JP2019518741A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、開示された実施形態を参照して説明されているが、当業者は、上に詳述した特定の実施例および研究は、本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。本発明の精神から逸脱することなく様々な修正を行うことができることを理解されたい。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
治療有効量のPD−L1阻害剤および治療有効量の式Iの化合物を含む組み合わせであって、
(化1)
式中、
Aは、ハロゲン、−OH、−NH 2 、−NO 2 、−CN、−COOH、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、C 1 −C 4 アミノアルキル、C 1 −C 4 アルキルアミノ、C 2 −C 4 アシル、C 2 −C 4 アシルアミノ、C 1 −C 4 アルキルチオ、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキル、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキルオキシ、C 1 −C 4 アルコキシカルボニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される、フェニルまたは複素環式基であり、
Bは、ハロゲン、−OH、−NH 2 、−NO 2 、−CN、−COOH、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、C 1 −C 4 アミノアルキル、C 1 −C 4 アルキルアミノ、C 2 −C 4 アシル、C 2 −C 4 アシルアミノ、C 1 −C 4 アルキルチオ、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキル、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキルオキシ、C 1 −C 4 アルコキシカルボニル、およびフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Yは、直鎖である−CO−を含む部分であり、環Bの重心(W1)と、環Aの重心(W2)と、当該部分Yにおける水素結合受容体としての酸素原子(W3)との間の距離は、それぞれ、W1−W2=約6.0Å、W1−W3=約3.0Å〜約6.0Å、およびW2−W3=約4.0Å〜約8.0Åであり、
Zは、結合またはC 1 −C 4 アルキレン、−O−、−S−、−NH−、−CO−、−CS−、−SO−、または−SO 2 −であり、
R 1 およびR 2 は、独立して、水素またはC 1 −C 4 アルキルであり、
R 3 は、水素またはC 1 −C 4 アルキルであり、
R 4 は、水素または−NH 2 であり、
X 1 、X 2 、X 3 、またはX 4 のうちの1つは、ハロゲン、−OH、−NH 2 、−NO 2 、−CN、−COOH、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、C 1 −C 4 アミノアルキル、C 1 −C 4 アルキルアミノ、C 2 −C 4 アシル、C 2 −C 4 アシルアミノ、C 1 −C 4 アルキルチオ、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキル、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキルオキシ、またはハロゲンもしくはC 1 −C 4 アルキルで任意に置換されるC 1 −C 4 アルコキシカルボニルであるが、X 1 、X 2 、X 3 、またはX 4 の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、R 4 が水素である場合、X 1 、X 2 、X 3 、またはX 4 のうちの1つは、−NH 2 、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である、組み合わせ。
(態様2)
Zは結合である、態様1に記載の組み合わせ。
(態様3)
R 3 は水素である、態様1または2に記載の組み合わせ。
(態様4)
Aはピリジンである、態様1〜3のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様5)
X 2 はハロゲンである、態様1〜4のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様6)
X 2 はフルオロである、態様1〜5のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様7)
R 1 およびR 2 は、独立して、水素である、態様1〜6のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様8)
R 3 は水素である、態様1〜7のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様9)
R 4 は−NH 2 である、態様1〜8のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様10)
Yは−C(O)NH−CH 2 である、態様1〜9のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様11)
前記式Iの化合物が、以下の式を有する、態様1に記載の組み合わせ
(化2)
。
(態様12)
前記式Iの化合物は、N−(2−アミノ−4−フルオロフェニル)−4−[[[(2E)−1−オキソ−3−(3−ピリジニル)−2−プロペン−1−イル]アミノ]メチル]ベンズアミドである、態様1に記載の組み合わせ。
(態様13)
前記式Iの化合物は、約5mgを超える量で存在する、態様1〜12のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様14)
前記式Iの化合物は、約5mg〜約50mgの量で存在する、態様1〜12のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様15)
前記PD−L1阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片(ScFv)、またはその断片もしくはバリアントである、態様1に記載の組み合わせ。
(態様16)
前記PD−L1阻害剤は抗体である、態様15に記載の組み合わせ。
(態様17)
前記PD−L1阻害剤抗体はモノクローナル抗体である、態様15または16に記載の組み合わせ。
(態様18)
前記PD−L1阻害剤抗体は、ヒト抗体、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはキメラヒト化抗体を含む、態様15〜17のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様19)
前記PD−L1阻害剤抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である、態様15〜18のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様20)
前記PD−L1阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、BMS−936559、STI−A1010、STI−A1011、STI−A1012、STI−A1013、STI−A1014、またはSTI−A1015(Sorrento Therapeutics)を含む、態様15〜18のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様21)
前記PD−L1阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはBMS−936559を含む、態様15〜20のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様22)
前記PD−L1阻害剤抗体は、約0.1mg/kg〜約30mg/kgの量で存在する、態様15〜20のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様23)
前記PD−L1阻害剤抗体は、約0.5mg/kg〜約15mg/kgの量で存在する、態様15〜20のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様24)
