JP2019518741A5 - - Google Patents

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JP2019518741A5
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本発明は、開示された実施形態を参照して説明されているが、当業者は、上に詳述した特定の実施例および研究は、本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。本発明の精神から逸脱することなく様々な修正を行うことができることを理解されたい。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
治療有効量のＰＤ−Ｌ１阻害剤および治療有効量の式Ｉの化合物を含む組み合わせであって、
（化１）
Figure 2019518741
式中、
Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ ４ アミノアルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルアミノ、Ｃ ２ −Ｃ ４ アシル、Ｃ ２ −Ｃ ４ アシルアミノ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルチオ、Ｃ １ −Ｃ ４ ペルフルオロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシカルボニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニルまたは複素環式基であり、
Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ ４ アミノアルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルアミノ、Ｃ ２ −Ｃ ４ アシル、Ｃ ２ −Ｃ ４ アシルアミノ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルチオ、Ｃ １ −Ｃ ４ ペルフルオロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシカルボニル、およびフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、およびＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
Ｚは、結合またはＣ １ −Ｃ ４ アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ ２ −であり、
Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、水素またはＣ １ −Ｃ ４ アルキルであり、
Ｒ ３ は、水素またはＣ １ −Ｃ ４ アルキルであり、
Ｒ ４ は、水素または−ＮＨ ２ であり、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、またはＸ ４ のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ ４ アミノアルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルアミノ、Ｃ ２ −Ｃ ４ アシル、Ｃ ２ −Ｃ ４ アシルアミノ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルチオ、Ｃ １ −Ｃ ４ ペルフルオロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ ペルフルオロアルキルオキシ、またはハロゲンもしくはＣ １ −Ｃ ４ アルキルで任意に置換されるＣ １ −Ｃ ４ アルコキシカルボニルであるが、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、またはＸ ４ の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、Ｒ ４ が水素である場合、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、またはＸ ４ のうちの１つは、−ＮＨ ２ 、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である、組み合わせ。
（態様２）
Ｚは結合である、態様１に記載の組み合わせ。
（態様３）
Ｒ ３ は水素である、態様１または２に記載の組み合わせ。
（態様４）
Ａはピリジンである、態様１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様５）
Ｘ ２ はハロゲンである、態様１〜４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様６）
Ｘ ２ はフルオロである、態様１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様７）
Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、水素である、態様１〜６のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様８）
Ｒ ３ は水素である、態様１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様９）
Ｒ ４ は−ＮＨ ２ である、態様１〜８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様１０）
Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ ２ である、態様１〜９のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様１１）
前記式Ｉの化合物が、以下の式を有する、態様１に記載の組み合わせ
（化２）
Figure 2019518741
。
（態様１２）
前記式Ｉの化合物は、Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−［［［（２Ｅ）−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ］メチル］ベンズアミドである、態様１に記載の組み合わせ。
（態様１３）
前記式Ｉの化合物は、約５ｍｇを超える量で存在する、態様１〜１２のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様１４）
前記式Ｉの化合物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの量で存在する、態様１〜１２のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様１５）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはその断片もしくはバリアントである、態様１に記載の組み合わせ。
（態様１６）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は抗体である、態様１５に記載の組み合わせ。
（態様１７）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体はモノクローナル抗体である、態様１５または１６に記載の組み合わせ。
（態様１８）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、ヒト抗体、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはキメラヒト化抗体を含む、態様１５〜１７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様１９）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である、態様１５〜１８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様２０）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を含む、態様１５〜１８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様２１）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９を含む、態様１５〜２０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様２２）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの量で存在する、態様１５〜２０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様２３）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量で存在する、態様１５〜２０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様２４）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの量で存在する、態様１５〜２０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様２５）
