TW202102216A - 抗腫瘤組合物 - Google Patents
抗腫瘤組合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202102216A TW202102216A TW109109999A TW109109999A TW202102216A TW 202102216 A TW202102216 A TW 202102216A TW 109109999 A TW109109999 A TW 109109999A TW 109109999 A TW109109999 A TW 109109999A TW 202102216 A TW202102216 A TW 202102216A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- group
- phenoxy
- tumor
- methylamino
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 126
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 80
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims abstract description 35
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims abstract description 35
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims abstract description 21
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- HPFXYIBEOIDWJN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluoro-n-[6-[2-methoxy-4-(methylamino)phenoxy]pyridin-3-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC(NC)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F HPFXYIBEOIDWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ULNHTIYFYMJUIV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluoro-n-[6-[2-methyl-4-(methylamino)phenoxy]pyridin-3-yl]benzamide Chemical compound CC1=CC(NC)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F ULNHTIYFYMJUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YJBBWMBYGOTRLD-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluoro-n-[6-[4-(methylamino)phenoxy]pyridin-3-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F YJBBWMBYGOTRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IWTDVBYLIYMJER-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-[6-[2-methoxy-4-(methylamino)phenoxy]pyridin-3-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(NC)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F IWTDVBYLIYMJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JGANLFYYXIVYCU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-[6-[2-methyl-4-(methylamino)phenoxy]pyridin-3-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(NC)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F JGANLFYYXIVYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZTOUWGFPYZRDHT-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-[6-[4-(methylamino)phenoxy]pyridin-3-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F ZTOUWGFPYZRDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- UWRFGVXMYMTBQX-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-fluoro-4-(methylamino)phenoxy]pyridin-3-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC1=CC(NC)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UWRFGVXMYMTBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UPZCLEPHYSLIPP-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-methoxy-4-(methylamino)phenoxy]pyridin-3-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(NC)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UPZCLEPHYSLIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BABXEBBZRSKDTM-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-methoxy-4-(methylamino)phenoxy]pyridin-3-yl]-4-phenoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(NC)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 BABXEBBZRSKDTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDKOZNJGKLCACK-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-methyl-4-(methylamino)phenoxy]pyridin-3-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(NC)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KDKOZNJGKLCACK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XECWHPYBKMKKLG-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-methyl-4-(methylamino)phenoxy]pyridin-3-yl]-4-phenoxybenzamide Chemical compound CC1=CC(NC)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XECWHPYBKMKKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WCVQDOZDPPGJBL-UHFFFAOYSA-N n-[6-[4-(methylamino)phenoxy]pyridin-3-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WCVQDOZDPPGJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- USILLOAIWCXVQC-UHFFFAOYSA-N n-[6-[4-(methylamino)phenoxy]pyridin-3-yl]-4-phenoxybenzamide Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 USILLOAIWCXVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SWPBRQSEXVXIEB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluoro-n-[6-[2-fluoro-4-(methylamino)phenoxy]pyridin-3-yl]benzamide Chemical compound FC1=CC(NC)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F SWPBRQSEXVXIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SEGBDTCOCOTOHG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-[6-[2-fluoro-4-(methylamino)phenoxy]pyridin-3-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC1=CC(NC)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F SEGBDTCOCOTOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- NBZIDJZCAMTRDO-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-fluoro-4-(methylamino)phenoxy]pyridin-3-yl]-4-phenoxybenzamide Chemical compound FC1=CC(NC)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NBZIDJZCAMTRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 78
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 59
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 350
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 350
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 286
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 148
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 109
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 108
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 104
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 71
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 69
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 56
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 55
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 54
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 53
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 51
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 46
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 45
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 44
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 43
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 42
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 42
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 41
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 41
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 39
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 37
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 37
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- -1 methyl bis (chloroethyl) amine hydrochloride Chemical compound 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 21
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 21
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 21
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 21
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 20
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 20
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 20
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 20
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 20
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 19
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 18
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 18
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 18
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 18
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 18
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 17
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 16
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 16
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 15
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 230000036541 health Effects 0.000 description 15
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 238000011160 research Methods 0.000 description 15
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 14
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 14
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 13
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 12
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 10
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 10
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 9
