TW202128224A - 抗ｐｄ－１抗體和組蛋白去乙醯化酶抑制劑的藥物組合及其用途、使用方法 - Google Patents

Abstract

本發明涉及靶向程序性死亡蛋白-1(PD-1)的抗PD-1抗體和HDAC抑制劑的藥物組合，用於治療癌症尤其結外NK/T細胞淋巴瘤。本發明還涉及使用該組合來預防或治療癌症尤其結外NK/T細胞淋巴瘤的用途和方法。

Description

抗PD-1抗體和組蛋白去乙醯化酶抑制劑的藥物組合及其用途、使用方法

本發明涉及抗PD-1抗體或其抗原結合片段和組蛋白去乙醯化酶抑制劑的藥物組合，其用於預防或治療癌症尤其是結外NK/T細胞淋巴瘤。本發明還涉及所述藥物組合在製備預防或治療癌症尤其結外NK/T細胞淋巴瘤的藥物中的用途，以及應用該藥物組合預防或治療癌症尤其結外NK/T細胞淋巴瘤的方法。

結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型(extranodal natural killer/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTL)是非霍奇金淋巴瘤的一種少見亞型，在我國所有非霍奇金淋巴瘤亞型中，所占比例可達6%，其侵襲性強，初治晚期和難治復發患者預後較差。ENKTL主要發生於鼻腔，其次是皮膚、胃腸道等。該病以血管侵犯和組織破壞為主要病理學表現。ENKTL細胞表面的特異性標誌物和特異性遺傳學改變也可以幫助診斷該病。ENKTL與EB病毒(EBV)的感染密切相關， EBV-DNA水平對其預後以及輔助診斷有重要的意義。目前，ENKTL的治療，缺乏前瞻、隨機、對照臨床研究，尚無標準的治療方法，其主要治療方式包括放療、化療和造血幹細胞移植。初治早期患者採用放療±左旋門冬醯胺酶為基礎的化療聯合治療模式，患者5年總生存(OS)可超過80%。但是初治晚期及難治復發患者採用以左旋門冬醯胺酶為基礎的化療和/或造血幹細胞移植治療，患者5年OS僅30-50%。目前，美國國立綜合癌症網絡(National Conprehensive Cancer Network，NCCN)推薦SMILE(日本)，AspaMetDe(法國)和P-Gemox(中山大學腫瘤醫院)方案做為聯合化療方案。2011年，日本學者首次採用SMILE方案(地塞米松、大劑量甲胺喋呤、異環磷醯胺、左旋門冬醯胺酶、依託泊苷)治療38例初治Ⅳ期、復發或難治ENKTL患者，客觀緩解率(ORR)和完全緩解率(CRR)分別為79%和45%，1年OS率為55%。但是，92%患者發生4級中性粒細胞減少，61%患者出現3/4級感染[1]。香港瑪麗醫院後續報導了SMILE方案擴大樣本量的結果，包括43例初治晚期和44例難治復發患者。治療完成後，ORR和CRR分別為81%和66%，5年OS率為50%，4年無進展生存(PFS)率為64%；57例患者出現了3/4級中性粒細胞減少，36例患者出現3/4級血小板減少，15例患者出現腎毒性。其中5例患者因治療相關膿毒血症死亡；1例患者因大劑量甲胺蝶呤導致的急性腎功能衰竭死亡[2]。此外，GELA和GOELAMS協作組報導了AspaMetDex(左旋門冬醯胺酶、大劑量甲胺喋呤、地塞米松)治療19例難治復發ENKTL患者的結果，ORR和CRR分別為78%和61%，中位OS為1年，中位反應持續時間為12個月。主要不良事件為肝炎、血細胞減少和過敏，但是仍然有5例患者出現大劑量甲胺蝶呤相關的一過性腎功能不全，以及3/4級粒缺性發熱[3]。2018年，中山大學腫瘤防治中心黃慧強教授等研究者在美國血液學年會 報導了P-Gemox方案(培門冬酶、吉西他濱、奧沙利鉑)治療267例初治和難治復發ENKTL患者真實世界的結果，P-Gemox方案安全性優於SMILE和AspaMetDex方案，且初治I/II期患者的生存令人滿意，但初治III/IV期和難治復發患者生存依舊不佳[4]。近年來國內外學者試圖藉由不同細胞毒藥物組合進一步改善初治晚期和難治復發ENKTL預後，但始終未能獲得突破，傳統細胞毒藥物治療遭遇療效瓶頸。因此，如何提高初治III/IV期和難治復發患者生存是下一步治療的方向。

組蛋白去乙醯化酶(histone deacytelase，HDAC)參與了多種腫瘤的生物學過程，當腫瘤發生時，其活性明顯增高，使得核小體中組蛋白處於低乙醯化狀態，導致抑癌基因的轉錄活性被抑制，而調控細胞增殖及細胞週期的多種基因的異常表達，致使細胞發生惡性轉化[5]。HDAC抑制劑是一類藉由調控表觀遺傳學而發揮抗腫瘤作用的新型小分子靶向藥物，它藉由阻斷HDAC的去乙醯化作用，使DNA保持轉錄活性並引起下游多條信號通路的變化，可引起腫瘤細胞凋亡、誘導細胞分化以及抑制血管生成等[5-7]。同時它還對機體的免疫細胞也具有調節作用，可誘導和增強NK細胞及細胞毒性T淋巴細胞(CTL)介導的腫瘤殺傷作用。西達本胺是一種亞型選擇性的口服HDAC抑制劑，主要作用靶點為I型和Ⅱ型HDAC，目前已經獲批用於我國難治復發外周T細胞淋巴瘤的治療。在關鍵性臨床Ⅱ期試驗(註冊性臨床試驗)中，共入組83例復發或難治性外周T細胞淋巴瘤(PTCL)患者，全部接受30mg/次、2次/周的西達本胺治療，直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應為止。主要療效指標為ORR。79例患者進行療效評估，結果顯示：ORR為28%，中位PFS和中位OS分別為2.1個月和21.4個月；最常見的3/4級不良反應為血小板減少(22%)，白細胞減少(13%)和中性粒 細胞減少(10%)。研究中包括16例難治復發ENKTL患者，西達本胺的ORR僅為25%，其中CRR為6%[8]。在我國真實世界研究的報道中，西達本胺單藥治療難治復發ENKTL患者的ORR、CRR和疾病控制率(DCR)分別為15%、6%和42%[9]。西達本胺在真實世界的療效並不理想。中山大學腫瘤醫院黃慧強教授團隊也進行了一項西達本胺單藥治療22例難治復發ENKTL的研究，研究結果顯示ORR達到50%，CR率31.3%，能獲得CR的患者生存超過了2年。雖然西達本胺可能是潛在治療ENKTL的有效藥物，但是其療效仍有很大局限性。

