CN105949114A - 一种西达本胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药物的合成技术领域，具体涉及一种西达本胺的合成方法。该方法包括以下步骤：3‑(3‑吡啶）丙烯酰胺与4‑（溴甲基）苯甲酸反应得到中间体N‑(甲基‑4‑苯甲酸)‑3‑吡啶丙烯酰胺，中间体N‑(甲基‑4‑苯甲酸)‑3‑吡啶丙烯酰胺与3，4‑二胺基氟苯反应得到西达本胺。发明的西达本胺的合成方法，克服了现有专利做出的产品纯度低，杂质多的缺点。具有条件温和，易控制，产品纯度高，杂质少的特点，基本符合绿色化学的要求。
Description
技术领域
本发明属于化学药物的合成技术领域，具体涉及一种西达本胺的合成方法。
背景技术
西达本胺（又名爱普莎）是由我国自主研发的一种抗肿瘤新药，目前已获得美国食品药品监督管理局的临床批文。西达本胺是全球首个获准上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂首个适应症为复发及难治性外周T细胞淋巴瘤。
据文献报道，西达本胺已被证实在结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌及白血病中有着良好的抗肿瘤作用，明显改善了癌患的生活质量。
恶性肿瘤俗称癌症，严重威胁人类的生命健康，每年死于癌症的患者不计其数，且近年来其发病率和死亡率明显抬头。癌症发病一般都是中期晚期，已发生转移，手术治疗不彻底，化疗便成了重要的治疗手段。西达本胺是一种苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，通过调节细胞内蛋白质的乙酰化水平达到抗肿瘤的作用。
对于拥有着广阔前景的西达本胺，国内外对其合成方法的研究却是寥寥。根据专利ZL03139760.3和US7,244，751做出的西达本胺纯度较低，仅有95%，且杂质较多，不易除去。而本发明可以提高西达本胺原料药的收率及纯度，纯度可达99.8%以上。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种西达本胺的合成方法。该方法具有条件温和，易控制，产品纯度高，杂质少的特点，基本符合绿色化学的要求。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种西达本胺的合成方法, 包括如下步骤：
3-(3-吡啶）丙烯酰胺与4-（溴甲基）苯甲酸反应得到中间体N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺，中间体N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺与3，4-二胺基氟苯反应得到西达本胺。
上述的西达本胺的合成方法，其特征在于，括如下步骤：
（1）先将3-(3-吡啶）丙烯酰胺溶解于DMF中，搅拌至溶清，在冰浴下分小批添加4-（溴甲基）苯甲酸，升温至50℃反应至溶清，再搅拌1小时；
（2）用氢氧化钠调节pH至14，控温15℃以下，反应液倒入冰水中，立即过滤，得到中间体N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺；
（3）将N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺溶于8倍重量的四氢呋喃中，冰浴下滴加四氢呋喃盐酸气，调节pH至7；
（4）冰浴下滴加三氟乙酸，并通氮气保护，搅拌15分钟后将原料3，4-二胺基氟苯加入反应体系，控温25℃搅拌2小时，蒸去溶剂，得到西达本胺粗产品；
（5）向西达本胺粗产品中加入四氢呋喃，加热回流至溶清，经过脱色，热过滤，使用丙酮逼晶，过滤，得到西达本胺精品。
反应方程式如下：
。
本发明中，所述原料3-(3-吡啶）丙烯酰胺、4-（溴甲基）苯甲酸、3，4-二胺基氟苯中间体N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺，其结构式分别如下:
所述步骤（1）中3-(3-吡啶）丙烯酰胺与4-（溴甲基）苯甲酸的摩尔比为1：1.1-1.2。
优选的，所述步骤（1）中3-(3-吡啶）丙烯酰胺与4-（溴甲基）苯甲酸的摩尔比为1：1.1。
所述步骤（2）中反应过程中pH需等于14。
所述步骤（2）中反应过程中需控温15℃以下。
所述步骤（3）中中间体1与四氢呋喃的质量比为1:8-10，调节pH值得终点在6-7。
所述步骤（4）中三氟乙酸与中间体1的质量比为1：1；保护气为氮气，中间体1与3，4-二胺基氟苯为原料的摩尔比为1:1.1，反应温度控制25±5℃，反应时间不低于2小时。
步骤（5）选用溶剂为四氢呋喃的用量为西达本胺粗品质量的5-7倍，优选5倍。
