JP2022106989A - 疾患の治療のための化合物、組成物、および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年7月6日に出願された米国仮特許出願第62/359,039号、2016年7月15日に出願された米国仮特許出願第62/363,118号、2016年10月3日に出願された米国仮特許出願第62/403,530号、2016年10月21日に出願された米国仮特許出願第62/411,424号、2017年1月9日に出願された米国仮特許出願第62/444,141号、2017年2月23日に出願された米国仮特許出願第62/462,679号、2017年3月13日に出願された米国仮特許出願第62/470,746号、および2017年5月19日に出願された米国仮特許出願第62/508,846号に対する優先権の利益を請求し、これらの各々の内容は、その全体が参照により本明細書により援用される。
Y1またはY2の各々は独立してSである。いくつかの実施形態において、Y1またはY2の各々は独立してOである。
R1およびR2の各々は、独立してハロであり、R3およびR4の各々は、独立して水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル(例えば、C1~C6ヘテロアルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、C1~C20アルキル、C1~C20ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、任意で1~5個のR8で置換されており、R5は、水素またはC1~C6アルキルであり、R6は、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OR7、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、C1~C20アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは各々、任意で1~5個のR9で置換されており、R7は、水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、C1~C20アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは各々、任意で1~5個のR9で置換されており、R8は各々、独立してC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、OC(O)-アリール、またはOC(O)-ヘテロアリールであり、ここで、C1~C20アルキル、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、OC(O)-アリール、またはOC(O)-ヘテロアリールは各々、任意で1~5個のR9によって置換されており、R9は各々、独立してC1~C20アルキル、ハロ、-CN、OH、O-C1~C20アルキル、O-C1~C20ヘテロアルキル、O-アリール、またはO-ヘテロアリールである。
本明細書で使用する場合、冠詞「a」および「an」は、冠詞の文法的目的語の1つまたは1つよりも多く(すなわち、少なくとも1つ)を指す。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、本明細書では各々C1~C12アルキル、C1~C10アルキル、およびC1~C6アルキルと呼ばれる、1~12、1~10、または1~6個の炭素原子の直鎖基または分枝鎖基などの一価の飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、sec-ペンチル、イソペンチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に提示の本開示は、対象、例えば、増殖性疾患(例えば、癌)に罹患している対象におけるPRR発現(例えば、STING発現)の活性化および誘導のための方法を特徴とする。パターン認識受容体(PRR)とは、病原性侵入物内に保存されている病原体関連分子パターン(PAMP)を認識する広範なクラスのタンパク質である。PAMPは、典型的には、病原体の生存および/または感染力に不可欠な生合成経路の産物、例えば、リポ多糖、糖タンパク質、および核酸である。これらの同族のPRRによるPAMPの認識は、炎症促進性および抗炎症性サイトカイン、I型インターフェロン(IFN-α、IFN-β)、ならびに/またはインターフェロン刺激遺伝子(ISG)などの免疫防御因子の産生を結果的にもたらすシグナル伝達経路を活性化させる。先天性免疫シグナル伝達の誘導はまた、T細胞応答の活性化および適応免疫の誘導を結果的にもたらすことも十分に既知である。これらの下流の免疫効果は、細胞傷害性Tリンパ球を通じての感染細胞のアポトーシスおよび殺滅を経たウイルスの排除ならびに他の防御機序にとって不可欠である。インターフェロンが、抗ウイルス細胞防御において重要な役割を担っているISGの産生を誘起することができるISRE(インターフェロン応答エレメント)に作用することも十分に既知である。
本開示は、式(I)の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその医薬として許容され得る塩の投与を含む、対象(例えば、増殖性疾患、例えば、癌に罹患している対象)におけるPRR発現(例えば、STING発現)の誘導のための化合物および方法を特徴とする。
Y1またはY2の各々は独立してSである。いくつかの実施形態において、Y1またはY2の各々は独立してOである。
本開示は、式(I)の化合物またはその医薬として許容され得る塩の投与を通じて対象におけるPRR(例えば、STING)の発現を誘導する方法に関する。いくつかの実施形態において、対象は、以下に説明する容態、例えば、増殖性疾患、例えば、癌に罹患していることがある。
cGAS、RIG-I、および/STINGなどのPRRによる核酸リガンドの認識は、I型インターフェロン(例えば、IFN-αまたはIFN-β)の産生を刺激し、したがって罹患しやすい細胞においてアポトーシスをもたらし得る一連の下流シグナル伝達事象を誘起する。近年、PRR発現の誘導と多数の癌との間の関連が発見された。例えば、RIG-I発現は、肝細胞癌において有意に下方調節されることが示されており、腫瘍において低いRIG-I発現を呈する患者はより短い生存期間およびIFN-α療法に対するより乏しい応答を有していた(Hou,J.et al,Cancer Cell(2014)25:49-63)。このようなものとして、RIG-I発現のレベルは予後の予測および免疫療法に対する応答のためのバイオマーカーとして有用であり得ることが示唆されている。他の場合において、RIG-I発現の誘導は、膵臓癌細胞、前立腺癌細胞、乳癌細胞、皮膚癌細胞、および肺癌細胞の免疫原性細胞死を誘導することが示されており(Duewell,P.et al,Cell Death Differ(2014)21:1825-1837、 Besch,R.et al,J Clin Invest(2009)119:2399-2411、Kaneda,Y.Oncoimmunology(2013)2:e23566、Li,X.Y.et al,Mol Cell Oncol(2014)1:e968016)、免疫仲介性癌治療における新たなアプローチが強調されている。
本開示は、対象におけるPRR(例えば、STING)発現の誘導方法を特徴とし、この方法は、式(I)もしくは式(1-a)の化合物、またはその医薬として許容され得る塩を投与することを含む。