程序性死亡蛋白1(Programmed death-1，PD-1)/程序性死亡配體1(Programmed death ligand-1，PD-L1)軸是抑制免疫激活的強有力的信號途徑，也是腫瘤實現免疫逃逸的重要機制之一[10,11]。腫瘤浸潤淋巴細胞高表達PD-1，這些PD-1與腫瘤細胞或免疫細胞表面的PD-L1相結合抑制起始活化的T細胞，並抑制效應T細胞的產生和功能(包括細胞因子生成和細胞毒性)[12,13]。包括霍奇金淋巴瘤[14]、瀰漫大B細胞淋巴瘤[15]、ENKTL[16]等在內的多種類型腫瘤會表達PD-L1，並藉由PD-L1抑制抗腫瘤T細胞反應[17]。阻斷PD-L1/PD-1軸能恢復T細胞殺傷腫瘤功能並能獲得持久的臨床反應[10,11,18]。國內外已經有多項研究證實PD-1單抗在難治復發ENKTL患者中的療效。鄭州大學第一附院曾在Journal of Hematology & Oncology雜誌上報道了Pembrolizumab單藥治療7例難治復發ENKTL患者的結果，中位治療4(2-18)個療程後，ORR為57%，CR率28.6%(2例CR、2例PR)，不良反應輕微。該研究再次證實了PD-1抑制劑在難治復發ENKTL的潛在治療價值[19]。信達生物製藥(蘇州)有限公司聯合國內國家知名醫療中心在2017年開展了信迪利單抗單藥在難治復發ENKTL的一項多中心，單臂的II期臨床研究(ORIENT-4)，患者接受信迪利單抗(200mg IV Q3W)單藥治療，直至疾病進展、死亡、毒性無法耐受或退出研究。研究中，藉由PET-CT和增強CT/MRI評估腫瘤反應。主要研究終點為基於LUGANO 2014惡性淋巴瘤療效評價標準的ORR。截止到2019年2月2日，共納入28例患者，60.7%為男性，中位年齡為37歲。68%患者為IV期，89.3%為ECOG評分

1。所有患者均接受含門冬醯胺酶方案治療失敗，既往治療方案的中位線數為3，78.6%患者接受過放療，7.1%患者接受過造血幹細胞移植。初步結果顯示，中位治療持續時間為14個月，19例患者仍在接受信迪利單抗治療中。ORR為68%，CR率為7.1%。中位隨訪15.4個月，1年OS率為82.1%，中位OS尚未達到。ORR的亞組分析顯示，EBV陰性、無B症狀、LDH水平正常和骨髓未受累患者有效率更高[20]。雖然信迪利單抗對ENKTL有效，然而如何提高腫瘤治療的有效性仍是目前腫瘤治療領域迫切需要解決的一個難題。

大部分腫瘤的生物學行為並非由單一信號傳導通路所支配，而是多個信號傳導通路共同起作用。在某些情況下，具有不同作用機制的藥物可以聯合使用。但是，具有不同作用機制但在類似領域起作用的藥物的任何聯合形式，並不必然能夠產生具有有益效果的聯合形式。因此，雖然現有技術中針對不同信號轉導通路的聯合用藥方案和產品的確存在需求，但是鑒於腫瘤發生機制的複雜性、不同藥物之間相互作用的不可預見性等因素，發現可行且能夠帶來相比單藥而言具有更優異效果(減少單藥劑量、改善治療中的不良事件(AE)發生率和/或嚴重程度，和/或以協同作用的方式起作用等)的聯合用藥的方案和產品，仍然是醫藥領域的一大挑戰。

本發明人令人驚訝地發現，本申請的藥物組合能夠以協同作用和/或改善治療中的不良事件(AE)發生率和/或嚴重程度的方式對癌症、尤其是結外NK/T細胞淋巴瘤發揮預防和/或治療的效果。

第一方面，本發明提供了一種藥物組合，其包含PD-1抗體或其抗原結合片段和HDAC抑制劑，

其中抗PD-1抗體包含6個CDR，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3分別由胺基酸序列RASQGISSWLA(SEQ ID NO：9)、SAASSLQS(SEQ ID NO：10)和QQANHLPFT(SEQ ID NO：11)組成，且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分別由胺基酸序列KASGGTFSSYAIS(SEQ ID NO：2)、LIIPMFDTAGYAQKFQG(SEQ ID NO：5)和ARAEHSSTGTFDY(SEQ ID NO：8)組成；或

其中抗PD-1抗體選自信迪利單抗(Sintilimab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、納武利尤單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗和卡瑞利珠單抗；

其中HDAC抑制劑選自下述式I化合物或其可藥用鹽：

其中，A為苯環或雜環，可以含有1至4個取代基，其取代基可以是鹵素、胺基、羥基、硝基、氰基、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基、1至4個碳原子的胺烷基、1至4個碳原子的烷胺基、2至4個碳原子的醯基、2至4個碳原子的醯胺基、1至4個碳原子的硫烷基、1至4個碳原子的全氟烷基、 1至4個碳原子的全氟烷氧基、1至4個碳原子的羧基、1至4個碳原子的烷氧基羰基、苯基或雜環取代基；

B為苯環或雜環，可以含有1至3個取代基，其取代基可以是鹵素、胺基、羥基、硝基、氰基、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基、1至4個碳原子的胺烷基、1至4個碳原子的烷胺基、2至4個碳原子的醯基、2至4個碳原子的醯胺基、1至4個碳原子的硫烷基、1至4個碳原子的全氟烷基、1至4個碳原子的全氟烷氧基、1至4個碳原子的羧基、1至4個碳原子的烷氧基羰基、苯基或雜環取代基：

Z為共價鍵、1至4個碳原子的伸烷基或含有-O-、-S-、-NH、-CO-、-CS-、-SO-、-SO₂-的線性結構、環狀結構或線性結構與環狀結構的組合；

Y為含有-CO-、-CS-、-SO-、-SO₂-的線性結構、環狀結構或線性結構與環狀結構的組合，其中環A的中心點(W1)、環B的中心點(W2)與Y中所含的作為氫鍵受體的O原子或S原子(W3)之間的距離滿足下列條件：W1-W2=6.0-12.0Å，W1-W3=3.0-6.0Å，W2-W3=4.0-8.0Å；它們之間較佳的距離為W1-W2=8.0-10.0Å，W1-W3=3.0-5.0Å，W2-W3=5.0-8.0Å；

R¹、R²分別為氫或含有1至4個碳原子的烷基，R¹、R²還可以一起構成一個共價鍵；

R³為氫或含有1至4個碳原子的烷基；

R⁴為氫、鹵素、胺基、羥基、硝基、氰基、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基、1至4個碳原子的胺烷基、1至4個碳原子的烷胺基、2至4個碳原子的醯基、2至4個碳原子的醯胺基、1至4個碳原子的硫烷基、1至4個 碳原子的全氟烷基、1至4個碳原子的全氟烷氧基、1至4個碳原子的羧基、1至4個碳原子的烷氧基羰基；

X¹、X²、X³、X⁴其中之一為鹵素、胺基、羥基、硝基、氰基、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基、1至4個碳原子的胺烷基、1至4個碳原子的烷胺基、2至4個碳原子的醯基、2至4個碳原子的醯胺基、1至4個碳原子的硫烷基、1至4個碳原子的全氟烷基、1至4個碳原子的全氟烷氧基、1至4個碳原子的羧基、1至4個碳原子的烷氧基羰基；其餘分別為氫、鹵素、胺基、羥基、硝基、氰基、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基、1至4個碳原子的胺烷基、1至4個碳原子的烷胺基、2至4個碳原子的醯基、2至4個碳原子的酸胺基、1至4個碳原子的硫烷基、1至4個碳原子的全氟烷基、1至4個碳原子的全氟烷氧基、1至4個碳原子的羧基、1至4個碳原子的烷氧基羰基；

