TW201828993A - 抗體－藥物結合物與免疫檢查點抑制劑之組合 - Google Patents

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Abstract

一種醫藥組成物及治療方法，其特徵為將下式(式中，A表示與抗體的鍵結位置)所示的藥物連接子(linker)與抗體藉由硫醚鍵而鍵結的抗體-藥物結合物(antibody-drug conjugate)、及免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)組合而投予；以及一種醫藥組成物及治療方法，其特徵為含有該抗體-藥物結合物，且用於治療藉由將抗腫瘤免疫加以活化的作用而被改善的疾病。

Description

抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑之組合
本發明係關於一種醫藥組成物及治療方法，其特徵為將特定之抗體-藥物結合物(antibody-drug conjugate)與免疫檢查點抑制劑組合而投予；以及一種醫藥組成物及治療方法，其特徵為含有特定之抗體-藥物結合物，且用於治療藉由將抗腫瘤免疫加以活化的作用而被改善的疾病。
在與表現於癌細胞表面且可內化至細胞中的抗原結合之抗體上，鍵結具有細胞毒性的藥物而成之抗體-藥物結合物(Antibody-Drug Conjugate；ADC)，藉由可選擇性地將藥物送達至癌細胞，而可期待使藥物蓄積於癌細胞內，使癌細胞死亡(非專利文獻1~5)。
就抗體-藥物結合物之一者而言，已知將抗體及為拓樸異構酶I(topoisomerase I)抑制劑的依喜替康(exatecan)作為構成要素的抗體-藥物結合物(專利文獻1~7)。其中，關於具有特別優異的抗腫瘤效果與安全性之抗HER2抗體-藥物結合物(非專利文獻6、7)，現在臨床試驗係進行中。
免疫檢查點抑制劑係抑制免疫抑制系統，將抗腫瘤免疫加以活化的藥劑(非專利文獻8~10)。就免疫檢查點抑制劑而言，已知為抗PD-1抗體的納武單抗(Nivolumab)(專利文獻8)、派姆單抗(Pembrolizumab)(專利文獻9)、為抗PD-L1抗體的阿特珠單抗(Atezolizumab)(專利文獻10)、度伐魯單抗(Durvalumab)(專利文獻11)、阿維魯單抗(Avelumab)(專利文獻12)、為抗CTLA-4抗體的伊匹單抗(Ipilimumab)(專利文獻13)、托美利姆單抗(Tremelimumab)(專利文獻14)等。
就將抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑組合而投予的事例而言，已知關於曲妥珠單抗依坦辛(Trastuzumab emtansine，T-DM1)與抗CTLA-4/PD-1抗體之併用的研究(非專利文獻11)。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 國際公開第2014/057687號
專利文獻2 國際公開第2014/061277號
專利文獻3 國際公開第2015/098099號
專利文獻4 國際公開第2015/115091號
專利文獻5 國際公開第2015/146132號
專利文獻6 國際公開第2015/155976號
專利文獻7 國際公開第2015/155998號
專利文獻8 國際公開第2006/121168號
專利文獻9 國際公開第2008/156712號
專利文獻10 國際公開第2010/077634號
專利文獻11 國際公開第2011/066389號
專利文獻12 國際公開第2013/079174號
專利文獻13 國際公開第2001/014424號
專利文獻14 國際公開第2000/037504號
非專利文獻
非專利文獻1 Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13.
非專利文獻2 Alley, S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537.
非專利文獻3 Damle N. K. Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452.
非專利文獻4 Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637.
非專利文獻5 Howard A. et al., J Clin Oncol 29: 398-405.
非專利文獻6 Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research (2016) 22(20), 5097-5108.
非專利文獻7 Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046.
非專利文獻8 Menon S. et al., Cancers (2016) 8, 106.
非專利文獻9 Pardoll DM., Nat Rev Cancer (2012) 12, 252-264.
非專利文獻10 Wolchok JD., Cell (2015) 162, 937.
非專利文獻11 Muller P. et al., Science Translational Medicine (2015) 7(315), 315ra188.
發明概要
本發明之課題係提供一種醫藥組成物及治療方法，其藉由將抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑組合而投予，而具有更優異的抗腫瘤效果及安全性。又，本發明之課題係提供一種醫藥組成物及治療方法，其特徵為含有特定之抗體-藥物結合物，且用於治療藉由將抗腫瘤免疫加以活化的作用而被改善的疾病。
本發明者等發現，藉由將特定之抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑組合而投予，顯示更優異的抗腫瘤效果。又，發現該抗體-藥物結合物具有將抗腫瘤免疫加以活化的作用。
即，本發明係關於：
[1]一種醫藥組成物，其係以將抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑組合而投予作為特徵的醫藥組成物，其中該抗體-藥物結合物係下式所示的藥物連接子(linker)
(式中，A表示與抗體的鍵結位置)
與抗體藉由硫醚鍵而鍵結的抗體-藥物結合物。
[2]如[1]記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、或抗B7-H3抗體。
[3]如[2]記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
[4]如[2]或[3]記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列的輕鏈。
[5]如[2]或[3]記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2記載之胺基酸序列的輕鏈。
[6]如[1]至[5]中任一項記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為2至8個的範圍。
[7]如[1]至[5]中任一項記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7至8個的範圍。
[8]如[1]至[5]中任一項記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
[9]如[1]至[8]中任一項記載之醫藥組成物，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或抗CTLA-4抗體。
[10]如[9]記載之醫藥組成物，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
[11]如[9]記載之醫藥組成物，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
[12]如[9]記載之醫藥組成物，其中免疫檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
[13]如[1]至[12]中任一項記載之醫藥組成物，其特徵為：抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑係各自被含於相異的製劑中作為有效成分，而於同時或不同時間進行投予。
[14]如[1]至[12]中任一項記載之醫藥組成物，其特徵為：抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑係被含於單一製劑中作為有效成分而進行投予。
[15]如[1]至[14]中任一項記載之醫藥組成物，其係用於癌症之治療。
[16]如[15]記載之醫藥組成物，其中癌症為選自包含下列的群組中之至少一者：肺癌、尿道上皮癌(urothelial carcinoma)、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃食道接合部腺癌(adenocarcinoma of the gastroesophageal junction)、胃腸基質腫瘤(gastrointestinal stromal tumor)、子宮頸癌、食道癌、鱗狀上皮癌(squamous carcinoma)、腹膜癌、肝臓癌、肝細 胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤(plasmacytoma)、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤(mesothelioma)、佩吉特氏病(Paget’s disease)、及肉瘤。
[17]如[16]記載之醫藥組成物，其中癌症為大腸癌。
[18]如[16]記載之醫藥組成物，其中癌症為乳癌。
[19]如[1]至[18]中任一項記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物具有將抗腫瘤免疫加以活化的作用。
[20]如[1]至[19]中任一項記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
[21]如[1]至[20]中任一項記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
[22]如[21]記載之醫藥組成物，其中腫瘤表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
[23]如[21]記載之醫藥組成物，其中腫瘤之一部分並未表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
[24]如[1]至[23]中任一項記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用： (1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型(MHC class I)表現量增加的作用。
[25]如[1]至[24]中任一項記載之醫藥組成物，其特徵為：免疫檢查點抑制劑將藉由抗體-藥物結合物促進癌細胞上之PD-L1表現量的增加所產生的免疫抑制性訊息加以解除，藉此該抗體-藥物結合物顯示更強的抗腫瘤效果。
[26]一種醫藥組成物，其特徵為含有下式所示的藥物連接子
(式中，A表示與抗體的鍵結位置)
與抗體藉由硫醚鍵而鍵結的抗體-藥物結合物，且用於治療藉由將抗腫瘤免疫加以活化的作用而被改善的疾病。
[27]如[26]記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
[28]如[26]或[27]記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
[29]如請求項[28]記載之醫藥組成物，其中腫瘤表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
[30]如[28]記載之醫藥組成物，其中腫瘤之一部分並未表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
[31]如[26]至[30]中任一項記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
[32]如[26]至[31]中任一項記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、或抗B7-H3抗體。
[33]如[32]記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
[34]如[32]或[33]記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列的輕鏈。
[35]如[32]或[33]記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2記載之胺基酸序列的輕鏈。
[36]如[26]至[35]中任一項記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為2至8個的範圍。
[37]如[26]至[35]中任一項記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7至8個的範圍。
[38]如[26]至[35]中任一項記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
[39]如[26]至[38]中任一項記載之醫藥組成物，其中疾病為選自包含下列的群組中之至少一者：肺癌、尿道上皮癌、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、胃腸基質腫瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤、佩吉特氏病、及肉瘤。
[40]如[39]記載之醫藥組成物，其中疾病為大腸癌。
[41]如[39]記載之醫藥組成物，其中疾病為乳癌。
[42]一種醫藥組成物，其特徵為將下式所示的化合物於腫瘤內釋出，且用於治療藉由將抗腫瘤免疫加以活化的作用而被改善的疾病，
[43]如[42]記載之醫藥組成物，其中化合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
[44]如[42]或[43]記載之醫藥組成物，其中化合物具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
[45]如[42]至[44]中任一項記載之醫藥組成物，其中化合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
[46]如[42]至[45]中任一項記載之醫藥組成物，其中疾病為選自包含下列的群組中之至少一者：肺癌、尿道上皮癌、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、胃腸基質腫瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤、佩吉特氏病、及肉瘤。
[47]一種治療方法，其係以將抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑組合而投予作為特徵的治療方法，其中該抗體-藥物結合物係下式所示的藥物連接子
(式中，A表示與抗體的鍵結位置)
與抗體藉由硫醚鍵而鍵結的抗體-藥物結合物。
[48]如[47]記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、或抗B7-H3抗體。
[49]如[48]記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
[50]如[48]或[49]記載之治療方法，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列的輕鏈。
[51]如[48]或[49]記載之治療方法，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2記載之胺基酸序列的輕鏈。
[52]如[47]至[51]中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為2至8個的範圍。
[53]如[47]至[51]中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7至8個的範圍。
[54]如[47]至[51]中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
[55]如[47]至[54]中任一項記載之治療方法，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或抗CTLA-4抗體。
[56]如[55]記載之治療方法，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
[57]如[55]記載之治療方法，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
[58]如[55]記載之治療方法，其中免疫檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
[59]如[47]至[58]中任一項記載之治療方法，其特徵為：抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑係各自被含於相異的製劑中作為有效成分，而於同時或不同時間進行投予。
[60]如[47]至[58]中任一項記載之治療方法，其特徵為：抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑係被含於單一製劑中作為有效成分而進行投予。
[61]如[47]至[60]中任一項記載之治療方法，其係用於癌症之治療。
[62]如[61]記載之治療方法，其中癌症為選自包含下列的群組中之至少一者：肺癌、尿道上皮癌、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、胃腸基質腫瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤、佩吉特氏病、及肉瘤。
[63]如[62]記載之治療方法，其中癌症為大腸癌。
[64]如[62]記載之治療方法，其中癌症為乳癌。
[65]如[47]至[64]中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物具有將抗腫瘤免疫加以活化的作用。
[66]如[47]至[65]中任一項記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
[67]如[47]至[66]中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
[68]如[67]記載之治療方法，其中腫瘤表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
[69]如[67]記載之治療方法，其中腫瘤之一部分並未表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
[70]如[47]至[69]中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
[71]如[47]至[70]中任一項記載之治療方法，其特徵為：免疫檢查點抑制劑將藉由抗體-藥物結合物促進癌細胞上之PD-L1表現量的增加所產生的免疫抑制性訊息加以解除，藉此該抗體-藥物結合物顯示更強的抗腫瘤效果。
[72]一種治療方法，其特徵為投予下式所示的藥物連接子
(式中，A表示與抗體的鍵結位置)
與抗體藉由硫醚鍵而鍵結的抗體-藥物結合物，且係對藉由將抗腫瘤免疫加以活化的作用而被改善的疾病作使用。
[73]如[72]記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
[74]如[72]或[73]記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
[75]如[74]記載之治療方法，其中腫瘤表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
[76]如[74]記載之治療方法，其中腫瘤之一部分並未表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