前記PD−L1阻害剤抗体は、約0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、または20mg/kgの量で存在する、態様15〜20のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様25)
前記組み合わせは、がん患者への投与に好適である、態様1〜24のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様26)
態様1〜25のいずれか1項に記載の組み合わせと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
(態様27)
態様1〜25のいずれか1項に記載の組み合わせまたは態様26に記載の薬学的組成物を含む、キット。
(態様28)
前記組み合わせの前記式Iの化合物および前記PD−L1阻害剤は、前記キット中の個々の容器に供給される、態様27に記載のキット。
(態様29)
前記組み合わせの前記式Iの化合物および前記PD−L1阻害剤は、異なる製剤を含む、態様27または28に記載のキット。
(態様30)
前記組み合わせの前記式Iの化合物は、経口投与のために製剤化される、態様27〜29のいずれか1項に記載のキット。
(態様31)
前記PD−L1阻害剤前記組み合わせは、非経口投与用に製剤化される、態様27〜30のいずれか1項に記載のキット。
(態様32)
前記非経口投与は、静脈内(IV)投与を含む、態様31に記載の方法。
(態様33)
少なくとも1つの投与デバイスをさらに含む、態様27〜32のいずれか1項に記載のキット。
(態様34)
前記キット中の構成要素は、滅菌されている、態様27〜33のいずれか1項に記載のキット。
(態様35)
がんを治療するための方法であって、治療有効量の態様1〜25のいずれか1項に記載の組み合わせまたは態様26に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
(態様36)
前記がんは、扁平上皮癌、非扁平上皮癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、メラノーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、膠芽細胞腫、結腸直腸癌、膵臓癌、リンパ腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、または悪性末梢鞘腫瘍(MPNST)からなる群から選択される固形腫瘍がんである、態様35に記載の方法。
(態様37)
前記がんは、非小細胞肺癌(NSCLC)、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、または結腸直腸癌である、態様36に記載の方法。
(態様38)
前記がんは、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、ホジキンリンパ腫、リードステルベルグ病、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、または慢性リンパ性白血病(CLL)である、態様35に記載の方法。
(態様39)
前記がん患者は、治療未経験である、態様35〜38のいずれか1項に記載の方法。
(態様40)
前記がん患者は、非小細胞肺癌(NSCLC)、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、または結腸直腸癌に対して治療未経験である、態様39に記載の方法。
(態様41)
前記組み合わせは、一次治療として前記がん患者に投与される、態様35〜40のいずれか1項に記載の方法。
(態様42)
前記組み合わせは、二次、三次、四次、五次、または六次治療として前記がん患者に投与される、態様35〜38のいずれか1項に記載の方法。
(態様43)
前記組み合わせは、少なくとも1つの抗癌治療による治療後に前記がん患者に投与される、態様35〜38のいずれか1項に記載の方法。
(態様44)
前記抗癌治療は、化学療法、放射線療法、外科手術、標的療法、免疫療法、またはこれらの組み合わせを含む、態様43に記載の方法。
(態様45)
前記がんは、少なくとも1つの抗癌剤に耐性がある、態様35〜44のいずれか1項に記載の方法。
(態様46)
前記組み合わせの前記式Iの化合物および前記PD−L1阻害剤は、同時にまたは連続的に投与される、態様35〜44のいずれか1項に記載の方法。
(態様47)
前記式Iの化合物は、1週間に2〜3回投与される、態様35〜46のいずれか1項に記載の方法。
(態様48)
前記式Iの化合物は、毎日投与される、態様35〜46のいずれか1項に記載の方法。
(態様49)
PD−L1阻害剤および前記式Iの化合物は、投与レジメンの1日目に併用投与される、態様35〜47のいずれか1項に記載の方法。
(態様50)
前記PD−L1阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片(ScFv)、またはそのバリアントである、態様35〜48のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様51)
前記PD−L1阻害剤は、PD−L1阻害剤抗体である、態様50に記載の方法。
(態様52)
前記PD−L1阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、BMS−936559、STI−A1010、STI−A1011、STI−A1012、STI−A1013、STI−A1014、またはSTI−A1015(Sorrento Therapeutics)を含む、態様51に記載の方法。
(態様53)
前記PD−L1阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはBMS−936559を含む、態様51に記載の方法。
(態様54)
前記組み合わせは、レジメンとして前記患者に投与される、態様35に記載の方法。
(態様55)
前記レジメンは、疾患の進行または許容不可能な毒性まで繰り返される、態様53に記載の方法。
(態様56)
前記レジメンは、連続投与期間の間に少なくとも1日の休止期間を含む、態様53に記載の方法。
(態様57)
前記組み合わせの前記式Iの化合物は、前記レジメンにおいて1週間に2〜3回投与され、前記PD−L1阻害剤抗体は、2〜3週間毎に投与される、態様53に記載の方法。
(態様58)
前記組み合わせの前記式Iの化合物は、前記レジメンにおいて21日間1日1回投与され、前記PD−L1阻害剤抗体は、2〜3週間毎に投与される、態様53に記載の方法。
(態様59)
前記がんを治療する方法は、前記患者の前記がんの転移を阻害する、態様35〜57のいずれか1項に記載の方法。
(態様60)
前記がんを治療する方法は、前記患者の腫瘍または腫瘍負荷を減少させる、態様35〜57のいずれか1項に記載の方法。
(態様61)
前記がんを治療する方法は、前記患者における前記がんの既存の転移を阻害する、態様35〜57のいずれか1項に記載の方法。
(態様62)
前記がんを治療する方法は、前記患者の前記がんの疾患の進行までの時間を延長する、態様35〜57のいずれか1項に記載の方法。
(態様63)
前記がんを治療する方法は、前記患者の生存を延長させる、態様35〜57のいずれか1項に記載の方法。
(態様64)
前記がんを治療する方法は、前記患者の無増悪生存期間を増加させる、態様35〜57のいずれか1項に記載の方法。
(態様65)
骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)のレベルの低下を必要とする患者におけるそのレベルを低下させるための方法であって、治療有効量の態様1〜25のいずれか1項に記載の組み合わせまたは態様26に記載の薬学的組成物をそれを必要とする患者に投与することと、前記投与後のMDSCのレベルを判定することと、を含む、方法。
(態様66)
調節性T細胞(Treg細胞)のレベルの低下を必要とする患者におけるそのレベルを低下させる方法であって、治療有効量の態様1〜25のいずれか1項に記載の組み合わせまたは態様26に記載の薬学的組成物をそれを必要とする患者に投与することと、前記投与後のTreg細胞のレベルを判定することと、を含む、方法。
(態様67)
がん患者におけるインビボでのナチュラルキラー(NK)の活性または細胞傷害性T細胞活性を増強するための方法であって、治療有効量の態様1〜25のいずれか1項に記載の組み合わせまたは態様26に記載の薬学的組成物を、前記患者に投与することを含み、前記組み合わせは、前記組み合わせの非存在と比較して前記NKまたは細胞傷害性T細胞の活性を増加させる、方法。
(態様68)
がん患者における抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を増強するための方法であって、治療有効量の態様1〜25のいずれか1項に記載の組み合わせまたは態様26に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
