JP2022525268A - 抗腫瘍組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】できるだけ副作用を増大させることなく、相乗的な抗腫瘍作用により腫瘍を顕著に縮小させることを可能とする新たな抗腫瘍剤の組み合わせを提供すること。【解決手段】以下の（Ａ）の抗腫瘍剤と組み合わせて用いるための、以下の（Ｂ）の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍組成物。（Ａ）アルキル化剤、ＣＤ２０認識分子、ＤＮＡメチル化阻害剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の抗腫瘍剤（Ｂ）以下の式（１）：TIFF2022525268000024.tif37170（式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、ｍは、１から３の整数を表し、ただし、ｍが２又は３を表す場合、Ｒ１は同一又は異なる）で表される化合物又はその塩【選択図】なし

Description

本開示は、抗腫瘍組成物及び腫瘍の予防又は治療方法等に関する。なお、本明細書に記載される文献は、下記先行技術文献（特許文献及び非特許文献）として挙げた文献を含め、全ての文献につき、記載される全ての内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
悪性腫瘍（癌）により死亡する人は増加傾向にある。このため、優れた悪性腫瘍治療方法は常に望まれており、その開発が日々行われている。
国際公開第２０１２／０４６８２５号
一般に、腫瘍、特に悪性腫瘍の化学療法においては抗腫瘍剤を単独で投与する場合、副作用等の点から十分な抗腫瘍効果を発揮するには限界がある。そのため、臨床の場では異なった２剤あるいは３剤以上を組み合わせた多剤併用療法が行われている。この併用療法は、異なった抗腫瘍剤を組み合わせることにより、１)非感受性細胞集団を減少させる、２)薬剤耐性出現を予防あるいは遅延させる、３)毒性の異なる薬剤の組み合わせにより毒性を分散させるなど、副作用の軽減又は抗腫瘍作用の増強を目的としている。
しかしながら、異なる抗腫瘍剤を漫然と組み合わせて併用療法を行っても必ずしも抗腫瘍作用の増強効果が得られるとは限らない。しかも、複数の抗腫瘍剤を併用する場合は、抗腫瘍作用と共に副作用も増大する場合が多い。そのため、できるだけ副作用を増大させることなく、相乗的な抗腫瘍作用により腫瘍を顕著に縮小させることを可能とする新たな抗腫瘍剤の組み合わせが要望されている。
本発明者らは、特定の抗腫瘍剤と、特定の化合物とを組み合わせて用いることにより、それらを単独で用いる場合の抗腫瘍効果よりもさらに高い抗腫瘍効果を得られる可能性を見出し、さらに改良を重ねた。
本開示は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
以下の（Ａ）の抗腫瘍剤と組み合わせて用いるための、以下の（Ｂ）の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍組成物。
（Ａ）アルキル化剤、ＣＤ２０認識分子、ＤＮＡメチル化阻害剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の抗腫瘍剤
（Ｂ）以下の式（１）：
Figure 2022525268000002
 （式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
ｍは、１から３の整数を表し、ただし、ｍが２又は３を表す場合、Ｒ１は同一又は異なる）
で表される化合物又はその塩
項２．
以下の（Ａ）の抗腫瘍剤を投与される若しくは投与された人に投与されるように用いられる、以下の（Ｂ）の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍組成物。
（Ａ）アルキル化剤、ＣＤ２０認識分子、ＤＮＡメチル化阻害剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の抗腫瘍剤
（Ｂ）以下の式（１）：
Figure 2022525268000003
 （式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
ｍは、１から３の整数を表し、ただし、ｍが２又は３を表す場合、Ｒ１は同一又は異なる）
で表される化合物又はその塩
項３．
以下の（Ａ）の抗腫瘍剤、及び
以下の（Ｂ）の化合物又はその塩
を含有する抗腫瘍組成物。
（Ａ）アルキル化剤、ＣＤ２０認識分子、ＤＮＡメチル化阻害剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の抗腫瘍剤
（Ｂ）以下の式（１）：
Figure 2022525268000004
 （式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
ｍは、１から３の整数を表し、ただし、ｍが２又は３を表す場合、Ｒ１は同一又は異なる）
で表される化合物又はその塩
項４．
（Ｂ）の化合物又はその塩が、
Ｎ－｛６－［２－フルオロ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－フェノキシベンズアミド、
Ｎ－｛６－［２－フルオロ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ビフェニル－４－カルボキサミド、
Ｎ－｛６－［２－フルオロ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２－フルオロ－Ｎ－｛６－［２－フルオロ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２，３，４－トリフルオロ－Ｎ－｛６－［２－フルオロ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ベンズアミド、
Ｎ－｛６－［２－メチル－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－フェノキシベンズアミド、
Ｎ－｛６－［２－メチル－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ビフェニル－４－カルボキサミド、
Ｎ－｛６－［２－メチル－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２－フルオロ－Ｎ－｛６－［２－メチル－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ－｛６－［４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－フェノキシベンズアミド］、
Ｎ－｛６－［４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ビフェニル－４－カルボキサミド、
Ｎ－｛６－［２－メトキシ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ－｛６－［２－メトキシ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－フェノキシベンズアミド、
Ｎ－｛６－［２－メトキシ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ビフェニル－４－カルボキサミド、
２－フルオロ－Ｎ－｛６－［２－メトキシ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２，３，４－トリフルオロ－Ｎ－｛６－［２－メトキシ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ベンズアミド、
２，３，４－トリフルオロ－Ｎ－｛６－［２－メチル－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ベンズアミド、
Ｎ－｛６－［４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２－フルオロ－Ｎ－｛６－［４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、及び
２，３，４－トリフルオロ－Ｎ－｛６－［４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ベンズアミド
からなる群から選択される少なくとも１種の化合物
又はその塩である、
項１～３のいずれかに記載の組成物。
項５．
以下の（Ａ）の抗腫瘍剤、及び
以下の（Ｂ）の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍組成物
を備えるキット。
（Ａ）アルキル化剤、ＣＤ２０認識分子、ＤＮＡメチル化阻害剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の抗腫瘍剤
（Ｂ）以下の式（１）：
Figure 2022525268000005
 （式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
ｍは、１から３の整数を表し、ただし、ｍが２又は３を表す場合、Ｒ１は同一又は異なる）
で表される化合物又はその塩
項６．
以下の（Ａ）の抗腫瘍剤及び以下の（Ｂ）の化合物又はその塩を対象に投与することを含む、腫瘍の予防又は治療方法。
（Ａ）アルキル化剤、ＣＤ２０認識分子、ＤＮＡメチル化阻害剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の抗腫瘍剤
（Ｂ）以下の式（１）：
Figure 2022525268000006
 （式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
ｍは、１から３の整数を表し、ただし、ｍが２又は３を表す場合、Ｒ１は同一又は異なる）
で表される化合物又はその塩
項７．
腫瘍の予防又は治療における、以下の（Ａ）の抗腫瘍剤との組み合わせての使用のための、以下の（Ｂ）の化合物又はその塩。
（Ａ）アルキル化剤、ＣＤ２０認識分子、ＤＮＡメチル化阻害剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の抗腫瘍剤
（Ｂ）以下の式（１）：
Figure 2022525268000007
 （式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
ｍは、１から３の整数を表し、ただし、ｍが２又は３を表す場合、Ｒ１は同一又は異なる）
で表される化合物又はその塩
項８．
（Ａ）の抗腫瘍剤が、
ＤＮＡ塩基と共有結合できるアルキル基部位を２又は３以上有する化合物、
抗ＣＤ２０抗体若しくはそのＣＤ２０抗原を認識する断片、ＣＤ２０抗原を認識するアプタマー、あるいはこれらを備えた複合分子（好ましくは抗体薬物複合体（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ＡＤＣ））、
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、
ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、及び葉酸代謝拮抗剤、
Ｂｃｌ－２阻害剤、並びに
チロシンキナーゼ阻害剤
からなる群より選択される少なくとも１種である、
項１～４のいずれかに記載の組成物、項５に記載のキット、項６に記載の予防又は治療方法、あるいは項７に記載の化合物またはその塩。
項９．
（Ａ）の抗腫瘍剤が、
ナイトロジェンマスタード類（例えば、メクロレタミン塩酸塩、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ベンダムスチン）、アジリジンおよびエポキシド類（例えば、チオテパ、マイトマイシンＣ、およびジアンヒドロガラクチトール）、アルキルスルホン酸エステル類（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン、ロムスチン、およびラニムスチン）、ヒドラジンおよびトリアゼン誘導体（例えば、プロカルバジン、ダカルバジン、およびテモゾロミド）、
リツキシマブ、イブリツモマブ、及びリツキシマブ又はイブリツモマブとの同質性（comparability）が確認された抗体（リツキシマブ又はイブリツモマブのバイオシミラー）、イブリツモマブ チウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、
デシタビン、アザシチジン、及びゼブラリン