本明細書に説明する方法で使用する化合物および組成物は、当業者によって理解されることになっているように、選択された投与経路に応じた種々の形態で対象へ投与することができる。本明細書に説明する方法で使用する組成物の例示的な投与経路には、局所適用、経腸適用、または非経口適用が含まれる。局所適用には、経皮、吸入、浣腸、点眼薬、点耳薬、および体内の粘膜を経た適用が含まれる。経腸適用には、経口投与、直腸投与、膣内投与、および経管栄養用チューブが含まれる。非経口投与には、静脈内、動脈内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、経気管内、皮下(subcuticular)、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、骨内、腹腔内、皮下(subcutaneous)、筋肉内、経上皮、鼻腔内、肺内、髄腔内、直腸内、および局所的投与様式を含む。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであり得る。本開示のある特定の実施形態において、式(I)の化合物を含む本明細書に説明する組成物は経口投与される。本開示のある特定の実施形態において、式(I-a)の化合物を含む本明細書に説明する組成物は経口投与される。本開示の他の実施形態において、式(I)の化合物を含む本明細書に説明する組成物は、非経口的に(例えば、腹腔内に)投与される。固形腫瘍の治療のために、腫瘍内への化合物の直接注射も実施され得る(例えば、腫瘍内投与)ことは認識されている。本開示の他の実施形態において、式(I-a)の化合物を含む本明細書に説明する組成物は、非経口(例えば、腹腔内)投与される。固形腫瘍の治療のために、腫瘍内への化合物の直接注射も実施され得る(例えば、腫瘍内投与)ことは認識されている。
本開示の組成物は、当業者に既知の従来法によって、許容され得る剤形へと製剤される。本開示の組成物中の有効成分の実際の薬用量レベルは、患者にとって有毒にならずに、特定の対象、組成物、および投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに有効な有効成分の量を得るように変化させてもよい。選択された薬用量レベルは、採用される本開示の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、採用される特定の作用剤の九州速度、治療期間、採用される特定の組成物と併用される他の薬剤、物質、および/または材料、治療される対象の年齢、性別、体重、容態、全般的な健康状態およびこれまでの病歴、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む種々の薬物動態因子に依存することになっている。当業者である医師または獣医は、必要とされる組成物の有効量を容易に判断および処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成して、所望の作用が達成されるまで薬用量を漸増させるために必要とされるレベルよりも低レベルで組成物中に採用される本開示の物質の投与を開始することができる。概して、本開示の組成物の適切な日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である物質の量であることになっている。このような有効量は概して、上述の因子に依存することになっている。好ましくは、治療組成物の有効な日用量は、当日を通して適切な間隔で別々に投与される2、3、4、5、6またはそれより多数回の部分用量として、任意で単位剤形で投与することができる。
本明細書に説明する本開示の方法は、IFN、ISGおよびサイトカインの産生に向けてPRRを活性化させるために、またはPRR(例えば、RIG-I、STINGなど)の発現をさらに誘導するために、対象への式(I)の化合物またはその医薬として許容され得る塩の投与を必要とする。いくつかの実施形態において、対象は、容態、例えば、増殖性疾患、例えば、癌に罹患しているかまたはそれと診断されている。したがって、患者および/または対象は、対象が増殖性疾患、例えば癌に感染しているかどうかを判断するために、患者および/または対象をまず評価することによって、式(I)の化合物および/またはその医薬として許容され得る塩を使用した治療に向けて選択することができる。対象は、この分野で既知の方法を用いて増殖性疾患(例えば、癌)に感染していると評価されることができる。例えば、本明細書に説明する化合物(例えば、式(i)の化合物またはその医薬として許容され得る塩の投与後に、対象を監視することもできる。
本明細書に説明する化合物は、他の既知の療法と併用することができる。「組み合わせて」投与されるとは、本明細書で使用する場合、対象が障害に罹患している間に2つ(またはそれより多数)の異なる治療が対象へ送達されることを意味し、例えば、2つ以上の治療は、対象が障害に罹患していると診断された後で、障害が治癒もしくは排除される前にまたは他の理由のために治療を中止する前に送達される。いくつかの実施形態において、1つの治療の送達は、第2の送達の開始時に依然として生じているので、投与に関して重複がある。このことは、本明細書では時に「同時」または「同時送達」と呼ばれる。他の実施形態において、1つの治療の送達は、他の治療の送達が始まる前に終了する。いずれかの場合のいくつかの実施形態において、併用投与なので治療はより有効である。例えば、第2の治療はより有効であり、例えば、等価の効果は第2の治療が少なくても見られるか、または第2の治療が第1の治療のない状態で投与された場合に観られるであろうよりも大きな程度まで症状を低減させ、または類似の状況は第1の治療で見られる。いくつかの実施形態において、送達は、症状の低減、または障害と関連する他のパラメータが、その他のパラメータのない状態で送達された1つの治療で観察されるであろうものよりも大きいようなものである。2つの治療の効果は、部分的に相加的、全体的に相加的、または相加よりも大きくあり得る。送達は、送達された第1の治療の効果が、第2の治療が送達されたときに依然として検出可能であるようなものであり得る。
環状ジヌクレオチドプロドラッグ9および4ならびに環状チオ二リン酸の合成のための手順
本実験において、潜在的なSTINGアゴニストについてスクリーニングするために、ISG54 ISRE-lucレポーターまたはNF-κβ- lucレポーター遺伝子のいずれかを安定して発現させるHEK293細胞(SZ14)を、本開示の例示的化合物または対照としての2’,3’-cGAMPで2つ組でジギトニン緩衝液中で5時間処理した。ISG54またはNF-κβ活性は、Steady- glo緩衝液系(Promega)を使用して測定したので、以下の表3に要約するEC50値として表す。概して、最大半量有効濃度(EC50)とは、指定曝露時間後に基線と最大値との間の中間で応答を誘導する薬物の濃度を指す。未処理試料の基線は100%酵素活性に設定することができるので、この計算は酵素阻害活性を有する化合物に適用可能であり、それゆえ、阻害率(%)はこの100%最大基準に基づいて評価される。これらの試験について、EC50値は、0%に設定された未処理試料を上回る50%活性レベルの値を達成するのに必要とされる濃度に関する。
THP1-二重細胞を、リポフェクタミン中の本開示の例示的化合物(例えば、化合物2または化合物3)または対照としてリポフェクタミン中の2 ’,3’-cGAMPで、種々の濃度で22時間、3つ組で処理した。細胞培養上清中のIRF誘導性ルシフェラーゼレポーター活性のレベルを、Quanti-luc試薬を用いてアッセイしたので、図9に要約する。データは、刺激剤あたりの2つ組ウェルの平均+/-標準偏差として、DMSO(化合物担体)のみを受けた細胞に対する誘導倍数として示す。
THP1細胞中の例示的化合物の細胞傷害性は、Cell力価Gloアッセイ(Promega)を用いて評価した。完全培地中で成長させたTHP1二重細胞を、種々の濃度の化合物またはDMSO対照で処理した。CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存率/細胞傷害性は、ルシフェラーゼ反応によって生じた「グロー型」発光シグナルを経て存在するATPの定量に基づいて、培養物中の生存細胞数を評価することによって測定した。アポトーシス率(%)は、DMSO処理試料と比較した発光の倍数変化から計算した。
