KR102569881B1 - 질병 치료용 화합물, 조성물 및 방법 - Google Patents

질병 치료용 화합물, 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

패턴 인식 수용체(예컨대, STING, RIG-I, MDA5)의 발현의 활성화 또는 유도용 화합물 및 조성물, 및 이의 사용 방법이 개시된다.

Description

질병 치료용 화합물, 조성물 및 방법
관련출원
본 출원은 2016년 7월 6일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/359,039호; 2016년 7월 15일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/363,118호; 2016년 10월 3일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/403,530호; 2016년 10월 21일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/411,424호; 2017년 1월 9일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/444,141호; 2017년 2월 23일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/462,679호; 2017년 3월 13일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/470,746호; 및 2017년 5월 19일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/508,846호의 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
기술분야
본 개시 내용은 선천성 면역 방어 시스템을 활성화시키고 숙주에서 패턴 인식 수용체의 발현을 유도하는 화합물 및 조성물뿐만 아니라 증식성 질병 (예컨대, 암) 치료용 사용 방법에 관한 것이다.
선천성 면역 시스템의 주요 특징은 이물질의 인식 및 제거이다. 이러한 병원성 침입자의 확인은 병원균 관련 분자 패턴(PAMPs)으로 알려진 진화적으로 보존된 미생물 구조의 숙주 인식을 통해 이루어진다 (Jensen, S. and Thomsen, AR J Virol (2012) 86: 2900-2910). 이러한 PAMP는 다수의 미생물 종에 의해 광범위하게 공유될 수 있고 생존 및/또는 병원성에 결정적인 핵산, 리포폴리사카라이드 및 당 단백질과 같은 광범위한 분자 구조를 포함한다. 숙주 인식은 궁극적으로 하류 신호전달 사건을 야기하고 면역 반응의 증가(mounting)에서 절정에 달하는 패턴 인식 수용체(PRR)의 활성화와 같은 다중 경로에 의해 발생할 수 있다.
지금까지 병원성 감염의 센서 역할을 하는 몇 가지 PRR이 확인되었다. 예를 들어, 레티노산-유도성 유전자-I(RIG-I) 단백질은 미생물 유래 RNA의 센서로서도 기능하는 RNA 헬리카제이다. RIG-I는 플라비바이러스과(Flaviviridae)(예컨대, 웨스트 나일 바이러스, C형 간염 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 뎅기 바이러스), 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae)(예컨대, 센다이 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 홍역 바이러스), 랍도바이러스과(Rhabdoviridae)(예컨대, 광견병 바이러스), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae)(예컨대, A형 인플루엔자 바이러스, B형 인플루엔자 바이러스) 및 아레나바이러스과(Arenaviridae)(예컨대, 라싸 바이러스)를 포함하는 다양한 상이한 바이러스과들로부터 RNA 바이러스들의 숙주 인식에서 중요한 인자일 뿐만 아니라, 간세포성 암종과 같은 특정 유형의 암에 대한 예후의 예측용 바이오마커이다(Hou, J. et al., Cancer Cell (2014) 25: 49-63). 인터페론 유전자의 자극제(STING)는 TBK1-IRF3 신호전달 복합체를 활성화시켜 타입 I 인터페론 (IFN-β 및 IFN-α) 및 기타 면역 경로 단백질을 유도하게 되는 세포질 어댑터 단백질이다. 다른 PRR은 또한 NOD2, LGP2, MDA5 및 세포 표면상 및 엔도솜 구획 내에서 발현되는 다수의 Toll 유사 수용체 (TLRs)를 포함하는 미생물 유래 핵산을 감지하는데 중요한 역할을 한다.
최근의 연구 결과는 선천성 면역 및 적응성 면역의 매개체로서 RIG-I 및 STING의 중요성을 강조해 왔으며, RIG-I 및 STING 작용제는 암 치료에서 면역 종양 제제로 인식되어 왔다(Li, X.Y. 등, Mol Cell Oncol (2014) 1: e968016; Woo, S. R. Trends in Immunol (2015) 36: 250-256). 특히, RIG-I는 RIG-I가 종양 억제자로서 필수적인 기능을 수행하는 것을 나타내는, 조혈 증식과 분화, 백혈병 줄기세포능(leukemic stemness)의 유지, 및 간세포성 암종의 종양형성과 같은 기본적인 세포 과정의 조절에 관여한다. 중요한 것은, 세포질 DNA 감지의 STING 경로는 선천성 면역 감지, 암에서의 I형 IFN 생성을 구동하게 하고 치료 및 진단을 포함한 면역 종양학 분야의 맥락에서 중요한 기계적 역할을 하는 것으로 나타났다.
환상 디뉴클레오티드 화합물, 환상 디뉴클레오티드 화합물을 포함하는 조성물 및 관련된 사용 방법은 본원에 설명되어 있다.
일 양태에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 특징으로 하고,
화학식 (I)
식 중: Z는 S 또는 O이고; B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 선택적으로 R6으로 치환되며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR7이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), OC(O)OC1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R8로 치환되고; R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고; R6은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR7, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R7은 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬, C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)O-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OC(O)O-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)N(R5)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), N(R5)C(O)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OC(O)N(R5)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), O-아릴, O-헤테로아릴, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, C(O)O-아릴, OC(O)-헤테로아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)N(R5)-아릴, C(O)N(R5)-헤테로아릴, N(R5)C(O)-아릴, N(R5)2C(O)-아릴, 또는 N(R5)C(O)-헤테로아릴, S(O)2N(R5)-아릴이고 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; 그리고 R9는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, O-C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 할로, -CN, OH, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식(I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체로서,
화학식 (I-a)
식 중: B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 선택적으로 R6으로 치환되며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR7이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R8로 치환되고; R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이; R6은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR7, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R7은 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬, C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)-C1-C20 알킬, C(O)O-C1-C20 알킬, OC(O)O-C1-C20 알킬, C(O)N(R5)-C1-C20 알킬, N(R5)C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)N(R5)-C1-C20 알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, C(O)O-아릴, OC(O)-헤테로아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)N(R5)-아릴, C(O)N(R5)-헤테로아릴, N(R5)C(O)-아릴, 또는 N(R5)C(O)-헤테로아릴이고 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; 그리고 R9는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, O-C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 할로, -CN, OH, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 선택적으로 R6으로 치환되고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR7이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환되고; R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고; R6은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR7, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되고; R7은 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, C(O)O-아릴, OC(O)-헤테로아릴, 또는 C(O)O-헤테로아릴이고 각각의 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되고; 그리고 R9는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, O-C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-b), (I-c) (I-d), 또는 (I-e)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
화학식 (I-b) 화학식 (I-c)
화학식 (I-d) 화학식 (I-e)
식 중: B1, B2, X1, X2, Y1, Y2, L1, L2, R1, R2, R3, R4, 및 이의 하위변수들의 각각은 상기와 같이 정의된다.
일부 실시형태에서, B1 및 B2의 적어도 하나는 퓨리닐 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B1은 퓨리닐 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B2는 피리미디닐 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B1은 퓨리닐 핵염기이고, B2는 피리미디닐 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B1은 아데니닐 또는 구아노시닐이다. 일부 실시형태에서, B2는 사이토시닐, 타이미닐(thyminyl) 또는 우라실릴이다. 일부 실시형태에서, B1은 아데니닐 또는 구아노시닐이며, B2는 사이토시닐, 타이미닐 또는 우라실릴이다. 일부 실시형태에서, B1 및 B2는 각각 독립적으로 우라실릴이다. 일부 실시형태에서, B1 및 B2는 각각 독립적으로 아데니닐이다.
일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 OR7이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로 (예컨대, 플루오로)이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 수소 또는 OR7이 아니다.
일부 실시형태에서, X1은 O이다. 일부 실시형태에서, X2는 O이다. 일부 실시형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 O이다.
일부 실시형태에서, Y1은 O 또는 S이다. 일부 실시형태에서, Y2는 O 또는 S이다. 일부 실시형태에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O 또는 S이다. 일부 실시형태에서, Y1 또는 Y2 중 하나는 O이고, Y1 또는 Y2 중 다른 하나는 S이다. 일부 실시형태에서, Y1 또는 Y2는 각각 독립적으로 S이다. 일부 실시형태에서, Y1 또는 Y2는 각각 독립적으로 O이다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-C6 알킬(예컨대, CH2)이다. 일부 실시형태에서, L2는 C1-C6 알킬(예컨대, CH2)이다. 일부 실시형태에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬(예컨대, CH2)이다.
일부 실시형태에서, R3은 수소, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 각각이 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 1의 R8로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R4는 독립적으로 수소, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환된다. 일부 실시형태에서, R4는 각각이 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R4는 1의 R8로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 각각이 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, R4는 수소이다. 일부 실시형태에서, R3은 1의 R8로 치환된 페닐이며, R4는 수소이다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 1의 R8로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, Y1 및 Y2는 각각 O이고, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소이다. 일부 실시형태에서, Y2는 O이고, R4는 수소이다. 일부 실시형태에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 S이며, R3 및 R4는 각각 독립적으로 1의 R8로 치환된다. 일부 실시형태에서, Y1은 S이며, R3은 1의 R8로 치환된다.
일부 실시형태에서, R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬, C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)-C1-C20 알킬, OC(O)O-C1-C20 알킬, OC(O)N(R5)-C1-C20 알킬, O-아릴, C(O)-아릴, OC(O)-아릴, 또는 C(O)N(R5)-아릴이고 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환된다.
일부 실시형태에서, R8은 1 내지 5의 R9 (예컨대, 1의 R9)에 의해 선택적으로 치환된 OC(O)-아릴이다.
일부 실시형태에서, R9는 O-C1-C12 알킬(예컨대, O-CH2(CH2)8CH3)이다. 일부 실시형태에서, R9는 O-C1-C10 알킬(예컨대, O-CH2(CH2)8CH3)이다. 일부 실시형태에서, R9는 O-C1-C8 알킬(예컨대, O-CH2(CH2)6CH3)이다. 일부 실시형태에서, R9는 O-C1-C6 알킬(예컨대, O-CH2(CH2)4CH3)이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-f)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체로서,
화학식 (I-f)
식 중: B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬) 또는 C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬)이고, 각각의 C1-C20 알킬 및 C1-C20 헤테로알킬은 선택적으로 R6으로 치환되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환되고; R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R6은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR7, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되고; R7은 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되고; 그리고 R9는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-g)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체로서,
화학식 (I-g)
식 중: B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵 염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하고 또는 C1-C6 알킬이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로 또는 OH이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 5의 R8로 선택적으로 치환된 아릴이고; R8은 각각 독립적으로 1 내지 5의 R9로 선택적으로 치환된 OC(O)-아릴이며; 그리고 R9는 각각 독립적으로 O-C1-C12 알킬이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 표 1, 표 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I-a)의 화합물은 표 1, 표 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 개시 내용은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 특징으로 하며,
화학식 (I)
식 중: Z는 S 또는 O이고; B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 선택적으로 R6으로 치환되며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR7이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), OC(O)OC1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R8로 치환되고; R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고; R6은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR7, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R7은 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬, C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)O-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OC(O)O-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)N(R5)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), N(R5)C(O)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OC(O)N(R5)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), O-아릴, O-헤테로아릴, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, C(O)O-아릴, OC(O)-헤테로아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)N(R5)-아릴, C(O)N(R5)-헤테로아릴, N(R5)C(O)-아릴, N(R5)2C(O)-아릴, 또는 N(R5)C(O)-헤테로아릴, S(O)2N(R5)-아릴이고 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; 그리고 R9는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, O-C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 할로, -CN, OH, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 본 개시 내용은 대상체에게 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 특징으로 하며,
화학식 (I-a)
식 중: B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 선택적으로 R6으로 치환되며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR7이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 각각의 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R8로 치환되고; R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고; R6은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR7, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R7은 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬, C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)-C1-C20 알킬, C(O)O-C1-C20 알킬, OC(O)O-C1-C20 알킬, C(O)N(R5)-C1-C20 알킬, N(R5)C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)N(R5)-C1-C20 알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, C(O)O-아릴, OC(O)-헤테로아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)N(R5)-아릴, C(O)N(R5)-헤테로아릴, N(R5)C(O)-아릴, 또는 N(R5)C(O)-헤테로아릴이고 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; 그리고 R9는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, O-C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 할로, -CN, OH, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 암은 유방, 뼈, 뇌, 자궁 경부, 대장, 위장, 눈, 담낭, 림프절, 혈액, 폐, 간, 피부, 구강, 전립선, 난소, 음경, 췌장, 자궁, 고환, 위장, 흉선, 갑상선, 또는 신체의 다른 부분의(예컨대, 간암) 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 간암, 흑색종, 피부암 또는 갑상선암과 같은 비 암성 조직과 관련하여 STING의 차별적 발현을 갖는다.
일부 실시형태에서, 암은 PD-1 내성 종양을 포함한다.
일부 실시형태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적 조성물의 경구 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적 조성물의 경구 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적 조성물의 비경구 투여(예컨대, 피하, 근육 내, 복강 내 또는 정맥 내 투여)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적 조성물의 비경구 투여(예컨대, 피하, 근육 내, 복강 내 또는 정맥 내 투여)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적 조성물의 복강 내 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적 조성물의 복강 내 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적 조성물의 종양 내 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적 조성물의 종양 내 투여를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 상기 추가 작용제(예컨대, 항암제 또는 면역종양학 작용제)의 투여를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가 작용제는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포시드, 시스플라틴, 에피루비신 또는 소라페닙 토실레이트를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 백신 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 포함하는 백신 보조제를 포함하는 조성물을 특징으로 하며,
화학식 (I)
식 중: Z는 S 또는 O이고; B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리디미닐 핵염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 선택적으로 R6으로 치환되며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR7이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), OC(O)OC1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R8로 치환되고; R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고; R6은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR7, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R7은 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴이며 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬, C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)O-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OC(O)O-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)N(R5)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), N(R5)C(O)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OC(O)N(R5)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), O-아릴, O-헤테로아릴, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, C(O)O-아릴, OC(O)-헤테로아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)N(R5)-아릴, C(O)N(R5)-헤테로아릴, N(R5)C(O)-아릴, N(R5)2C(O)-아릴, 또는 N(R5)C(O)-헤테로아릴, S(O)2N(R5)-아릴이고 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9로 치환되고; 그리고 R9는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, O-C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 할로, -CN, OH, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 본 개시 내용은 백신 및 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 포함하는 백신 보조제를 포함하는 조성물을 특징으로 하고,
화학식 (I-a)
식 중: B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵 염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6이고, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 선택적으로 R6으로 치환되며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR7이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 치환되고; R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고; R6은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR7, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R7은 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬, C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)-C1-C20 알킬, C(O)O-C1-C20 알킬, OC(O)O-C1-C20 알킬, C(O)N(R5)-C1-C20 알킬, N(R5)C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)N(R5)-C1-C20 알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, C(O)O-아릴, OC(O)-헤테로아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)N(R5)-아릴, C(O)N(R5)-헤테로아릴, N(R5)C(O)-아릴, 또는 N(R5)C(O)-헤테로아릴이고 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R9는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, O-C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 할로, -CN, OH, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이고 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R10으로 치환되고; R10은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, C1-C20 알케닐, C1-C20 알키닐, C1-C20 헤테로알킬, 할로, -CN, 또는 OH, 옥소이며; 그리고 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬이다.
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 대상체에게 화합식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체(PRR)의 발현을 유도하는 방법을 특징으로 하며,
화학식 (I)
식 중: Z는 S 또는 O이고; B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리디미닐 핵염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 선택적으로 R6으로 치환되며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR7이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), OC(O)OC1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R8로 치환되고; R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고; R6은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR7, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R7은 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴이며 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬, C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)O-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OC(O)O-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)N(R5)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), N(R5)C(O)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OC(O)N(R5)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), O-아릴, O-헤테로아릴, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, C(O)O-아릴, OC(O)-헤테로아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)N(R5)-아릴, C(O)N(R5)-헤테로아릴, N(R5)C(O)-아릴, N(R5)2C(O)-아릴, 또는 N(R5)C(O)-헤테로아릴, S(O)2N(R5)-아릴이고 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9로 치환되고; 그리고 R9는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, O-C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 할로, -CN, OH, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 본 개시 내용은 대상체에게 화학식 (I-a)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체(PRR)의 발현을 유도하는 방법을 특징으로 하며,
화학식 (I-a)
식 중: B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 선택적으로 R6으로 치환되며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR7이고; R3 및 R4 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R8로 치환되고; R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고; R6은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR7, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R7은 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬, C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)-C1-C20 알킬, C(O)O-C1-C20 알킬, OC(O)O-C1-C20 알킬, C(O)N(R5)-C1-C20 알킬, N(R5)C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)N(R5)-C1-C20 알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, C(O)O-아릴, OC(O)-헤테로아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)N(R5)-아릴, C(O)N(R5)-헤테로아릴, N(R5)C(O)-아릴, 또는 N(R5)C(O)-헤테로아릴이고 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R9는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, O-C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 할로, -CN, OH, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
다른 양태에서, 본 개시 내용은 암을 갖는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체(PRR)의 발현을 유도하고 치료 반응을 유도하는 방법을 특징으로 하고,
화학식 (I)
식 중: Z는 S 또는 O이고; B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 선택적으로 R6로 치환되며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR7이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), OC(O)OC1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R8로 치환되고; R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고; R6은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR7, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R7은 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬, C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)O-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OC(O)O-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)N(R5)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), N(R5)C(O)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OC(O)N(R5)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), O-아릴, O-헤테로아릴, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, C(O)O-아릴, OC(O)-헤테로아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)N(R5)-아릴, C(O)N(R5)-헤테로아릴, N(R5)C(O)-아릴, N(R5)2C(O)-아릴, 또는 N(R5)C(O)-헤테로아릴, S(O)2N(R5)-아릴이고 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; 그리고 R9는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, O-C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, O-C1-C20-NR10R10, 할로, -CN, OH, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 본 개시 내용은 암을 갖는 대상체에게 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체(PRR)의 발현을 유도하고 치료 반응을 유도하는 방법을 특징으로 하며,
화학식 (I-a)
식 중: B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 선택적으로 R6으로 치환되며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR7이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 치환되고; R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고; R6은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR7, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9로 치환되고; R7은 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬, C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)-C1-C20 알킬, C(O)O-C1-C20 알킬, OC(O)O-C1-C20 알킬, C(O)N(R5)-C1-C20 알킬, N(R5)C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)N(R5)-C1-C20 알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, C(O)O-아릴, OC(O)-헤테로아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)N(R5)-아릴, C(O)N(R5)-헤테로아릴, N(R5)C(O)-아릴, 또는 N(R5)C(O)-헤테로아릴이고 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R9는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, O-C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 할로, -CN, OH, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법을 특징으로 하고,
화학식 (I)
식 중: Z는 S 또는 O이고; B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 선택적으로 R6으로 치환되며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR7이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), OC(O)OC1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R8로 치환되고; R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고; R6은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR7, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R7은 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬, C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)O-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OC(O)O-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)N(R5)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), N(R5)C(O)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OC(O)N(R5)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), O-아릴, O-헤테로아릴, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, C(O)O-아릴, OC(O)-헤테로아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)N(R5)-아릴, C(O)N(R5)-헤테로아릴, N(R5)C(O)-아릴, N(R5)2C(O)-아릴, 또는 N(R5)C(O)-헤테로아릴, S(O)2N(R5)-아릴이고 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; 그리고 R9는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, O-C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 할로, -CN, OH, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일부 실시형태 양태에서, 본 개시 내용은 대상체에게 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법을 특징으로 하며,
화학식 (I-a)
식 중: B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 선택적으로 R6으로 치환되며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR7이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 치환되고; R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고; R6은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR7, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9로 치환되고; R7은 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬, C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)-C1-C20 알킬, C(O)O-C1-C20 알킬, OC(O)O-C1-C20 알킬, C(O)N(R5)-C1-C20 알킬, N(R5)C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)N(R5)-C1-C20 알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, C(O)O-아릴, OC(O)-헤테로아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)N(R5)-아릴, C(O)N(R5)-헤테로아릴, N(R5)C(O)-아릴, 또는 N(R5)C(O)-헤테로아릴이고 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R9는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, O-C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 할로, -CN, OH, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일부 실시형태예에서, 면역 반응은 항종양 면역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역 반응은 PRR(예컨대, STING, RIG-I, MDA5)의 유도를 포함한다.