或其中HDAC抑制劑選自伏立諾他(Vorinostat)、羅米地辛(Romidepsin)、貝利司他(Belinostat)、帕比司他(Panobinostat)、西達本胺(Chidamide)、恩替諾特(Entinostat)和莫替司他(Mocetinostat)(MGCD0103)。

在一個較佳實施方案中，較佳地，抗PD-1抗體包含重鏈可變區VH和輕鏈可變區VL，其中重鏈可變區包含SEQ ID NO：13的序列或與其具有至少90%、95%、98%或99%同一性的序列，和/或輕鏈可變區包含SEQ ID NO：15的序列或與其具有至少90%、95%、98%或99%同一性的序列；

較佳地，該抗PD-1抗體包含SEQ ID NO：17或與之具有至少90%、95%、98%或99%同一性的重鏈序列和/或SEQ ID NO：22或與之具有至少90%、95%、98%或99%同一性的輕鏈序列。

在一個較佳實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自信迪利單抗(Sintilimab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、納武利尤單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗和卡瑞利珠單抗；較佳地，該抗PD-1抗體為信迪利單抗。

在本發明的一個較佳實施方案中，該HDAC抑制劑選自伏立諾他(Vorinostat)、羅米地辛(Romidepsin)、貝利司他(Belinostat)、帕比司他(Panobinostat)、西達本胺(Chidamide)、恩替諾特(Entinostat)和莫替司他(Mocetinostat)(MGCD0103)或其可藥用鹽，更佳地，該HDAC抑制劑為西達本胺。

在一個較佳實施方案中，該藥物組合用於預防或治療癌症，較佳非霍奇金淋巴瘤，更佳結外NK/T細胞淋巴瘤，最佳晚期或難治復發的結外NK/T細胞淋巴瘤。

在一個較佳實施方案中，該藥物組合中抗PD-1抗體或其抗原結合片段為100-300mg、較佳為100mg、150mg、200mg、250mg或300mg、更佳地為200mg的劑量單元的形式，較佳為胃腸外、更佳靜脈內施用劑型；和/或

HDAC抑制劑為10至50mg、較佳為10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg的劑量單元的形式，較佳為口服施用劑型。

在一個較佳實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單次施用劑量選自100-300mg，例如100mg、150mg、200mg、250mg或300mg，較佳每二至四週施用一次，較佳藉由靜脈輸注施用。

在一個較佳實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段每三週靜脈輸注一次，單次輸注劑量為200mg。

在一個較佳實施方案中，該HDAC抑制劑的單次施用劑量選自10mg-50mg，較佳每週施用1-4次，較佳藉由口服施用；

在一個較佳實施方案中，該HDAC抑制劑的口服劑量選自20mg、25mg和30mg。

在一個較佳實施方案中，該HDAC抑制劑每週口服2次，每次口服劑量為30mg。

在一個較佳實施方案中，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段和HDAC抑制劑分開、同時或依次施用。

在一個較佳實施方案中，該抗PD-1抗體和該HDAC抑制劑聯合治療週期結束後，可繼續給予抗PD-1抗體或其結合片段給予治療。

第二方面，本發明提供第一方面中所定義的抗PD-1抗體或其抗原結合片段和HDAC抑制劑的藥物組合在製備用於預防或治療癌症的藥物中的用途，該癌症較佳選自非霍奇金淋巴瘤，更佳結外NK/T細胞淋巴瘤，最佳晚期或難治復發的結外NK/T細胞淋巴瘤。

第三方面，本發明提供用於預防或治療癌症的方法，該方法包括向有需要的患者施用治療有效量的第一方面中所定義的抗PD-1抗體或其抗原結合片段和HDAC抑制劑的藥物組合，該癌症較佳選自非霍奇金淋巴瘤，更佳結外NK/T細胞淋巴瘤，最佳晚期或難治復發的結外NK/T細胞淋巴瘤。

第四方面，本發明還提供一種單次藥物劑量單元，其包括治療有效量的第一方面中所定義的抗PD-1抗體或其抗原結合片段和HDAC抑制劑的藥物組合。

第五方面，本發明還提供一種醫藥組成物，包含治療有效量的第一方面中所定義的抗PD-1抗體或其抗原結合片段和HDAC抑制劑的藥物組合和可藥用的賦形劑。

第六方面，本發明還提供一種成套藥盒，其包含治療有效量的第一方面中所定義的抗PD-1抗體或其抗原結合片段和HDAC抑制劑的藥物組合。

第七方面，本發明還提供上述單次藥物劑量單元、醫藥組成物或成套藥盒在製備預防或治療癌症的藥物中的用途，該癌症較佳選自非霍奇金淋巴瘤，更佳結外NK/T細胞淋巴瘤，最佳晚期或難治復發的結外NK/T細胞淋巴瘤。

定義

除非另有定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語均具有與本領域一般技術人員通常所理解的含義相同的含義。為了本發明的目的，下文定義了以下術語。

術語“約”在與數字數值聯合使用時意為涵蓋具有比指定數字數值小5%的下限和比指定數字數值大5%的上限的範圍內的數字數值。

術語“和/或”應理解為意指可選項中的任一項或可選項中的任意兩項或多項的組合。

如本文中所用，術語“包含”或“包括”意指包括該要素、整數或步驟，但是不排除任意其他要素、整數或步驟。在本文中，當使用術語“包含”或“包括”時，除非另有指明，否則也涵蓋由所述及的要素、整數或步驟組成的情形。例如，當提及“包含”某個具體序列的抗體可變區時，也旨在涵蓋由該具體序列組成的抗體可變區。

在本文中，術語“抗體”是指至少包含輕鏈或重鏈免疫球蛋白可變區的多肽，該免疫球蛋白可變區特異性識別並結合抗原。該術語涵蓋各種抗體結構，包括、但不限於單株抗體、多株抗體、單鏈抗體或多鏈抗體、單特異性或多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、全人源抗體或嵌合抗體或人源化抗體、全長抗體和抗體片段，只要它們呈現期望的抗原結合活性即可。

術語抗體的“抗原結合片段”(在本文中可與“抗體片段”和“抗原結合部分”互換使用)，是指並非完整抗體的分子，其包含完整抗體中用於結合該完整抗體所結合的抗原的部分。如本領域技術人員理解的，抗體的抗原結合部分通常包含來自“互補決定區”或“CDR”的胺基酸殘基。可以藉由重組DNA技術、或藉由酶或化學切割完整的抗體製備抗原結合片段。抗原結合片段包括但不限於Fab、scFab、Fab’、F(ab’)2、Fab’-SH、Fv、單鏈Fv、雙鏈抗體(diabody)、三鏈抗體(triabody)、四鏈抗體(tetrabody)、微抗體(minibody)、單結構域抗體(sdAb)。關於抗體片段的更詳細的描述，可以參見：基礎免疫學(Fundamental Immunology),W.E.Paul編輯，Raven Press,N.Y.(1993)；邵榮光等人(編輯)，抗體藥物研究與應用，人民衛生出版社(2013)；Hollinger等人，PNAS USA 90：6444-6448(1993)；Hudson等人，Nat.Med.9：129-134(2003)。