シタラビン、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、アザチオプリン、メルカプトプリン、及びメトトレキサート、
ベネトクラックス（Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）、並びに
ラパチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ポナチニブ、エルロチニブ、イブルチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、アファチニブ、及びギルテリチニブ
からなる群より選択される少なくとも１種である、
項１～４のいずれかに記載の組成物、項５に記載のキット、項６に記載の予防又は治療方法、あるいは項７に記載の化合物またはその塩。
特定の抗腫瘍剤と、特定の化合物とを組み合わせて用いることにより、単独で用いる場合の抗腫瘍効果よりもさらに高い抗腫瘍効果を得られうる。
ヒト濾胞性リンパ腫細胞株ＤＯＨＨ－２におけるＮ－｛６－［２－メチル－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（以下当該図面の簡単な説明欄において「化合物Ａ」ともいう）とベンダムスチンとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１における化合物Ａとベンダムスチンとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＣＭＫ－８６における化合物Ａとデシタビンとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＭＶ－４－１１における化合物Ａとブスルファンとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞株Ｋ５６２における化合物Ａとロムスチンとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト肺癌細胞株Ａ５４９における化合物Ａとチオテパとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト膵癌細胞株ＢｘＰＣ－３における化合物Ａとロムスチンとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＫＧ－１における化合物Ａとメルファランとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株Ｕ２９３２における化合物Ａとロムスチンとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株Ｕ２９３２における化合物Ａとメルファランとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＭＶ－４－１１における化合物Ａとメルファランとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト胃癌細胞株ＭＫＮ４５における化合物Ａとロムスチンとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＭＶ－４－１１における化合物Ａとデシタビンとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＯＣＩ－ＡＭＬ２における化合物Ａとデシタビンとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＭＶ－４－１１における化合物Ａとシタラビンとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト乳癌細胞株ＢＴ－４７４における化合物Ａとベンダムスチンとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト多発性骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ ８２２６における化合物Ａとメルファランとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＫＧ－１における化合物Ａとベネトクラックスとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞株Ｋ５６２における化合物Ａとラニムスチンとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト卵巣癌細胞株 ＳＫ－ＯＶ－３における化合物Ａとチオテパとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＭＶ－４－１１における化合物Ａとイブルチニブとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト骨髄異形成症候群細胞株ＳＫＭ－１における化合物Ａとデシタビンとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト肺癌細胞株Ａ５４９における化合物Ａとエルロチニブとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト肺癌細胞株Ａ５４９における化合物Ａとゲフィチニブとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト肺癌細胞株ＨＣＣ ８２７における化合物Ａとゲフィチニブとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ)細胞株Ｋ５６２における化合物Ａとイマチニブとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト腎癌細胞株ＡＣＨＮにおける化合物Ａとアキシチニブとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－４５３における化合物Ａとラパチニブとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト肝癌細胞株Ｈｅｐ Ｇ２における化合物Ａとレンバチニブとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト乳癌細胞株ＳＫ－ＢＲ－３における化合物Ａとラパチニブとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト肺癌細胞株Ａ５４９における化合物Ａとアファチニブとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＭＶ－４－１１における化合物Ａとギルテリチニブとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト頭頸部（咽頭）癌細胞株ＦａＤｕにおける化合物Ａと５－ＦＵとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－Ｌｙ１８における化合物Ａとビンクリスチンとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒト乳癌細胞株ＢＴ－４７４における化合物Ａとドセタキセルとの併用効果を示す、イソボログラム解析結果である。 ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－Ｌｙ７における化合物Ａとシクロホスファミドとの併用効果の結果を示す。 ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－Ｌｙ７における化合物Ａとシクロホスファミドとの併用効果の結果を示す。 ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－Ｌｙ７における化合物Ａとシクロホスファミドとの併用効果の結果を示す。 ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－４５３における化合物Ａとラパチニブとの併用効果の結果を示す。 ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－４５３における化合物Ａとラパチニブとの併用効果の結果を示す。 ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－Ｌｙ７における化合物Ａとベンダムスチンとの併用効果の結果を示す。 ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－Ｌｙ７における化合物Ａとリツキシマブとの併用効果の結果を示す。 ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＫＧ－１における化合物Ａとデシタビンとの併用効果の結果を示す。 ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＫＧ－１における化合物Ａとシタラビンとの併用効果の結果を示す。 ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－Ｌｙ７における化合物Ａとベンダムスチンとリツキシマブの３剤併用効果の結果を示す。 ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＫＧ－１における化合物Ａとデシタビンとベネトクラックスとの３剤併用効果の結果を示す。
以下、本開示に包含される各実施形態について、さらに詳細に説明する。本開示は、抗腫瘍組成物、腫瘍の予防又は治療方法、及び抗腫瘍のためのキット等を好ましく包含するが、これらに限定されるわけではなく、本開示は本明細書に開示され当業者が認識できる全てを包含する。
本開示に包含される抗腫瘍組成物は、以下の（Ｂ）の化合物又はその塩を含有する。
なお、以下、当該（Ｂ）の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍組成物を「本開示の抗腫瘍組成物」ということがある。
（Ｂ）以下の式（１）：
Figure 2022525268000008
 （式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
ｍは、１から３の整数を表し、ただし、ｍが２又は３を表す場合、Ｒ１は同一又は異なる）
で表される化合物又はその塩。
式（１）において示す個々の基の具体的な例は以下の通りである。
低級アルコキシ基の例には、炭素原子１個から６個を有する直鎖又は分枝アルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、及びヘキシルオキシ基が含まれる。
低級アルキル基の例には、炭素原子１個から６個を有する直鎖又は分枝アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基、ペンチル基、及びヘキシル基が含まれる。
１個又は複数のハロゲン原子で場合により置換されている低級アルキル基の例には、上記に記載した低級アルキル基の他に、１個から３個のハロゲン原子によって置換されていてよい炭素原子１個から６個を有する直鎖又は分枝アルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジブロモメチル基、ジクロロメチル基、２－クロロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、３－クロロプロピル基、２，３－ジクロロプロピル基、４，４，４－トリクロロブチル基、４－フルオロブチル基、５－クロロペンチル基、３－クロロ－２－メチルプロピル基、５－ブロモへキシル基、及び５，６－ジブロモヘキシル基が含まれる。
ハロゲン原子の例には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が含まれる。
アリール基の例には、Ｃ６からＣ１０芳香族基、例えば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、ｏ－トリル基、ｍ－トリル基、及びｐ－トリル基が含まれる。
アリールオキシ基の例には、Ｃ６からＣ１０アリールオキシ基、例えば、フェノキシ基、１－ナフチルオキシ基、及び２－ナフチルオキシ基が含まれる。
好ましい１つの例は、
Ｒ１が、アリール基、アリールオキシ基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子によって場合により置換されている低級アルキル基を表し、
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