도 1a 내지 도 1c는 예시적인 화합물이 I 형 IFN 신호전달을 활성화시키기 위해 STING에 체결/결합하는 것을 도시한다. 도 1a는 ISG54 (ISRE)-프로모터 구동된 반딧불이 루시페라제 유전자를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 사용하여 화합물 라이브러리를 스크리닝하는 STING 작용제용 1 차 스크리닝의 결과를 도시한다. 인간 STING 및 내부 조절 레닐라-루시페라제(Renilla-luciferase)로 형질감염된 세포를 25 μM의 예시 화합물로 처리하고, IRF 활성을 루시페라제 수준을 측정하여 평가하였다.
도 2a 내지 도 2f는 예시적인 화합물(Cmd 1) 대 천연 STING 리간드, 2'-3' cGAMP의 효능 비교를 도시한다.
도 3a 및 도 3b는 예시적인 화합물이 STING-의존성 활성을 갖는 것을 도시한다.
도 4는 예시적인 화합물에 의한 IRF 유도를 도시한다.
도 5a 및 5b는 예시적인 화합물이 STING과 체결하여 HEK293 세포에서 STING-의존성 I 유형 IFN 및 NF-kB 신호전달을 활성화시키는 것을 도시한다.
도 6은 예시적인 화합물에 의한 NF-KΒ 유도를 도시한다.
도 7a 내지 7e는 예시적인 화합물이 BAX 및 BCL-2 수준의 조절을 통한 세포자살에 의한 세포사를 유발한다는 것을 도시한다.
도 8a 및 8b는 급성 단핵구 백혈병 세포주 (THP1) 대 PBMC에서 Cmd 1에 의한 세포자살의 선택적 유도를 도시한다.
도 9a 및 9b는 예시적인 화합물(Cmd 1)이 일차 세포 PBMC와 비교하여 급성 단핵구 백혈병 세포주(THP1)에서 ISG 및 PRR- 관련 유전자의 선택적 및 강화된 유도를 유발한다는 것을 도시한다. 유전자 발현 분석은 THP1과 PBMC에서 수행되었다.
도 10a 및 도 10b는 예시적인 화합물이 종양 세포 성장을 억제한다는 것을 도시한다.
도 11a 및 도 11b는 예시적인 화합물이 STING-의존성 IRF 활성을 가지지만, NF-kB 유도를 유발하지 않음을 도시한다.
도 12는 예시적인 화합물이 THP1 세포에서 IRF 신호전달을 활성화시키는 것을 도시한다.
도 13a 내지 도 13d는 예시적인 화합물이 천연 STING 리간드 2'-3' cGAMP와 유사한 활성을 갖는 것을 도시한다.
도 14는 예시적인 화합물이 STING과 직접 결합하는 것을 도시한다.
도 15a 및 도 15b는 예시적인 화합물이 STING 의존성 IRF 활성을 가지지만 NF-kB 유도를 유발하지 않는 것을 도시한다.
도 16은 예시적인 화합물이 STING에 직접 결합하는 것을 도시한다.
도 17a 및 도 17b는 예시적인 화합물이 STING 의존성 활성을 갖는다는 것을 도시한다.
도 18a 내지 도 18d는 예시적인 화합물이 천연 STING 리간드 2'-3' cGAMP와 유사한 효능을 갖는 것을 도시한다.
도 19a 및 도 19b는 예시적인 화합물이 일차 세포 PBMC에 비해 급성 단핵구 백혈병 세포주(THP1)에서 강화된 활성을 갖는 것을 도시한다.
도 20a 내지 도 20c는 예시적인 화합물에 의한 IRF 유도를 도시한다.
도 21a 내지 도 21c는 예시적인 화합물에 의한 IRF 유도를 도시한다.
도 22a 및 도 22b는 NF-kB 컨센서스 전사 반응 요소의 5개 카피에 융합된 IFN-β 최소 프로모터의 조절 하에 분비된 배아 알칼리성 포스파타아제(SEAP) 리포터 유전자 및 ISG54 최소 프로모터의 조절 하에 루시아 리포터 유전자 양쪽 모두를 보유한 THP1 이중 세포에서 Cmd 1, Cmd 1A 및 Cmd 1B에 의한 퍼센트(%) IRF 유도(도 22a) 및 퍼센트(%) NF-kB (도 22b)의 평가를 도시하는 그래프이다.
도 23a 내지 23d는 Cmd 1에 의한 IRF (도 23a 및 23b) 및 NF-kB (도 23c 및 도 23d)의 유도를 도시하는 그래프로, Cmd 1이 형질감염제를 사용하지 않고 세포에 의해 흡수됨을 나타낸다.
도 24a 및 도 24b는 Cmd 3에 의한 IRF 유도를 도시하는 그래프이며, Cmd 3 이 형질감염제를 사용하지 않고 세포에 의해 흡수됨을 나타낸다.
도 25a 내지 도 25d는 Cmd 12에 의한 IRF(도 25a 및 도 25b) 및 NF-kB(도 25c 및 도 25d)의 유도를 도시하는 그래프로서, Cmd1 2가 형질감염제를 사용하지 않고 세포에 의해 흡수됨을 나타낸다.
도 26a 내지 도 26d는 Cmd 13에 의한 IRF(도 26a 및 도 26b) 및 NF-kB (도 26c 및 도 26d)의 유도를 도시하는 그래프로서, Cmd 13이 형질감염제를 사용하지 않고 세포에 의해 흡수됨을 나타낸다.
도 27a 내지 도 27d는 Cmd 14에 의한 IRF (도 27a 및 도 27b) 및 NF-kB (도 27c 내지 도 27d)의 유도를 도시하는 그래프로서, Cmd 14가 형질감염제를 사용하지 않고 세포에 의해 흡수됨을 나타낸다.
도 28a 내지 도 28d는 Cmd 15에 의한 IRF(도 28a 내지 및 도 28b) 및 NF-kB(도 28c 내지도 28d)의 유도를 도시하는 그래프로서, Cmd 15가 형질감염제를 사용하지 않고 세포에 의해 흡수됨을 나타낸다.
도 29a 및 도 29b는 Cmd 1, Cmd 3, Cmd 12, Cmd 13, Cmd 14 및 Cmd 15에 의한 IRF(도 29a) 및 NF-kB(도 29b)의 상대 유도를 비교하는 차트이다.
도 30a 및 도 30b는 혈청(도 30a) 및 마이크로솜(도 30b)에서 Cmd 1의 안정성을 도시하는 그래프이다. 도 30b에서, 피크 1 및 피크 2는 각각 Cmd 1-A 및 Cmd 1-B를 나타낸다.
도 31a 및 31b는 혈청(도 31a) 및 마이크로솜(도 31b)에서 Cmd 15의 안정성을 도시하는 그래프이다. 도 31b에서, 피크 1 및 피크 2는 각각 Cmd 15-A 및 Cmd 15-B를 나타낸다.
도 32a 및 도 32b는 Cmd 15 및 이의 이성질체인 Cmd 15-A 및 Cmd 15-B에 의한 IRF(도 32a) 및 NF-kB(도 32b)의 유도를 비교하는 차트이다.
도 33은 Cmd 15 및 그 이성질체인 Cmd 15-A 및 Cmd 15-B에 의한 THP1 세포의 %세포독성을 통한 세포자살의 유도를 도시하는 차트이다.
도 34a 및 도 34b는 Cmd 1이 2',3'-cGAMP와 유사하게 1 형 IFN 신호전달을 활성화시키기 위해 STING에 결합함을 도시한다.
도 35는 2',3'-cGAMP와 유사하게 Cmd 1이 1 형 IFN 신호전달을 활성화시키는 마우스 대식세포에서 매우 활성인 것을 도시하는 차트이다.
도 36a 및 도 36b는 인간 단핵구(도 36a) 및 마우스 대식세포(도 36b)에서 천연 STING 리간드 3',3'-cGAMP에 대해 Cmd 1, Cmd 5, Cmd 12, Cmd 13, Cmd 14 및 Cmd 15이 보다 활성임을 도시하는 그래프이다.
도 37a 및 도 37b는 Cmd 1 및 이의 이성질체인 Cmd 1A 및 Cmd 1B에 의한 HEK293 세포(도 37a) 및 THP1 세포(도 37b)에서의 I 형 IFN 신호전달의 유도를 도시하는 그래프이다.
도 38a 및 도 38b는 Cmd 1 및 Cmd 15이 THP1 세포에서 III 형 인터페론(IL-29) 생성을 유도하고(도 38a), Cmd 1 및 Cmd 15 모두가 형질감염 시약을 사용하지 않고 세포에 의해 흡수됨(도 38b)을 도시하는 차트이다.
도 39a 및 도 39b는 STING 작용제로서 Cmd 1, Cmd 13, Cmd 15에 의해 THP1 세포에서의 I 형 IFN 신호전달의 유도를 비교하는 그래프이다.
도 40a 및 도 40b는 Cmd 15 및 Cmd 16에 의한 IRF(도 42a) 및 NF-kB(도 42b)의 유도를 비교하는 차트이다.
도 41a 및 도 41b는 Cmd 1이 인간에서 주요 STING-HAQ 다형성 변이체를 활성화시킬 수 있음을 도시한다.
도 42는 STING 실험실에서 생성된 기능 상실 STING 돌연변이체(STING-R238A 및 STING-Y167A)의 잔기 R238 및 Y167이 STING-의존성 IFN 반응의 cGAMP 활성화뿐만 아니라 Cmd 1에 대해 중요하다는 것을 도시한다.
도 43은 공동 배양된 종양/THP1 세포계에서의 Cmd 1에 의한 IRF-I 형 IFN 활성을 도시한다.
도 44a 및 도 44b는 Cmd 1이 고함량 이미지 기반 접근법을 사용하여 종양 세포 및 THP1 세포에서 종양 세포 성장을 억제하고 STING 의존성임을 도시한다.
도 45a 및 도 45b는 Cmd 1이 급성 단핵구 백혈병 세포의 세포자살을 유발한다는 것을 도시한다.
도 46a 내지 도 46e는 Cmd 1이 마우스 림프종 세포주 A20에서 세포자살을 유도함을 도시한다.
도 47a 및 도 47b는 Cmd 1이 마우스 흑색종 세포의 세포자살을 유발한다는 것을 도시한다.
도 48a 내지 도 48d는 Cmd 1이 마우스 A20 B 세포 림프종 종양 세포를 억제함을 도시한다.
도 49는 고함량 이미지 기반 접근법을 사용하여 Cmd 1의 항종양 활성을 도시한다.
도 50a 내지 도 50f는 Cmd 1에 의한 세포사의 유도가 STING 매개됨을 도시한다.
도 51a 내지 도 51c는 Cmd 1이 STING에 결합하는 것을 나타내는 겔 전이 검정의 결과를 도시한다. 형광 치환기를 보유하는 Cmd 1의 유사한 구조 유사체를 겔 전이 검정을 위해 합성하였다. 도 51a는 및 20 μM 내지 0 μM의 STING을 갖는 250 μM의 Cmd 1 유사체를 도시한다. 도 51b는 1 mM 내지 0 mM의 Cmd 1 유사체를 갖는 10 μM의 STING을 도시한다. 도 51c는 STING을 검출하기 위한 면역블롯을 도시한다.
도 52a 내지 도 52p는 Cmd 1 처리 후 IRF3 및 NF-kB 경로의 분석을 도시한다. 도 52a 내지 도 52p는 THP-1 세포를 5 μM의 Cmd 1 또는 2'-3' cGAMP로 처리한 면역블롯을 도시한다.
도 53a 내지 도 53c는 THP-1 유래된 대식세포를 Cmd 1 또는 DMSO 대조군으로 2 시간(도 53a), 4 시간(도 53b) 또는 6 시간(도 53c) 동안 처리하고 핵 전좌를 위해 분석한 영상을 도시한다. 세포를 IXM (Molecular Devices)(40 배)에서 이미지화하고 ImageJ를 사용하여 분석하였다.
도 54a 및 도 54b는 Cmd 1 처리 후의 IFN 분비 및 유전자 발현의 평가를 도시한다. 도 54a는 5uM의 Cmd 1 또는 2'3-cGAMP로 처리된 THP-1 세포에서 유전자 발현의 배수 유도를 도시하는 그래프이다. 유전자 발현을 Taqman Assays에 의해 평가하였다. 배수 유도를 ΔΔct 방법으로 계산하였다. 도 54b에서, THP-1 세포를 1 uM의 Cmd 1로 처리하고 특정 사이토 카인의 분비를 Quansys Biosciences(로건, 유타)의 Q-PlexTM Human Custom, IFN 및 IL-1 Family multiplexed ELISA 어레이로 평가하였다.
도 54c 및 도 54d는 A20 마우스 B 세포 림프종 종양 세포에서 2'3'-cGAMP와 비교하여 예시적인 화합물(Cmd 1)에 의한 세포자살 관련 유전자 및 ISG의 유도를 도시한다. 도 54d에서, Cmd 1을 투여한 세포에서 BAX/BCL2 비율이 높을수록 카스파 3의 상향조절을 통해 세포자살을 촉진한다.
도 55a 내지 도 55g는 다중형 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 야생형 THP1 세포에서 Cmd 1에 의한 다양한 사이토카인의 유도를 도시하는 그래프이다.
도 56a 내지 도 56d는 예시적인 화합물(Cmd 1)이 IRF-I 형 및 III 형 IFN 반응을 강력하게 활성화시키는 것을 도시하는 그래프이다.
도 57은 예시적인 화합물(Cmd 1)이 인간 자연 살해(NK) 세포를 활성화시키고 IFN-γ 생성을 유도하는 것을 도시하는 차트이다.
도 58a 및 도 58b는 예시적인 화합물(Cmd 1)이 동종 A20 림프종 모델에서 림프종 종양 성장을 강력하게 억제한다는 것을 도시한다.
도 59a 내지 도 59d는 시클로포스파미드와 병용 투여된 예시적인 화합물(Cmd 1)이 동종 A20 림프종 마우스 모델에서 종양이 없는 생존을 초래하는 것을 도시하는 그래프이다.
도 60a 및 도 60b는 Cmd 1의 단일 요법 및 Cmd 1 및 시클로포스파미드의 병용 요법이 동종 A20 림프종 마우스 모델에서 마우스의 생존율을 유의하게 향상시킨다는 것을 도시한다. 도 60b에서, VS1은 Cmd 1을 나타낸다는 것에 유의하라.
도 61a 내지 도 61d는 Cmd 1으로 처리된 마우스로부터 취한 조직에 대한 면역 조직 화학 데이터를 도시하는 이미지이다. 이 이미지는 Cmd 1의 항 종양 활성이 선천 및 적응 면역 반응의 유도와 관련이 있음을 도시한다.
도 62a 및 도 62b는 예시적인 화합물(Cmd 1)이 동종 CT26 결장암 모델에서 종양 성장을 억제하는데 매우 효과적임을 도시한다.
도 63a 및 도 63b는 Cmd 1의 단일 요법 및 Cmd 1과 항-CTLA4 항체의 병용 요법이 동종 CT26 결장암 마우스 모델에서 마우스의 생존율을 유의하게 향상시킨다는 것을 도시한다. 도 63b에서, VS1은 Cmd 1을 나타낸다는 것에 유의하라.
도 64는 Cmd 1 또는 Cmd 1+사이클로코포스파미드로 처리한 후 종양이 없는 것으로 판명된 마우스가 종양 세포를 가진 마우스를 재차 챌린지(re-challenging)를 한 경우 대조군에 비해 종양 성장을 경험하지 못한다는 것을 도시한다(A20 림프종 종양 챌린지 연구).
도 65a 내지 도 65h는 동종 A20 림프종 모델에서 비히클(도 65a 내지 도 65d) 또는 Cmd 1(도 65e 내지 도 65h)로 처리된 마우스로부터 수집된 종양 조직상의 항-CD38 항체를 사용한 면역 조직 화학 데이터를 도시하는 이미지이다. 이미지는 Cmd 1이 CD8 T의 종양 부위로의 이동을 유도함을 도시한다.
도 66a 내지 도 66h는 동종 A20 림프종 모델에서 비히클(도 66a 내지 도 66d) 또는 Cmd 1(도 66e 내지 도 66h)로 처리된 마우스로부터 수집된 종양 조직상의 항-그랜자임 B 항체를 사용한 면역 조직 화학 데이터를 도시하는 이미지이다. 이미지는 Cmd 1이 NK 세포의 종양 부위로의 이동을 유도함을 도시한다.