術語“預防”包括對疾病或病症或其症狀的發生或發生頻率的抑制或推遲，其通常是指在病徵或症狀發生前，特別是在具有風險個體的病徵或症狀發生前的藥物施用。

本文所用術語“治療”指藉由疾病的臨床或診斷症狀的減輕或消除來證明的對象癌症(例如結外NK/T細胞淋巴瘤)進展的減緩、阻止或逆轉。治療 可包括例如，降低症狀嚴重程度、症狀數量或復發頻率，例如，腫瘤生長抑制、腫瘤生長阻滯或已有腫瘤的消退。

本文所用術語“單次藥物劑量單元”表示在給藥方案的時刻給予病人的單次藥物劑型，包括注射液、藥片以及凍乾粉等。

術語“藥物組合”是指非固定組合產品或固定組合產品，例如藥盒。術語“非固定組合”意指活性成分(例如，(i)抗PD-1抗體或其抗原結合片段、和(ii)HDAC抑制劑以分開的實體被同時、無特定時間限制或以相同或不同的時間間隔、依次地施用於患者，其中這類施用在患者體內提供預防或治療有效水平的該兩種活性劑。在一些實施方案中，藥物組合中使用的抗PD-1抗體分子和HDAC抑制劑這兩種分子以不超過它們單獨使用時的水平施用。術語“固定組合”意指兩種活性劑以單個實體的形式被同時施用於患者。較佳對兩種活性劑的劑量和/或時間間隔進行選擇，從而使各部分的聯合使用能夠在治療疾病或病症時產生大於單獨使用任何一種成分所能達到的效果。各成分可以各自呈單獨的製劑形式，其製劑形式可以相同也可以不同。

涉及聯合治療時，本文所用術語“治療有效量”指聯合給藥時聯合作用引發所需的生物學或醫學反應，即，抑制或改善的一種或多種癌症包括結外NK/T細胞淋巴瘤臨床或診斷症狀的聯合給藥量。例如，提到聯合治療時，本文所用術語“治療有效量”是在治療週期中的同一天或不同天一起給藥(依次或同時)時，產生治療有效和/或協同性的聯合作用的抗體用量和化療藥物用量。而且，本領域技術人員應認識到，在用治療有效量聯合治療的情況下(如上述實例)，單獨的抗體和/或化學藥用量可能是或不是治療有效的。

術語“週期”是指以常規時間表重複的以天或週表示的特定時間段。例如，每個治療週期為15至30天、例如15至24天，較佳每個治療週期為三週(即，21天)。在一個實施方案中，一個治療週期是四週(即，28天)。

術語“施用”指用本領域技術人員已知的多種方法和遞送系統中的任一種將本發明的藥物組合中的各活性成分物理導入至個體。本發明的藥物組合中的各活性成分的施用途徑包括口服、靜脈內(例如輸注(又稱滴注)或注射)、肌內、皮下、腹膜內、脊髓、局部或其他胃腸外施用途徑。本文所用的短語“胃腸外施用”指胃腸和局部施用之外的施用方式，通常藉由靜脈內，且非限制性地包括肌內、動脈內、鞘內、淋巴內、病灶內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外和胸骨內注射和輸注，以及體內電穿孔。相應地，本發明的藥物組合中的各活性成分可以被配製成膠囊劑、片劑、注射劑(包括輸液或注射液)、糖漿、噴霧劑、錠劑、脂質體或栓劑等。

術語“劑量”是引發治療效果的藥物的量。除非另有說明，否則劑量與游離形式的藥物的量有關。如果藥物是可藥用鹽形式，藥物的量與游離形式的藥物的量相比成比例地增加。例如，劑量將在產品包裝或產品信息單中聲明。

術語“可藥用鹽”包括但不限於酸加成鹽或鹼加成鹽，例如：HADC抑制劑(包括式(I)化合物)與無機酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；以及HADC抑制劑(包括式(I)化合物)與有機酸形成的酸加成鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和與式HOOC- (CH₂)_n-COOH(其中n是0-4)的鏈烷二羧酸形成的鹽等。“藥學上可接受的鹽”也包括帶有酸性基團的式(I)化合物與藥學上可接受的陽離子如鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨形成的鹼加成鹽。

術語“可藥用的”是指那些適合用於與人類和動物組織接觸使用而沒有過多的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱的化合物、材料、組合物和/或劑型。

術語“不良事件”(AE)是與醫學治療的使用相關的任何不利且通常非預期或不想要的病徵(包括異常實驗室發現)、症狀或疾病。例如，不良事件可以與免疫系統響應治療而激活或免疫系統細胞(例如T細胞)響應治療而擴增相關。醫學治療可以具有一種或多種相關AE，且各AE可以具有相同或不同水平的嚴重度。

本文所用的“抗PD-1抗體”包括描述於WO2017025016、CN108473977B和WO2017133540中的抗PD-1抗體，其全部內容被引入本文作為參考。其中，該抗PD-1抗體較佳是WO2017025016A1中公開的抗PD-1抗體D-S228P IgG4，在本申請中也稱為信迪利單抗。本文中所用的序列的編號直接對應於WO2017025016A1中的編號，未重新編號。

本文所用的“HDAC抑制劑”包括描述於中國申請03139760.3(公開號CN1513839A)中的化合物，其全部內容被引入本文作為參考。上文式I化合物中的術語定義參見中國申請03139760.3(公開號CN1513839A)。HDAC抑制劑較佳為西達本胺

或其可藥用鹽。

本發明的藥物組合的用途和使用本發明的藥物組合治療方法

本發明提供了前述本發明的藥物組合，其用於預防和/或治療個體中癌症的至少一種症狀或指征的嚴重性或抑制癌細胞生長。

本發明提供了預防或治療癌症的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的本發明的藥物組合。該有效量包括預防有效量和治療有效量。

本發明提供了前述本發明的藥物組合在製備用於預防或治療癌症的藥物中的用途。

本發明所述癌症包括實體瘤和血液系統惡性腫瘤，例如非霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌、卵巢癌、子宮內膜癌、肺癌、例如非小細胞肺癌、胸腺癌、腎癌、黑素瘤、頭頸癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、胃腸道腫瘤、例如胃癌、胃腺癌、胃食管結合部腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、結直腸腺癌、腦癌和骨癌。該癌症較佳是晚期癌症、頑固性癌症和/或對化療產生耐藥性的癌症，更佳晚期實體瘤、(經組織學或細胞學確診的)不能手術切除或轉移性晚期實體瘤。該癌症較佳是結外NK/T細胞淋巴瘤、腸癌(包括結腸直腸癌)、肺癌(包括非小細胞肺癌)。該癌症較佳是晚期復發性或轉移性癌症(晚期惡性腫瘤)，較佳晚期或難治復發的結外NK/T細胞淋巴瘤。