ｍが、整数１を表す、
式（１）によって表される化合物又はその塩である。
別の好ましい例は、
Ｒ１がハロゲン原子を表し、
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
ｍが、１から３の整数を表し、
ただし、ｍが２又は３を表す場合、Ｒ１が同一又は異なる、
式（１）によって表される化合物又はその塩である。
さらに別の好ましい例は、
Ｒ１が、ハロゲン、又は１個若しくは複数のハロゲン原子で場合により置換されている低級アルキル基を表し、
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
ｍが、整数２を表し、
ただし、Ｒ１が同一又は異なる、
式（１）によって表される化合物又はその塩である。
より具体的な式（１）によって表される化合物の好ましい例としては、
Ｎ－｛６－［２－フルオロ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－フェノキシベンズアミド、
Ｎ－｛６－［２－フルオロ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ビフェニル－４－カルボキサミド、
Ｎ－｛６－［２－フルオロ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２－フルオロ－Ｎ－｛６－［２－フルオロ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２，３，４－トリフルオロ－Ｎ－｛６－［２－フルオロ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ベンズアミド、
Ｎ－｛６－［２－メチル－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－フェノキシベンズアミド、
Ｎ－｛６－［２－メチル－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ビフェニル－４－カルボキサミド、
Ｎ－｛６－［２－メチル－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２－フルオロ－Ｎ－｛６－［２－メチル－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ－｛６－［４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－フェノキシベンズアミド、
Ｎ－｛６－［４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ビフェニル－４－カルボキサミド、
Ｎ－｛６－［２－メトキシ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ－｛６－［２－メトキシ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－フェノキシベンズアミド、
Ｎ－｛６－［２－メトキシ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ビフェニル－４－カルボキサミド、
２－フルオロ－Ｎ－｛６－［２－メトキシ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２，３，４－トリフルオロ－Ｎ－｛６－［２－メトキシ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ベンズアミド、
２，３，４－トリフルオロ－Ｎ－｛６－［２－メチル－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ベンズアミド、
Ｎ－｛６－［４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２－フルオロ－Ｎ－｛６－［４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、あるいは
２，３，４－トリフルオロ－Ｎ－｛６－［４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ベンズアミド
が挙げられ、これらの化合物の塩も好ましく用いることができる。
式（１）で表される化合物の塩としては、例えば、硫酸塩、硝酸塩、塩酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、あるいは、酢酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等のスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
式（１）で表される化合物又はその塩は、公知の方法または公知の方法から容易に想到できる方法により調製することができる。例えば、特許文献１（国際公開第２０１２／０４６８２５号）に記載の方法により調製することができる。
本開示の抗腫瘍組成物は、以下の（Ａ）の抗腫瘍剤と組み合わせて用いられる。
（Ａ）アルキル化剤、ＣＤ２０認識分子、ＤＮＡメチル化阻害剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の抗腫瘍剤。
アルキル化剤は、細胞障害性抗がん剤（制がん剤）の一種である。ＤＮＡ塩基と共有結合できるアルキル基部位を複数持ち、２本のＤＮＡ鎖を結びつける（鎖間クロスリンク）ことによりＤＮＡの複製を妨げる。ＤＮＡの塩基、特にグアニンは求核性があり、一般的に求核置換反応でＤＮＡ塩基とアルキル基が共有結合する。アルキル化剤としては、２又は３以上のアルキル基部位を有するものが好ましく、より具体的には例えば、ナイトロジェンマスタード類（例えば、メクロレタミン塩酸塩、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ベンダムスチン）、アジリジンおよびエポキシド類（例えば、チオテパ、マイトマイシンＣ、およびジアンヒドロガラクチトール）、アルキルスルホン酸エステル類（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン、ロムスチン、およびラニムスチン）、ヒドラジンおよびトリアゼン誘導体（例えば、プロカルバジン、ダカルバジン、およびテモゾロミド）等が挙げられる。
ここでのＣＤ２０認識分子は、ＣＤ２０抗原（Ｂｐ３５）を認識する分子であり、抗腫瘍効果を示すものである。例えば抗ＣＤ２０抗体若しくはそのＣＤ２０抗原を認識する断片、ＣＤ２０抗原を認識するアプタマー、あるいはこれらを備えた複合分子等が挙げられる。抗体としてはポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体のいずれであってもよいが、モノクローナル抗体が好ましい。また、抗体は、キメラ抗体（齧歯類（例えばマウス、ラット、チャイニーズハムスター等）とヒトとのキメラ）、ヒト化抗体、完全ヒト化抗体が好ましい。抗ＣＤ２０抗体としては、例えばリツキシマブ、イブリツモマブ、及びリツキシマブ又はイブリツモマブとの同質性（comparability）が確認された抗体（リツキシマブ又はイブリツモマブのバイオシミラー）等が好ましく挙げられる。また、ここでの複合分子としては、例えば、より具体的には例えば抗体薬物複合体（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ＡＤＣ）が好ましく挙げられる。抗体薬物複合体としては、抗体にリンカーを介して抗ガン剤を結合させた複合体が好ましい。抗体薬物複合体（ＡＤＣ）としては、例えば抗体に放射性同位元素を含む化合物（チウキセタン）を結合したイブリツモマブ チウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）などが例示される。
ＤＮＡメチル化阻害剤としては、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤が好ましく、より具体的には例えば、デシタビン、アザシチジン、及びゼブラリン等が挙げられる。
代謝拮抗剤としては、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、及び葉酸代謝拮抗剤が好ましく、より具体的には例えば、ピリミジン系代謝拮抗剤としてはシタラビン、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）等が挙げられ、プリン系代謝拮抗剤としてはアザチオプリン、メルカプトプリン等が挙げられ、葉酸代謝拮抗剤としてはメトトレキサート等が挙げられる。
Ｂｃｌ－２（Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ２）はミトコンドリアの膜透過性を制御することによってアポトーシスを調節する癌遺伝子として知られており、Ｂｃｌ－２阻害剤としては、例えばベネトクラックス（Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）が挙げられる。
チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えばラパチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ポナチニブ、エルロチニブ、イブルチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、アファチニブ、ギルテリチニブ等が挙げられる。
本開示の抗腫瘍組成物は、（Ｂ）の化合物又はその塩と、例えば薬学的に許容される担体等を組み合わせて調製することができる。調製は、公知の方法又は公知の方法から容易に想到する方法によって行うことができる。
本開示の抗腫瘍組成物は、好ましくは一般的な医薬製剤の形態で用いられる。このような医薬製剤は、通例用いられる賦形剤又は添加剤、例えば、充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤などを用いて、製剤化することによって得られる。
このような医薬製剤の形態は、治療の目的に従って様々な形態から選択することができる。典型的な例には、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤など）などが含まれる。
錠剤を形成するために、例えば、ラクトース、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、及び他の添加剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン、及び他の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末、ラミナラン粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、ラクトース、及び他の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオ脂、硬化油、及び他の崩壊阻止剤；四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム、及び他の吸収促進剤；グリセリン、デンプン、及び他の湿潤剤；デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸、及び他の吸着剤；精製タルク、ステアレート、ホウ酸粉末、ポリエチレングリコール、及び他の滑沢剤を含む、あらゆる様々な公知の担体を用いることができる。
このような錠剤は、例えば、糖衣錠、ゼラチンコーティング錠、腸溶錠、フィルムコーティング錠、二層又は多層錠などを調製する場合には、必要に応じて公知のコーティング材料でコーティングされてもよい。
丸剤を形成するために、例えば、グルコース、ラクトース、デンプン、カカオ脂、水添植物油、カオリン、タルク、及び他の添加剤；アラビアゴム粉末、トラガカント粉末、ゼラチン、エタノール、及び他の結合剤；ラミナラン、寒天、及び他の崩壊剤などを含む、様々な公知の担体を用いることができる。
坐剤を形成するために、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成グリセリドなどを含む、様々な公知の担体を用いることができる。
注射剤を形成するために、液剤、乳剤、又は懸濁剤は滅菌され、好ましくは血液と等張になされる。液剤、乳剤、又は懸濁剤を調製するために、様々な公知の広く用いられている賦形剤を用いることができる。このような賦形剤の例には、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルなどが含まれる。この場合、医薬製剤は、等張溶液を調製するのに十分な量の塩化ナトリウム、グルコース、又はグリセリンを含むことができ、通例の可溶化剤、緩衝剤、無痛化剤などを含むことができ、さらに、必要であれば、着色剤、保存剤、香味剤、甘味剤など、及び／又は他の医薬を含むことができる。