前記組み合わせは、がん患者への投与に好適である、態様１〜２４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様２６）
態様１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
（態様２７）
態様１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは態様２６に記載の薬学的組成物を含む、キット。
（態様２８）
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、前記キット中の個々の容器に供給される、態様２７に記載のキット。
（態様２９）
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、異なる製剤を含む、態様２７または２８に記載のキット。
（態様３０）
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物は、経口投与のために製剤化される、態様２７〜２９のいずれか１項に記載のキット。
（態様３１）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤前記組み合わせは、非経口投与用に製剤化される、態様２７〜３０のいずれか１項に記載のキット。
（態様３２）
前記非経口投与は、静脈内（ＩＶ）投与を含む、態様３１に記載の方法。
（態様３３）
少なくとも１つの投与デバイスをさらに含む、態様２７〜３２のいずれか１項に記載のキット。
（態様３４）
前記キット中の構成要素は、滅菌されている、態様２７〜３３のいずれか１項に記載のキット。
（態様３５）
がんを治療するための方法であって、治療有効量の態様１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは態様２６に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
（態様３６）
前記がんは、扁平上皮癌、非扁平上皮癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、メラノーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、膠芽細胞腫、結腸直腸癌、膵臓癌、リンパ腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、または悪性末梢鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）からなる群から選択される固形腫瘍がんである、態様３５に記載の方法。
（態様３７）
前記がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、または結腸直腸癌である、態様３６に記載の方法。
（態様３８）
前記がんは、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、リードステルベルグ病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、態様３５に記載の方法。
（態様３９）
前記がん患者は、治療未経験である、態様３５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（態様４０）
前記がん患者は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、または結腸直腸癌に対して治療未経験である、態様３９に記載の方法。
（態様４１）
前記組み合わせは、一次治療として前記がん患者に投与される、態様３５〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（態様４２）
前記組み合わせは、二次、三次、四次、五次、または六次治療として前記がん患者に投与される、態様３５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（態様４３）
前記組み合わせは、少なくとも１つの抗癌治療による治療後に前記がん患者に投与される、態様３５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（態様４４）
前記抗癌治療は、化学療法、放射線療法、外科手術、標的療法、免疫療法、またはこれらの組み合わせを含む、態様４３に記載の方法。
（態様４５）
前記がんは、少なくとも１つの抗癌剤に耐性がある、態様３５〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（態様４６）
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、同時にまたは連続的に投与される、態様３５〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（態様４７）
前記式Ｉの化合物は、１週間に２〜３回投与される、態様３５〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（態様４８）
前記式Ｉの化合物は、毎日投与される、態様３５〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（態様４９）
ＰＤ−Ｌ１阻害剤および前記式Ｉの化合物は、投与レジメンの１日目に併用投与される、態様３５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（態様５０）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはそのバリアントである、態様３５〜４８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様５１）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体である、態様５０に記載の方法。
（態様５２）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を含む、態様５１に記載の方法。
（態様５３）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ−９３６５５９を含む、態様５１に記載の方法。
（態様５４）
前記組み合わせは、レジメンとして前記患者に投与される、態様３５に記載の方法。
（態様５５）
前記レジメンは、疾患の進行または許容不可能な毒性まで繰り返される、態様５３に記載の方法。
（態様５６）
前記レジメンは、連続投与期間の間に少なくとも１日の休止期間を含む、態様５３に記載の方法。
（態様５７）
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物は、前記レジメンにおいて１週間に２〜３回投与され、前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、２〜３週間毎に投与される、態様５３に記載の方法。
（態様５８）
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物は、前記レジメンにおいて２１日間１日１回投与され、前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体は、２〜３週間毎に投与される、態様５３に記載の方法。
（態様５９）
前記がんを治療する方法は、前記患者の前記がんの転移を阻害する、態様３５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
（態様６０）
前記がんを治療する方法は、前記患者の腫瘍または腫瘍負荷を減少させる、態様３５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
（態様６１）
前記がんを治療する方法は、前記患者における前記がんの既存の転移を阻害する、態様３５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
（態様６２）
前記がんを治療する方法は、前記患者の前記がんの疾患の進行までの時間を延長する、態様３５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
（態様６３）
前記がんを治療する方法は、前記患者の生存を延長させる、態様３５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
（態様６４）
前記がんを治療する方法は、前記患者の無増悪生存期間を増加させる、態様３５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
（態様６５）
骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）のレベルの低下を必要とする患者におけるそのレベルを低下させるための方法であって、治療有効量の態様１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは態様２６に記載の薬学的組成物をそれを必要とする患者に投与することと、前記投与後のＭＤＳＣのレベルを判定することと、を含む、方法。
（態様６６）