(態様69)
がんを治療するための方法であって、治療有効量の、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAC阻害剤)およびPD−L1阻害剤の組み合わせを、治療を必要とし、かつそのがんがPD−1阻害剤でこれまでに治療されたことがある対象に投与することを含む、方法。
(態様70)
PD−1阻害剤による治療後の前記がんは、部分的応答をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってPD−1に対する耐性を生じる、態様69に記載の方法。
(態様71)
PD−1阻害剤による治療後のがんは、安定した疾患をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってPD−1に対する耐性を生じる、態様69に記載の方法。
(態様72)
PD−1阻害剤による治療後のがんは、完全な応答をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってPD−1に対する耐性を生じる、態様69に記載の方法。
(態様73)
PD−1阻害剤による治療後のがんは、治療に応答しない、態様69に記載の方法。
(態様74)
前記PD−L1阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片(ScFv)、またはその断片もしくはバリアントである、態様69〜73に記載の方法。
(態様75)
前記PD−L1阻害剤は、抗体を含む、態様69〜74に記載の方法。
(態様76)
前記抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、BMS−936559、STI−A1010、STI−A1011、STI−A1012、STI−A1013、STI−A1014、またはSTI−A1015のうちの1つ以上を含む、態様75に記載の方法。
(態様77)
前記HDAC阻害剤は、式Iの化合物を含み、
(化3)
式中、
Aは、ハロゲン、−OH、−NH 2 、−NO 2 、−CN、−COOH、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、C 1 −C 4 アミノアルキル、C 1 −C 4 アルキルアミノ、C 2 −C 4 アシル、C 2 −C 4 アシルアミノ、C 1 −C 4 アルキルチオ、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキル、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキルオキシ、C 1 −C 4 アルコキシカルボニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される、フェニルまたは複素環式基であり、
Bは、ハロゲン、−OH、−NH 2 、−NO 2 、−CN、−COOH、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、C 1 −C 4 アミノアルキル、C 1 −C 4 アルキルアミノ、C 2 −C 4 アシル、C 2 −C 4 アシルアミノ、C 1 −C 4 アルキルチオ、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキル、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキルオキシ、C 1 −C 4 アルコキシカルボニル、およびフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Yは、直鎖である−CO−を含む部分であり、環Bの重心(W1)と、環Aの重心(W2)と、当該部分Yにおける水素結合受容体としての酸素原子(W3)との間の距離は、それぞれ、W1−W2=約6.0Å、W1−W3=約3.0Å〜約6.0Å、およびW2−W3=約4.0Å〜約8.0Åであり、
Zは、結合またはC 1 −C 4 アルキレン、−O−、−S−、−NH−、−CO−、−CS−、−SO−、または−SO 2 −であり、
R 1 およびR 2 は、独立して、水素またはC 1 −C 4 アルキルであり、
R 3 は、水素またはC 1 −C 4 アルキルであり、
R 4 は、水素または−NH 2 であり、
X 1 、X 2 、X 3 、またはX 4 のうちの1つは、ハロゲン、−OH、−NH 2 、−NO 2 、−CN、−COOH、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、C 1 −C 4 アミノアルキル、C 1 −C 4 アルキルアミノ、C 2 −C 4 アシル、C 2 −C 4 アシルアミノ、C 1 −C 4 アルキルチオ、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキル、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキルオキシ、またはハロゲンもしくはC 1 −C 4 アルキルで任意に置換されるC 1 −C 4 アルコキシカルボニルであるが、X 1 、X 2 、X 3 、またはX 4 の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、R 4 が水素である場合、X 1 、X 2 、X 3 、またはX 4 のうちの1つは、−NH 2 、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である、態様69〜76に記載の方法。
(態様78)
前記HDAC阻害剤は、N−(2−アミノ−4−フルオロフェニル)−4−[[[(2E)−1−オキソ−3−(3−ピリジニル)−2−プロペン−1−イル]アミノ]メチル]ベンズアミドである、態様77に記載の方法。
(態様79)
前記HDAC阻害剤は、以下の式を有する、態様77に記載の方法
(化4)
。
(態様80)
前記HDAC阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、ジビノスタット、プラクチノスタット、キシノスタット、アベキシノスタット、chr−3996、およびAR−42からなる群のうちの1つ以上から選択される、態様69〜76に記載の方法。
(態様81)
治療される前記がんは、前立腺、皮膚、卵巣癌;心臓、胎盤、骨格筋、および肺を含む非リンパ様実質性臓器の癌;乳癌;マントル細胞リンパ腫、非ホジキンB細胞リンパ腫、PTCL、腺腫、扁平上皮癌、喉頭癌、唾液腺癌、胸腺腫、および胸腺癌などの種々のリンパ腫を含む頭頸部癌;白血病;網膜の癌;食道の癌;多発性骨髄腫;メラノーマ;結腸直腸癌;肺癌;子宮頸癌;子宮内膜癌;胆嚢癌;肝臓癌;甲状腺濾胞癌;胃癌;非小細胞肺癌;神経膠腫;尿路上皮癌;膀胱癌;前立腺癌;腎細胞癌;浸潤性腺管癌;ならびに多形性膠芽腫のうちの1つ以上である、態様69〜80に記載の方法。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
治療有効量のPD−L1阻害剤および治療有効量の式Iの化合物を含む組み合わせであって、
(化1)
式中、
Aは、ハロゲン、−OH、−NH 2 、−NO 2 、−CN、−COOH、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、C 1 −C 4 アミノアルキル、C 1 −C 4 アルキルアミノ、C 2 −C 4 アシル、C 2 −C 4 アシルアミノ、C 1 −C 4 アルキルチオ、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキル、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキルオキシ、C 1 −C 4 アルコキシカルボニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される、フェニルまたは複素環式基であり、
Bは、ハロゲン、−OH、−NH 2 、−NO 2 、−CN、−COOH、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、C 1 −C 4 アミノアルキル、C 1 −C 4 アルキルアミノ、C 2 −C 4 アシル、C 2 −C 4 アシルアミノ、C 1 −C 4 アルキルチオ、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキル、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキルオキシ、C 1 −C 4 アルコキシカルボニル、およびフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Yは、直鎖である−CO−を含む部分であり、環Bの重心(W1)と、環Aの重心(W2)と、当該部分Yにおける水素結合受容体としての酸素原子(W3)との間の距離は、それぞれ、W1−W2=約6.0Å、W1−W3=約3.0Å〜約6.0Å、およびW2−W3=約4.0Å〜約8.0Åであり、