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 9
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 9
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 8
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 8
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 7
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 7
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 7
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 7
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 7
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 6
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 6
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 6
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 6
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 6
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 6
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 6
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 6
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 6
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 6
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 6
- 101100278318 Dictyostelium discoideum dohh-2 gene Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 5
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 4
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100356020 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) recA gene Proteins 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 101100042680 Mus musculus Slc7a1 gene Proteins 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 238000011789 NOD SCID mouse Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N abcn Chemical compound C1CCCCC1(C#N)N=NC1(C#N)CCCCC1 KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- WMWJRLUFJVYOIX-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-methyl-4-(methylamino)phenoxy]pyridin-3-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(NC)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WMWJRLUFJVYOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- TWBJYCLUHINEDN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 TWBJYCLUHINEDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 229950006304 gilteritinib Drugs 0.000 description 2
- GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N gilteritinib Chemical compound N1=C(NC2CCOCC2)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1OC)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000037830 nasal cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N (1s,2r)-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-[(2r)-oxiran-2-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2OC2)O1 AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 241001061264 Astragalus Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 229940126190 DNA methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000021994 Diffuse astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017259 Extragonadal germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017095 Hereditary nonpolyposis colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010071119 Hormone-dependent prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005450 Maxillary Sinus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033268 Ovarian low malignant potential tumour Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008900 Pancreatic Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007286 Pilocytic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 235000006533 astragalus Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000012172 borderline epithelial tumor of ovary Diseases 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000013549 childhood kidney neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000016676 colorectal gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940043239 cytotoxic antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229950000758 dianhydrogalactitol Drugs 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000020603 familial colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 201000001169 fibrillary astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical class CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000007315 pineal gland astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000004233 talus Anatomy 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=CC=C1 RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
- A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本發明之目標係提供一種抗腫瘤劑之新穎組合,該等抗腫瘤劑可利用協同抗腫瘤作用顯著縮小腫瘤,而儘可能不增加副作用。提供一種抗腫瘤組合物,其包含用於與以下抗腫瘤劑(A)組合使用的以下化合物(B)或其鹽: (A)至少一種抗腫瘤劑,其選自由以下組成之群:烷基化劑、CD20識別分子、DNA甲基化抑制劑、嘧啶抗代謝物、嘌呤抗代謝物、抗葉酸劑、Bcl-2抑制劑及酪胺酸激酶抑制劑; (B)由下式(1)表示之化合物或其鹽:其中 R1
表示鹵素原子、芳基、芳氧基或視情況經一或多個鹵素原子取代之低碳數烷基; R2
表示氫原子、鹵素原子、低碳數烷基或低碳數烷氧基;及 m表示1至3之整數,限制條件為當m表示2或3時,R1
相同或不同。
Description
本發明係關於一種抗腫瘤組合物、一種用於預防或治療腫瘤及其類似者之方法。本說明書中所引用之所有文件之全部內容(包括以下先前技術文件(專利文獻及非專利文獻))以引用之方式併入本文中。
死於惡性腫瘤(癌症)之人數在上升。因此,始終需要用於治療惡性腫瘤之極佳方法,且每天正在研發此等方法。
引用清單
專利文獻
PTL 1:WO2012/046825
技術問題
大體而言,當在腫瘤,特定言之惡性腫瘤之化學療法中單獨投與抗腫瘤劑時,在對展現足夠的抗腫瘤效果之副作用等方面存在限制。因此,在臨床配置中進行組合兩種或三種或更多種藥物之多藥物組合療法。此組合療法旨在藉由組合不同抗腫瘤劑來減少副作用或增強抗腫瘤作用,例如1)以減少不靈敏細胞群,2)以預防或延緩抗藥性之出現,及3)以藉由組合具有不同毒性概況之藥物來分散毒性。
然而,即使藉由隨機地組合不同抗腫瘤劑來進行組合療法,但無法始終獲得增強抗腫瘤作用之效果。另外,當組合使用複數種抗腫瘤劑時,副作用通常與抗腫瘤作用一起增加。出於此原因,已存在對可利用協同抗腫瘤作用顯著縮小腫瘤而儘可能不增加副作用的抗腫瘤劑之新穎組合的需求。
問題之解決方案
本發明人發現特定抗腫瘤劑及特定化合物之組合使用使得有可能獲得比藉由單獨使用其獲得之抗腫瘤效果高得多的抗腫瘤效果,且進行了進一步改良。
本發明涵蓋例如以下項目中所描述之主題。
項目1. 一種抗腫瘤組合物,其包含用於與以下抗腫瘤劑(A)組合使用的以下化合物(B)或其鹽: (A)至少一種抗腫瘤劑,其選自由以下組成之群:烷基化劑、CD20識別分子、DNA甲基化抑制劑、嘧啶抗代謝物、嘌呤抗代謝物、抗葉酸劑、Bcl-2抑制劑及酪胺酸激酶抑制劑;
(B)由下式(1)表示之化合物或其鹽:其中 R1
表示鹵素原子、芳基、芳氧基或視情況經一或多個鹵素原子取代之低碳數烷基; R2
表示氫原子、鹵素原子、低碳數烷基或低碳數烷氧基;及 m表示1至3之整數,限制條件為當m表示2或3時,R1
相同或不同。
項目2. 一種抗腫瘤組合物,其包含用於投與至將接受或已接受以下抗腫瘤劑(A)之個人的以下化合物(B)或其鹽:
(A)至少一種抗腫瘤劑,其選自由以下組成之群:烷基化劑、CD20識別分子、DNA甲基化抑制劑、嘧啶抗代謝物、嘌呤抗代謝物、抗葉酸劑、Bcl-2抑制劑及酪胺酸激酶抑制劑;
(B)由下式(1)表示之化合物或其鹽:其中 R1
表示鹵素原子、芳基、芳氧基或視情況經一或多個鹵素原子取代之低碳數烷基; R2
表示氫原子、鹵素原子、低碳數烷基或低碳數烷氧基;及 m表示1至3之整數,限制條件為當m表示2或3時,R1
相同或不同。
項目3. 一種抗腫瘤組合物,其包含:
以下抗腫瘤劑(A),及
以下化合物(B)或其鹽:
(A)至少一種抗腫瘤劑,其選自由以下組成之群:烷基化劑、CD20識別分子、DNA甲基化抑制劑、嘧啶抗代謝物、嘌呤抗代謝物、抗葉酸劑、Bcl-2抑制劑及酪胺酸激酶抑制劑;
(B)由下式(1)表示之化合物或其鹽:其中 R1
表示鹵素原子、芳基、芳氧基或視情況經一或多個鹵素原子取代之低碳數烷基; R2
表示氫原子、鹵素原子、低碳數烷基或低碳數烷氧基;及 m表示1至3之整數,限制條件為當m表示2或3時,R1
相同或不同。
項目4. 如項目1至3中任一項之組合物,其中化合物(B)或其鹽為至少一種選自由以下組成之群的化合物或其鹽:
N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺, N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-甲醯胺, N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, 2-氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, 2,3,4-三氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺, N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺, N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-甲醯胺, N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, 2-氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺, N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-甲醯胺, N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺, N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-甲醯胺, 2-氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, 2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺, 2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺, N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, 2-氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺,及 2,3,4-三氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺。
項目5. 一種套組,其包含:
以下抗腫瘤劑(A),及
包含以下化合物(B)或其鹽之抗腫瘤組合物:
(A)至少一種抗腫瘤劑,其選自由以下組成之群:烷基化劑、CD20識別分子、DNA甲基化抑制劑、嘧啶抗代謝物、嘌呤抗代謝物、抗葉酸劑、Bcl-2抑制劑及酪胺酸激酶抑制劑;
(B)由下式(1)表示之化合物或其鹽:其中 R1
表示鹵素原子、芳基、芳氧基或視情況經一或多個鹵素原子取代之低碳數烷基; R2
表示氫原子、鹵素原子、低碳數烷基或低碳數烷氧基;及 m表示1至3之整數,限制條件為當m表示2或3時,R1
相同或不同。
項目6. 一種用於預防或治療腫瘤之方法,該方法包含向個體投與以下抗腫瘤劑(A)及以下化合物(B)或其鹽:
(A)至少一種抗腫瘤劑,其選自由以下組成之群:烷基化劑、CD20識別分子、DNA甲基化抑制劑、嘧啶抗代謝物、嘌呤抗代謝物、抗葉酸劑、Bcl-2抑制劑及酪胺酸激酶抑制劑;
(B)由下式(1)表示之化合物或其鹽:其中 R1
表示鹵素原子、芳基、芳氧基或視情況經一或多個鹵素原子取代之低碳數烷基; R2
表示氫原子、鹵素原子、低碳數烷基或低碳數烷氧基;及 m表示1至3之整數,限制條件為當m表示2或3時,R1
相同或不同。
項目7. 一種以下化合物(B)或其鹽,其用於在預防或治療腫瘤時與以下抗腫瘤劑(A)組合使用:
(A)至少一種抗腫瘤劑,其選自由以下組成之群:烷基化劑、CD20識別分子、DNA甲基化抑制劑、嘧啶抗代謝物、嘌呤抗代謝物、抗葉酸劑、Bcl-2抑制劑及酪胺酸激酶抑制劑;
(B)由下式(1)表示之化合物或其鹽:其中 R1
表示鹵素原子、芳基、芳氧基或視情況經一或多個鹵素原子取代之低碳數烷基; R2
表示氫原子、鹵素原子、低碳數烷基或低碳數烷氧基;及 m表示1至3之整數,限制條件為當m表示2或3時,R1
相同或不同。
項目8. 如項目1至4中任一項之組合物、如項目5之套組、如項目6之預防或治療方法或如項目7之化合物或其鹽,其中抗腫瘤劑(A)為至少一個選自由以下組成之群的成員: 具有2個或3個或更多個能夠共價鍵結至DNA鹼基之烷基部分的化合物, 識別CD20抗原之抗CD20抗體或其片段、識別CD20抗原之適體或包含其之複合物分子(較佳為抗體-藥物結合物(antibody-drug conjugate;ADC)),
DNA甲基轉移酶抑制劑,
嘧啶抗代謝物、嘌呤抗代謝物、抗葉酸劑、Bcl-2抑制劑及酪胺酸激酶抑制劑。
項目9. 如項目1至4中任一項之組合物、如項目5之套組、如項目6之預防或治療方法或如項目7之化合物或其鹽,其中抗腫瘤劑(A)為至少一個選自由以下組成之群的成員:
氮芥(例如,甲基二(氯乙基)胺鹽酸鹽、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)及苯達莫司汀(bendamustine))、氮丙啶及環氧化物(例如,噻替派(thiotepa)、絲裂黴素C及衛康醇(dianhydrogalactitol))、磺酸烷基酯(例如,白消安(busulfan))、亞硝基脲(例如,卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)及雷莫司汀(ranimustine))、肼及三氮烯衍生物(例如,丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)),
利妥昔單抗(rituximab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、已證實與利妥昔單抗或替伊莫單抗相當的抗體(利妥昔單抗或替伊莫單抗之生物類似藥),
地西他濱(decitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)及澤布拉林(zebularine),
阿糖胞苷(cytarabine)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、硫唑嘌呤(azathioprine)、巰嘌呤(mercaptopurine)及甲胺喋呤,
維納妥拉(venetoclax),及
拉帕替尼(lapatinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、普納替尼(ponatinib)、埃羅替尼(erlotinib)、依魯替尼(ibrutinib)、阿西替尼(axitinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、阿法替尼(afatinib)及吉列替尼(gilteritinib)。
本發明之有利效果
特定抗腫瘤劑及特定化合物之組合使用使得有可能獲得比藉由單獨使用其獲得之抗腫瘤效果高得多的抗腫瘤效果。
包括於本發明中之實施例中之每一者更詳細地描述於下文中。本發明較佳包括抗腫瘤組合物、用於預防或治療腫瘤之方法、抗腫瘤套組等;然而,本發明不限於此。本發明包括本文中所揭示且熟習此項技術者所公認的所有實施例。
包括於本發明中之抗腫瘤組合物包含以下化合物(B)或其鹽。在下文中,包含化合物(B)或其鹽之抗腫瘤組合物亦被稱作「本發明之抗腫瘤組合物」。
(B)由下式(1)表示之化合物或其鹽:其中 R1
表示鹵素原子、芳基、芳氧基或視情況經一或多個鹵素原子取代之低碳數烷基; R2
表示氫原子、鹵素原子、低碳數烷基或低碳數烷氧基;及 m表示1至3之整數,限制條件為當m表示2或3時,R1
相同或不同。
展示於式(1)中之個別基團之特定實例如下。
低碳數烷氧基之實例包括具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基,諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
低碳數烷基之實例包括具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基,諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、戊基及己基。
除上文所提及之低碳數烷基以外,視情況經一或多個鹵素原子取代的低碳數烷基之實例包括可經1至3個鹵素原子取代的具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基,諸如三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、二氯甲基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基及5,6-二溴己基。
鹵素原子之實例包括氟、氯、溴及碘原子。
芳基之實例包括C6
-C10
芳基,諸如苯基、1-萘基、2-萘基、鄰甲苯基、間甲苯基及對甲苯基。
芳氧基之實例包括C6
-C10
芳氧基,諸如苯氧基、1-萘氧基及2-萘氧基。
較佳實例為由式(1)表示之化合物或其鹽,其中: R1
表示芳基、芳氧基或視情況經一或多個鹵素原子取代之低碳數烷基; R2
表示氫原子、鹵素原子、低碳數烷基或低碳數烷氧基;及 m表示整數1。
另一較佳實例為由式(1)表示之化合物或其鹽,其中: R1
表示鹵素原子; R2
表示氫原子、鹵素原子、低碳數烷基或低碳數烷氧基;及 m表示1至3之整數; 限制條件為當m表示2或3時,R1
相同或不同。
又一較佳實例為由式(1)表示之化合物或其鹽,其中: R1
表示鹵素或視情況經一或多個鹵素原子取代之低碳數烷基; R2
表示氫原子、鹵素原子、低碳數烷基或低碳數烷氧基;及 m表示整數2; 限制條件為R1
相同或不同。
由式(1)表示之化合物之更特定較佳實例包括: N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺, N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-甲醯胺, N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, 2-氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, 2,3,4-三氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺, N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺, N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-甲醯胺, N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, 2-氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺, N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-甲醯胺, N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺, N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-甲醯胺, 2-氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, 2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺, 2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺, N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, 2-氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺,及 2,3,4-三氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺。
亦可較佳地使用此等化合物之鹽。
由式(1)表示之化合物之鹽之實例包括無機酸鹽,諸如硫酸鹽、硝酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽及氫溴酸鹽;及有機酸鹽,諸如乙酸鹽、磺酸鹽(例如,對甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽及乙烷磺酸鹽)、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽及苯甲酸鹽。
由式(1)表示之化合物或其鹽可由已知方法或可自已知方法容易設想之方法來製備。舉例而言,PTL 1 (WO2012/046825)中所描述之方法可用於製備。
本發明之抗腫瘤組合物與以下抗腫瘤劑(A)組合使用: (A)至少一種抗腫瘤劑,其選自由以下組成之群:烷基化劑、CD20識別分子、DNA甲基化抑制劑、嘧啶抗代謝物、嘌呤抗代謝物、抗葉酸劑、Bcl-2抑制劑及酪胺酸激酶抑制劑。
烷基化劑為一種類型的細胞毒性抗癌藥物(抑癌藥物)。其具有多個能夠共價鍵結至DNA鹼基之烷基部分,且藉由連接兩條DNA鏈(鏈間之交聯)來防止DNA複製。DNA鹼基(特定言之鳥嘌呤)為親核的。大體而言,DNA鹼基及烷基藉由親核取代反應共價鍵結。烷基化劑較佳為具有兩個或三個或更多個烷基部分之烷基化劑。更特定實例包括氮芥(例如,甲基二(氯乙基)胺鹽酸鹽、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖、氯芥苯丁酸及苯達莫司汀)、氮丙啶及環氧化物(例如,噻替派、絲裂黴素C及衛康醇)、磺酸烷基酯(例如,白消安)、亞硝基脲(例如,卡莫司汀、洛莫司汀及雷莫司汀)、肼及三氮烯衍生物(例如,丙卡巴肼、達卡巴嗪及替莫唑胺)及其類似者。
本文中所提及之CD20識別分子為識別CD20抗原(Bp35)且具有抗腫瘤效果的分子。實例包括識別CD20抗原之抗CD20抗體或其片段、識別CD20抗原之適體及包含其之複合物分子。抗體可為多株抗體或單株抗體;然而,單株抗體為較佳的。此外,較佳的抗體為嵌合抗體(嚙齒動物(例如,小鼠、大鼠或中國倉鼠)及人類之嵌合體)、人類化抗體及完全人類化抗體。抗CD20抗體之較佳實例包括利妥昔單抗、替伊莫單抗、已證實與利妥昔單抗或替伊莫單抗相當的抗體(利妥昔單抗或替伊莫單抗之生物類似藥)及其類似者。此外,本文中所提及之複合物分子之特定實例較佳包括抗體-藥物結合物(ADC)。抗體-藥物結合物較佳為其中抗體經由連接子連接至抗癌劑的結合物。抗體-藥物結合物(ADC)之實例包括替伊莫單抗,其中將抗體連接至含有放射性同位素(泰澤坦(tiuxetan)之化合物。
DNA甲基化抑制劑較佳為DNA甲基轉移酶抑制劑。更特定實例包括地西他濱、阿紮胞苷、澤布拉林及其類似者。
抗代謝產物較佳為嘧啶抗代謝產物、嘌呤抗代謝產物或抗葉酸劑。更特定言之,嘧啶抗代謝物之實例包括阿糖胞苷及5-FU (5-氟尿嘧啶);嘌呤抗代謝物之實例包括硫唑嘌呤及巰嘌呤;且抗葉酸劑之實例包括甲胺喋呤。
Bcl-2 (B細胞淋巴瘤2)已知為藉由調節粒線體膜滲透率來調節細胞凋亡的致癌基因。Bcl-2抑制劑之實例包括維納妥拉。
酪胺酸激酶抑制劑之實例包括拉帕替尼、吉非替尼、伊馬替尼、普納替尼、埃羅替尼、依魯替尼、阿西替尼、樂伐替尼、阿法替尼、吉列替尼及其類似者。
本發明之抗腫瘤組合物可藉由將化合物(B)或其鹽與例如醫藥學上可接受之載劑組合來製備。製備可由已知方法或可自已知方法容易設想之方法來進行。
本發明之抗腫瘤組合物較佳地以通用醫藥製劑之形式使用。藉由使用常用賦形劑或添加劑,諸如填充劑、增效劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、界面活性劑及潤滑劑之調配物獲得此等醫藥製劑。
醫藥製劑之形式可視治療目的而定自各種形式選擇。典型實例包括錠劑、丸劑、粉劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒、膠囊、栓劑、注射液(例如,溶液及懸浮液)及其類似者。
為形成錠劑,可使用多種已知載劑。載劑之實例包括乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、脲、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素及其他添加劑;水、乙醇、丙醇、單糖漿(simple syrup)、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮及其他黏合劑;乾澱粉、海藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨糖醇之脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酸酯、澱粉、乳糖及其他崩解劑;蔗糖、硬脂酸甘油酯、可可脂、硬化油及其他崩解抑制劑;四級銨鹼、月桂基硫酸鈉及其他吸收增強劑;甘油、澱粉及其他潤濕劑;澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠狀矽酸及其他吸附劑;經純化滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇及其他潤滑劑。
必要時,在例如製備糖衣錠劑、明膠包衣錠劑、腸包衣錠劑、膜衣錠劑、雙層或多層錠劑及其類似者之情況下,此等錠劑可塗有已知包衣材料。
為形成丸劑,可使用多種已知載劑。載劑之實例包括葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石及其他添加劑;阿拉伯膠粉末、黃芪粉末、明膠、乙醇及其他黏合劑;昆布糖、瓊脂及其他崩解劑。
為形成栓劑,可使用多種已知載劑。載劑之實例包括聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇酯、明膠、半合成甘油酯及其類似載劑。
為形成注射液,將溶液、乳液或懸浮液殺菌且較佳地使其與血液等滲。多種已知且廣泛使用的賦形劑可用於製備溶液、乳液或懸浮液。此等賦形劑之實例包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇(polyoxylated isostearyl alcohol)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其類似者。在此情況下,醫藥製劑可含有呈足以製備等滲溶液之量的氯化鈉、葡萄糖或甘油,且可含有常見助溶劑、緩衝劑、舒緩劑及其類似者。此外,必要時,醫藥製劑可含有著色劑、防腐劑、調味劑、甜味劑及/或其他藥品。
本發明之抗腫瘤組合物中所含的化合物(B)或其鹽之量不受特定限制,且適當地選自廣泛範圍。舉例而言,化合物(B)或其鹽於組合物中之量為約0.1至70 wt%,且較佳為約0.1至30 wt%。
本發明之抗腫瘤組合物之投與途徑不受限制。舉例而言,可藉由適合於製劑之形式、患者之年齡及性別、疾病之病狀及其他條件的途徑來投與抗腫瘤組合物。舉例而言,經口投與錠劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒及膠囊。注射液係經靜脈內單獨投與或與常見注射輸注液(諸如葡萄糖溶液及胺基酸溶液)摻合投與;或視需要,肌肉內、皮內、皮下或腹膜內單獨投與。經直腸投與栓劑。
可根據使用方法、患者之年齡及性別、疾病之嚴重程度、抗腫瘤劑(A)之劑量及投藥時間及其他條件來適當地設定本發明之抗腫瘤組合物之劑量。儘管其不受特定限制,但抗腫瘤組合物之劑量為例如0.001 mg/kg體重/天至100 mg/kg體重/天,且較佳為0.001 mg/kg體重/天至50 mg/kg體重/天,呈單一劑量或分次劑量形式。
本發明之抗腫瘤組合物及抗腫瘤劑(A)之組合模式不受特定限制。更特定言之,舉例而言,本發明之抗腫瘤組合物可為例如(i)與抗腫瘤劑(A)組合使用之抗腫瘤組合物、(ii)用於投與至將接受或已接受抗腫瘤劑(A)之個人的抗腫瘤組合物或(iii)進一步包含抗腫瘤劑(A)之抗腫瘤組合物。
抗腫瘤組合物(i)包括其中其與抗腫瘤劑(A)組合使用的所有實施例。舉例而言,包括其中抗腫瘤組合物(i)用於投與至將接受或已接受抗腫瘤劑(A)之個人的實施例。換言之,抗腫瘤組合物(i)包括抗腫瘤組合物(ii)。另外,舉例而言,抗腫瘤組合物(i)亦包括其中其與抗腫瘤劑(A)混合以製備抗腫瘤組合物的實施例,該抗腫瘤組合物不僅包含化合物(B)或其鹽,且亦包含抗腫瘤劑(A)。換言之,抗腫瘤組合物(i)包括用於製備抗腫瘤組合物(iii)之組合物。另外,舉例而言,抗腫瘤組合物(i)亦包括其中其與抗腫瘤劑(A)一起用作集體套組的實施例。換言之,抗腫瘤組合物(i)包括其中其與抗腫瘤劑(A)一起使用以建構套組(特定言之,抗腫瘤套組)的實施例。
抗腫瘤組合物(ii)係用於投與至將接受或已接受抗腫瘤劑(A)之個人。在此情況下將接受抗腫瘤劑(A)之個人為投與本發明之抗腫瘤組合物之後或同時接收抗腫瘤劑(A)的個人。此外,在此情況下已接受抗腫瘤劑(A)之個人為在投與本發明之抗腫瘤組合物之前接收抗腫瘤劑(A)的個人。在此等情況中之任一者中,投與本發明之抗腫瘤組合物與投與抗腫瘤劑(A)之間的時間間隔不受特定限制,只要抗腫瘤劑(A)及本發明之抗腫瘤組合物以組合形式投與以對腫瘤治療產生協同效應即可。舉例而言,可以沒有時間間隔(亦即,同時投與)、可在一個投與期間開始投與另一個、可在完成一個投與之後立即開始投與另一個、可在完成一個投與之後若干分鐘至幾十分鐘開始投與另一個、或可在完成一個投與之後例如約1至12 (1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)小時開始投與另一個。
抗腫瘤組合物(iii)為不僅包含化合物(B)或其鹽且亦包含抗腫瘤劑(A)的抗腫瘤組合物。可考慮抗腫瘤劑(A)及其類似者之劑型來適當地設定抗腫瘤組合物之劑型。舉例而言,其可藉由將化合物(B)或其鹽與抗腫瘤劑(A)混合或在製備抗腫瘤劑(A)期間來製備。因此,抗腫瘤組合物(iii)之劑型較佳地與製劑所使用的抗腫瘤劑(A)之劑型相同。
本發明亦包括一種套組,其包含抗腫瘤劑(A)及包含化合物(B)或其鹽之抗腫瘤組合物。套組亦被稱作「本發明之套組」。本發明之套組較佳為抗腫瘤套組(亦即,用於預防或治療腫瘤之套組)。此外,除抗腫瘤劑(A)及包含化合物(B)或其鹽之抗腫瘤組合物以外,套組可適當地包含更佳用於預防或治療腫瘤之藥品、投藥裝置(例如,注射器)、說明書(隨附文件)或其類似者。
本發明亦包括一種用於預防或治療腫瘤之方法,該方法包含向個體投與抗腫瘤劑(A)及化合物(B)或其鹽。預防或治療方法亦被稱作「本發明之預防或治療方法」。本發明之預防或治療方法包括用於預防或治療腫瘤之方法,其包含單獨地投與抗腫瘤劑(A)及包含化合物(B)或其鹽之抗腫瘤組合物;及用於預防或治療腫瘤之方法,其包含投與抗腫瘤組合物(iii)。在前者方法(用於預防或治療腫瘤之方法,包含單獨投藥)中,抗腫瘤劑(A)及包含化合物(B)或其鹽之抗腫瘤組合物的投藥計劃不受特定限制,只要抗腫瘤劑(A)及本發明之抗腫瘤組合物以組合形式投與以對腫瘤治療產生協同效應即可。舉例而言,可以沒有時間間隔(亦即,同時投與)、可在一個投與期間開始投與另一個、可在完成一個投與之後立即開始投與另一個、可在完成一個投與之後若干分鐘至幾十分鐘開始投與另一個、或可在完成一個投與之後例如約1至12 (1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)小時開始投與另一個。一個投與可在另一個投與之前或之後。
此外,個體不受特定限制,只要需要治療腫瘤治療即可。