本發明的藥物組合可以施用於已經用一種或多種先前療法治療但隨後復發或轉移的個體。

本發明的藥物組合被施用於顯示一種或多種癌症相關生物標誌物[例如，程序性死亡配體1(PD-L1)、CA125、CA19-9、前列腺特異性抗原(PSA)、乳酸脫氫酶、KIT、癌胚抗原、血管內皮生長因子(VEGF)]水平升高的個體。例如，向PD-L1水平升高和/或VEGF水平升高的個體施用預防有效量或治療有效量的本發明的藥物組合。

本發明藥物組合中的抗PD-1抗體可以以一個或多個劑量施用於有需要的個體，其中在施用多個劑量的情況下，在前一劑量之後1、2、3、4、5、6、7、8、9或10週施用下一個劑量。抗PD-1抗體的一個劑量可以選自0.1-10mg/kg個體體重(例如，0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg)。在一些其他實施方案中，每個劑量包含50-500mg的抗PD-1抗體，例如50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg抗PD-1抗體。

本發明藥物組合中的HDAC抑制劑(例如，西達本胺或其可藥用鹽)以約一天一次、每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每週兩次、每週一次、每兩週一次連續施用，或以每週兩次施用三週且每三週停一週、每週兩次施用兩週且每兩週停一週的方案使用。HDAC抑制劑的劑量為10至50mg/次，例如10mg/次、15mg/次、20mg/次、25mg/次、30mg/次、35mg/次、40mg/次、45mg/次或50mg/次。

在一個實施方案中，本發明的藥物組合可以施用至少一個週期，例如2-12或更多個治療週期，較佳地其中該一個週期施用1-2個劑量的抗PD-1抗體，且至少在每個週期的第1至10天施用HDAC抑制劑、較佳在第1至14 天或在第1至21天施用HDAC抑制劑，較佳每週施用兩次，且較佳地每個週期為至少15至30天、更佳為21天或28天。

較佳地，本發明的藥物組合中的HDAC抑制劑以10至50mg/次，例如10mg/次、15mg/次、20mg/次、25mg/次、30mg/次、35mg/次、40mg/次、45mg/次或50mg/次的劑量每週兩次口服，連續施用2、3或4周停1周或者在使用週期內連續施用，且抗PD-1抗體以100-300mg、例如200mg靜脈輸注，每3、4或5週一次，每3、4或5週為一個週期。

較佳地，本發明的藥物組合中的HDAC抑制劑以20mg的劑量每週兩次口服，連續施用，且抗PD-1抗體以200mg靜脈輸注，每3週一次。

較佳地，本發明的藥物組合中的HDAC抑制劑以25mg的劑量每週兩次口服，連續施用，且抗PD-1抗體以200mg靜脈輸注，每3週一次。

較佳地，本發明的藥物組合中的HDAC抑制劑以30mg的劑量每週兩次口服，連續施用，且抗PD-1抗體以200mg靜脈輸注，每3週一次，每3週一個週期。

較佳地，本發明的藥物組合中的抗PD-1抗體可以在開始施用HDAC抑制劑之前、同時、或者之後施用。當抗PD-1抗體在開始施用HDAC抑制劑“之前”施用時，抗PD-1抗體可以在開始施用HDAC抑制劑之前大於150小時、約150小時、約100小時、約72小時、約60小時、約48小時、約36小時、約24小時、約12小時、約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時、或約30分鐘、約15分鐘或約10分鐘施用。當在開始施用HDAC抑制劑之後施用時，抗PD-1抗體可以在開始施用HDAC抑制劑之後約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約4小時、約6小時、 約8小時、約10小時、約12小時、約24小時、約36小時、約48小時、約60小時、約72小時或多於72小時施用。與開始施用HDAC抑制劑“同時”施用意味著抗PD-1抗體在開始施用HDAC抑制劑的少於10分鐘以內(之前、之後或同時)施用於個體。較佳地，本發明的藥物組合中的抗PD-1抗體在開始施用HDAC抑制劑之後施用，例如，抗PD-1抗體在開始施用HDAC抑制劑之後約1小時、約3小時、約6小時、約12小時、約15小時施用。

較佳地，本發明的藥物組合中的抗PD-1抗體為注射劑，如果以靜脈輸注方式施用，則施用時間可以為約15-60分鐘。

在一些實施方案中，與施用抗PD-1抗體的單一療法或施用HDAC抑制劑的單一療法的患者相比，施用至少一個週期的本發明的藥物組合導致提高、較佳協同地提高患者的ORR(客觀緩解率)、CRR(完全緩解率)、無進展生存(PFS)或總體生存(OS)。在一些實施方案中，與施用抗PD-1抗體的單一療法或施用HDAC抑制劑的單一療法的患者相比，施用至少一個週期的本發明的藥物組合導致患者的PFS增加至少約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約1年、約2年或更長時間。在一些實施方案中，與施用抗PD-1抗體的單一療法或施用HDAC抑制劑的單一療法的患者相比，施用至少一個週期的本發明的藥物組合導致患者的OS增加至少約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約1年、約2年或更長時間。

與施用抗PD-1抗體的單一療法或施用HDAC抑制劑的單一療法相比，本發明的藥物組合導致提高、較佳協同地提高對癌症的治療效果。在一些 實施方案中，與施用抗PD-1抗體的單一療法或施用HDAC抑制劑的單一療法相比，本發明的藥物組合導致患者的ORR(客觀緩解率)提高約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約100%、約110%、約120%、約130%、約140%、約150%、約200%或約300%。在一些實施方案中，與施用抗PD-1抗體的單一療法或施用HDAC抑制劑的單一療法相比，本發明的藥物組合導致患者的CRR(完全緩解率)提高約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約100%、約110%、約120%、約130%、約140%、約150%、約200%或約300%。

與施用抗PD-1抗體的單一療法或施用HDAC抑制劑的單一療法相比，本發明的藥物組合導致增加、較佳協同地增加對腫瘤生長的抑制作用。在一些實施方案中，與施用抗PD-1抗體的單一療法或施用HDAC抑制劑的單一療法相比，本發明的藥物組合導致腫瘤生長被抑制至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%或約80%。在一些實施方案中，本發明的藥物組合的施用導致增加腫瘤消退、腫瘤縮小和/或消失。在一些實施方案中，與未治療的個體或與使用抗PD-1抗體的單一療法或使用HDAC抑制劑的單一療法相比，本發明的藥物組合預防個體的腫瘤復發和/或增加生存持續時間，例如，將生存持續時間增加多於15天、多於1個月、多於3個月、多於6個月、多於12個月、多於18個月、多於24個月、多於36個月、或多於48個月。在一些實施方案中，本發明的藥物組合可增加無進展生存或總體生存。

在一些實施方案中，向患有癌症的個體施用本發明的藥物組合導致腫瘤的完全消失(“完全反應”)。在一些實施方案中，向患有癌症的個體施用本發明的藥物組合導致腫瘤細胞或腫瘤大小減少至少30%或更多(“部分反應”)。可 以藉由本領域已知的任何方法測量腫瘤的減少，例如X-線、正電子發射斷層掃描(PET)、計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)、細胞學、組織學或分子遺傳分析。