Zは、結合またはC 1 −C 4 アルキレン、−O−、−S−、−NH−、−CO−、−CS−、−SO−、または−SO 2 −であり、
R 1 およびR 2 は、独立して、水素またはC 1 −C 4 アルキルであり、
R 3 は、水素またはC 1 −C 4 アルキルであり、
R 4 は、水素または−NH 2 であり、
X 1 、X 2 、X 3 、またはX 4 のうちの1つは、ハロゲン、−OH、−NH 2 、−NO 2 、−CN、−COOH、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、C 1 −C 4 アミノアルキル、C 1 −C 4 アルキルアミノ、C 2 −C 4 アシル、C 2 −C 4 アシルアミノ、C 1 −C 4 アルキルチオ、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキル、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキルオキシ、またはハロゲンもしくはC 1 −C 4 アルキルで任意に置換されるC 1 −C 4 アルコキシカルボニルであるが、X 1 、X 2 、X 3 、またはX 4 の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、R 4 が水素である場合、X 1 、X 2 、X 3 、またはX 4 のうちの1つは、−NH 2 、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である、組み合わせ。
(態様2)
Zは結合である、態様1に記載の組み合わせ。
(態様3)
R 3 は水素である、態様1または2に記載の組み合わせ。
(態様4)
Aはピリジンである、態様1〜3のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様5)
X 2 はハロゲンである、態様1〜4のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様6)
X 2 はフルオロである、態様1〜5のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様7)
R 1 およびR 2 は、独立して、水素である、態様1〜6のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様8)
R 3 は水素である、態様1〜7のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様9)
R 4 は−NH 2 である、態様1〜8のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様10)
Yは−C(O)NH−CH 2 である、態様1〜9のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様11)
前記式Iの化合物が、以下の式を有する、態様1に記載の組み合わせ
(化2)
。
(態様12)
前記式Iの化合物は、N−(2−アミノ−4−フルオロフェニル)−4−[[[(2E)−1−オキソ−3−(3−ピリジニル)−2−プロペン−1−イル]アミノ]メチル]ベンズアミドである、態様1に記載の組み合わせ。
(態様13)
前記式Iの化合物は、約5mgを超える量で存在する、態様1〜12のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様14)
前記式Iの化合物は、約5mg〜約50mgの量で存在する、態様1〜12のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様15)
前記PD−L1阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片(ScFv)、またはその断片もしくはバリアントである、態様1に記載の組み合わせ。
(態様16)
前記PD−L1阻害剤は抗体である、態様15に記載の組み合わせ。
(態様17)
前記PD−L1阻害剤抗体はモノクローナル抗体である、態様15または16に記載の組み合わせ。
(態様18)
前記PD−L1阻害剤抗体は、ヒト抗体、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはキメラヒト化抗体を含む、態様15〜17のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様19)
前記PD−L1阻害剤抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である、態様15〜18のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様20)
前記PD−L1阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、BMS−936559、STI−A1010、STI−A1011、STI−A1012、STI−A1013、STI−A1014、またはSTI−A1015(Sorrento Therapeutics)を含む、態様15〜18のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様21)
前記PD−L1阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはBMS−936559を含む、態様15〜20のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様22)
前記PD−L1阻害剤抗体は、約0.1mg/kg〜約30mg/kgの量で存在する、態様15〜20のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様23)
前記PD−L1阻害剤抗体は、約0.5mg/kg〜約15mg/kgの量で存在する、態様15〜20のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様24)
前記PD−L1阻害剤抗体は、約0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、または20mg/kgの量で存在する、態様15〜20のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様25)
前記組み合わせは、がん患者への投与に好適である、態様1〜24のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様26)
態様1〜25のいずれか1項に記載の組み合わせと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
(態様27)
態様1〜25のいずれか1項に記載の組み合わせまたは態様26に記載の薬学的組成物を含む、キット。
(態様28)
前記組み合わせの前記式Iの化合物および前記PD−L1阻害剤は、前記キット中の個々の容器に供給される、態様27に記載のキット。
(態様29)
前記組み合わせの前記式Iの化合物および前記PD−L1阻害剤は、異なる製剤を含む、態様27または28に記載のキット。
(態様30)
前記組み合わせの前記式Iの化合物は、経口投与のために製剤化される、態様27〜29のいずれか1項に記載のキット。
(態様31)
前記PD−L1阻害剤前記組み合わせは、非経口投与用に製剤化される、態様27〜30のいずれか1項に記載のキット。
(態様32)
前記非経口投与は、静脈内(IV)投与を含む、態様31に記載の方法。
(態様33)
少なくとも1つの投与デバイスをさらに含む、態様27〜32のいずれか1項に記載のキット。
(態様34)
前記キット中の構成要素は、滅菌されている、態様27〜33のいずれか1項に記載のキット。
(態様35)
がんを治療するための方法であって、治療有効量の態様1〜25のいずれか1項に記載の組み合わせまたは態様26に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
(態様36)
前記がんは、扁平上皮癌、非扁平上皮癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、メラノーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、膠芽細胞腫、結腸直腸癌、膵臓癌、リンパ腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、または悪性末梢鞘腫瘍(MPNST)からなる群から選択される固形腫瘍がんである、態様35に記載の方法。