在本發明中,腫瘤為由異常細胞增殖引起之疾病,且較佳為惡性腫瘤(癌症)。更特定實例包括乳癌(例如,侵襲性乳腺管癌、乳腺管原位癌及炎性乳癌)、前列腺癌(例如,激素依賴性前列腺癌及激素非依賴性前列腺癌)、胰臟癌(例如,胰管癌)、胃癌(例如,乳頭狀腺癌、黏液性腺癌及腺鱗癌瘤)、肺癌(例如,非小細胞肺癌、小細胞肺癌及惡性間皮瘤)、結腸癌(例如,胃腸基質瘤)、直腸癌(例如,胃腸基質瘤)、結腸直腸癌(例如,家族性結腸直腸癌、遺傳性非息肉性結腸直腸癌及胃腸基質瘤)、小腸癌(例如,胃腸基質瘤)、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽癌(例如,鼻咽癌、口咽癌及下咽癌)、唾液腺癌、腦瘤(例如,松果體星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤及退行性星形細胞瘤)、神經鞘瘤、肝癌(例如,原發性肝癌及肝外膽管癌)、腎癌(例如,腎細胞癌及腎盂及尿管之移行細胞癌)、膽管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、子宮肉瘤、卵巢癌(例如,上皮卵巢癌、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤及卵巢低度惡性潛在腫瘤(ovarian low-malignant potential tumor))、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌(例如,眼內(眼部)黑素瘤及梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma))、血管瘤、惡性淋巴瘤(例如,非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)及霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma))、惡性黑素瘤、甲狀腺癌(例如,甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid cancer))、副甲狀腺癌、鼻癌、副鼻癌、骨髓瘤(例如,多發性骨髓瘤)、骨腫瘤(例如,骨肉瘤、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)及軟組織肉瘤)、骨髓發育不良腫瘤、骨髓增生腫瘤、血管纖維瘤、視網膜肉瘤、陰莖癌、睾丸腫瘤、兒童實體癌(例如,威爾姆氏腫瘤(Wilms tumor)及兒童腎腫瘤)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、由AIDS引起之卡波西肉瘤、上頜鼻竇腫瘤、纖維組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、白血病(例如,急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病及急性淋巴母細胞白血病)及其類似者。其中,尤佳作為應用本發明之抗腫瘤組合物、套組或預防或治療方法之目標的癌症之類型包括惡性淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、乳癌、胃癌、胰臟癌、肺癌、卵巢癌及其類似者。
在本說明書中,術語「包含」包括「基本上由…組成」及「由…組成」。
上述實施例中闡述之多種特徵(特性、結構、功能等)可以任何方式組合以指定本發明中所涵蓋之主題。
實例
本發明中所涵蓋之主題更詳細地描述於下文中。然而,主題不限於以下實例。
根據WO2012/046825之實例(特定言之,實例24)中所描述之方法,製備N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽(白色粉末)。N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽在下文中亦被稱作化合物A。所獲得的化合物A之白色粉末在以下檢驗中用作「化合物A散裝粉末」。
活體外生長抑制測試
實例
1
:
化合物
A
及苯達莫司汀對人類濾泡性淋巴瘤細胞株
DOHH-2
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之苯達莫司汀購自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd。
2)細胞培養 DOHH-2細胞購自Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ)。將細胞在37℃及5% CO2
之條件下在補充有10%失活(在56℃下處理30分鐘)胎牛血清、青黴素及鏈黴素之RPMI-1640培養基中進行培養。將細胞收集且藉由習知方法再懸浮,並以1000個細胞/孔接種於96孔盤上。將所接種之細胞數目定義為直至第6天自其獲得細胞生長曲線之線性的細胞數目。
3)藥物添加 在將細胞在37℃及5% CO2
下培養24小時之後,添加含有各種濃度之化合物A或各種濃度之以組合形式使用之抗腫瘤劑的培養基。在攪動盤之後,將細胞在37℃及5% CO2
下培養120小時。
4)細胞生長抑制測試 使用CellTiter-Fluor細胞活力分析(Promega)進行細胞生長抑制測試。特定言之,將CellTiter-Fluor試劑添加至待量測之各孔,隨後培育。接著,在400 nm之激發波長及505 nm之螢光波長下用螢光微量盤讀數器量測螢光強度。
5)細胞存活率之計算 無細胞空白值自各孔之量測值扣除,且計算相對於無藥物對照之比率並將其定義為細胞存活率。使用細胞存活率測定下文所描述之IC50
值。
6)等效線圖分析 使用等效線圖方法評估化合物A及經組合抗腫瘤劑(苯達莫司汀)之組合效果。特定言之,如下進行評估。
測定化合物A於各濃度之抗腫瘤劑中之IC50
值(相對於未處理組,抑制細胞增殖50%所需之測試化合物濃度)。藉由將抗腫瘤劑之各濃度除以單獨抗腫瘤劑之IC50
值來測定抗腫瘤劑之分級抑制濃度(fractional inhibitory concentration;FIC)。藉由將彼時化合物A之IC50
值除以單獨化合物A之IC50
值來測定化合物A之FIC。以相同方式測定抗腫瘤劑於各濃度之化合物A中之IC50
值。藉由將化合物A之各濃度除以單獨化合物A之IC50
值來測定化合物A之FIC。藉由將彼時抗腫瘤劑之IC50
值除以單獨抗腫瘤劑之IC50
值來測定抗腫瘤劑之FIC。將各組合之總FIC值定義為各組合之CI值。計算CI平均值及95%信賴區間。表1展示計算之細節。 表1
抗腫瘤劑:苯達莫司汀,癌症:濾泡性淋巴瘤, 細胞株:DOHH-2,所接種之細胞數目:1000個細胞/孔 | ||||
苯達莫司汀(nM) | 化合物A於各濃度之苯達莫司汀中之IC50值(nM) | 苯達莫司汀之FIC | 化合物A之FIC | CI |
0 | 381.08 | 0 | 1 | - |
1250 | 226.68 | 0.127 | 0.595 | 0.721 |
2500 | 98.50 | 0.253 | 0.258 | 0.512 |
5000 | 46.73 | 0.506 | 0.123 | 0.629 |
化合物A (nM) | 苯達莫司汀於各濃度之化合物A中之IC50值(nM) | 化合物A之FIC | 苯達莫司汀之FIC | CI |
0 | 9872.83 | 0 | 1 | - |
39.1 | 5585.72 | 0.103 | 0.566 | 0.668 |
78.1 | 2957.25 | 0.205 | 0.300 | 0.505 |
156.3 | 1500.73 | 0.410 | 0.152 | 0.562 |
312.5 | 40.54 | 0.820 | 0.004 | 0.824 |
此外,圖1展示標繪各藥物(化合物A及苯達莫司汀)之FIC的圖。在等效線圖中,自連接點(其中各藥物之FIC為1)之直線看,位於右上方、幾乎在線上或左下方之圖意謂分別展現拮抗、累加或協同效應。圖1中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及苯達莫司汀之組合使用展示對DOHH-2之細胞生長抑制的協同效應。
實例
2
:
化合物
A
及苯達莫司汀對人類乳癌細胞株
MDA-MB-231
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之苯達莫司汀購自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd。
2)細胞生長抑制測試 MDA-MB-231細胞購自American Type Culture Collection (ATCC)。
除所接種之細胞數目為2000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖2展示等效線圖分析結果。圖2中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及苯達莫司汀之組合使用展示對MDA-MB-231之細胞生長抑制的協同效應。
實例
3
:
化合物
A
及地西他濱對人類急性骨髓性白血病
(AML)
細胞株
CMK-86
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之地西他濱購自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd。
2)細胞生長抑制測試 CMK-86細胞購自Health Science Research Resources Bank。
除所接種之細胞數目為12000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖3展示等效線圖分析結果。圖3中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及地西他濱之組合使用展示對CMK-86之細胞生長抑制的協同效應。
實例
4
:
化合物
A
及白消安對人類急性骨髓性白血病
(AML)
細胞株
MV-4-11
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之白消安購自Wako Pure Chemical Industries, Ltd。
2)細胞生長抑制測試 MV-4-11細胞購自ATCC。
除所接種之細胞數目為8000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖4展示等效線圖分析結果。圖4中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及白消安之組合使用展示對MV-4-11之細胞生長抑制的協同效應。
實例
5
:
化合物
A
及洛莫司汀對人類慢性骨髓性白血病
(CML)
細胞株
K562
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之洛莫司汀購自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd。
2)細胞生長抑制測試 K562細胞購自Health Science Research Resources Bank。
以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖5展示等效線圖分析結果。圖5中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及洛莫司汀之組合使用展示對K562之細胞生長抑制的協同效應。
實例
6
:
化合物
A
及噻替派對人類肺癌細胞株
A549
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之噻替派購自Sigma-Aldrich。
2)細胞生長抑制測試 A549細胞購自Health Science Research Resources Bank。
以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖6展示等效線圖分析結果。圖6中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及噻替派之組合使用展示對A549之細胞生長抑制的協同效應。
實例
7
:
化合物
A
及洛莫司汀對人類胰臟癌細胞株
BxPC-3
之組合效果
1)測試物質 所使用之洛莫司汀購自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd。使用化合物A散裝粉末。
2)細胞生長抑制測試 BxPC-3細胞購自ATCC。
以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖7展示等效線圖分析結果。圖7中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及洛莫司汀之組合使用展示對BxPC-3之細胞生長抑制的協同效應。
實施例
8
:
化合物
A
及美法侖對人類急性骨髓性白血病
(AML)
細胞株
KG-1
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之美法侖購自Sigma-Aldrich。
2)培養基及細胞通道 KG-1細胞購自Health Science Research Resources Bank。
除所接種之細胞數目為8000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖8展示等效線圖分析結果。圖8中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及美法侖之組合使用展示對KG-1之細胞生長抑制的協同效應。
實例
9
:
化合物
A
及洛莫司汀對人類彌漫性大
B
細胞淋巴瘤
(DLBCL)
細胞株
U2932
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之洛莫司汀購自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd。
2)細胞生長抑制測試 U2932細胞購自DSMZ。
除所接種之細胞數目為2000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖9展示等效線圖分析結果。圖9中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及洛莫司汀之組合使用展示對U2932之細胞生長抑制的協同效應。
實例
10
:
化合物
A
及美法侖對人類彌漫性大
B
細胞淋巴瘤
(DLBCL)
細胞株
U2932
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之美法侖購自Sigma-Aldrich。
2)細胞生長抑制測試 U2932細胞購自DSMZ。
除所接種之細胞數目為2000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖10展示等效線圖分析結果。圖10中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及美法侖之組合使用展示對U2932之細胞生長抑制的協同效應。
實施例
11
:
化合物
A
及美法侖對人類急性骨髓性白血病
(AML)
細胞株
MV-4-11
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之美法侖購自Sigma-Aldrich。
2)細胞生長抑制測試 MV-4-11細胞購自ATCC。
除所接種之細胞數目為8000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖11展示等效線圖分析結果。圖11中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及美法侖之組合使用展示對MV-4-11之細胞生長抑制的協同效應。
實例
12
:
化合物
A
及洛莫司汀對人類胃癌細胞株
MKN45
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之洛莫司汀購自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd。
2)細胞生長抑制測試 MKN 45細胞購自Health Science Research Resources Bank。
以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖12展示等效線圖分析結果。圖12中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及洛莫司汀之組合使用展示對MKN 45之細胞生長抑制的協同效應。
實例
13
:
化合物
A
及地西他濱對人類急性骨髓性白血病
(AML)
細胞株
MV-4-11
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之地西他濱購自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd。
2)細胞生長抑制測試 MV-4-11細胞購自ATCC。
除所接種之細胞數目為8000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖13展示等效線圖分析結果。圖13中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及地西他濱之組合使用展示對MV-4-11之細胞生長抑制的協同效應。
實例
14
:
化合物
A
及地西他濱對人類急性骨髓性白血病
(AML)
細胞株
OCI-AML2
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之地西他濱購自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd。
2)細胞生長抑制測試 OCI-AML2細胞購自DSMZ。
除所接種之細胞數目為4000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖14展示等效線圖分析結果。圖14中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及地西他濱之組合使用展示對OCI-AML2之細胞生長抑制的協同效應。
實例
15
:
化合物
A
及阿糖胞苷對人類急性骨髓性白血病
(AML)
細胞株
MV-4-11
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之阿糖胞苷購自Wako Pure Chemical Industries, Ltd。
2)細胞生長抑制測試 MV-4-11細胞購自ATCC。
除所接種之細胞數目為8000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖15展示等效線圖分析結果。圖15中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及阿糖胞苷之組合使用展示對MV-4-11之細胞生長抑制的協同效應。
實例
16
:
化合物
A
及苯達莫司汀對人類乳癌細胞株
BT-474
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之苯達莫司汀購自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd。