調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）のレベルの低下を必要とする患者におけるそのレベルを低下させる方法であって、治療有効量の態様１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは態様２６に記載の薬学的組成物をそれを必要とする患者に投与することと、前記投与後のＴｒｅｇ細胞のレベルを判定することと、を含む、方法。
（態様６７）
がん患者におけるインビボでのナチュラルキラー（ＮＫ）の活性または細胞傷害性Ｔ細胞活性を増強するための方法であって、治療有効量の態様１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは態様２６に記載の薬学的組成物を、前記患者に投与することを含み、前記組み合わせは、前記組み合わせの非存在と比較して前記ＮＫまたは細胞傷害性Ｔ細胞の活性を増加させる、方法。
（態様６８）
がん患者における抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を増強するための方法であって、治療有効量の態様１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは態様２６に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
（態様６９）
がんを治療するための方法であって、治療有効量の、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）およびＰＤ−Ｌ１阻害剤の組み合わせを、治療を必要とし、かつそのがんがＰＤ−１阻害剤でこれまでに治療されたことがある対象に投与することを含む、方法。
（態様７０）
ＰＤ−１阻害剤による治療後の前記がんは、部分的応答をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってＰＤ−１に対する耐性を生じる、態様６９に記載の方法。
（態様７１）
ＰＤ−１阻害剤による治療後のがんは、安定した疾患をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってＰＤ−１に対する耐性を生じる、態様６９に記載の方法。
（態様７２）
ＰＤ−１阻害剤による治療後のがんは、完全な応答をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってＰＤ−１に対する耐性を生じる、態様６９に記載の方法。
（態様７３）
ＰＤ−１阻害剤による治療後のがんは、治療に応答しない、態様６９に記載の方法。
（態様７４）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはその断片もしくはバリアントである、態様６９〜７３に記載の方法。
（態様７５）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗体を含む、態様６９〜７４に記載の方法。
（態様７６）
前記抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、またはＳＴＩ−Ａ１０１５のうちの１つ以上を含む、態様７５に記載の方法。
（態様７７）
前記ＨＤＡＣ阻害剤は、式Ｉの化合物を含み、
（化３）
Figure 2019518741
式中、
Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ ４ アミノアルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルアミノ、Ｃ ２ −Ｃ ４ アシル、Ｃ ２ −Ｃ ４ アシルアミノ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルチオ、Ｃ １ −Ｃ ４ ペルフルオロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシカルボニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニルまたは複素環式基であり、
Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ ４ アミノアルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルアミノ、Ｃ ２ −Ｃ ４ アシル、Ｃ ２ −Ｃ ４ アシルアミノ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルチオ、Ｃ １ −Ｃ ４ ペルフルオロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシカルボニル、およびフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、およびＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
Ｚは、結合またはＣ １ −Ｃ ４ アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ ２ −であり、
Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、水素またはＣ １ −Ｃ ４ アルキルであり、
Ｒ ３ は、水素またはＣ １ −Ｃ ４ アルキルであり、
Ｒ ４ は、水素または−ＮＨ ２ であり、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、またはＸ ４ のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ ４ アミノアルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルアミノ、Ｃ ２ −Ｃ ４ アシル、Ｃ ２ −Ｃ ４ アシルアミノ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルチオ、Ｃ １ −Ｃ ４ ペルフルオロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ ペルフルオロアルキルオキシ、またはハロゲンもしくはＣ １ −Ｃ ４ アルキルで任意に置換されるＣ １ −Ｃ ４ アルコキシカルボニルであるが、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、またはＸ ４ の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、Ｒ ４ が水素である場合、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、またはＸ ４ のうちの１つは、−ＮＨ ２ 、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である、態様６９〜７６に記載の方法。
（態様７８）
前記ＨＤＡＣ阻害剤は、Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−［［［（２Ｅ）−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ］メチル］ベンズアミドである、態様７７に記載の方法。
（態様７９）
前記ＨＤＡＣ阻害剤は、以下の式を有する、態様７７に記載の方法
（化４）
Figure 2019518741
。
（態様８０）
前記ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、ジビノスタット、プラクチノスタット、キシノスタット、アベキシノスタット、ｃｈｒ−３９９６、およびＡＲ−４２からなる群のうちの１つ以上から選択される、態様６９〜７６に記載の方法。
（態様８１）
治療される前記がんは、前立腺、皮膚、卵巣癌；心臓、胎盤、骨格筋、および肺を含む非リンパ様実質性臓器の癌；乳癌；マントル細胞リンパ腫、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、ＰＴＣＬ、腺腫、扁平上皮癌、喉頭癌、唾液腺癌、胸腺腫、および胸腺癌などの種々のリンパ腫を含む頭頸部癌；白血病；網膜の癌；食道の癌；多発性骨髄腫；メラノーマ；結腸直腸癌；肺癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；胆嚢癌；肝臓癌；甲状腺濾胞癌；胃癌；非小細胞肺癌；神経膠腫；尿路上皮癌；膀胱癌；前立腺癌；腎細胞癌；浸潤性腺管癌；ならびに多形性膠芽腫のうちの１つ以上である、態様６９〜８０に記載の方法。

Claims (25)

  1. 治療有効量のＰＤ−Ｌ１阻害剤及び治療有効量の式Ｉの化合物を含む組み合わせ：
    Figure 2019518741
     （式中、
    Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、及び複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニル又は複素環式基であり、
    Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
    Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、ここで、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、及びＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