도 67a 내지 도 67h는 동종 A20 림프종 모델에서 비히클(도 67a 내지 도 67d) 또는 Cmd 1(도 67e 내지 도 67h)로 처리된 마우스로부터 수집된 종양 조직상의 항-F4/80 항체를 이용한 면역 조직 화학 데이터를 도시하는 이미지이다. 이미지는 Cmd 1이 대식세포의 종양 부위로의 이동을 유도함을 도시한다.
도 68a 내지 도 68g는 정상 세포주의 패널에 Cmd 1의 투여를 도시하며, 이는 Cmd 1이 비-세포독성임을 나타낸다.
도 69a 내지 도 69d는 STING의 팔미토일화가 NF-kB의 Cmd 1-유도된 활성화(도 69a 및 도 69b) 및 THP1 세포에서 및 IRF-I 형 인터페론 반응(도 69c 및 도 69d)에 관여한다는 것을 도시한다.
도 70은 실시예 12에 기재된 바와 같이 Cmd 1의 복강 내 투여가 동종 마우스의 전이성 유방암 모델에서 종양 체적의 유의적인 감소를 유발하는 것을 도시하는 그래프이다.
도 71은 모든 참여 대상체가 허용 가능한 체중 범위 내에 있음을 나타내는 경구 투여 연구 결과를 도시하는 그래프이다.
도 72는 동종 마우스 A20 림프종 모델에서 Cmd 1, Cmd X 및 Cmd 21의 항종양 활성을 도시하는 그래프이다. 모든 화합물은 비히클에 비해 상당한 종양 성장 억제를 보였다.
도 73a 및 도 73b는 CT26 결장암 모델에서 종양 내 투여된 Cmd 1의 앱스코팔(abscopal) 항 종양 활성을 도시하는 그래프이다. 도 73a는 좌측 옆구리에서 종양의 종양 체적을 도시하고, 도 73b는 치료 개시 후 13일에 걸친 우측 옆구리 상 종양의 종양 체적을 도시한다. Cmd 1은 비히클에 비해 상당한 종양 성장 억제를 보였다.
도 74는 CT26 결장암 모델에서 비히클 용량 및 10 ㎍, 30 ㎍ 및 100 ㎍의 Cmd 1에서의 종양 성장에 대한 영향을 도시하는 그래프이다. Cmd 1은 비히클에 비해 3 가지 투여량 모두에서 상당한 종양 성장 억제를 보였다.
도 75는 4T1 유방암 모델에서 Cmd 1 및 비히클의 종양 성장에 대한 영향을 도시하는 그래프이다. Cmd 1은 비히클에 비해 상당한 종양 성장 억제를 보였다.
도 76a 내지 도 76d는 유동 세포 계측법으로 측정된 19 일째의 비장, 림프절 및 혈액에서의 Cmd 1에 의한 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 및 MDSC의 막대 그래프 백분율 유도이다. Cmd 1은 비히클에 비해 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 및 MDSC의 증가를 보였다.
도 77은 비히클 Cmd 1, Cmd 1A (Cmd 1의 이성질체) 및 Cmd 21의 항종양 활성을 도시하는 그래프이다. 그래프는 Cmd 1, Cmd 1A 및 Cmd 21 이 마우스 A20 B 세포 림프종 종양 세포를 억제함을 도시한다.
도 78은 Cmd 1, Cmd 1A 및 Cmd 21이 A26 림프종 모델에서 마우스의 생존율을 유의하게 향상시키는 것을 도시하는 Kaplan-Meier 플롯이다.
도 79는 CT26 대장 암종 모델에서 Cmd 1, Cmd 21 및 Cmd 25의 종양 내 투여의 종양 성장에 대한 영향을 도시하는 그래프이다. Cmd 1, Cmd 21 및 Cmd 25는 비히클에 비해 상당한 종양 성장 억제를 보였다.
도 80은 비히클, 비히클 및 에탄올의 종양 내 투여의 종양 성장에 대한 영향을 도시하는 그래프이다. CT26 대장 암종 모델에서 Cmd 1, Cmd 1A 및 Cmd 1A. Cmd 1, Cmd 21 및 Cmd 25는 비히클에 비해 상당한 종양 성장 억제를 보였다.
도 81은 토끼 혈청(도 81a) 및 인간 마이크로솜(도 81b)에서의 Cmd 1의 안정성을 도시하는 그래프이다.
도 82는 4T1 유방암 동종 마우스 모델에서 Cmd 1의 복강 내 투여의 종양 성장에 대한 영향을 도시하는 발광 이미지이다. Cmd 1은 비히클에 비해 3 가지 투여량 모두에서 상당한 종양 성장 억제를 보였다.
본 개시 내용은 특히 증식성 질병(예컨대, 암)의 치료를 위해 대상체에서 PRR(예컨대, STING)의 발현을 활성화 및/또는 유도하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 이들 화합물을 사용한 임의의 PRR의 유도는 피드백 메커니즘에 의해 유도성 유전자인 다양한 PRR의 발현을 유도할 수 있는 인터페론 및/또는 NF-KB 생성을 자극할 수 있음에 유의해야 한다.
정의
본원에서 사용된 "하나" 및 "하나의"란 관사는 상기 관사의 문법적 목적 중 하나 또는 둘 이상 (예컨대, 적어도 하나)을 지칭한다.
"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대한 허용 가능한 오차의 정도를 의미한다. 예시적인 오차의 정도는 주어진 값 또는 값 범위의 20 퍼센트(%) 이내, 통상적으로 10% 이내, 및 보다 통상적으로 5% 이내이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "획득하다" 또는 "획득하는"은 물리적 실체(예컨대, 샘플, 예컨대, 혈액 샘플 또는 간 생검 표본) 또는 값, 예컨대, 수치를 "직접 획득"또는 "간접 획득"함으로써 물리적 실체 또는 값의 소유를 획득하는 것을 지칭한다. "직접 획득"은 물리적 실체 또는 값을 얻기 위해 공정(예컨대, 분석 방법)를 수행하는 것을 의미한다.　"간접 획득"이란 다른 당사자 또는 출처(예컨대, 물리적 실체 또는 값을 직접 취득한 제3 당사자 실험실)로부터 물리적 실체 또는 값을 받는 것을 지칭한다.　값을 직접 획득하는 것은 샘플이나 다른 물질에서 물리적 변화를 포함하는 공정을 수행하는 것, 예컨대, 물질, 예컨대, 샘플에서 물리적 변화를 포함하는 분석 공정을 수행하는 것, 예컨대, 질량 분광법, 예컨대, LC-MS에 의해 예컨대, 혈액과 같은 체액의 표본 분석에 의해 분석 방법, 예컨대, 본원에 기재된 방법을 수행하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "유도하다" 또는 "~의 유도"라는 용어는 기능의 증가 또는 증진, 예컨대, 패턴 인식 수용체의 발현의 증가 또는 증진(예컨대, STING)을 지칭한다. 일부 실시형태에서, "PRR 발현의 유도"는 PRR RNA, 예컨대, STING RNA(예컨대, mRNA, 예컨대, ~의 증가 또는 증진)의 전사, 또는 PRR 단백질, 예컨대, STING 단백질의 번역의 유도(예컨대, ~의 증가 또는 증진)를 지칭한다. 일부 실시형태에서, PRR 발현(예컨대, STING 발현)의 유도는 예컨대, 세포에서의 PRR RNA, 예컨대, STING RNA (예컨대, mRNA) 또는 STING 단백질의 농도의 증가 또는 증진을 지칭한다. 일부 실시형태에서, PRR 발현(예컨대, STING 발현)의 유도는 예컨대, 세포에서의 PRR RNA, 예컨대, STING RNA (예컨대, mRNA) 또는 PRR 단백질의 카피 수의 증가를 지칭한다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현을 유도하는 것은 PRR RNA(예컨대, STING RNA(예컨대, mRNA)) 또는 전사 또는 PRR 단백질(예컨대, STING 단백질) 번역의 개시를 지칭할 수 있다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현을 유도하는 것은 PRR RNA(예컨대, STING RNA(예컨대, mRNA)) 전사의 속도의 증가 또는 PRR 단백질(예컨대, STING 단백질) 발현의 속도의 증가를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "활성화하다" 또는 "활성화"는 기능, 예컨대, 하류 경로, 예컨대, 하류 신호전달 경로의 자극 또는 촉발을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 패턴 인식 수용체(PRR)(예컨대, STING)의 활성화는 예컨대, 하류 신호전달 파트너(예컨대, IFN-β 프로모터 자극제 1(IPS-1), IRF3, IRF7, NF-kB, 인터페론(예컨대, IFN-α 또는 IFN-β) 및/또는 사이토카인)과의 상호작용을 통한 특정 단백질 또는 경로의 자극을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 활성화는 PRR의 발현 유도와는 구별된다. 일부 실시형태에서, PRR은 PRR 발현(예컨대, STING의 발현)의 유도를 초래하지 않고 활성화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 활성화는 PRR(예컨대, STING)의 발현의 유도를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, PRR의 활성화는 참조 표준(예컨대, PRR(예컨대, STING)의 기본 발현 수준)과 비교하여 PRR(예컨대, STING)의 발현의 유도를 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20% 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95% 이상 촉발시킬 수 있다.
본원에서 사용된 질환(예컨대, 본원에 기재된 질환)을 치료하는데 효과적인 화합물, 접합체 또는 물질의 양, "치료적 유효량", "유효량"또는 "유효 코스"는 대상체에 단독 또는 다중 용량 투여 시에 대상체를 치료하거나 그러한 치료의 부재 시 예상된 것을 넘어서 질환(예컨대, 미생물 감염)이 있는 대상체를 치료, 경감, 완화 또는 개선시키는데 효과적인 화합물, 물질 또는 조성물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 질환 또는 질병의 맥락에서 사용되는 "예방하다" 또는 "예방하는"이라는 용어는 대상체에 대한 작용제의 투여, 예컨대, 질환 또는 질병의 적어도 하나의 증상의 개시가 상기 작용제의 투여의 부재시 보이는 것과 비교하여 지연되도록, 대상체에게 본 개시 내용의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물)의 투여를 지칭한다.
본원에 사용된 "참조 치료" 또는 "참조 표준"이라는 용어는 비교의 기초로 사용되는 표준화된 수준 또는 표준화된 치료를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 참조 표준 또는 참조 치료는 당해 기술 분야에서 받아들여지거나, 잘 알려져 있거나 잘 특성화된 표준 또는 처리이다. 일부 실시형태에서, 참조 표준은 본원에 기재된 방법의 결과를 기술한다. 일부 실시형태에서, 참조 표준은 예컨대, 치료의 개시 이전에, 예컨대, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물로 대상체 또는 샘플에서의 마커의 수준(예컨대, PRR의 유도의 수준, 예컨대, STING) 을 기술한다. 일부 실시형태에서, 참조 표준은 예컨대, 치료의 개시 이전에, 예컨대, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물로 질병 또는 그의 증상의 존재, 진행 또는 중증도의 척도를 기술한다.
본원에 사용된 "대상체"라는 용어는 인간 및 비인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 인간 대상체는 질환, 예컨대, 본원에 기재된 질환을 갖는 인간 환자, 또는 정상 대상체를 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 모든 척추 동물, 예컨 대, (닭, 양서류, 파충류와 같은) 비-포유동물 및 비인간 영장류, 가축화 및/또는 농업적으로 유용한 동물, 예컨대, 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등과 같은 포유동물을 포함한다. 본 개시 내용의 예시적인 실시형태에서, 대상체는 마멋(예컨대, 웨스턴 마멋(마르모타 모낙스(Marmota monax))이다.
본원에 사용된 질환 또는 질병을 갖는 대상체를 "치료하다" 또는 "치료하는"이라는 용어는 대상체를 식이 요법, 예컨대, 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상이 회복, 치유, 완화, 경감, 변경, 치료, 호전 또는 개선되도록 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물의 투여를 거치게 하는 것을 지칭한다. 치료는 질환 또는 질병, 또는 질환 또는 질병의 증상을 완화, 경감, 변경, 치료, 호전, 개선 또는 영향을 미치는 데 효과적인 양을 투여하는 것을 포함한다. 치료는 질환 또는 질병의 증상의 악화 또는 개악을 억제할 수 있다.
본원에 사용된 "Cmd"라는 용어는 "화합물"또는 "화합물"이라는 단어를 지칭하며, 모든 용어는 상호교환적으로 사용된다.
수많은 범위, 예컨대, 하루 투여되는 약물의 양에 대한 범위가 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 범위는 양 종말점을 포함한다. 다른 실시형태에서, 범위는 하나 또는 양쪽 종말점을 배제한다. 예를 들어, 범위는 하위 종말점을 배제할 수 있다. 따라서, 이러한 실시형태에서, 하위 종말점을 제외한 250 내지 400 mg/일의 범위는 400 mg/일 이하인 250 초과의 양을 포함할 것이다.
정의
본원에 사용된 "알킬"이라는 용어는 C1-C12 알킬, C1-C10 알킬 및 C1-C6 알킬로 각각 지칭된, 1-12, 1-10, 또는 1-6 개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 기와 같은 1가의 포화, 직쇄- 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, sec-펜틸, iso-펜틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, sec-헥실 등을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.
"알케닐" 및 "알키닐"이라는 용어는 당업계에 공지되어 있고 길이 및 상기 기재된 알킬로의 가능한 치환에서는 유사하지만 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 각각 함유하는 불포화 지방족기를 지칭한다. 예시적인 알케닐기는 -CH=CH2 및 -CH2CH=CH2을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.
"알킬렌"이라는 용어는 알킬기의 디라디칼을 지칭한다.
"알케닐렌" 및 "알키닐렌"이라는 용어는 각각 알케닐 및 알키닐기의 디라디칼을 지칭한다.
"메틸렌 단위"의 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 잔기에 존재하는 2 가 -CH2- 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "카보사이클릭 고리 시스템"이라는 용어는 각각의 고리가 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 고리가 방향족이지 않은 단환식 또는 융합, 스피로-융합, 및/또는 가교된 이환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템을 의미한다.
"카보사이클릴"이라는 용어는 카보사이클릭 고리 시스템의 라디칼을 지칭한다. 대표적인 카보사이클릴기는 시클로알킬기 (예컨대, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등) 및 시클로알케닐기(예컨대, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로펜타디에닐 등)를 포함한다.
"방향족 고리 시스템"이라는 용어는 당업계에 공지되어 있고 적어도 하나의 고리가 방향족인 단환식, 이환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다.
"아릴"이라는 용어는 방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭한다. 대표적인 아릴기는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐과 같은 완전 방향족 고리 시스템 및 방향족 탄소 고리가 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜 또는 테트라하이드로나프틸과 같은 하나 이상의 비-방향족 탄소 고리에 융합된 고리 시스템 등을 포함한다.
"헤테로알킬"이라는 용어는 카본 분자 중 적어도 하나가 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자로 대체된 "알킬" 잔기를 지칭한다.
"헤테로방향족 고리 시스템"이라는 용어는 당업계에 공지되어 있고 적어도 하나의 고리가 방향족이고 헤테로 원자를 포함하고; 그리고 다른 고리는 (하기에 정의된 바와 같이) 헤테로사이크릴이 아닌 단환식, 이환식 또는 다환식 고리 시스템을 지칭한다. 특정 예에서, 방향족이고 헤테로원자를 포함하는 고리는 그러한 고리에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개 고리 헤테로원자를 함유한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 헤테로방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭한다. 대표적인 헤테로아릴기는 (i) 각각의 고리가 헤테로 원자를 포함하고 방향족, 예컨대, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐이고; (ii) 각각의 고리는 방향족 또는 카르보사이클릴이고, 적어도 하나의 방향족 고리는 헤테로 원자를 포함하고 적어도 하나의 다른 고리는 탄화수소 고리 또는 예컨대, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 디벤조퓨라닐, 인다 졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐이며; 그리고 (iii) 각 고리는 방향족 또는 카르보사이클릴이고, 적어도 하나의 방향족 고리는 다른 방향족 고리, 예컨대, 4H-퀴놀리지닐과 브리지헤드(bridgehead) 헤테로원자를 공유하는 고리 시스템을 포함한다. 특정 실시형태에서, 헤테로아릴은 단환식 또는 이환식 고리이고, 상기 고리는 각각 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하고, 상기 고리 원자 중 1, 2, 3 또는 4는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자이다.
"헤테로사이클릭 고리 시스템"이란 용어는 적어도 하나의 고리가 포화되거나 부분적으로 불포화되고 (그러나 방향족이 아니며) 헤테로원자를 포함하는 단환식, 융합, 스피로-융합된, 및/또는 가교된 이환식 및 다환식 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클릭 고리 시스템은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 펜던트기에 부착되어 안정한 구조를 유도할 수 있으며, 임의의 고리 원자는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴"이라는 용어는 헤테로사이클릭 고리 시스템의 라디칼을 지칭한다. 대표적인 헤테로사이클릴은 (i) 모든 고리가 비-방향족이고 하나 이상의 고리가 헤테로원자, 예컨대, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라 하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴뉴클리디닐을 포함하고; (ii) 적어도 하나의 고리는 비-방향족이고 헤테로원자를 포함하며 적어도 하나의 다른 고리는 방향족 탄소 고리, 예컨대, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라 하이드로이소퀴놀리닐이며; 그리고 (iii) 하나 이상의 고리가 비-방향족이고 헤테로원자를 포함하며, 적어도 하나의 다른 고리는 방향족이고 헤테로 원자, 예컨대, 3,4-디하이드로-1H-피라노[4,3-c] 피리딘 및 1,2,3,4-테트라하이드로-2,6-나프티리딘을 포함하는 고리 시스템을 포함한다. 특정 실시형태에서, 헤테로사이클릴은 단환식 또는 이환식 고리이고, 상기 고리는 각각 3 내지 7 개의 고리 원자를 함유하고, 상기 고리 원자 중 1, 2, 3 또는 4는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이다.
"포화 헤테로사이클릴"이라는 용어는 모든 고리가 포화된 헤테로 사이클릭 고리 시스템의 라디칼, 예컨대, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로-2H-피란, 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진을 지칭한다.