ISG54 ISRE-lucレポーター遺伝子を安定して発現させるSZ14 HEK293細胞を、ジギトニンの存在下で5~6時間、化合物例示化合物化合物1,2’3’-cGAMP(天然STINGリガンド)、またはDMSOで処理した。ISRE-ルシフェラーゼ活性を測定し、DMSO処理細胞に対して正規化した(刺激剤あたり3つ組ウェルの平均±標準偏差)。
THP1二重(野生型)細胞を、例示化合物単独またはcGAMP/リポで21時間、3つ組で処理した。培養上清中のIL-29のレベルはELISAを用いて測定した。示す結果は、2つ組のウェルの平均±標準偏差である。
化合物1の腹腔内投与の有効性を4T1.luc2同所性マウス乳癌モデルで調べた。7~10週齢の30匹の雌BALB/cマウスを、1日後の体重に基づいて4つの処置群に無作為に分け、以下の表4に概略した投与計画によって処置を実施した。化合物1を生理塩類溶液中に溶解し、10mL/kg(0.200mL/個体20g)で、0.05mL/個体の細胞注入量で投与した。
経口投与された化合物の最大耐用量を調べるために、7~10週齢の15匹の雌BALB/cマウスを3つの処置群に分けた。以下の表5に概略されるスケジュールにより、各群に化合物1またはビヒクルのいずれかを経口投与した。化合物1を10mL/kg(0.200mL/個体20g)で与えた。化合物1の1日1回または1日2回60mgkg/日までの経口投与の際、有害な臨床徴候はなく、化合物は表5に示すように十分な耐用性があった。
本明細書に引用された各々のおよびあらゆる特許、特許出願、および公開物の開示は、これらの全体が参照により本明細書に援用される。本開示は特定の態様に関して説明されてきたが、本開示の真の趣旨および範囲から逸脱することなく他の態様および変形が当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、このような態様および等価の変形をすべて含むと解釈されることを意図している。参照により本明細書に援用されるといわれるいかなる特許、公開物、または他の開示資料も、その全体または一部が、本開示において明らかにされた既存の定義、陳述、または他の開示資料と矛盾しない程度までのみ本明細書に援用される。このようなものとして、必要な程度まで、本明細書ではっきりと明らかにされた本開示は、参照により本明細書に援用されたいかなる矛盾資料よりも優先される。
Claims (46)
- 式(I)の化合物、
ZがSまたはOのいずれかであり、
B1およびB2の各々は、独立してプリニル核酸塩基またはピリミジニル核酸塩基であり、
X1およびX2の各々は、独立してOまたはSであり、
Y1およびY2の各々は、独立してO、S、またはNR5であり、
L1およびL2の各々は、独立して存在しないか、C1~C6アルキルであるか、またはC1~C6ヘテロアルキルであり、ここでアルキルおよびヘテロアルキルはそれぞれ任意にR6によって置換されており、
R1およびR2の各々は、独立して水素、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、またはOR7であり、
R3およびR4の各々は、独立して水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル(例えば、C1~C6ヘテロアルキル)、OC(O)OC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールあって、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、任意に1個以上のR8によって置換されており、
R5が水素またはC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)であり、
R6が、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OR7、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールあって、、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1つ以上のR9によって任意に置換されており、
R7は、水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、任意で1個以上のR9で置換されており、
各R8は、独立して、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル、C(O)-C1~C20アルキル、OC(O)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C(O)O-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OC(O)O-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C(O)N(R5)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、N(R5)C(O)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OC(O)N(R5)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、O-アリール、O-ヘテロアリール、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、OC(O)-アリール、C(O)O-アリール、OC(O)-ヘテロアリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)O-アリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)N(R5)-アリール、C(O)N(R5)-ヘテロアリール、N(R5)C(O)-アリール、N(R5)2C(O)-アリール、またはN(R5)C(O)-ヘテロアリール、S(O)2N(R5)-アリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
かつ各R9は、独立して、C1~C20アルキル、O-C1~C20アルキル、C1~C20ヘテロアルキル、ハロ、-CN、OH、オキソ、アリール、ヘテロアリール、O-アリール、またはO-ヘテロアリールである、化合物。 - 式(I-a)の化合物、
B1およびB2の各々は、独立してプリニル核酸塩基またはピリミジニル核酸塩基であり、
X1およびX2の各々は、独立してOまたはSであり、
Y1およびY2の各々は、独立してO、S、またはNR5であり、
L1およびL2の各々は、独立して存在しないか、C1~C6アルキルであるか、またはC1~C6ヘテロアルキルあって、アルキルおよびヘテロアルキルは各々、任意でR6で置換されており、
R1およびR2の各々は、独立して水素、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、またはOR7であり、
R3およびR4の各々は、独立して水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル(例えば、C1~C6ヘテロアルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、任意で1個以上のR8で置換されており、
R5は水素またはC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)であり、
R6は、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OR7、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
R7は、水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールあって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ任意に1個以上のR9によって置換されており、