    Ｚは、結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−であり、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ４は、水素又は−ＮＨ２であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、又はハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４の他のものは、独立して、水素であり、
    ただし、Ｒ４が水素である場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、又はアルキルアミノ基である）。
  2. Ｚが、結合である；
    Ｒ３が、水素である；
    Ａが、ピリジンである；
    Ｘ２が、ハロゲン、特に、フルオロである；
    Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素である；
    Ｒ４が、−ＮＨ２である；又は
    Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２である、請求項１に記載の組み合わせ。
  3. 前記式Ｉの化合物が、下記である、請求項１に記載の組み合わせ：
    Figure 2019518741
     。
  4. 前記式Ｉの化合物が、約５ｍｇを超える量で、又は約５ｍｇ〜約５０ｍｇの量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  5. 前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、もしくはその断片もしくはバリアント；抗体；モノクローナル抗体；ヒト抗体、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラヒト化抗体、特に、ヒト抗体もしくはヒト化抗体；又はデュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、もしくはＳＴＩ−Ａ１０１５、特に、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、もしくはＢＭＳ−９３６５５９である、請求項１に記載の組み合わせ。
  6. 前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体が、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの量；特に、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量；又は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２０ｍｇ／ｋｇの量で存在する、請求項５に記載の組み合わせ。
  7. 前記組み合わせが、がん患者への投与に好適である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせを含む、薬学的組成物。
  9. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ、又は請求項８に記載の薬学的組成物を含む、キット。
  10. 前記組み合わせの前記式Ｉの化合物及び前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、前記キット中の個々の容器に供給される；
    前記組み合わせの前記式Ｉの化合物及び前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、異なる製剤を含む；
    前記組み合わせの前記式Ｉの化合物が、経口投与用に製剤化される；
    前記組み合わせの前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、非経口投与、特に、静脈内（ＩＶ）投与用に製剤化される；
    少なくとも１つの投与デバイスをさらに含む；又は
    前記キット中の構成要素が、滅菌されている、請求項９に記載のキット。
  11. それを必要とする患者においてがんを治療するための薬学的組成物であって、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含み：
    Figure 2019518741
     （式中、
    Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、及び複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニル又は複素環式基であり、
    Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
    Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、ここで、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、及びＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
    Ｚは、結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−であり、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ４は、水素又は−ＮＨ２であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、又はハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４の他のものは、独立して、水素であり、
    ただし、Ｒ４が水素である場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、又はアルキルアミノ基である）、
    該薬学的組成物が、該化合物をＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて該患者に投与するように使用される、前記薬学的組成物。
  12. 前記がんが、扁平上皮癌、非扁平上皮癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、メラノーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、膠芽細胞腫、結腸直腸癌、膵臓癌、リンパ腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、もしくは悪性末梢鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；特に、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、もしくは結腸直腸癌であるか；又は
    前記がんが、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、リードステルベルグ病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１１に記載の薬学的組成物。
  13. 前記がん患者が、治療未経験、特に、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、又は結腸直腸癌に対して治療未経験である、請求項１１又は１２に記載の薬学的組成物。
  14. 前記薬学的組成物が、
    前記化合物を前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて、一次治療として前記がん患者に投与するように；又は
    前記化合物を前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて、二次、三次、四次、五次、又は六次治療として前記がん患者に投与するように；又は
    前記化合物を前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて、少なくとも１つの抗癌治療による治療後に前記がん患者に投与し、特に、該抗癌治療が、化学療法、放射線療法、外科手術、標的療法、免疫療法、又はこれらの組み合わせであるように使用され、かつ
    任意に、前記がんが、少なくとも１つの抗癌剤に耐性があり；又は
    前記化合物及び前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、同時に又は連続的に投与される、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  15. 前記薬学的組成物が、
    前記化合物を、１週間に２〜３回投与するように；又は
    前記化合物を、毎日投与するように；又は
    前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び前記化合物を、投与レジメンの１日目に併用投与するように使用される、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  16. 前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、又はそのバリアントである；特に、前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体であり；より特には、前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、又はＳＴＩ−Ａ１０１５であり；さらにより特には、前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、又はＢＭＳ−９３６５５９である、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  17. 前記薬学的組成物が、前記化合物を前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて、レジメンとして前記患者に投与するように使用され；