(態様37)
前記がんは、非小細胞肺癌(NSCLC)、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、または結腸直腸癌である、態様36に記載の方法。
(態様38)
前記がんは、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、ホジキンリンパ腫、リードステルベルグ病、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、または慢性リンパ性白血病(CLL)である、態様35に記載の方法。
(態様39)
前記がん患者は、治療未経験である、態様35〜38のいずれか1項に記載の方法。
(態様40)
前記がん患者は、非小細胞肺癌(NSCLC)、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、または結腸直腸癌に対して治療未経験である、態様39に記載の方法。
(態様41)
前記組み合わせは、一次治療として前記がん患者に投与される、態様35〜40のいずれか1項に記載の方法。
(態様42)
前記組み合わせは、二次、三次、四次、五次、または六次治療として前記がん患者に投与される、態様35〜38のいずれか1項に記載の方法。
(態様43)
前記組み合わせは、少なくとも1つの抗癌治療による治療後に前記がん患者に投与される、態様35〜38のいずれか1項に記載の方法。
(態様44)
前記抗癌治療は、化学療法、放射線療法、外科手術、標的療法、免疫療法、またはこれらの組み合わせを含む、態様43に記載の方法。
(態様45)
前記がんは、少なくとも1つの抗癌剤に耐性がある、態様35〜44のいずれか1項に記載の方法。
(態様46)
前記組み合わせの前記式Iの化合物および前記PD−L1阻害剤は、同時にまたは連続的に投与される、態様35〜44のいずれか1項に記載の方法。
(態様47)
前記式Iの化合物は、1週間に2〜3回投与される、態様35〜46のいずれか1項に記載の方法。
(態様48)
前記式Iの化合物は、毎日投与される、態様35〜46のいずれか1項に記載の方法。
(態様49)
PD−L1阻害剤および前記式Iの化合物は、投与レジメンの1日目に併用投与される、態様35〜47のいずれか1項に記載の方法。
(態様50)
前記PD−L1阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片(ScFv)、またはそのバリアントである、態様35〜48のいずれか1項に記載の組み合わせ。
(態様51)
前記PD−L1阻害剤は、PD−L1阻害剤抗体である、態様50に記載の方法。
(態様52)
前記PD−L1阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、BMS−936559、STI−A1010、STI−A1011、STI−A1012、STI−A1013、STI−A1014、またはSTI−A1015(Sorrento Therapeutics)を含む、態様51に記載の方法。
(態様53)
前記PD−L1阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはBMS−936559を含む、態様51に記載の方法。
(態様54)
前記組み合わせは、レジメンとして前記患者に投与される、態様35に記載の方法。
(態様55)
前記レジメンは、疾患の進行または許容不可能な毒性まで繰り返される、態様53に記載の方法。
(態様56)
前記レジメンは、連続投与期間の間に少なくとも1日の休止期間を含む、態様53に記載の方法。
(態様57)
前記組み合わせの前記式Iの化合物は、前記レジメンにおいて1週間に2〜3回投与され、前記PD−L1阻害剤抗体は、2〜3週間毎に投与される、態様53に記載の方法。
(態様58)
前記組み合わせの前記式Iの化合物は、前記レジメンにおいて21日間1日1回投与され、前記PD−L1阻害剤抗体は、2〜3週間毎に投与される、態様53に記載の方法。
(態様59)
前記がんを治療する方法は、前記患者の前記がんの転移を阻害する、態様35〜57のいずれか1項に記載の方法。
(態様60)
前記がんを治療する方法は、前記患者の腫瘍または腫瘍負荷を減少させる、態様35〜57のいずれか1項に記載の方法。
(態様61)
前記がんを治療する方法は、前記患者における前記がんの既存の転移を阻害する、態様35〜57のいずれか1項に記載の方法。
(態様62)
前記がんを治療する方法は、前記患者の前記がんの疾患の進行までの時間を延長する、態様35〜57のいずれか1項に記載の方法。
(態様63)
前記がんを治療する方法は、前記患者の生存を延長させる、態様35〜57のいずれか1項に記載の方法。
(態様64)
前記がんを治療する方法は、前記患者の無増悪生存期間を増加させる、態様35〜57のいずれか1項に記載の方法。
(態様65)
骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)のレベルの低下を必要とする患者におけるそのレベルを低下させるための方法であって、治療有効量の態様1〜25のいずれか1項に記載の組み合わせまたは態様26に記載の薬学的組成物をそれを必要とする患者に投与することと、前記投与後のMDSCのレベルを判定することと、を含む、方法。
(態様66)
調節性T細胞(Treg細胞)のレベルの低下を必要とする患者におけるそのレベルを低下させる方法であって、治療有効量の態様1〜25のいずれか1項に記載の組み合わせまたは態様26に記載の薬学的組成物をそれを必要とする患者に投与することと、前記投与後のTreg細胞のレベルを判定することと、を含む、方法。
(態様67)
がん患者におけるインビボでのナチュラルキラー(NK)の活性または細胞傷害性T細胞活性を増強するための方法であって、治療有効量の態様1〜25のいずれか1項に記載の組み合わせまたは態様26に記載の薬学的組成物を、前記患者に投与することを含み、前記組み合わせは、前記組み合わせの非存在と比較して前記NKまたは細胞傷害性T細胞の活性を増加させる、方法。
(態様68)
がん患者における抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を増強するための方法であって、治療有効量の態様1〜25のいずれか1項に記載の組み合わせまたは態様26に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
(態様69)
がんを治療するための方法であって、治療有効量の、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAC阻害剤)およびPD−L1阻害剤の組み合わせを、治療を必要とし、かつそのがんがPD−1阻害剤でこれまでに治療されたことがある対象に投与することを含む、方法。
(態様70)
PD−1阻害剤による治療後の前記がんは、部分的応答をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってPD−1に対する耐性を生じる、態様69に記載の方法。
(態様71)
PD−1阻害剤による治療後のがんは、安定した疾患をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってPD−1に対する耐性を生じる、態様69に記載の方法。
(態様72)
PD−1阻害剤による治療後のがんは、完全な応答をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってPD−1に対する耐性を生じる、態様69に記載の方法。
(態様73)
PD−1阻害剤による治療後のがんは、治療に応答しない、態様69に記載の方法。
(態様74)
前記PD−L1阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片(ScFv)、またはその断片もしくはバリアントである、態様69〜73に記載の方法。
(態様75)
前記PD−L1阻害剤は、抗体を含む、態様69〜74に記載の方法。
(態様76)
前記抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、BMS−936559、STI−A1010、STI−A1011、STI−A1012、STI−A1013、STI−A1014、またはSTI−A1015のうちの1つ以上を含む、態様75に記載の方法。
(態様77)
前記HDAC阻害剤は、式Iの化合物を含み、
(化3)
式中、