2)細胞生長抑制測試 BT-474細胞購自ATCC。
除所接種之細胞數目為8000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖16展示等效線圖分析結果。圖16中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及苯達莫司汀之組合使用展示對BT-474之細胞生長抑制的協同效應。
實例
17
:
化合物
A
及美法侖對人類多發性骨髓瘤細胞株
RPMI 8226
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之美法侖購自Sigma-Aldrich。
2)細胞生長抑制測試 RPMI 8226細胞購自ATCC。
除所接種之細胞數目為4000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖17展示等效線圖分析結果。圖17中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及美法侖之組合使用展示對RPMI 8226之細胞生長抑制的協同效應。
實例
18
:
化合物
A
及維納妥拉對人類急性骨髓性白血病
(AML)
細胞株
KG-1
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之維納妥拉購自LC Laboratories。
2)細胞生長抑制測試 KG-1細胞購自Health Science Research Resources Bank。
除所接種之細胞數目為8000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖18展示等效線圖分析結果。圖18中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及維納妥拉之組合使用展示對KG-1之細胞生長抑制的協同效應。
實例
19
:
化合物
A
及雷莫司汀對人類慢性骨髓性白血病
(CML)
細胞株
K562
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之雷莫司汀購自Toronto Research Chemicals。
2)細胞生長抑制測試 K562細胞購自Health Science Research Resources Bank。
以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖19展示等效線圖分析結果。圖19中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及雷莫司汀之組合使用展示對K562之細胞生長抑制的協同效應。
實例
20
:
化合物
A
及噻替派對人類卵巢癌細胞株
SK-OV-3
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之噻替派購自Sigma-Aldrich。
2)細胞生長抑制測試 SK-OV-3細胞購自ATCC。
以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖20展示等效線圖分析結果。圖20中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及噻替派之組合使用展示對SK-OV-3之細胞生長抑制的協同效應。
實施例
21
:
化合物
A
及依魯替尼對人類急性骨髓性白血病
(AML)
細胞株
MV-4-11
之組合效果
1)測試物質
使用化合物A散裝粉末。所使用之依魯替尼購自MedChem Express。
2)細胞生長抑制測試
MV-4-11細胞購自ATCC。除所接種之細胞數目為8000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖21展示等效線圖分析結果。
圖21中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及依魯替尼之組合使用展示對MV-4-11之細胞生長抑制的協同效應。
實例
22
:
化合物
A
及地西他濱對人類骨髓發育不良症候群細胞株
SKM-1
之組合效果
1)測試物質
使用化合物A散裝粉末。所使用之地西他濱購自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd。
2)細胞生長抑制測試
SKM-1細胞購自National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition、JCRB Cell Bank (JCRB)。除所接種之細胞數目為8000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖22展示等效線圖分析結果。
圖22中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及地西他濱之組合使用展示對SKM-1之細胞生長抑制的協同效應。
實例
23
:
化合物
A
及埃羅替尼對人類肺癌細胞株
A549
之組合效果
1)測試物質
使用化合物A散裝粉末。所使用之埃羅替尼購自Wako Pure Chemical Industries, Ltd。
2)細胞生長抑制測試
A549細胞購自Health Science Research Resources Bank。除所接種之細胞數目為1000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖23展示等效線圖分析結果。
圖23中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及埃羅替尼之組合使用展示對A549之細胞生長抑制的協同效應。
實例
24
:
化合物
A
及吉非替尼對人類肺癌細胞株
A549
之組合效果
1)測試物質
使用化合物A散裝粉末。所使用之吉非替尼購自Wako Pure Chemical Industries, Ltd。
2)細胞生長抑制測試
A549細胞購自Health Science Research Resources Bank。除所接種之細胞數目為1000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖24展示等效線圖分析結果。
圖24中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及吉非替尼之組合使用展示對A549之細胞生長抑制的協同效應。
實例
25
:
化合物
A
及吉非替尼對人類肺癌細胞株
HCC 827
之組合效果
1)測試物質
使用化合物A散裝粉末。所使用之吉非替尼購自Wako Pure Chemical Industries, Ltd。
2)細胞生長抑制測試
HCC 827細胞購自ATCC。除所接種之細胞數目為4000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖25展示等效線圖分析結果。
圖25中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及吉非替尼之組合使用展示對HCC 827之細胞生長抑制的協同效應。
實例
26
:
化合物
A
及伊馬替尼對人類慢性骨髓性白血病
(CML)
細胞株
K562
之組合效果
1)測試物質
使用化合物A散裝粉末。所使用之伊馬替尼購自Wako Pure Chemical Industries, Ltd。
2)細胞生長抑制測試
K562細胞購自Health Science Research Resources Bank。除所接種之細胞數目為1000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖26展示等效線圖分析結果。
圖26中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及伊馬替尼之組合使用展示對K562之細胞生長抑制的協同效應。
實例
27
:
化合物
A
及阿西替尼對人類腎癌細胞株
ACHN
之組合效果
1)測試物質
使用化合物A散裝粉末。所使用之阿西替尼購自Selleck Biotech。
2)細胞生長抑制測試
ACHN細胞獲自Otsuka Pharmaceutical TRC。除所接種之細胞數目為8000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖27展示等效線圖分析結果。
圖27中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及阿西替尼之組合使用展示對ACHN之細胞生長抑制的協同效應。
實例
28
:
化合物
A
及拉帕替尼對人類乳癌細胞株
MDA-MB-453
之組合效果
1)測試物質
使用化合物A散裝粉末。所使用之拉帕替尼購自LC Laboratories。
2)細胞生長抑制測試
MDA-MB-453細胞購自ATCC。除所接種之細胞數目為8000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖28展示等效線圖分析結果。
圖28中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及拉帕替尼之組合使用展示對MDA-MB-453之細胞生長抑制的協同效應。
實例
29
:
化合物
A
及樂伐替尼對人類肝腫瘤細胞株
Hep G2
之組合效果
1)測試物質
使用化合物A散裝粉末。所使用之樂伐替尼購自Funakoshi Co., Ltd。
2)細胞生長抑制測試
Hep G2細胞購自ATCC。除所接種之細胞數目為2000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖29展示等效線圖分析結果。
圖29中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及樂伐替尼之組合使用展示對Hep G2之細胞生長抑制的協同效應。
實例
30
:
化合物
A
及拉帕替尼對人類乳癌細胞株
SK-BR-3
之組合效果
1)測試物質
使用化合物A散裝粉末。所使用之拉帕替尼購自LC Laboratories。
2)細胞生長抑制測試
SK-BR-3細胞購自ATCC。除所接種之細胞數目為4000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖30展示等效線圖分析結果。
圖30中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及拉帕替尼之組合使用展示對SK-BR-3之細胞生長抑制的協同效應。
實例
31
:
化合物
A
及阿法替尼對人類肺癌細胞株
A549
之組合效果
1)測試物質
使用化合物A散裝粉末。所使用之阿法替尼購自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd。
2)細胞生長抑制測試
A549細胞購自Health Science Research Resources Bank。除所接種之細胞數目為1000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖31展示等效線圖分析結果。
圖31中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及阿法替尼之組合使用展示對A549之細胞生長抑制的協同效應。
實例
32
:
化合物
A
及吉列替尼對人類急性骨髓性白血病
(AML)
細胞株
MV-4-11
之組合效果
1)測試物質
使用化合物A散裝粉末。所使用之吉列替尼購自Cayman Chemical Company。
2)細胞生長抑制測試
MV-4-11細胞購自ATCC。除所接種之細胞數目為8000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖32展示等效線圖分析結果。
圖32中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及吉列替尼之組合使用展示對MV-4-11之細胞生長抑制的協同效應。
實例
33
:
化合物
A
及
5-FU
對人類頭頸部
(
咽部
)
癌症細胞株
FaDu
之組合效果
1)測試物質
使用化合物A散裝粉末。所使用之5-FU購自Sigma-Aldrich。
2)細胞生長抑制測試
FaDu細胞購自ATCC。除所接種之細胞數目為1000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖33展示等效線圖分析結果。
圖33中所展示之圖位於直線之左下方,從而指示化合物A及5-FU之組合使用展示對FaDu之細胞生長抑制的協同效應。
比較實例
1
:
化合物
A
及長春新鹼對人類彌漫性大
B
細胞淋巴瘤細胞株
OCI-Ly18
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之長春新鹼購自Wako Pure Chemical Industries, Ltd。
2)細胞生長抑制測試 OCI-Ly18細胞購自DSMZ。除所接種之細胞數目為16000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖34展示等效線圖分析結果。圖34中所展示之圖幾乎位於直線上,從而指示化合物A及長春新鹼之組合使用僅展示對OCI-Ly18之細胞生長抑制的累加效應。
比較實例
2
:
化合物
A
及多西他賽對人類乳癌細胞株
BT-474
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之多西他賽購自Wako Pure Chemical Industries, Ltd。
2)細胞生長抑制測試 BT-474細胞購自ATCC。除所接種之細胞數目為8000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試、細胞存活率之計算及等效線圖分析。圖35展示等效線圖分析結果。
圖35中所展示之圖幾乎位於直線上,從而指示化合物A及多西他賽之組合使用僅展示對BT-474之細胞生長抑制的累加效應。
實例
34
:
化合物
A
及苯達莫司汀對人類彌漫性大
B
細胞淋巴瘤
(DLBCL)
細胞株
OCI-Ly7
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之苯達莫司汀購自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd。
2)細胞生長抑制測試 OCI-Ly7細胞購自DSMZ。除所接種之細胞數目為8000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試及細胞存活率之計算。表2展示結果。 表2
抗腫瘤劑:苯達莫司汀,癌症:彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL), 細胞株:OCI-Ly7,所接種之細胞數目:8000個細胞/孔 | ||
化合物A (nM) | 苯達莫司汀(nM) | 細胞存活率 |
0 | 0 | 1.00 |
0.25 | 0 | 0.79 |
0.5 | 0 | 0.76 |
1 | 0 | 0.61 |
2 | 0 | 0.50 |
0 | 1.25 | 0.93 |
0 | 2.5 | 0.87 |
0 | 5 | 0.66 |
0 | 10 | 0.29 |
0.25 | 1.25 | 0.62 |
0.5 | 2.5 | 0.54 |
1 | 5 | 0.35 |
2 | 10 | 0.16 |
3)統計分析 使用SAS軟體版本9.3 (SAS Institute JAPAN)計算組合指數(combination index;CI)及95%信賴區間。
CI為0.67,且95%信賴區間為0.37至0.96。
大於1、等於1或小於1之CI意謂分別展現拮抗、累加或協同效應。因此,發現化合物A及苯達莫司汀之組合使用展示對OCI-Ly7細胞生長抑制之協同效應。
實例
35
:
化合物
A
及苯達莫司汀對人類套細胞淋巴瘤細胞株
REC-1
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之苯達莫司汀購自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd。
2)細胞生長抑制測試 REC-1細胞購自DSMZ。
除所接種之細胞數目為8000個細胞/孔以外,以與實例1中相同之方式進行細胞培養、藥物添加、細胞生長抑制測試及細胞存活率之計算。使用所獲得之結果,以與實例34中相同之方式計算組合指數(CI)及95%信賴區間。
CI為0.65,且95%信賴區間為0.34至0.96。因此,發現化合物A及苯達莫司汀之組合使用展示對REC-1細胞生長抑制之協同效應。
活體內抗腫瘤效果測試
實例
36
:
化合物
A
及環磷醯胺對人類彌漫性大
B
細胞淋巴瘤細胞株
OCI-Ly7
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之環磷醯胺(注射用癌得星(Endoxan for Injection) (商標),100 mg)購自Shionogi & Co., Ltd。
2)製備測試物質 將化合物A懸浮於1%羥丙甲纖維素溶液中以製備10 mg/mL (100 mg/kg投藥溶液)測試物質懸浮液。將測試物質懸浮液用1%羥丙甲纖維素溶液稀釋以製備3 mg/mL (30 mg/kg投藥溶液)及1 mg/mL (10 mg/kg投藥溶液)測試物質懸浮液。此外,將100 mg可商購的注射用癌得星溶解於20 mL生理鹽水中,且在使用時製備5 mg/mL溶液(50 mg/kg投藥溶液)。此溶液用作環磷醯胺。
3)細胞 OCI-Ly7獲自DSMZ。將細胞在37℃及5% CO2
之條件下在補充有10%失活(在56℃下處理30分鐘)胎牛血清之RPMI 1640培養基中進行培養。將所收集細胞以1.5×108
個細胞/毫升懸浮於無血清RPMI 1640培養基中。
4)動物 使用5週齡雌性SCID小鼠(C.B-17/Icr-scid/scid Jcl,由CLEA Japan, Inc.產生)。在整個檢驗時段中,在無特定病原體(specific pathogen-free;SPF)條件下將雌性SCID小鼠用標準膳食及飲用水飼養。將細胞懸浮液以3×107
個細胞/身體接種至6週齡SCID小鼠之右腋區域之皮下空間中。使用腫瘤體積作為指標,藉由分層隨機取樣方法使用SAS軟體R9.3 (SAS Institute Japan)進行分組。