"부분적으로 불포화된"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 기를 지칭한다. "부분적으로 불포화된" 고리 시스템은 또한 다수의 불포화 자리를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은 방향족 기(예컨대, 아릴 또는 헤테로아릴기)를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 마찬가지로, "포화된"은 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 기, 즉, 모든 단일 결합을 포함하는 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "핵염기"라는 용어는 뉴클레오사이드-디옥시리보핵산(DNA) 및 리보핵산(RNA)의 기본 빌딩 블록 내에 당에 연결된 것으로 나타난 질소-함유 생물학적 화합물이다. 1차, 또는 자연적으로 발생하는 핵염기는 각각 C, G, A, T, 및 U로 약칭된 시토신(DNA 및 RNA) 구아닌(DNA 및 RNA), 아데닌(DNA 및 RNA), 티민(DNA) 및 우라실(RNA)이다. A, G, C, 및 T가 DNA에 나타나기 때문에, 이들 분자를 DNA-염기라고 칭하며; A, G, C, 및 U는 RNA-염기라고 칭한다. 아데닌과 구아닌은 퓨린(R로 약칭함)이라고 불리는 분자의 이중 고리 클래스에 속한다. 시토신, 티민 및 우라실은 모두 피리미딘이다. 유전 암호의 정상적인 부분으로 기능하지 않는 다른 핵염기는 비-자연 발생으로 불린다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 개시 내용의 화합물은 "선택적으로 치환된" 잔기를 함유할 수 있다. 일반적으로, "치환된"이라는 용어는 "선택적으로"라는 용어가 앞에 있든지 간에 지정된 잔기의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에서 예상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 초래하는 치환기이다. 본원에 사용된 "안정한"이라는 용어는 이의 생성, 검출, 및 특정 실시 형태에서 이의 회수, 정제 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건하에 있을 때 실질적으로 변형되지 않은 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 각 발현의 정의는, 예컨대, 알킬, m, n 등은 임의의 구조에서 2 회 이상 나타날 때 동일한 구조의 다른 곳에서 그 정의와 무관 한 것으로 의도된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 개시 내용의 화합물은 "선택적으로 치환된" 잔기를 함유할 수 있다. 일반적으로, "치환된"이라는 용어는 "선택적으로"라는 용어가 앞에 있든지 간에 지정된 잔기의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에서 예상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 초래하는 치환기이다. 본원에 사용된 "안정한"이라는 용어는 이의 생성, 검출, 및 특정 실시 형태에서 이의 회수, 정제 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건하에 있을 때 실질적으로 변형되지 않은 화합물을 지칭한다.
패턴 인식 수용체
본원에 제시된 발명은 대상체, 예컨대, 증식성 질병(예컨대, 암)을 갖는 대상체에서 PRR 발현(예컨대, STING 발현)의 활성화 및 유도 방법을 특징으로 한다. 패턴 인식 수용체(PRR)는 병원성 침입자 내에서 보존된 병원체-관련 분자 패턴(PAMP)을 인식하는 광범위한 클래스의 단백질이다. PAMP는 통상적으로 병원체, 예컨대, 리포폴리사카라이드, 당단백질 및 핵산의 생존 및/또는 감염성에 필수적인 생합성 경로의 산물이다. PAMP의 동족 PRR에 의한 PAMP의 인식은 전-염증성 및 항-염증성 사이토카인, I 형 인터페론(IFN-α, IFN-β) 및/또는 인터페론 자극된 유전자(ISG)와 같은 면역 방어 인자의 생성을 초래하는 신호전달 경로를 활성화시킨다. 선천성 면역 신호전달의 유도는 또한 T 세포 반응의 활성화뿐만 아니라 적응 면역의 유도를 초래하는 것으로 잘 알려져 있다. 이러한 하류 면역 효과는 세포독성 T 림프구 및 기타 방어 메커니즘을 통해 감염된 세포자살 및 사멸을 통해 바이러스를 제거하는 데 필수적이다. 인터페론은 항바이러스성 세포 방어에 중요한 역할을 하는 ISG의 생성을 촉발할 수 있는 ISRE(인터페론 반응 요소)에 작용한다는 것이 또한 잘 알려져 있다.
인터페론 유전자의 자극제(STING)는 이중 가닥 DNA 및 환상 디뉴클레오티드(예컨대, 환상 di-GMP)에 특히 민감한 것으로 나타난 세포질 미생물 유래 DNA 센서이다(Burdette, D. L. 및 Vance, R. E. (2013) Nat Immunol 14: 19-26). STING의 두 분자는 C-말단 이합체화 도메인에 존재하는 α-나선(helix)에 의해 매개되는 동종 이량체를 형성하고, 분자 결합 연구는 각 STING 이량체가 미생물 핵산, 예컨대, DNA 또는 환상 디뉴클레오티드의 일 분자와 결합한다는 것을 밝혀냈다. 리간드 결합시, STING은 RIG-I 및 IPS-1과의 상호작용을 통해 선천성 면역 반응을 활성화시켜 인터페론 생성(예컨대, IFN-α 및 IFN-β) 및 기타 하류 신호전달 이벤트 발생을 초래한다. STING의 발견 이후, STING은 바이러스 (예컨대, 아데노 바이러스, 단순 포진 바이러스, B 형 간염 바이러스, 수포 구내염 바이러스, C 형 간염 바이러스), 박테리아(리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes ), 레지오넬라 뉴모폴리아(Legionella pneumopholia), 미코박테리움 튜베르큘러시스(Mycobacterium tuberculosis)) 및 원생동물(플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum ), 플라스모디움 베르게이(Plasmodium berghei))의 중요한 센서로서 기능하는 것으로 나타났다. 또한, STING은 종양 항원에 대해 선천성 면역 반응에 중요한 역할을 하여 여러 암에서 수지상 세포 활성화 및 후속 T 세포 프라이밍을 유도한다(Woo, SR 등. Trends in Immunol (2015) 36: 250-256).
PRR의 또 다른 클래스는 외부 원천에서 유래된 RNA를 일차적으로 검출하는 RIG-I-유사 수용체(RLRs)라고 불리는 PRR 계열의 설립 멤버(founding member)인 RIG-I를 포함한다. 이는 대부분의 세포에서 미생물 감염(예컨대, 바이러스 감염)의 중요한 센서이며 세포질에서 낮은 수준으로 구성적으로 발현된다. 리간드 결합 후, RIG-I의 발현은 급속하게 증진되어, 세포 내에서 RIG-I 농도를 증가시키게 된다(Jensen, S. 및 Thomsen, AR J Virol (2012) 86: 2900-2910; Yoneyama M. Nat Immunol (2004) 5: 730-737). RIG-I는 하류 신호전달을 매개하는 중앙 DExD/H 박스 ATPase 도메인 및 직렬 N-말단 카스파제-모집 도메인(CARD)을 함유하는 ATP-의존성 헬리카제이다. RIG-I의 C-말단은 결합되지 않을 때 N-말단에서 CARD 기능을 침묵시키는 역할을 하는 ssRNA/dsRNA-결합 도메인을 포함한다. 이론에 구속되기를 바라지 않고, 표적 RNA 구조의 인식 시에, 2개의 N-말단 CARD가 노출되어, 미토콘드리아 항바이러스 신호전달 분자(MAVS) 및 카디프(CARDIF)로도 알려져 있는, 하류 결합 파트너인 IFN-β 프로모터 자극제 1(IPS-1)의 CARD와의 상호작용을 가능하게 한다고 믿어진다. 이러한 상호작용은 IRF3, IRF7, NF-kB, IFN 및 사이토카인 생성의 유도와 같은 추가 하류 신호전달을 촉발하여 숙주 면역 반응의 개시를 일으킨다.
다른 RLR은 RIG-I과 상동성이 있으며 MDA5, LGP2 및 RNase L을 포함하여 유사한 방식으로 기능한다. MDA5는 RIG-I와 고도로 상동성이 있고, 피코나바이러스(예컨대, 뇌심근염 바이러스(EMCV), 타일러 바이러스(Theiler's virus) 및 멘고 바이러스(Mengo virus)), 센다이 바이러스, 광견병 바이러스, 웨스트 나일(West Nile) 바이러스, 광견병 바이러스, 로타 바이러스, 쥐 간염 바이러스 및 쥐 노보 바이러스로 감염 시 사이토카인 반응을 촉발하는 데 중요한 것으로 나타났다. LPG2에는 RIG-I 및 MDA5에 있는, IPS-1과 직접 상호작용하여 하류 신호전달을 개시하는 CARD 도메인이 결핍되어 있다. 이와 같이, LPG2는 RIG-I 및 MDA5와 같은 다른 CARD-함유 RLR과 함께 선천성 면역 반응의 조절 인자로서 작용하는 것으로 여겨진다.
PRRS의 또 다른 클래스는 뉴클레오티드-결합 도메인 및 올리고머화 도메인(NOD)-유사 수용체, 또는 미생물 센서 NOD2를 포함하는 NLR 패밀리(Caruso, R. 등, Immunity (2014) 41: 898-908)를 포함한다. NOD2는 N-말단 CARD, 중심에 위치하는 뉴클레오티드-결합 올리고머화 도메인 및 박테리아 펩티도글리칸 단편 및 미생물 핵산과 같은 미생물 PAMP를 결합시키는 C-말단 류신 풍부 반복 도메인(leucine rich repeat domain)으로 구성된다. 리간드 결합은 NOD2를 활성화 시키며, 이들 중 후자는 1 형 인터페론의 유도를 초래하는, NF-kB, MAPK, IRF7 및 IRF3을 포함하는 다수의 하류 단백질을 차례로 활성화시키는 CARD- 함유 키나아제 RIPK2와의 상호작용을 유도하는 것으로 여겨진다. NOD2는 대식세포, 수지상 세포, 판 세포, 상피 세포(예컨대, 폐 상피 세포, 장 상피 세포) 및 골아 세포를 포함하는 다양한 세포 유형에서 발현된다. NOD2는 원생동물(예컨대, 톡소플라즈마 곤디(Toxoplasma gondii) 및 플라스모디움 베르게이(Plasmodium berghei )), 박테리아(예컨대, 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis ), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 헬리코박터 헤파티쿠스(Helicobacter hepaticus), 레지오넬라 뉴모폴리아(Legionella pneumophilia ), 미코박테리움 튜베르큘러시스(Mycobacterium tuberculosis), 프로피오니박테리움 애크니(Propionibacterium acne) , 포피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis ), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica) 및 스트랩토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia)) 및 바이러스(예컨대, 호흡기 세포융합 바이러스 및 쥐 norovirus-1)와 같은 다양한 병원성 침입자에 의한 감염의 센서로 자리잡게 되었다(Moreira, L. O.와 Zamboni, D. S. Front Immunol (2012) 3: 1-12). 최근의 연구는 NOD2의 돌연변이가 크론병과 같은 염증성 질병에 기여하여 자극시 이상 염증성 반응을 초래하는 것을 보였다.
화합물
본 개시 내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함하는, 대상체(예컨대, 증식성 질병, 예컨대, 암을 갖는 대상체)에서 PRR 발현(예컨대, STING 발현)의 유도를 위한 화합물 및 방법을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시 내용은 도시된 바와 같이 연결을 통해 하나의 뉴클레오시드의 3'-OH 말단이 제 2 뉴클레오시드의 5'-OH에 결합되어 있는 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다. 일부 다른 실시형태에서, 하나의 뉴클레오시드의 2'-OH 말단은 연결을 통해 제 2 뉴클레오시드의 5'-OH에 결합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 특징으로 하고,
화학식 (I)
식 중: Z는 S 또는 O이고; B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 선택적으로 R6으로 치환되며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR7이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), OC(O)OC1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R8로 치환되고; R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고; R6은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR7, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R7은 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬, C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)O-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OC(O)O-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)N(R5)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), N(R5)C(O)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OC(O)N(R5)-C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), O-아릴, O-헤테로아릴, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, C(O)O-아릴, OC(O)-헤테로아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)N(R5)-아릴, C(O)N(R5)-헤테로아릴, N(R5)C(O)-아릴, N(R5)2C(O)-아릴, 또는 N(R5)C(O)-헤테로아릴, S(O)2N(R5)-아릴이고 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고; 그리고 R9는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, O-C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 할로, -CN, OH, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식(I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체로서,
화학식 (I-a)
식 중: B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-C20 알킬 또는 C1-C20 헤테로알킬이고, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 선택적으로 R6으로 치환되며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬, 또는 OR7이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환되고; R5는 수소 또는 C1-C20 알킬이고; R6은 할로, -CN, C1-C20 알킬, OR7, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되고; R7은 수소, C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)-C1-C20 알킬, C(O)O-C1-C20 알킬, OC(O)O-C1-C20 알킬, C(O)N(R5)-C1-C20 알킬, N(R5)C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)N(R5)-C1-C20 알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)N(R5)-아릴, C(O)N(R5)-헤테로아릴, N(R5)C(O)-아릴, N(R5)C(O)-헤테로아릴이고 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되고; R9는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, O-C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 할로, -CN, OH, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이고 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴은.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-b), (I-c), (I-d) 또는 (I-e)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
화학식 (I-b) 화학식 (I-c)
화학식 (I-d) 화학식 (I-e)
식 중: B1, B2, X1, X2, Y1, Y2, L1, L2, R1, R2, R3, R4 및 이의 하위변수들은 각각은 이전에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, B1 및 B2의 적어도 하나는 퓨리닐 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B1은 퓨리닐 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B2는 피리미디닐 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B1은 퓨리닐 핵염기이고, B2는 피리미디닐 핵염기이다.
일부 실시형태에서, B1 또는 B2는 각각 자연적으로 발생하는 핵염기 또는 변형된 핵염기로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, B1 또는 B2는 각각 아데노시닐, 구아노시닐, 사이토시닐, 타이미닐(thyminyl), 우라실릴, 5'-메틸사이토시닐, 5'-플루오로우라실릴, 5'-프로피닐우라실릴, 7-디아자아데노시닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, B1 또는 B2는 각각 하기로부터 선택된다:
여기서, ""는 핵염기와 리보스 고리의 연결을 나타낸다.
일부 실시형태에서, B1 또는 B2 중 하나는 자연 발생 핵염기로부터 선택되고, B1 또는 B2 중 다른 하나는 변형된 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B1 또는 B2 중 하나는 아데니닐, 구아노시닐, 타이미닐, 사이토시닐 또는 우라실릴이고, B1 또는 B2 중 다른 하나는 5'-메틸사이토시닐, 5'-플루오로우라실릴, 5'-프로피닐우라실릴, 또는 7-디아자아데니닐이다.
일부 실시형태에서, B1은 아데니닐 또는 구아노시닐이다. 일부 실시형태에서, B2는 사이토시닐, 타이미닐 또는 우라실릴이다. 일부 실시형태에서, B1은 아데니닐 또는 구아노시닐이며, B2는 사이토시닐, 타이미닐 또는 우라실릴이다. 일부 실시형태에서, B1 및 B2는 각각 독립적으로 우라실릴이다. 일부 실시형태에서, B1 및 B2는 각각 독립적으로 아데니닐이다.
일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 OR7이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로 (예컨대, 플루오로)이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 수소 또는 OR7이 아니다.
일부 실시형태에서, X1은 O이다. 일부 실시형태에서, X2는 O이다. 일부 실시형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 O이다.
일부 실시형태에서, Y1은 O 또는 S이다. 일부 실시형태에서, Y2는 O 또는 S이다. 일부 실시형태에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O 또는 S이다. 일부 실시형태에서, Y1 또는 Y2 중 하나는 O이고, Y1 또는 Y2 중 다른 하나는 S이다. 일부 실시형태에서, Y1 또는 Y2는 각각 독립적으로 S이다. 일부 실시형태에서, Y1 또는 Y2는 각각 독립적으로 O이다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-C6 알킬(예컨대, CH2)이다. 일부 실시형태에서, L2는 C1-C6 알킬(예컨대, CH2)이다. 일부 실시형태에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬(예컨대, CH2)이다.
일부 실시형태에서, R3은 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환된 수소, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 각각이 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 1의 R8로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R4는 독립적으로 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환된, 수소, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R4는 각각이 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R4는 1의 R8로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환된, 수소, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 각각이 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, R4는 수소이다. 일부 실시형태에서, R3은 1의 R8로 치환된 페닐이며, R4는 수소이다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 1의 R8로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, Y1 및 Y2는 각각 O이고, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소이다. 일부 실시형태에서, Y2는 O이고, R4는 수소이다. 일부 실시형태에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 S이며, R3 및 R4는 각각 독립적으로 1의 R8로 치환된다. 일부 실시형태에서, Y1은 S이며, R3은 1의 R8로 치환된다.
일부 실시형태에서, R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬, C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)-C1-C20 알킬, OC(O)O-C1-C20 알킬, OC(O)N(R5)-C1-C20 알킬, O-아릴, C(O)-아릴, OC(O)-아릴, 또는 C(O)N(R5)-아릴이고 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환된다.
일부 실시형태에서, R8은 1 내지 5의 R9(예컨대, 1의 R9)에 의해 선택적으로 치환된 OC(O)-아릴이다.
일부 실시형태에서, R9는 O-C1-C12 알킬(예컨대, O-CH2(CH2)8CH3)이다. 일부 실시형태에서, R9는 O-C1-C10 알킬(예컨대, O-CH2(CH2)8CH3)이다. 일부 실시형태에서, R9는 O-C1-C8 알킬(예컨대, O-CH2(CH2)6CH3)이다. 일부 실시형태에서, R9는 O-C1-C6 알킬(예컨대, O-CH2(CH2)4CH3)이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-f)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로서,
화학식 (I-f)
식 중: B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬은 선택적으로 R6으로 치환되며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환되고; R5는 수소 또는 C1-C20 알킬이고; R6은 할로, -CN, C1-C20 알킬, OR7, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되고; R7은 수소, C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되고; 그리고 R9는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-g)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체로서,
화학식 (I-g)
식 중: B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵 염기이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하고 또는 C1-C6 알킬이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로 또는 OH이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 5의 R8로 선택적으로 치환된 아릴이고; R8은 각각 독립적으로 1 내지 5의 R9로 선택적으로 치환된 OC(O)-아릴이며; 그리고 R9는 각각 독립적으로 O-C1-C20 알킬이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 표 1에 나타낸 화합물로부터 선택된다:
[표 1]
X는 임의의 약학적으로 허용 가능한 반대 이온, 예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 암모늄, 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이다(예를 들어, Berge 등, 상기 문헌 참조). 일부 실시형태에서, 표 1의 화합물은 염이 아니다(예컨대, 유리 산 또는 유리 염기이다).
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 표 2에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다:
[표 2]
_
일 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태이다. 암모늄염과 같은 예시적인 염이 본원에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 모노-염이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 디-염이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물(예컨대, 표 1 또는 표 2의 화합물)은 염이 아니다 (예컨대, 유리 산 또는 유리 염기이다).