Aは、ハロゲン、−OH、−NH 2 、−NO 2 、−CN、−COOH、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、C 1 −C 4 アミノアルキル、C 1 −C 4 アルキルアミノ、C 2 −C 4 アシル、C 2 −C 4 アシルアミノ、C 1 −C 4 アルキルチオ、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキル、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキルオキシ、C 1 −C 4 アルコキシカルボニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される、フェニルまたは複素環式基であり、
Bは、ハロゲン、−OH、−NH 2 、−NO 2 、−CN、−COOH、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、C 1 −C 4 アミノアルキル、C 1 −C 4 アルキルアミノ、C 2 −C 4 アシル、C 2 −C 4 アシルアミノ、C 1 −C 4 アルキルチオ、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキル、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキルオキシ、C 1 −C 4 アルコキシカルボニル、およびフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Yは、直鎖である−CO−を含む部分であり、環Bの重心(W1)と、環Aの重心(W2)と、当該部分Yにおける水素結合受容体としての酸素原子(W3)との間の距離は、それぞれ、W1−W2=約6.0Å、W1−W3=約3.0Å〜約6.0Å、およびW2−W3=約4.0Å〜約8.0Åであり、
Zは、結合またはC 1 −C 4 アルキレン、−O−、−S−、−NH−、−CO−、−CS−、−SO−、または−SO 2 −であり、
R 1 およびR 2 は、独立して、水素またはC 1 −C 4 アルキルであり、
R 3 は、水素またはC 1 −C 4 アルキルであり、
R 4 は、水素または−NH 2 であり、
X 1 、X 2 、X 3 、またはX 4 のうちの1つは、ハロゲン、−OH、−NH 2 、−NO 2 、−CN、−COOH、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、C 1 −C 4 アミノアルキル、C 1 −C 4 アルキルアミノ、C 2 −C 4 アシル、C 2 −C 4 アシルアミノ、C 1 −C 4 アルキルチオ、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキル、C 1 −C 4 ペルフルオロアルキルオキシ、またはハロゲンもしくはC 1 −C 4 アルキルで任意に置換されるC 1 −C 4 アルコキシカルボニルであるが、X 1 、X 2 、X 3 、またはX 4 の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、R 4 が水素である場合、X 1 、X 2 、X 3 、またはX 4 のうちの1つは、−NH 2 、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である、態様69〜76に記載の方法。
(態様78)
前記HDAC阻害剤は、N−(2−アミノ−4−フルオロフェニル)−4−[[[(2E)−1−オキソ−3−(3−ピリジニル)−2−プロペン−1−イル]アミノ]メチル]ベンズアミドである、態様77に記載の方法。
(態様79)
前記HDAC阻害剤は、以下の式を有する、態様77に記載の方法
(化4)
。
(態様80)
前記HDAC阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、ジビノスタット、プラクチノスタット、キシノスタット、アベキシノスタット、chr−3996、およびAR−42からなる群のうちの1つ以上から選択される、態様69〜76に記載の方法。
(態様81)
治療される前記がんは、前立腺、皮膚、卵巣癌;心臓、胎盤、骨格筋、および肺を含む非リンパ様実質性臓器の癌;乳癌;マントル細胞リンパ腫、非ホジキンB細胞リンパ腫、PTCL、腺腫、扁平上皮癌、喉頭癌、唾液腺癌、胸腺腫、および胸腺癌などの種々のリンパ腫を含む頭頸部癌;白血病;網膜の癌;食道の癌;多発性骨髄腫;メラノーマ;結腸直腸癌;肺癌;子宮頸癌;子宮内膜癌;胆嚢癌;肝臓癌;甲状腺濾胞癌;胃癌;非小細胞肺癌;神経膠腫;尿路上皮癌;膀胱癌;前立腺癌;腎細胞癌;浸潤性腺管癌;ならびに多形性膠芽腫のうちの1つ以上である、態様69〜80に記載の方法。
Claims (25)
- 治療有効量のPD−L1阻害剤及び治療有効量の式Iの化合物を含む組み合わせ:
Aは、ハロゲン、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C2−C4アシル、C2−C4アシルアミノ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4ペルフルオロアルキル、C1−C4ペルフルオロアルキルオキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、フェニル、及び複素環式基からなる群から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される、フェニル又は複素環式基であり、
Bは、ハロゲン、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C2−C4アシル、C2−C4アシルアミノ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4ペルフルオロアルキル、C1−C4ペルフルオロアルキルオキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、及びフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Yは、直鎖である−CO−を含む部分であり、ここで、環Bの重心(W1)と、環Aの重心(W2)と、当該部分Yにおける水素結合受容体としての酸素原子(W3)との間の距離は、それぞれ、W1−W2=約6.0Å、W1−W3=約3.0Å〜約6.0Å、及びW2−W3=約4.0Å〜約8.0Åであり、
Zは、結合、又はC1−C4アルキレン、−O−、−S−、−NH−、−CO−、−CS−、−SO−、もしくは−SO2−であり、
R1及びR2は、独立して、水素又はC1−C4アルキルであり、
R3は、水素又はC1−C4アルキルであり、
R4は、水素又は−NH2であり、
X1、X2、X3、又はX4のうちの1つは、ハロゲン、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C2−C4アシル、C2−C4アシルアミノ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4ペルフルオロアルキル、C1−C4ペルフルオロアルキルオキシ、又はハロゲンもしくはC1−C4アルキルで任意に置換されるC1−C4アルコキシカルボニルであるが、X1、X2、X3、又はX4の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、R4が水素である場合、X1、X2、X3、又はX4のうちの1つは、−NH2、アミノアルキル基、又はアルキルアミノ基である)。 - Zが、結合である;
R3が、水素である;
Aが、ピリジンである;
X2が、ハロゲン、特に、フルオロである;
R1及びR2が、独立して、水素である;
R4が、−NH2である;又は
Yが、−C(O)NH−CH2である、請求項1に記載の組み合わせ。 - 前記式Iの化合物が、約5mgを超える量で、又は約5mg〜約50mgの量で存在する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 前記PD−L1阻害剤が、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片(ScFv)、もしくはその断片もしくはバリアント;抗体;モノクローナル抗体;ヒト抗体、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラヒト化抗体、特に、ヒト抗体もしくはヒト化抗体;又はデュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、BMS−936559、STI−A1010、STI−A1011、STI−A1012、STI−A1013、STI−A1014、もしくはSTI−A1015、特に、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、もしくはBMS−936559である、請求項1に記載の組み合わせ。
- 前記PD−L1阻害剤抗体が、約0.1mg/kg〜約30mg/kgの量;特に、約0.5mg/kg〜約15mg/kgの量;又は、約0.1mg/kg、約0.3mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、もしくは約20mg/kgの量で存在する、請求項5に記載の組み合わせ。
