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中如果D或其切割產物與STING結合，並且能夠在表現STING的細胞中刺激由干擾素(IFN)刺激的應答元件控制的螢光素酶報告基因的表現水平至等於或大於50μM的2'3'-cGAMP的刺激水平，則D或其切割產物具有STING激動劑活性。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之免疫軛合物，其中該表現STING的細胞係THP1-雙重細胞，並且該螢光素酶報告基因係THP1-雙重細胞中的IRF-Lucia報告基因，並且視需要，該STING激動劑活性藉由針對表7所述之THP1-雙重測定確定。
  16. 如申請專利範圍第13項所述之免疫軛合物，其中該螢光素酶報告基因係5xISRE-mIFNb-GL4報告基因，並且該表現STING的細胞係表現野生型人STING蛋白的細胞，並且視需要，該STING激動劑活性藉由表7中所述之hSTINGwt測定確定。
  17. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中在IP-10分泌測定中，該免疫軛合物以5納莫耳(nM)或更低的EC50刺激從該Ab靶向的表現STING的細胞分泌IP-10。
  18. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中該免疫軛合物經腸胃外施用。
  19. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中該Ab與人DC-SIGN特異性結合。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之免疫軛合物，其中該Ab不與人L-SIGN結合。
  21. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中該Ab係人的或人源化的。
  22. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中該Ab係單株抗體。
  23. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中該Ab包含經修飾的Fc區。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之免疫軛合物，其中該Ab在以下位置中的一個或多個處包含半胱胺酸，該位置根據EU編號進行編號：
    (a)抗體重鏈的位置152、360和375，以及
    (b)抗體輕鏈的位置107、159和165。
  25. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中該抗DC-SIGN抗體與包含SEQ ID NO：320-323的胺基酸序列的表位特異性結合。
  26. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中該抗DC-SIGN抗體包含：
    a. 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：1的HCDR1(重鏈互補性決定區1)、SEQ ID NO：2的HCDR2(重鏈互補性決定區2)、和SEQ ID NO：3的HCDR3(重鏈互補性決定區3)；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：14的LCDR1(輕鏈互補性決定區1)、SEQ ID NO：15的LCDR2(輕鏈互補性決定區2)、和SEQ ID NO：16的LCDR3(輕鏈互補性決定區3)；
    b. 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：25的HCDR1、SEQ ID NO：26的HCDR2、和SEQ ID NO：27的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：38的LCDR1、SEQ ID NO：39的LCDR2、和SEQ ID NO：40的LCDR3；
    c. 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：49的HCDR1、SEQ ID NO：26的HCDR2、和SEQ ID NO：50的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：59的LCDR1、SEQ ID NO：39的LCDR2、和SEQ ID NO：60的LCDR3；
    d. 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：74的HCDR1、SEQ ID NO：26的HCDR2、和SEQ ID NO：50的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：59的LCDR1、SEQ ID NO：39的LCDR2、和SEQ ID NO：82的LCDR3；
    e. 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：88的HCDR1、SEQ ID NO：26的HCDR2、和SEQ ID NO：50的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：94的LCDR1、SEQ ID NO：95的LCDR2、和SEQ ID NO：82的LCDR3；
    f. 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：111的HCDR1、SEQ ID NO：26的HCDR2、和SEQ ID NO：27的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：38的LCDR1、SEQ ID NO：39的LCDR2、和SEQ ID NO：118的LCDR3；
    g. 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：49的HCDR1、SEQ ID NO：26的HCDR2、和SEQ ID NO：50的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：59的LCDR1、SEQ ID NO：39的LCDR2、和SEQ ID NO：124的LCDR3；
    h. 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：74的HCDR1、SEQ ID NO：26的HCDR2、和SEQ ID NO：50的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：59的LCDR1、SEQ ID NO：39的LCDR2、和SEQ ID NO：124的LCDR3；
    i. 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：88的HCDR1、SEQ ID NO：26的HCDR2、和SEQ ID NO：50的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：94的LCDR1、SEQ ID NO：95的LCDR2、和SEQ ID NO：124的LCDR3；
    j. 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：138的HCDR1、SEQ ID NO：139的HCDR2、和SEQ ID NO：140的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：59的LCDR1、SEQ ID NO：39的LCDR2、和SEQ ID NO：118的LCDR3；
    k. 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：153的HCDR1、SEQ ID NO：154的HCDR2、和SEQ ID NO：155的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：166的LCDR1、SEQ ID NO：167的LCDR2、和SEQ ID NO：168的LCDR3；