[77]如[72]至[76]中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
[78]如[72]至[77]中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、或抗B7-H3抗體。
[79]如[78]記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
[80]如[78]或[79]記載之治療方法，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1中胺基酸編號1至449記載中胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2之胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列的輕鏈。
[81]如[78]或[79]記載之治療方法，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2記載之胺基酸序列的輕鏈。
[82]如[72]至[81]中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為2至8個的範圍。
[83]如[72]至[81]中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7至8個的範圍。
[84]如[72]至[81]中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
[85]如[72]至[84]中任一項記載之治療方法，其中疾病為選自包含下列的群組中之至少一者：肺癌、尿道上皮癌、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、胃腸基質腫瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤、佩吉特氏病、及肉瘤。
[86]如[85]記載之治療方法，其中疾病為大腸癌。
[87]如[85]記載之治療方法，其中疾病為乳癌。
[88]一種治療方法，其特徵為將下式所示的化合物於腫瘤內釋出，且係對藉由將抗腫瘤免疫加以活化的作用而被改善的疾病作使用，
[89]如[88]記載之治療方法，其中化合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
[90]如[88]或[89]記載之治療方法，其中化合物具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
[91]如[88]至[90]中任一項記載之治療方法，其中化合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
[92]如[88]至[91]中任一項記載之治療方法，其中疾病為選自包含下列的群組中之至少一者：肺癌、尿道上皮癌、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、胃腸基質腫瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、 骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤、佩吉特氏病、及肉瘤。
[93]一種抗體-藥物結合物，其係藉由與免疫檢查點抑制劑組合而投予，而用於治療疾病之下式所示的藥物連接子
(式中，A表示與抗體的鍵結位置)
與抗體藉由硫醚鍵而鍵結的抗體-藥物結合物。
[94]如[93]記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、或抗B7-H3抗體。
[95]如[94]記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
[96]如[94]或[95]記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列的輕鏈。
[97]如[94]或[95]記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列 識別號1記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2記載之胺基酸序列的輕鏈。
[98]如[93]至[97]中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為2至8個的範圍。
[99]如[93]至[97]中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7至8個的範圍。
[100]如[93]至[97]中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
[101]如[93]至[100]中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或抗CTLA-4抗體。
[102]如[101]記載之抗體-藥物結合物，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
[103]如[101]記載之抗體-藥物結合物，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
[104]如[101]記載之抗體-藥物結合物，其中免疫檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
[105]如[93]至[104]中任一項記載之抗體-藥物結合物，其特徵為：抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑係各自被含於相異的製劑中作為有效成分，而於同時或不同時間進行投予。
[106]如[93]至[104]中任一項記載之抗體-藥物結合物，其特徵為：抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑係被含於單一製劑中作為有效成分而進行投予。
[107]如[93]至[106]中任一項記載之抗體-藥物結合物，其係用於癌症之治療。
[108]如[107]記載之抗體-藥物結合物，其中癌症為選自包含下列的群組中之至少一者：肺癌、尿道上皮癌、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、胃腸基質腫瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤、佩吉特氏病、及肉瘤。
[109]如[108]記載之抗體-藥物結合物，其中癌症為大腸癌。
[110]如[108]記載之抗體-藥物結合物，其中癌症為乳癌。
[111]如[93]至[110]中任一項記載之抗體-藥物結合物，其具有將抗腫瘤免疫加以活化的作用。
[112]如[93]至[111]中任一項記載之抗體-藥物結合物，其具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
[113]如[93]至[112]中任一項記載之抗體-藥物結合物，其具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
[114]如[113]記載之抗體-藥物結合物，其中腫瘤表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
[115]如[113]記載之抗體-藥物結合物，其中腫瘤之一部分並未表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
[116]如[93]至[115]中任一項記載之抗體-藥物結合物，其具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
[117]如[93]至[116]中任一項記載之抗體-藥物結合物，其特徵為：將藉由促進癌細胞上之PD-L1表現量的增加所產生的免疫抑制性訊息，以免疫檢查點抑制劑加以解除，藉此該抗體-藥物結合物顯示更強的抗腫瘤效果。
[118]一種抗體-藥物結合物，其係用於治療藉由將抗腫瘤免疫加以活化的作用而被改善的疾病，且係下式所示的藥物連接子
(式中，A表示與抗體的鍵結位置)
與抗體藉由硫醚鍵而鍵結的抗體-藥物結合物。
[119]如[118]記載之抗體-藥物結合物，其具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
[120]如[118]或[119]記載之抗體-藥物結合物，其具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
[121]如請求項[120]記載之抗體-藥物結合物，其中腫瘤表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
[122]如[120]記載之抗體-藥物結合物，其中腫瘤之一部分並未表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
[123]如[118]至[122]中任一項記載之抗體-藥物結合物，其係用於治療藉由選自包含下列的群組中之至少一者的作用而被改善的疾病：(1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
[124]如[118]至[123]中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、或抗B7-H3抗體。
[125]如[124]記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
[126]如[124]或[125]記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列的輕鏈。
[127]如[124]或[125]記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2記載之胺基酸序列的輕鏈。
[128]如[118]至[127]中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為2至8個的範圍。
[129]如[118]至[127]中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7至8個的範圍。
[130]如[118]至[127]中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
[131]如[118]至[130]中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中疾病為選自包含下列的群組中之至少一者：肺癌、尿道上皮癌、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、胃腸基質腫瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、 漿細胞瘤、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤、佩吉特氏病、及肉瘤。
[132]如[131]記載之抗體-藥物結合物，其中疾病為大腸癌。
[133]如[131]記載之抗體-藥物結合物，其中疾病為乳癌。
[134]一種下式所示的化合物，其係藉由於腫瘤內釋出，而用於治療藉由將抗腫瘤免疫加以活化的作用而被改善的疾病，
[135]如[134]記載之化合物，其具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
[136]如[134]或[135]記載之化合物，其具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
[137]如[134]至[136]中任一項記載之化合物，其具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
[138]如[134]至[137]中任一項記載之化合物，其中疾病為選自包含下列的群組中之至少一者：肺癌、尿道上皮癌、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、胃腸基質腫瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤、佩吉特氏病、及肉瘤。
[139]一種抗體-藥物結合物之用途，該抗體-藥物結合物係下式所示的藥物連接子
(式中，A表示與抗體的鍵結位置)
與抗體藉由硫醚鍵而鍵結的抗體-藥物結合物，其係用於製造醫藥，該醫藥係用於藉由與免疫檢查點抑制劑組合而投予來治療疾病。
[140]如[139]記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、或抗B7-H3抗體。
[141]如[140]記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
[142]如[140]或[141]記載之用途，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列的輕鏈。
[143]如[140]或[141]記載之用途，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2記載之胺基酸序列的輕鏈。
[144]如[139]至[143]中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為2至8個的範圍。
[145]如[139]至[143]中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7至8個的範圍。
[146]如[139]至[143]中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
[147]如[139]至[146]中任一項記載之用途，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或抗CTLA-4抗體。
[148]如[147]記載之用途，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
[149]如[147]記載之用途，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
[150]如[147]記載之用途，其中免疫檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
[151]如[139]至[150]中任一項記載之用途，其特徵為：抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑係各自被含於相異的製劑中作為有效成分，而於同時或不同時間進行投予。
[152]如[139]至[150]中任一項記載之用途，其特徵為：抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑係被含於單一製劑中作為有效成分而進行投予。
[153]如[139]至[152]中任一項記載之用途，其係用於癌症之治療。
[154]如[153]記載之用途，其中癌症為選自包含下列的群組中之至少一者：肺癌、尿道上皮癌、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、胃腸基質腫瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤、佩吉特氏病、及肉瘤。
[155]如[154]記載之用途，其中癌症為大腸癌。
[156]如[154]記載之用途，其中癌症為乳癌。
[157]如[139]至[156]中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物具有將抗腫瘤免疫加以活化的作用。
[158]如[139]至[157]中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
[159]如[139]至[158]中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
[160]如[159]記載之用途，其中腫瘤表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
[161]如[159]記載之用途，其中腫瘤之一部分並未表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
[162]如[139]至[161]中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
[163]如[139]至[162]中任一項記載之用途，其特徵為：將藉由抗體-藥物結合物促進癌細胞上之PD-L1表現量的增加所產生的免疫抑制性訊息，以免疫檢查點抑制劑加以解除，藉此該抗體-藥物結合物顯示更強的抗腫瘤效果。
[164]一種抗體-藥物結合物之用途，該抗體-藥物結合物係下式所示的藥物連接子
(式中，A表示與抗體的鍵結位置)，與抗體藉由硫醚鍵而鍵結的抗體-藥物結合物，其係用於製造醫藥，該醫藥的特徵為：用於治療藉由將抗腫瘤免疫加以活化的作用而被改善的疾病。
[165]如[164]記載之用途，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
[166]如[164]或[165]記載之用途，其中抗體-藥物結合物具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
[167]如請求項[166]記載之用途，其中腫瘤表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
[168]如[166]記載之用途，其中腫瘤之一部分並未表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
[169]如[164]至[168]中任一項記載之用途，其係用於製造醫藥，該醫藥係用於治療藉由選自包含下列之群組中的至少一種作用而被改善的疾病： (1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
[170]如[164]至[169]中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、或抗B7-H3抗體。
[171]如[170]記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
[172]如[170]或[171]記載之用途，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列的輕鏈。
[173]如[170]或[171]記載之用途，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2記載之胺基酸序列的輕鏈。
[174]如[164]至[173]中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為2至8個的範圍。
[175]如[164]至[173]中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7至8個的範圍。
[176]如[164]至[173]中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
[177]如[164]至[176]中任一項記載之用途，其中疾病為選自包含下列的群組中之至少一者：肺癌、尿道上皮癌、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、胃腸基質腫瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤、佩吉特氏病、及肉瘤。
[178]如[177]記載之用途，其中疾病為大腸癌。
[179]如[177]記載之用途，其中疾病為乳癌。
[180]一種如下式所示的化合物之用途，其係用於製造醫藥，該醫藥的特徵為：藉由將該化合物於腫瘤內釋出，而用於治療藉由將抗腫瘤免疫加以活化的作用而被改善的疾病，
[181]如[180]記載之用途，其中化合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
[182]如[180]或[181]記載之用途，其中化合物具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