各R8は独立してC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル、C(O)-C1~C20アルキル、OC(O)-C1~C20アルキル、C(O)O-C1~C20アルキル、OC(O)O-C1~C20アルキル、C(O)N(R5)-C1~C20アルキル、N(R5)C(O)-C1~C20アルキル、OC(O)N(R5)-C1~C20アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、OC(O)-アリール、C(O)O-アリール、OC(O)-ヘテロアリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)O-アリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)N(R5)-アリール、C(O)N(R5)-ヘテロアリール、N(R5)C(O)-アリール、またはN(R5)C(O)-ヘテロアリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは各々、任意に1個以上のR9によって置換されており、
かつ各R9は、独立して、C1~C20アルキル、O-C1~C20アルキル、C1~C20ヘテロアルキル、ハロ、-CN、OH、オキソ、アリール、ヘテロアリール、O-アリール、またはO-ヘテロアリールである、化合物。 - B1がプリニル核酸塩基であり、B2がピリミジニル核酸塩基である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。
- B1がアデノシニルまたはグアノシニルであり、B2がシトシニル、チミニル、またはウラシリルである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
- B1がアデノシニルであり、B2がウラシリルである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。
- R1およびR2の各々は、独立して水素、ハロ、またはOR7である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1およびR2の各々は、独立してハロ(例えば、フルオロ)である、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。
- R1およびR2の各々が、水素でもOR7でもない、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。
- X1およびX2の各々は、独立してOである、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1およびY2の各々は、独立してOまたはSである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1またはY2の一方がOであり、Y1またはY2の他方がSである、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1またはY2の各々は、独立してSである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1またはY2の各々は、独立してOである、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物。
- L1およびL2の各々は、独立してC1~C6アルキル(例えば、CH2)である、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4の各々は、独立して水素、アリール、またはヘテロアリールであって、アリールおよびヘテロアリールは、1~5個のR8によって任意に置換されている、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がアリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々が1~5個のR8によって任意に置換されており、R4が水素である、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が1個のR8で置換されているフェニルであり、R4が水素である、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4の各々は、独立して1個のR8で置換されているフェニルである、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1およびY2の各々がOであり、R3およびR4の各々が独立して水素である、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物。
- Y2がOであり、R4が水素である、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1およびY2の各々が、独立してSであり、R3およびR4の各々が、独立して1個のR8で置換されている、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1がSであり、R3が1個のR8で置換されている、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が、1~5個のR9(例えば、1個のR9)によって任意に置換されているOC(O)-アリールである、請求項1~23のいずれか1項に記載の化合物。
- R9が、O-C1~C12アルキル(例えば、O-CH2(CH2)8CH3)である、請求項24に記載の化合物。
- 前記化合物が、式(I-f)の化合物、
B1およびB2の各々は、独立してプリニル核酸塩基またはピリミジニル核酸塩基であって、B1またはB2のうちの少なくとも一方が、プリニル核酸塩基であり、
X1およびX2の各々は、独立してOまたはSであり、
Y1およびY2の各々は、独立してO、S、またはNR5であり、
L1およびL2の各々は、独立して存在しないか、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)またはC1~C20ヘテロアルキル(例えば、C1~C6ヘテロアルキル)であって、C1~C20アルキルおよびC1~C20ヘテロアルキルは各々、R6によって任意に置換されており、
R1およびR2の各々は、独立してハロであり、
R3およびR4の各々は、独立して水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル(例えば、C1~C6ヘテロアルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、C1~C20アルキル、C1~C20ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1~5個のR8によって任意に置換されており、
R5が、水素またはC1~C6アルキルであり、
R6が、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OR7、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、C1~C20アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは各々、1~5個のR9によって任意に置換されており、
R7が、水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、C1~C20アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは各々、1~5個のR9によって任意に置換されており、
