JP2011523628A5

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Publication number: JP2011523628A5
Application number: JP2011507633A
Authority: JP
Filing date: 2009-04-30
Publication date: 2012-06-14

Claims

式（１）または（１’）の化合物であって：
Ｚ−Ｘ_ｌ−（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−）_ｎ−Ｙ_ｐ−Ｄ（１）
Ｄ−Ｙ_ｐ−（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−）_ｎ−Ｘ_ｌ−Ｚ（１’）
［式中：
Ｚは、細胞結合剤とアミドまたはチオエーテル結合を形成することができる反応性官能基を表わし；
Ｄは、薬物を表わし；
Ｘは、細胞結合剤に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合またはエーテル結合により結合する、脂肪族、芳香族または複素環式の基を表わし；
Ｙは、薬物に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合、エーテル結合、アミン結合、炭素−炭素結合、およびヒドラゾン結合からなる群から選択される共有結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の基を表わし；
ｌは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｎは、１から２０００までの整数である］
である、前記化合物。
式（２）または（２’）の細胞結合剤−細胞毒薬コンジュゲートであって：
ＣＢ−［Ｘ_ｌ−（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−）_ｎ−Ｙ_ｐ−Ｄ］_ｍ（２）
［Ｄ−Ｙ_ｐ−（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−）_ｎ−Ｘ_ｌ］_ｍ−ＣＢ（２’）
［式中：
ＣＢは、細胞結合剤を表わし；
Ｄは、薬物を表わし；
Ｘは、細胞結合剤に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合またはエーテル結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の基を表わし；
Ｙは、薬物に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合、エーテル結合、アミン結合、炭素−炭素結合、およびヒドラゾン結合からなる群から選択される共有結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の基を表わし；
ｌは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｍは、２から１５までの整数であり；
ｎは、１から２０００までの整数である］
である、前記コンジュゲート。
式（３）または（３’）の化合物であって：
Ｚ−Ｘ_ｌ−（−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｏ−）_ｎ−Ｙ−Ｄ（３）
Ｄ−Ｙ−（−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｏ−）_ｎ−Ｘ_ｌ−Ｚ（３’）
［式中：
Ｚは、細胞結合剤とアミドまたはチオエーテル結合を形成することができる反応性官能基を表わし；
Ｄは、薬物を表わし；
Ｘは、細胞結合剤に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合またはエーテル結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の基を表わし；
Ｙは、薬物にジスルフィド結合により結合した、脂肪族、非芳香族複数環式または芳香族複素環式の基を表わし；
ｌは、０または１であり；
ｎは、１から１４までの整数である］
である、前記化合物。
式（４）または（４’）の細胞結合剤−細胞毒薬コンジュゲートであって：
ＣＢ−（Ｘ_ｌ−（−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｏ−）_ｎ−Ｙ−Ｄ）_ｍ（４）
［Ｄ−Ｙ−（−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｏ−）_ｎ−Ｘ_ｌ］_ｍ−ＣＢ（４’）
［式中：
ＣＢは、細胞結合剤を表わし；
Ｄは、薬物を表わし；
Ｘは、細胞結合剤に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合またはエーテル結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の基を表わし；
Ｙは、薬物に、ジスルフィド結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の基を表わし；
ｌは、０または１であり；
ｍは、３から８までの整数であり；
ｎは、１から１４までの整数である］
である、前記コンジュゲート。
細胞結合剤が、抗体、一本鎖抗体、標的細胞に優先的に結合する抗体フラグメント、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、標的細胞に特異的に結合するフラグメント、抗体模倣体アドネクチン類、ＤＡＲＰｉｎ類、リンホカイン、サイトカイン、ホルモン、増殖因子、酵素、または栄養素輸送分子である、請求項２または４に記載のコンジュゲート。
細胞結合剤が、表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）モノクローナル抗体、表面再構成一本鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に優先的に結合する表面再構成モノクローナル抗体フラグメントである、請求項２または４に記載のコンジュゲート。