    l. 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：178的HCDR1、SEQ ID NO：179的HCDR2、和SEQ ID NO：180的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：191的LCDR1、SEQ ID NO：192的LCDR2、和SEQ ID NO：193的LCDR3；
    m. 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：203的HCDR1、SEQ ID NO：204的HCDR2、和SEQ ID NO：205的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：216的LCDR1、SEQ ID NO：217的LCDR2、和SEQ ID NO：218的LCDR3；
    n. 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：227的HCDR1、SEQ ID NO：228的HCDR2、和SEQ ID NO：229的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：216的LCDR1、SEQ ID NO：217的LCDR2、和SEQ ID NO：238的LCDR3；
    o. 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：244的HCDR1、SEQ ID NO：26的HCDR2、和SEQ ID NO：245的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：253的LCDR1、SEQ ID NO：254的LCDR2、和SEQ ID NO：255的LCDR3；
    p. 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：264的HCDR1、SEQ ID NO：265的HCDR2、和SEQ ID NO：266的HCDR3；和輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：277的LCDR1、SEQ ID NO：278的LCDR2、和SEQ ID NO：279的LCDR3；
    q. 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：264的HCDR1、SEQ ID NO：265的HCDR2、和SEQ ID NO：296的HCDR3；以及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：277的LCDR1、SEQ ID NO：278的LCDR2、和SEQ ID NO：279的LCDR3。
  27. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中該抗DC-SIGN抗體包含：
    a. 含有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：21的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
    b. 含有SEQ ID NO：34的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：45的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
    c. 含有SEQ ID NO：55的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：64的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
    d. 含有SEQ ID NO：34的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：70的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
    e. 含有SEQ ID NO：78的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：84的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
    f. 含有SEQ ID NO：90的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：99的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
    g. 含有SEQ ID NO：103的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：107的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
    h. 含有SEQ ID NO：114的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：120的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
    i. 含有SEQ ID NO：55的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：126的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
    j. 含有SEQ ID NO：78的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：130的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
    k. 含有SEQ ID NO：90的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：134的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
    l. 含有SEQ ID NO：145的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：149的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
    m. 含有SEQ ID NO：162的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
    n. 含有SEQ ID NO：187的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：199的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
    o. 含有SEQ ID NO：212的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：223的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
    p. 含有SEQ ID NO：234的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：240的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
    q. 含有SEQ ID NO：249的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：260的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
    r. 含有SEQ ID NO：273的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：284的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；