화학식 (I) 또는 화학식 (I-a)의 화합물은 항바이러스 및 면역 조절 활성 양쪽 모두를 결합하는 소분자 핵산 하이브리드(환상 디뉴클레오티드) 화합물이다. 후자의 활성은 예를 들어, 바이러스 감염으로 고통받는 환자에서 IFN-α 요법에 의해 또한 달성되는 것과 유사한 선천성 면역 반응의 자극을 통해 바이러스 감염된 간세포의 제어된 세포자살을 매개한다.
이론에 구속되기를 바라지 않고, 화학식 (I) 또는 화학식 (I-a)의 화합물의 작용 메커니즘은 이의 숙주 면역 자극 활성을 수반하며, 이는 내인성 IFN을 PRR, 예컨대, RIG-I, NOD2 및 STING의 활성화를 통해 유도할 수 있다. 활성화는 이전에 기재된 바와 같이, PRR(예컨대, STING)의 뉴클레오티드 결합 도메인에 화학식 (I)의 화합물을 결합시킴으로써 발생할 수 있으며, PRR 발현(예컨대, STING 발현)의 유도를 더 초래할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 라세미 화합물 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 개별적인 부분 입체 이성질체, 및 부분 입체 이성질체 혼합물로서 발생할 수 있다.　이러한 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 이 범위에 명백하게 포함된다.　화합물이 입체 화학을 특정하지 않고 구조에 의해 명명되거나 묘사되고 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에 달리 지시되지 않는 한 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체를 나타내는 것으로 이해된다.　본원에 제공된 화합물은 연결(예컨대, 탄소-탄소 결합, 인-산소 결합, 또는 인-황 결합) 또는 결합 회전을 제한할 수 있는 치환기를 함유할 수도 있다, 이는 예컨대, 고리 또는 이중 결합의 존재로 인한 제한이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 이성질체(예컨대, Rp-이성질체 또는 Sp 이성질체) 또는 이성질체들(예컨대, Rp-이성질체들 또는 Sp 이성질체들)의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물의 이성질체(예컨대, Rp-이성질체 또는 Sp 이성질체) 또는 이성질체들(예컨대, Rp-이성질체들 또는 Sp 이성질체들)의 혼합물을 포함한다.
사용 방법
본 개시 내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 통해 대상체에서 PRR(예컨대, STING)의 발현을 유도하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 하기에 기재된 상태, 예컨대, 증식성 질병, 예컨대, 암을 앓고 있을 수 있다.
진행된 고형 종양을 가진 많은 환자들이 예후 및 면역 치료에 대한 임상 반응을 예측할 수 있는 자발적 T 세포-염증성 종양 미세-환경을 보인다고 보고되었다. 최근의 발견에 따르면 세포질 DNA 감지의 STING 경로가 종양 맥락에서 I 형 IFN 생산을 유도하는 중요한 선천성 면역 감지 메커니즘임을 시사한다. 이 경로에 대한 지식은 신규한 면역 치료 전략의 추가적인 발전을 이끌고 있다.
조기 대장암에서 종양 미세 환경내에서 활성화된 CD8 + T 세포의 존재는 유의한 양성 예후 결과를 보인다고 보고되었다. 다른 고형 종양 조직학을 가진 환자들도 유사한 양성 예후 값을 가질 수 있는 자발적인 T 세포 침윤을 갖는 것으로 보인다. 여기에는 유방암, 신장 세포 암종, 흑색종, 난소암 및 위장관 종양이 포함된다. T 세포 침윤은 아마도 면역 감시 메커니즘을 통해 성장하는 종양에 반응하여 자발적으로 활성화된 종양 항원 특이적 T 세포를 포함한다고 믿어진다. 이 시도된 숙주 면역 반응은 종양을 완전히 제거하지 않더라도 종양의 진행을 지연시켜서 임상 결과를 향상시키는 것으로 생각된다. 또한, 선천성 면역 메커니즘은 외인성 감염이 없는 경우에도 종양 항원에 대한 적응성 T 세포 반응을 유도할 수 있다. 이와 관련하여, 인간 암 유전자 발현 프로파일링 연구는 I 형 IFN 시그너처(signature), T 세포 침윤 및 임상 결과 사이의 연관성을 밝힌다. 따라서, I 형 IFN 생성을 촉발시키는 선천성 면역 감지 경로는 중요한 중개 역학적인 단계를 나타낼 수 있다. 흑색종의 유전자 발현 프로파일링에서, T 세포 침윤을 나타내는 전사 프로파일의 존재 또는 부재를 나타내는 종양 미세환경의 2 가지 중요한 하위 세트가 발견되었다. 사실, CD8 + T 세포, 대식세포, 흑색종 전이에서 이러한 병변의 일부 B 세포 및 혈장 세포는 초기 단계의 결장암 및 활성화된 T 세포가 호의적인 예후와 연관된 다른 종양에서 기재된 표현형과 유사하다. CD8 + T 세포는 종양 미세환경 내 모든 면역 인자의 상향조절에 필요했다. 연구에 따르면 IFN 생성은 종양 항원에 대한 최적 T 세포 프라이밍에 필요하다는 것을 나타낸다. STING을 포함하여 생체 내에서 성장하는 종양에 대한 반응으로 숙주 수지상 세포에 의한 IFN-β 생성을 촉발하는 많은 PRRS가 있다. STING은 환상 GMP-AMP 신타아제(cGAS)에 의해 발생되는 환상 디뉴클레오티드에 의해 활성화되는 아답터 단백질이며, cGAS는 차례로 세포질 DNA에 의해 직접 활성화된다. 이러한 환상 디뉴클레오티드 및/또는 DNA의 존재하에, STING은 소포체로부터 다양한 핵외 성분으로 전이된다; 예를 들어, 골지체에서 STING의 팔미토일화는 STING 활성화에 필수적인 것으로 나타났다(Mukai, K. 등 (2016) Nat Commun doi:10.1038/ncomms11932).
활성화된 STING은 응집체를 형성하고 TBK1을 활성화시켜, 차례로 I 형 IFN 유전자 전사에 직접적으로 기여하는 인터페론 조절 인자 3(IRF3)을 인산화시킨다. 이 경로는 DNA 바이러스의 감지 및 선택된 자가면역 모델에도 관련되어 있다. 또한, STING의 활성화 돌연변이는 최근 증가된 I 형 IFN 생성을 특징으로 하는 혈관염/폐 염증 증후군을 가진 인간 환자에서 확인되었다. 마우스 이식 가능한 종양 모델을 이용한 기계적 연구는 STING-녹아웃 마우스 및 IRF3-녹아웃마우스가 생체 내에서 종양 항원에 대해 결함이 있는 자발적인 T 세포 프라이밍을 보였으며, 그리고 면역원성 종양의 거부는 절제되었음을 밝혔다. 유사하게는, 종양 유래 DNA가 종양 침윤 수지상 세포의 큰 모집단의 세포질 내에서 발견되었으며, 이는 STING 경로 활성화 및 IFN-β생성과 연관되었다. 그러므로, 숙주 STING 경로는 종양의 존재를 검출하는 중요한 선천성 면역 감지 경로로 보이고, 생체 내에서 종양 관련 항원에 대한 DC 활성화 및 후속 T 세포 프라이밍을 유도하는 것으로 보인다. 생체 내에서 STING 경로를 위한 기능적 역할은 또한 다른 마우스-종양 시스템에서 보고되었다. 유도성 신경 교종 모델은 숙주 반응의 일부로서 I 형 IFN 유전자 시그니처의 유도를 초래하는 것으로 나타났다. 이 유도는 STING-녹아웃 마우스에서 실질적으로 감소되었고, 종양은 보다 적 극적으로 성장하여 마우스 생존을 단축시켰다. STING 작용제로서 환상 디뉴클레오티드의 외인성 전달은 생체 내에서 치료 효과를 발휘하였다. 저온 절제에 대한 반응으로 B16.OVA 및 EL4.OVA 모델에서 숙주 I 형 IFN 및 숙주 STING 경로에 대한 결정적인 역할이 또한 확인되었다. 흥미롭게도, 관련된 메커니즘은 숙주 STING은 또한 항-DNA 항체의 최대 생성에 필요했기 때문에 루푸스의 Bm12 마우스 모델에서 관찰된 것과 평행을 이뤘다. 따라서, 부분적으로 종양 DNA에 의해 촉발되는 항종양 면역 반응은 세포외 DNA에 의해 유도되는 자가면역과 관련된 메커니즘과 중첩된다. STING의 역할은 또한 유도성 결장암 모델에서 탐구되었다. 개별 환자에서 STING 경로 활성화를 지원하는 암의 능력은 T 세포 염증된 종양 미세환경의 자발적 발생과 연결되어 있을 것으로 보인다. 이 표현형은 초기 암 환자의 개선된 예후 및 전이성 환경에서 면역 요법에 대한 임상 반응과 관련되기 때문에, STING 활성화 실패는 초기 기능 블록을 나타낼 수 있으며, 따라서 그 자체가 예후/예측 값을 바이오 마커로서 가질 수 있다. 둘째, 숙주 STING 경로의 산물을 활성화하거나 모방하는 전략은 임상에서 면역요법 잠재력을 가져야 한다. 비-T 세포 염증 종양이 I 형 IFN 전사 시그너처의 증거가 부족한 것처럼 보이는 만큼, 종양 미세환경에서 APC를 통한 강력한 선천성 신호전달을 촉진하는 전략이 종양 항원 특이성 CD8+ T 세포의 교차 프라이밍(cross-priming)을 용이하게 할 수 있고 또한 후속 종양세포 살상능(oncolytic activity)을 위한 케모카인 생성을 증가시킬 수 있다.
암 치료
cGAS, RIG-I 및/STING과 같은 PRR에 의한 핵산 리간드의 인식은 I 형 인터페론(예컨대, IFN-α 또는 IFN-β)의 생성을 자극하여 감수성 세포에서 세포자살로 이어질 수 있는 일련의 하류 신호전달 이벤트를 촉발한다. 최근 몇년 사이에 PRR 발현 유도와 여러 암 사이의 연관성이 밝혀졌다. 예를 들어, 간세포 암종에서는 RIG-I 발현이 유의하게 하향조절된 것으로 보였으며, 종양에서 낮은 RIG-I 발현을 보인 환자는 생존이 더 짧고 IFN-α 요법에 대한 반응성이 떨어진다(Hou, J. 등, Cancer Cell (2014) 25: 49-63). 이와 같이, RIG-I 발현의 수준은 면역 요법에 대한 예후 예측 및 반응 예측을 위한 바이오 마커로서 유용할 수 있다고 제안되어 왔다. 다른 경우에, RIG-I 발현의 유도는 췌장암 세포, 전립선암 세포, 유방암 세포, 피부암 세포 및 폐암 세포의 면역원성 세포사를 유도하는 것으로 나타내어(Duewell, P. 등, Cell Death Differ (2014) 21: 1825-1837, Besch, R. 등, J Clin Invest (2009) 119: 2399-2411, Kaneda, Y. Oncoimmunology (2013) 2: e23566; Li, XY 등, Mol Cell Oncol (2014) 1: e968016), 면역 매개 암 치료에 새로운 접근법을 강조하였다.
STING은 또한 DNA에 대한 센서인 것으로 보고되었지만, cGAS-STING-IFN 캐스케이드(cascade)에서 핵심 어댑터 단백질로 인식된다. 암에 대한 반응으로 선천성 면역의 자극에서 STING의 역할 또한 확인되었다. 최근 연구들은 종양 세포 스트레스 또는 세포사를 통해 발생될 것 같은 종양 침윤성 수지상 세포와 같은 특정 항원-제시 세포의 세포질에서 종양 유도 DNA의 존재를 밝혀내었다. 이 종양 유래 DNA는 cGAS를 활성화시켜 STING을 활성화시켜 관련 1 형 인터페론의 생성을 초래하는 것으로 보이는 환상 뉴클레오티드의 생성을 유발하는 cGAS를 활성화시키는 것으로 알려져 있다(Woo, SR 등, Immunity (2014) 41: 830-842). STING의 자극 및 생성된 하류 신호전달 경로는 또한 염증된 종양 미세환경으로의 T 세포 모집을 유도하는 데 기여할 가능성이 있다(Woo, S. R. Trends in Immunol (2015) 36: 250-256). 종양 미세환경에서의 STING 활성화는 항 종양 활성으로 이어지는 적응 면역 반응을 유도할 수 있다. 따라서, STING이 결핍된 그러한 종양에서 본원에 기재된 것은 항원 제시 세포 및 수지상 세포(APC 및 DC)의 활성화 및 적응 면역 반응의 유도를 통해 여전히 항 종양 활성을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, PRR(예컨대, 본원에 기재된 PRR)의 발현 유도 방법은 암을 앓는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, 본원에 기재된 PRR)의 발현 유도 방법은 암을 앓는 대상체에게 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 STING의 발현 유도 방법은 암을 앓는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 STING의 발현 유도 방법은 암을 앓는 대상체에게 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 RIG-I의 발현 유도 방법은 암을 앓는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 RIG-I의 발현 유도 방법은 암을 앓는 대상체에게 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 NOD2의 발현 유도 방법은 암을 앓는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 NOD2의 발현 유도 방법은 암을 앓는 대상체에게 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 유방, 뼈, 뇌, 자궁 경부, 결장, 위장관, 눈, 담낭, 림프절, 혈액, 폐, 간, 피부, 구강, 전립선, 난소, 음경, 췌장, 자궁, 고환, 위, 흉선, 갑상선, 또는 신체의 다른 부분의 암으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 고형 종양(예컨대, 암종, 육종, 또는 림프종)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 간세포 암종 또는 간의 다른 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 백혈병 또는 혈액의 다른 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암, 신장 세포 암종, 결장암, 흑색종, 난소암, 두경부 편평 세포 암종, 췌장암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 갑상선암, 신장암, 고환암, 위암, 요로상피세포암, 피부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 간암, 폐암, 림프종 또는 위장관기질암 및 고형 종양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암세포(예컨대, 종양 세포)는 T-세포-매개 항-종양 반응을 유도하는 특정 암-관련 항원을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 암을 앓고 있는 대상체에서 PRR(예컨대, STING, RIG-I, MDA5, LGP2)의 발현을 유도하는 방법은 PRR 발현(예컨대, STING 발현)을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현은 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 4, 약 5, 약 7.5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 50, 약 75, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 500, 약 1000, 약 1500, 약 2500, 약 5000, 약 10,000 또는 이상의 인자로 유도된다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현의 유도는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 약 5분 이내에 발생한다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현의 유도는 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 약 5분 이내에 발생한다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현의 유도는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 약 5분 이내에 발생한다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현의 유도는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 이후에 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간 이상 이내에 발생한다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현의 유도는 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 이후에 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간 이상 이내에 발생한다. 화합물에 의한 STING의 활성화는 RIG-I, MDA5, NOD2 등과 같은 다른 PRR의 발현을 유도하여 종양 미세환경 및 주요 T 세포에서 IFN 생성을 더욱 증폭시켜 항 종양 활성을 증진시킬 수 있음이 인식된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 암을 앓고 있는 대상체에서 PRR(예컨대, STING)의 발현을 유도하는 방법은 PRR 발현(예컨대, STING 발현)을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현은 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 4, 약 5, 약 7.5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 50, 약 75, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 500, 약 1000, 약 1500, 약 2500, 약 5000, 약 10,000 또는 이상의 인자로 유도된다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현의 유도는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체의 투여 약 5분 이내에 발생한다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현의 유도는 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체의 투여 약 5분 이내에 발생한다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현의 유도는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 이후에 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간 이상 이내에 발생한다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현의 유도는 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 이후에 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간 이상 이내에 발생한다.
약학적 조성물
본 개시 내용은 화학식 (I), 또는 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 PRR(예컨대, STING)의 발현을 유도하는 방법을 특징으로 한다.
본 개시 내용의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물)을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 상기 화합물을 화합물이 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 조합된 약학적 조성물 또는 제형으로 투여하는 것이 바람직하다. 본 개시 내용에 따른 화합물은 인간 또는 척추동물용 의약에 사용하기 위한 임의의 간편한 방법으로 투여용으로 제제화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 약학적 제제에 포함된 화합물은 활성 그 자체일 수 있거나, 예컨대, 생리학적 상황에서 활성 화합물로 전환될 수 있는 전구 약물일 수 있다. 선택된 투여 경로와 관계없이, 적절한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 개시 내용의 화합물 및/또는 본 개시 내용의 약학적 조성물은 하기에 기재된 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 투여 형태로 제제화되거나, 당업자에게 공지된 다른 통상적인 방법에 의해 제제화된다.
약학적 조성물 중의 본 개시 내용의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물)의 양 및 농도뿐만 아니라, 대상체에게 투여되는 약학적 조성물의 양은 대상체의 의약적으로 관련된 특징들(예컨대, 연령, 체중, 성별, 기타 의학적 상태 등), 약학적 조성물 중 화합물의 용해도, 화합물의 효력 및 활성, 및 약학적 조성물의 투여 방식과 같은 임상적으로 관련된 인자들에 기초하여 선택될 수 있다. 투여 경로 및 용량 용법에 대한 더 자세한 정보는 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch, 편집 위원장), Pergamon Press 1990의 제5권 제25.3장을 참조.
따라서, 본원의 다른 양태는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제제화된, 본원에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물)의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물을 제공한다. 아래에서 상세히 설명되는 바와 같이, 본 개시 내용의 약학적 조성물은 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액으로서 피하, 근육 내, 복강 내 또는 정맥 내 주사에 의하여, 예를 들어, 경구, 종양 내, 비경구 투여에 적합한 것을 포함하여, 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제제화될 수 있다. 그러나, 특정 실시형태에서, 본 화합물은 멸균수에 단순히 용해되거나 현탁될 수 있다. 특정 실시형태에서, 약학적 제제는 비-열성이다, 즉, 환자의 체온을 상승시키지 않는다.
