JP2002539227A - 経口低用量ブチレート組成物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、β−異常血色素症、例えばβ−サラセミア及び鎌状赤血球貧血、嚢胞性線維症、癌及びその他のブチレートにより治療可能であることの知られる疾患を緩和するのに有効な量のブチレート又はブチレート類似体を搬送する経口用組成物に関する。本発明は更にこれらの疾患をかかる低用量経口組成物で処置する方法に関連する。
Description
【0001】 発明の技術分野 本発明は、β−異常血色素症、例えばβ−サラセミア及び鎌状赤血球貧血、嚢
胞性線維症、癌及びその他のブチレートにより治療可能であることの知られる疾
患を緩和するのに有効な量のブチレート又はブチレート類似体を搬送する経口用
組成物に関する。本発明は更にこれらの疾患をかかる低用量経口組成物で処置す
る方法に関連する。
胞性線維症、癌及びその他のブチレートにより治療可能であることの知られる疾
患を緩和するのに有効な量のブチレート又はブチレート類似体を搬送する経口用
組成物に関する。本発明は更にこれらの疾患をかかる低用量経口組成物で処置す
る方法に関連する。
【0002】 発明の背景 最近の研究はブチレート又はその類似体が多種多様な疾患の処置に有用である
ことを提唱している。例えば、ブチレートは胎児ヘモグロビン(HbF)レベル
の上昇に関与し、その結果?−異常血色素症、例えば鎌状赤血球貧血及びβ−サ
ラセミアの作用を緩和できる[S. PerrineらA Short Term Trial of Butyrate to
Stimulate Fetal-Globin-Gene Expression in the ?-globin Disorders", N. E ng. J. Med. , 328, pp. 81-86 (1993); S.P. Perrineら"Isobutyramide, an Ora
lly Bioavailable Butyrate Analogue, Stimulates Fetal Globin Gene Express
ion In Vitro and In Vivo", British J. Haematology, 88, pp. 555-61 (1994)
; A.F. Collinsら"Oral Sodium Phenylbutyrate Therapy in Homozygous ? Thal
assemia: A Clinical Trial", Blood, 85, pp. 43-49 (1995); 米国特許第4,
822,821号、Re36,080号及びPCT公開公報WO97/1285
5号も参照のこと]。
ことを提唱している。例えば、ブチレートは胎児ヘモグロビン(HbF)レベル
の上昇に関与し、その結果?−異常血色素症、例えば鎌状赤血球貧血及びβ−サ
ラセミアの作用を緩和できる[S. PerrineらA Short Term Trial of Butyrate to
Stimulate Fetal-Globin-Gene Expression in the ?-globin Disorders", N. E ng. J. Med. , 328, pp. 81-86 (1993); S.P. Perrineら"Isobutyramide, an Ora
lly Bioavailable Butyrate Analogue, Stimulates Fetal Globin Gene Express
ion In Vitro and In Vivo", British J. Haematology, 88, pp. 555-61 (1994)
; A.F. Collinsら"Oral Sodium Phenylbutyrate Therapy in Homozygous ? Thal
assemia: A Clinical Trial", Blood, 85, pp. 43-49 (1995); 米国特許第4,
822,821号、Re36,080号及びPCT公開公報WO97/1285
5号も参照のこと]。
【0003】 ブチレートは細胞分化を誘導することも知られている[A. Leder and P. Leder
, "Butyric Acid, a Potent Inducer of Erythroid Differentiation in Cultur
ed Erythroleukemic Cells", Cell, 5, pp. 319-22 (1975)]。このことは、ブチ
レートの、単独又はその他の薬剤との組合せにおける、様々な癌、例えば白血病
や腫瘍[A. Novogrodskyら "Effect of polar Organic Compounds on Leukemic C
ells", Cancer, 51, pp. 9-14 (1983); C. Chany and I. Cerutti, "Antitumor
Effect Of Arginine Butyrate in Conjunction with Corynebacterium Parvum a
nd Interferon", Int. J. Cancer, 30, pp. 489-93 (1982); M. Otakaら"Antibo
dy-Mediated Targeting of Differentiation Inducers To Tumor Cells: Inhibi
tion of Colonic Cancer Cell Growth in vitro and in vivo",. Biochem. Biop hys. Res. Commun. , 158, pp. 202-08 (1989); O. Vincent-Fiquetら"Effects o
f Arginine Butyrate and Tributyrylxylitol on Cultured Human Sarcoma Cell
s", Anticancer Research, 14, pp. 1823-28 (1994)];膵臓癌[S. Corraら"Modif
ication of Antigen Expression in Human and Hamster Pancreatic Cancer Cel
l Lines Induced by Sodium Butyrate", Teratogenesis, Carcinogenesis, and Mutagenesis , 13, pp. 199-215 (1993)]; 大腸癌[Y. Tanakaら"Enhancement of
Butyrate Induced Differentiation of HT-29 Human Colon Carcinoma Cells by
1,25-Dihydroxyvitamin D3", Biochem. Pharmacol. 38, pp. 3859 (1989); P.