    s. 含有SEQ ID NO：288的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：292的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或
    t. 含有SEQ ID NO：298的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：284的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
  28. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中該抗DC-SIGN抗體包含：
    a. 含有SEQ ID NO：12的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：23的胺基酸序列的輕鏈；
    b. 含有SEQ ID NO：36的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：47的胺基酸序列的輕鏈；
    c. 含有SEQ ID NO：57的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：66的胺基酸序列的輕鏈；
    d. 含有SEQ ID NO：36的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：72的胺基酸序列的輕鏈；
    e. 含有SEQ ID NO：80的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：86的胺基酸序列的輕鏈；
    f. 含有SEQ ID NO：92的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：101的胺基酸序列的輕鏈；
    g. 含有SEQ ID NO：105的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：109的胺基酸序列的輕鏈；
    h. 含有SEQ ID NO：116的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的輕鏈；
    i. 含有SEQ ID NO：57的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：128的胺基酸序列的輕鏈；
    j. 含有SEQ ID NO：80的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：132的胺基酸序列的輕鏈；
    k. 含有SEQ ID NO：92的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：136的胺基酸序列的輕鏈；
    l. 含有SEQ ID NO：147的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：151的胺基酸序列的輕鏈；
    m. 含有SEQ ID NO：164的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：176的胺基酸序列的輕鏈；
    n. 含有SEQ ID NO：189的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的輕鏈；
    o. 含有SEQ ID NO：214的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：225的胺基酸序列的輕鏈；
    p. 含有SEQ ID NO：236的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：242的胺基酸序列的輕鏈；
    q. 含有SEQ ID NO：251的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：262的胺基酸序列的輕鏈；
    r. 含有SEQ ID NO：275的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：286的胺基酸序列的輕鏈；
    s. 含有SEQ ID NO：290的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：294的胺基酸序列的輕鏈；或
    t. 含有SEQ ID NO：300的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO：286的胺基酸序列的輕鏈。
  29. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中L經由與該Ab中的一個或多個經修飾的半胱胺酸殘基軛合而與該Ab附接。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之免疫軛合物，其中L經由該Ab重鏈的位置152和375處的經修飾的半胱胺酸殘基與該Ab軛合，其中該位置根據EU編號確定。
  31. 如申請專利範圍第29項所述之免疫軛合物，其中L經由該Ab重鏈的位置152處的經修飾的半胱胺酸殘基與該Ab軛合，其中該位置根據EU編號確定。
  32. 如申請專利範圍第29項所述之免疫軛合物，其中L經由馬來醯亞胺鍵與該半胱胺酸軛合。
  33. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中D係二核苷酸。
  34. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中D係環二核苷酸(CDN)。
  35. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中D係選自表1、表2、表3或表4的化合物中的任一種的化合物。
  36. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中D係選自如下的化合物：
    Figure 108139544-A0202-13-0013-3092
    Figure 108139544-A0202-13-0014-3093
  37. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中L係包含一個或多個切割元件的可切割連接子。
  38. 如申請專利範圍第37項所述之免疫軛合物，其中L包含兩個或更多個切割元件，並且每個切割元件獨立地選自自殺式間隔子和易於切割的基團。
  39. 如申請專利範圍第38項所述之免疫軛合物，其中該切割選自酸誘導的切割、肽酶誘導的切割、酯酶誘導的切割、糖苷酶誘導的切割、磷酸二酯酶誘導的切割、磷酸酶誘導的切割、蛋白酶誘導的切割、脂肪酶誘導的切割或二硫鍵切割。
  40. 如申請專利範圍第37項所述之免疫軛合物，其中L具有選自以下的結構：
    Figure 108139544-A0202-13-0014-3094
    、
    Figure 108139544-A0202-13-0014-3095
    和
    Figure 108139544-A0202-13-0014-3098
    ,
    其中：
    Lc係連接子組分，並且每個Lc獨立地選自如實施方式70至75所示的連接子組分；
    2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整數；
    2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整數；
    2、3、4、5、6、7、8、9和10的整數；
    並且每個切割元件(CE )獨立地選自自殺式間隔子和易受切割的基團，該切割選自酸誘導的切割、肽酶誘導的切割、酯酶誘導的切割、糖苷酶誘導的切割、磷酸二酯酶誘導的切割、磷酸酶誘導的切割、蛋白酶誘導的切割、脂肪酶誘導的切割或二硫鍵切割。
  41. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中L包含選自以下的結構：