[183]如[180]至[182]中任一項記載之用途，其中化合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
[184]如[180]至[183]中任一項記載之用途，其中疾病為選自包含下列的群組中之至少一者：肺癌、尿道上皮癌、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、胃腸基質腫瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤、佩吉特氏病、及肉瘤。
依據本發明，可提供一種醫藥組成物及治療方法，其藉由將特定之抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑組合而投予，於抗腫瘤效果及安全性面為優異。又，依據本發明，可提供一種治療藉由促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用而被改善的疾病用之醫藥組成物及治療方法，其特徵為含有特定之抗體-藥物結合物。
圖1顯示人源化(humanized)抗HER2抗體重鏈之胺基酸序列(序列識別號1)。
圖2顯示人源化抗HER2抗體輕鏈之胺基酸序列(序列識別號2)。
圖3係顯示各藥劑對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠之延長壽命效果的圖。於抗體-藥物結合物(1)及抗PD-1抗體(選植株(clone)RMP1-14)各自之單劑投予組與併用組進行延長壽命效果之比較。
圖4係顯示各藥劑對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠之延長壽命效果的圖。於抗體-藥物結合物(1)及抗PD-1抗體(選植株RMP1-14)各自之單劑投予組與併用組進行延長壽命效果之比較。
圖5係顯示在分別對抗體-藥物結合物(1)處置治癒小鼠、及對照組小鼠皮下移植(再移植)CT26.WT-hHER2細胞、或CT26.WT-mock細胞的情形中之腫瘤體積變遷的圖。
圖6係顯示在分別對抗體-藥物結合物(1)處置治癒小鼠、及對照組小鼠皮下移植(再移植)CT26.WT-hHER2細胞的情形中，對源自CT26.WT-hHER2細胞之抗原的免疫反應(產生IFNγ的脾臓細胞數)的圖。
圖7係顯示在分別對抗體-藥物結合物(1)處置治癒小鼠、及對照組小鼠皮下移植(再移植)CT26.WT-hHER2細胞的情形中，對源自CT26.WT-mock細胞之抗原的免疫反應(產生IFNγ的脾臓細胞數)的圖。
圖8係顯示在分別對抗體-藥物結合物(1)處置治癒小鼠、及對照組小鼠皮下移植(再移植)CT26.WT-mock細胞的情形中，對源自CT26.WT-hHER2細胞之抗原的免疫反應(產生IFNγ的脾臓細胞數)的圖。
圖9係顯示在分別對抗體-藥物結合物(1)處置治癒小鼠、及對照組小鼠皮下移植(再移植)CT26.WT-mock細胞的情形中，對源自CT26.WT-mock細胞之抗原的免疫反應(產生IFNγ的脾臓細胞數)的圖。
圖10係以流動式細胞測量術來測定將源自骨髓的樹狀細胞以化合物(A)及DMSO處置的情形中的CD86表現量的圖。
圖11係以流動式細胞測量術來測定將源自骨髓的樹狀細胞以化合物(A)及DMSO處置的情形中的MHC第二型(MHC class II)表現量的圖。
圖12係針對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠中之抗體-藥物結合物(1)投予組及對照組，以流動式細胞測量術來測定樹狀細胞在腫瘤內淋巴球中所占的數量的圖。
圖13係針對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠中之抗體-藥物結合物(1)投予組及對照組，以流動式細胞測量術來測定CD86陽性細胞在腫瘤內樹狀細胞中所占的數量的圖。
圖14係針對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠中之抗體-藥物結合物(1)投予組及對照組，以流動式細胞測量術來測定腫瘤內樹狀細胞上之CD86表現量並以MFI表示的圖。
圖15係針對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠中之抗體-藥物結合物(1)投予組及對照組，以流動式細胞測量術來測定癌細胞(人類HER2陽性細胞)上之MHC第一型表現量並以MFI表示的圖。
圖16係針對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠中之抗體-藥物結合物(1)投予組及對照組，以流動式細胞測量術來測定癌細胞(人類HER2陽性細胞)上之PD-L1表現量並以MFI表示的圖。
圖17係以流動式細胞測量術來測定將癌細胞以化合物(A)及DMSO處置的情形中的MHC第一型表現量的圖。
圖18係針對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞於裸鼠的小鼠模式中之抗體-藥物結合物(1)投予組及對照組，顯示腫瘤體積變遷的圖。
圖19係針對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠中之抗體-藥物結合物(1)投予組、對照抗體-藥物結合物投予組、及對照組，顯示腫瘤體積變遷的圖。
圖20係針對皮下移植EMT6-hHER2細胞的小鼠中之抗體-藥物結合物(1)及抗PD-1抗體(選殖株RMP1-14)各自之單劑投予組與併用組，顯示腫瘤體積變遷的圖。
圖21係顯示各藥劑對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠之延長壽命效果的圖。於抗體-藥物結合物(1)及抗PD-L1抗體(選殖株10F.9G2)各自之單劑投予組與併用組進行延長壽命效果之比較。
圖22係顯示各藥劑對皮下移植EMT6-hHER2細胞的小鼠之延長壽命效果的圖。於抗體-藥物結合物(1)及抗PD-L1抗體(選殖株10F.9G2)各自之單劑投予組與併用組進行延長壽命效果之比較。
圖23係針對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠之抗體-藥物結合物(1)及抗CD4抗體各自之單劑投予組與併用組，顯示腫瘤體積變遷的圖。
圖24係針對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠之抗體-藥物結合物(1)及抗CD8抗體各自之單劑投予組與併用組，顯示腫瘤體積變遷的圖。
圖25係針對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠之抗體-藥物結合物(1)投予組及對照組，以流動式細胞測量術來測定CD8陽性T細胞在腫瘤內活細胞中所占的比率的圖。
圖26係針對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠之抗體-藥物結合物(1)投予組及對照組，以流動式細胞測量術來測定顆粒酶(Granzyme)B陽性細胞在腫瘤內CD8陽性T細胞中所占的比率的圖。
圖27係針對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠之抗體-藥物結合物(1)投予組及對照組，以流動式細胞測量術來測定顆粒酶B陽性之CD8陽性T細胞在腫瘤內活細胞中所占的比率的圖。
圖28係針對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠之抗體-藥物結合物(1)投予組及對照組，以流動式細胞測量術來測定CD4陽性T細胞在腫瘤內活細胞中所占的比率的圖。
圖29係針對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠之抗體-藥物結合物(1)投予組及對照組，顯示將摘出的腫瘤以抗CD8抗體染色的影像的圖。
圖30係針對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠之抗體-藥物結合物(1)投予組及對照組，藉由解析將摘出的腫瘤以抗CD8抗體染色的影像，而測定腫瘤內之每單位面積之CD8陽性細胞數的圖。
圖31係以流動式細胞測量術來測定將癌細胞以化合物(A)、DM1-SMe、DM4-SMe、MMAE及DMSO處置的情形中的MHC第一型表現量的圖。
圖32係針對皮下移植EMT6-hHER2細胞的小鼠之抗體-藥物結合物(1)及抗CTLA-4抗體(選殖株9H10)各自之單劑投予組與併用組，顯示腫瘤體積變遷的圖。
用以實施發明之形態
以下，一邊參照圖式一邊說明關於用以實施本發明之較佳形態。此外，以下說明的實施形態係顯示本發明之代表性實施形態之一例，並不因此而狹義地解釋本發明之範圍。
[抗體-藥物結合物]
本發明所使用的抗體-藥物結合物係下式所示的藥物連接子
(式中，A表示與抗體的鍵結位置)
與抗體藉由硫醚鍵而鍵結的抗體-藥物結合物。
於本發明，將抗體-藥物結合物之中由連接子及藥物所構成的部分構造稱為「藥物連接子」。此藥物連接子係與抗體之鏈間雙硫鍵部位(2處的重鏈-重鏈間、及2處的重鏈-輕鏈間)中所產生的硫醇基(換言之，半胱胺酸殘基之硫原子)鍵結。
本發明之藥物連接子係將為拓樸異構酶I抑制劑的依喜替康(IUPAC名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氫-9-羥基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4'：6,7]吲并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮((1S,9S)-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-1,2,3,9,12,15-hexahydro-9-hydroxy-4-methyl-10H,13H-benzo[de]pyrano[3',4'：6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-10,13-dione)(亦可表示為化學名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4'：6,7]吲并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))作為構成要素。依喜替康係下式所示之具有抗腫瘤效果的喜樹鹼(camptothecin)衍生物。
本發明所使用的抗體-藥物結合物亦可以下式表示。
其中，藥物連接子係與抗體藉由硫醚鍵而鍵結。又，n係與所謂的平均藥物鍵結數(DAR；藥物對抗體比率(Drug-to-Antibody Ratio))同義，表示每1抗體之藥物連接子之平均鍵結數。
本發明所使用的抗體-藥物結合物具有將抗腫瘤免疫加以活化的作用。
於本發明，「將抗腫瘤免疫加以活化」係指藉由將選自包含T細胞及B細胞的群組中的至少一者加以活化，而促進抗腫瘤效果之發揮(Bracci L.et al.,Cell Death Differ.(2014)21,15-25；Chen DS.Et al.,Immunity(2013)39,1-10；Andersen MH.et al.,Journal of Investigative Dermatology(2006)126,32-41)。
本發明所使用的抗體-藥物結合物係藉由將選自包含T細胞及B細胞的群組中的至少一者加以活 化，而促進抗腫瘤效果之發揮，此可藉由針對本發明所使用的抗體-藥物結合物，比較在免疫機能為正常的小鼠中的抗腫瘤效果、及在T細胞及B細胞之免疫機能受損的小鼠(裸鼠)中的抗腫瘤效果來確認。
本發明所使用的抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
本發明所使用的抗體-藥物結合物所具有的「促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用」，例如，可藉由針對荷瘤小鼠(tumor-bearing mouse)之抗體-藥物結合物投予組及對照組，使用流動式細胞測量術來測定CD45、CD3、CD8陽性細胞(CD8陽性T細胞)在活細胞中所占的比率而加以確認。又，亦可藉由解析將摘出的腫瘤以抗CD8抗體染色的影像，測定腫瘤內之每單位面積的CD8陽性細胞數來確認。
本發明所使用的抗體-藥物結合物所具有的「活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用」，例如，可藉由針對荷瘤小鼠之抗體-藥物結合物投予組及對照組，使用流動式細胞測量術來測定顆粒酶B陽性細胞在CD8陽性T細胞中所占的比率而加以確認。又，亦可藉由使用流動式細胞測量術測定顆粒酶B陽性細胞在活細胞中所占的比率來確認。
本發明所使用的抗體-藥物結合物具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。此作用有助於上述之「將抗腫瘤免疫加以活化的作用」。
T細胞係從樹狀細胞或癌細胞受到源自腫瘤的抗原呈現，而被活化，藉此造成免疫反應，並發揮抗腫瘤效果。
於本發明，「抗腫瘤的免疫記憶形成」係指受到源自腫瘤的抗原呈現，藉由自T細胞產生記憶T細胞，而形成對相同抗原的免疫反應的記憶。因此，對具有相同抗原的腫瘤可發揮持續的抗腫瘤效果，又，於具有相同抗原的腫瘤再發病之際，可再次發揮抗腫瘤效果。
本發明所使用的抗體-藥物結合物所具有的「促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用」，例如，可藉由將抗體-藥物結合物投予至荷瘤小鼠，對於腫瘤完全消退的小鼠再次移植腫瘤，測定腫瘤增殖(再發)之抑制度而加以確認。又，亦可藉由自上述小鼠摘出脾臓，添加源自腫瘤的抗原，測定免疫反應(例如產生IFNγ的脾臓細胞數)來確認。
此外，本發明所使用的抗體-藥物結合物不僅對表現相對於該抗體-藥物結合物的抗體之抗原的腫瘤具有促進免疫記憶形成的作用，對相同個體內之未表現相對於該抗體-藥物結合物中的抗體之抗原的腫瘤，亦具有促進免疫記憶形成的作用。
例如，抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體的情形，不僅具有促進抗表現HER2的腫瘤的免疫記憶形成的作用，亦具有促進抗同一個體內之未表現HER2的腫瘤的免疫記憶形成的作用。
又，本發明所使用的抗體-藥物結合物，具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
此等之作用不但有助於上述之「促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用」，進而有助於上述之「將抗腫瘤免疫加以活化的作用」。
本發明所使用的抗體-藥物結合物所具有的「促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用」，例如，可藉由針對荷瘤小鼠之抗體-藥物結合物投予組及對照組，使用流動式細胞測量術來測定CD11c、MHC第二型、CD45陽性細胞(樹狀細胞、DC)在CD45陽性細胞(淋巴球細胞)中所占的比率而加以確認。
本發明所使用的抗體-藥物結合物所具有的「活化樹狀細胞的作用」，例如，可藉由針對荷瘤小鼠之抗體-藥物結合物投予組及對照組，使用流動式細胞測量術測定表現CD86(活化標記)的樹狀細胞之比率的增加而加以確認。又，亦可藉由以流動式細胞測量術測定樹狀細胞上之CD86之表現量(MFI，平均螢光強度(mean fluorescence intensity))而加以確認。
本發明所使用的抗體-藥物結合物所具有的「促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用」，例如，可藉由針對荷瘤小鼠之抗體-藥物結合物投予組及對照組，以流動式細胞測量術測定癌細胞上之MHC第一型的表現量(MFI)而加以確認。
本發明所使用的抗體-藥物結合物亦具有促進癌細胞上之PD-L1表現量增加的作用。將因此所產生的免疫抑制性訊息，以免疫檢查點抑制劑加以解除，藉此該抗體-藥物結合物可顯示更強的抗腫瘤效果。因此，本發明所使用的抗體-藥物結合物藉由與免疫檢查點抑制劑組合來使用，可期待更強的抗腫瘤效果。
本發明所使用的抗體-藥物結合物所具有的「促進癌細胞上之PD-L1表現量增加的作用」，例如，例如，可藉由針對荷瘤小鼠之抗體-藥物結合物投予組及對照組，以流動式細胞測量術測定癌細胞上之PD-L1表現量(MFI)而加以確認。
本發明所使用的抗體-藥物結合物亦可在移動至癌細胞內後，連接子部分被切斷，而使下式所表示的藥物游離。
又，該化合物因具有不安定的胺縮醛(aminal)構造，而進一步被水解，生成下式表示的化合物(以下，稱為「化合物(A)」)，並發揮抗腫瘤效果。
化合物(A)具有活化樹狀細胞的作用、及促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
化合物(A)所具有的「活化樹狀細胞的作用」，例如，可藉由以流動式細胞測量術測定將源自骨髓的樹狀細胞以化合物(A)及DMSO處置的情形中的CD86表現量而加以確認。
化合物(A)所具有的「促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用」，例如，可藉由以流動式細胞測量術測定將癌細胞以化合物(A)及DMSO處置的情形中的MHC第一型表現量而加以確認。
化合物(A)所具有的「活化樹狀細胞的作用」及「促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用」係與本發明所使用的抗體-藥物結合物所具有的「活化樹狀細胞的作用」及「促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用」為共通的作用。又，如前述，化合物(A)係於本發明所使用的抗體-藥物結合物移行至癌細胞後，由本發明所使用的抗體-藥物結合物所生成的化合物。
因此，於腫瘤內釋出化合物(A)的醫藥組成物，係被期待與本發明所使用的抗體-藥物結合物同樣地，具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
再者，於腫瘤內釋出化合物(A)的醫藥組成物係被期待與本發明所使用的抗體-藥物結合物同樣地，具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
又，如前述，化合物(A)係於本發明所使用的抗體-藥物結合物移行至癌細胞後，由本發明所使用的抗體-藥物結合物生成的化合物。
因此，於腫瘤內釋出化合物(A)的醫藥組成物係被期待與本發明所使用的抗體-藥物結合物同樣地，具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用；進而被期待具有「將抗腫瘤免疫加以活化的作用」。
此外，本發明所使用的抗體-藥物結合物亦已知具有旁觀者效應(bystander effect)(Ogitani Y.et al.,Cancer Science(2016)107,1039-1046)。
此旁觀者效應係藉由在本發明所使用的抗體-藥物結合物內化至標的表現癌細胞後，釋出的化合物(A)對於不表現標的之附近的癌細胞亦造成抗腫瘤效果而發揮。
本發明所使用的抗體-藥物結合物所具有的旁觀者效應即使於與免疫檢查點抑制劑組合而使用的情形亦作為優異的抗腫瘤效果而發揮。
[使用於抗體-藥物結合物之製造的抗體]
與本發明有關的抗體-藥物結合物之製造所使用的抗體，可源自任一物種，但較佳為源自人類、大鼠、小鼠、及兔的抗體。抗體為源自人類以外的物種之情形中，較佳為使用周知之技術進行嵌合化或人源化。本發明之抗體可為多株抗體亦可為單株抗體，但較佳為單株抗體。
與本發明有關的抗體-藥物結合物之製造所使用的抗體，適合為具有可將癌細胞作為標的之性質者，較佳為具備可辨識癌細胞的特性、可與癌細胞結合的特性、可被攝入癌細胞內而內化的特性、及/或對癌細胞的殺細胞活性等者。
抗體之對癌細胞的結合性可使用流動式細胞測量術進行確認。至癌細胞內之抗體的攝入可使用以下進行確認：(1)使用與治療抗體結合的二級抗體(secondary antibody)(螢光標示)，以螢光顯微鏡將被攝入細胞內的抗體加以可視化的分析(Cell Death and Differentiation(2008)15,751-761)；(2)使用與治療抗體結合的二級抗體(螢光標示)，測定被攝入細胞內的螢光量的分析(Molecular Biology of the Cell Vol.15,5268-5282,December 2004)；或(3)使用與治療抗體結合的免疫毒素，若被攝入細胞內則釋出毒素而抑制細胞增殖的Mab-ZAP分析(Bio Techniques 28：162-165,January 2000)。就免疫毒素而言，亦可使用白喉毒素的觸媒區域與蛋白質G(Protein G)之重組複合蛋白質。