在一些實施方案中，本發明的藥物組合可以減少由施用抗PD-1抗體和/或HDAC抑制劑導致的不良事件，例如血液學毒性反應、非血液學毒性反應或其他毒性反應，例如肺炎、腹瀉、小腸結腸炎、腎功能不全、皮疹、肝炎、內分泌疾病和外周或中樞神經炎、肝功能異常等。

本發明的藥盒

本發明的另一個目的是提供一種成套藥盒，其包含本發明的藥物組合，較佳地該藥盒為單次藥物劑量單元形式。

在一個實施方案中，本發明的成套藥盒在同一包裝內包含：

-含有用於胃腸外施用的醫藥組成物的第一容器，該醫藥組成物包含上面該抗PD-1抗體；

-含有用於口服施用的醫藥組成物的第二容器，該醫藥組成物包含上面該HDAC抑制劑。

本發明該各個實施方案/技術方案以及各個實施方案/技術方案中的特徵應當被理解為可以任意進行相互組合，這些相互組合得到的各個方案均包括在本發明的範圍內，就如同在本文中具體地且逐一地列出了這些相互組合而得到的方案一樣，除非上下文清楚地顯示並非如此。

描述以下實施例以輔助對本發明的理解。不意在且不應當以任何方式將實施例解釋成對本發明的保護範圍的限制。

圖1為14例可評價療效患者病灶變化圖

圖2為受試者0101病灶變化圖

圖3為受試者0103病灶變化圖

進一步藉由以下非限制性實例來說明本發明，其不旨在限制本發明所涵蓋的範圍。

實施例1

1‧受試藥物

信迪利單抗注射液(Sintilimab Injection)：規格10ml：100mg，信達生物製藥(蘇州)有限公司。

西達本胺(Chidamide)：規格5mg，深圳微芯生物科技股份有限公司。

2‧入組受試者標準

入選標準：

1)自願參加臨床研究；完全瞭解、知情本研究並簽署知情同意書(Informed Consent Form，ICF)；願意遵循並有能力完成所有試驗程序。

2)簽署ICF時年齡

18歲，且

75歲。

3)經研究中心組織病理學確認的ENKTL。

4)可供使用的既往或者新鮮的粗針穿刺或切除獲得的腫瘤組織樣本(10-15張未經染色、新鮮冷凍、石蠟包埋[FFPE]的玻片)。

5)經過以門冬醯胺酶為基礎的化療或放化療方案治療失敗的難治復發ENKTL。

難治定義：i)經含門冬醯胺酶方案化療後療效未達PR；或ii)末次含門冬醯胺酶方案6個月內疾病進展。

6)ECOG評分為0~1。

7)預計生存大於3個月。

8)必須有至少1個符合RECIL 2017淋巴瘤標準的可評價或可測量病灶【可評價病灶：18氟去氧葡萄糖-正電子發射斷層掃描(18F-Fluorodeoxyglucose/Positron Emission Tomography，18FDG/PET)檢查顯示淋巴結或結外局部攝取增高(高於肝臟)且PET和/或計算機斷層掃描(Computed Tomography，CT)特徵符合淋巴瘤表現；可測量病灶：結節病灶長徑>15mm或結外病灶長徑>10mm(如果唯一的可測量病灶既往接受過放療，須有放療後影像學進展證據)，且伴有18FDG攝取增高】。需除外沒有可測量病灶、且肝臟瀰漫性18FDG攝取增高的情況。

9)足夠的器官及骨髓功能，無嚴重的造血功能異常及心、肺、肝、腎、甲狀腺功能異常和免疫缺陷(在使用研究藥物前14天內，未接受輸血、粒細胞集落刺激因子或其他相關醫學支持)：

a)中性粒細胞絕對值

1.0×10⁹/L；

b)血小板

75×10⁹/L；

c)血紅蛋白

9g/dL；

d)血清肌酐

1.5倍正常值上限(Upper Limit Normal，ULN)，或肌酐清除率

40mL/min(依據Cockcroft-Gault公式估算)；

e)血清總膽紅素

1.5倍ULN；

f)天冬胺酸胺基轉移酶(Aspartate Aminotransferase，AST)、丙胺酸胺基轉移酶(Alanine Aminotransferase，ALT)

2.5倍ULN；

g)凝血功能：國際標準化比值(International Normalized Ratio，INR)

1.5倍ULN；凝血酶原時間(Prothrombin Time，PT)、活化部分凝血活酶時間(Activated Partial Thromboplastin Time，APTT)

1.5倍ULN(除非受試者正在接受抗凝劑治療，並且在篩選時PT和APTT在使用抗凝劑治療的預期範圍內)。

h)促甲狀腺素(TSH)或游離甲狀腺素(FT4)或游離三碘甲狀腺原胺酸(FT3)均在正常值±10%範圍內。

10)沒有證據顯示受試者在靜息時呼吸困難，並且在靜息時的脈搏血氧測定值>92%。

11)受試者必須藉由肺功能檢查(PFT)證實第一秒鐘用力呼氣量(FEV1)/用力肺活量(FVC)>60%，除非是因霍奇金淋巴瘤引起的大縱膈腫塊而無法達到這一標準；一氧化碳瀰散量(DLCO)、FEV1和FVC均超出預測值50%以上；所有PFT結果必須是在信迪利單抗首次給藥前4周內獲得的。

12)受試者如既往接受過抗腫瘤治療，應在以往治療的毒性反應恢復至常見不良反應事件評價標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)v4.03等級評分

1級或基線水平後才可入組；既往抗腫瘤治療造成的不可逆轉且預期不會在接受研究治療期間惡化的2級毒性(如血小板減少、貧血、神經毒性、脫髮和聽力下降)，經研究者同意後，可以入組。

13)有生育能力的女性(Women of Childbearing Potential，WOBCP)必須在首次用藥前7天內進行血清妊娠試驗，且結果為陰性；WOBCP或男性及 其WOBCP伴侶應同意從簽署ICF開始直至使用最後一劑研究藥物後6個月內採取有效的避孕措施。

3‧給藥方法及過程

本研究為Ib/Ⅱ期臨床研究，分為兩個部分。在Ib期階段，受試者接受西達本胺和信迪利單抗，該階段主要進行西達本胺劑量探索。西達本胺初始劑量：設置3個劑量組(20mg、25mg、30mg)，每組3-6名受試者。起始劑量：20mg/次，2次/週，連續口服。如果未出現DLT(Dose-LimitingToxicities，劑量限制性毒性)，按照既定的劑量遞增方案，繼續下一劑量水平試驗。若出現1例DLT，在該劑量水平上增加3名受試者，當未再出現新的DLT，則繼續下一劑量水平試驗。如果出現

2例DLT，該劑量水平的前一劑量水平定義為MTD(Maximum Tolerated Dose，最大耐受劑量)。信迪利單抗劑量：200mg/次(固定劑量)、1次/3週、靜脈輸注。