본원에 사용된 "전신 투여", "전신으로 투여된", "말초 투여" 및 "말초로 투여된"이라는 어구는 화합물이 환자의 시스템에 들어가서 대사작용 및 기타 유사한 과정, 예를 들어, 피하 투여를 거치도록 중추 신경계로 직접 투여되지 않는 화합물의 투여를 의미한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한"이라는 어구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적 혜택/위험 비율로 균형잡힌, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체"라는 어구는 대상체 길항제를 신체의 일 장기 또는 부분으로부터 신체의 다른 장기 또는 부분으로 운반 또는 수송에 관련된, 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 안정화제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물, 또는 비히클을 의미한다. 각 담체는 제제의 다른 성분과 상용할 수 있고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 락토오스, 글루코스 및 수크로오스와 같은 당류; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 그 유도체; (4) 분말형 트래거캔트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; (9) 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 아스코르브산; (17) 발열성 물질 제거수; (18) 등장성 식염수; (19) 링거 용액; (20) 에틸 알코올; (21) 인산염 완충 용액; (22) Captisol®와 같은 시클로덱스트린; 및 (23) 약학적 제제에 사용되는 항산화제 및 항균제와 같은 다른 비-독성 상용성 물질을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.
상기 개시된 바와 같이, 본원에 기재된 화합물의 특정 실시형태는 아민과 같은 염기성 작용기를 함유할 수 있으며, 따라서 약학적으로 허용 가능한 산과 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이 점에서 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 본 개시 내용의 화합물의 비교적 비독성의 무기 및 유기산 부가 염을 지칭한다. 이들 염은 본 개시 내용의 화합물의 최종 단리 및 정제 중 현장에서(in situ) 제조될 수 있거나 또는 유리 염기 형태의 본 개시 내용의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 개별적으로 반응시키고 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 염산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 벤조산염, 젖산염, 인산염, 토실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵토산염, 락토바이오네이트(lactobionate), 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다(예를 들어, Berge 등 (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19 참조).
다른 경우에, 본 개시 내용의 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있으며, 따라서 약학적으로 허용 가능한 염기와 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 경우에서 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 본 개시 내용의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물)의 비교적 비독성의 무기 및 유기 염기 부가 염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 중 현장에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물을 약학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기와, 암모니아와, 또는 약학적으로 허용 가능한 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다(예를 들어, Berge 등, 상기 참조).
라우릴 황산나트륨 및 스테아린산 마그네슘과 같은 습윤제, 유화제 및 윤활제뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향미제 및 향료, 방부제 및 항산화제가 또한 조성물 중에 존재할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 항산화제의 예는: (1) 아스 코르빈산, 시스테인 염산염, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔(BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 몰식자산염, 알파-토코페롤 등의 지용성 항산화제; 및 (3) 구연산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 주석산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트화제를 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 담체뿐만 아니라 습윤제, 유화제, 윤활제, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향미제, 향료, 방부제, 항산화제 및 기타 추가 성분이 본원에 기재된 조성물의 약 0.001% 및 99%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 약학적으로 허용 가능한 담체뿐만 아니라 습윤제, 유화제, 윤활제, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제, 향료, 방부제, 항산화제 및 기타 추가 성분은 본원에 기재된 화합물의 약 0.005%, 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.25%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99%의 양으로 존재할 수 있다.
본 개시 내용의 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대, 액체 또는 고체 경구 투여 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 액체 투여 형태는 현탁액, 용액, 기침약(lictus), 유탁액, 음료, 엘릭서 또는 시럽을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 분말, 당의정 또는 분말을 포함한다. 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 본원에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 이외에, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있으며, 선택적으로 예를 들어, 안정화제(예컨대, 결합제, 예컨대, 중합체, 예컨대, 침전 방지제, 희석제, 결합제 및 윤활제)와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 경구 투여용 액체 투여 형태, 예컨대, 용액 또는 현탁액을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 정제 내로 직접 압축될 수 있는 경구 투여용 고체 투여 형태를 포함한다. 또한, 상기 정제는 다른 의약 또는 약제, 담체 및/또는 보조제를 포함할 수 있다. 예시적인 약학적 조성물은 예컨대, 본 개시 내용의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 압축된 정제(예컨대, 직접 압축된 정제)를 포함한다.
본 개시 내용의 제형은 비경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 단위 투약 형태로 간편하게 제시될 수 있으며, 약학 분야에 주지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 활성 성분의 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다. 비경구 투여에 적합한 본 개시 내용의 약학적 조성물은 항산화제, 완충액, 정균제, 제제를 의도된 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있는, 사용 직전에 멸균 주사성 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유탁액, 또는 멸균 분말과 조합된 본 개시 내용의 화합물을 포함한다.
본 개시 내용의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 조성물에 설탕, 염화나트륨 등의 등장화제를 포함시키는 것이 바람직할 수도 있다. 또한, 주사용 약학적 형태의 장기 흡수는 모노스테아르산 알루미늄 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 작용제의 포함에 의해 야기될 수 있다.
일부 경우에, 본 개시 내용의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물)의 효과를 연장시키기 위해, 피하, 복강 내 또는 근육 내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 빈약한 수용성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이후, 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 의존하며, 이는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 본 개시 내용의 화합물의 비경구 투여 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
일부 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물)을 지속 방식으로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 지속적인 흡수 프로파일을 제공하는 임의의 제형이 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 특정 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물을 이의 방출 특성을 전신 순환으로 감속시키는 다른 약학적으로 허용 가능한 성분, 희석제 또는 담체와 조합하여 지속 흡수를 달성할 수 있다.
투여 경로
본원에 기재된 방법에 사용된 화합물 및 조성물은 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용된 조성물의 예시적인 투여 경로는 국소, 장 또는 비경구 적용을 포함한다. 국소 적용은 외 피부, 흡입, 관장, 점안제, 점이제 및 신체의 점막을 통한 적용을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 장관 적용은 경구 투여, 직장 투여, 질 투여 및 위 영양 공급 튜브를 포함한다. 비경구 투여는 정맥 내, 동맥 내, 캡슐 내, 안와 내, 심장 내, 진피 내, 경기관, 표피하, 관절 내, 피막하, 지주막하, 척수강 내, 경막 외, 간 내(intrastemal), 복강 내(intraperitoneal), 피하, 근육 내, 경상피, 비강, 폐 내, 경막 내, 직장 및 국소 투여 방식을 포함한다. 비경구 투여는 선택된 기간 동안 연속 주입에 의한 것일 수 있다. 본 개시 내용의 특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 경구로 투여된다. 본 개시 내용의 특정 실시형태에서, 화학식 (I-a)의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 경구로 투여된다. 본 개시 내용의 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 비경구로(예컨대, 복강 내로) 투여된다. 고형 종양의 치료를 위해, 종양 내로 화합물을 직접 주사도 수행될 수 있음이 인정된다(예컨대, 종양 내 투여). 본원의 다른 실시형태에서, 화학식 (I-a)의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 비경구로(예컨대, 복강 내로) 투여된다. 고형 종양의 치료를 위해, 종양 내로 화합물을 직접 주사도 수행될 수 있음이 인정된다(예컨대, 종양 내 투여).
정맥 내, 복강 내 또는 경막 내 전달 또는 직접 주사(예컨대, 종양 내)를 위해, 조성물은 주사기로 조성물이 전달될 수 있는 정도까지 살균 및 유동성이 있어야 한다. 물 이외에, 담체는 등장성 완충 식염수, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산의 경우에 필요한 입자 크기의 유지 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어, 설탕, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 폴리알코올, 및 염화나트륨을 조성물에 포함시키는 것이 바람직하다. 주사용 조성물의 장기간 흡수는 조성물 내에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
투여 경로의 선택은 국소적 또는 전신적 효과가 달성되어야 하는지 여부에 의존한다. 예를 들어, 국소 효과를 위해, 조성물을 국소 투여용으로 제형화할 수 있고, 그 작용이 요구되는 곳에 직접 적용할 수 있다. 전신적이고 장기적인 효과를 위해, 조성물은 장내 투여를 위해 제제화 될 수 있고 소화관을 통해 주어질 수 있다. 전신 효과, 즉각적 및/또는 단기적 효과를 위해, 조성물은 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있고 소화관을 통하는 경로 이외의 다른 경로에 의해 주어질 수 있다.
용량
본 개시 내용의 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 허용 가능한 투여 형태로 제형화된다. 본 개시 내용의 조성물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물) 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 대상체에 대해 독성이 없이, 특정 대상체에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양, 조성물 및 투여 방식을 얻기 위해 다양할 수 있다. 선택된 용량 수준은 사용되는 본 개시 내용의 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여시간, 사용되는 특정 작용제의 흡수 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 조성물과 병용 사용되는 다른 약물, 물질 및/또는 재료, 치료되는 대상체의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전의 병력 및 의학 분야에서 주지된 유사한 인자들을 포함하는 다양한 약동학적 인자들에 의존할 것이다. 당 업계의 통상적인 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하고 원하는 효과가 달성될 때까지 점차 용량을 증가시키기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준으로 조성물에 사용된 본 개시 내용의 물질의 투여량을 개시할 수 있다. 일반적으로, 본 개시 내용의 조성물의 적합한 일일 투여량은 치료 효과를 생성시키는데 효과적인 최소 투여량인 물질의 양일 것이다. 그러한 유효 투여량은 일반적으로 상기 설명된 인자들에 의존한다. 바람직하게는, 치료 조성물의 유효 일일 투여량은 하루 동안 적절한 간격으로, 선택적으로 단위 투여 형태로 따로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상의 서브-투여량으로 투여될 수 있다.
바람직한 치료 용량 수준은 본원에 기재된 질환(예컨대, HBV 감염)으로 고통받는 대상체에게 (예컨대, 경구로 또는 복강 내로) 투여되는 1일 당 조성물의 약 0.1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg (예컨대, 약 0.2 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg , 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg 250 mg/kg, 300 mg/kg, 350 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 또는 1000 mg/kg)이다. 바람직한 예방적 용량 수준은 대상체에게 (예컨대, 경구로 또는 복강 내로) 투여되는 1일 당 조성물의 약 0.1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg (예컨대, 약 0.2 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg 250 mg/kg, 300 mg/kg, 350 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 또는 1000 mg/kg)이다. 용량을 적정할 수도 있다(예컨대, 용량은 두통, 설사 또는 메스꺼움과 같은 독성 징후가 나타날 때까지 점차적으로 단계적으로 확대될 수 있음).
치료 빈도는 또한 다양할 수 있다. 대상체는 1일 당 1회 이상(예컨대, 1회, 2회, 3회, 4회 이상) 또는 매 많은 시간(예컨대, 약 매 2, 4, 6, 8, 12 또는 24시간)으로 치료될 수 있다. 조성물은 24시간 당 1 회 또는 2 회 투여될 수 있다. 치료의 시간 과정은 다양한 지속 기간, 예컨대, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일 이상, 2주, 1개월, 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 10개월, 또는 1년 초과일 수 있다. 예를 들어, 치료는 3일 동안 하루에 2회, 7일 동안 하루에 2회, 10일 동안 하루에 2회일 수 있다. 치료주기는 주기적으로, 예를 들어 매주, 두 달 또는 매월 반복될 수 있으며, 치료를 받지 않은 기간으로 구분된다. 치료는 단일 치료일 수 있거나 대상체의 수명(예컨대, 다년)만큼 지속될 수 있다.
환자 선택 및 모니터링
본원에 기재된 본 개시 내용의 방법은 IFN, ISG 및 사이토카인 생성을 위한 PRR을 활성화시키거나 PRR(예컨대, RIG-I, STING 등)의 발현을 추가적으로 유도하기 위하여 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 수반한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 상태, 예컨대, 증식성 질병, 예컨대, 암을 앓고 있거나 암이 진단된다. 따라서, 환자 및/또는 대상체는 우선 환자 및/또는 대상체를 평가하여 대상체가 증식성 질병, 예컨대, 암에 감염되었는지 여부를 결정함으로써 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용한 치료에 선택될 수 있다. 대상체는 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 증식성 질병(예컨대, 암)으로 감염된 것으로 평가될 수 있다. 대상체는 예를 들어, 본원에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)의 투여 후에도 모니터링될 수도 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시형태에서, 환자는 증식성 질병, 예컨대, 암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 유방, 뼈, 뇌, 자궁 경부, 결장, 위장관, 눈, 담낭, 림프절, 혈액, 폐, 간, 피부, 구강, 전립선, 난소, 음경, 췌장, 자궁, 고환, 위, 흉선, 갑상선, 또는 신체의 다른 부분의 암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 고형 종양(예컨대, 암종, 육종 또는 림프종)을 포함하는 암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 간세포 암종 또는 간의 다른 암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 백혈병 또는 혈액의 다른 암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 유방암, 신장 세포 암종, 결장암, 흑색종, 난소암, 두경부 편평 세포 암종, 췌장암, 전립선암, 폐암, 뇌암 또는 위장관 간질암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 T-세포 반응을 유도하는 특정 암-관련 항원을 포함하는 암 세포(예컨대, 종양 세포)를 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 치료가 부족하다(). 일부 실시형태에서, 대상체는 증식성 질병(예컨대, 암)에 대해 이전에 치료되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 재발되었다.
병용 요법
본원에 기재된 화합물은 다른 공지된 치료제와 병용될 수 있다. 본원에 사용된, "병용" 투여된이란 질환으로 대상체가 고통받는 과정에서 2 가지 이상의 상이한 치료가 대상체에게 전달되는 것, 예컨대, 대상체가 질환으로 진단 받은 이후 및 질환이 치유되거나 제거되거나 또는 치료가 다른 이유들로 인해 중단되기 이전에 2 가지 이상의 치료가 전달되는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 하나의 치료의 전달은 제 2의 전달이 시작될 때 여전히 일어나기 때문에 투여 측면에서 중첩된다. 이를 때때로 "동시"또는 "동시 전달"이라고도 지칭한다. 다른 실시형태에서, 하나의 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 각각의 경우의 일부 실시형태에서, 치료는 병합 투여로 인해 보다 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료가 더 효과적인데, 예컨대, 제2 치료가 적은 경우에는 동일한 효과가 나타나고, 또는 제1 치료의 부재하에 제2 치료가 투여되는 경우에 보이는 것보다 제2 치료가 증상을 더 많은 정도로 더 감소시키거나 제1 치료에서 유사한 상황이 보인다. 일부 실시형태에서, 전달은 증상의 감소 또는 질환과 관련된 다른 매개 변수가 다른 것의 부재하에 전달되는 하나의 치료로 관찰되는 것보다 더 크도록 한다. 두 가지 처리의 효과는 부분적으로 첨가제, 전체적으로 첨가제 또는 첨가제보다 더 클 수 있다. 전달은 제1 치료의 효과가 제2 치료가 전달될 때 여전히 검출 가능할 수 있도록 할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 및 적어도 하나의 부가적인 치료제는 동시에, 동일하거나 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여를 위해, 본원에 기재된 화합물이 먼저 투여될 수 있고, 추가의 작용제가 둘째로 투여될 수 있거나, 또는 투여 순서가 역전될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 추가의 작용제의 조합은 상승 또는 부가적 효과를 갖는다. 일부 실시형태에서, "첨가제"라는 용어는 2가지 작용제를 병용하는 경우, 작용제의 조합은 각 작용제의 개별 활성의 합과 동일하지만 그보다 크지 않은 방식으로 작용하는 결과를 지칭한다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 추가의 작용제의 조합은 상승 또는 부가적 효과를 갖는다. 일부 실시형태에서, "첨가제"라는 용어는 2가지 작용제를 병용하는 경우, 작용제의 조합은 각 작용제의 개별 활성의 합과 동일하지만 그보다 크지 않은 방식으로 작용하는 결과를 지칭한다. 일부 실시형태에서, "상승"또는 "상승적"이란 용어는 2개의 작용제를 병용하는 경우, 작용제의 조합은 다른 작용제의 부재 하에 효능이 있는 것으로 요구되는 농도보다 각각의 작용제의 더 낮은 농도를 요구하도록 작용하는 결과를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 상승 효과는 효과가 효과의 합보다 더 커지도록 한쪽 또는 양쪽 작용제의 감소된 최소 저해 농도를 감소시킨다. 상승 효과는 부가 효과보다 더 크다. 일부 실시형태에서, 본원의 조성물 중의 작용제는 특정 농도에서의 활성이 어느 작용제 단독의 활성의 적어도 약 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3, 4, 5, 10, 12, 15, 20, 25, 50, 또는 100배의 활성보다 더 큰 상승 작용을 나타낼 수 있다.
예를 들어, 본원에 기재된 임의의 방법은 치료적 유효량의 추가적인 작용제의 투여를 더 포함할 수 있다. 예시적인 추가 약제는 항증식제, 항암제, 항당뇨병제, 항염증제, 면역억제제 및 통증 완화제를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 약제는 의약 화합물(예컨대, 연방 규정집(CFR)에 규정된 대로 미국 식품의약국(FDA)에서 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당류, 다당류, 핵단백질, 점막단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고 뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포와 같은 소 유기 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가의 작용제는 항암제, 예컨대, 알킬화제(예컨대, 시클로포스파미드)이다.
일 실시형태에서, 추가의 작용제는 면역종양학 작용제, 예를 들어 면역계를 활성화시켜, 예컨대, 암세포를 인식하고 이를 파괴할 수 있도록 하는 작용제이다. 예시적인 면역종양학 화합물은 면역 관문 차단 경로(immune checkpoint blockade pathway)를 억제하는 화합물이다. 일 실시형태에서, 화합물은 PD-1 또는 PD-L1 항체 또는 보조-자극 항체와 같은 항체이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 항-CTLA4 항체이다. 다른 실시형태에서, 작용제는 CAR-t 요법과 같은 세포 기반 작용제이다.
실시예
본원은 이하의 실시예 및 합성 도식에 의해 추가로 설명되며, 본원에 개시된 특정 절차에 본 개시 내용을 범위 또는 사상면에서 한정하는 것으로서 해석되지는 않는다. 실시예는 특정 실시형태를 설명하기 위해 제공되며, 본원의 범위를 제한하려는 의도는 아니라는 것을 이해해야 한다. 본 개시 내용의 사상 및/또는 첨부된 특허 청구 범위의 범위를 벗어나지 않고 당업자에게 제시할 수 있는 다양한 다른 실시형태, 이의 변형 및 균등물에 의존할 수 있음을 더 이해해야 한다.