抗體之抗腫瘤活性，於活體外(in vitro)可藉由測定細胞增殖之抑制活性而確認。例如，可培養過度表現抗體之標的蛋白質的癌細胞株，以各種濃度添加抗體至培養系統中，並測定對於灶(focus)形成、群落(colony)形成以及球形體(spheroid)增殖之抑制活性。於活體內(in vivo)，例如可藉由將抗體投予至已移植有高表現標的蛋白質之癌細胞株的裸鼠，測定癌細胞的變化而確認抗腫瘤活性。
雖然較佳為抗體本身具有抗腫瘤效果，但因抗體-藥物結合物係鍵結有發揮抗腫瘤效果的化合物，故抗體本身的抗腫瘤效果並非必須。使抗腫瘤性化合物之細胞毒性(cytotoxicity)於癌細胞中特異性.選擇性地發揮的目的來看，重要且較佳的是抗體有內化而移行至癌細胞內的性質。
與本發明有關的抗體-藥物結合物之製造所使用的抗體，可藉由眾所周知之手段而取得。例如，可藉由使用於此領域中通常實施之方法，將作為抗原之多肽對動物進行免疫，將活體內所產生之抗體加以採取、純化而獲得。抗原的來源並未限定於人類，亦可將源自小鼠、大鼠等之人類以外的動物之抗原對動物進行免疫。於此情形中，藉由試驗結合至所取得之異種抗原的抗體與人類抗原之交叉反應性，可挑選可應用於人類疾病的抗體。
又，亦可藉由按照眾所周知之方法(例如，Kohler and Milstein,Nature(1975)256,p.495-497；Kennet,R.ed.,Monoclonal Antibodies,p.365-367,Plenum Press,N.Y.(1980))，使產生針對抗原的抗體之抗體產生細胞與骨髓瘤細胞融合，而建立融合瘤，獲得單株抗體。
此外，抗原可藉由利用基因操作而使編碼抗原蛋白質的基因於宿主細胞中產生而獲得。具體而言，只要製作可表現抗原基因的載體，將其導入宿主細胞而使該基因表現，並純化所表現的抗原即可。藉由使用利 用上述之基因操作的抗原表現細胞、或表現抗原的細胞株來免疫動物的方法，亦可取得抗體。
與本發明有關的抗體-藥物結合物之製造所使用的抗體，較佳為以使對人類的異種抗原性降低等為目的而人為性地改變的基因重組型抗體，例如，嵌合(Chimeric)抗體、人源化(Humanized)抗體；或較佳為僅具有源自人類之抗體的基因序列的抗體，即人類抗體。此等之抗體可使用已知之方法來製造。
就嵌合抗體而言，可列舉抗體之可變區與恒定區互為異種的抗體，例如將源自小鼠或大鼠的抗體之可變區與源自人類的恒定區接合的嵌合抗體(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,81,6851-6855,(1984))。
就人源化抗體而言，可列舉僅將異種抗體之互補決定區(CDR；complementarity determining region)併入源自人類的抗體而成的抗體(Nature(1986)321,p.522-525)；藉由CDR移植法，除了異種抗體之CDR序列，更將異種抗體之一部分的框架(framework)之胺基酸殘基亦移植至人類抗體而成的抗體(國際公開第90/07861號)；使用基因轉換突變誘發(gene conversion mutagenesis)策略而進行人源化而成的抗體(美國專利第5821337號)。
就人類抗體而言，可列舉使用人類抗體產生小鼠而作成的抗體，該人類抗體產生小鼠具有包含人類抗體之重鏈與輕鏈之基因的人類染色體片段(參照Tomizuka,K.et al.,Nature Genetics(1997)16, p.133-143；Kuroiwa,Y.et.al.,Nucl.Acids Res.(1998)26,p.3447-3448；Yoshida,H.et.al.,Animal Cell Technology：Basic and Applied Aspects vol.10,p.69-73(Kitagawa,Y.,Matsuda,T.and Iijima,S.eds.),Kluwer Academic Publishers,1999；Tomizuka,K.et.al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000)97,p.722-727等)。或者，亦可列舉自人類抗體庫挑選之藉由噬菌體展示(phage display)而取得的抗體(參照Wormstone,I.M.et.al,Investigative Ophthalmology & Visual Science.(2002)43(7),p.2301-2308；Carmen,S.et.al.,Briefings in Functional Genomics and Proteomics(2002),1(2),p.189-203；Siriwardena,D.et.al.,Ophthalmology(2002)109(3),p.427-431等)。
與本發明有關的抗體-藥物結合物之製造所使用的抗體，亦包含抗體之修飾體。該修飾體係意指對與本發明有關的抗體施予化學或生物學的修飾而成者。化學的修飾體中包含對胺基酸骨架之化學部分之鍵結、具有對N-鍵結或O-鍵結碳水化物鏈之化學部分的鍵結之化學修飾體等。生物學的修飾體中包含經轉譯後修飾(例如，N-鍵結或O-鍵結型糖鏈之附加、N末端或C末端之加工、脫醯胺化、天冬胺酸之異構化、甲硫胺酸之氧化)者；藉由使用原核生物宿主細胞表現，而於N末端附加甲硫胺酸殘基者等。又，為了可進行與本發明有關的抗體或抗原之檢測或單離而被標示者，例如，酵素標示體、螢光標示體、親和性標示體亦包含於該修飾體之 意義中。此種與本發明有關的抗體之修飾體係有用於抗體之安定性及血中滯留性之改善、抗原性之減輕、抗體或抗原之檢出或單離等。
又，藉由調節與本發明有關的抗體結合的糖鏈修飾(糖苷化(glycosylation)、脫岩藻糖化(defucosylation)等)，可增強抗體依賴性細胞毒殺活性。就抗體之糖鏈修飾的調節技術而言，已知國際公開第99/54342號、國際公開第00/61739號、國際公開第02/31140號等，但並未限定於此等，與本發明有關的抗體亦包含該糖鏈修飾經調節的抗體。
此外，已知哺乳類培養細胞所生產的抗體，其重鏈之羧基末端之離胺酸殘基缺失(Journal of Chromatography A,705：129-134(1995))，又，已知相同重鏈羧基末端之甘胺酸、離胺酸之2個胺基酸殘基缺失，且新位於羧基末端的脯胺酸殘基被醯胺化(Analytical Biochemistry,360：75-83(2007))。然而，此等重鏈序列之缺失及修飾對於抗體之抗原結合能力及效應機能(effector function)(補體之活化、抗體依賴性細胞毒殺作用等)並無影響。因此，與本發明有關的抗體中，亦包含受該修飾的抗體及該抗體之機能性片段，且亦包含於重鏈羧基末端有1或2個胺基酸缺失的缺失體、及經醯胺化的該缺失體(例如，羧基末端部位之脯胺酸殘基經醯胺化的重鏈)等。惟，只要保有抗原結合能力及效應機能，與本發明有關的抗體之重鏈羧基末端的缺欠體並未限定於上述之種類。構成與本發明有關的抗體的2股 重鏈可為選自包含完全長度及上述之缺失體的群組中的重鏈之任一種，亦可組合任二種。各缺失體之量比係受產生與本發明有關的抗體的哺乳類培養細胞之種類及培養條件的影響，但與本發明有關的抗體，較佳可列舉2股之重鏈雙方的羧基末端之一個胺基酸殘基缺失者。
就與本發明有關的抗體之同型(isotype)而言，可列舉例如IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)等，但較佳可列舉IgG1或IgG2。
與本發明有關的抗體-藥物結合物之製造可使用的抗體並未特別限制，可列舉例如：抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗CD3抗體、抗CD30抗體、抗CD33抗體、抗CD37抗體、抗CD56抗體、抗CD98抗體、抗DR5抗體、抗EGFR抗體、抗EPHA2抗體、抗FGFR2抗體、抗FGFR4抗體、抗FOLR1抗體、抗VEGF抗體、抗CD20抗體、抗CD22抗體、抗CD70抗體、抗PSMA抗體、抗CEA抗體、及抗間皮素(Mesothelin)抗體，較佳可列舉抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、及抗B7-H3抗體，更佳可列舉抗HER2抗體。
於本發明，「抗HER2抗體」係表示與HER2(人類表皮生長因子受體第二型(Human Epidermal Growth FactorReceptor Type 2)；ErbB-2)特異性結合，較佳為具有藉由與HER2結合而內化至HER2表現細胞的活性的抗體。
就抗HER2抗體而言，可列舉例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)(美國專利第5821337號)及帕妥珠單抗(Pertuzumab)(國際公開第01/00245號)，較佳可列舉曲妥珠單抗。
於本發明，「曲妥珠單抗」有時亦稱為HERCEPTIN(註冊商標)、huMAb4D5-8、rhuMAb4D5-8，其係包含下列重鏈及輕鏈而成的人源化抗HER2抗體：包含序列識別號1(圖1)中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2(圖2)中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列的輕鏈。
與本發明有關的抗體-藥物結合物之製造所使用之較佳抗HER2抗體係：(1)包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列的輕鏈；或(2)包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2記載之胺基酸序列的輕鏈。
於本發明，「抗HER3抗體」係表示與HER3(人類表皮生長因子受體第三型(Human Epidermal Growth FactorReceptor Type 3)；ErbB-3)特異性結合，較佳為具有藉由與HER3結合而內化至HER3表現細胞的活性的抗體。
就抗HER3抗體而言，可列舉例如：派崔單抗(Patritumab；U3-1287)、U1-59(國際公開第2007/077028號)、MM-121(西利班珠單抗(Seribantumab))、國際公開2008/100624號記載之抗ERBB3抗體、RG-7116(倫雷珠單抗(Lumretuzumab))、及LJM-716(依根妥單抗(Elgemtumab))，較佳可列舉派崔單抗及U1-59。
於本發明，「抗TROP2抗體」係表示與TROP2(TACSTD2：腫瘤關聯鈣訊息傳遞因子2(Tumor-associated calcium signal transducer 2)；EGP-1)特異性結合，較佳為具有藉由與TROP2結合而內化至TROP2表現細胞的活性的抗體。
就抗TROP2抗體而言，可列舉例如hTINA1-H1L1(國際公開第2015/098099號)。
於本發明，「抗B7-H3抗體」係表示與B7-H3特異性結合，較佳為具有藉由與B7-H3結合而內化至B7-H3表現細胞的活性的抗體。
就抗B7-H3抗體而言，可列舉例如M30-H1-L4(國際公開第2014/057687號)。
[使用於抗體-藥物結合物之製造的藥物連接子中間體]
與本發明有關的抗體-藥物結合物之製造所使用的藥物連接子中間體係如下式所示。
上述之藥物連接子中間體可藉由所謂N-[6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]甘胺醯基甘胺醯基-L-苯基丙胺醯基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3’,4’：6,7]吲并[1,2-b]喹啉-1-基]胺基}-2-側氧基乙氧基)甲基]甘胺醯胺(N-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)hexanoyl]glycylglycyl-L-phenylalanyl-N-[(2-{[(1S,9S)-9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahydro-1H,12H-benzo[de]pyrano[3',4'：6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-1-yl]amino}-2-oxo-ethoxy)methyl]glycinamide)的化學名表示，可參考國際公開第2014/057687號、國際公開第2015/098099號、國際公開第2015/115091號、國際公開第2015/155998號等之記載來製造。
[抗體與藥物連接子中間體之結合(conjugation)]
本發明所使用的抗體-藥物結合物可藉由使前述之藥物連接子中間體與具有硫醇基(或亦稱為硫氫基(sulfhydryl))的抗體反應而製造。
具有硫氫基的抗體可藉由當業者周知之方法獲得(Hermanson,G.T,Bioconjugate Techniques,pp.56-136,pp.456-493,Academic Press(1996))。例如，將參(2-羧乙基)膦鹽酸鹽(tris(2-carboxyethyl)phosphine hydrochloride)(TCEP)等之還原劑，相對於每1個抗體內鏈間雙硫鍵，使用0.3至3莫耳當量，於含乙二胺四乙酸(EDTA)等之螯合劑的緩衝液中，使其與抗體反應，藉此可獲得抗體內鏈間雙硫鍵被部分或完全還原之具有硫氫基的抗體。
再者，每1個具有硫氫基的抗體，使用2至20莫耳當量之藥物連接子中間體，可製造每1個抗體有2個至8個之藥物鍵結的抗體-藥物結合物。
製造的抗體-藥物結合物之抗體每一分子的平均藥物鍵結數，可藉由例如下列方法進行：藉由測定280nm及370nm之二波長下的抗體-藥物結合物與其結合前驅體之UV吸光度而算出的方法(UV法)；將以還原劑處理抗體-藥物結合物而獲得的各片段藉由HPLC測定而進行定量並算出的方法(HPLC法)。
抗體與藥物連接子中間體之結合、及抗體-藥物結合物之抗體每一分子的平均藥物鍵結數的算出，可參考國際公開第2014/057687號、國際公開第2015/098099號、國際公開第2015/115091號、國際公開第2015/155998號等之記載而實施。
於本發明，「抗HER2抗體-藥物結合物」係表示抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體之抗體-藥物結合物。
本發明中使用的抗HER2抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子的平均鍵結數較佳為2至8，更佳為3至8，進一步較佳為7至8，進一步更佳為7.5至8，再進一步較佳為約8。
本發明中使用的抗HER2抗體-藥物結合物可參考國際公開第2015/115091號等之記載進行製造。
於本發明，「抗HER3抗體-藥物結合物」係表示抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER3抗體之抗體-藥物結合物。
本發明中使用的抗HER3抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子的平均鍵結數較佳為2至8，更佳為3至8，進一步較佳為7至8，進一步更佳為7.5至8，再進一步較佳為約8。
本發明中使用的抗HER3抗體-藥物結合物可參考國際公開第2015/155998號等之記載進行製造。
於本發明，「抗TROP2抗體-藥物結合物」係表示抗體-藥物結合物中的抗體為抗TROP2抗體之抗體-藥物結合物。
本發明中使用的抗TROP2抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子的平均鍵結數較佳為2至8，更佳為3至5，進一步較佳為3.5至4.5，進一步更佳為約4。
本發明中使用的抗TROP2抗體-藥物結合物可參考國際公開第2015/098099號等之記載進行製造。
於本發明，「抗B7-H3抗體-藥物結合物」係表示抗體-藥物結合物中的抗體為抗B7-H3抗體之抗體-藥物結合物。
本發明中使用的抗B7-H3抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子的平均鍵結數較佳為2至8，更佳為3至5，進一步較佳為3.5至4.5，進一步更佳為約4。
本發明中使用的抗B7-H3抗體-藥物結合物可參考國際公開第2014/057687號等之記載進行製造。
[免疫檢查點抑制劑]
於本發明，「免疫檢查點抑制劑」係表示抑制免疫抑制系統，並將腫瘤免疫加以活化的藥劑。
本發明中使用的免疫檢查點抑制劑並未特別限制，但較佳可列舉抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、及抗CTLA-4抗體，更佳可列舉抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體。
於本發明，「抗PD-1抗體」係表示藉由與PD-1(程式性細胞死亡-1(Programmed cell death-1)；CD279；PDCD1)特異性結合，而具有降低、抑制及/或干擾由PD-1與為其結合對象的PD-L1或PD-L2之相互作用所產生的訊息傳遞的作用的抗體。就本發明中使用的抗PD-1抗體而言，若臨床上的有效性及安全性被確認則未特別限制，但較佳可列舉納武單抗(Nivolumab)(國際公開第2006/121168號等)及派姆單抗(Pembrolizumab)(國際公開第2008/156712號等)。又，以於前臨床研究中確 認與本發明所使用的抗體-藥物結合物之併用效果為目的，亦可使用市售的研究用抗PD-1抗體(例：選殖株RMP1-14)等。
於本發明，「抗PD-L1抗體」係表示藉由與PD-L1(程式性細胞死亡配位體1(Programmed cell death ligand 1)；CD274；B7-H1)特異性結合，而具有降低、抑制及/或干擾由PD-L1與為其結合對象的PD-1或B7.1(CD80)之相互作用所產生的訊息傳遞的作用的抗體。就本發明中使用的抗PD-L1抗體而言，若臨床上的有效性及安全性被確認則未特別限制，但較佳可列舉阿特珠單抗(Atezolizumab)(國際公開第2010/077634號等)、度伐魯單抗(Durvalumab)(國際公開第2011/066389號等)、及阿維魯單抗(Avelumab)(國際公開第2013/079174號等)。又，以於前臨床研究中確認與本發明所使用的抗體-藥物結合物之併用效果為目的，亦可使用市售的研究用抗PD-L1抗體(例：選殖株10F.9G2)等。
於本發明，「抗CTLA-4抗體」係表示藉由與CTLA-4(細胞毒性T細胞相關蛋白4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)；CD152)特異性結合，而具有降低、抑制及/或干擾由CTLA-4與為其結合對象的B7.1(CD80)或B7.2(CD86)之相互作用所產生的訊息傳遞的作用的抗體。就本發明中使用的抗CTLA-4抗體而言，若臨床上的有效性及安全性被確認則未特別限制，但較佳可列舉伊匹單抗(Ipilimumab)(國際公開第2001/014424號等)、及托美利姆單抗(Tremelimumab)(國 際公開第2000/037504號等)。又，以於前臨床研究中確認與本發明所使用的抗體-藥物結合物之併用效果為目的，亦可使用市售的研究用抗CTLA-4抗體(例：選殖株9H10)等。
[醫藥]
以下，說明關於以將與本發明有關的抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑組合而投予作為特徵的醫藥組成物及治療方法；以及，以含有與本發明有關的抗體-藥物結合物，且用於治療藉由將抗腫瘤免疫加以活化的作用而被改善的疾病作為特徵之醫藥組成物及治療方法。
本發明之醫藥組成物及治療方法，可以抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑係各自被含於相異的製劑中作為有效成分，而於同時或不同時間進行投予作為特徵；亦可以抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑係被含於單一製劑中作為有效成分而進行投予作為特徵。又，於藉由將抗腫瘤免疫加以活化的作用而被改善的疾病之治療用，亦可為與本發明有關的抗體-藥物結合物被含於單一製劑作為有效成分而進行投予者。
本發明之醫藥組成物及治療方法可使用於癌症的治療，較佳可使用於選自包含下列的群組中之至少一者之疾病的治療：肺癌(包含非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer))、尿道上皮癌、大腸癌(有時亦稱為結腸直腸癌，包含結腸癌及直腸癌)、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌(有時亦稱為胃腺癌)、胃食道接合部腺癌、胃腸基質腫瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗 狀上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤、佩吉特氏病、及肉瘤。