上述的西达本胺的合成方法，步骤（5）中精制方法做出的产品纯度99.8%以上。
本发明的优点在于：本发明的西达本胺的合成方法，克服了现有专利做出的产品纯度低，杂质多的缺点。具有条件温和，易控制，产品纯度高，杂质少的特点，基本符合绿色化学的要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
以下实施例中，所述的中间体1结构式为，其化学名为N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺。
实施例1
（1）将3-(3-吡啶）丙烯酰胺14.8g溶解于148gDMF中，搅拌至溶清，在冰浴下分小批添加4-（溴甲基）苯甲酸23.7g，加毕后升温至50℃反应至溶清，再搅拌1小时；
（2）用氢氧化钠调节pH至14，控温15℃以下。反应液倒入冰水中，立即过滤，得到中间体1，70摄氏度恒温干燥4小时，得中间体1干重25.1g，摩尔收率89%；
（3）将上步得到的25.1g中间体1溶于201g的四氢呋喃中，冰浴下滴加四氢呋喃盐酸气，调节pH至7。
（4）冰浴下滴加三氟乙酸25.1g并通氮气保护，搅拌15分钟后将原料3，4-二胺基氟苯12.4g加入反应体系，控温25℃搅拌2小时，蒸去溶剂，得到西达本胺粗产品。
（5）向西达本胺粗产品中加74g四氢呋喃，加热回流至溶清，经过脱色，热过滤，使用丙酮逼晶，过滤，用丙酮冲洗滤饼得到西达本胺精品，70摄氏度干燥4小时，干重29.8g，总收率76%，纯度99.82%。做质量检测，结果见表1
实施例2
（1）将3-(3-吡啶）丙烯酰胺14.8g溶解于148gDMF中，搅拌至溶清，在冰浴下分小批添加4-（溴甲基）苯甲酸25.8g，加毕后升温至50℃反应至溶清，再搅拌1小时；
（2）用氢氧化钠调节pH至14，控温15℃以下。反应液倒入冰水中，立即过滤，得到中间体1，70摄氏度恒温干燥4小时，得中间体1干重25.2g，摩尔收率89.4%；
（3）将上步得到的25.2g中间体1溶于202g的四氢呋喃中，冰浴下滴加四氢呋喃盐酸气，调节pH至7；
（4）冰浴下滴加三氟乙酸25.2g并通氮气保护，搅拌15分钟后将原料3，4-二胺基氟苯12.4g加入反应体系，控温25℃搅拌2小时。蒸去溶剂，得到西达本胺粗产品；
（5）向粗产品中加74g四氢呋喃，加热回流至溶清，经过脱色，热过滤，使用丙酮逼晶，过滤，用丙酮冲洗滤饼得到西达本胺精品，70摄氏度干燥4小时，干重29.8g，总收率76%，纯度99.83%。
实施例3
（1）将3-(3-吡啶）丙烯酰胺14.8g溶解于148gDMF中，搅拌至溶清，在冰浴下分小批添加4-（溴甲基）苯甲酸23.7g，加毕后升温至50℃反应至溶清，再搅拌1小时；
（2）用氢氧化钠调节pH至14，控温15℃以下。反应液倒入冰水中，立即过滤，得到中间体1，70摄氏度恒温干燥4小时，得中间体1干重25.1g，摩尔收率89%。
（3）将上步得到的25.1g中间体1溶于201g的四氢呋喃中，冰浴下滴加四氢呋喃盐酸气，调节pH至7；
（4）冰浴下滴加三氟乙酸25.1g并通氮气保护，搅拌15分钟后将原料3，4-二胺基氟苯12.4g加入反应体系，控温25℃搅拌2小时；蒸去溶剂，得到西达本胺粗产品。
（5）向粗产品中加104g四氢呋喃，加热回流至溶清，经过脱色，热过滤，使用丙酮逼晶，过滤，用丙酮冲洗滤饼得到西达本胺精品，70摄氏度干燥4小时，干重25.6，总收率65.6%，纯度99.89%。
实施例4
（1）将3-(3-吡啶）丙烯酰胺148g溶解于148gDMF中，搅拌至溶清，在冰浴下分小批添加4-（溴甲基）苯甲酸237g，加毕后升温至50℃反应至溶清，再搅拌1小时；
（2）用氢氧化钠调节pH至14，控温15℃以下。反应液倒入冰水中，立即过滤，得到中间体1，70摄氏度恒温干燥4小时，得中间体1干重253g，摩尔收率89.7%；
（3）将上步得到的253g中间体1溶于2024g的四氢呋喃中，冰浴下滴加四氢呋喃盐酸气，调节pH至7；
（4）冰浴下滴加三氟乙酸253g。并通氮气保护，搅拌15分钟后将原料3，4-二胺基氟苯124g加入反应体系，控温25℃搅拌2小时，蒸去溶剂，得到西达本胺粗产品。
（5）向粗产品中加入740g四氢呋喃，加热回流至溶清，经过脱色，热过滤，使用丙酮逼晶，过滤，用丙酮冲洗滤饼得到西达本胺精品，70摄氏度干燥4小时，干重288g，总收率73.8%，纯度99.85%。
实施例5
（1）将3-(3-吡啶）丙烯酰胺14.8g溶解于148gDMF中，搅拌至溶清，在冰浴下分小批添加4-（溴甲基）苯甲酸23.7g，加毕后升温至50℃反应至溶清，再搅拌1小时；
（2）用氢氧化钠调节pH至14，控温15℃以下，反应液倒入冰水中，立即过滤，得到中间体1，70摄氏度恒温干燥4小时，得中间体1干重25.3g，摩尔收率89.7%；
（3）将上步得到的25.3g中间体1溶于201g的四氢呋喃中，冰浴下滴加四氢呋喃盐酸气，调节pH至7。