하기 실시예 및 본원의 다른 곳에서 사용된 약어는 다음과 같다:
DCA 디클로로아세트산
DCC N,N '-디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
ETT 5 -( 에틸티오 ) -1H- 테트라졸
h 시간
IPA 이소프로필 알코올
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석
MeOH 메탄올
PTSA p-톨루엔술폰산
r.t. 실온
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
실시예 1. 본 개시 내용의 예시적인 화합물의 합성
환상 디뉴클레오티드 전구 약물 9 및 4 및 환상 티오 - 디포스페이트의 합성 절차
5'-OH-3'- 레불리닐 - 2'F -DA의 합성: 레불린산(2.148 g, 18.5 mmol)을 건조 디옥산(50 ㎖)에 용해시키고, 용액은 빙수조 상에서 5 내지 10oC로 냉각시켰다. DCC(1.939 g, 9.4 mmol)를 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 빙수조를 제거하고, 반응을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 생성된 디시클로헥실 우레아 침전물을 여과하고 건조-디옥산(10 mL)으로 세척하였다. 여액을 건조 피리딘 (50 mL) 중의 5'DMT-2'F-3'OH-dA (5.0 g, 7.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 이후 촉매량의 DMAP를 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM (150 ㎖)에 용해하고, 유기상을 5% NaHCO3(100 mL)및 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 백색 고체로서 목적 생성물을 제공하였다.
디트리틸레이션 : 상기 고체를 DCM (100 mL)에 용해시키고, 물 (1.33 mL, 74 mmol)을 반응 혼합물에 첨가 하였다. 이어서, DCM (100 mL) 중의 6% DCA를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 내지 15 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 메탄올(25 ㎖) 을 첨가하여 ??칭시키고 이후 5% NaHCO3 용액(150 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였고, 감압하에서 농축하였다. 조 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH로 용리하는 콤비-플래시(combi-flash) 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 사용하여 정제하여 순수한 목적 생성물 3.45 g (62% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
커플링: 5'OH-3'-레불리닐화-2'F-데옥시-아디노신(700 mg, 1.48 mmol) 및 5'DMT-2'F-3'CED-포스포아미다이트-데옥시-우리딘(1.66 g, 2.22 mmol) 혼합물을 고 진공하에 1 내지 2 시간 동안 건조시켰다. 아르곤을 반응 혼합물을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 넘치게 하였다. 무수 아세토니트릴(40 mL)을 아르곤 대기 하에서 아세토니트릴 (5.0 mL) 중의 ETT(279 mg, 2.146 mmol)의 반응 혼합물에 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 2시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 반응 완료를 나타내면, 물을 첨가 하였다 (80 μL, 아미 다이트에 2 당량).
황화: 실란화 플라스크에서, 뷰케이지(Beaucage) 시약(3H-BD)(592 mg, 2.96 mmol)을 아세토니트릴 (5.0 mL)에 용해시켰다. 상기 커플링 반응 혼합물을 아세토 니트릴 중 및 아르곤 분위기 하에서 황화 시약(3H-BD)의 용액으로 옮겼다. 생성된 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하여 황화 반응을 완료하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 30분 동안 교반 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켜 건조시켰다. 조 잔류물을 DCM (100 mL)에 용해시키고 물(75 mL)로 세척하였다. DCM 층을 분리하였고, Na2SO4상에서 건조시키고, 디트리틸레이션 단계에서 사용하였다.
디트리틸레이션 : 상기 얻어진 황화 생성물을 함유하는 DCM 층을 빙수조에서 냉각시켰다. DCM:MeOH (7:3, 100 mL) 중의 5% PTSA 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하여 디트리틸레이션 반응을 완료하였다. 이어서, 물(50 mL)을 첨가하였고 생성된 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분리기 깔때기로 옮기고 물 층을 분리시켰다. 유기층을 5% NaHCO3 용액(100 mL)으로 세척하였고, 수층의 pH는 7.0 이상이었다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 DCM 중 0-5% MeOH로 용리하는 콤비플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 960 mg의 순수한 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
커플링: 5'OH-3'-레불리닐화-2'F-데옥시-아디노신(700 mg, 1.48 mmol) 및 5'DMT-2'F-3'CED-포스포아미다이트-데옥시-우리딘(1.66 g, 2.22 mmol) 혼합물을 고 진공하에 1 내지 2 시간 동안 건조시켰다. 아르곤을 반응 혼합물을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 넘치게 하였다. 무수 아세토니트릴(40 mL)을 아르곤 대기 하에서 아세토니트릴 (5.0 mL) 중의 ETT(279 mg, 2.146 mmol)의 반응 혼합물에 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 2시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 반응 완료를 나타내면, 물을 첨가 하였다 (80 μL, 아미 다이트에 2 당량).
황화: 실란화 플라스크에서, 뷰케이지(Beaucage) 시약(3H-BD)(592 mg, 2.96 mmol)을 아세토니트릴 (5.0 mL)에 용해시켰다. 상기 커플링 반응 혼합물을 아세토 니트릴 중 및 아르곤 분위기 하에서 황화 시약(3H-BD)의 용액으로 옮겼다. 생성된 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하여 황화 반응을 완료하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 30분 동안 교반 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켜 건조시켰다. 조 잔류물을 DCM (100 mL)에 용해시키고 물(75 mL)로 세척하였다. DCM 층을 분리하였고, Na2SO4상에서 건조시키고, 디트리틸레이션 단계에서 사용하였다.
디트리틸레이션 : 상기 얻어진 황화 생성물을 함유하는 DCM 층을 빙수조에서 냉각시켰다. DCM:MeOH (7:3, 100 mL) 중의 5% PTSA 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하여 디트리틸레이션 반응을 완료하였다. 이어서, 물(50 mL)을 첨가하였고 생성된 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분리기 깔때기로 옮기고 물 층을 분리시켰다. 유기층을 5% NaHCO3 용액(100 mL)으로 세척하였고, 수층의 pH는 7.0 이상이었다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 DCM 중 0-5% MeOH로 용리하는 콤비플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 960 mg의 순수한 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
레불리닐기 탈보호 : 3'-레불리닐 보호된 디뉴클레오티드 티오포스페이트를 피리딘 : 아세트산의 혼합물에서 0.5M 히드라진 일수화물로 처리하였다(3:2 및 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반함). TLC 분석이 반응 완료를 나타내면, 2,4-펜탄디온(2.0, mL)을 첨가하여 미반응 히드라진 수화물을 ??칭시켰다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 반응 혼합물을 DCM (50 mL) 중 25% IPA와 물(50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고 감압 하에서 증발 건조시켜 두꺼운 액체를 수득하고, 이를 톨루엔(2 x 15 mL)과 함께 증발시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 DCM 중 0-10 % MeOH를 사용하여 Combiflash 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 725 mg의 순수한 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
고리화: 디뉴클레오티드 포스포로티오에이트 트리메스터(1 당량)와 2-시아노에틸 테트라 이소 프로필 포스포로디아미다이트(비스아미다이트)(1 당량)을 건조 아세토 니트릴 및 건조 DCM(2:1, 30 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 디소프로필아미노테트라졸리드 (1 당량)를 비활성 대기하에 1 시간에 걸쳐 4 부분으로 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하고 이어서 ETT(2.0 당량)를 반응 혼합물에 첨가하여 밤새 교반하였다. 이어서, 탈산소화된 물(29 ㎕)을 반응 혼합물에 첨가하였다.
황화(보호된 환상 포스포로티오포스페이트의 합성): Beaucage 시약 (3H-BD)(2.0 당량)을 실란화된 플라스크에서 아세토니트릴에 용해시켰다. 상기 고리화 생성물(2/3)의 한 부분을 아르곤 분위기 하에서 황화 시약에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올(10 mL)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 조 잔류물을 DCM(50 mL)에 용해시키고 물 (50 mL)로 세척하였다. DCM 층을 분리하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 DCM 중의 0-10% MeOH로 용리하는 Combiflash 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 150 mg의 순수한 목적 생성물을 수득하였다.
산화 (보호된 환상 포스포로모노티오디포스페이트의 합성): TBHP(4.0 당량)을 0oC에서 고리화 생성물의 제2 부분(1/3)의 교반된 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 15 분 동안 실온으로 가온하였다. 과량의 TBHP를 포화 중아황산나트륨 용액을 첨가하여 ??칭하였고, 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 DCM(25 mL)에 용해시켰고 물(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고, 감압 하에 농축 하였다. 생성된 조 생성물을 DCM 중의 0-10% MeOH로 용리하는 Combiflash 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 60 mg의 순수한 목적 생성물을 수득하였다.
환상 포스포로티오 디포스페이트의 탈보호 [ Cmd 2의 합성]: 보호된 환상 포스포로티오포스페이트(60 mg)를 농축 NH4OH(2.0 mL)에 용해시켰고 실온에서 밤새 교반하였다. 일단 LCMS가 반응 완료를 나타내면, 혼합물을 감압 하에 증발시켜 암모니아를 제거하였다. 수층을 에틸 아세테이트(5 x 5 mL)로 세척하고, 분리하고 동결 건조하여 100 mg의 조 생성물을 백색의 푹신한 고체로서 수득 하였다.
환상 포스포로티오 디포스페이트의 알킬화 [ Cmd 4의 합성]: 환상 포스포로티오 디포스페이트(25 mg)을 물(250 ㎕)에 용해시켰다. 이어서, THF:아세톤(1:1, 2.0 mL)의 혼합물 중의 4-(요오도메틸)페닐 4-(데실옥시)벤조에이트(42 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH는 대략 3.5 내지 4.0이었다. 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 DCM 중의 0-10 % IPA로 용리하는 Combiflash 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 25 mg의 목적 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다.
환상 포스포로모노티오 디포스페이트의 탈보호 [ Cmd 3의 합성]: 보호된 환상 포스포로모노티오 디포스페이트(60 mg)를 농축 NH4OH(5.0 mL)에 용해시켰고 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. LCMS가 반응을 나타내면, 혼합물을 감압 하에 증발시켜 암모니아를 제거하였다. 수층을 에틸 아세테이트(5 x 5 mL)로 세척하고, 분리하고 동결 건조시켜 50 mg의 조 목적 생성물을 백색의 푹신한 고체로서 수득하였다.
환상 포스포로모노티오 디포스페이트의 알킬화 [ Cmd 1의 합성]: 환상 포스포로모노티오 디포스페이트(20 mg)를 물(200 ㎕)에 용해시켰다. THF:아세톤(1:1, 1.4 mL)의 혼합물 중의 4-(아이오도메틸)페닐 4-(데실옥시)벤조에이트(18 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH는 대략 4.0이었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 물:아세토니트릴 (1:1, 2.0 mL)에 재용해시켰다. 침전물(미반응 알킬화 시약)을 형성하였고, 원심 분리에 의해 제거하였다. 모액을 동결 건조시켰고, 조 생성물을 0.2M 암모늄 아세테이트 완충액을 갖는 C18 셉(sep) pack 컬럼(Waters, 4.0 g)을 사용하여 정제하였다. 화합물을 아세토니트릴:물(1:1)로 용리하였다. 순수한 분획을 수집하고 동결 건조하여 5-6 mg의 순수한 목적 생성물을 백색의 푹신한 고체로서 제공하였다.
실시예 2. HEK293 세포에서 ISG54 및 NF -
Figure 112019011972644-pct00056
의 시험관 내 활성화
이 실험에서, 잠재적인 STING 작용제를 스크리닝하기 위해, ISG54 ISRE-luc 리포터 또는 NF-kβ-luc 리포터 유전자 중 하나를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포(SZ14)를 각각 디지토닌(digitonin) 완충액에서 5시간 동안 본 개시 내용의 예시적인 화합물 또는 대조군으로서 2',3'-cGAMP로 2 벌씩 처리하였다. ISG54 또는 NF-kβ 활성을 스테디 글로우 완충 시스템(Promega)을 사용하여 측정하였고, 하기 표 3에 요약된 EC50 값으로 나타내었다. 일반적으로, 반 최대 유효 농도(EC50)는 특정 노출시간 후 기준치와 최대치 사이의 중간에 반응을 유도하는 약물의 농도를 지칭한다. 이 계산법은 효소 저해 활성을 갖는 화합물에 적용할 수 있는데, 이는 미처리 샘플의 기준선을 100 % 효소 활성으로 설정할 수 있으므로 %억제는 이 100% 최대 기준에 따라 평가된다. 이러한 연구에서, EC50 값은 0%에서 미처리 샘플 세트보다 50% 활성 수준 값을 달성하기 위해 필요한 농도와 관련이 있다.
표 3에서, "A"는 50 nM 미만의 EC50을 나타내고; "B"는 50 nM 내지 500 nM 사이의 EC50; "C"는 500 nM 내지 1 μM 사이의 EC50; "D"는 1 μM 내지 2 μM 사이의 EC50; 및 "E"는 2 μM 초과의 EC50를 나타낸다. 데이터는 자극제 당 복제 웰의 평균, +/-표준 편차로서 DMSO(화합물 캐리어)만을 받은 세포에 대한 배수 유도로서 나타낸다.
[표 3]
실시예 3. THP 세포에서 IRF -I 형 IFN 활성의 평가
THP1-이중 세포를 22 시간 동안 다양한 농도로 리포펙타민 중 본 개시 내용의 예시적인 화합물(예컨대, 화합물 2 또는 화합물 3)로 또는 대조군으로서 리포펙타민 중 2',3'-cGAMP로 3 벌씩 처리하였다. 세포 배양 상청액 중 IRF-유도성 루시페라제 리포터 활성의 수준을 Quanti-luc 시약을 사용하여 분석하였고, 도 9에 요약하였다. 데이터는 자극제 당 복제 웰의 평균, +/-표준 편차로서 DMSO(화합물 캐리어)만을 받은 세포에 대한 배수 유도로서 나타낸다.
실시예 4. 예시 화합물의 세포독성의 측정
THP1 세포 중의 예시적인 화합물의 세포독성을 세포 역가 Glo Assay(Promega)를 사용하여 평가하였다. 완전 배지에서 성장한 THP1 이중 세포를 다양한 농도의 화합물 또는 DMSO 대조군으로 처리하였다. CellTiter-Glo® 발광 세포의 생존가능성/세포독성은 루시페라제 반응에 의해 생성되는 "글로우 타입(glow-type)" 발광 신호를 통해 존재하는 ATP의 정량에 기초한 배양물에서 생존 가능한 세포의 수를 평가함으로써 결정되었다. %세포자살을 DMSO 처리 샘플과 비교하여 발광의 배율 변화로부터 계산하였다.
실시예 5. STING 결합의 정량화
ISG54 ISRE-luc 리포터 유전자를 안정적으로 발현하는 SZ14 HEK293 세포를 디지토닌의 존재 하에서 5-6 시간 동안 예시적인 화합물인 Cmd 1, 2`3`-cGAMP (천연 STING 리간드) 또는 DMSO로 처리하였다. ISRE-루시페라제 활성을 측정하고 DMSO 처리된 세포로 정규화하였다(각 자극제 당 3 벌 웰의 평균 ± 표준 편차).
대안적으로, 96-웰 플레이트에서 원료-ISG-이중 세포를 37C, 5% CO2에서 화합물/리포, cGAMP/리포 착체 또는 화합물 단독으로 22-24 시간 동안 3 벌로 자극하였다. Invivogen Quanti-luc를 사용하여 세포 배양 상청액 중에서 분비된 루시페라제의 활성을 측정하였다. 데이터는 DMSO 처리된 세포에 대한 배수 유도로서 나타내어진다 (각 자극제 당 3 벌의 웰의 평균 ± 표준 편차).
실시예 6. 예시 화합물에 의한 THP 세포에서의 III 형 IFN (IL-29) 생성 유도
THP1-이중(WT) 세포를 예시 화합물 단독 또는 cGAMP/lipo로 21 시간 동안 3 벌로 처리하였다. ELISA를 사용하여 배양 상청액 중의 IL-29의 수준을 결정하였다. 나타낸 결과는 2 벌 웰의 평균 ± 표준 편차이다.
실시예 7. 도 9는 Cmd1이 세포자살에 의해 세포사를 유발하는 것을 도시한다. THP1 세포에서의 세포자살은 Caspase-Glo® 3/7 Assay( Promega )를 사용하여 평가하였다. 완전 배지에서 성장한 THP1 이중 세포를 Lipofectamine LTX를 갖는 다양한 농도의 Cmd 1 또는 2'3-cGAMP 또는 DMSO 대조군으로 처리하였다. 카스파제-3 및 -7 활성을 빛의 생성에 사용되는 루시페라제의 기질인 아미노-루시페린을 방출하도록 분해된 테트라펩티드 서열 DEVD를 함유하는 프로-발광카스파제-3/7 기질을 사용하여 측정하였다. 20 시간 동안 배양한 후, 세포자살 활성은 아미노- 루시페린의 수준을 측정함으로써 평가되었다. %세포자살을 DMSO-처리된 샘플에 비해 발광의 배수-변화로부터 계산하였다. CC50 값은 Xlfit에서 곡선 맞춤으로 발생된다.
실시예 8. 도 10은 급성 단핵구 백혈병 세포주( THP1 )에 Cmd 1 대 PBMC에 의한 세포자살의 선택적 유도를 도시한다. THP1 세포 및 PBMC에서의 세포자살을 Caspase-Glo® 3/7 Assay ( Promega )를 사용하여 평가하였다. 완전 배지에서 성장한 THP1 세포 및 PBMC를 Lipofectamine LTX을 갖는 다양한 농도의 Cmd 1 또는 2'3-cGAMP 또는 DMSO 대조군으로 처리하였다. 카스파제-3 및 -7 활성을 빛의 생성에 사용되는 루시페라제의 기질인 아미노루시페린을 방출하도록 분해될 테트라펩티드 서열 DEVD를 함유하는 프로발광카스파제-3/7 기질을 사용하여 측정하였다. 20 시간 동안 배양한 후, 세포자살 활성을 아미노루시페린의 측정 수준에 의해 평가하였다. %세포자살을 DMSO 처리된 샘플에 비해 발광의 배수-변화로부터 계산하였다.
실시예 9. 도 11은 Cmd 1이 일차 세포 PBMC와 비교하여 급성 단핵구 백혈병 세포주(THP1)에서 ISG 및 PRR -관련 유전자의 선택적이고 강화된 유도를 유발하는 것을 도시한다. THP1 및 PBMC에서의 유전자 발현 분석: 완전 배지에서 성장한 THP1 세포 및 PBMC를 리포펙타민 LTX를 갖는 Cmd 1 또는 2'3-cGAMP 또는 DMSO 대조군 중 어느 하나의 5 uM로 처리하였다. 20 시간 동안 배양 한 후, RNA를 추출하고 다양한 인터페론 자극 유전자 (ISGs) 및 다양한 패턴 인식 수용체(PRRs)의 유전자 발현을 실시간 PCR로 평가하였다. 배수 유도를 ΔΔct 방법으로 계산하였다.