本發明之醫藥組成物及治療方法可被選擇作為癌治療之主要治療法的藥物療法用之藥劑而使用，就其結果而言，可使癌細胞之成長遲緩、抑制增殖、進而破壞癌細胞。藉由此等作用，於癌患者，可達成自因癌所致的症狀之解放、生活品質(Quality of Life)(QOL)之改善，保持癌患者之生命而達成治療效果。即使為未達到癌細胞之破壞的情形，亦可藉由抑制或控制癌細胞之增殖，而於癌患者達成較高的QOL的同時達成更長期之生存。
除了於此類藥物療法中以藥物單獨使用之外，本發明之醫藥組成物及治療方法亦可於輔助療法中作為與其他療法組合的藥劑來使用，可與外科手術、或放射線療法、荷爾蒙療法等組合。再者，亦可作為新輔助療法(neoadjuvant therapy)中藥物療法之藥劑來使用。
除了如以上的治療用途之外，本發明之醫藥組成物及治療方法亦可期待壓制微細轉移癌細胞之增殖，進而破壞這樣的預防效果。例如，可期待抑制、破壞在轉移過程位於體液中的癌細胞的效果；或對於剛在任一組織著床的微細癌細胞的抑制、破壞等之效果。因此，尤其可期待在外科性的癌去除後之癌轉移的抑制、預防效果。
本發明之醫藥組成物及治療方法，對患者除了應用作為全身療法之外，局部應用於癌組織亦可期待治療效果。
本發明之醫藥組成物及治療方法較佳可對哺乳動物使用，但更佳可對人類使用。
本發明之醫藥組成物可作為包含1種以上之藥學上適合性之成分的藥學組成物而進行投予。就本發明之醫藥組成物所使用的物質而言，關於投予量、投予濃度，可由此領域通常使用的製劑添加物等適當選擇而應用。例如，上述藥學組成物，就代表而言，含有1種以上之藥學載劑(carrier)(例如，經滅菌的液體)。其中，液體包含例如水及油(石油、動物來源、植物來源、或合成來源的油)。油可為例如，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。於上述藥學組成物係進行靜脈內投予的情形，水為更代表性的載劑。食鹽水溶液、以及右旋糖(dextrose)水溶液及甘油水溶液亦可作為液體載劑，尤其可用於注射用溶液。適當的藥學賦形劑可自此領域中眾所周知者適宜選擇。又，上述組成物，若需要亦可包含微量的濕潤劑或乳化劑、或pH緩衝化劑。適當之藥學載劑之例係記載於E.W.Martin之「Remington’s Pharmaceutical Sciences」。其處方係對應投予之態樣。
各種遞輸系統為眾所周知的，可使用於投予本發明之醫藥組成物。就導入路徑而言，可列舉皮內、肌肉內、腹腔內、靜脈內、及皮下之路徑，但並未限定於此等。投予可為例如利用注入或彈丸注射(bolus injection)者。於特定之較佳實施形態，本發明所使用的抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之投予係利用注入者。非經口的投予係較佳的投予路徑。
於代表的實施形態，上述藥學組成物係作為適合對人類靜脈內投予的藥學組成物，按照常用程序而進行配方。代表性地，靜脈內投予用之組成物係滅菌之等張性之水性緩衝液中的溶液。必要的情形，上述藥學組成物亦可包含助溶劑及用以緩和注射部位之疼痛的局部麻醉劑(例如，利卡多因(lignocaine))。一般而言，上述成分係例如作為密封於顯示活性劑的量的安瓿或小袋(sachet)等而經封口的容器中之乾燥冷凍乾燥粉末或無水之濃縮物，而以各別、或於單位劑型中一起混合之任一種方式供給。上述藥學組成物係藉由注入而進行投予的形態的情形，其可例如以包含滅菌之製藥等級的水或食鹽水的注入瓶而進行投藥。上述藥學組成物係藉由注射而進行投予的情形，注射用滅菌水或食鹽水之安瓿可以例如將上述成分於投予前混合的方式提供。
本發明之醫藥組成物及治療方法亦可包含與本發明有關的抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑以外之癌治療劑。本發明之醫藥組成物及治療方法亦可與其他癌治療劑併用而投予，藉此可使抗腫瘤效果增強。以如此之目的而使用的其他癌治療劑可與本發明之醫藥組成物同時、各別、或連續投予至個體，亦可變換各自之投予間隔來投予。就此種癌治療劑而言，可列舉5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)、帕妥珠單抗 (Pertuzumab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡鉑(Carboplatin)、順鉑(Cisplatin)、吉西他濱(Gemcitabine)、卡培他濱(Capecitabine)、愛萊諾迪肯(Irinotecan)(CPT-11)、多西他賽(Docetaxel)、培美曲塞(Pemetrexed)、索拉非尼(Sorafenib)、長春鹼(Vinblastin)、溫諾平(Vinorelbine)、依維莫司(Everolims)、坦螺旋黴素(Tanespimycin)、貝伐單抗(Bevacizumab)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、拉帕替尼(Lapatinib)、曲妥珠單抗依坦辛(Trastuzumab emtansine)(T-DM1)或國際公開第2003/038043號記載之藥劑，又可列舉LH-RH類似物(亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(Goserelin)等)、雌二醇氮芥磷酸酯(Estramustine Phosphate)、雌激素(estrogen)拮抗藥(他莫昔芬(Tamoxifen)、雷洛昔芬(Raloxifene)等)、芳香酶(aromatase)抑制劑(阿那曲唑(Anastrozole)、利妥唑(Letrozole)、依西美坦(Exemestane)等)等，但只要為具有抗腫瘤活性的藥劑則並未限定。
此類醫藥組成物，作為具有所選擇的組成及必要純度的製劑，可製劑化為冷凍乾燥製劑或液狀製劑。製劑化為冷凍乾燥製劑之際，可為包含此領域使用的適當製劑添加物的製劑。又，於液劑亦同樣地可製劑化為包含此領域所使用的各種製劑添加物的液狀製劑。
醫藥組成物之組成及濃度亦依投予方法而變化，但本發明之醫藥組成物所含的抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑，於對抗原的親和性，即對抗原的解離 常數(Kd值)的點，係親和性越高(Kd值越低)越能即使為少量的投予量亦發揮藥效。因此，抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之投予量，亦可基於與抗原之親和性的狀況而設定。將與本發明有關的抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑對人類投予之際，例如，只要將約0.001~100mg/kg以1次或以1~180日1次之間隔作複數次投予即可。
與本發明有關的抗體-藥物結合物的情形，例如，就投予方法而言，可列舉將0.8mg/kg~8mg/kg於3週投予1次的方法。投予量可列舉例如0.8mg/kg、1.6mg/kg、3.2mg/kg、5.4mg/kg、6.4mg/kg、7.4mg/kg、8mg/kg。又，投予只要為3週1次(q3w)即可，但亦可為1週1次(q1w)、2週1次(q2w)、或4週1次(q4w)。
[實施例]
藉由以下所示之例而具體說明本發明，但本發明並未限定於此等。又，此等於任何的意義上皆非作限定解釋者。
[製造例1：抗體-藥物結合物之調製]
按照國際公開第2015/115091號記載之製造方法，使用人源化抗HER2抗體(曲妥珠單抗)，製造下式所示的藥物連接子
(式中，A表示與抗體的鍵結位置)
與抗HER2抗體藉由硫醚鍵而鍵結的抗體-藥物結合物(以下，稱為「抗體-藥物結合物(1)」)。
[製造例2：化合物(A)之調製]
按照國際公開第2014/057687號記載之製造方法，製造下式所示的化合物(化合物(A))。
[評價例1：延長壽命試驗]
小鼠：將6週齡之雌性BALB/c小鼠(BALB/c AnNCrlCrlj)(Charles River Japan公司)供予實驗。
測定、計算式：以電子式數位卡尺(electronic digital caliper)(CD15-CX，MITUTOYO股份有限公司)，一週二次，測定腫瘤之長徑及短徑，並計算腫瘤體積(mm3)。計算式係如下所示。
腫瘤體積(mm3)=0.5×長徑(mm)×[短徑(mm)]2
對於腫瘤體積超過3000mm3的個體，由動物實驗倫理的觀點，進行安樂死。
抗體-藥物結合物(1)(藥物對抗體比率：7.6)係藉由專用溶媒(10mM組胺酸，10%繭糖，0.02%聚山梨醇酯20，pH 5.5)進行稀釋而使用。抗PD-1抗體(選殖株RMP1-14)係購自Bio X Cell公司，以DPBS(SIGMA-ALDRICH公司)稀釋來使用。投予之際，將10mL/kg之用量進行尾靜脈內投予。
使用對購自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection)公司的小鼠大腸癌細胞株CT26.WT(CRL2638)使用反轉錄病毒載體而導入人類HER2基因而成的CT26.WT-hHER2細胞。此細胞係於細胞膜上表現人類HER2蛋白。將CT26.WT-hHER2細胞懸浮於生理食鹽水，將5.0×106個細胞皮下移植至BALB/c小鼠之右腋窩部，6日後，實施隨機分組(第0日)。抗體-藥物結合物(1)係以10mg/kg之用量於第0日及第7日進行共計2次尾靜脈內投予。抗PD-1抗體係以2.5mg/kg之用量，於第0、3、7、10及14日進行共計5次尾靜脈內投予。又設定抗體-藥物結合物(1)與抗PD-1抗體之併用投予組、及作為對照組之投予抗體-藥物結合物(1)的專用溶媒的組。各組的小鼠隻數設為6隻，至第43日為止測定腫瘤體積。
將結果示於圖3。記載將腫瘤體積超過3000mm3的時點設為終點時之卡本-麥爾(Kaplan-Meier)曲線。縱軸表示生存率(%)，橫軸表示自初次投予日起之日數。對照組係自第17日減少數量，至第24日為止全部例成為安樂死的對象。相對於此，抗體-藥物結合物(1) 組係自第28日減少數量，至第43日為止有3例生存。抗PD-1抗體組係自第21日減少數量，至第43為止有2例生存。再者，此等2劑之併用組係至第43為止全例為生存。又於此試驗的全部組別，未觀察到小鼠之體重減少。由以上而確認因兩藥劑之單劑投予所致的抗腫瘤效果，且確認藉由2劑之併用，其效果係飛躍性地增強。
[評價例2：延長壽命試驗]
與評價例1同樣地實施試驗。此外，抗PD-1抗體係以5mg/kg之用量，於第0、3、7及10日進行共計4次尾靜脈內投予，各組之小鼠隻數為20隻，至第38日為止測定腫瘤體積。使用卡本-麥爾法.對數秩檢定(多組之比較)來實施對照組與抗體-藥物結合物(1)組及抗PD-1抗體組的藥效比較、抗體-藥物結合物(1)及抗PD-1抗體組與兩劑併用組之藥效比較。將推定腫瘤體積超過3000mm3之日(進行安樂死之日)設為事件發生日(死亡日)。多重性調整完畢的P值以小數點後4位記載，以P<0.05(雙側檢定)為顯著。
將結果示於圖4。與對照組比較，抗體-藥物結合物(1)組顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P=0.0001)。又，與對照組比較，抗PD-1抗體組顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P=0.0010)。再者，與抗體-藥物結合物(1)組比較，併用組顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P=0.0006)。又，與抗PD-1抗體組比較，併用組顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P<0.0001)。
[評價例3：再移植試驗]
與評價例1同樣地，對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠，投予抗體-藥物結合物(1)。此外，移植後第5日實施隨機分組。挑選此等小鼠中腫瘤完全消失的小鼠(以下，稱為「抗體-藥物結合物(1)處置治癒小鼠」)。又，使用無處置之小鼠作為對照組(以下，稱為「對照組小鼠」)。
其次，於抗體-藥物結合物(1)處置治癒小鼠、及對照組小鼠各自之左腋窩部，將5.0×106個細胞之CT26.WT-hHER2細胞、或CT26.WT-mock細胞進行皮下移植(再移植，第0日)，至第17日為止測定腫瘤體積。又，各組之小鼠隻數設為9隻。
將結果示於圖5。於縱軸表示腫瘤體積(mm3)，橫軸表示自再移植後的日數。於對照組小鼠再移植CT26.WT-hHER2細胞、或CT26.WT-mock細胞的情形，觀察到各自腫瘤的增殖。另一方面，於抗體-藥物結合物(1)處置治癒小鼠再移植CT26.WT-hHER2細胞、或CT26.WT-mock細胞的情形，任一者皆未觀察到腫瘤的增殖，可認為被排斥。由以上而確認藉由抗體-藥物結合物(1)投予，形成抗腫瘤的免疫記憶。
[評價例4：ELISPOT解析]
使用鼠IFNγ單色酵素性ELISPOT試驗(Murine IFNγ Single-Color Enzymatic ELISPOT Assay)來實施。自評價例3所使用的小鼠摘出脾臓，將脾臓細胞使用CTL試驗培養基(CTL test medium)而調製成1.0×106個細胞/mL。 又，將CT26.WT-hHER2細胞、及CT26.WT-mock細胞各自以10μg/mL之絲裂黴素C處理2小時，洗淨後，將細胞回收，使用CTL試驗培養基而調製成1.0×106個細胞/mL，作為抗原。將脾臓細胞與抗原各以100μL/孔，添加於抗IFNγ抗體塗布完畢的PVDF-膜盤，於24小時、37℃共培養後，測定產生IFNγ的脾臓細胞數。對照組與抗體-藥物結合物(1)組之比較，以威爾卡森秩和檢定(Wilcoxon rank sum test)進行，P值係以小數點後4位記載，以P<0.05(雙側檢定)為顯著。
將結果示於圖6至9。再移植CT26.WT-hHER2細胞的抗體-藥物結合物(1)處置治癒小鼠之脾臓細胞，與對照組小鼠之脾臓細胞比較，藉由源自CT26.WT-hHER2細胞的抗原，而確認顯著較多之產生IFNγ的脾臓細胞數(P=0.0012，圖6)。又，藉由源自CT26.WT-mock細胞的抗原，亦確認顯著較多之產生IFNγ的脾臓細胞數(P=0.0008，圖7)。
再者，即使於再移植CT26.WT-mock細胞的情形，抗體-藥物結合物(1)處置治癒小鼠之脾臓細胞與對照組小鼠之脾臓細胞比較，藉由源自CT26.WT-hHER2細胞的抗原，亦確認顯著較多之產生IFNγ的脾臓細胞數(P=0.0116，圖8)。又，藉由源自CT26.WT-mock細胞的抗原，亦確認顯著較多之產生IFNγ的脾臓細胞數(P=0.0052，圖9)。
由以上之結果暗示：於抗體-藥物結合物(1)處置治癒小鼠中，辨識源自人類HER2以外之CT26.WT細胞的抗原的T細胞被誘導。
由評價例3及4之結果顯示：抗體-藥物結合物(1)具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。又，其作用被認為不僅對表現HER2的腫瘤，亦對未表現HER2的來源相同的腫瘤有作用。
因此，本發明所使用的抗體-藥物結合物係顯示不僅對表現相對於該抗體-藥物結合物中的抗體之抗原的腫瘤具有促進免疫記憶形成的作用，對同一個體內之未表現相對於該抗體-藥物結合物中的抗體之抗原的腫瘤亦具有促進免疫記憶形成的作用。
[評價例5：活體外對樹狀細胞的作用評價]
將BALB/c小鼠安樂死後，自大腿骨分取骨髓細胞，以含有10% FBS、55μM 2-巰基乙醇、100U/mL青黴素、100U/mL鏈黴素、1mM丙酮酸鈉、1×非必需胺基酸、2mM L-麩醯胺酸、10ng/mL小鼠GM-CSF的RPMI 1640培養基培養11日，誘導源自骨髓的樹狀細胞。於經誘導的樹狀細胞之培養液中，以0.0625μM、0.125μM、0.25μM、0.5μM、1μM添加化合物(A)。又，添加與化合物(A)同量的DMSO作為對照組。24小時後，使用經Pacific Blue標示的抗小鼠CD45抗體(103126，BioLegend)、經PE標示的抗小鼠CD86(B7-2)(553692，Becton Dickinson)、經APC標示的抗小鼠CD11c(550261，Becton Dickinson)、經FITC標示的抗小鼠MHC第二型(I-A/I-E)(11-5321-85，Thermo Fisher Scientific)進行染色，以FACS Canto II實施解析。此外，死細胞係以購自Thermo Fisher Scientific公司的LIVE/DEAD Fixable Near-IR Dead Cell Stain Kit進行染色，自解析加以排除。
對於CD11c陽性細胞，以流動式細胞測量術測定CD86及MHC第二型之表現量的結果係示於圖10及圖11。與為對照組的DMSO比較，確認藉由化合物(A)之處置，而為樹狀細胞之成熟.活化標記的CD86及MHC第二型的表現量皆增加。
由評價例5之結果顯示：化合物(A)具有活化樹狀細胞的作用。
[評價例6：腫瘤內樹狀細胞解析]
與評價例1同樣地，將CT26.WT-hHER2移植至小鼠後，8日後實施隨機分組(第0日)。抗體-藥物結合物(1)係以10mg/kg之用量於第0日進行尾靜脈內投予。將投予抗體-藥物結合物(1)之專用溶媒的組設定為對照組。各組之小鼠隻數設為7隻，於第8日將小鼠安樂死後，摘出腫瘤。使用自Miltenyi Biotec公司購入的腫瘤分解套組-小鼠(Tumor Dissociation Kit,mouse)，自腫瘤調製單細胞懸浮液，與評價例5同樣地進行染色、解析。對照組與抗體-藥物結合物(1)組之比較係以司徒頓t(Student's t)檢定進行，P值係以小數點後4位記載，以P<0.05(雙側檢定)為顯著。
將結果示於圖12至14。
腫瘤內之在CD45陽性細胞(淋巴球細胞)中所占的CD11c、MHC第二型、CD45陽性細胞(樹狀細胞，DC)，確認藉由抗體-藥物結合物(1)投予而顯著的增加(圖12)。
又，表現CD86(活化標記)的樹狀細胞，確認藉由抗體-藥物結合物(1)投予而顯著的增加(圖13)。
再者，以MFI(平均螢光強度(mean fluorescence intensity))測定的樹狀細胞上之CD86的表現量，亦確認藉由抗體-藥物結合物(1)投予而顯著地增加(圖14)。
由以上之結果確認：藉由對荷瘤小鼠投予抗體-藥物結合物(1)，而樹狀細胞在腫瘤內淋巴球中所占的數量之增加、在腫瘤內樹狀細胞中所占的CD86陽性細胞之增加、樹狀細胞上之CD86的表現量之增加。
此外，由評價例5之結果顯示：為自抗體-藥物結合物(1)游離的藥物的化合物(A)本身具有活化樹狀細胞的作用。化合物(A)所具有的「活化樹狀細胞的作用」係與本發明所使用的抗體-藥物結合物所具有的「活化樹狀細胞的作用」為共通的作用。又，化合物(A)係於本發明所使用的抗體-藥物結合物移行至癌細胞後，由本發明所使用的抗體-藥物結合物所生成的化合物。因此，即使係抗體部分為抗HER2抗體以外之抗體-藥物結合物，亦認為具有同樣的作用。
[評價例7：腫瘤內癌細胞解析]
與評價例6同樣地調製細胞懸浮液後，以經PE標示的抗人類Her2/neu(340552，Becton Dickinson)、經APC標示的抗小鼠CD274(B7-H1，PD-L1)(124312，BioLegend)、經FITC標示的抗小鼠H-2Dd(110606，BioLegend)實施染色，以流動式細胞測量術測定癌細胞 上之MHC第一型之表現量及PD-L1之表現量。此外，死細胞係以購自Thermo Fisher Scientific公司的LIVE/DEAD Fixable Near-IR Dead Cell Stain Kit染色，自解析加以排除。對照組與抗體-藥物結合物(1)組之比較，係以司徒頓t檢定進行，P值係以小數點後4位記載，以P<0.05(雙側檢定)為顯著。
將結果示於圖15及16。
確認癌細胞(人類HER2陽性細胞)上之MHC第一型之表現量係藉由抗體-藥物結合物(1)投予而顯著地增加(圖15)。MHC第一型係T細胞辨識癌細胞之際必要的分子。因此，暗示抗體-藥物結合物(1)係藉由促進癌細胞上之MHC第一型之表現量的增加，而將抗腫瘤免疫加以活化。
又，癌細胞上之PD-L1之表現量亦被確認藉由抗體-藥物結合物(1)而顯著地增加(圖16)。已知PD-L1係對T細胞上之PD-1作用，而使免疫抑制性之訊息進入。因此，暗示抗體-藥物結合物(1)係藉由促進癌細胞上之PD-L1表現量的增加，而抑制抗腫瘤免疫，認為藉由與PD-1抗體併用，而其抑制性訊息被解除，顯示更強的抗腫瘤效果。
[評價例8：活體外癌細胞解析]
於CT26.WT-hHER2細胞之培養液，以0.0625μM、0.125μM、0.25μM、0.5μM、1μM添加化合物(A)。又，以與化合物(A)為同量而添加DMSO作為對照組。24小時後，以經PE標示的抗人類Her2/neu(340552，Becton Dickinson)、經FITC標示的抗小鼠H-2Dd(110606，BioLegend)實施染色，以流動式細胞測量術測定癌細胞上之MHC第一型之表現量。此外，死細胞係以購自Thermo Fisher Scientific公司的LIVE/DEAD Fixable Near-IR Dead Cell Stain Kit染色，自解析加以排除。算出MHC第一型之平均螢光強度(MFI)，將自經染色的細胞之MFI減去經同型對照(Isotype control)處理的細胞之MFI的值作為經調整的MFI。對照組與化合物(A)組之比較，以鄧奈特氏檢定(Dunnett's test)進行，P值係以小數點後4位記載，以P<0.05(雙側檢定)為顯著。