    Figure 108139544-A0202-13-0015-3099
    Figure 108139544-A0202-13-0016-3100
    Figure 108139544-A0202-13-0017-3101
  42. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中該免疫軛合物選自以下：
    Figure 108139544-A0202-13-0018-3102
    Figure 108139544-A0202-13-0019-3103
    Figure 108139544-A0202-13-0020-3104
    Figure 108139544-A0202-13-0021-3105
    Figure 108139544-A0202-13-0022-3106
    Figure 108139544-A0202-13-0023-3107
    Figure 108139544-A0202-13-0024-3108
    Figure 108139544-A0202-13-0025-3109
    其中：
    每個G1 獨立地選自
    Figure 108139544-A0202-13-0025-2770
    、
    Figure 108139544-A0202-13-0025-2771
    和
    Figure 108139544-A0202-13-0025-2772
    ，其中G1 的*指示與-CR8 R9 -的附接點；
    XA 係C(=O)-、-C(=S)-或-C(=NR11 )-且每個Z1 係NR12 ；
    XB 係C，且每個Z2 係N；
    G2 係
    Figure 108139544-A0202-13-0025-2773
    、
    Figure 108139544-A0202-13-0025-2774
    或
    Figure 108139544-A0202-13-0025-2775
    ，其中G2 的*指示與-CR8a R9a -的附接點；
    XC 係C(=O)-、-C(=S)-或-C(=NR11 )-且每個Z3 係NR12 ；
    XD 係C，且每個Z4 係N；
    Y1 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
    Y2 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
    Y3 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SR10 、SeH、Se- 、BH3 、SH或S- ；
    Y4 係OH、O- 、OR10 、N(R10 )2 、SR10 、SeH、Se- 、BH3 、SH或S- ；
    Y5 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
    Y6 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
    Y7 係O或S；
    Y8 係O或S；
    Y9 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
    Y10 係-CH2 -、-NH-、-O-或-S；
    Y11 係-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2 -、-CH2 -、或-CF2 -；
    2或3；
    每個R1 獨立地是部分飽和的或芳香族單環雜環基或者部分飽和的或芳香族稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每個雜原子獨立地選自O、N或S、或者其互變異構物，其中R1 被獨立地選自以下各項中的0、1、2、3或4個取代基取代：-NHL1 R115 ，F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
    每個R1a 獨立地是部分飽和的或芳香族單環雜環基或者部分飽和的或芳香族稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每個雜原子獨立地選自O、N或S、或其互變異構物，其中R1a 被獨立地選自 以下各項中的0、1、2、3或4個取代基取代：-NHL1 R115 ，F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
    每個R1b 獨立地是部分飽和的或芳香族單環雜環基或者部分飽和的或芳香族稠合雙環雜環基，該雜環基含有從5-10個選自碳原子的環成員和1至5個雜原子，並且每個雜原子獨立地選自O、N或S、或其互變異構物，其中R1b 被獨立地選自以下各項中的0、1、2、3或4個取代基取代：-NHL1 R115 ，F，Cl，Br，OH，SH，NH2 ，D，CD3 ，C1 -C6 烷基，C1 -C6 烷氧基烷基，C1 -C6 羥基烷基，C3 -C8 環烷基，具有1至2個獨立地選自O、N和S的雜原子的3至6員雜環基，-O(C1 -C6 烷基)，-O(C3 -C8 環烷基)，-S(C1 -C6 烷基)，-S(C1 -C6 胺基烷基)，-S(C1 -C6 羥基烷基)，-S(C3 -C8 環烷基)，-NH(C1 -C6 烷基)，-NH(C3 -C8 環烷基)，-N(C1 -C6 烷基)2 ，-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C8 環烷基)，-CN，-P(=O)(OH)2 ，-O(CH2 )1-10 C(=O)OH，-(CH2 )1-10 C(=O)OH，-CH=CH(CH2 )1-10 C(=O)OH，-NHC(O)(C1 -C6 烷基)，-NHC(O)(C3 -C8 環烷基)，-NHC(O)(苯基)，和-N(C3 -C8 環烷基)2 ；
    每個R2 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、- OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R2 的-OC(O)O苯基和R2 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
    每個R3 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3 的-OC(O)O苯基和R3 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
    每個R4獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R4 的-OC(O)O苯基和R4 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 - C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
    每個R5 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5 的-OC(O)O苯基和R5 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
    每個R6 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R6 的-OC(O)O苯基和R6 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔 基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
    每個R7 獨立地選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R7 的-OC(O)O苯基和R7 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
    每個R8 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R8 的-OC(O)O苯基和R8 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