5)投藥及量測 在分組之次日(第2天)開始投藥。將化合物A一天一次經口投藥連續14天,且將環磷醯胺每3天或4天一次腹膜內投藥(總共4次)。為與組合組匹配,將各藥物之溶劑投與至對照組,且將組合藥物之溶劑投與至單一療法組,如同組合療法組。所有動物接受連續14天之經口投藥及每3天或4天一次之腹膜內投藥(總共4次)。如下處理各組(N=8隻)。 (1) 對照(溶劑對照)組:1%羥丙甲纖維素溶液、生理鹽水 (2) 化合物A (10 mg/kg)治療組:10 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥連續14天) (3) 化合物A (30 mg/kg)治療組:30 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥連續14天) (4) 化合物A (100 mg/kg)治療組:100 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥連續14天) (5) 環磷醯胺(50 mg/kg)治療組:50 mg/kg之環磷醯胺(在第2、5、9及12天腹膜內投藥) (6) 組合組1:10 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥連續14天) + 50 mg/kg之環磷醯胺(在第2、5、9及12天腹膜內投藥) (7) 組合組2:30 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥連續14天) + 50 mg/kg之環磷醯胺(在第2、5、9及12天腹膜內投藥) (8) 組合組3:100 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥連續14天) + 50 mg/kg之環磷醯胺(在第2、5、9及12天腹膜內投藥)
隨時間推移使用電子天平及電子數位測徑規量測體重及腫瘤直徑。藉由下式根據腫瘤直徑來計算腫瘤體積:(長直徑×[短直徑]2
× 0.5)。使用所計算之腫瘤體積值,計算相對腫瘤體積(量測當天之腫瘤體積與第1天之基線腫瘤體積的比值)。使用相對腫瘤體積達至1600%的相鄰量測日之數據來估計各動物自分組日(第1天)起之相對腫瘤體積達至1600%的時間。計算治療組及對照組之相對腫瘤體積達至1600%時的中位時間差值作為腫瘤生長延緩(tumor growth delay;TGD)。此外,根據下式計算腫瘤生長延緩速率(%TGD): %TGD = {(T-C)/C} × 100, 其中: T:治療組之相對腫瘤體積達至1600%的中位時間 C:對照組之相對腫瘤體積達至1600%的中位時間。
6)統計分析 基於各動物之相對腫瘤體積在對照組(第1組)與各化合物A單一療法組(第2、3及4組)之間達至1600%的時間,使用雙尾史迪爾檢驗(two-tailed Steel test)評估化合物A單一療法對腫瘤生長延緩之影響。
基於各動物之相對腫瘤體積在對照組(第1組)與環磷醯胺單一療法組(第5組)之間達至1600%的時間,使用雙尾威爾科克森秩和檢驗(two-tailed Wilcoxon rank-sum test)評估環磷醯胺單一療法對腫瘤生長延緩之影響。
為檢驗化合物A及環磷醯胺之組合療法組對腫瘤生長延緩之影響,對於直至相對腫瘤體積達至1600%之時間,進行雙尾史迪爾檢驗以用於比較各單一療法組(第2組及第5組)與組合療法組(第6組),比較各單一療法組(第3組及第5組)與組合療法組(第7組),且比較各單一療法組(第4組及第5組)與組合療法組(第8組)。當組合療法組相對於各單一療法組顯著時,測定待呈現之組合效果。
當針對各單一療法組在組合療法組中觀測到顯著差異時,進行雙因素ANOVA (雙尾,因素:群組及劑量)以評估化合物A治療組(第1組及第2組)與環磷醯胺治療組(第5組及第6組)之間、化合物A治療組(第1組及第3組)與環磷醯胺治療組(第5組及第7組)之間以及化合物A治療組(第1組及第4組)與環磷醯胺治療組(第5組及第8組)之間的相互作用效果。
7)結果 相對腫瘤體積達至1600%所需之時間(評估終點)在對照組中為12.7天(中位時間)。在單一療法中,10、30及100 mg/kg之化合物A下之腫瘤生長延緩速率(%)分別為3.5%、81.1%及147.6%。50 mg/kg之環磷醯胺下之腫瘤生長延緩速率(%)為83.9%。展示30或100 mg/kg之化合物A或50 mg/kg之環磷醯胺之單一療法為有效的。
在組合療法中,10 mg/kg化合物A + 50 mg/kg環磷醯胺之群組、30 mg/kg化合物A + 50 mg/kg環磷醯胺之群組及100 mg/kg化合物A + 50 mg/kg環磷醯胺之群組展示腫瘤生長延緩速率(%)分別>287.0%、>293.7%及>293.7%。當化合物A與環磷醯胺組合投藥時,觀測到組合效果及顯著相互作用,且組合效果為顯著協同的。在組合療法中,腫瘤在化合物A 10 mg/kg及更高劑量下減少且在化合物A 30 mg/kg及更高劑量下完全消退。此外,在30或100 mg/kg之化合物A與環磷醯胺組合之投藥組中,在投藥(第16天至第51天)之後的觀測週期期間未觀測到腫瘤再生(表3以及圖36、圖37及圖38)。
8)結論 此等結果表明30或100 mg/kg之化合物A單一療法、50 mg/kg之環磷醯胺單一療法及10、30或100 mg/kg之化合物A與50 mg/kg之環磷醯胺的組合療法對OCI-Ly7腫瘤具有抗腫瘤效果。組合療法為良好耐受的且展示顯著協同效應。 表3
a 對於評估終點(相對腫瘤體積1600%),對照組及各化合物A單一療法組之史迪爾檢驗結果
b 對於評估終點(相對腫瘤體積1600%),對照組及環磷醯胺單一療法組之威爾科克森秩和檢驗結果
c,d,e 對於評估終點(相對腫瘤體積1600%),各單一療法組(10 mg/kg、30 mg/kg或100 mg/kg之化合物A,或50 mg/kg之環磷醯胺)及對應組合療法組(化合物A + 50 mg/kg之環磷醯胺)之史迪爾檢驗結果
由於在組合療法組與對應單一療法組(50 mg/kg之環磷醯胺及各劑量之化合物A)之間觀測到腫瘤生長延緩之顯著差異,因此進行雙因素ANOVA以藉由非環磷醯胺治療組(對照、化合物A單一療法)與環磷醯胺治療組(環磷醯胺單一療法、組合療法)之間的比較來評估相互作用效果。在組合療法組之相互作用效果中觀測到顯著協同效應(p<0.01)。
群組 | 中位時間(天數) | 腫瘤生長延緩(天數) | 腫瘤生長延緩速率(%) | P值 | P值c | P值d | P值e |
對照組 (溶劑對照) | 12.7 | 0 | 0 | - | - | - | - |
化合物A (10 mg/kg) 治療組 | 13.2 | 0.5 | 3.5 | 0.2197a | < 0.01 | - | - |
化合物A (30 mg/kg) 治療組 | 23.0 | 10.3 | 81.1 | < 0.01a | - | < 0.01 | - |
化合物A (100 mg/kg) 治療組 | 31.5 | 18.8 | 147.6 | < 0.01a | - | - | < 0.01 |
環磷醯胺(50 mg/kg)治療組 | 23.4 | 10.7 | 83.9 | < 0.01b | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 |
化合物A (10 mg/kg) + 環磷醯胺(50 mg/kg)治療組 | > 49.2 | > 36.5 | > 287.0 | - | - | - | - |
化合物A (30 mg/kg) + 環磷醯胺(50 mg/kg)治療組 | > 50.0 | > 37.3 | > 293.7 | - | - | - | - |
化合物A (100 mg/kg) + 環磷醯胺(50 mg/kg)治療組 | > 50.0 | > 37.3 | > 293.7 | - | - | - | - |
實例
37
:
化合物
A
及拉帕替尼對人類乳癌細胞株
MDA-MB-453
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之拉帕替尼為拉帕替尼,二-對甲苯磺酸鹽,其購自LC Laboratories。
2)製備測試物質 將化合物A懸浮於1%羥丙甲纖維素溶液中以製備20 mg/mL測試物質懸浮液(用於製備單一投藥溶液之懸浮液及用於製備100 mg/kg組合投藥溶液之懸浮液)。將20 mg/mL測試物質懸浮液用1%羥丙甲纖維素溶液稀釋,以製備10 mg/mL (100 mg/kg投藥溶液)、6 mg/mL (用於製備30 mg/kg組合投藥溶液之懸浮液)及3 mg/mL (30 mg/kg投藥溶液)測試物質懸浮液。將拉帕替尼懸浮於1%羥丙甲纖維素溶液中以製備用於製備100 mg/kg拉帕替尼組合投藥溶液的20 mg/mL懸浮液。將20 mg/mL懸浮液用1%羥丙甲纖維素溶液稀釋以製備用於100 mg/kg單一投藥的10 mg/mL懸浮液。藉由以1:1混合6 mg/mL化合物A懸浮液及20 mg/mL拉帕替尼懸浮液或以1:1混合20 mg/mL化合物A懸浮液及20 mg/mL拉帕替尼懸浮液來製備組合組之投藥溶液。
3)細胞 MDA-MB-453獲自ATCC。將細胞在37℃及5% CO2
之條件下在補充有10%失活(在56℃下處理30分鐘)胎牛血清之RPMI 1640培養基中進行培養。將所收集細胞以1.0×108
個細胞/毫升懸浮於無血清RPMI 1640培養基中。
4)動物 使用5週齡雌性NOD-SCID小鼠(NOD.CB17-Prkdcscid/J,藉由Charles River Japan Co., Ltd.產生)。以與實例36中相同之方式飼養雌性NOD-SCID小鼠。將細胞懸浮液以2×107
個細胞/身體接種至6週齡NOD-SCID小鼠之右腋區域之皮下空間中,且使用腫瘤體積作為指標,以與實例36中相同之方式將小鼠分組。
5)投藥及量測 在分組之次日(第2天)開始投藥,且將化合物A及拉帕替尼一天一次經口投與28個連續日。如下處理各組(N=8隻)。 (1) 對照(溶劑對照)組:1%羥丙甲纖維素溶液 (2) 化合物A (30 mg/kg)治療組:30 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥28個連續日) (3) 化合物A (100 mg/kg)治療組:100 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥28個連續日) (4) 拉帕替尼(100 mg/kg)治療組:100 mg/kg之拉帕替尼(一天一次經口投藥28個連續日) (5) 組合組1:30 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥28個連續日) + 100 mg/kg之拉帕替尼(一天一次經口投藥28個連續日) (6) 組合組2:100 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥28個連續日) + 100 mg/kg之拉帕替尼(一天一次經口投藥28個連續日)
以與實例36中相同之方式進行量測、腫瘤生長延緩之計算及統計分析。
6)結果 相對腫瘤體積達至200%所需之時間(評估終點)在對照組中為22.8天(中位時間)。在單一療法中,30及100 mg/kg之化合物A下之腫瘤生長延緩速率(%)分別為72.4%及>334.2%。100 mg/kg之拉帕替尼下之腫瘤生長延緩速率(%)為50.0%。展示30或100 mg/kg之化合物A或100 mg/kg之拉帕替尼之單一療法為有效的。
在組合療法中,30 mg/kg之化合物A + 100 mg/kg之拉帕替尼之群組及100 mg/kg之化合物A + 100 mg/kg之拉帕替尼之群組皆展示>334.2%之腫瘤生長延緩速率(%)。當30 mg/kg之化合物A與100 mg/kg之拉帕替尼組合投藥時,觀測到組合效果及顯著相互作用,且組合效果為顯著協同的。在組合療法中,腫瘤在兩種劑量之化合物A下完全消退。此外,在100 mg/kg之化合物A + 100 mg/kg之拉帕替尼之群組中,在完成組合投藥之後直至2個月未觀測到腫瘤再生(表4以及圖39及圖40)。
7)結論 此等結果表明30或100 mg/kg之化合物A單一療法、100 mg/kg之拉帕替尼單一療法及30或100 mg/kg之化合物A與100 mg/kg之拉帕替尼的組合療法全部對MDA-MB-453腫瘤具有抗腫瘤效果。組合療法為良好耐受的且展示顯著協同效應。 表4
a 對於評估終點(相對腫瘤體積200%),對照組及各化合物A單一療法組之史迪爾檢驗結果
b 對於評估終點(相對腫瘤體積200%),對照組及拉帕替尼單一療法組之威爾科克森秩和檢驗結果
c,d 對於評估終點(相對腫瘤體積200%),各單一療法組(30 mg/kg或100 mg/kg之化合物A或100 mg/kg之拉帕替尼)及對應組合療法組(化合物A + 100 mg/kg之拉帕替尼)之史迪爾檢驗結果
由於在30 mg/kg之化合物A + 100 mg/kg之拉帕替尼之組合療法組與對應單一療法組之間觀測到腫瘤生長延緩之顯著差異,因此進行雙因素ANOVA以藉由非拉帕替尼治療組(對照、化合物A單一療法)與拉帕替尼治療組(拉帕替尼單一療法、組合療法)之間的比較來評估相互作用效果。在組合療法組之相互作用效果中觀測到顯著協同效應(p<0.01)。
群組 | 中位時間(天數) | 腫瘤生長延緩(天數) | 腫瘤生長延緩速率(%) | P值 | P值c | P值d |
對照組 (溶劑對照) | 22.8 | 0 | 0 | - | - | - |
化合物A (30 mg/kg)治療組 | 39.3 | 16.5 | 72.4 | < 0.01a | < 0.01 | - |
化合物A (100 mg/kg)治療組 | > 99.0 | > 76.2 | > 334.2 | < 0.01a | - | 0.2456 |
拉帕替尼(100 mg/kg)治療組 | 34.2 | 11.4 | 50.0 | < 0.01b | < 0.01 | < 0.01 |
化合物A (30 mg/kg) + 拉帕替尼(100 mg/kg)治療組 | > 99.0 | > 76.2 | > 334.2 | - | - | - |
化合物A (100 mg/kg) +拉帕替尼(100 mg/kg)治療組 | > 99.0 | > 76.2 | > 334.2 | - | - | - |
實例
38
:
化合物
A
及苯達莫司汀對人類彌漫性大
B
細胞淋巴瘤細胞株
OCI-Ly7
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之苯達莫司汀為苯達莫司汀鹽酸鹽水合物,其購自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd。
2)製備測試物質 將化合物A懸浮於1%羥丙甲纖維素溶液中以製備3 mg/mL (30 mg/kg投藥溶液)測試物質懸浮液。將苯達莫司汀溶解於生理鹽水中,且在使用時製備1.5 mg/mL溶液(15 mg/kg投藥溶液)。
3)細胞 OCI-Ly7獲自DSMZ。將細胞在37℃及5% CO2
之條件下在補充有10%失活(在56℃下處理30分鐘)胎牛血清之RPMI 1640培養基中進行培養。將所收集細胞以1.5×108
個細胞/毫升懸浮於無血清RPMI 1640培養基中。
4)動物 使用5週齡雌性SCID小鼠(C.B-17/Icr-scid/scid Jcl,由CLEA Japan, Inc.產生)。以與實例36中相同之方式飼養雌性SCID小鼠。將細胞懸浮液以3×107
個細胞/身體接種至6週齡SCID小鼠之右腋區域之皮下空間中,且使用腫瘤體積作為指標,以與實例36中相同之方式將小鼠分組。
5)投藥及量測 在分組之次日(第2天)開始投藥。將化合物A一天一次經口投藥連續14天,且將苯達莫司汀在第2、3、4、5及6天腹膜內投藥(總共5次)。為與組合組匹配,將各藥物之溶劑投與至對照組,且將組合藥物之溶劑投與至單一投藥組,如同組合組。所有動物接受連續14天之經口投藥及在第2、3、4、5及6天之腹膜內投藥(總共5次)。如下處理各組(N=6隻)。 (1) 對照(溶劑對照)組:1%羥丙甲纖維素溶液、生理鹽水 (2) 化合物A (30 mg/kg)治療組:30 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥連續14天) (3) 苯達莫司汀(15 mg/kg)治療組:15 mg/kg之苯達莫司汀(在第2、3、4、5及6天腹膜內投藥) (4) 組合組:30 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥連續14天) + 15 mg/kg之苯達莫司汀(在第2、3、4、5及6天腹膜內投藥)
以與實例36中相同之方式進行量測、腫瘤生長延緩之計算及統計分析。
6)結果 相對腫瘤體積達至1600%所需之時間(評估終點)在對照組中為15.5天(中位時間)。在單一療法中,30 mg/kg之化合物A下之腫瘤生長延緩速率(%)為54.2%。15 mg/kg之苯達莫司汀下之腫瘤生長延緩速率(%)為56.5%。展示30 mg/kg之化合物A或15 mg/kg之苯達莫司汀之單一療法為有效的。
在組合療法中,30 mg/kg之化合物A + 15 mg/kg之苯達莫司汀之群組展示>222.6%之腫瘤生長延緩速率(%)。當化合物A與苯達莫司汀組合投藥時,觀測到組合效果及顯著相互作用,且組合效果為顯著協同的。此外,腫瘤藉由組合療法完全消退(表5及圖41)。
7)結論 此等結果表明30 mg/kg之化合物A單一療法、15 mg/kg之苯達莫司汀單一療法及30 mg/kg之化合物A與15 mg/kg之苯達莫司汀的組合療法對OCI-Ly7腫瘤具有抗腫瘤效果。組合療法為良好耐受的且展示顯著協同效應。 表5
a 對於評估終點(相對腫瘤體積1600%),對照組及各化合物A單一療法組以及對照組及苯達莫司汀單一療法組之威爾科克森秩和檢驗結果
b 對於評估終點(相對腫瘤體積1600%),各單一療法組(30 mg/kg之化合物A或15 mg/kg之苯達莫司汀)及組合療法組(30 mg/kg之化合物A + 15 mg/kg之苯達莫司汀)之史迪爾檢驗結果
由於在組合療法組與對應單一療法組之間觀測到腫瘤生長延緩之顯著差異,因此進行雙因素ANOVA以藉由非苯達莫司汀治療組(對照、化合物A單一療法)與苯達莫司汀治療組(苯達莫司汀單一療法、組合療法)之間的比較來評估相互作用效果。在組合療法組之相互作用效果中觀測到顯著協同效應(p<0.01)。
群組 | 中位時間(天數) | 腫瘤生長延緩(天數) | 腫瘤生長延緩速率(%) | P值a | P值b |
對照組 (溶劑對照) | 15.5 | 0 | 0 | - | - |
化合物A (30 mg/kg)治療組 | 23.9 | 8.4 | 54.2 | < 0.01 | < 0.01 |
苯達莫司汀(15 mg/kg)治療組 | 24.3 | 8.8 | 56.5 | < 0.01 | < 0.01 |
化合物A (30 mg/kg) + 苯達莫司汀(15 mg/kg)治療組 | > 50.0 | > 34.5 | >222.6 | - | - |
實例
39
:
化合物
A
及利妥昔單抗對人類彌漫性大
B
細胞淋巴瘤細胞株
OCI-Ly7
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之利妥昔單抗(美羅華(Rituxan) (商標) 100 mg/10mL)購自Genentech, Inc。
2)製備測試物質 將化合物A懸浮於1%羥丙甲纖維素溶液中以製備3 mg/mL (30 mg/kg投藥溶液)測試物質懸浮液。將利妥昔單抗用生理鹽水稀釋,且在使用時製備1 mg/mL溶液(10 mg/kg投藥溶液)。