Perrinら"An Interleukin 2/Sodium Butyrate Combination as Immunotherapy f
or Rat Colon Cancer Peritoneal Carcinomatosis", O.C. Velazquezら"Implica
tions for Neoplasia", Dig. Dis. Sci., 41, pp. 727-39 (1996); A. Hague ら
"Apoptosis in Colorectal Tumour Cells: Induction by the Short Chain Fatt
y Acids Butyrate, Propionate And Acetate and by the Bile Salt Deoxychola
te", Int. J. Cancer, 60, pp. 400-6 (1995); J. Dang et al., "Sodium Butyr
ate Inhibits Expression Of Urokinase And Its Receptor mRNAs At Both Tran
scription And Post-transcription Levels In Colon Cancer Cells", FEBS Let ts ., 359, pp. 147-50 (1995); 及びJ.A. McBainら"Phorbol Ester Augments Bu
tyrate-Induced Apoptosis Of Colon Cancer Cells", Int. J. Cancer, 67, pp.
715-723 (1996)]; 並びにその他の癌[P.R. Pouillart, Life Sciences, 63, p
p. 1739-60 (1998); 更にはPCT公開公報WO96/15660、WO98/
40064号及び米国特許第5,763,488号参照のこと]に対する効果の
研究に結びついている。
, "Butyric Acid, a Potent Inducer of Erythroid Differentiation in Cultur
ed Erythroleukemic Cells", Cell, 5, pp. 319-22 (1975)]。このことは、ブチ
レートの、単独又はその他の薬剤との組合せにおける、様々な癌、例えば白血病
や腫瘍[A. Novogrodskyら "Effect of polar Organic Compounds on Leukemic C
ells", Cancer, 51, pp. 9-14 (1983); C. Chany and I. Cerutti, "Antitumor
Effect Of Arginine Butyrate in Conjunction with Corynebacterium Parvum a
nd Interferon", Int. J. Cancer, 30, pp. 489-93 (1982); M. Otakaら"Antibo
dy-Mediated Targeting of Differentiation Inducers To Tumor Cells: Inhibi
tion of Colonic Cancer Cell Growth in vitro and in vivo",. Biochem. Biop hys. Res. Commun. , 158, pp. 202-08 (1989); O. Vincent-Fiquetら"Effects o
f Arginine Butyrate and Tributyrylxylitol on Cultured Human Sarcoma Cell
s", Anticancer Research, 14, pp. 1823-28 (1994)];膵臓癌[S. Corraら"Modif
ication of Antigen Expression in Human and Hamster Pancreatic Cancer Cel
l Lines Induced by Sodium Butyrate", Teratogenesis, Carcinogenesis, and Mutagenesis , 13, pp. 199-215 (1993)]; 大腸癌[Y. Tanakaら"Enhancement of
Butyrate Induced Differentiation of HT-29 Human Colon Carcinoma Cells by
1,25-Dihydroxyvitamin D3", Biochem. Pharmacol. 38, pp. 3859 (1989); P.
Perrinら"An Interleukin 2/Sodium Butyrate Combination as Immunotherapy f
or Rat Colon Cancer Peritoneal Carcinomatosis", O.C. Velazquezら"Implica
tions for Neoplasia", Dig. Dis. Sci., 41, pp. 727-39 (1996); A. Hague ら
"Apoptosis in Colorectal Tumour Cells: Induction by the Short Chain Fatt
y Acids Butyrate, Propionate And Acetate and by the Bile Salt Deoxychola
te", Int. J. Cancer, 60, pp. 400-6 (1995); J. Dang et al., "Sodium Butyr
ate Inhibits Expression Of Urokinase And Its Receptor mRNAs At Both Tran
scription And Post-transcription Levels In Colon Cancer Cells", FEBS Let ts ., 359, pp. 147-50 (1995); 及びJ.A. McBainら"Phorbol Ester Augments Bu
tyrate-Induced Apoptosis Of Colon Cancer Cells", Int. J. Cancer, 67, pp.