    每個R9 獨立地選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R9 的-OC(O)O苯基和R9 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
    每個R2a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R2a 的-OC(O)O苯基和R2a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3
    每個R3a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代 烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R3a 的-OC(O)O苯基和R3a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
    每個R4a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R4a 的-OC(O)O苯基和R4a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
    每個R5a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、- OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R5a 的-OC(O)O苯基和R5a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
    每個R6a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R6a 的-OC(O)O苯基和R6a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
    每個R7a 選自由以下項組成之群組：-OL1 R115 、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R7a 的-OC(O)O苯基 和R7a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
    每個R8a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R8a 的-OC(O)O苯基和R8 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
    每個R9a 選自由以下項組成之群組：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3 、CN、N3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OP(=O)(OH)2 、-O(CH2 )1-10 C(=O)OH、-O(CH2 )1-10 P(=O)(OH)2 、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基，其中R9a 的-OC(O)O苯基和R9a 的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 鹵代炔基、-O(C1 -C6 烷基)、-O(C2 -C6 烯基)、-O(C2 -C6 炔基)、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-OC(O)OC2 -C6 烯 基、-OC(O)OC2 -C6 炔基、-OC(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)C2 -C6 烯基和-OC(O)C2 -C6 炔基的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和C2 -C6 炔基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3 ；
    每個R10 獨立地選自由以下項組成之群組：H、C1 -C12 烷基、C1 -C6 雜烷基、- (CH2 CH2 O)n CH2 CH2 C(=O)OC1 -C6 烷基、和
    Figure 108139544-A0202-13-0035-2776
    ，其中R10 的C1 -C12 烷基和C1 -C6 雜烷基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：-OH、C1 -C12 烷氧基、-S-C(=O)C1 -C6 烷基、鹵代、-CN、C1 -C12 烷基、-O-芳基、_O-雜芳基、-O-環烷基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基、-OC(O)OC1 -C6 烷基和C(O)OC1 -C6 烷基，其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基、和雜芳基被獨立地選自以下各項中的0、1、2或3個取代基取代：C1 -C12 烷基、O-C1 -C12 烷基、C1 -C12 雜烷基、鹵代、CN、OH、側氧基、芳基、雜芳基、O-芳基、O-雜芳基、-C(=O)C1 -C12 烷基、-OC(=O)C1 -C12 烷基、-C(=O)OC1 -C12 烷基、-OC(=O)OC1 -C12 烷基、-C(=O)N(R11 )-C1 -C12 烷基、-N(R11 )C(=O)-C1 -C12 烷基；-OC(=O)N(R11 )-C1 -C12 烷基、-C(=O)-芳基、-C(=O)-雜芳基、-OC(=O)-芳基、-C(=O)O-芳基、-OC(=O)-雜芳基、-C(=O)O-雜芳基、-C(=O)O-芳基、-C(=O)O-雜芳基、-C(=O)N(R11 )-芳基、-C(=O)N(R11 )-雜芳基、-N(R11 )C(O)-芳基、-N(R11 )2C(O)-芳基、-N(R11 )C(O)-雜芳基、和S(O)2 N(R11 )-芳基；
    每個R11 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
    每個R12 獨立地選自H和C1 -C6 烷基；
    R3 和R6 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R3 與R6 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
    R3a 和R6a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R3a 與R6a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
    R2 和R3 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R2 與R3 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
    R2a 和R3a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R2a 與R3a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
    R4 和R3 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R4 與R3 連接時，該O在R3 位置處鍵合；
    R4a 和R3a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R4a 與R3a 連接時，該O在R3a 位置處鍵合；
    R5 和R6 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5 與R6 連接時，該O在R5 位置處鍵合；