3)細胞 OCI-Ly7獲自DSMZ。將細胞在37℃及5% CO2
之條件下在補充有10%失活(在56℃下處理30分鐘)胎牛血清之RPMI 1640培養基中進行培養。將所收集細胞以1.5×108
個細胞/毫升懸浮於無血清RPMI 1640培養基中。
4)動物 使用5週齡雌性裸小鼠(BALB/c Slc-nu/nu,藉由Japan SLC, Inc.產生)。以與實例36中相同之方式飼養雌性裸小鼠。將細胞懸浮液以3×107
個細胞/身體接種至6週齡裸小鼠之右腋區域之皮下空間中,且使用腫瘤體積作為指標,以與實例36中相同之方式將小鼠分組。
5)投藥及量測 在分組之次日(第2天)開始投藥。將化合物A一天一次經口投藥21個連續日,且將利妥昔單抗在第2、9及16天腹膜內投藥(總共3次)。為與組合組匹配,將各藥物之溶劑投與至對照組,且將組合藥物之溶劑投與至單一投藥組,如同組合組。所有動物接受21個連續日之經口投藥及在第2、9及16天之腹膜內投藥(總共3次)。如下處理各組(N=6隻)。 (1) 對照(溶劑對照)組:1%羥丙甲纖維素溶液、生理鹽水 (2) 化合物A (30 mg/kg)治療組:30 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥21個連續日) (3) 利妥昔單抗治療組:10 mg/kg之利妥昔單抗(在第2、9及16天腹膜內投藥) (4) 組合組:30 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥21個連續日) + 10 mg/kg之利妥昔單抗(在第2、9及16天腹膜內投藥)
以與實例36中相同之方式進行量測、腫瘤生長延緩之計算及統計分析。
6)結果 相對腫瘤體積達至600%所需之時間(評估終點)在對照組中為16.3天(中位時間)。在單一療法中,30 mg/kg之化合物A下之腫瘤生長延緩速率(%)為73.9%。10 mg/kg之利妥昔單抗下之腫瘤生長延緩速率(%)為74.2%。展示30 mg/kg之化合物A或10 mg/kg之利妥昔單抗之單一療法為有效的。
在組合療法中,30 mg/kg之化合物A + 10 mg/kg之利妥昔單抗之群組展示>421.5%之腫瘤生長延緩速率(%)。當化合物A與利妥昔單抗組合投藥時,觀測到組合效果及顯著相互作用,且組合效果顯著為協同的。此外,腫瘤藉由組合療法完全消退(表6及圖42)。
7)結論 此等結果表明30 mg/kg之化合物A單一療法、10 mg/kg之利妥昔單抗單一療法及30 mg/kg之化合物A與10 mg/kg之利妥昔單抗的組合療法對OCI-Ly7腫瘤具有抗腫瘤效果。組合療法為良好耐受的且展示顯著協同效應。 表6
a 對於評估終點(相對腫瘤體積600%),對照組及各化合物A單一療法組以及對照組及利妥昔單抗單一療法組之威爾科克森秩和檢驗結果b
對於評估終點(相對腫瘤體積600%),各單一療法組(30 mg/kg之化合物A或10 mg/kg之利妥昔單抗)及組合療法組(30 mg/kg之化合物A + 10 mg/kg之利妥昔單抗)之史迪爾檢驗結果
由於在組合療法組與對應單一療法組之間觀測到腫瘤生長延緩之顯著差異,因此進行雙因素ANOVA以藉由非利妥昔單抗治療組(對照、化合物A單一療法)與利妥昔單抗治療組(利妥昔單抗單一療法、組合療法)之間的比較來評估相互作用效果在組合療法組之相互作用效果中觀測到顯著協同效應(p<0.01)。
群組 | 中位時間(天數) | 腫瘤生長延緩(天數) | 腫瘤生長延緩速率(%) | P值a | P值b |
對照組 (溶劑對照) | 16.3 | 0 | 0 | - | - |
化合物A (30 mg/kg) 治療組 | 28.4 | 12.1 | 73.9 | < 0.01 | < 0.01 |
利妥昔單抗(10 mg/kg)治療組 | 28.4 | 12.1 | 74.2 | < 0.01 | < 0.01 |
化合物A (30 mg/kg) + 利妥昔單抗(10 mg/kg)治療組 | > 85.0 | > 68.7 | >421.5 | - | - |
實例
40
:
化合物
A
及地西他濱對人類急性骨髓性白血病
(AML)
細胞株
KG-1
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之地西他濱(5-氮雜-2'-去氧胞苷)購自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd。
2)製備測試物質 將化合物A懸浮於1%羥丙甲纖維素溶液中以製備30 mg/kg化合物A之3 mg/mL投藥溶液。將地西他濱用生理鹽水稀釋以製備1 mg/kg地西他濱之0.1mg/mL投藥溶液。
3)細胞 KG-1獲自Health Science Research Resources Bank。將細胞在37℃及5% CO2
之條件下在補充有10%失活(在56℃下處理30分鐘)胎牛血清之RPMI 1640培養基中進行培養。將所收集細胞以2.5×108
個細胞/毫升懸浮於無血清RPMI 1640培養基中。
4)動物 使用5週齡雌性SCID小鼠(C.B-17/Icr-scid/scid Jcl,由CLEA Japan, Inc.產生)。以與實例36中相同之方式飼養雌性SCID小鼠。將細胞懸浮液以5×107
個細胞/身體接種至6週齡SCID小鼠之右腋區域之皮下空間中,且使用腫瘤體積作為指標,以與實例36中相同之方式將小鼠分組。
5)投藥及量測 在分組之次日(第2天)開始投藥,且在完成21天投藥後之次日(第23天)最後量測並評估腫瘤直徑及體重。如下處理各組(N=8隻)。為與組合組匹配,將各藥物之溶劑投與至對照組,且將組合藥物之溶劑投與至單一投藥組,如同組合組。 (1) 對照(溶劑對照)組:1%羥丙甲纖維素溶液、生理鹽水 (2) 化合物A治療組:30 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥21個連續日) (3) 地西他濱治療組:1 mg/kg之地西他濱(在第2、5、9、12、16及19天腹膜內投藥) (4) 組合組:30 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥21個連續日) + 1 mg/kg之地西他濱(在第2、5、9、12、16及19天腹膜內投藥)
隨時間推移使用電子天平及電子數位測徑規量測體重及腫瘤直徑。藉由下式根據腫瘤直徑來計算腫瘤體積:(長直徑×[短直徑]2
× 0.5)。將抗腫瘤活性表示為各治療組與對照組之相對腫瘤體積的比率(T/C%)。藉由下式計算各組在第23天之T/C%:在第23天各組之相對腫瘤體積[(在第23天各組之腫瘤體積/在第1天各組之腫瘤體積)×100]/在第23天對照組之平均相對腫瘤體積[(在第23天對照組之腫瘤體積/在第1天對照組之腫瘤體積)×100]×100。
6)統計分析 藉由杜奈特檢驗(Dunnett test) (雙尾)針對單獨化合物A(第2組)及單獨地西他濱(第3組)來評估化合物A及地西他濱之組合(第4組)對相對腫瘤體積(第23天)的影響。當針對各單一療法組在第4組中觀測到顯著差異時,進行雙因素ANOVA (雙尾)以評估化合物A治療組(第1組及第2組)與地西他濱治療組(第3組及第4組)之間的相互作用效果。
7)結果 化合物A及地西他濱展示對KG-1腫瘤之抗腫瘤效果。地西他濱及化合物A之組合療法比各藥物之單一療法更有效的顯著抑制腫瘤生長(表7及圖43)。
8)結論 化合物A及地西他濱之組合療法為良好耐受的且在攜帶KG-1腫瘤之小鼠模型中展示顯著協同效應。此結果有助於進行化合物A及地西他濱之組合化學療法之臨床試驗。
實例
41
:
化合物
A
及阿糖胞苷對人類急性骨髓性白血病
(AML)
細胞株
KG-1
之組合效果
1)測試物質 使用化合物A散裝粉末。所使用之阿糖胞苷(賽洛賽德(Cylocide) (商標)注射劑,60 mg)購自Nippon Shinyaku Co., Ltd。
2)製備測試物質 將化合物A懸浮於1%羥丙甲纖維素溶液中以製備30 mg/kg化合物A之3 mg/mL投藥溶液。將阿糖胞苷用生理鹽水稀釋以製備50 mg/kg阿糖胞苷之5 mg/mL投藥溶液。
3)細胞 KG-1獲自Health Science Research Resources Bank。將細胞在37℃及5% CO2
之條件下在補充有10%失活(在56℃下處理30分鐘)胎牛血清之RPMI 1640培養基中進行培養。將所收集細胞以2.5×108
個細胞/毫升懸浮於無血清RPMI 1640培養基中。
4)動物 使用5週齡雌性SCID小鼠(C.B-17/Icr-scid/scid Jcl,由CLEA Japan, Inc.產生)。以與實例36中相同之方式飼養雌性SCID小鼠。將細胞懸浮液以5×107
個細胞/身體接種至6週齡SCID小鼠之右腋區域之皮下空間中,且使用腫瘤體積作為指標,以與實例36中相同之方式將小鼠分組。
5)投藥及量測 在分組之次日(第2天)開始投藥。在完成14天投藥後之次日(第16天)最後量測且評估腫瘤直徑及體重。如下處理各組(N=6隻)。為與組合組匹配,將各藥物之溶劑投與至對照組,且將組合藥物之溶劑投與至單一投藥組,如同組合組。 (1) 對照(溶劑對照)組:1%羥丙甲纖維素溶液、生理鹽水 (2) 化合物A治療組:30 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥連續14天) (3) 阿糖胞苷治療組:50 mg/kg之阿糖胞苷(在第2、3、4、5、6、9、10、11、12及13天腹膜內投藥) (4) 組合組:30 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥連續14天) + 50 mg/kg之阿糖胞苷(在第2、3、4、5、6、9、10、11、12及13天腹膜內投藥)
隨時間推移使用電子天平及電子數位測徑規量測體重及腫瘤直徑。藉由下式根據腫瘤直徑來計算腫瘤體積:(長直徑×[短直徑]2
× 0.5)。將抗腫瘤活性表示為各治療組與對照組之相對腫瘤體積的比率(T/C%)。藉由下式計算各組在第16天之T/C%:在第16天各組之相對腫瘤體積[(在第16天各組之腫瘤體積/在第1天各組之腫瘤體積)×100]/在第16天對照組之平均相對腫瘤體積[(在第16天對照組之腫瘤體積/在第1天對照組之腫瘤體積)×100]×100。
6)統計分析 藉由杜奈特測試(雙尾)針對單獨化合物A(第2組)及單獨阿糖胞苷(第3組)來評估化合物A及阿糖胞苷之組合(第4組)對相對腫瘤體積(第16天)的影響。當針對各單一療法組在第4組中觀測到顯著差異時,進行雙因素ANOVA (雙尾)以評估化合物A治療組(第1及2組)與阿糖胞苷治療組(第3及4組)之間的相互作用效果。
7)結果 化合物A及阿糖胞苷展示對KG-1腫瘤之抗腫瘤效果。阿糖胞苷及化合物A之組合療法比各藥物之單一療法更有效的顯著抑制腫瘤生長(表7及圖44)。
8)結論 化合物A及阿糖胞苷之組合療法為良好耐受的且在攜帶KG-1腫瘤之小鼠模型中展示顯著協同效應。此結果有助於進行化合物A及阿糖胞苷之組合化學療法之臨床試驗。 表7
病因 | 細胞株 | 化合物A單一療法(經口、每天投藥) | 其他抗腫瘤活性物質之單一療法 | 組合療法 | ||
劑量[mg/kg] | T/C (%) | 組合藥物(劑量[mg/kg]、投藥途徑、投藥頻率) | T/C (%) | T/C (%) | ||
急性骨髓性白血病 | KG-1 | 30 | 45.2 | 地西他濱(1、腹膜內、一週兩次) | 27.7 | 5.2* |
急性骨髓性白血病 | KG-1 | 30 | 52.0 | 阿糖胞苷(50、腹膜內、5天投藥及2天中止) | 62.3 | 5.4* |
*協同組合效果 |
實例
42
:
化合物
A
、苯達莫司汀及利妥昔單抗對人類彌漫性大
B
細胞淋巴瘤細胞株
OCI-Ly7
之三種藥物組合效果
1)測試物質
使用化合物A散裝粉末。所使用之苯達莫司汀為苯達莫司汀鹽酸鹽水合物,其購自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd。所使用之利妥昔單抗(美羅華(商標) 100 mg/10mL)購自Genentech, Inc。
2)製備測試物質
將化合物A懸浮於1%羥丙甲纖維素溶液中以製備3 mg/mL (30 mg/kg投藥溶液)測試物質懸浮液。將苯達莫司汀溶解於生理鹽水中,且在使用時製備1 mg/mL溶液(10 mg/kg投藥溶液)。將利妥昔單抗用生理鹽水稀釋,且在使用時製備1 mg/mL溶液(10 mg/kg投藥溶液)。
3)細胞
OCI-Ly7獲自DSMZ。將細胞在37℃及5% CO2
之條件下在補充有10%失活(在56℃下處理30分鐘)胎牛血清之RPMI 1640培養基中進行培養。將所收集細胞以1.5×108
個細胞/毫升懸浮於無血清RPMI 1640培養基中。
4)動物
使用5週齡雌性SCID小鼠(C.B-17/Icr-scid/scid Jcl,由CLEA Japan, Inc.產生)。以與實例36中相同之方式飼養雌性SCID小鼠。將細胞懸浮液以3×107
個細胞/身體接種至6週齡SCID小鼠之右腋區域之皮下空間中,且使用腫瘤體積作為指標,以與實例36中相同之方式將小鼠分組。
5)投藥及量測
在分組之次日(第2天)開始投藥。將化合物A一天一次經口投藥連續14天。將苯達莫司汀在第2、3、4、5及6天腹膜內投藥(總共5次)。將利妥昔單抗在第2及9天腹膜內投藥(總共兩次)。為與組合組匹配,將各藥物之溶劑投與至對照組,且將組合藥物之溶劑投與至單一投藥組,如同組合組。所有動物接受連續14天之經口投藥及在第2、3、4、5、6及9天之腹膜內投藥。如下處理各組(N=6隻)。
(1) 對照(溶劑對照)組:1%羥丙甲纖維素溶液、生理鹽水
(2) 化合物A (30 mg/kg)治療組:30 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥連續14天)
(3) 苯達莫司汀(10 mg/kg) + 利妥昔單抗(10 mg/kg)治療組:10 mg/kg之苯達莫司汀(在第2、3、4、5及6天腹膜內投藥) + 10 mg/kg之利妥昔單抗(在第2及9天腹膜內投藥)
(4) 三種藥物組合組:30 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥連續14天) + 10 mg/kg之苯達莫司汀(在第2、3、4、5及6天腹膜內投藥) + 10 mg/kg之利妥昔單抗(在第2及9天腹膜內投藥)
以與實例36中相同之方式進行量測、腫瘤生長延緩之計算及統計分析。
6)結果
相對腫瘤體積達至800%所需之時間(評估終點)在對照組中為9.9天(中位時間)。化合物A (30 mg/kg)治療組展示83.8%之腫瘤生長延緩速率(%)。苯達莫司汀(10 mg/kg) + 利妥昔單抗(10 mg/kg)治療組展示144.4%之腫瘤生長延緩速率(%)。展示30 mg/kg之化合物A及10 mg/kg之苯達莫司汀+10 mg/kg之利妥昔單抗為有效的。
在三種藥物組合療法中,30 mg/kg之化合物A + 10 mg/kg之苯達莫司汀+ 10 mg/kg之利妥昔單抗的投藥組展示>829.3%之腫瘤生長延緩速率(%)。當化合物A與苯達莫司汀及利妥昔單抗組合投藥時,觀測到三種藥物組合效果及顯著相互作用,且三種藥物組合效果為顯著協同的。此外,腫瘤藉由三種藥物組合療法完全消退(表8及圖45)。
7)結論
展示30 mg/kg化合物A之單一療法、10 mg/kg苯達莫司汀+ 10 mg/kg利妥昔單抗之組合療法以及30 mg/kg化合物A、10 mg/kg苯達莫司汀及10 mg/kg利妥昔單抗之三種藥物組合療法在攜帶OCI-Ly7腫瘤之小鼠模型中具有顯著抗腫瘤活性。三種藥物組合療法為良好耐受的且展示顯著協同效應。
表8
a 對於評估終點(相對腫瘤體積800%),對照組及化合物A治療組以及對照組及苯達莫司汀+利妥昔單抗治療組之威爾科克森秩和檢驗結果b
對於評估終點(相對腫瘤體積800%),化合物A (30 mg/kg)治療組、苯達莫司汀(10 mg/kg) + 利妥昔單抗(10 mg/kg)治療組及三種藥物治療組(30 mg/kg化合物A + 10 mg/kg苯達莫司汀 + 10 mg/kg利妥昔單抗)之史迪爾檢驗結果
由於在三種藥物治療組、對應化合物A (30 mg/kg)治療組與苯達莫司汀(10 mg/kg) + 利妥昔單抗(10 mg/kg)治療組之間觀測到腫瘤生長延緩之顯著差異,因此進行雙因素ANOVA以藉由非苯達莫司汀+利妥昔單抗治療組(對照、化合物A治療組)與苯達莫司汀+利妥昔單抗治療組(苯達莫司汀+利妥昔單抗治療組、三種藥物治療組)之間的比較來評估相互作用效果。在三種藥物療法組之相互作用效果中觀測到顯著協同效應(p<0.01)。
群組 | 中位時間(天數) | 腫瘤生長延緩(天數) | 腫瘤生長延緩速率(%) | P值a | P值b |
對照組 (溶劑對照) | 9.9 | 0 | 0 | - | - |
化合物A (30 mg/kg) 治療組 | 18.2 | 8.3 | 83.8 | < 0.01 | < 0.01 |
苯達莫司汀(10 mg/kg) + 利妥昔單抗(10 mg/kg)治療組 | 24.2 | 14.3 | 144.4 | < 0.01 | < 0.01 |
化合物A (30 mg/kg) + 苯達莫司汀(10 mg/kg) + 利妥昔單抗(10 mg/kg)治療組 | > 92.0 | > 82.1 | >829.3 | - | - |
實例
43
:
化合物
A
、地西他濱及維納妥拉對人類急性骨髓性白血病
(AML)
細胞株
KG-1
之三種藥物組合效果
1)測試物質
使用化合物A散裝粉末。所使用之維納妥拉購自LC Laboratories。所使用之地西他濱(5-氮雜-2'-去氧胞苷)購自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd。
2)製備測試物質
將化合物A及維納妥拉懸浮於1%羥丙甲纖維素溶液中以製備50 mg/kg化合物A之5 mg/mL投藥溶液。將地西他濱用生理鹽水稀釋以製備1 mg/kg地西他濱之0.1mg/mL投藥溶液。
3)細胞
KG-1獲自Health Science Research Resources Bank。將細胞在37℃及5% CO2
之條件下在補充有10%失活(在56℃下處理30分鐘)胎牛血清之RPMI 1640培養基中進行培養。將所收集細胞以2.5×108
個細胞/毫升懸浮於無血清RPMI 1640培養基中。
4)動物
使用5週齡雌性SCID小鼠(C.B-17/Icr-scid/scid Jcl,由CLEA Japan, Inc.產生)。以與實例36中相同之方式飼養雌性SCID小鼠。將細胞懸浮液以5×107
個細胞/身體接種至6週齡SCID小鼠之右腋區域之皮下空間中,且使用腫瘤體積作為指標,以與實例36中相同之方式將小鼠分組。
5)投藥及量測
在分組之次日(第2天)開始投藥,且在完成14天投藥後之次日(第16天)最後量測並評估腫瘤直徑及體重。如下處理各組(N=6隻)。為與組合組匹配,將各藥物之溶劑投與至對照組,且將組合藥物之溶劑投與至單一投藥組,如同組合組。
(1) 對照(溶劑對照)組:1%羥丙甲纖維素溶液、生理鹽水
(2) 化合物A治療組:50 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥連續14天)