細胞結合剤が、ヒト化モノクローナル抗体、ヒト化一本鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に優先的に結合するヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項２または４に記載のコンジュゲート。
抗体が、キメラ抗体、キメラ抗体フラグメント、ドメイン抗体、またはそのドメイン抗体フラグメントである、請求項５に記載のコンジュゲート。
抗体が、ＭＹ９、抗−Ｂ４、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ１１、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２６、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ７９、ＣＤ１０５、ＣＤ１３８、ＥｐｈＡ受容体、ＥｐｈＢ受容体、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、メソテリン、ｃｒｉｐｔｏ、α_ｖβ_３、α_ｖβ_５、α_ｖβ_６インテグリンまたはＣ２４２である、請求項５に記載のコンジュゲート。
抗体が、Ｍｙ９−６、Ｂ４、Ｃ２４２、Ｎ９０１、ＤＳ６、ＥｐｈＡ２受容体、ＣＤ３８、ＩＧＦ−ＩＲ、ＣＮＴＯ９５、Ｂ−Ｂ４、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ビバツズマブ、シブロツズマブ、またはリツキシマブから選択されるヒト化抗体、ヒト抗体、または表面再構成抗体である、請求項５に記載のコンジュゲート。
細胞結合剤が、腫瘍細胞；ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、または黒色腫細胞；ＩＧＦ−ＩＲ、ＣａｎＡｇ、ＥＧＦＲ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＶＥＧＦ、ＴＦ、ＭＹ９、抗−Ｂ４、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ１１、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２６、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ１０５、ＣＤ１３８、ＥｐｈＡ受容体、ＥｐｈＢ受容体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、メソテリン、ｃｒｉｐｔｏ、α_ｖβ_３インテグリン、α_ｖβ_５インテグリン、α_ｖβ_６インテグリン、Ａｐｏ２、およびＣ２４２抗原のうち１以上を発現する細胞；またはインスリン増殖因子受容体、上皮増殖因子受容体、および葉酸受容体を発現する細胞から選択される標的細胞に結合する、請求項２または４に記載のコンジュゲート。
腫瘍細胞が、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞性肺癌細胞、および精巣癌細胞から選択される、請求項１１に記載のコンジュゲート。
有効量の請求項２または４に記載の薬物−細胞結合剤コンジュゲート、その医薬的に許容できる塩または溶媒和物、および医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
その組成物による処置に対して感受性の疾患を処置するための医薬組成物であって、当該医薬組成物は請求項２または４に記載のコンジュゲートを含み、そして患者に非経口で投与される、前記医薬組成物。
疾患が、腫瘍、自己免疫疾患、移植片拒絶、移植片対宿主疾患、ウイルス感染症、および寄生虫感染症から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
腫瘍が、肺、血液、血漿、乳腺、大腸、前立腺、腎臓、膵臓、脳、骨、卵巣、精巣、およびリンパ器官の癌のうち１種類以上から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
腫瘍が、ＩＧＦ−ＩＲ、ＦＯＬＲ１、ＣａｎＡｇ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ２、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＶＥＧＦ、ＴＦ、ＭＹ９、抗−Ｂ４、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ１１、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２６、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ１０５、ＣＤ１３８、ＥｐｈＡ、ＥｐｈＢ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、メソテリン、ｃｒｉｐｔｏ、α_ｖβ_３インテグリン、α_ｖβ_５インテグリン、α_ｖβ_６インテグリン、Ａｐｏ２、およびＣ２４２抗原のうち１以上を発現する、請求項１５に記載の医薬組成物。
化合物が、以下：

［式中、ＲはＨであり且つｑは１であるか、またはＲはＣＨ_３であり且つｑは２である］
から選択される式により表される、請求項１に記載の化合物。
化合物が、以下の式：

［式中、ＲはＨであり且つｑは１であるか、またはＲはＣＨ_３であり且つｑは２である］
により表される、請求項３に記載の化合物。
コンジュゲートが、以下：

［式中、ＲはＨであり且つｑは１であるか、またはＲはＣＨ_３であり且つｑは２である］
より選択される式により表される、請求項２に記載の細胞結合剤−細胞毒薬コンジュゲート。
コンジュゲートが、以下の式：

［式中、ＲはＨであり且つｑは１であるか、またはＲはＣＨ_３であり且つｑは２である］
により表される、請求項４に記載の細胞結合剤−細胞毒薬コンジュゲート。