715-723 (1996)]; 並びにその他の癌[P.R. Pouillart, Life Sciences, 63, p
p. 1739-60 (1998); 更にはPCT公開公報WO96/15660、WO98/
40064号及び米国特許第5,763,488号参照のこと]に対する効果の
研究に結びついている。
【0004】 ブチレートは炎症性腸疾患、例えば大腸炎やクローン病の治療についても検討
されている[W. Frankelら"Butyrate Increases Colonocyte Protein Synthesis
In Ulcerative Colitis", Journal of Surgical Research, 57, pp. 210-214 (
1994); A. Finnieら"Colonic Mucin Synthesis is Increased by Sodium Butyra
te", Gut, 36, pp. 93-99 (1995); 及びPCT公開公報WO98/40064]
。
されている[W. Frankelら"Butyrate Increases Colonocyte Protein Synthesis
In Ulcerative Colitis", Journal of Surgical Research, 57, pp. 210-214 (
1994); A. Finnieら"Colonic Mucin Synthesis is Increased by Sodium Butyra
te", Gut, 36, pp. 93-99 (1995); 及びPCT公開公報WO98/40064]
。
【0005】 より最近になって、ブチレートは、CFTR遺伝子の突然変異体ではあるが機
能性遺伝子産物を血漿膜へと適切に導くことにより嚢胞性線維症(CF)を治療
するのに有利でありうることが提唱されている[S.H.Chengら、Am. J.Physiol. ,268,pp.L615−L624(1995);米国
特許第5,750,571号]。遺伝子治療との関連で、野性型CFTR遺伝子
のレトロウィルス発現がブチレートの存在下で高まることが示されている[J.
C.Olsenら、Hum.Gene.Ther.,6,pp.1195−12
02(1995)]。
能性遺伝子産物を血漿膜へと適切に導くことにより嚢胞性線維症(CF)を治療
するのに有利でありうることが提唱されている[S.H.Chengら、Am. J.Physiol. ,268,pp.L615−L624(1995);米国
特許第5,750,571号]。遺伝子治療との関連で、野性型CFTR遺伝子
のレトロウィルス発現がブチレートの存在下で高まることが示されている[J.
C.Olsenら、Hum.Gene.Ther.,6,pp.1195−12
02(1995)]。
【0006】 ブチレートは哺乳動物において良好に寛容されているため、これらの薬剤の試
験は長期間にわたって250〜2,000mg/kg/日の範囲といった高用量のブ
チレート又はブチレート誘導体(又はその塩もしくは誘導体)の投与に集中して
いる。我々はブチレート塩、プロドラッグ及び誘導体の経口剤型の所望の効果を
得るためにそのような高用量且つ長期間の処置は必要ではないのではと推定した
。
験は長期間にわたって250〜2,000mg/kg/日の範囲といった高用量のブ
チレート又はブチレート誘導体(又はその塩もしくは誘導体)の投与に集中して
いる。我々はブチレート塩、プロドラッグ及び誘導体の経口剤型の所望の効果を
得るためにそのような高用量且つ長期間の処置は必要ではないのではと推定した
。
【0007】発明の概要 本発明はこれらの問題を、0.5〜10gの経口用ブチレートプロドラッグ、
塩又は類似体と、医薬的に許容される担体とを含んで成る組成物の提供により解
決した。1日当り1〜4回投与されるように設計されたこのような低用量組成物
は血清ブチレート血液濃度を1〜8時間にわたり10〜200μMの間にする。
塩又は類似体と、医薬的に許容される担体とを含んで成る組成物の提供により解
決した。1日当り1〜4回投与されるように設計されたこのような低用量組成物
は血清ブチレート血液濃度を1〜8時間にわたり10〜200μMの間にする。
【0008】 本発明は更にブチレート及びその類似体に応答性の疾患を治療するための方法
を提供する。このような方法は、患者に、血清ブチレート血液濃度を4〜8時間
にわたり10〜200μMの間にして維持するのに十分な量の経口用ブチレート
プロドラッグ、塩又は類似体を投与することを含んで成る。
を提供する。このような方法は、患者に、血清ブチレート血液濃度を4〜8時間