また、本開示の抗腫瘍組成物に含有される（Ｂ）の化合物又はその塩の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、例えば組成物中に約０．１～７０重量％、好ましくは約０．１～３０重量％とすることができる。
本開示の抗腫瘍組成物の投与経路は限定されない。例えば、製剤の形態、患者の年齢及び性別、疾患の状態、並びに他の状態に適する経路によって投与することができる。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は、単独で、又はグルコース溶液、アミノ酸溶液などの通例の注射用輸液と混合して静脈内に投与され、或いは、必要に応じて、筋肉内、皮内、皮下、又は腹腔内に単独で投与される。坐剤は直腸内に投与される。
本開示の抗腫瘍組成物の投与量は、使用方法、患者の年齢及び性別、疾患の重症度、（Ａ）の抗腫瘍剤の投与量及び投与時間、並びに他の状態等に応じて適宜設定することができる。特に制限はされないが、例えば、単回又は分割投与量において、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日から１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日から５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
本開示の抗腫瘍組成物と（Ａ）の抗腫瘍剤との組み合わせの態様は、特に限定されない。より具体的には、例えば、本開示の抗腫瘍組成物は、（ｉ）（Ａ）の抗腫瘍剤と組み合わせて用いるための抗腫瘍組成物、（ｉｉ）（Ａ）の抗腫瘍剤を投与される若しくは投与された人に投与されるように用いられる抗腫瘍組成物、あるいは（ｉｉｉ）（Ａ）の抗腫瘍剤をさらに含有する抗腫瘍組成物等であってもよい。
（ｉ）の抗腫瘍組成物は、（Ａ）の抗腫瘍剤と組み合わせて用いられる態様を全て包含する。例えば（Ａ）の抗腫瘍剤を投与される若しくは投与された人に投与されるように用いられる態様を包含する。換言すれば、（ｉ）の抗腫瘍組成物は、（ｉｉ）の抗腫瘍組成物を包含する。また、この他にも例えば、（ｉ）の抗腫瘍組成物は、（Ａ）の抗腫瘍剤と混合して、（Ｂ）の化合物又はその塩のみならず（Ａ）の抗腫瘍剤をも含有する抗腫瘍組成物を調製するために用いられる態様をも包含する。換言すれば、（ｉ）の抗腫瘍組成物は、（ｉｉｉ）の抗腫瘍組成物を調製するための組成物を包含する。また、この他にも例えば、（ｉ）の抗腫瘍組成物は、（Ａ）の抗腫瘍剤とともにひとまとまりのキットとして用いられる態様をも包含する。換言すれば、（ｉ）の抗腫瘍組成物は、（Ａ）の抗腫瘍剤とともに備えられてキット（特に抗腫瘍キット）を構成するために用いられる態様をも包含する。
（ｉｉ）の抗腫瘍組成物は、（Ａ）の抗腫瘍剤を投与される若しくは投与された人に投与されるように用いられる。ここでの（Ａ）の抗腫瘍剤を投与される人とは、本開示の抗腫瘍組成物の投与後若しくは本開示の抗腫瘍組成物の投与と同時に、（Ａ）の抗腫瘍剤を投与される人である。また、ここでの（Ａ）の抗腫瘍剤を投与された人とは、本開示の抗腫瘍組成物の投与前に、（Ａ）の抗腫瘍剤を投与される人である。これらのいずれの場合においても、本開示の抗腫瘍組成物の投与と（Ａ）の抗腫瘍剤の投与との間にどの程度の時間をあけるかについては、（Ａ）の抗腫瘍剤と本開示の抗腫瘍組成物とを組み合わせて投与して相乗効果を奏させて腫瘍治療を図る限り、特に制限されず、例えば、時間をあけなくてもよいし（すなわち同時投与）、一方の投与途中にもう一方の投与を開始してもよいし、一方の投与が終わった後すぐにもう一方の投与を開始してもよいし、一方の投与が終わった後数分から数十分の時間をあけてもう一方の投与を開始してもよいし、一方の投与が終わった後例えば１～１２（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）時間程度あけてもう一方の投与を開始してもよい。
（ｉｉｉ）の抗腫瘍組成物は、（Ｂ）の化合物又はその塩のみならず（Ａ）の抗腫瘍剤をも含有する抗腫瘍組成物である。当該抗腫瘍組成物の剤形は、（Ａ）の抗腫瘍剤の剤形等を考慮して、適宜設定することができる。例えば、（Ａ）の抗腫瘍剤に若しくは（Ａ）の抗腫瘍剤調製時に、（Ｂ）の化合物又はその塩を混合して調製することができる。このため、（ｉｉｉ）の抗腫瘍組成物の剤形は、調製に用いた（Ａ）の抗腫瘍剤の剤形と同じ剤形であることが好ましい。
本開示は、（Ａ）の抗腫瘍剤及び（Ｂ）の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍組成物を備えるキットをも包含する。当該キットを「本開示のキット」ということがある。本開示のキットは、抗腫瘍キット（すなわち、腫瘍を予防又は治療するためのキット）であることが好ましい。また、当該キットは、（Ａ）の抗腫瘍剤及び（Ｂ）の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍組成物以外にも、腫瘍を予防又は治療するために更に好ましい医薬や、投与器具（例えば注射器）、あるいは指示書（添付文書）等を適宜備えていてもよい。
本開示は、（Ａ）の抗腫瘍剤及び（Ｂ）の化合物又はその塩を対象に投与することを含む、腫瘍予防又は治療方法をも包含する。当該予防又は治療方法を「本開示の予防又は治療方法」ということがある。本開示の予防又は治療方法は、（Ａ）の抗腫瘍剤及び（Ｂ）の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍組成物を別々に投与することを含む腫瘍予防又は治療方法、並びに上記（ｉｉｉ）の抗腫瘍組成物を投与することを含む腫瘍予防又は治療方法、を包含する。前者の方法（別々に投与することを含む腫瘍予防又は治療方法）においては、（Ａ）の抗腫瘍剤及び（Ｂ）の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍組成物の投与スケジュールは、（Ａ）の抗腫瘍剤と本開示の抗腫瘍組成物とを組み合わせて投与して相乗効果を奏させて腫瘍治療を図る限り、特に制限されず、例えば、時間をあけなくてもよいし（すなわち同時投与）、一方の投与途中にもう一方の投与を開始してもよいし、一方の投与が終わった後すぐにもう一方の投与を開始してもよいし、一方の投与が終わった後数分から数十分の時間をあけてもう一方の投与を開始してもよいし、一方の投与が終わった後例えば１～１２（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）時間程度あけてもう一方の投与を開始してもよい。また、いずれの投与が先であってもよい。
また、対象も、腫瘍治療が必要な対象であれば、特に制限はされない。
本開示において、腫瘍とは、異常な細胞増殖による疾患であり、好ましくは悪性腫瘍（癌）である。より具体的には、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、膵癌（例えば、膵管癌等）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、小腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌等）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮がん等）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、子宮肉腫、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、膀胱癌、尿道がん、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞がん等）、血管腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫等）、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌等）、副甲状腺がん、鼻腔がん、副鼻腔がん、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部組織肉腫等）、骨髄異形性腫瘍、骨髄増殖性腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍等）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病等）が挙げられる。なかでも、本開示の抗腫瘍組成物、キット、若しくは予防または治療方法の適用対象として特に好ましい癌種として、悪性リンパ腫、白血病、骨髄腫、乳癌、胃癌、膵癌、肺癌、卵巣癌等が挙げられる。
なお、本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する（The term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consisting of."）。
また、上述した各実施形態について説明した各種特性（性質、構造、機能等）は、本開示に包含される主題を特定するにあたり、どのように組み合わせられてもよい。
以下、本開示に包含される主題をより具体的に説明するが、当該主題は下記の例に限定されるものではない。
国際公開第２０１２／０４６８２５号の実施例（特に実施例２４）に記載の方法に従い、Ｎ－｛６－［２－メチル－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（白色粉末状）を調製した。このＮ－｛６－［２－メチル－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩を以下化合物Ａと表記することがある。得られた化合物Ａの白色粉末を「化合物Ａ原末」として、以下の検討に用いた。
＜in vitro増殖抑制試験＞
実施例１：ヒト濾胞性リンパ腫細胞株ＤＯＨＨ－２における化合物Ａとベンダムスチンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。ベンダムスチンは東京化成工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞培養
ＤＯＨＨ－２細胞は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄＺｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）より購入した。細胞は、１０％の非働化（５６℃、３０分処理）したウシ胎児血清，及びペニシリンとストレプトマイシンとを添加したＲＰＭＩ－１６４０培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で培養した。細胞を常法により回収・再懸濁し、９６ウェルプレートに１０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播種した。播種細胞数は細胞増殖曲線の直線性が６日目まで得られる細胞数とした。
３)薬剤添加
細胞を３７℃ ５％ＣＯ２で２４時間培養した後、各種濃度の化合物Ａまたは各種濃度の併用する抗腫瘍剤を含む培地を添加した。プレートを攪拌後、３７℃ ５％ＣＯ２で１２０時間培養した。
４)細胞増殖抑制試験
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-ＦｌｕｏｒＣｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（プロメガ）を用いて細胞増殖抑制試験を行った。即ち測定する各ウェルにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｆｌｕｏｒｒｅａｇｅｎｔを添加し、インキュベートした後、蛍光マイクロプレートリーダーで蛍光強度を励起波長４００ｎｍ、蛍光波長５０５ｎｍで測定した。
５)細胞生存率の算出
各ウェルの測定値から細胞を含まないブランクの値を差し引き、薬剤非添加コントロールとの比率を算出し、細胞生存率とした。当該細胞生存率を用いて、下記のＩＣ５０値を求めた。
６)イソボログラム（Ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）解析
イソボログラム法を用いて化合物Ａと併用抗腫瘍剤（ベンダムスチン）の併用効果を評価した。具体的には、次のようにして評価した。