    R5a 和R6a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5a 與R6a 連接時，該O在R5a 位置處鍵合；
    R5 和R7 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5 與R7 連接時，該O在R5 位置處鍵合；
    R5a 和R7a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、-O-C1 -C6 伸烷基、-O-C2 -C6 伸烯基、-O-C2 -C6 伸炔基，使得當R5a 與R7a 連接時，該O在R5a 位置處鍵合；
    R8 和R9 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基，以及
    R8a 和R9a 視需要連接以形成C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基，
    L1 係連接子；
    每個R115 獨立地是
    Figure 108139544-A0202-13-0037-2777
    、
    Figure 108139544-A0202-13-0037-2778
    、
    Figure 108139544-A0202-13-0037-2779
    、
    Figure 108139544-A0202-13-0037-2780
    、
    Figure 108139544-A0202-13-0037-2781
    、
    Figure 108139544-A0202-13-0037-2782
    、
    Figure 108139544-A0202-13-0037-2783
    、
    Figure 108139544-A0202-13-0037-2784
    、-C(=O)-、-ON=***、-S-、-NHC(=O)CH2 -***、-S(=O)2 CH2 CH2 -***、-(CH2 )2 S(=O)2 CH2 CH2 -***、-NHS(=O)2 CH2 CH2-** 、-NHC(=O)CH2 CH2 -***、-CH2 NHCH2 CH2 -***、-NHCH2 CH2 - ***、
    Figure 108139544-A0202-13-0037-2785
    、
    Figure 108139544-A0202-13-0037-2786
    、
    Figure 108139544-A0202-13-0037-2787
    、
    Figure 108139544-A0202-13-0037-2788
    、
    Figure 108139544-A0202-13-0037-2789
    、
    Figure 108139544-A0202-13-0037-3110
    Figure 108139544-A0202-13-0038-3112
    Figure 108139544-A0202-13-0038-2792
    、或
    Figure 108139544-A0202-13-0038-2793
    ，其中R115 的***指示與Ab的附接點；
    R13 係H或甲基；
    R14 係H、-CH3 或苯基；
    每個R110 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、F、Cl和-OH；
    每個R111 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、F、Cl、-NH2 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-CN、-NO2 和-OH；
    每個R112 獨立地選自H、C1-6 烷基、氟、被-C(=O)OH取代的苄氧基、被-C(=O)OH取代的苄基、被-C(=O)OH取代的C1-4 烷氧基和被-C(=O)OH取代的C1-4 烷基；
    Ab係抗DC-SIGN抗體或其功能片段；並且
    2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  43. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其包含選自以下的結構：
    Figure 108139544-A0202-13-0039-3113
    Figure 108139544-A0202-13-0039-3114
    Figure 108139544-A0202-13-0039-3115
    Figure 108139544-A0202-13-0039-3116
    Figure 108139544-A0202-13-0039-3117
    Figure 108139544-A0202-13-0039-3118
    Figure 108139544-A0202-13-0039-3119
    Figure 108139544-A0202-13-0040-3120
    Figure 108139544-A0202-13-0040-3121
    Figure 108139544-A0202-13-0040-3122
    Figure 108139544-A0202-13-0040-3123
    Figure 108139544-A0202-13-0040-3124
    Figure 108139544-A0202-13-0040-3125
    Figure 108139544-A0202-13-0040-3126
    Figure 108139544-A0202-13-0041-3127
    Figure 108139544-A0202-13-0041-3128
    Figure 108139544-A0202-13-0041-3129
    Figure 108139544-A0202-13-0041-3130
    Figure 108139544-A0202-13-0041-3131
    Figure 108139544-A0202-13-0041-3132
    Figure 108139544-A0202-13-0041-3133
    Figure 108139544-A0202-13-0041-3134
    Figure 108139544-A0202-13-0042-3135
    Figure 108139544-A0202-13-0042-3136
    Figure 108139544-A0202-13-0042-3137
    Figure 108139544-A0202-13-0042-3138
    Figure 108139544-A0202-13-0042-3139
    Figure 108139544-A0202-13-0042-3140
    Figure 108139544-A0202-13-0042-3141
    Figure 108139544-A0202-13-0043-3142
    Figure 108139544-A0202-13-0043-3143
    Figure 108139544-A0202-13-0043-3144
    Figure 108139544-A0202-13-0043-3145
    Figure 108139544-A0202-13-0043-3146
    Figure 108139544-A0202-13-0043-3147
    Figure 108139544-A0202-13-0043-3148
    Figure 108139544-A0202-13-0044-3149
    Figure 108139544-A0202-13-0044-3150
    Figure 108139544-A0202-13-0044-3151
    Figure 108139544-A0202-13-0044-3152
    Figure 108139544-A0202-13-0044-3153
    Figure 108139544-A0202-13-0044-3154
    Figure 108139544-A0202-13-0044-3155
    Figure 108139544-A0202-13-0045-3156