R8が各々独立して、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル、C(O)-C1~C20アルキル、OC(O)-C1~C20アルキル、C(O)O-C1~C20アルキル、OC(O)O-C1~C20アルキル、C(O)N(R5)-C1~C20アルキル、N(R5)C(O)-C1~C20アルキル、OC(O)N(R5)-C1~C20アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、OC(O)-アリール、C(O)O-アリール、OC(O)-ヘテロアリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)O-アリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)N(R5)-アリール、C(O)N(R5)-ヘテロアリール、N(R5)C(O)-アリール、またはN(R5)C(O)-ヘテロアリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
各R9は、独立して、C1~C20アルキル、O-C1~C20アルキル、C1~C20ヘテロアルキル、ハロ、-CN、OH、オキソ、アリール、ヘテロアリール、O-アリール、またはO-ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、式(I-g)の化合物、
B1およびB2の各々は、独立してプリニル核酸塩基またはピリミジニル核酸塩基であり、B1またはB2のうちの少なくとも一方は、プリニル核酸塩基であり、
X1およびX2の各々は、独立してOであり、
Y1およびY2の各々は、独立してOまたはSであり、
L1およびL2の各々は、独立して存在しないか、またはC1~C6アルキルであり、
R1およびR2の各々は、独立してハロまたはOHであり、
R3およびR4の各々は、独立して水素または1~5個のR8によって任意に置換されているアリールであり、
各R8は、独立して、1~5個のR9によって任意に置換されているOC(O)-アリールであり、かつ
各R9は、独立して、O-C1~C12アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 対象における癌を治療する方法であって、前記方法は、前記対象に式(I)の化合物
Zは、SまたはOのいずれかであり、
B1およびB2の各々は、独立してプリニル核酸塩基またはピリミジニル核酸塩基であり、
X1およびX2の各々は、独立してOまたはSであり、
Y1およびY2の各々は、独立してO、S、またはNR5であり、
L1およびL2の各々は、独立して存在しないか、C1~C6アルキルまたはC1~C6ヘテロアルキルであって、アルキルおよびヘテロアルキルは、それぞれ、R6によって任意に置換されており、
R1およびR2の各々は、独立して水素、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、またはOR7であり、
R3およびR4の各々は、独立して水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル(例えば、C1~C6ヘテロアルキル)、OC(O)OC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR8によって任意に置換されており、
R5は、水素またはC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)であり、
R6は、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OR7、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、1個以上のR9によって任意に置換されており、
R7は、水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1個以上のR9によって任意に置換されており、
各R8は独立してC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル、C(O)-C1~C20アルキル、OC(O)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C(O)O-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OC(O)O-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C(O)N(R5)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、N(R5)C(O)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OC(O)N(R5)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、O-アリール、O-ヘテロアリール、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、OC(O)-アリール、C(O)O-アリール、OC(O)-ヘテロアリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)O-アリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)N(R5)-アリール、C(O)N(R5)-ヘテロアリール、N(R5)C(O)-アリール、N(R5)2C(O)-アリール、またはN(R5)C(O)-ヘテロアリール、S(O)2N(R5)-アリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1個以上のR9によって任意に置換されており、
かつ各R9は、独立して、C1~C20アルキル、O-C1~C20アルキル、C1~C20ヘテロアルキル、ハロ、-CN、OH、オキソ、アリール、ヘテロアリール、O-アリール、またはO-ヘテロアリール.3である、方法。 - 対象における癌を治療する方法であって、前記方法は、前記対象に式(I-a)の化合物、
B1およびB2の各々は、独立してプリニル核酸塩基またはピリミジニル核酸塩基であり、
X1およびX2の各々は、独立してOまたはSであり、
Y1およびY2の各々は、独立してO、S、またはNR5であり、
L1およびL2の各々は、独立して存在しないか、C1~C6アルキルまたはC1~C6ヘテロアルキルであって、アルキルおよびヘテロアルキルは各々、R6によって任意に置換されており、
R1およびR2の各々は、独立して水素、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、またはOR7であり、
R3およびR4の各々は、独立して水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル(例えば、C1~C6ヘテロアルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR8によって任意に置換されており、
R5が水素またはC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)であり、
R6が、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OR7、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
R7が、水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