にわたり10〜200μMの間にして維持するのに十分な量の経口用ブチレート
プロドラッグ、塩又は類似体を投与することを含んで成る。
【0009】発明の詳細な説明 一の態様に従うと、本発明の経口用組成物であって: a)血清ブチレート濃度を連続して1〜8時間、10〜200μMの間に維持
するのに十分な量のブチレートのプロドラッグ、塩又は類似体;及び b)医薬的に許容される担体; を含んで成る組成物を提供する。
するのに十分な量のブチレートのプロドラッグ、塩又は類似体;及び b)医薬的に許容される担体; を含んで成る組成物を提供する。
【0010】 ブチレートのプロドラッグ、塩及び類似体はWO96/15660号及び米国
特許第5,763,488号に記載されている。その開示内容は引用することで
本明細書に組入れる。本発明において有用でありうるブチレートのその他の経口
用プロドラッグ、塩及び類似体には、限定することなく、トリブチリン、エチル
ブチリルラクテート、ピバリルオキシメチルブチレート(AN−9)、AN−1
0[A. Nudelmanら、"Novel Anticancer Prodrug of Butyric Acid", J. Med.Che
m., 35, pp. 687-94 (1992)]、イソブチラミド、1−オクチルブチレート、オル
トニトロベンジルブチレート、モノブチレート−3−モノアセトングルコース、
モノブチレート−1−モノアセトンマンノース及びモノブチレートキシリトール
、イソブチラミド、4−フェニルブチレート及び4−フェニルアセテートが挙げ
られる。これらの化合物は各々、投与により血流の中にブチレート又はブチレー
ト類似体を放出する。
特許第5,763,488号に記載されている。その開示内容は引用することで
本明細書に組入れる。本発明において有用でありうるブチレートのその他の経口
用プロドラッグ、塩及び類似体には、限定することなく、トリブチリン、エチル
ブチリルラクテート、ピバリルオキシメチルブチレート(AN−9)、AN−1
0[A. Nudelmanら、"Novel Anticancer Prodrug of Butyric Acid", J. Med.Che
m., 35, pp. 687-94 (1992)]、イソブチラミド、1−オクチルブチレート、オル
トニトロベンジルブチレート、モノブチレート−3−モノアセトングルコース、
モノブチレート−1−モノアセトンマンノース及びモノブチレートキシリトール
、イソブチラミド、4−フェニルブチレート及び4−フェニルアセテートが挙げ
られる。これらの化合物は各々、投与により血流の中にブチレート又はブチレー
ト類似体を放出する。
【0011】 1〜8時間にわたり前記の10〜200μMの血液レベルを生み出すのに必要
なブチレート塩、プロドラッグ又は類似体の量は投与する化合物によりどれぐら
いのモル数のブチレートが放出されるかに依存するであろう。化合物1モル当り
1モルのブチレート又はブチレート類似体を放出する化合物の場合、この量は0
.5〜10グラムである。トリブチリンは3つのブチレート成分を含むが、この
分子から1個しか遊離しないことに注目すべきである。その結果としてのジブチ
リン分子はブチレートを更なる放出することなく排泄される。
なブチレート塩、プロドラッグ又は類似体の量は投与する化合物によりどれぐら
いのモル数のブチレートが放出されるかに依存するであろう。化合物1モル当り
1モルのブチレート又はブチレート類似体を放出する化合物の場合、この量は0
.5〜10グラムである。トリブチリンは3つのブチレート成分を含むが、この
分子から1個しか遊離しないことに注目すべきである。その結果としてのジブチ
リン分子はブチレートを更なる放出することなく排泄される。
【0012】 好適な態様に従うと、本発明の組成物において利用されるブチレートの塩、プ
ロドラッグ又は類似体はエチルブチリルラクテート、トリブチリン、4−フェニ
ルブチレート、AN−9又はAN−10から選ばれる。
ロドラッグ又は類似体はエチルブチリルラクテート、トリブチリン、4−フェニ
ルブチレート、AN−9又はAN−10から選ばれる。
【0013】 本発明の医薬組成物は任意の経口的に許容される投与剤型、例えば限定するこ
となく、カプセル、錠剤、水性懸濁物又は溶液で投与してよい。経口用の錠剤の
場合、一般的に利用される医薬的に許容される担体にはラクトース及びコーンス
ターチが挙げられる。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも一般に利用さ
れる。カプセル形態の経口投与の場合、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コ