各濃度の抗腫瘍剤における化合物ＡのＩＣ５０値（薬剤非添加コントロールの細胞増殖を５０％抑制する濃度）を求めた。各抗腫瘍剤の濃度を抗腫瘍剤単剤のＩＣ５０値で割ることにより抗腫瘍剤の部分阻害濃度係数（ＦＩＣ）を求めた。その時の化合物ＡのＩＣ５０値を化合物Ａ単剤のＩＣ５０値で割ることにより化合物ＡのＦＩＣ を求めた。同様の方法で各濃度の化合物Ａにおける抗腫瘍剤のＩＣ５０値を求めた。各化合物Ａの濃度を化合物Ａ単剤のＩＣ５０値で割ることにより化合物ＡのＦＩＣを求めた。その時の抗腫瘍剤のＩＣ５０値を抗腫瘍剤単剤のＩＣ５０値で割ることにより抗腫瘍剤のＦＩＣ を求めた。各組合せのＦＩＣの合計値を各組合せにおけるＣＩ値とした。ＣＩの平均値及び９５％信頼区間を算出した。計算の詳細を、表１に示す。
Figure 2022525268000009
また、各薬剤（化合物Ａ及びベンダムスチン）のＦＩＣをプロットしたグラフを図１に示す。イソボログラムでは、各薬剤のＦＩＣが１となる点を結んだ直線より各プロットが右上に位置する、ほぼ線上にある、又は左下に位置する場合、それぞれ、拮抗、相加、または相乗効果を示すことを意味する。図１に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとベンダムスチンの併用はＤＯＨＨ－２の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例２：ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１における化合物Ａとベンダムスチンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。ベンダムスチンは東京化成工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞は，Ａｍｅｒｉｃａｎ ＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）より購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、及びイソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は２０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図２に示す。図２に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとベンダムスチンの併用はＭＤＡ－ＭＢ－２３１の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例３：ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＣＭＫ－８６における化合物Ａとデシタビンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。デシタビンは東京化成工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＣＭＫ－８６細胞は、ヒューマンサイエンス研究資源バンクより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は１２０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図３に示す。図３に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとデシタビンの併用はＣＭＫ－８６の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例４：ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＭＶ－４－１１における化合物Ａとブスルファンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。ブスルファンは和光純薬工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＭＶ－４－１１細胞は，ＡＴＣＣより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は８０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図４に示す。図４に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとブスルファンの併用はＭＶ－４－１１の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例５：ヒト慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞株Ｋ５６２における化合物Ａとロムスチンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。ロムスチンは東京化成工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
Ｋ５６２細胞は、ヒューマンサイエンス研究資源バンクより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。イソボログラム解析結果を図５に示す。図５に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとロムスチンの併用はＫ５６２の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例６：ヒト肺癌細胞株Ａ５４９における化合物Ａとチオテパとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。チオテパはシグマアルドリッチより購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
Ａ５４９細胞は、ヒューマンサイエンス研究資源バンクより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。イソボログラム解析結果を図６に示す。図６に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとチオテパの併用はＡ５４９の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例７：ヒト膵癌細胞株ＢｘＰＣ－３における化合物Ａとロムスチンとの併用効果
１)被験物質
ロムスチンは東京化成工業株式会社より購入したものを用いた。化合物Ａは原末を用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＢｘＰＣ－３細胞は，ＡＴＣＣより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。イソボログラム解析結果を図７に示す。図７に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとロムスチンの併用はＢｘＰＣ－３の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例８：ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＫＧ－１における化合物Ａとメルファランとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。メルファランはシグマアルドリッチより購入したものを用いた。
２)培地及び細胞の継代
ＫＧ－１細胞は、ヒューマンサイエンス研究資源バンクより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は８０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図８に示す。図８に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとメルファランの併用はＫＧ－１の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例９：ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株Ｕ２９３２における化合物Ａとロムスチンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。ロムスチンは東京化成工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
Ｕ２９３２細胞は、ＤＳＭＺより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は２０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図９に示す。図９に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとロムスチンの併用はＵ２９３２の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例１０：ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株Ｕ２９３２における化合物Ａとメルファランとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。メルファランはシグマアルドリッチより購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
Ｕ２９３２細胞は、ＤＳＭＺより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は２０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図１０に示す。図１０に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとメルファランの併用はＵ２９３２の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例１１：ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＭＶ－４－１１における化合物Ａとメルファランとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。メルファランはシグマアルドリッチより購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＭＶ－４－１１細胞は，ＡＴＣＣより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は８０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図１１に示す。図１１に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとメルファランの併用はＭＶ－４－１１の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例１２：ヒト胃癌細胞株ＭＫＮ４５における化合物Ａとロムスチンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。ロムスチンは東京化成工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＭＫＮ４５細胞は、ヒューマンサイエンス研究資源バンクより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。イソボログラム解析結果を図１２に示す。図１２に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとロムスチンの併用はＭＫＮ４５の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例１３：ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＭＶ－４－１１における化合物Ａとデシタビンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。