- 前記組み合わせが、がん患者への投与に好適である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の組み合わせを含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の組み合わせ、又は請求項8に記載の薬学的組成物を含む、キット。
- 前記組み合わせの前記式Iの化合物及び前記PD−L1阻害剤が、前記キット中の個々の容器に供給される;
前記組み合わせの前記式Iの化合物及び前記PD−L1阻害剤が、異なる製剤を含む;
前記組み合わせの前記式Iの化合物が、経口投与用に製剤化される;
前記組み合わせの前記PD−L1阻害剤が、非経口投与、特に、静脈内(IV)投与用に製剤化される;
少なくとも1つの投与デバイスをさらに含む;又は
前記キット中の構成要素が、滅菌されている、請求項9に記載のキット。 - それを必要とする患者においてがんを治療するための薬学的組成物であって、式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含み:
Aは、ハロゲン、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C2−C4アシル、C2−C4アシルアミノ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4ペルフルオロアルキル、C1−C4ペルフルオロアルキルオキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、フェニル、及び複素環式基からなる群から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される、フェニル又は複素環式基であり、
Bは、ハロゲン、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C2−C4アシル、C2−C4アシルアミノ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4ペルフルオロアルキル、C1−C4ペルフルオロアルキルオキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、及びフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Yは、直鎖である−CO−を含む部分であり、ここで、環Bの重心(W1)と、環Aの重心(W2)と、当該部分Yにおける水素結合受容体としての酸素原子(W3)との間の距離は、それぞれ、W1−W2=約6.0Å、W1−W3=約3.0Å〜約6.0Å、及びW2−W3=約4.0Å〜約8.0Åであり、
Zは、結合、又はC1−C4アルキレン、−O−、−S−、−NH−、−CO−、−CS−、−SO−、もしくは−SO2−であり、
R1及びR2は、独立して、水素又はC1−C4アルキルであり、
R3は、水素又はC1−C4アルキルであり、
R4は、水素又は−NH2であり、
X1、X2、X3、又はX4のうちの1つは、ハロゲン、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C2−C4アシル、C2−C4アシルアミノ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4ペルフルオロアルキル、C1−C4ペルフルオロアルキルオキシ、又はハロゲンもしくはC1−C4アルキルで任意に置換されるC1−C4アルコキシカルボニルであるが、X1、X2、X3、又はX4の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、R4が水素である場合、X1、X2、X3、又はX4のうちの1つは、−NH2、アミノアルキル基、又はアルキルアミノ基である)、
該薬学的組成物が、該化合物をPD−L1阻害剤と組み合わせて該患者に投与するように使用される、前記薬学的組成物。 - 前記がんが、扁平上皮癌、非扁平上皮癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、メラノーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、膠芽細胞腫、結腸直腸癌、膵臓癌、リンパ腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、もしくは悪性末梢鞘腫瘍(MPNST);特に、非小細胞肺癌(NSCLC)、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、もしくは結腸直腸癌であるか;又は
前記がんが、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、ホジキンリンパ腫、リードステルベルグ病、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、又は慢性リンパ性白血病(CLL)である、請求項11に記載の薬学的組成物。 - 前記がん患者が、治療未経験、特に、非小細胞肺癌(NSCLC)、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、又は結腸直腸癌に対して治療未経験である、請求項11又は12に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、
前記化合物を前記PD−L1阻害剤と組み合わせて、一次治療として前記がん患者に投与するように;又は
前記化合物を前記PD−L1阻害剤と組み合わせて、二次、三次、四次、五次、又は六次治療として前記がん患者に投与するように;又は
前記化合物を前記PD−L1阻害剤と組み合わせて、少なくとも1つの抗癌治療による治療後に前記がん患者に投与し、特に、該抗癌治療が、化学療法、放射線療法、外科手術、標的療法、免疫療法、又はこれらの組み合わせであるように使用され、かつ
任意に、前記がんが、少なくとも1つの抗癌剤に耐性があり;又は
前記化合物及び前記PD−L1阻害剤が、同時に又は連続的に投与される、請求項11〜13のいずれか1項に記載の薬学的組成物。 - 前記薬学的組成物が、
前記化合物を、1週間に2〜3回投与するように;又は
前記化合物を、毎日投与するように;又は
前記PD−L1阻害剤及び前記化合物を、投与レジメンの1日目に併用投与するように使用される、請求項11〜14のいずれか1項に記載の薬学的組成物。 - 前記PD−L1阻害剤が、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片(ScFv)、又はそのバリアントである;特に、前記PD−L1阻害剤が、PD−L1阻害剤抗体であり;より特には、前記PD−L1阻害剤抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、BMS−936559、STI−A1010、STI−A1011、STI−A1012、STI−A1013、STI−A1014、又はSTI−A1015であり;さらにより特には、前記PD−L1阻害剤抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、又はBMS−936559である、請求項11〜15のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、前記化合物を前記PD−L1阻害剤と組み合わせて、レジメンとして前記患者に投与するように使用され;
特に、該レジメンが、疾患の進行又は許容不可能な毒性まで繰り返されるか;又は
該レジメンが、連続投与期間の間に少なくとも1日の休止期間を含むか;又は
前記化合物が、該レジメンにおいて1週間に2〜3回投与され、かつ前記PD−L1阻害剤が、2〜3週間毎に投与されるか;又は
前記化合物が、前記レジメンにおいて21日間1日1回投与され、かつ前記PD−L1阻害剤が、2〜3週間毎に投与される、請求項11に記載の薬学的組成物。 - 前記がんの治療が、
前記患者の前記がんの転移を阻害する;
前記患者の腫瘍又は腫瘍負荷を減少させる;
前記患者における前記がんの既存の転移を阻害する;
前記患者の前記がんの疾患の進行までの時間を延長する;
前記患者の生存を延長させる;又は
前記患者の無増悪生存期間を増加させる、請求項11〜17のいずれか1項に記載の薬学的組成物。 - 式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物であって:
Aは、ハロゲン、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C2−C4アシル、C2−C4アシルアミノ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4ペルフルオロアルキル、C1−C4ペルフルオロアルキルオキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、フェニル、及び複素環式基からなる群から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される、フェニル又は複素環式基であり、
Bは、ハロゲン、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C2−C4アシル、C2−C4アシルアミノ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4ペルフルオロアルキル、C1−C4ペルフルオロアルキルオキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、及びフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Yは、直鎖である−CO−を含む部分であり、ここで、環Bの重心(W1)と、環Aの重心(W2)と、当該部分Yにおける水素結合受容体としての酸素原子(W3)との間の距離は、それぞれ、W1−W2=約6.0Å、W1−W3=約3.0Å〜約6.0Å、及びW2−W3=約4.0Å〜約8.0Åであり、
Zは、結合、又はC1−C4アルキレン、−O−、−S−、−NH−、−CO−、−CS−、−SO−、もしくは−SO2−であり、
R1及びR2は、独立して、水素又はC1−C4アルキルであり、
R3は、水素又はC1−C4アルキルであり、
R4は、水素又は−NH2であり、
X1、X2、X3、又はX4のうちの1つは、ハロゲン、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C2−C4アシル、C2−C4アシルアミノ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4ペルフルオロアルキル、C1−C4ペルフルオロアルキルオキシ、又はハロゲンもしくはC1−C4アルキルで任意に置換されるC1−C4アルコキシカルボニルであるが、X1、X2、X3、又はX4の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、R4が水素である場合、X1、X2、X3、又はX4のうちの1つは、−NH2、アミノアルキル基、又はアルキルアミノ基である)、
該薬学的組成物が、
(i)それを必要とする患者において骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)のレベルを低下させる;
(ii)それを必要とする患者において調節性T細胞(Treg細胞)のレベルを低下させる;
(iii)がん患者におけるインビボでのナチュラルキラー(NK)の活性又は細胞傷害性T細胞活性を増強する;又は
(iv)がん患者における抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を増強するためものであり;かつ
該薬学的組成物が、該化合物をPD−L1阻害剤と組み合わせて該患者に投与するように使用される、前記薬学的組成物。 - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAC阻害剤)を含む、がんを治療するための薬学的組成物であって、
該薬学的組成物が、該HDAC阻害剤をPD−L1阻害剤と組み合わせて、その治療を必要とし、かつそのがんがPD−1阻害剤でこれまでに治療されたことがある対象に投与するように使用される、前記薬学的組成物。 - 前記PD−1阻害剤による治療後の前記がんが、部分的応答をもたらしたが、後に疾患の進行に伴って該PD−1阻害剤に対する耐性を生じる;
前記PD−1阻害剤による治療後の前記がんが、安定した疾患をもたらしたが、後に疾患の進行に伴って該PD−1阻害剤に対する耐性を生じる;
前記PD−1阻害剤による治療後の前記がんが、完全な応答をもたらしたが、後に疾患の進行に伴って該PD−1阻害剤に対する耐性を生じる;又は
前記PD−1阻害剤による治療後の前記がんが、治療に応答しない、請求項21に記載の薬学的組成物。 - 前記PD−L1阻害剤が、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片(ScFv)、又はその断片もしくはバリアントであり;
特に、前記PD−L1阻害剤が、抗体であり;
より特には、該抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、BMS−936559、STI−A1010、STI−A1011、STI−A1012、STI−A1013、STI−A1014、又はSTI−A1015である、請求項21又は22に記載の薬学的組成物。 - 前記HDAC阻害剤が、下記式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり:
Aは、ハロゲン、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C2−C4アシル、C2−C4アシルアミノ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4ペルフルオロアルキル、C1−C4ペルフルオロアルキルオキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、フェニル、及び複素環式基からなる群から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される、フェニル又は複素環式基であり、
Bは、ハロゲン、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C2−C4アシル、C2−C4アシルアミノ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4ペルフルオロアルキル、C1−C4ペルフルオロアルキルオキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、及びフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Yは、直鎖である−CO−を含む部分であり、ここで、環Bの重心(W1)と、環Aの重心(W2)と、当該部分Yにおける水素結合受容体としての酸素原子(W3)との間の距離は、それぞれ、W1−W2=約6.0Å、W1−W3=約3.0Å〜約6.0Å、及びW2−W3=約4.0Å〜約8.0Åであり、
Zは、結合、又はC1−C4アルキレン、−O−、−S−、−NH−、−CO−、−CS−、−SO−、もしくは−SO2−であり、
R1及びR2は、独立して、水素又はC1−C4アルキルであり、
R3は、水素又はC1−C4アルキルであり、
R4は、水素又は−NH2であり、
X1、X2、X3、又はX4のうちの1つは、ハロゲン、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C2−C4アシル、C2−C4アシルアミノ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4ペルフルオロアルキル、C1−C4ペルフルオロアルキルオキシ、又はハロゲンもしくはC1−C4アルキルで任意に置換されるC1−C4アルコキシカルボニルであるが、X1、X2、X3、又はX4の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、R4が水素である場合、X1、X2、X3、又はX4のうちの1つは、−NH2、アミノアルキル基、又はアルキルアミノ基である)、
特に、前記HDAC阻害剤が、下記のもの:
前記HDAC阻害剤が、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、ジビノスタット、プラクチノスタット、キシノスタット、アベキシノスタット、chr−3996、及びAR−42からなる群から選択される、請求項21〜23のいずれか1項に記載の薬学的組成物。 - 前記がんが、皮膚癌、卵巣癌;心臓、胎盤、又は骨格筋の癌;乳癌;頭頸部癌、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンB細胞リンパ腫、PTCL、腺腫、扁平上皮癌、喉頭癌、唾液腺癌、胸腺腫、及び胸腺癌;白血病;網膜の癌;食道の癌;多発性骨髄腫;メラノーマ;結腸直腸癌;肺癌;子宮頸癌;子宮内膜癌;胆嚢癌;肝臓癌;甲状腺濾胞癌;胃癌;非小細胞肺癌;神経膠腫;尿路上皮癌;膀胱癌;前立腺癌;腎細胞癌;浸潤性腺管癌;並びに多形性膠芽腫のうちの1つ以上である、請求項21〜24のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
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