ーンスターチが挙げられる。経口投与のために水性懸濁物が必要な場合、活性成
分を乳化及び懸濁剤と組合せる。所望するなら、一定の甘味料、風味料又は着色
料も加えてよい。
となく、カプセル、錠剤、水性懸濁物又は溶液で投与してよい。経口用の錠剤の
場合、一般的に利用される医薬的に許容される担体にはラクトース及びコーンス
ターチが挙げられる。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも一般に利用さ
れる。カプセル形態の経口投与の場合、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コ
ーンスターチが挙げられる。経口投与のために水性懸濁物が必要な場合、活性成
分を乳化及び懸濁剤と組合せる。所望するなら、一定の甘味料、風味料又は着色
料も加えてよい。
【0014】 本発明の組成物は?−異常血色素症、新形成、腫瘍形式もしくは悪性細胞増殖
(「悪性疾患」)を特徴とする疾患、炎症性腸疾患及び嚢胞性線維症から選ばれ
る疾患の治療、化学治療誘導粘膜皮膚副作用の中和、又は患者の遺伝子治療の効
果を高めるために有用である。かくして、本発明の組成物は、ブチレート組成物
が利用される特定の障害を処置するのに通常利用されている薬剤を更に含んで成
ってよい。β−異常血色素症の場合、この組成物はヒドロキシ尿素、クロトリマ
ゾール、エリトロポイエチン、及び短鎖脂肪酸、例えばバルプロ酸の塩を更に含
んでよい。
(「悪性疾患」)を特徴とする疾患、炎症性腸疾患及び嚢胞性線維症から選ばれ
る疾患の治療、化学治療誘導粘膜皮膚副作用の中和、又は患者の遺伝子治療の効
果を高めるために有用である。かくして、本発明の組成物は、ブチレート組成物
が利用される特定の障害を処置するのに通常利用されている薬剤を更に含んで成
ってよい。β−異常血色素症の場合、この組成物はヒドロキシ尿素、クロトリマ
ゾール、エリトロポイエチン、及び短鎖脂肪酸、例えばバルプロ酸の塩を更に含
んでよい。
【0015】 癌の治療の場合、本発明の組成物は更にエリトロポイエチン、又は癌化学治療
剤、例えばヒドロキシ尿素又は5−アザシチジン又は3−チアシチジンを含んで
成ってよい。
剤、例えばヒドロキシ尿素又は5−アザシチジン又は3−チアシチジンを含んで
成ってよい。
【0016】 別の態様に従うと、本発明は?−異常血色素症、新形成、腫瘍形成もしくは悪
性細胞増殖を特徴とする疾患、悪性血液障害、炎症性腸疾患及び嚢胞性線維症か
ら選ばれる疾患の処置、化学治療誘導粘膜皮膚副作用の中和、又は患者の遺伝子
治療の効率の向上のための方法を提供する。これらの方法各々は: a)患者を2〜6日の間毎日、血清ブチレート濃度を連続して4〜8時間、1
0〜200μMの間に維持するのに十分な経口用量のブチレートのプロドラッグ
、塩又は類似体で処置し;そして b)前記処置を再開するまで15〜30日間当該処置を休止する; 工程を含んで成る。
性細胞増殖を特徴とする疾患、悪性血液障害、炎症性腸疾患及び嚢胞性線維症か
ら選ばれる疾患の処置、化学治療誘導粘膜皮膚副作用の中和、又は患者の遺伝子
治療の効率の向上のための方法を提供する。これらの方法各々は: a)患者を2〜6日の間毎日、血清ブチレート濃度を連続して4〜8時間、1
0〜200μMの間に維持するのに十分な経口用量のブチレートのプロドラッグ
、塩又は類似体で処置し;そして b)前記処置を再開するまで15〜30日間当該処置を休止する; 工程を含んで成る。
【0017】 上記の処置は1日当り1〜4回のブチレート化合物の投与で達成されうる。1
0〜200μMの血清ブチレートレベルを達成及び維持するために必要なブチレ
ート化合物の量は上記した通りである。
0〜200μMの血清ブチレートレベルを達成及び維持するために必要なブチレ
ート化合物の量は上記した通りである。
【0018】 本発明の方法により処置されうるβ−異常血色素症の例には、限定することな
く、鎌状赤血球症候群、例えば鎌状赤血球貧血、ヘモグロビンSC病、ヘモグロ
ビンSS病及び鎌状?−サラセミア;?−サラセミア症候群、例えば?サラセミ
ア;不安定なヘモグロビンに結びつく?−グロビン遺伝子座のその他の遺伝子突
然変異、例えば先天性ハインツ体貧血、異常酸素親和を伴う?−グロビン突然変
異、及びサラセミア表現型をもたらす?−グロビンの構造的突然変異が挙げられ
る。これらの疾患はThe Molecular Basis of Bloo d Disease ,vol.II,G.Stamatoyannopoulos
ら編、pp.157−244(1994)に記載されている.