デシタビンは東京化成工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＭＶ－４－１１細胞は、ＡＴＣＣより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は８０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図１３に示す。図１３に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとデシタビンの併用はＭＶ－４－１１の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例１４：ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＯＣＩ－ＡＭＬ２における化合物Ａとデシタビンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。デシタビンは東京化成工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＯＣＩ－ＡＭＬ２細胞は、ＤＳＭＺより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は４０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図１４に示す。図１４に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとデシタビンの併用はＯＣＩ－ＡＭＬ２の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例１５：ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＭＶ－４－１１における化合物Ａとシタラビンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。シタラビンは和光純薬工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＭＶ－４－１１細胞は、ＡＴＣＣより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は８０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図１５に示す。図１５に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとシタラビンの併用はＭＶ－４－１１の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例１６：ヒト乳癌細胞株ＢＴ－４７４における化合物Ａとベンダムスチンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。ベンダムスチンは東京化成工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＢＴ－４７４細胞は、ＡＴＣＣより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は８０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図１６に示す。図１６に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとベンダムスチンの併用はＢＴ－４７４の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例１７：ヒト多発性骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ ８２２６における化合物Aとメルファランとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。メルファランはシグマアルドリッチより購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＲＰＭＩ ８２２６細胞は、ＡＴＣＣより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は４０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図１７に示す。図１７に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとメルファランの併用はＲＰＭＩ ８２２６の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例１８：ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＫＧ－１における化合物Ａとベネトクラックスとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。ベネトクラックスはエルシーラボラトリーズより購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＫＧ－１細胞は、ヒューマンサイエンス研究資源バンクより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は８０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図１８に示す。図１８に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとベネトクラックスの併用はＫＧ－１の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例１９：ヒト慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞株Ｋ５６２における化合物Ａとラニムスチンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。ラニムスチンはトロントリサーチケミカルズより購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
Ｋ５６２細胞は、ヒューマンサイエンス研究資源バンクより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。イソボログラム解析結果を図１９に示す。図１９に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとラニムスチンの併用はＫ５６２の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例２０：ヒト卵巣癌細胞株 ＳＫ－ＯＶ－３における化合物Ａとチオテパとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。チオテパはシグマアルドリッチより購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＳＫ－ＯＶ－３細胞は、ＡＴＣＣより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。イソボログラム解析結果を図２０に示す。図２０に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとチオテパの併用はＳＫ－ＯＶ－３の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例２１：ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＭＶ－４－１１における化合物Ａとイブルチニブとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。イブルチニブはＭｅｄｃｈｅｍ ｅｘｐｒｅｓｓ社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＭＶ－４－１１細胞は、ＡＴＣＣより購入した。実施例1と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は８０００ｃeｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図２１に示す。
図２１に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとイブルチニブの併用はＭＶ－４－１１の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例２２： ヒト骨髄異形成症候群細胞株ＳＫＭ－１における化合物Ａとデシタビンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。デシタビンは東京化成工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＳＫＭ－１細胞は、国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所 JCRB細胞バンク （ＪＣＲＢ）より購入した。実施例1と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は８０００ｃeｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図２２に示す。図２２に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとデシタビンの併用はＳＫＭ－１の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例２３： ヒト肺癌細胞株Ａ５４９における化合物Ａとエルロチニブとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。エルロチニブは和光純薬工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
Ａ５４９細胞は、ヒューマンサイエンス研究資源バンクより購入した。実施例1と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は１０００ｃeｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図２３に示す。図２３に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとエルロチニブの併用はＡ５４９の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例２４： ヒト肺癌細胞株Ａ５４９における化合物Ａとゲフィチニブとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。ゲフィチニブは和光純薬工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
Ａ５４９細胞は、ヒューマンサイエンス研究資源バンクより購入した。実施例1と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は１０００ｃeｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図２４に示す。図２４に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとゲフィチニブの併用はＡ５４９の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例２５： ヒト肺癌細胞株ＨＣＣ ８２７における化合物Ａとゲフィチニブとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。ゲフィチニブは和光純薬工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＨＣＣ ８２７細胞は、ＡＴＣＣより購入した。実施例1と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は４０００ｃeｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図２５に示す。