(3) 維納妥拉+地西他濱治療組:50 mg/kg之維納妥拉(一天一次經口投藥連續14天) + 1 mg/kg之地西他濱(在第2、5、9及12天腹膜內投藥)
(4) 三種藥物組合組:50 mg/kg之化合物A (一天一次經口投藥連續14天) + 50 mg/kg之維納妥拉(一天一次經口投藥連續14天) +1 mg/kg之地西他濱(在第2、5、9及12天腹膜內投藥)
隨時間推移使用電子天平及電子數位測徑規量測體重及腫瘤直徑。藉由下式根據腫瘤直徑來計算腫瘤體積:(長直徑×[短直徑]2
× 0.5)。將抗腫瘤活性表示為各治療組與對照組之相對腫瘤體積的比率(T/C%)。藉由下式計算各組在第16天之T/C%:在第16天各組之相對腫瘤體積[(在第16天各組之腫瘤體積/在第1天各組之腫瘤體積)×100]/在第16天對照組之平均相對腫瘤體積[(在第16天對照組之腫瘤體積/在第1天對照組之腫瘤體積)×100]×100。
6)統計分析
藉由杜奈特測試(雙尾)針對單獨化合物A(第2組)及維納妥拉+地西他濱(第3組)來評估化合物A及維納妥拉及地西他濱之三種藥物組合(第4組)對相對腫瘤體積(第16天)的影響。當針對第2及3組在第4組中觀測到顯著差異時,進行雙因素ANOVA (雙尾)以評估對照及化合物A治療組(第1及2組)與維納妥拉+地西他濱治療組及三種藥物組合組(第3及4組)之間的相互作用效果。
6)結果
化合物A及維納妥拉+地西他濱展示對KG-1腫瘤之抗腫瘤效果。維納妥拉、地西他濱及化合物A之三種藥物組合療法比化合物A之單一投藥以及維納妥拉及地西他濱之投藥更有效的顯著抑制腫瘤生長(表9及圖46)。
7)結論
化合物A、維納妥拉及地西他濱之三種藥物組合療法為良好耐受的且在攜帶KG-1腫瘤之小鼠模型中展示顯著協同效應。此結果有助於進行化合物A、維納妥拉及地西他濱之組合化學療法之臨床試驗。
表9
病因 | 細胞株 | 化合物A單一投藥(經口、每天投藥) | 其他抗腫瘤活性物質(II) | 組合投藥 | ||
劑量[mg/kg] | T/C (%) | 組合藥物(劑量[mg/kg]、投藥途徑、投藥頻率) | T/C (%) | T/C (%) | ||
急性骨髓性白血病 | KG-1 | 50 | 29.2 | 維納妥拉(50,經口,每天投藥) + 地西他濱(1、腹膜內、一週兩次) | 32.6 | 1.6* |
*協同組合效果 |
圖1展示示出N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽(下文中亦在圖式簡要說明中被稱作「化合物A」)及苯達莫司汀對人類濾泡性淋巴瘤細胞株DOHH-2之組合效果的等效線圖分析結果。 圖2展示示出化合物A及苯達莫司汀對人類乳癌細胞株MDA-MB-231之組合效果的等效線圖分析結果。 圖3展示示出化合物A及地西他濱對人類急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia;AML)細胞株CMK-86之組合效果的等效線圖分析結果。 圖4展示示出化合物A及白消安對人類急性骨髓性白血病(AML)細胞株MV-4-11之組合效果的等效線圖分析結果。 圖5展示示出化合物A及洛莫司汀對人類慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia;CML)細胞株K562之組合效果的等效線圖分析結果。 圖6展示示出化合物A及噻替派對人類肺癌細胞株A549之組合效果的等效線圖分析結果。 圖7展示示出化合物A及洛莫司汀對人類胰臟癌細胞株BxPC-3之組合效果的等效線圖分析結果。 圖8展示示出化合物A及美法侖對人類急性骨髓性白血病(AML)細胞株KG-1之組合效果的等效線圖分析結果。 圖9展示示出化合物A及洛莫司汀對人類彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma;DLBCL)細胞株U2932之組合效果的等效線圖分析結果。 圖10展示示出化合物A及美法侖對人類彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞株U2932之組合效果的等效線圖分析結果。 圖11展示示出化合物A及美法侖對人類急性骨髓性白血病(AML)細胞株MV-4-11之組合效果的等效線圖分析結果。 圖12展示示出化合物A及洛莫司汀對人類胃癌細胞株MKN45之組合效果的等效線圖分析結果。 圖13展示示出化合物A及地西他濱對人類急性骨髓性白血病(AML)細胞株MV-4-11之組合效果的等效線圖分析結果。 圖14展示示出化合物A及地西他濱對人類急性骨髓性白血病(AML)細胞株OCI-AML2之組合效果的等效線圖分析結果。 圖15展示示出化合物A及阿糖胞苷對人類急性骨髓性白血病(AML)細胞株MV-4-11之組合效果的等效線圖分析結果。 圖16展示示出化合物A及苯達莫司汀對人類乳癌細胞株BT-474之組合效果的等效線圖分析結果。 圖17展示示出化合物A及美法侖對人類多發性骨髓瘤細胞株RPMI 8226之組合效果的等效線圖分析結果。 圖18展示示出化合物A及維納妥拉對人類急性骨髓性白血病(AML)細胞株KG-1之組合效果的等效線圖分析結果。 圖19展示示出化合物A及雷莫司汀對人類慢性骨髓性白血病(CML)細胞株K562之組合效果的等效線圖分析結果。 圖20展示示出化合物A及噻替派對人類卵巢癌細胞株SK-OV-3之組合效果的等效線圖分析結果。 圖21展示示出化合物A及依魯替尼對人類急性骨髓性白血病(AML)細胞株MV-4-11之組合效果的等效線圖分析結果。 圖22展示示出化合物A及地西他濱對人類骨髓發育不良症候群細胞株SKM-1之組合效果的等效線圖分析結果。 圖23展示示出化合物A及埃羅替尼對人類肺癌細胞株A549之組合效果的等效線圖分析結果。 圖24展示示出化合物A及吉非替尼對人類肺癌細胞株A549之組合效果的等效線圖分析結果。 圖25展示示出化合物A及吉非替尼對人類肺癌細胞株HCC 827之組合效果的等效線圖分析結果。 圖26展示示出化合物A及伊馬替尼對人類慢性骨髓性白血病(CML)細胞株K562之組合效果的等效線圖分析結果。 圖27展示示出化合物A及阿西替尼對人類腎癌細胞株ACHN之組合效果的等效線圖分析結果。 圖28展示示出化合物A及拉帕替尼對人類乳癌細胞株MDA-MB-453之組合效果的等效線圖分析結果。 圖29展示示出化合物A及樂伐替尼對人類肝腫瘤細胞株Hep G2之組合效果的等效線圖分析結果。 圖30展示示出化合物A及拉帕替尼對人類乳癌細胞株SK-BR-3之組合效果的等效線圖分析結果。 圖31展示示出化合物A及阿法替尼對人類肺癌細胞株A549之組合效果的等效線圖分析結果。 圖32展示示出化合物A及吉列替尼對人類急性骨髓性白血病(AML)細胞株MV-4-11之組合效果的等效線圖分析結果。 圖33展示示出化合物A及5-FU對人類頭頸部(咽部)癌症細胞株FaDu之組合效果的等效線圖分析結果。 圖34展示示出化合物A及長春新鹼(vincristine)對人類彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞株OCI-Ly18之組合效果的等效線圖分析結果。 圖35展示示出化合物A及多西他賽(docetaxel)對人類乳癌細胞株BT-474之組合效果的等效線圖分析結果。 圖36展示化合物A及環磷醯胺對人類彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞株OCI-Ly7之組合效果的結果。 圖37展示化合物A及環磷醯胺對人類彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞株OCI-Ly7之組合效果的結果。 圖38展示化合物A及環磷醯胺對人類彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞株OCI-Ly7之組合效果的結果。 圖39展示化合物A及拉帕替尼對人類乳癌細胞株MDA-MB-453之組合效果的結果。 圖40展示化合物A及拉帕替尼對人類乳癌細胞株MDA-MB-453之組合效果的結果。 圖41展示化合物A及苯達莫司汀對人類彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞株OCI-Ly7之組合效果的結果。 圖42展示化合物A及利妥昔單抗對人類彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞株OCI-Ly7之組合效果的結果。 圖43展示化合物A及地西他濱對人類急性骨髓性白血病(AML)細胞株KG-1之組合效果的結果。 圖44展示化合物A及阿糖胞苷對人類急性骨髓性白血病(AML)細胞株KG-1之組合效果的結果。 圖45展示化合物A、苯達莫司汀及利妥昔單抗對人類彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞株OCI-Ly7之三種藥物組合效果的結果。 圖46展示化合物A、地西他濱及維納妥拉對人類急性骨髓性白血病(AML)細胞株KG-1之三種藥物組合效果的結果。
Claims (7)
- 如請求項1至3中任一項之組合物,其中化合物(B)或其鹽為至少一種選自由以下組成之群的化合物或其鹽: N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺, N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-甲醯胺, N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, 2-氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, 2,3,4-三氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺, N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺, N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-甲醯胺, N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, 2-氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺, N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-甲醯胺, N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺, N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-甲醯胺, 2-氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, 2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺, 2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺, N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺, 2-氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺,及 2,3,4-三氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2019-057029 | 2019-03-25 | ||
JP2019057029 | 2019-03-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202102216A true TW202102216A (zh) | 2021-01-16 |
Family
ID=70293030
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW109109999A TW202102216A (zh) | 2019-03-25 | 2020-03-25 | 抗腫瘤組合物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220202794A1 (zh) |
EP (1) | EP3946328A1 (zh) |
JP (1) | JP2022525268A (zh) |
KR (1) | KR20210142700A (zh) |
CN (1) | CN113597309A (zh) |
AU (1) | AU2020244921A1 (zh) |
BR (1) | BR112021015908A2 (zh) |
CA (1) | CA3134094A1 (zh) |
EA (1) | EA202192598A1 (zh) |
IL (1) | IL286600A (zh) |
MX (1) | MX2021011704A (zh) |
SG (1) | SG11202108523UA (zh) |
TW (1) | TW202102216A (zh) |
WO (1) | WO2020196665A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI526431B (zh) * | 2010-10-04 | 2016-03-21 | 大塚製藥股份有限公司 | 雜環化合物 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI526431B (zh) * | 2010-10-04 | 2016-03-21 | 大塚製藥股份有限公司 | 雜環化合物 |
-
2020
- 2020-03-25 AU AU2020244921A patent/AU2020244921A1/en active Pending
- 2020-03-25 MX MX2021011704A patent/MX2021011704A/es unknown
- 2020-03-25 BR BR112021015908-8A patent/BR112021015908A2/pt unknown
- 2020-03-25 WO PCT/JP2020/013454 patent/WO2020196665A1/en active Application Filing
- 2020-03-25 TW TW109109999A patent/TW202102216A/zh unknown
- 2020-03-25 KR KR1020217033950A patent/KR20210142700A/ko unknown
- 2020-03-25 EA EA202192598A patent/EA202192598A1/ru unknown
- 2020-03-25 SG SG11202108523UA patent/SG11202108523UA/en unknown
- 2020-03-25 CA CA3134094A patent/CA3134094A1/en active Pending
- 2020-03-25 US US17/429,531 patent/US20220202794A1/en active Pending
- 2020-03-25 CN CN202080021769.5A patent/CN113597309A/zh active Pending
- 2020-03-25 JP JP2021538793A patent/JP2022525268A/ja active Pending
- 2020-03-25 EP EP20719770.8A patent/EP3946328A1/en active Pending
-
2021
- 2021-09-22 IL IL286600A patent/IL286600A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2022525268A (ja) | 2022-05-12 |
BR112021015908A2 (pt) | 2021-10-05 |
AU2020244921A1 (en) | 2021-09-02 |
WO2020196665A1 (en) | 2020-10-01 |
CA3134094A1 (en) | 2020-10-01 |
US20220202794A1 (en) | 2022-06-30 |
SG11202108523UA (en) | 2021-09-29 |
IL286600A (en) | 2021-10-31 |
MX2021011704A (es) | 2021-10-22 |
EP3946328A1 (en) | 2022-02-09 |
EA202192598A1 (ru) | 2022-01-18 |
KR20210142700A (ko) | 2021-11-25 |
CN113597309A (zh) | 2021-11-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1339458B1 (en) | Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity | |
ES2537352T3 (es) | Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa y agentes quimioterapéuticos, y metodos para su uso | |
US9119877B2 (en) | Therapeutic combination comprising a Cdc7 inhibitor and an anti-neoplastic agent | |
JP6090836B2 (ja) | 化学療法剤の抗腫瘍活性増強剤 | |
JP2011520921A (ja) | 抗腫瘍アルカロイドとの併用療法 | |
KR100848197B1 (ko) | 신호 전달 억제제 및 에포틸론 유도체를 포함하는 배합물 | |
CA2608814C (en) | Combination of pyrimidylaminobenzamide compounds and imatinib for treating or preventing proliferative diseases | |
TW202102216A (zh) | 抗腫瘤組合物 | |
CA2944255C (en) | New derivatives of cephalosporin for treating cancer | |
JP2019516728A (ja) | 抗がん組合せ治療 | |
US10624897B2 (en) | Chlorobenzene substituted azaaryl compounds | |
CN110831604A (zh) | 用于肿瘤治疗或预防的药物组合物、方法及其用途 | |
JP7479292B2 (ja) | 組み合わせ医薬として用いられるezh1/2二重阻害剤を含有する医薬組成物 | |
US20080207658A1 (en) | Pharmaceutical Combination of Bcr-Abl and Raf Inhibitors |