    Figure 108139544-A0202-13-0045-3157
    Figure 108139544-A0202-13-0045-3158
    Figure 108139544-A0202-13-0045-3159
    Figure 108139544-A0202-13-0045-3160
    Figure 108139544-A0202-13-0045-3161
    Figure 108139544-A0202-13-0045-3162
    Figure 108139544-A0202-13-0046-3163
    Figure 108139544-A0202-13-0046-3164
    Figure 108139544-A0202-13-0046-3165
    Figure 108139544-A0202-13-0046-3166
    Figure 108139544-A0202-13-0046-3167
    Figure 108139544-A0202-13-0046-3168
    Figure 108139544-A0202-13-0047-3169
    Figure 108139544-A0202-13-0047-3170
    Figure 108139544-A0202-13-0047-3171
    Figure 108139544-A0202-13-0047-3172
    Figure 108139544-A0202-13-0047-3173
    Figure 108139544-A0202-13-0047-3174
    Figure 108139544-A0202-13-0048-3175
    Figure 108139544-A0202-13-0048-3176
    Figure 108139544-A0202-13-0048-3177
    Figure 108139544-A0202-13-0049-3178
    Figure 108139544-A0202-13-0049-3179
    Figure 108139544-A0202-13-0049-3180
    Figure 108139544-A0202-13-0049-3181
    Figure 108139544-A0202-13-0049-3182
    Figure 108139544-A0202-13-0050-3183
    Figure 108139544-A0202-13-0050-3184
    Figure 108139544-A0202-13-0050-3185
    Figure 108139544-A0202-13-0050-3186
    Figure 108139544-A0202-13-0050-3187
    Figure 108139544-A0202-13-0050-3188
    Figure 108139544-A0202-13-0051-3189
    Figure 108139544-A0202-13-0051-3190
    Figure 108139544-A0202-13-0051-3191
    Figure 108139544-A0202-13-0051-3192
    Figure 108139544-A0202-13-0051-3193
    Figure 108139544-A0202-13-0052-3194
    Figure 108139544-A0202-13-0052-3195
    Figure 108139544-A0202-13-0052-3196
    Figure 108139544-A0202-13-0052-3197
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  44. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之免疫軛合物，其中該免疫軛合物具有體內抗腫瘤活性。
  45. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如申請專利範圍第1-44項中任一項所述之免疫軛合物，和藥學上可接受的賦形劑。
  46. 一種組成物，該組成物包含如申請專利範圍第1-44項中任一項所述之免疫軛合物，該免疫軛合物與一種或多種另外的治療劑組合。
  47. 如申請專利範圍第46項所述之組成物，其中該另外的治療劑選自由以下項組成之群組：共抑制分子的抑制劑、共刺激分子的激活劑、細胞介素、 減少細胞介素釋放綜合症(CRS)的藥劑、化學療法、靶向抗癌療法、溶瘤細胞藥物、細胞毒性劑、基於免疫的療法、疫苗或細胞療法。
  48. 如申請專利範圍第46項所述之組成物，其中該另外的治療劑係共抑制分子的抑制劑、共刺激分子的激活劑、或細胞介素，其中：
    (i)該共抑制分子選自計劃性死亡-1(PD-1)、計劃性死亡配位基1(PD-L1)、淋巴細胞激活基因-3(LAG-3)、或T細胞免疫球蛋白結構域和黏蛋白結構域3(TIM-3)，
    (ii)該共刺激分子係糖皮質激素誘導的TNFR相關蛋白(GITR)，以及
    (iii)該細胞介素係與可溶形式的IL-15受體α(IL-15Ra)複合的IL-15。
  49. 如申請專利範圍第1-44項中任一項所述之免疫軛合物、如申請專利範圍第45項所述之藥物組成物、或如申請專利範圍第46-48項所述之組成物在製造用於治療有需要的受試者的癌症的藥物中的用途。
  50. 如申請專利範圍第49項所述之用途，其中該癌症選自肉瘤、腺癌、胚細胞瘤、癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、淋巴癌、結腸癌、腎癌、尿路上皮癌、前列腺癌、咽癌、直腸癌、腎細胞癌、小腸癌、食管癌、黑色素瘤、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、結直腸癌、肛門區癌、腹膜癌、胃癌、食管癌、唾液腺癌、睾丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、陰莖癌、惡性膠質瘤、神經母細胞瘤、子宮頸癌、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性髓細胞性白血病)、慢性髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、兒童實體瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤(CNS)、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊髓軸腫瘤、腦幹膠質細胞瘤、垂體腺瘤、卡 波西氏肉瘤、神經內分泌瘤(包括類癌瘤、胃泌素瘤、和胰島細胞癌)、間皮瘤、神經鞘瘤(包括聽神經瘤)、腦膜瘤、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發的癌症(包括由石棉誘導的癌症)、白血病、淋巴瘤、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴性白血病(CLL)、骨髓增生異常綜合症、B細胞急性淋巴性白血病(「BALL」)、T細胞急性淋巴性白血病(「TALL」)、B細胞幼淋巴球性白血病、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤、柏基特氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞白血病、小細胞-或大細胞濾泡性淋巴瘤、惡性淋巴組織增生性疾病、MALT淋巴瘤、外膜細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良、骨髓增生異常綜合症、漿母細胞性淋巴瘤、漿細胞樣樹突狀細胞瘤、和華氏巨球蛋白血症。
  51. 如申請專利範圍第49項所述之用途，其中經靜脈內、腫瘤內或皮下向該受試者施用該免疫軛合物。
  52. 一種製造如申請專利範圍第1-44項中任一項所述之免疫軛合物之方法，該方法包括如下步驟：
    a)使D和L反應以形成(L-(D)m ；以及
    b)使(L-(D)m 和Ab反應以形成該免疫軛合物Ab-(L-(D)m )n (式(I))。
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