    特に、該レジメンが、疾患の進行又は許容不可能な毒性まで繰り返されるか；又は
    該レジメンが、連続投与期間の間に少なくとも１日の休止期間を含むか；又は
    前記化合物が、該レジメンにおいて１週間に２〜３回投与され、かつ前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、２〜３週間毎に投与されるか；又は
    前記化合物が、前記レジメンにおいて２１日間１日１回投与され、かつ前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、２〜３週間毎に投与される、請求項１１に記載の薬学的組成物。
  18. 前記がんの治療が、
    前記患者の前記がんの転移を阻害する；
    前記患者の腫瘍又は腫瘍負荷を減少させる；
    前記患者における前記がんの既存の転移を阻害する；
    前記患者の前記がんの疾患の進行までの時間を延長する；
    前記患者の生存を延長させる；又は
    前記患者の無増悪生存期間を増加させる、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  19. 式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物であって：
    Figure 2019518741
     （式中、
    Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、及び複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニル又は複素環式基であり、
    Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
    Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、ここで、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、及びＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
    Ｚは、結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−であり、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ４は、水素又は−ＮＨ２であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、又はハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４の他のものは、独立して、水素であり、
    ただし、Ｒ４が水素である場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、又はアルキルアミノ基である）、
    該薬学的組成物が、
    （ｉ）それを必要とする患者において骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）のレベルを低下させる；
    （ｉｉ）それを必要とする患者において調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）のレベルを低下させる；
    （ｉｉｉ）がん患者におけるインビボでのナチュラルキラー（ＮＫ）の活性又は細胞傷害性Ｔ細胞活性を増強する；又は
    （ｉｖ）がん患者における抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を増強するためものであり；かつ
    該薬学的組成物が、該化合物をＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて該患者に投与するように使用される、前記薬学的組成物。
  20. 前記化合物が、下記のものである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物：
    Figure 2019518741
     。
  21. ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）を含む、がんを治療するための薬学的組成物であって、
    該薬学的組成物が、該ＨＤＡＣ阻害剤をＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて、その治療を必要とし、かつそのがんがＰＤ−１阻害剤でこれまでに治療されたことがある対象に投与するように使用される、前記薬学的組成物。
  22. 前記ＰＤ−１阻害剤による治療後の前記がんが、部分的応答をもたらしたが、後に疾患の進行に伴って該ＰＤ−１阻害剤に対する耐性を生じる；
    前記ＰＤ−１阻害剤による治療後の前記がんが、安定した疾患をもたらしたが、後に疾患の進行に伴って該ＰＤ−１阻害剤に対する耐性を生じる；
    前記ＰＤ−１阻害剤による治療後の前記がんが、完全な応答をもたらしたが、後に疾患の進行に伴って該ＰＤ−１阻害剤に対する耐性を生じる；又は
    前記ＰＤ−１阻害剤による治療後の前記がんが、治療に応答しない、請求項２１に記載の薬学的組成物。
  23. 前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、又はその断片もしくはバリアントであり；
    特に、前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、抗体であり；
    より特には、該抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１３、ＳＴＩ−Ａ１０１４、又はＳＴＩ−Ａ１０１５である、請求項２１又は２２に記載の薬学的組成物。
  24. 前記ＨＤＡＣ阻害剤が、下記式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり：
    Figure 2019518741
     （式中、
    Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、及び複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニル又は複素環式基であり、
    Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
    Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、ここで、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、及びＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
    Ｚは、結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−であり、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ４は、水素又は−ＮＨ２であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、又はハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４の他のものは、独立して、水素であり、
    ただし、Ｒ４が水素である場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、又はアルキルアミノ基である）、
    特に、前記ＨＤＡＣ阻害剤が、下記のもの：
    Figure 2019518741
     であるか；又は
    前記ＨＤＡＣ阻害剤が、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、ジビノスタット、プラクチノスタット、キシノスタット、アベキシノスタット、ｃｈｒ−３９９６、及びＡＲ−４２からなる群から選択される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  25. 前記がんが、皮膚癌、卵巣癌；心臓、胎盤、又は骨格筋の癌；乳癌；頭頸部癌、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、ＰＴＣＬ、腺腫、扁平上皮癌、喉頭癌、唾液腺癌、胸腺腫、及び胸腺癌；白血病；網膜の癌；食道の癌；多発性骨髄腫；メラノーマ；結腸直腸癌；肺癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；胆嚢癌；肝臓癌；甲状腺濾胞癌；胃癌；非小細胞肺癌；神経膠腫；尿路上皮癌；膀胱癌；前立腺癌；腎細胞癌；浸潤性腺管癌；並びに多形性膠芽腫のうちの１つ以上である、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
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