II期研究的給藥方法：西達本胺劑量為RP2D劑量(Recommended Phase II Dose，推薦II期臨床研究劑量)，2次/週，連續口服；信迪利單抗劑量：200mg/次(固定劑量)、1次/3週、靜脈輸注。

DLT定義：受試者接受連續治療2個療程(6週)內出現與研究藥物有關的以下分級的毒性反應(按NCI CTCAE v5.0毒性評價標準，包括但不限於)：Ⅳ級的血液性毒性，包括但不限於以下：發熱性中性粒細胞減少(ANC<1.0×10⁹/L伴單次體溫>38.3℃，或持續體溫

38℃超過1h)；Ⅲ級或以上的非血液學毒性(不包括脫髮及3天內可以糾正的電解質紊亂)；儘管對症處理，仍出現

Ⅲ級的噁心、嘔吐或腹瀉。

4‧試驗結果

Ib期研究：

2019年3月29日-2019年6月21日，中山大學腫瘤防治中心共入組9例受試者。9例受試者分為3組，每組3例進行西達本胺劑量爬升研究。3個劑量級分別是20mg、25mg、30mg，biw(每週兩次)。9例受試者中除受試者0106、0107因疾病進展(分別接受了5、3療程)，未能完成6療程治療以外，其餘7例受試者均完成6療程以上聯合治療。3個劑量組受試者均未出現MTD、DLT，因此推薦RP2D劑量為30mg biw。

Ib期9例受試者均可進行療效評價，其中7例受試者(0101、0102、0103、0104、0105、0108、0109)獲得CR(Complete Response，完全緩解)，1例受試者(0106)獲得PR(Partial Response，部分緩解)後再次進展，1例受試者(0107)療效PD(Progressive Disease，疾病進展)。Ib期研究ORR(Objective Response Rate，客觀緩解率)為88.9%(8/9)，CRR(Conplete Response Rate，完全緩解率)為77.8%(7/9)。

II期研究：

II期研究採用simon兩階段最優設計方法，第一階段入組7例患者，如果只有4例或更少的患者有效，則終止試驗。否則，進入第二階段，第二階段再入組21例患者，即II期研究共入組28例患者。Ib期研究結束後隨後進行了II期臨床研究，截止到2019年11月4日，II期研究已入組11例受試者。0117-0120受試者僅接受1程治療，尚未進行療效評價。其中，0110-0116受試者中5例患者可進行療效評價，2例CR，2例SD(疾病穩定)，1例PD。

綜合目前Ib和II期研究入組情況，已入組20例受試者(一般臨床特徵見表1)，其中14例可進行療效評價，ORR 71.4%(10/14)，CR率64.3%(9/14)， PR率7.1%(1/14)。CR率較既往PD-1單抗治療難治復發ENKTL顯著提高(圖1)，組合治療產生顯著的協同效果。

安全性：

本研究總體安全性較高，未出現治療相關死亡。

實施例2

受試者0101，男，52歲。

NK/T細胞淋巴瘤放化療後2年餘右肺復發。

2016年11月，患者確診鼻腔NK/T細胞淋巴瘤I期，行P-Gemox方案化療4程，局部放療50Gy，療效CR。2019年3月，因“咳嗽”發現右下肺團塊影，大小約4.9×5.8×6.0cm。2019.3.22我院肺腫物穿刺病理為NK/T細胞淋巴瘤。2019.3.29患者入組本研究，1程治療後7天咳嗽症狀消失，2程後複查PET/CT療效CR(圖2)，目前已完成11程治療，持續CR中。

實施例3

受試者0103，女，20歲。

NK/T細胞淋巴瘤合併嗜血細胞綜合征，化療後及抗PD-1抗體注射液維持後復發。

患者在2018年3月確診NK/T細胞淋巴瘤合併嗜血細胞綜合征，經過HLH2004方案治療後嗜血現象糾正，再行P-Gemox方案化療3程，療效PR。2018.6-2018.8行Pembrolizumab治療4程，療效CR。後因經濟原因，停止治療。2019年4月患者因“持續高熱”就診，2019-4-28我院PET/CT提示：右鎖骨上、雙側鎖骨下、縱膈、右肺門、肝門、門腔間隙、右腎後方多發腫大淋巴結。雙肺多發結節代謝濃聚，肝臟多個低密度影，代謝活躍。2019-5-6肝臟穿刺活檢為NK/T細胞淋巴瘤。患者同時合併三系輕度下降，EBV-DNA=3.6×10⁴copy/ml。確診後，患者於2019.5.8入組本研究，目前已完成10程治療，2程後療效CR(圖3)。1程後發熱消失，EBV-DNA降為0。

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19. Li, X., et al., Activity of pembrolizumab in relapsed/refractory NK/T-cell lymphoma. J Hematol Oncol, 2018. 11(1): p. 15.

20. Tao, R., et al., Sintilimab for relapsed/refractory (r/r) extranodal NK/T-cell lymphoma (ENKTL): A multicenter, single-arm, phase 2 trial (ORIENT-4). 2019, American Society of Clinical Oncology.

儘管已經出於說明本發明的目的顯示了某些代表性實施方案和細節，但是本領域技術人員顯而易見的是可以對它們進行多種變化和修改而不脫離主題發明的範圍。在這個方面，本發明範圍僅由以下申請專利範圍限定。

<110> 信達生物製藥(蘇州)有限公司(INNOVENT BIOLOGICS(SUZHOU)CO.,LTD.) 深圳微芯生物科技股份有限公司(SHENZHEN CHIPSCREEN BIOSCIENCES CO.,LTD.)

<120> 抗PD-1抗體和組蛋白去乙醯化酶抑制劑的藥物組合及其用途、使用方法

<130> PF 200900TWI

<160> 10

<170> PatentIn version 3.5

<210> 2

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構建體

<400> 2

<210> 5

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構建體

<400> 5

<210> 8

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構建體

<400> 8

<210> 9

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構建體

<400> 9

<210> 10

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構建體

<400> 10

<210> 11

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構建體

<400> 11

<210> 13

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構建體

<400> 13

<210> 15

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構建體

<400> 15

<210> 17

<211> 447

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構建體

<400> 17

<210> 22

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構建體

<400> 22

Claims (14)

1. 一種藥物組合，其包含PD-1抗體或其抗原結合片段和HDAC抑制劑，

   其中抗PD-1抗體包含6個CDR，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3分別由胺基酸序列RASQGISSWLA(SEQ ID NO：9)、SAASSLQS(SEQ ID NO：10)和QQANHLPFT(SEQ ID NO：11)組成，且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分別由胺基酸序列KASGGTFSSYAIS(SEQ ID NO：2)、LIIPMFDTAGYAQKFQG(SEQ ID NO：5)和ARAEHSSTGTFDY(SEQ ID NO：8)組成；或

   其中抗PD-1抗體選自信迪利單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗、特瑞普利單抗和卡瑞利珠單抗；

   其中HDAC抑制劑選自下述式I化合物或其可藥用鹽：

   