図２５に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとゲフィチニブの併用はＨＣＣ ８２７の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例２６： ヒト慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ)細胞株Ｋ５６２における化合物Ａとイマチニブとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。イマチニブは和光純薬工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
Ｋ５６２細胞は、ヒューマンサイエンス研究資源バンクより購入した。実施例1と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は１０００ｃeｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図２６に示す。図２６に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとイマチニブの併用はＫ５６２の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例２７： ヒト腎癌細胞株ＡＣＨＮにおける化合物Ａとアキシチニブとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。アキシチニブはＳｅｌｌｅｃｋ ｂｉｏｔｅｃｈ社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＡＣＨＮ細胞は、大塚製薬ＴＲＣより入手した。実施例1と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は８０００ｃeｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図２７に示す。
図２７に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとアキシチニブの併用はＡＣＨＮの細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例２８： ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－４５３における化合物Ａとラパチニブとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。ラパチニブはＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＭＤＡ－ＭＢ－４５３細胞は、ＡＴＣＣより購入した。実施例1と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は８０００ｃeｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図２８に示す。図２８に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとラパチニブの併用はＭＤＡ－ＭＢ－４５３の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例２９： ヒト肝癌細胞株Ｈｅｐ Ｇ２における化合物Ａとレンバチニブとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。レンバチニブはフナコシ株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
Ｈｅｐ Ｇ２細胞は、ＡＴＣＣより購入した。実施例1と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は２０００ｃeｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図２９に示す。
図２９に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａレンバチニブの併用はＨｅｐ Ｇ２の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例３０： ヒト乳癌細胞株ＳＫ－ＢＲ－３における化合物Ａとラパチニブとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。ラパチニブはＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＳＫ－ＢＲ－３細胞は、ＡＴＣＣより購入した。実施例1と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は４０００ｃeｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図３０に示す。
図３０に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとラパチニブの併用はＳＫ－ＢＲ－３の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例３１： ヒト肺癌細胞株Ａ５４９における化合物Ａとアファチニブとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。アファチニブは東京化成工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
Ａ５４９細胞は、ヒューマンサイエンス研究資源バンクより購入した。実施例1と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は１０００ｃeｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図３１に示す。図３１に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとアファチニブの併用はＡ５４９の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例３２： ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＭＶ－４－１１における化合物Ａとギルテリチニブとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。ギルテリチニブはＣａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＭＶ－４－１１細胞は、ＡＴＣＣより購入した。実施例1と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は８０００ｃeｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図３２に示す。
図３２に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａとギルテリチニブの併用はＭＶ－４－１１の細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例３３： ヒト頭頸部（咽頭）癌細胞株ＦａＤｕにおける化合物Ａと５－ＦＵとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。５－ＦＵはシグマアルドリッチ株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＦａＤｕ細胞は、ＡＴＣＣより購入した。実施例1と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は１０００ｃeｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図３３に示す。図３３に示した各プロットが直線の左下に位置したことから、化合物Ａと５－ＦＵの併用はＦａＤｕの細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
比較例１：ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－Ｌｙ１８における化合物Ａとビンクリスチンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。ビンクリスチンは和光純薬工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＯＣＩ－Ｌｙ１８細胞は、ＤＳＭＺより購入した。実施例1と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は１６０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図３４に示す。図３４に示した各プロットがほぼ直線上に位置したことから、化合物Ａとビンクリスチンの併用はＯＣＩ－Ｌｙ１８の細胞増殖抑制において相加効果しか示さないことがわかった。
比較例２：ヒト乳癌細胞株ＢＴ－４７４における化合物Ａとドセタキセルとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。ドセタキセルは和光純薬工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＢＴ－４７４細胞は、ＡＴＣＣより購入した。実施例1と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出、イソボログラム解析を行った。ただし、播種細胞数は８０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。イソボログラム解析結果を図３５に示す。
図３５に示した各プロットがほぼ直線上に位置したことから、化合物Ａとドセタキセルの併用はＢＴ－４７４の細胞増殖抑制において相加効果しか示さないことがわかった。
実施例３４：ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株ＯＣＩ－Ｌｙ７における化合物Ａとベンダムスチンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。ベンダムスチンは東京化成工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＯＣＩ－Ｌｙ７細胞は、ＤＳＭＺより購入した。実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出を行った。ただし、播種細胞数は８０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。結果を表２に示す。
Figure 2022525268000010
３)統計解析
ＳＡＳ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｒｅｌｅａｓｅ９．３ (ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＪＡＰＡＮ)を用いてコンビネーションインデックス（ＣＩ）及び９５％信頼区間を算出した。
ＣＩ＝０．６７，９５％信頼区間０．３７から０．９６であった。
ＣＩが１を超える、１に等しい、または１未満の場合、それぞれ、拮抗，相加，または相乗効果を示すことを意味する。よって、化合物Ａとベンダムスチンの併用はＯＣＩ－Ｌｙ７細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
実施例３５：ヒトマントル細胞リンパ腫細胞株ＲＥＣ－１における化合物Ａとベンダムスチンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａは原末を用いた。ベンダムスチンは東京化成工業株式会社より購入したものを用いた。
２)細胞増殖抑制試験
ＲＥＣ－１細胞は，ＤＳＭＺより購入した。
実施例１と同様に細胞培養、薬剤添加、細胞増殖抑制試験、細胞生存率の算出を行った。ただし、播種細胞数は８０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとした。得られた結果を用いて、実施例３５と同様にしてコンビネーションインデックス（ＣＩ）及び９５％信頼区間を算出した。
ＣＩ＝０．６５， ９５％信頼区間０．３４から０．９６であった。よって、化合物Ａとベンダムスチンの併用はＲＥＣ－１細胞増殖抑制において相乗効果を示すことがわかった。
＜in vivo抗腫瘍効果試験＞
実施例３６：ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－Ｌｙ７における化合物Ａとシクロホスファミドとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａの原末を使用した。シクロホスファミド（注射用エンドキサン[商標]１００ｍｇ）は塩野義製薬株式会社から購入して使用した。