各R8は、独立してC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル、C(O)-C1~C20アルキル、OC(O)-C1~C20アルキル、C(O)O-C1~C20アルキル、OC(O)O-C1~C20アルキル、C(O)N(R5)-C1~C20アルキル、N(R5)C(O)-C1~C20アルキル、OC(O)N(R5)-C1~C20アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、OC(O)-アリール、C(O)O-アリール、OC(O)-ヘテロアリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)O-アリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)N(R5)-アリール、C(O)N(R5)-ヘテロアリール、N(R5)C(O)-アリール、またはN(R5)C(O)-ヘテロアリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
各R9は、独立して、C1~C20アルキル、O-C1~C20アルキル、C1~C20ヘテロアルキル、ハロ、-CN、OH、オキソ、アリール、ヘテロアリール、O-アリール、またはO-ヘテロアリールである、方法。 - 前記癌が、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、消化管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口腔、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、精巣、胃、胸腺、甲状腺、または身体の他の部分の癌である、請求項29または30に記載の方法。
- 前記癌が肝臓の癌である、請求項31に記載の方法。
- 前記方法が、式(I)、もしくは式(I-a)の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、あるいはその医薬組成物の腫瘍内投与を含む、請求項29~32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、式(I)、もしくは式(I-a)の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、あるいはその医薬組成物の経口投与を含む、請求項29~32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、式(I)、もしくは式(I-a)の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、あるいはその医薬組成物の非経口投与(例えば、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、または筋肉内投与)を含む、請求項29~32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記非経口投与が腹腔内投与を含む、請求項35に記載の方法。
- 追加の作用剤(例えば、抗癌剤)の投与をさらに含む、請求項29~36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記追加の作用剤が、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、トポシド、シスプラチン、エピルビシン、またはソラフェニブトシレートを含む、請求項37に記載の方法。
- 対象における免疫調節のためのパターン認識受容体(PRR)の発現を誘導する方法であって、前記対象に、式(I)の化合物、
ZはSまたはOのいずれかであり、
B1およびB2の各々は、独立してプリニル核酸塩基またはピリミジニル核酸塩基であり、
X1およびX2の各々は、独立してOまたはSであり、
Y1およびY2の各々は、独立してO、S、またはNR5であり、
L1およびL2の各々は、独立して存在しないか、C1~C6アルキルまたはC1~C6ヘテロアルキルであって、アルキルおよびヘテロアルキルは各々、R6によって任意に置換されており、
R1およびR2の各々は、独立して水素、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、またはOR7であり、
R3およびR4の各々は、独立して水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル(例えば、C1~C6ヘテロアルキル)、OC(O)OC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR8によって任意に置換されており、
R5が水素またはC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)であり、
R6が、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OR7、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
R7が、水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
各R8は、独立して、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル、C(O)-C1~C20アルキル、OC(O)-C1~C20アルキル(例えばC1~C6アルキル)、C(O)O-C1~C20アルキル(例えばC1~C6アルキル)、OC(O)O-C1~C20アルキル(例えばC1~C6アルキル)、C(O)N(R5)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、N(R5)C(O)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OC(O)N(R5)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、O-アリール、O-ヘテロアリール、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、OC(O)-アリール、C(O)O-アリール、OC(O)-ヘテロアリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)O-アリール、C(O) O-ヘテロアリール、C(O)N(R5)-アリール、C(O)N(R5)-ヘテロアリール、N(R5)C(O)-アリール、N(R5)2C(O)-アリール、またはN(R5)C(O)-ヘテロアリール、S(O)2N(R5)-アリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
かつ各R9は、独立して、C1~C20アルキル、O-C1~C20アルキル、C1~C20ヘテロアルキル、ハロ、-CN、OH、オキソ、アリール、ヘテロアリール、O-アリール、またはO-ヘテロアリールである、方法。 - 対象における免疫調節のためのパターン認識受容体(PRR)の発現を誘導する方法であって、前記方法が、前記対象に式(I-a)の化合物、
B1およびB2の各々は、独立してプリニル核酸塩基またはピリミジニル核酸塩基であり、
X1およびX2の各々は、独立してOまたはSであり、
Y1およびY2の各々は、独立してO、S、またはNR5であり 、
L1およびL2の各々は、独立して存在しないか、C1~C6アルキルまたはC1~C6ヘテロアルキルであって、アルキルおよびヘテロアルキルは各々、R6によって任意に置換されており、
R1およびR2の各々は、独立して水素、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、またはOR7であり、
R3およびR4の各々は、独立して水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル(例えば、C1~C6ヘテロアルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR8によって任意に置換されており、