く、鎌状赤血球症候群、例えば鎌状赤血球貧血、ヘモグロビンSC病、ヘモグロ
ビンSS病及び鎌状?−サラセミア;?−サラセミア症候群、例えば?サラセミ
ア;不安定なヘモグロビンに結びつく?−グロビン遺伝子座のその他の遺伝子突
然変異、例えば先天性ハインツ体貧血、異常酸素親和を伴う?−グロビン突然変
異、及びサラセミア表現型をもたらす?−グロビンの構造的突然変異が挙げられ
る。これらの疾患はThe Molecular Basis of Bloo d Disease ,vol.II,G.Stamatoyannopoulos
ら編、pp.157−244(1994)に記載されている.
【0019】 本発明の方法により処置されうる悪性疾患の例には、限定することなく、癌腫
、悪性血液障害、骨髄腫、黒色腫、リンパ腫及び白血病が挙げられる。より詳し
くは、これらの疾患には結腸−直腸癌、肺癌又は前立腺癌が挙げられる。処置に
は疾患の進行又は再発の予防が挙げられる。
、悪性血液障害、骨髄腫、黒色腫、リンパ腫及び白血病が挙げられる。より詳し
くは、これらの疾患には結腸−直腸癌、肺癌又は前立腺癌が挙げられる。処置に
は疾患の進行又は再発の予防が挙げられる。
【0020】 本発明の方法により処置できうる化学治療誘導粘膜皮膚副作用の例は脱毛症で
ある。
ある。
【0021】 本発明の方法により処置できうる炎症性腸疾患の例には、限定することなく、
大腸炎、嚢炎及びクローン病が挙げられる。
大腸炎、嚢炎及びクローン病が挙げられる。
【0022】 好適な態様に従うと、上記の方法はかかる疾患を処置するのに通常利用される
薬剤で患者を処置する追加の工程を含んで成る。これらの薬剤は当業界において
周知であり、そして本発明の組成物の説明においてその多数が上記してある。こ
の追加の薬剤はブチレート化合物による処置の前、連続的(単独又は多重投与形
態の一部として)、又は後に投与してよい。
薬剤で患者を処置する追加の工程を含んで成る。これらの薬剤は当業界において
周知であり、そして本発明の組成物の説明においてその多数が上記してある。こ
の追加の薬剤はブチレート化合物による処置の前、連続的(単独又は多重投与形
態の一部として)、又は後に投与してよい。
【0023】 このような方法において投与する慣用の薬剤の量は単独療法でかかる疾患を処
置するのに通常必要とされる量よりも少ないのが好ましい。このような慣用の薬
剤の通常の用量は当業者に周知である。
置するのに通常必要とされる量よりも少ないのが好ましい。このような慣用の薬
剤の通常の用量は当業者に周知である。
【0024】 本発明に係る慣用薬剤との併合療法(一つの組成物の一部であろうと、又はブ
チレートプロドラッグ、塩もしくは類似体とは別に投与されようと関係なく)は
、特に各成分が異なるメカニズムを介して標的疾患を処置又は予防するように作
用するとき、加算的又は相乗的効果を奏することもある。
チレートプロドラッグ、塩もしくは類似体とは別に投与されようと関係なく)は
、特に各成分が異なるメカニズムを介して標的疾患を処置又は予防するように作
用するとき、加算的又は相乗的効果を奏することもある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 1/00 A61P 1/00 7/00 7/00 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 123 43/00 123 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DE,DK,DM,DZ,EE,ES ,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU, ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,K R,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV ,MA,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO, NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,S I,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA ,UG,US,UZ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 タン,ロジャー アメリカ合衆国,マサチューセッツ 01915,ビバリー,ソロー サークル 14 Fターム(参考) 4C076 BB01 CC14 CC26 CC27 EE59 4C084 AA13 AA19 MA02 MA05 MA52 NA12 ZA51 ZA66 ZB26 4C206 AA01 JA71 MA02 MA03 MA05 MA72 NA12 ZA51 ZA66 ZB11 ZB26
Claims (11)