將結果示於圖17。
確認CT26.WT-hHER2細胞上之MHC第一型之表現量藉由化合物(A)而顯著地增加(圖17)。因此，暗示化合物(A)係藉由促進癌細胞上之MHC第一型之表現量增加，而將抗腫瘤免疫加以活化。
[評價例9：使用裸鼠的抗腫瘤試驗]
小鼠：將6週齡之雌性BALB/c-nu小鼠(CAnN.Cg-Foxn1[nu]/CrlCrlj[Foxn1nu/Foxn1nu])(Charles River Japan公司)供予實驗。
測定、計算式：以電子式數位卡尺(electronic digital caliper)(CD15-CX，MITUTOYO股份有限公司)，一週二次，測定腫瘤之長徑及短徑，並計算腫瘤體積(mm3)。計算式係如下所示。
腫瘤體積(mm3)=0.5×長徑(mm)×[短徑(mm)]2
對於腫瘤體積超過3000mm3的個體，由動物實驗倫理的觀點，進行安樂死。
抗體-藥物結合物(1)係以10mL/kg之用量進行尾靜脈內投予。
將CT26.WT-hHER2細胞懸浮於生理食鹽水，將5.0×106個細胞皮下移植至BALB/c-nu小鼠之右腋窩部，3日後實施隨機分組(第0日)。抗體-藥物結合物(1)係以10mg/kg之用量於第0及7日進行共計2次尾靜脈內投予。設定投予抗體-藥物結合物(1)之溶媒的組作為對照組。各組之小鼠隻數設為12隻，至第13日為止測定腫瘤體積。
將結果示於圖18。縱軸表示腫瘤體積(mm3)，橫軸表示自初次投予日起之日數。於BALB/c小鼠觀察到的因抗體-藥物結合物(1)投予所致的抗腫瘤效果於BALB/c-nu未被觀察到。於BALB/c-nu，由於T細胞及B細胞之數目減少，其機能亦受損，而認為此等細胞於抗體-藥物結合物(1)之抗腫瘤效果擔任重要的任務。
[評價例10：抗腫瘤試驗]
針對抗體-藥物結合物(1)投予組、對照抗體-藥物結合物投予組、及對照組，藉由與評價例1相同之方法，測定皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠中的腫瘤體積變遷。
使用與源自小鼠、人類的分子以外結合的人類IgG1抗體之對照抗體-藥物結合物(藥物對抗體比率：7.8)係藉由專用溶媒進行稀釋來使用。又，分組係於移 植5日後實施(第0日)。對照抗體-藥物結合物及抗體-藥物結合物(1)係以10mg/kg之用量，於第0及7日進行共計2次尾靜脈內投予。各組之小鼠隻數設為10隻，至第10日為止測定腫瘤體積。對照抗體-藥物結合物組與抗體-藥物結合物(1)組之藥效的比較係使用威爾卡森秩和檢定來實施。P值係以小數點後4位記載，以P<0.05(雙側檢定)為顯著。
將結果示於圖19。縱軸表示腫瘤體積(mm3)，橫軸表示自初次投予日起之日數。於第10日之時點，與對照抗體-藥物結合物組比較，抗體-藥物結合物(1)組顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P=0.0003)。由以上而確認抗體-藥物結合物(1)之抗腫瘤效果係目標依賴性的。
[評價例11：抗腫瘤試驗]
針對抗體-藥物結合物(1)及抗PD-1抗體(選殖株RMP1-14)各自之單劑投予組與併用組，藉由與評價例1同樣的方法，測定皮下移植EMT6-hHER2細胞的小鼠中的腫瘤體積變遷。此外，EMT6-hHER2細胞係藉由對購自美國菌種保存中心公司的小鼠乳癌細胞株EMT6(CRL-2755)使用反轉錄病毒載體來導入人類HER2基因而作成。此細胞係於細胞膜上表現人類HER2蛋白。將EMT6-hHER2細胞懸浮於生理食鹽水，將1.0×106個細胞皮下移植至5週齡之BALB/c小鼠之右腋窩部，移植4日後實施隨機分組(第0日)。抗體-藥物結合物(1)係以10mg/kg之用量於第0日進行1次尾靜脈內投予。抗PD-1抗體(選殖株RMP1-14)係以D-PBS(-)(WAKO)調 製，以5.0mg/kg之用量於第0、3、7及10進行共計4次尾靜脈內投予。又設定抗體-藥物結合物(1)與抗PD-1抗體之併用投予組、及作為對照組的投予抗體-藥物結合物(1)之專用溶媒的組。各組之小鼠隻數設為11隻，至第17日為止測定腫瘤體積。對照組與抗體-藥物結合物(1)組及抗PD-1抗體組之藥效比較、抗體-藥物結合物(1)及抗PD-1抗體組與兩劑併用組之藥效比較，係使用鄧奈特氏檢定(多組之比較)來實施。多重性調整完畢之P值係以小數點後4位記載，以P<0.05(雙側檢定)為顯著。
將結果示於圖20。縱軸表示腫瘤體積(mm3)，橫軸表示自初次投予日起之日數。於第17日之時點，與對照組比較，抗體-藥物結合物(1)組顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P<0.0001)。又，與對照組比較，抗PD-1抗體組顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P<0.0001)。再者，與抗體-藥物結合物(1)組比較，併用組顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P=0.0136)。又，與抗PD-1抗體組比較，併用組顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P=0.0372)。又於此試驗的全部組別，未觀察到小鼠之體重減少。由以上而確認因兩藥劑之單劑投予所致的抗腫瘤效果，且確認藉由2劑之併用，其效果係飛躍性地增強。
[評價例12：延長壽命試驗]
針對抗體-藥物結合物(1)及抗PD-L1抗體各自之單劑投予組與併用組，以與評價例1同樣之方法，測定對於皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠的延長壽命效果。抗PD-L1抗體(選殖株10F.9G2)係購自Bio X Cell 公司，以InVivoPure pH6.5稀釋緩衝液(Bio X Cell公司)進行稀釋而使用。移植6日後實施隨機分組(第0日)，抗體-藥物結合物(1)係以10mg/kg之用量，於第0及7進行共計2次尾靜脈內投予。抗PD-L1抗體係以5mg/kg之用量，於第0及3日進行共計2次尾靜脈內投予。又，設定抗體-藥物結合物(1)與抗PD-L1抗體之併用投予組、及作為對照組之投予抗體-藥物結合物(1)之專用溶媒的組。各組之小鼠隻數係設為15隻，至第38日為止測定腫瘤體積。將推定腫瘤體積超過3000mm3之日(安樂死之日)設為事件發生日(死亡日)，使用卡本-麥爾法‧對數秩檢定(Log-rank test)(多組之比較)來實施對照組與抗體-藥物結合物(1)組及抗PD-L1抗體組之生存時間的比較、抗體-藥物結合物(1)組及抗PD-L1抗體組與兩劑併用組之生存時間的比較。多重性調整完畢之P值係以小數點後4位記載，以P<0.05(雙側檢定)為顯著。
將結果示於圖21。與對照組比較，抗體-藥物結合物(1)組顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P=0.0069)。又，與對照組比較，抗PD-L1抗體組顯示顯著優異優的抗腫瘤效果(P=0.0037)。再者，與抗體-藥物結合物(1)組比較，併用組顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P=0.0059)。又，與抗PD-L1抗體組比較，併用組顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P=0.0091)。又，於此試驗的全部組別，未觀察到小鼠之體重減少。由以上而確認因兩藥劑之單劑投予所致的抗腫瘤效果，且確認藉由2劑之併用，其效果係飛躍性地增強。
[評價例13：延長壽命試驗]
以與評價例11同樣之方法，將EMT6-hHER2細胞皮下移植於小鼠，針對抗體-藥物結合物(1)及抗PD-L1抗體各自之單劑投予組與併用組，與評價例12同樣地測定延長壽命效果。移植5日後實施隨機分組(第0日)，抗體-藥物結合物(1)係以10mg/kg之用量，於第0日進行1次尾靜脈內投予。抗PD-L1抗體係以5mg/kg之用量，於第0及3日進行共計2次尾靜脈內投予。又，設定抗體-藥物結合物(1)與抗PD-L1抗體之併用投予組、及作為對照組之投予抗體-藥物結合物(1)之專用溶媒的組。各組之小鼠隻數設為6隻，至第60日為止測定腫瘤體積。使用卡本-麥爾法‧對數秩檢定(多組之比較)來實施對照組與抗體-藥物結合物(1)組及抗PD-L1抗體組之生存時間的比較、抗體-藥物結合物(1)組及抗PD-L1抗體組與兩劑併用組之生存時間的比較。多重性調整完畢之P值係以小數點後4位記載，以P<0.05(雙側檢定)為顯著。
將結果示於圖22。與對照組比較，抗體-藥物結合物(1)組顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P=0.0006)。又，與對照組比較，抗PD-L1抗體組顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P=0.0227)。再者，與抗體-藥物結合物(1)組比較，併用組顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P=0.0039)。又，於此試驗的全部組別，未觀察到小鼠之體重減少。由以上而確認因兩藥劑之單劑投予所致的抗腫瘤效果，且確認藉由2劑之併用，其效果係飛躍性地增強。
[評價例14：活體內CD4/8消耗(depletion)試驗]
針對抗體-藥物結合物(1)及抗CD4抗體各自之單劑投予組與併用組、以及抗體-藥物結合物(1)及抗CD8抗體各自之單劑投予組與併用組，以與評價例1同樣之方法，測定皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠中的腫瘤體積變遷。抗體-藥物結合物(1)係調製為10mg/kg，為消耗抗體的抗CD4抗體(Bio X Cell公司，選殖株GK1.5)及抗CD8抗體(Bio X Cell公司，選殖株53.6.7)係於即將投予之前使用D-PBS(-)而調製為1mg/mL，各自對小鼠以200μg/隻，於第0及7日進行尾靜脈內投予。又設定投予抗體-藥物結合物(1)之專用溶媒的組作為對照組。此外，分組係於移植後第5日(第0日)實施，至第11日為止測定腫瘤體積。
將結果示於圖23及24。第11日的抗體-藥物結合物(1)組之腫瘤體積為651mm3，抗體-藥物結合物(1)與抗CD4抗體併用組為561mm3，認為CD4陽性細胞對抗體-藥物結合物(1)之抗腫瘤效果並無貢獻(圖23)。第11日的抗體-藥物結合物(1)組之腫瘤體積為651mm3，抗體-藥物結合物(1)與抗CD8抗體併用組為2247mm3，認為CD8陽性細胞對抗體-藥物結合物(1)之抗腫瘤效果有貢獻(圖24)。此外，關於抗CD4抗體組、抗CD8抗體組，一部分個體因腫瘤體積超過3000mm3，而於試驗途中實施安樂死。因此，腫瘤的增殖曲線於實施安樂死的時點被中斷。於使用評價例9中的免疫不全裸鼠的 腫瘤模式，顯示抗體-藥物結合物(1)之藥效的一部分有T細胞或B細胞參與，再者，基於此次的結果，暗示CD8陽性T細胞對抗體-藥物結合物(1)之抗腫瘤效果有貢獻。
[評價例15：腫瘤內T細胞解析]
對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠投予抗體-藥物結合物(1)的情形中之CD8陽性T細胞在腫瘤內活細胞中所占的比率、顆粒酶B陽性細胞在腫瘤內CD8陽性T細胞中所占的比率、顆粒酶B陽性之CD8陽性T細胞在腫瘤內活細胞中所占的比率、及CD4陽性T細胞在腫瘤內活細胞中所占的比率，係以流動式細胞測量術測定。以與評價例6同樣的方法調製細胞懸浮液後，以經Pacific Blue標示的抗小鼠CD45抗體(103126，BioLegend)、經PE標示的抗小鼠CD3e抗體(553064，Becton Dickinson)、經PerCP/Cy5.5標示的抗小鼠CD4抗體(100434，BioLegend)、經PE-Cy 7標示的抗小鼠CD8a抗體(552877，Becton Dickinson)、經Alexa FluorR 647標示的抗人類/小鼠顆粒酶B抗體(515405，BioLegend)實施染色，以流動式細胞測量術測定。此外，死細胞係以購自Thermo Fisher Scientific公司的LIVE/DEAD Fixable Near-IR Dead Cell Stain Kit染色，自解析加以排除。對照組與抗體-藥物結合物(1)組之比較，以司徒頓t檢定進行，P值係以小數點後4位記載，以P<0.05(雙側檢定)為顯著。
將結果示於圖25至28。確認CD45、CD3、CD8陽性細胞(CD8陽性T細胞)在活細胞中所占的比率 係藉由抗體-藥物結合物(1)投予而顯著地增加(圖25)。顆粒酶B陽性細胞在CD8陽性T細胞中所占的比率係藉由抗體-藥物結合物(1)投予而顯著地增加(圖26)。確認顆粒酶B陽性之CD8陽性T細胞在活細胞中所占的比率係藉由抗體-藥物結合物(1)投予而顯著地增加(圖27)。CD45、CD3、CD4陽性細胞(CD4陽性T細胞)在活細胞中所占的比率，藉由抗體-藥物結合物(1)投予雖有增加傾向，但其差並不顯著(圖28)。
因此，暗示抗體-藥物結合物(1)藉由使腫瘤內CD8陽性T細胞增加、又促進其活化，而將抗腫瘤免疫加以活化。
[評價例16：CD8 IHC解析]
對皮下移植CT26.WT-hHER2細胞的小鼠投予抗體-藥物結合物(1)的情形中的腫瘤內之每單位面積的CD8陽性細胞數，係以IHC測定。以與評價例6同樣之方法，投予對照組及抗體-藥物結合物(1)，投予8日後，將小鼠安樂死。此外，各組之小鼠隻數設為5隻，摘出為其中央值的3隻的腫瘤，浸潤於4%聚甲醛(paraformaldehyde)‧磷酸緩衝液，製作石蠟塊(paraffin block)。以抗CD8抗體(選殖株：4SM16)染色，使用NanoZoomer 2.0-HT(Hamamatsu Photonics)讀取標本圖像，以圖像解析軟體Tissue Studio3.0(Definiens)，將組織全區域作為對象，實施解析。
將結果示於圖29及30。確認藉由抗體-藥物結合物(1)，而腫瘤內之每單位面積的CD8陽性細胞數有增加的傾向。
[評價例17：活體外癌細胞解析]
測定將癌細胞以各種化合物處置的情形中的MHC第一型之表現量。以與評價例8同樣的方法，以20nM、100nM、500nM添加化合物(A)、DM1-SMe、DM4-SMe(J.Med.Chem.(2014),57,16,6949-6964)及MMAE(Molecular Cancer Therapeutics(2011),10,9,1728-1739)，並以流動式細胞測量術測定癌細胞上之MHC第一型的表現量。此外，實驗係以三重複實施。對照組與各濃度之藥劑組的比較係以鄧奈特氏檢定進行，P值係以小數點後4位記載，以P<0.05(雙側檢定)為顯著(***：P<0.001，**：P<0.01)。
將結果示於圖31。檢討的濃度(20nM、100nM、500nM)之中，確認評價的藥劑全部與對照組相比，係顯著地使CT26.WT-hHER2細胞上之MHC第一型表現上升。確認其中尤以化合物(A)顯示CT26.WT-hHER2細胞上之最大MHC第一型表現上升作用。
[評價例18：抗腫瘤試驗]
針對抗體-藥物結合物(1)及抗CTLA-4抗體各自之單劑投予組與併用組，以與評價例11同樣之方法，測定皮下移植EMT6-hHER2細胞的小鼠中的腫瘤體積變遷。抗CTLA-4抗體(選殖株9H10)係購自Bio X Cell公司，以D-PBS(-)稀釋來使用。此外，分組係於移植後第5日實施(第0日)。抗體-藥物結合物(1)係以10mg/kg之用量於第0日進行1次尾靜脈內投予。抗CTLA-4抗體係以5.0mg/kg之用量於第0、3及7日進行共計3次尾靜 脈內投予。又設定抗體-藥物結合物(1)與抗CTLA-4抗體之併用投予組、及作為對照組之投予抗體-藥物結合物(1)之專用溶媒的組。各組之小鼠隻數設為10隻，至第14日為止測定腫瘤體積。使用鄧奈特氏檢定(多組之比較)來實施對照組與抗體-藥物結合物(1)組及抗CTLA-4抗體組之藥效比較、抗體-藥物結合物(1)及抗CTLA-4抗體組與兩劑併用組之藥效比較。多重性調整完畢之P值以小數點後4位記載，以P<0.05(雙側檢定)為顯著。
將結果示於圖32。縱軸表示腫瘤體積(mm3)，橫軸表示自初次投予日起之日數。於第14日之時點，與對照組比較，抗體-藥物結合物(1)組顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P=0.0011)。又，與對照組比較，抗CTLA-4抗體群顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P=0.0006)。再者，與抗體-藥物結合物(1)組比較，併用組顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P=0.0115)。又，與抗CTLA-4抗體組比較，併用組顯示顯著優異的抗腫瘤效果(P=0.0309)。由以上而確認因兩藥劑之單劑投予所致的抗腫瘤效果，且確認藉由2劑之併用，其效果係飛躍性地增強。
由以上之實驗結果發現：與本發明有關的抗體-藥物結合物，藉由與免疫檢查點抑制劑組合而投予，顯示飛躍性優異的抗腫瘤效果。又，與本發明有關的抗體-藥物結合物係顯示具有將抗腫瘤免疫加以活化的作用。因此，可提供抗腫瘤效果及安全性面為優異的醫藥組成物及治療方法。
[序列表非關鍵詞文字]
序列識別號1：人源化抗HER2抗體重鏈之胺基酸序列
序列識別號2：人源化抗HER2抗體輕鏈之胺基酸序列
<110> 第一三共股份有限公司
<120> 抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑之組合
<130> FP1725
<150> JP2016-240442
<151> 2016-12-12
<150> JP2017-097067
<151> 2017-05-16
<150> JP2017-183149
<151> 2017-09-25
<160> 2
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化抗-HER2抗體之重鏈
<400> 1
<210> 2
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化抗-HER2抗體之輕鏈
<400> 2

Claims (92)

  1. 一種醫藥組成物，其係特徵為將抗體-藥物結合物(antibody-drug conjugate)與免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)組合而投予的醫藥組成物，其中該抗體-藥物結合物係下式所示的藥物連接子(linker) (式中，A表示與抗體的鍵結位置)與抗體藉由硫醚鍵而鍵結的抗體-藥物結合物。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、或抗B7-H3抗體。
  3. 如請求項2之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
  4. 如請求項2或3之醫藥組成物，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列的輕鏈。
  5. 如請求項2或3之醫藥組成物，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2記載之胺基酸序列的輕鏈。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為2至8個的範圍。
  7. 如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7至8個的範圍。
  8. 如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組成物，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或抗CTLA-4抗體。
  10. 如請求項9之醫藥組成物，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
  11. 如請求項9之醫藥組成物，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
  12. 如請求項9之醫藥組成物，其中免疫檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