실시예 10. 도 12는 Cmd1이 종양 세포 성장을 억제한다는 것을 도시한다. 96-웰 플레이트에서 종양 세포를 3 일 동안 Cmd 1 (무리포펙타민) 또는 재조합 IFN(U-IFN)으로 1 일 1 회 처리하였다. 세포를 1% 파라포름알데하이드로 고정시키고 DAPI로 염색하였다. 세포를 ImageXpress에서 자동으로 이미지화하였고 총 생존 세포 수를 MetaXpress 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 결과는 그룹당 총 세포 수 또는 DMSO 처리 세포로 정상화하여 계산된 %감소로 나타낸다.
실시예 11. 도 21은 Cmd4가 일차 세포 PBMC와 비교하여 급성 단핵구 백혈병 세포주(THP1)에서 강화된 활성을 갖는 것을 도시한다. THP1 및 PBMCs에서의 유전자 발현 분석: 완전 배지에서 성장한 THP1 세포 및 PBMC를 Lipofectamine LTX를 갖는 Cmd 4 또는 2',3'-cGAMP 또는 DMSO 대조군의 5 μM으로 처리하였다. 20 시간 동안 배양 한 후, RNA를 추출하고 다양한 인터페론 자극 유전자 (ISGs) 및 다양한 패턴 인식 수용체(PRRs)의 유전자 발현을 실시간 PCR로 평가하였다. 배수 유도를 ΔΔct 방법으로 계산하였다.
실시예 12. 유방 암종 모델에서 복강 내 투여를 통한 예시적인 화합물의 효능.
4T1.luc2 정위 쥐 유방 암종 모델에서 Cmd 1의 복강 내 투여의 효능을 조사하였다. 7-10 주령의 암컷 BALB/c 마우스 30 마리를 1 일 체중에 근거한 4 가지 치료군으로 무작위 추출하고, 하기 표 4에 약술된 요법에 따라 치료를 수행하였다. Cmd 1을 생리 식염수에 용해시키고 0.05 mL/마우스의 세포 주입량으로 10 mL/kg (0.200 mL/20 g 마우스)에 투여하였다.
[표 4]
각 동물은 개별적으로 모니터링되었다. 실험의 종점은 2000 mm2 또는 45일의 종양 체적이었다. 1 군 및 2 군의 동물은 5 일째부터 시작하여 이후 일주일에 1 회, 전신 생체 영상 진단을 받았다(12, 19, 26, 33, 41일째). 종말점에서 전이 및 바이오 마커(CD45, CD3, CD4, CD8, CD11b, CD25, Ly-6G, Ly-6C, FoxP3) 수준의 존재에 대해 혈액 및 조직(폐, 림프절, 비장 및 종양)을 분석하였다. 도 70에 도시된 바와 같이, Cmd 1로 처리된 마우스는 대조군과 비교하여 종양 성장에서 유의한 감소를 보였다
실시예 13. 경구 투여된 예시 화합물의 최대 허용 투여량의 결정.
경구 투여 화합물의 최대 허용 용량을 조사하기 위해, 7-10 주령의 암컷 BALB/c 마우스 15마리를 3개의 처리 그룹으로 나누었다. 각 군은 하기 표 5에 개략된 스케줄에 따라 Cmd 1 또는 비히클 중 하나를 경구 투여하였다. Cmd 1은 10 mL/kg (0.200 mL/20 g 마우스)에서 제공되었다. Cmd 1의 경구 투여시, 1일 1회 또는 1일 2회 60 mgkg/일까지, 불리한 임상적 신호는 없었고, 화합물은 표 5에 나타낸 바와 같이 양호한 내성을 보였다.
[표 5]
등가물
본원에 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 출판물의 공개는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본 개시 내용은 특정 양태를 참조하여 기재되었지만, 본 개시 내용의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다른 양태 및 변형이 당업자에 의해 고안될 수 있음은 명백하다. 첨부된 청구 범위는 그러한 모든 양태 및 균등한 변형을 포함하는 것으로 해석된다. 본원 참조로 포함된 것으로 언급된 임의의 특허, 출판물 또는 기타 공개 자료의 전체 또는 일부는 통합된 자료가 본 개시 내용에서 기술된 기존 정의, 진술 또는 기타 공개 자료 세트와 충돌하지 않는 범위 내에서만 본원에 통합된다. 따라서, 필요에 따라, 본원에 명시적으로 기술된 바와 같은 개시는 본원에 참고로 포함된 모든 상충되는 내용을 대체한다.
본 개시 내용에 대하여 그 바람직한 실시형태를 참조하여 특히 나타내고 설명되었지만, 형태 및 세부 사항에서 다양한 변화가 첨부된 청구의 범위에 의해 포함된 발명의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.

Claims (46)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체:

    화학식 (I)
    식 중:
    각각의 *는 독립적으로 입체이성질성이 발생하는 입체중심을 표시하고;
    Z는 S 또는 O이고;
    B1은 아데니닐이고, B2는 우라실릴이거나, 또는 B1은 우라실릴이고, B2는 아데니닐이고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 여기서, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 선택적으로 R6으로 치환되며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬 또는 OR7이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, OC(O)OC1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R8로 치환되고;
    R5는 수소 또는 C1-C20 알킬이고;
    R6은 할로, -CN, C1-C20 알킬, OR7, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고;
    R7은 수소, C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고;
    R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)-C1-C20 알킬, C(O)O-C1-C20 알킬, OC(O)O-C1-C20 알킬, C(O)N(R5)-C1-C20 알킬, N(R5)C(O)-C1-C20 알킬, OC(O)N(R5)-C1-C20 알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, C(O)O-아릴, OC(O)-헤테로아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)N(R5)-아릴, C(O)N(R5)-헤테로아릴, N(R5)C(O)-아릴, N(R5)2C(O)-아릴, 또는 N(R5)C(O)-헤테로아릴, S(O)2N(R5)-아릴이고, 여기서, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되고;
    R9는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, O-C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 할로, -CN, OH, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 (I-b), (I-c), (I-d), 또는 (I-e)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:

    화학식 (I-b) 화학식 (I-c)

    화학식 (I-d) 화학식 (I-e)
    식 중:
    B1, B2, X1, X2, Y1, Y2, L1, L2, R1, R2, R3, R4 및 이의 하위변수들의 각각은 제1 항에 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서,
    B1은 아데니닐이며, B2는 우라실릴인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 OR7인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 플루오로인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 수소 또는 OR7이 아닌, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 O인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O 또는 S인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    Y1 또는 Y2 중 하나는 O이며, Y1 또는 Y2 중 다른 하나는 S인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    Y1 또는 Y2는 각각 독립적으로 S인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    Y1 또는 Y2는 각각 독립적으로 O인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 CH2인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5개의 R8로 치환되는, 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    R3은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각의 아릴 또는 헤테로아릴이 선택적으로 1 내지 5개의 R8로 치환되고 R4는 수소인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    R3은 1개의 R8로 치환된 페닐이며, R4는 수소인, 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 1개의 R8로 치환된 페닐인, 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    Y1 및 Y2는 각각 O이며, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소인, 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    Y2는 O이며, R4는 수소인, 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 S이며, R3 및 R4는 각각 독립적으로 1개의 R8로 치환된, 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    Y1은 S이며, R3은 1개의 R8로 치환된, 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    R8은 선택적으로 1 내지 5개의 R9로 치환된 OC(O)-아릴인, 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    R8은 1개의 R9로 치환된 OC(O)-아릴인, 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    R9는 O-C1-C12 알킬인, 화합물.
  26. 제1항에 있어서,
    R9는 O-CH2(CH2)8CH3인, 화합물.
  27. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:










    .
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 암의 치료에 사용하기 위한 조성물.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 암은 유방, 뼈, 뇌, 자궁 경부, 결장, 위장관, 눈, 담낭, 림프절, 혈액, 폐, 간, 피부, 구강, 전립선, 난소, 음경, 췌장, 자궁, 고환, 위, 흉선, 갑상선, 또는 신체의 다른 부분의 암인, 조성물.
  30. 제28항에 있어서,
    상기 암은 간의 암인, 조성물.
  31. 제28항에 있어서,
    상기 조성물이 추가의 항암제를 추가로 포함하는, 조성물.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 추가의 항암제는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴(vincristine), 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포시드, 시스플라틴, 에피루비신, 또는 소라페닙 토실레이트를 포함하는, 조성물.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL280430B2 (en) 2016-03-18 2023-11-01 Univ Texas Cyclic dinucleotide compounds and methods of use
EP3481402A4 (en) * 2016-07-06 2020-01-22 Sperovie Biosciences, Inc. CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING A DISEASE
JOP20170192A1 (ar) 2016-12-01 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co داي نوكليوتيد حلقي
US10851164B2 (en) 2017-04-13 2020-12-01 Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. Anti-SIRPα antibodies
AR113224A1 (es) 2017-04-28 2020-02-19 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo que comprenden un agonista de sting
US11542293B2 (en) 2017-11-10 2023-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sting modulator compounds, and methods of making and using
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CA3084582A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
JP7296398B2 (ja) 2018-04-06 2023-06-22 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチド
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
US20210309692A1 (en) * 2018-07-10 2021-10-07 Sperovie Biosciences, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
TW202030199A (zh) * 2018-07-17 2020-08-16 美商健生生物科技公司 作為ｓｔｉｎｇ促效劑之環狀二核苷酸
AU2019337051B2 (en) 2018-09-06 2023-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel cyclic dinucleotide derivative and antibody-drug conjugate thereof
CA3113425A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Shanghai De Novo Pharmatech Co., Ltd. Cyclic dinucleotide analogue, pharmaceutical composition thereof, and application
US11110106B2 (en) 2018-10-29 2021-09-07 Venenum Biodesign, LLC Sting agonists for treating bladder cancer and solid tumors
US11161864B2 (en) 2018-10-29 2021-11-02 Venenum Biodesign, LLC Sting agonists
JP2022509929A (ja) 2018-10-31 2022-01-25 ノバルティス アーゲー Ｓｔｉｎｇアゴニストを含むｄｃ－ｓｉｇｎ抗体コンジュゲート
JP7224688B2 (ja) * 2019-01-10 2023-02-20 南▲開▼大学 環状ジヌクレオチドプロドラッグ分子、その製造方法及び使用
US20220143061A1 (en) 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11787833B2 (en) 2019-05-09 2023-10-17 Aligos Therapeutics, Inc. Modified cyclic dinucleoside compounds as sting modulators
JP2022538690A (ja) 2019-07-05 2022-09-05 タンボ・インコーポレイテッド トランス－シクロオクテン生体直交型薬剤並びに癌及び免疫療法における使用
IL296124A (en) 2020-03-06 2022-11-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Conjugation of an antibody with a drug including a novel cyclic dinucleotide derivative
EP4134098A4 (en) 2020-04-10 2024-05-15 Ono Pharmaceutical Co CANCER THERAPY METHODS
CN111909223A (zh) * 2020-07-17 2020-11-10 清华大学 环二核苷酸共价修饰物及其制备方法和应用
EP4295917A3 (en) 2020-08-07 2024-02-28 Tambo, Inc. Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy
JPWO2022050300A1 (ko) 2020-09-02 2022-03-10
MX2023005381A (es) 2020-11-09 2023-05-23 Takeda Pharmaceuticals Co Conjugados de anticuerpo y farmaco.
WO2024076728A1 (en) * 2022-10-06 2024-04-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyclic nucleotides and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140220056A1 (en) 2013-02-05 2014-08-07 Nitto Denko Corporation Vaccine composition for transdermal administration
WO2016096174A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Invivogen Fluorinated cyclic dinucleotides for cytokine induction

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2257704B (en) * 1991-07-18 1995-03-01 Erba Carlo Spa Cyclic oligonucleotides phosphorothioates
CA2528597C (en) * 2003-06-11 2014-08-05 Hybridon, Inc. Stabilized immunomodulatory oligonucleotides
US7592326B2 (en) * 2004-03-15 2009-09-22 Karaolis David K R Method for stimulating the immune, inflammatory or neuroprotective response
US7709458B2 (en) * 2004-03-15 2010-05-04 David K. R. Karaolis Method for inhibiting cancer cell proliferation or increasing cancer cell apoptosis
US20120178710A1 (en) * 2009-07-01 2012-07-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Synthesis of cyclic diguanosine monophosphate and thiophosphate analogs thereof
CN102199183B (zh) * 2010-03-26 2013-12-18 北京大学 环二鸟苷酸及其类似物和制备方法
WO2013185052A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Aduro Biotech Compostions and methods for cancer immunotherapy
WO2014093936A1 (en) * 2012-12-13 2014-06-19 Aduro Biotech, Inc. Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use
CA2895175C (en) * 2012-12-19 2021-06-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Pharmaceutical targeting of a mammalian cyclic di-nucleotide signaling pathway
WO2014098865A1 (en) * 2012-12-20 2014-06-26 Hill's Pet Nutrition, Inc. Pattern recognition receptor expression as a measure of systemic health
JP6153116B2 (ja) * 2013-01-09 2017-06-28 国立大学法人東北大学 トリアゾール連結型環状ジヌクレオチド類縁体
CN105377867B (zh) * 2013-05-03 2019-11-12 加利福尼亚大学董事会 I型干扰素的环状二核苷酸诱导
JP6453855B2 (ja) * 2013-05-18 2019-01-16 アドゥロ バイオテック，インク． 「インターフェロン遺伝子の刺激因子」依存性シグナル伝達を活性化するための組成物及び方法
CN103864910B (zh) * 2014-03-03 2016-01-20 中国科学院南海海洋研究所 一种新型特异结合lps的贝类模式识别受体lrrp
US10144778B2 (en) 2014-03-12 2018-12-04 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
JP6462006B2 (ja) 2014-06-04 2019-01-30 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｓｔｉｎｇのモジュレーターとしての環式ジヌクレオチド
EP3233191A1 (en) 2014-12-16 2017-10-25 Invivogen Combined use of a chemotherapeutic agent and a cyclic dinucleotide for cancer treatment
GB201501462D0 (en) 2015-01-29 2015-03-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
KR20170129802A (ko) * 2015-03-10 2017-11-27 아두로 바이오테크, 인코포레이티드 ＂인터페론 유전자의 자극인자＂-의존적 신호전달을 활성화하는 조성물 및 방법
GEP20207182B (en) 2015-08-13 2020-11-25 Merck Sharp & Dohme Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
AU2016343993A1 (en) 2015-10-28 2018-05-10 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
MA52157A (fr) 2015-12-03 2021-02-17 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucléotides cycliques de purine utilisés comme modulateurs de sting
CN106540260A (zh) 2015-12-09 2017-03-29 聊城市奥润生物医药科技有限公司 干扰素基因刺激蛋白（sting）激动剂在抗阿尔兹海默症中的应用
WO2017106740A1 (en) * 2015-12-16 2017-06-22 Aduro Biotech, Inc. Methods for identifying inhibitors of "stimulator of interferon gene"-dependent interferon production
CN109451740B (zh) 2016-01-11 2022-09-02 先天肿瘤免疫公司 用于治疗与sting活性相关的病症诸如癌症的环状二核苷酸
WO2017123657A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Gary Glick Cyclic dinucleotides for treating conditions associated with sting activity such as cancer
JP2019511483A (ja) 2016-03-02 2019-04-25 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム 免疫療法のためのｓｔｉｎｇ活性化ナノワクチン
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
EP3481402A4 (en) * 2016-07-06 2020-01-22 Sperovie Biosciences, Inc. CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING A DISEASE
WO2018045204A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Ifm Therapeutics, Inc Cyclic dinucleotide analogs for treating conditions associated with sting (stimulator of interferon genes) activity
RS62410B1 (sr) 2016-10-04 2021-10-29 Merck Sharp & Dohme Benzo[b]tiofenska jedinjenja kao agonisti sting
JOP20170192A1 (ar) 2016-12-01 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co داي نوكليوتيد حلقي
US20200113924A1 (en) 2016-12-20 2020-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic dinucleotide sting agonists for cancer treatment
AU2017378782A1 (en) 2016-12-20 2019-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinations of PD-1 antagonists and cyclic dinucleotide sting agonists for cancer treatment
CA3053568A1 (en) 2017-02-21 2018-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Cyclic dinucleotides as agonists of stimulator of interferon gene dependent signalling
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
US11466047B2 (en) 2017-05-12 2022-10-11 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US20200138827A1 (en) 2017-06-22 2020-05-07 Curadev Pharma Limited Small molecule modulators of human sting
UA125730C2 (uk) 2017-06-22 2022-05-25 Курадев Фарма Лімітед Низькомолекулярні модулятори sting людини
JP2020524718A (ja) 2017-06-22 2020-08-20 キュラデブ・ファーマ・リミテッドＣｕｒａｄｅｖ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒトｓｔｉｎｇの複素環式小分子調節因子
US11707531B2 (en) * 2017-09-11 2023-07-25 F-star Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140220056A1 (en) 2013-02-05 2014-08-07 Nitto Denko Corporation Vaccine composition for transdermal administration
WO2016096174A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Invivogen Fluorinated cyclic dinucleotides for cytokine induction

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Microbial Biotechnology 2012. Vol.5, pp 168-176

Also Published As

Publication number Publication date
US11744845B2 (en) 2023-09-05
US20190262372A1 (en) 2019-08-29
AU2017293781A1 (en) 2019-02-07
IL264049A (en) 2019-01-31
IL264049B2 (en) 2023-11-01
WO2018009648A1 (en) 2018-01-11
US11033569B2 (en) 2021-06-15
KR20190032408A (ko) 2019-03-27
CN109843302A (zh) 2019-06-04
JP7100227B2 (ja) 2022-07-13
US20220054523A1 (en) 2022-02-24
MX2019000216A (es) 2019-11-12
MX2022006260A (es) 2022-06-29
EP3481402A4 (en) 2020-01-22
JP2019532084A (ja) 2019-11-07
TWI689514B (zh) 2020-04-01
JP2022106989A (ja) 2022-07-20
AU2017293781B2 (en) 2022-12-22
EP3481402A1 (en) 2019-05-15
CN109843302B (zh) 2022-11-29
TW201805295A (zh) 2018-02-16
SG11201811709WA (en) 2019-01-30
IL264049B1 (en) 2023-07-01
JP2023182645A (ja) 2023-12-26
CA3029644A1 (en) 2018-01-11

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