   其中，A為苯環或雜環，可以含有1至4個取代基，其取代基可以是鹵素、胺基、羥基、硝基、氰基、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基、1至4個碳原子的胺烷基、1至4個碳原子的烷胺基、2至4個碳原子的醯基、2至4個碳原子的醯胺基、1至4個碳原子的硫烷基、1至4個碳原子的全氟烷基、1至4個碳原子的全氟烷氧基、1至4個碳原子的羧基、1至4個碳原子的烷氧基羰基、苯基或雜環取代基；

   B為苯環或雜環，可以含有1至3個取代基，其取代基可以是鹵素、胺基、羥基、硝基、氰基、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基、1至4個碳原子的胺烷基、1至4個碳原子的烷胺基、2至4個碳原子的醯基、2至4個碳原子的醯胺基、1至4個碳原子的硫烷基、1至4個碳原子的全氟烷基、1至4個碳原子的全氟烷氧基、1至4個碳原子的羧基、1至4個碳原子的烷氧基羰基、苯基或雜環取代基：

   Z為共價鍵、1至4個碳原子的伸烷基或含有-O-、-S-、-NH、-CO-、-CS-、-SO-、-SO₂-的線性結構、環狀結構或線性結構與環狀結構的組合；

   Y為含有-CO-、-CS-、-SO-、-SO₂-的線性結構、環狀結構或線性結構與環狀結構的組合，其中環A的中心點(W1)、環B的中心點(W2)與Y中所含的作為氫鍵受體的O原子或S原子(W3)之間的距離滿足下列條件：W1-W2=6.0-12.0Å，W1-W3=3.0-6.0Å，W2-W3=4.0-8.0Å；它們之間較佳的距離為W1-W2=8.0-10.0Å，W1-W3=3.0-5.0Å，W2-W3=5.0-8.0Å；

   R¹、R²分別為氫或含有1至4個碳原子的烷基，R¹、R²還可以一起構成一個共價鍵；

   R³為氫或含有1至4個碳原子的烷基；

   R⁴為氫、鹵素、胺基、羥基、硝基、氰基、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基、1至4個碳原子的胺烷基、1至4個碳原子的烷胺基、2至4個碳原子的醯基、2至4個碳原子的醯胺基、1至4個碳原子的硫烷基、1至4個碳原子的全氟烷基、1至4個碳原子的全氟烷氧基、1至4個碳原子的羧基、1至4個碳原子的烷氧基羰基；

   X¹、X²、X³、X⁴其中之一為鹵素、胺基、羥基、硝基、氰基、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基、1至4個碳原子的胺烷基、1至4個碳原子的烷胺基、2至4個碳原子的醯基、2至4個碳原子的醯胺基、1至4個碳原子的硫烷基、1至4個碳原子的全氟烷基、1至4個碳原子的全氟烷氧基、1至4個碳原子的羧基、1至4個碳原子的烷氧基羰基；其餘分別為氫、鹵素、胺基、羥基、硝基、氰基、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基、1至4個碳原子的胺烷基、1至4個碳原子的烷胺基、2至4個碳原子的醯基、2至4個碳原子的酸胺基、1至4個碳原子的硫烷基、1至4個碳原子的全氟烷基、1至4個碳原子的全氟烷氧基、1至4個碳原子的羧基、1至4個碳原子的烷氧基羰基；

   或選自伏立諾他、羅米地辛、貝利司他、帕比司他、西達本胺、恩替諾特和莫替司他或其可藥用鹽。
2. 如請求項1所述的藥物組合，其中

   抗PD-1抗體包含重鏈可變區VH和輕鏈可變區VL，其中重鏈可變區包含SEQ ID NO：13的序列或與其具有至少90%,95%,98%或99%同一性的序列，和/或輕鏈可變區包含SEQ ID NO：15的序列或與其具有至少90%,95%,98%或99%同一性的序列；

   較佳地，該抗PD-1抗體包含SEQ ID NO：17或與之具有至少90%、95%、98%或99%同一性的重鏈序列和/或SEQ ID NO：22或與之具有至少90%、95%、98%或99%同一性的輕鏈序列。
3. 如請求項1或2所述的藥物組合，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自信迪利單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗、特瑞普利單抗和卡瑞利珠單抗；較佳地，該抗PD-1抗體為信迪利單抗；和/或

   該HDAC抑制劑選自伏立諾他、羅米地辛、貝利司他、帕比司他、西達本胺、恩替諾特和莫替司他或其可藥用鹽，更較佳地，該HDAC抑制劑為西達本胺。
4. 如請求項1至3中任何一項所述的藥物組合，該藥物組合用於預防或治療癌症，較佳非霍奇金淋巴瘤，更佳結外NK/T細胞淋巴瘤，最佳晚期或難治復發的結外NK/T細胞淋巴瘤。
5. 如請求項1至4中任何一項所述的藥物組合，該藥物組合中抗PD-1抗體或其抗原結合片段為100-300mg、較佳為100mg、150mg、200mg、250mg或300mg、更較佳地為200mg的劑量單元的形式，較佳為胃腸外、更佳靜脈內施用劑型；和/或

   HDAC抑制劑為10至50mg、較佳為10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg的劑量單元的形式，較佳為口服施用劑型。
6. 如請求項1至5中任何一項所述的藥物組合，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單次施用劑量選自100-300mg，例如100mg、150mg、200mg、250mg或300mg，較佳每二至四週施用一次，較佳藉由靜脈輸注施用；

   較佳地，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段每三週靜脈輸注一次，單次輸注劑量為200mg。
7. 如請求項1至6中任何一項所述的藥物組合，其中該HDAC抑制劑的單次施用劑量選自10mg-50mg，較佳每週施用1-4次，較佳藉由口服施用；

   較佳地，該HDAC抑制劑的口服劑量選自20mg、25mg和30mg；

   更佳地，該HDAC抑制劑每週口服2次，每次口服劑量為30mg。
8. 如請求項1至7中任何一項所述的藥物組合，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段和HDAC抑制劑分開、同時或依次施用。
9. 如請求項1至8中任何一項所述的藥物組合在製備用於預防或治療癌症的藥物中的用途，該癌症較佳選自非霍奇金淋巴瘤，更佳結外NK/T細胞淋巴瘤，最佳晚期或難治復發的結外NK/T細胞淋巴瘤。
10. 一種用於預防或治療癌症的方法，該方法包括向有需要的患者施用治療有效量的如請求項1至8中任何一項所述的藥物組合，該癌症較佳選自非霍奇金淋巴瘤，更佳結外NK/T細胞淋巴瘤，最佳晚期或難治復發的結外NK/T細胞淋巴瘤。
11. 一種單次藥物劑量單元，其包括治療有效量的如請求項1至8中任何一項所述的藥物組合。
12. 一種醫藥組成物，包含治療有效量的如請求項1至8中任何一項所述的藥物組合和可藥用的賦形劑。
13. 一種成套藥盒，其包含治療有效量的如請求項1至8中任何一項所述的藥物組合。
14. 一種如請求項11所述的單次藥物劑量單元、如請求項12所述的醫藥組成物或如請求項13所述的成套藥盒在製備預防或治療癌症的藥物中的用途，該癌症較佳選自非霍奇金淋巴瘤，更佳結外NK/T細胞淋巴瘤，最佳晚期或難治復發的結外NK/T細胞淋巴瘤。

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