- 【請求項1】 経口用組成物であって: a)血清ブチレート濃度を連続して1〜8時間、10〜200μMの間に維持
するのに十分な量のブチレートのプロドラッグ、塩又は類似体;及び b)医薬的に許容される担体; を含んで成る組成物。 - 【請求項2】 前記ブチレートのプロドラッグ、塩又は類似体の量が0.5
〜10gである、請求項1記載の組成物。 - 【請求項3】 前記ブチレートのプロドラッグ、塩又は類似体がエチルブチ
リルラクテート、トリブチリン、4−フェニルブチレート、フェニルアセテート
、AN−9又はAN−10から選ばれる、請求項1又は2記載の組成物。 - 【請求項4】 患者のβ−異常血色素症を処置するための慣用の薬剤を更に
含んで成る、請求項1又は2記載の組成物。 - 【請求項5】 患者の悪性疾患を処置するための慣用の薬剤を更に含んで成
る、請求項1又は2記載の組成物。 - 【請求項6】 ?−異常血色素症、悪性疾患、炎症性腸疾患又は嚢胞性線維
症から選ばれる疾患を患う患者を処置する方法;患者の化学療法誘導粘膜皮膚副
作用を中和する方法;又は患者の遺伝子治療の効率を高める方法であって: a)患者を2〜6日の間毎日、血清ブチレート濃度を連続して4〜8時間、1
0〜200μMの間に維持するのに十分な経口用量のブチレートのプロドラッグ
、塩又は類似体で処置し;そして b)前記処置を再開するまで15〜30日間当該処置を休止する; 工程を含んで成る方法。 - 【請求項7】 前記患者に毎日0.5〜10gの前記ブチレートのプロドラ
ッグ、塩又は類似体を投与する、請求項6記載の方法。 - 【請求項8】 前記ブチレートのプロドラッグ、塩又は類似体を1日当り1
〜4回に分けて別々に投与する、請求項7記載の方法。 - 【請求項9】 前記ブチレートのプロドラッグ、塩又は類似体がエチルブチ
リルラクテート、トリブチリン、4−フェニルブチレート、フェニルアセテート
、AN−9又はAN−10から選ばれる、請求項6記載の方法。 - 【請求項10】 前記方法がβ−異常血色素症の治療に利用され、そして前
記方法がβ−異常血色素症を治療するための慣用薬剤を単独又は多重投与形態の
一部として前記患者に投与する追加の工程を含んで成る、請求項6〜9のいずれ
か1項記載の方法。 - 【請求項11】 前記方法が悪性疾患の治療に利用され、そして前記方法が
悪性疾患を治療するための慣用薬剤を単独又は多重投与形態の一部として前記患
者に投与する追加の工程を含んで成る、請求項6〜9のいずれか1項記載の方法
。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US12560799P | 1999-03-19 | 1999-03-19 | |
US60/125,607 | 1999-03-19 | ||
PCT/US2000/007128 WO2000056153A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-03-17 | Oral low dose butyrate compositions |
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FR2847817B1 (fr) * | 2002-11-28 | 2006-11-10 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'un inhibiteur d'histone deacetylase pour le traitement des dystrophies musculaires |
US7244751B2 (en) | 2003-02-14 | 2007-07-17 | Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. | Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity |
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DK2456304T3 (en) * | 2009-07-24 | 2015-08-31 | Baylor College Medicine | METHODS OF MODULATING acids with branched chains and uses thereof |
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US5912269A (en) * | 1996-04-30 | 1999-06-15 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Butyrate prodrugs derived from lactic acid |
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