  13. 如請求項1至12中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑係各自被含於相異的製劑中作為有效成分，而於同時或不同時間進行投予。
  14. 如請求項1至12中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑係被含於單一製劑中作為有效成分而進行投予。
  15. 如請求項1至14中任一項之醫藥組成物，其係用於癌症之治療。
  16. 如請求項15之醫藥組成物，其中癌症為選自包含下列的群組中之至少一者：肺癌、尿道上皮癌(urothelial carcinoma)、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃食道接合部腺癌(adenocarcinoma of the gastroesophageal junction)、胃腸基質腫瘤(gastrointestinal stromal tumor)、子宮頸癌、食道癌、鱗狀上皮癌(squamous carcinoma)、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤(plasmacytoma)、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤(mesothelioma)、佩吉特氏病(Paget’s disease)、及肉瘤。
  17. 如請求項16之醫藥組成物，其中癌症為大腸癌。
  18. 如請求項16之醫藥組成物，其中癌症為乳癌。
  19. 如請求項1至18中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物具有將抗腫瘤免疫加以活化的作用。
  20. 如請求項1至19中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用： (1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
  21. 如請求項1至20中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
  22. 如請求項21之醫藥組成物，其中腫瘤表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
  23. 如請求項21之醫藥組成物，其中腫瘤之一部分並未表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
  24. 如請求項1至23中任一項記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內之樹狀細胞數之增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型(MHC class I)表現量增加的作用。
  25. 如請求項1至24中任一項之醫藥組成物，其中免疫檢查點抑制劑將藉由抗體-藥物結合物促進癌細胞上之PD-L1表現量的增加所產生的免疫抑制性訊息加以解除，藉此該抗體-藥物結合物顯示更強的抗腫瘤效果。
  26. 一種醫藥組成物，其特徵為含有下式所示的藥物連接子 (式中，A表示與抗體的鍵結位置)與抗體藉由硫醚鍵而鍵結的抗體-藥物結合物，且用於治療藉由將抗腫瘤免疫加以活化的作用而被改善的疾病。
  27. 如請求項26之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
  28. 如請求項26或27之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
  29. 如請求項28之醫藥組成物，其中腫瘤表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
  30. 如請求項28之醫藥組成物，其中腫瘤之一部分並未表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
  31. 如請求項26至30中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
  32. 如請求項26至31中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、或抗B7-H3抗體。
  33. 如請求項32之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
  34. 如請求項32或33之醫藥組成物，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列的輕鏈。
  35. 如請求項32或33之醫藥組成物，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2記載之胺基酸序列的輕鏈。
  36. 如請求項26至35中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為2至8個的範圍。
  37. 如請求項26至35中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7至8個的範圍。
  38. 如請求項26至35中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
  39. 如請求項26至38中任一項之醫藥組成物，其中疾病為選自包含下列的群組中之至少一者：肺癌、尿道上 皮癌、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、胃腸基質腫瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤、佩吉特氏病、及肉瘤。
  40. 如請求項39之醫藥組成物，其中疾病為大腸癌。
  41. 如請求項39之醫藥組成物，其中疾病為乳癌。
  42. 一種醫藥組成物，其特徵為將下式所示的化合物於腫瘤內釋出，且用於治療藉由將抗腫瘤免疫加以活化的作用而被改善的疾病，
  43. 如請求項42之醫藥組成物，其中化合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
  44. 如請求項42或43之醫藥組成物，其中化合物具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
  45. 如請求項42至44中任一項之醫藥組成物，其中化合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用： (1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
  46. 如請求項42至45中任一項之醫藥組成物，其中疾病為選自包含下列的群組中之至少一者：肺癌、尿道上皮癌、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、胃腸基質腫瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤、佩吉特氏病、及肉瘤。
  47. 一種治療方法，其係特徵為將抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑組合而投予的治療方法，其中該抗體-藥物結合物係下式所示的藥物連接子 (式中，A表示與抗體的鍵結位置)與抗體藉由硫醚鍵而鍵結的抗體-藥物結合物。
  48. 如請求項47之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、或抗B7-H3抗體。
  49. 如請求項48之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
  50. 如請求項48或49之治療方法，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列的輕鏈。
  51. 如請求項48或49之治療方法，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2記載之胺基酸序列的輕鏈。
  52. 如請求項47至51中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為2至8個的範圍。
  53. 如請求項47至51中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7至8個的範圍。
  54. 如請求項47至51中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
  55. 如請求項47至54中任一項之治療方法，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或抗CTLA-4抗體。
  56. 如請求項55記載之治療方法，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
  57. 如請求項55記載之治療方法，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
  58. 如請求項55記載之治療方法，其中免疫檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
  59. 如請求項47至58中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑係各自被含於相異的製劑中作為有效成分，而於同時或不同時間進行投予。
  60. 如請求項47至58中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑係被含於單一製劑中作為有效成分而進行投予。
  61. 如請求項47至60中任一項之治療方法，其係用於癌症之治療。
  62. 如請求項61之治療方法，其中癌症為選自包含下列的群組中之至少一者：肺癌、尿道上皮癌、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、胃腸基質腫瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤、佩吉特氏病、及肉瘤。
  63. 如請求項62之治療方法，其中癌症為大腸癌。
  64. 如請求項62之治療方法，其中癌症為乳癌。
  65. 如請求項47至64中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物具有將抗腫瘤免疫加以活化的作用。
  66. 如請求項47至65中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
  67. 如請求項47至66中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
  68. 如請求項67之治療方法，其中腫瘤表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
  69. 如請求項67之治療方法，其中腫瘤之一部分並未表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
  70. 如請求項47至69中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
  71. 如請求項47至70中任一項之治療方法，其中免疫檢查點抑制劑將藉由抗體-藥物結合物促進癌細胞上之PD-L1表現量的增加所產生的免疫抑制性訊息加以解除，藉此該抗體-藥物結合物顯示更強的抗腫瘤效果。
  72. 一種治療方法，其特徵為投予下式所示的藥物連接子 (式中，A表示與抗體的鍵結位置)與抗體藉由硫醚鍵而鍵結的抗體-藥物結合物，且係對藉由將抗腫瘤免疫加以活化的作用而被改善的疾病作使用。
  73. 如請求項72之治療方法，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
  74. 如請求項72或73之治療方法，其中抗體-藥物結合物具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
  75. 如請求項74之治療方法，其中腫瘤表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
  76. 如請求項74之治療方法，其中腫瘤之一部分並未表現相對於抗體-藥物結合物中的抗體之抗原。
  77. 如請求項72至76中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
  78. 如請求項72至77中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、或抗B7-H3抗體。
  79. 如請求項78之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
  80. 如請求項78或79之治療方法，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2之胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列的輕鏈。
  81. 如請求項78或79之治療方法，其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體：包含序列識別號1記載之胺基酸序列的重鏈及包含序列識別號2記載之胺基酸序列的輕鏈。
  82. 如請求項72至81中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為2至8個的範圍。
  83. 如請求項72至81中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7至8個的範圍。
  84. 如請求項72至81中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中每一抗體之藥物連接子的平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
  85. 如請求項72至84中任一項之治療方法，其中疾病為選自包含下列的群組中之至少一者：肺癌、尿道上皮 癌、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、胃腸基質腫瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤、佩吉特氏病、及肉瘤。
  86. 如請求項85之治療方法，其中疾病為大腸癌。
  87. 如請求項85之治療方法，其中疾病為乳癌。
  88. 一種治療方法，其特徵為將下式所示的化合物於腫瘤內釋出，且係對藉由將抗腫瘤免疫加以活化的作用而被改善的疾病作使用，
  89. 如請求項88之治療方法，其中化合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用：(1)促進腫瘤內CD8陽性T細胞增加的作用、及(2)活化腫瘤內CD8陽性T細胞的作用。
  90. 如請求項88或89之治療方法，其中化合物具有促進抗腫瘤的免疫記憶形成的作用。
  91. 如請求項88至90中任一項之治療方法，其中化合物具有選自包含下列的群組中之至少一者之作用： (1)促進腫瘤內之樹狀細胞數增加的作用、(2)活化樹狀細胞的作用、及(3)促進癌細胞上之MHC第一型表現量增加的作用。
  92. 如請求項88至91中任一項之治療方法，其中疾病為選自包含下列的群組中之至少一者：肺癌、尿道上皮癌、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、胃腸基質腫瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤、佩吉特氏病、及肉瘤。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017011580A2 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-pd-1 antibodies, activatable anti-pd-1 antibodies, and methods of use thereof
SG10201912575RA (en) * 2016-12-12 2020-02-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Combination of antibody-drug conjugate and immune checkpoint inhibitor
CN110914302A (zh) 2017-06-01 2020-03-24 赛托姆克斯治疗学股份有限公司 可活化抗pdl1抗体及其使用方法
CN110944667B (zh) * 2017-08-23 2024-08-27 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物制剂及其冻干
BR112021001750A2 (pt) * 2018-08-06 2021-04-27 Daiichi Sankyo Company, Limited composição farmacêutica
EA202191557A1 (ru) * 2018-12-03 2021-10-14 Фьюжн Фармасьютикалз Инк. Комбинированная терапия радиоиммуноконъюгатами и ингибиторами репарации повреждений днк
CN113631196B (zh) 2019-03-29 2024-03-15 免疫医疗有限公司 化合物及其缀合物
JP2022534725A (ja) * 2019-05-29 2022-08-03 第一三共株式会社 抗体薬物複合体の用量
EP4168039A1 (en) * 2020-06-19 2023-04-26 Agensys, Inc. Markers for use in methods for treating cancers with antibody drug conjugates (adc)
CN117615783A (zh) * 2021-05-21 2024-02-27 荣昌生物制药(烟台)股份有限公司 抗体-药物缀合物与免疫检查点抑制剂组合用于治疗尿路上皮癌的用途
WO2023219072A1 (ja) * 2022-05-10 2023-11-16 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートと抗ＳＩＲＰα抗体の組み合わせ
WO2024023750A1 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Astrazeneca Uk Limited Combination of antibody-drug conjugate and bispecific checkpoint inhibitor
WO2024081933A1 (en) * 2022-10-13 2024-04-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for improving response to immunotherapy

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3040121B2 (ja) 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5183884A (en) 1989-12-01 1993-02-02 United States Of America Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor
JP3008226B2 (ja) 1991-01-16 2000-02-14 第一製薬株式会社 六環性化合物
US5637770A (en) 1991-01-16 1997-06-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic compound
ES2206447T3 (es) 1991-06-14 2004-05-16 Genentech, Inc. Anticuerpo humanizado para heregulina.