R5が、水素またはC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)であり、
R6が、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OR7、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
R7が、水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
R8が各々独立して、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル、C(O)-C1~C20アルキル、OC(O)-C1~C20アルキル、C(O)O-C1~C20アルキル、OC(O)O-C1~C20アルキル、C(O)N(R5)-C1~C20アルキル、N(R5)C(O)-C1~C20アルキル、OC(O)N(R5)-C1~C20アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、OC(O)-アリール、C(O)O-アリール、OC(O)-ヘテロアリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)O-アリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)N(R5)-アリール、C(O)N(R5)-ヘテロアリール、N(R5)C(O)-アリール、またはN(R5)C(O)-ヘテロアリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
R9が各々独立して、C1~C20アルキル、O-C1~C20アルキル、C1~C20ヘテロアルキル、ハロ、-CN、OH、オキソ、アリール、ヘテロアリール、O-アリール、またはO-ヘテロアリールである、方法。 - 癌に罹患している対象における免疫調節のためのパターン認識受容体の発現を誘導し、治療応答を誘導する方法であって、前記方法が、前記対象に式(I)の化合物を投与することを含み、
Zは、SまたはOのいずれかであり、
B1およびB2の各々は、独立してプリニル核酸塩基またはピリミジニル核酸塩基であり、
X1およびX2の各々は、独立してOまたはSであり、
Y1およびY2の各々は、独立してO、S、またはNR5であり、
L1およびL2の各々は、独立して存在しないか、C1~C6アルキルまたはC1~C6ヘテロアルキルであって、アルキルおよびヘテロアルキルは各々、R6によって任意に置換されており、
R1およびR2の各々は、独立して水素、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、またはOR7であり、
R3およびR4の各々は、独立して水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル(例えば、C1~C6ヘテロアルキル)、OC(O)OC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR8によって任意に置換されており、
R5が、水素またはC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)であり、
R6が、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OR7、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
R7が、水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
各R8は、独立してC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル、C(O)-C1~C20アルキル、OC(O)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C(O)O-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OC(O)O-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C(O)N(R5)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、N(R5)C(O)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OC(O)N(R5)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、O-アリール、O-ヘテロアリール、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、OC(O)-アリール、C(O)O-アリール、OC(O)-ヘテロアリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)O-アリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)N(R5)-アリール、C(O)N(R5)-ヘテロアリール、N(R5)C(O)-アリール、N(R5)2C(O)-アリール、またはN(R5)C(O)-ヘテロアリール、S(O)2N(R5)-アリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
かつ各R9は、独立して、C1~C20アルキル、O-C1~C20アルキル、C1~C20ヘテロアルキル、ハロ、-CN、OH、オキソ、アリール、ヘテロアリール、O-アリール、またはO-ヘテロアリールである、方法。 - 癌に罹患している対象における免疫調節のためのパターン認識受容体の発現を誘導し、治療応答を誘導する方法であって、前記方法が、前記対象に式(I-a)の化合物、
B1およびB2の各々は、独立してプリニル核酸塩基またはピリミジニル核酸塩基であり、
X1およびX2の各々は、独立してOまたはSであり、
Y1およびY2の各々は、独立してO、S、またはNR5であり 、
L1およびL2の各々は、独立して存在しないか、C1~C6アルキルまたはC1~C6ヘテロアルキルであって、アルキルおよびヘテロアルキルは各々、R6によって任意に置換されており、
R1およびR2の各々は、独立して水素、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、またはOR7であり、
R3およびR4の各々は、独立して水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル(例えば、C1~C6ヘテロアルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR8によって任意に置換されており、
R5が水素またはC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)であり、
R6が、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OR7、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
R7が、水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