（4）冰浴下滴加三氟乙酸25.3g并通氮气保护，搅拌15分钟后将原料3，4-二胺基氟苯12.5g加入反应体系，控温25℃搅拌2小时，蒸去溶剂，得到西达本胺粗产品；
（5）向粗产品中加103.6g四氢呋喃，加热回流至溶清，经过脱色，热过滤，使用丙酮逼晶，过滤，用丙酮冲洗滤饼得到西达本胺精品，70摄氏度干燥4小时，干重23.1g，总收率59.2%，纯度99.87%。
对实施例1-5制备的西达本胺的进行了质量检测，结果下表。
| 检测项目 | 标准规定 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 |
| 外观 | 类白色-淡黄色固体粉末 | 类白色固体粉末 | 类白色固体粉末 | 类白色固体粉末 | 类白色固体粉末 | 类白色固体粉末 |
| 单杂 | ≤0.1% | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 总杂 | ≤0.3% | 0.11% | 0.13% | 0.09% | 0.19% | 0.21% |
| 干燥失重 | ≤0.5 | 0.06% | 0.04% | 0.02% | 0.05% | 0.07% |
| 灼烧残渣 | ≤0.1% | 0.04 | 0.03 | 0.02 | 0.01 | 0.05 |
| 重金属 | ≤10ppm | 2pm | 3pm | 1pm | 5pm | 4pm |
| 纯度 | ≥99.5% | 99.81% | 99.83% | 99.89% | 99.85% | 99.87% |
Claims (10)
1.一种西达本胺的合成方法, 包括如下步骤：
3-(3-吡啶）丙烯酰胺与4-（溴甲基）苯甲酸反应得到中间体N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺，中间体N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺与3，4-二胺基氟苯反应得到西达本胺。
2.根据权利要求1所述的西达本胺的合成方法，其特征在于，括如下步骤：
（1）先将3-(3-吡啶）丙烯酰胺溶解于DMF中，搅拌至溶清，在冰浴下分小批添加4-（溴甲基）苯甲酸，升温至50℃反应至溶清，再搅拌1小时；
（2）用氢氧化钠调节pH至14，控温15℃以下，反应液倒入冰水中，立即过滤，得到中间体N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺；
（3）将N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺溶于8倍重量的四氢呋喃中，冰浴下滴加四氢呋喃盐酸气，调节pH至7；
（4）冰浴下滴加三氟乙酸，并通氮气保护，搅拌15分钟后将原料3，4-二胺基氟苯加入反应体系，控温25℃搅拌2小时，蒸去溶剂，得到西达本胺粗产品；
（5）向西达本胺粗产品中加入四氢呋喃，加热回流至溶清，经过脱色，热过滤，使用丙酮逼晶，过滤，得到西达本胺精品。
3.根据权利要求2所述的西达本胺的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中3-(3-吡啶）丙烯酰胺与4-（溴甲基）苯甲酸的摩尔比为1：1.1-1.2。
4.根据权利要求2所述的西达本胺的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中3-(3-吡啶）丙烯酰胺与4-（溴甲基）苯甲酸的摩尔比为1：1.1。
5.根据权利要求2所述的西达本胺的合成方法，其特征在于,所述步骤（2）中反应过程中pH需等于14。
6.根据权利要求2所述的西达本胺的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中反应过程中需控温15℃以下。
7.根据权利要求2所述的达本胺的合成方法，其特征在于, 所述步骤（3）中中间体1与四氢呋喃的质量比为1:8-10，调节pH值得终点在6-7。
8.根据权利要求2所述的西达本胺的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中三氟乙酸与中间体1的质量比为1：1；保护气为氮气，中间体1与3，4-二胺基氟苯为原料的摩尔比为1:1.1，反应温度控制25±5℃，反应时间不低于2小时。
9.根据权利要求2所述的西达本胺的合成方法，其特征在于，步骤（5）选用溶剂为四氢呋喃的用量为西达本胺粗品质量的5-7倍。
10.根据权利要求2所述的西达本胺的合成方法，其特征在于，步骤（5）选用溶剂为四氢呋喃的用量为西达本胺粗品质量的5倍。
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