JP3359955B2 (ja) 1992-07-16 2002-12-24 第一製薬株式会社 抗腫瘍剤
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US6504029B1 (en) 1995-04-10 2003-01-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor
JPH08337584A (ja) 1995-04-10 1996-12-24 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 縮合六環式アミノ化合物、これを含有する医薬及びその製法
SG50747A1 (en) 1995-08-02 1998-07-20 Tanabe Seiyaku Co Comptothecin derivatives
JPH1095802A (ja) 1995-12-28 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd カンプトテシン誘導体
CA2192725C (en) 1995-12-28 2004-04-20 Kenji Tsujihara Camptothecin derivatives
US5968511A (en) 1996-03-27 1999-10-19 Genentech, Inc. ErbB3 antibodies
TW527183B (en) 1996-06-06 2003-04-11 Daiichi Seiyaku Co Drug complex
TW409058B (en) 1996-06-06 2000-10-21 Daiichi Seiyaku Co Method for preparation of a drug complex
JPH1171280A (ja) 1997-06-26 1999-03-16 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
JPH1192405A (ja) 1997-09-19 1999-04-06 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 薬物複合体
PT2180007E (pt) 1998-04-20 2013-11-25 Roche Glycart Ag Engenharia de glicosilação de anticorpos para melhorar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos
US6835807B1 (en) 1998-05-22 2004-12-28 Daiichi Pharmaceuticals Co., Ltd. Drug complex and drug delivery system
CN1661044A (zh) 1998-10-30 2005-08-31 第一制药株式会社 Dds化合物及其测定方法
EE05483B1 (et) 1998-12-23 2011-10-17 Pfizer, Inc. CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad
EP2270147B2 (en) 1999-04-09 2020-07-22 Kyowa Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
EP1191944A2 (en) 1999-06-25 2002-04-03 Genentech, Inc. METHODS OF TREATMENT USING ANTI-ErbB ANTIBODY-MAYTANSINOID CONJUGATES
IL146954A0 (en) 1999-06-25 2002-08-14 Genentech Inc HUMANIZED ANTI-ErbB2 ANTIBODIES AND TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES
NZ517202A (en) 1999-08-24 2004-05-28 Medarex Inc Human CTLA-4 antibodies and their uses
JP2002060351A (ja) 2000-03-22 2002-02-26 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 水酸基を有する薬物を含むｄｄｓ化合物
CA2412582A1 (en) 2000-06-29 2002-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Dds compound and process for the preparation thereof
AU2001271037A1 (en) 2000-07-13 2002-01-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions containing dds compounds
ES2620359T3 (es) 2000-10-06 2017-06-28 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Células que producen unas composiciones de anticuerpo
EP1283053A1 (en) 2001-08-09 2003-02-12 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibitors of HER3 activity
TWI313609B (en) 2001-08-21 2009-08-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor
HU230378B1 (hu) 2001-11-01 2016-03-29 Uab Research Foundation Anti-DR5 ellenanyagok és anti-DR4 ellenanyagok és más terápiás ágensek kombinációi
AU2002363939A1 (en) 2001-11-20 2003-06-10 Seattle Genetics, Inc. Treatment of immunological disorders using anti-cd30 antibodies
US8877901B2 (en) 2002-12-13 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
CN100360567C (zh) 2002-03-01 2008-01-09 免疫医疗公司 Rs7抗体
US9745380B2 (en) 2002-03-01 2017-08-29 Immunomedics, Inc. RS7 antibodies
JP4959136B2 (ja) 2002-12-13 2012-06-20 イミューノメディクス、インコーポレイテッド 細胞内で開裂可能な結合を有する免疫接合体
US20040202666A1 (en) 2003-01-24 2004-10-14 Immunomedics, Inc. Anti-cancer anthracycline drug-antibody conjugates
AU2005216978A1 (en) 2004-02-26 2005-09-09 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
EP1725586B1 (en) 2004-03-02 2015-01-14 Seattle Genetics, Inc. Partially loaded antibodies and methods of their conjugation
EP1747021B1 (en) 2004-05-19 2015-09-09 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Self-immolative linkers and drug conjugates
CA2567520A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Genentech, Inc. Maytansinoid-antibody conjugates
EP1771482B1 (en) 2004-07-22 2014-08-20 Genentech, Inc. Her2 antibody composition
US8802820B2 (en) 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
EP1817341A2 (en) 2004-11-29 2007-08-15 Seattle Genetics, Inc. Engineered antibodies and immunoconjugates
CN101141981A (zh) 2005-01-21 2008-03-12 健泰科生物技术公司 Her抗体的固定剂量给药
DE102005009084A1 (de) 2005-02-28 2006-08-31 Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh Proteinbindende Anthrazyklin-Peptid-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE102005009099A1 (de) 2005-02-28 2006-08-31 Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh Proteinbindende Camptothecin-Peptid-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel
US7833979B2 (en) 2005-04-22 2010-11-16 Amgen Inc. Toxin peptide therapeutic agents
RU2406760C3 (ru) 2005-05-09 2017-11-28 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами
AR056857A1 (es) 2005-12-30 2007-10-24 U3 Pharma Ag Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos
US20080131428A1 (en) 2006-02-24 2008-06-05 Arius Research, Inc. Cytotoxicity mediation of cells evidencing surface expression of TROP-2
CN103030696B (zh) 2006-05-30 2016-09-28 健泰科生物技术公司 抗体和免疫偶联物及其用途
ITMI20061473A1 (it) 2006-07-26 2008-01-27 Indena Spa Derivati della camptotecina ad attivita antitumorale
CN101687838A (zh) 2006-12-21 2010-03-31 先灵公司 抑制ksp驱动蛋白活性的吡咯并[3,2-a]吡啶衍生物
PT2716301T (pt) 2007-02-16 2017-07-04 Merrimack Pharmaceuticals Inc Anticorpos contra erbb3 e suas utilizações
CN101687021B (zh) 2007-03-22 2013-04-17 斯隆-凯特琳癌症研究院 单克隆抗体8h9的应用
BRPI0812913B8 (pt) 2007-06-18 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme anticorpos monoclonais ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotideo, método para produzir os referidos anticorpos ou fragmentos de anticorpos, composição que os compreende e uso dos mesmos
KR101892411B1 (ko) 2008-04-30 2018-08-27 이뮤노젠 아이엔씨 가교제 및 그 용도
ES2544971T3 (es) 2008-05-13 2015-09-07 Genentech, Inc. Análisis de conjugados de fármacos y anticuerpos mediante espectrometría de masas con captura por afinidad basada en esferas
BRPI0921586A2 (pt) 2008-11-18 2019-09-24 Merrimack Pharmaceuticals Inc articuladores de albumina de soro humana e conjugados destes
NZ717213A (en) 2008-12-09 2017-10-27 Genentech Inc Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
EP3903829B1 (en) 2009-02-13 2023-05-03 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
KR20120104158A (ko) 2009-07-22 2012-09-20 엔즌 파마슈티칼스, 인코포레이티드 7-에틸-10-히드록시캠토테신의 다분지형 중합 컨쥬게이트와 ｈｅｒ２ 수용체 길항제를 병용하여 ｈｅｒ２ 양성 암을 치료하는 방법
JP5829520B2 (ja) 2009-08-20 2015-12-09 国立大学法人 千葉大学 コルヒチン誘導体
WO2011038159A2 (en) 2009-09-24 2011-03-31 Seattle Genetics, Inc. Dr5 ligand drug conjugates
ES2647466T3 (es) 2009-11-13 2017-12-21 Daiichi Sankyo Europe Gmbh Materiales y métodos para tratar o prevenir las enfermedades asociadas a HER-3
PL3279215T3 (pl) 2009-11-24 2020-06-29 Medimmune Limited Ukierunkowane środki wiążące przeciwko B7-H1
CA2782194C (en) 2009-12-02 2018-01-16 Immunomedics, Inc. Combination of radiolabelled antibodies (rait) and antibody-drug conjugates (adc) for treatment of pancreatic cancer
WO2011143209A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting nuclear hormone receptor activity
WO2011145744A1 (ja) 2010-05-17 2011-11-24 株式会社リブテック in vivoで抗腫瘍活性を有する抗ヒトTROP-2抗体
WO2011146638A1 (en) 2010-05-18 2011-11-24 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
EP2594589A1 (en) 2010-06-10 2013-05-22 Sapporo Medical University ANTI-Trop-2 ANTIBODY
CA2804185C (en) 2010-07-12 2017-03-21 Covx Technologies Ireland Limited Multifunctional antibody conjugates
WO2012019024A2 (en) 2010-08-04 2012-02-09 Immunogen, Inc. Her3-binding molecules and immunoconjugates thereof
JP2013540694A (ja) 2010-08-06 2013-11-07 ウー３・フアルマ・ゲー・エム・ベー・ハー Ｈｅｒ３結合剤の前立腺治療における使用
US20130330350A1 (en) 2010-11-09 2013-12-12 Medimmune, Llc Antibody Scaffold For Homogenous Conjugation
CN103313990B (zh) 2010-11-17 2016-07-20 基因泰克公司 丙氨酰美登醇抗体偶联物
JP5936702B2 (ja) 2011-11-11 2016-06-22 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション Ｔｒｏｐ−２に対して特異的な抗体およびこれらの使用
US9427464B2 (en) 2011-11-22 2016-08-30 Chiome Bioscience Inc. Anti-human TROP-2 antibody having an antitumor activity in vivo
CN103987405B (zh) 2011-11-28 2017-03-29 默克专利股份公司 抗pd‑l1抗体及其用途
BR112014014763A8 (pt) 2011-12-14 2017-07-04 Seattle Genetics Inc novos conjugados de anticorpo-medicamento (adcs) e uso dos mesmos
US20130280282A1 (en) 2012-04-24 2013-10-24 Daiichi Sankyo Co., Ltd. Dr5 ligand drug conjugates
CA2876706A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 Ambrx, Inc. Anti-psma antibodies conjugated to nuclear receptor ligand polypeptides
KR102237639B1 (ko) 2012-10-11 2021-04-07 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 콘주게이트
US9872924B2 (en) 2012-10-19 2018-01-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure
US9814784B2 (en) 2013-01-03 2017-11-14 Celltrion, Inc. Antibody-linker-drug conjugate, preparation method therefor, and anticancer drug composition containing same
CN116987193A (zh) 2013-12-25 2023-11-03 第一三共株式会社 抗trop2抗体－药物偶联物
IL278891B2 (en) * 2014-01-31 2024-06-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-HER2 drug-antibody conjugates, preparations containing them and their uses
JP2017114763A (ja) 2014-03-26 2017-06-29 第一三共株式会社 抗ｃｄ９８抗体−薬物コンジュゲート
KR101937549B1 (ko) 2014-04-10 2019-01-10 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항her3 항체-약물 콘주게이트
US11185594B2 (en) 2014-04-10 2021-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited (Anti-HER2 antibody)-drug conjugate
SG10201912575RA (en) * 2016-12-12 2020-02-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Combination of antibody-drug conjugate and immune checkpoint inhibitor

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