各R8は、独立して、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル、C(O)-C1~C20アルキル、OC(O)-C1~C20アルキル、C(O)O-C1~C20アルキル、OC(O)O-C1~C20アルキル、C(O)N(R5)-C1~C20アルキル、N(R5)C(O)-C1~C20アルキル、OC(O)N(R5)-C1~C20アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、OC(O)-アリール、C(O)O-アリール、OC(O)-ヘテロアリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)O-アリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)N(R5)-アリール、C(O)N(R5)-ヘテロアリール、N(R5)C(O)-アリール、またはN(R5)C(O)-ヘテロアリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
各R9は、独立して、C1~C20アルキル、O-C1~C20アルキル、C1~C20ヘテロアルキル、ハロ、-CN、OH、オキソ、アリール、ヘテロアリール、O-アリール、またはO-ヘテロアリールである、方法。 - 対象における免疫応答を誘導する方法であって、前記方法が、前記対象に式(I)の化合物、
Zは、SまたはOのいずれかであり、
B1およびB2の各々は、独立してプリニル核酸塩基またはピリミジニル核酸塩基であり、
X1およびX2の各々は、独立してOまたはSであり、
Y1およびY2の各々は、独立してO、S、またはNR5であり、
L1およびL2の各々は、独立して存在しないか、C1~C6アルキルまたはC1~C6ヘテロアルキルであって、アルキルおよびヘテロアルキルの各々は、R6によって任意に置換されており、
R1およびR2の各々は、独立して水素、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、またはOR7であり、
R3およびR4の各々は、独立して水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル(例えば、C1~C6ヘテロアルキル)、OC(O)OC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、1個以上のR8によって任意に置換されており、
R5が、水素またはC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)であり、
R6が、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OR7、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
R7が、水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
各R8は、独立してC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル、C(O)-C1~C20アルキル、OC(O)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C(O)O-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OC(O)O-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C(O)N(R5)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、N(R5)C(O)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OC(O)N(R5)-C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、O-アリール、O-ヘテロアリール、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、OC(O)-アリール、C(O)O-アリール、OC(O)-ヘテロアリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)O-アリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)N(R5)-アリール、C(O)N(R5)-ヘテロアリール、N(R5)C(O)-アリール、N(R5)2C(O)-アリール、またはN(R5)C(O)-ヘテロアリール、S(O)2N(R5)-アリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
かつ各R9は、独立して、C1~C20アルキル、O-C1~C20アルキル、C1~C20ヘテロアルキル、ハロ、-CN、OH、オキソ、アリール、ヘテロアリール、O-アリール、またはO-ヘテロアリールである、方法。 - 対象における免疫応答を誘導する方法であって、前記方法が、前記対象に式(I-a)の化合物、
B1およびB2の各々は、独立してプリニル核酸塩基またはピリミジニル核酸塩基であり、
X1およびX2の各々は、独立してOまたはSであり、
Y1およびY2の各々は、独立してO、S、またはNR5であり、
L1およびL2の各々は、独立して存在しないか、C1~C6アルキルまたはC1~C6ヘテロアルキルであって、アルキルおよびヘテロアルキルは各々、R6によって任意に置換されており、
R1およびR2の各々は、独立して水素、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、またはOR7であり、
R3およびR4の各々は、独立して水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル(例えば、C1~C6ヘテロアルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR8によって任意に置換されており、
R5が、水素またはC1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)であり、
R6が、ハロ、-CN、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、OR7、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
R7が各々、水素、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、1個以上のR9によって任意に置換されており、
各R8は、独立して、C1~C20アルキル(例えば、C1~C6アルキル)、C1~C20ヘテロアルキル、C(O)-C1~C20アルキル、OC(O)-C1~C20アルキル、C(O)OC1~C20アルキル、OC(O)O-C1~C20アルキル、C(O)N(R5)-C1~C20アルキル、N(R5)C(O)-C1~C20アルキル、OC(O)N(R5)-C1~C20アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、OC(O)-アリール、C(O)O-アリール、OC(O)-ヘテロアリール、C(O)O--ヘテロアリール、C(O)O-アリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)N(R5)-アリール、C(O)N(R5)-ヘテロアリール、N(R5)C(O)-アリール、またはN(R5)C(O)-ヘテロアリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール。およびヘテロアリールは、1個以上のR9によって任意に置換されており、
各R9は、独立して、C1~C20アルキル、O-C1~C20アルキル、C1~C20ヘテロアルキル、ハロ、-CN、OH、オキソ、アリール、ヘテロアリール、O-アリール、またはO-ヘテロアリールである、方法。 - 前記免疫応答が抗腫瘍免疫を含む、請求項43または44に記載の方法。
- 前記免疫応答がPRR(例えば、STING、RIG-I、MDA5)の誘導を含む、請求項43または44に記載の方法。
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