２)被験物質の調製
化合物Ａを１％ ヒプロメロース溶液に懸濁し、１０ｍｇ／ｍＬ（１００ ｍｇ／ｋｇ用投与液）の被験物質懸濁液を調製した。当該被験物質懸濁液を１％ヒプロメロース溶液で希釈して３ｍｇ／ｍＬ（３０ｍｇ／ｋｇ用投与液）及び１ｍｇ／ｍＬ（１０ ｍｇ／ｋｇ用投与液）の被験物質懸濁液を調製した。また、市販の注射用エンドキサン１００ｍｇに２０ｍＬの生理食塩液を入れて溶解し、５ｍｇ／ｍＬ溶液（５０ｍｇ／ｋｇ用投与液）を用時調製して、これをシクロホスファミドとして用いた。
３)細胞
ＯＣＩ－Ｌｙ７はＤＳＭＺより入手した。細胞は１０％の非働化（５６℃、３０分処理）したウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で培養した。回収した細胞を血清不含ＲＰＭＩ１６４０培地で１．５×１０８ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに懸濁した。
４)動物
５週齢の雌ＳＣＩＤマウス（Ｃ．Ｂ－１７／Ｉｃｒ－ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄ Ｊｃｌ、日本クレア株式会社製）を用いた。雌ＳＣＩＤマウスは試験期間を通じて特定病原体未感染（ＳＰＦ）条件下で標準的な飼料と飲水とを与えて飼育した。細胞懸濁液を３×１０７ ｃｅｌｌｓ／ｂｏｄｙで６週齢のＳＣＩＤマウスの右腋窩部皮下に移植した。腫瘍体積を指標にＳＡＳ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｒ９．３（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｊａｐａｎ）を用い、層別無作為抽出法にて群分けした。
５)投与及び測定
群分け翌日（Ｄａｙ２）から投与を開始し、化合物Ａは１日１回、連日１４日間経口投与し、シクロホスファミドは３日又は４日に１回、計４回腹腔内投与した。なお、併用群と合わせるため、対照群には各薬剤の溶媒を、単剤治療群には併用薬の溶媒を、併用治療群と同様に投与した。すべての動物に経口投与を連日１４日間、腹腔内投与を３日又は４日に１回（計４回）行った。それぞれの群（Ｎ＝８）を下記のように処理した。
（１）対照（溶媒コントロール）群：１％ヒプロメロース溶液、生理食塩液
（２）化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）治療群：化合物Ａ １０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日１４日間経口投与）
（３）化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）治療群：化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日１４日間経口投与）
（４）化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ）治療群：化合物Ａ １００ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日１４日間経口投与）
（５）シクロホスファミド（５０ｍｇ／ｋｇ）投与群：シクロホスファミド ５０ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ２，５，９，及び１２に腹腔内投与）
（６）併用群１：化合物Ａ １０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日１４日間経口投与） ＋ シクロホスファミド ５０ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ２，５，９，及び１２に腹腔内投与）
（７）併用群２：化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日１４日間経口投与） ＋ シクロホスファミド ５０ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ２，５，９，及び１２に腹腔内投与）
（８）併用群３：化合物Ａ １００ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日１４日間経口投与） ＋ シクロホスファミド ５０ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ２，５，９，及び１２に腹腔内投与）
体重と腫瘍径を電子天秤及び電子ノギスを使って経時的に測定した。腫瘍体積は（長径×[短径]２×０．５）の計算式より算出して決定した。算出した腫瘍体積の値を用いて、相対腫瘍体積（Ｄａｙ１の基準腫瘍体積に対する測定日の腫瘍体積の比）を算出した。群分け日（Ｄａｙ１）から各動物の相対腫瘍体積が１６００％に到達するまでの時間を、相対腫瘍体積が１６００％に到達する時点の近傍の測定日のデータから推定した。腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）は、治療群及び対照群について、相対腫瘍体積が１６００％に到達するまでの時間の中央値の差として算出した。さらに、腫瘍増殖遅延率（％ＴＧＤ）は次式に従い算出した。
％ＴＧＤ ＝ ｛（Ｔ－Ｃ）／Ｃ｝× １００
ただし、
Ｔ：治療群について相対腫瘍体積が１６００％に到達するまでの時間の中央値
Ｃ：対照群について相対腫瘍体積が１６００％に到達するまでの時間の中央値
６)統計解析
化合物Ａ単剤治療が腫瘍増殖遅延に与える影響を調べるため、各動物の相対腫瘍体積が１６００％に到達するまでの時間に基づいて，対照群（１群）と化合物Ａ単剤治療群（２，３及び４群）でＳｔｅｅｌ検定（両側）を行った。
シクロホスファミド単剤治療が腫瘍増殖遅延に与える影響を調べるため、各動物の相対腫瘍体積が１６００％に到達するまでの時間に基づいて、対照群（１群）とシクロホスファミド単剤治療群（５群）でＷｉｌｃｏｘｏｎの順位和検定（両側）を行った。
化合物Ａとシクロホスファミドの併用治療群が腫瘍増殖遅延に与える影響を調べるため、相対腫瘍体積が１６００％に到達するまでの時間に関して、併用治療群（６群）に対する各単剤治療群（２及び５群）の比較、併用治療群（７群）に対する各単剤治療群（３及び５群）の比較、及び併用治療群（８群）に対する各単剤治療群（４及び５群）の比較を、それぞれＳｔｅｅｌ検定（両側）で行った。併用治療群が各単剤治療群に対して有意な場合に併用効果有りとした。
また、併用治療群において各単剤治療群に対する有意な差が観察された場合には、交互作用効果を調べる目的で化合物Ａ治療群（１及び２群）とシクロホスファミド治療群（５及び６群）の間、化合物Ａ治療群（１及び３群）とシクロホスファミド治療群（５及び７群）の間、及び化合物Ａ治療群（１及び４群）とシクロホスファミド治療群（５及び８群）の間で、それぞれ2元配置ＡＮＯＶＡ（両側、要因：群及び用量）を行った。
７)結果
評価エンドポイントである相対腫瘍体積が１６００％になるまでの時間は、対照群では１２．７日（中央値時間）であった。単剤治療では、化合物Ａ １０，３０，及び１００ｍｇ／ｋｇの腫瘍増殖遅延率（％）はそれぞれ３．５％，８１．１％，及び１４７．６％であった。シクロホスファミド ５０ｍｇ／ｋｇの腫瘍増殖遅延率（％）は８３．９％であった。化合物Ａ ３０又は１００ｍｇ／ｋｇ、或いは、シクロホスファミド ５０ｍｇ／ｋｇの単剤治療は有効であることが示された。
併用治療では、化合物Ａ １０ｍｇ／ｋｇ+シクロホスファミド ５０ｍｇ／ｋｇ群，化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ+シクロホスファミド ５０ｍｇ／ｋｇ群，及び化合物Ａ １００ｍｇ／ｋｇ+シクロホスファミド ５０ｍｇ／ｋｇ群の腫瘍増殖遅延率（％）はそれぞれ＞２８７．０％、＞２９３．７％、及び ＞２９３．７％であった。化合物Ａをシクロホスファミドと併用投与した場合、併用効果と有意な相互作用が認められ、併用効果は有意に相乗的であった。併用治療では、化合物Ａ １０ｍｇ／ｋｇ以上で腫瘍が縮小し、３０ｍｇ／ｋｇ以上で完全に退縮した。さらに、シクロホスファミドと併用して化合物Ａ ３０又は１００ｍｇ／ｋｇを投与した群では、投与後観察期間中（Ｄａｙ１６～Ｄａｙ５１）に腫瘍の再増殖は認められなかった（表３、図３６、図３７、図３８）。
８)結論
化合物Ａ３０又は１００ｍｇ／ｋｇの単剤治療、シクロホスファミド５０ｍｇ／ｋｇの単剤治療、及び化合物Ａ １０，３０，又は１００ｍｇ／ｋｇとシクロホスファミド ５０ｍｇ／ｋｇの併用治療は、ＯＣＩ－Ｌｙ７を移植したＳＣＩＤマウスにおいて有意な抗腫瘍活性を有することが示された。併用治療では良好な忍容性及び有意な相乗効果を示した。
Figure 2022525268000011
実施例３７：ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－４５３における化合物Ａとラパチニブとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａの原末を使用した。ラパチニブはＬＣ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからＬａｐａｔｉｎｉｂ， Ｄｉ－ｐ－Ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ Ｓａｌｔを購入して使用した。
２)被験物質の調製
化合物Ａは１％ ヒプロメロース溶液に懸濁し、２０ｍｇ／ｍＬ（単剤投与液調製用懸濁液，及び１００ｍｇ／ｋｇ併用投与液調製用懸濁液）の被験物質懸濁液を調製した。２０ｍｇ／ｍＬの被験物質懸濁液を１％ヒプロメロース溶液で希釈して１０ｍｇ／ｍＬ（１００ｍｇ／ｋｇ用投与液），６ｍｇ／ｍＬ（３０ ｍｇ／ｋｇ併用投与液調製用懸濁液），及び３ｍｇ／ｍＬ（３０ｍｇ／ｋｇ用投与液）の被験物質懸濁液を調製した。ラパチニブは１％ ヒプロメロース溶液に懸濁し、２０ｍｇ／ｍＬのラパチニブ １００ｍｇ／ｋｇ併用投与液調製用懸濁液を調製した。当該２０ｍｇ／ｍＬ懸濁液を１％ヒプロメロース溶液で希釈して１０ｍｇ／ｍＬの１００ｍｇ／ｋｇ単剤投与用懸濁液を調製した。併用群投与液は、６ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ懸濁液及び２０ｍｇ／ｍＬのラパチニブ懸濁液を１：１で混合して、あるいは、２０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ懸濁液及び２０ｍｇ／ｍＬのラパチニブ懸濁液を１：１で混合して、調製した。
３)細胞
ＭＤＡ－ＭＢ－４５３はＡＴＣＣより入手した。細胞は１０％の非働化（５６℃、３０分処理）したウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で培養した。回収した細胞を血清不含ＲＰＭＩ１６４０培地で１．０×１０８ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに懸濁した。
４)動物
５週齢の雌ＮＯＤ－ＳＣＩＤマウス（ＮＯＤ．ＣＢ１７－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｊ、日本チャールス・リバー株式会社製）を用いた。雌ＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスは実施例３６と同様に飼育した。細胞懸濁液を２×１０７ ｃｅｌｌｓ／ｂｏｄｙで６週齢のＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスの右腋窩部皮下に移植し、腫瘍体積を指標に実施例３６と同様に群分けした。
５)投与及び測定
群分け翌日（Ｄａｙ２）から投与を開始し、化合物Ａ及びラパチニブは１日１回、連日２８日間経口投与した。それぞれの群（Ｎ＝８）を下記のように処理した。
（１）対照（溶媒コントロール）群：１％ヒプロメロース溶液
（２）化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）治療群：化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日２８日間経口投与）
（３）化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ）治療群：化合物Ａ １００ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日２８日間経口投与）
（４）ラパチニブ（１００ｍｇ／ｋｇ）治療群：ラパチニブ １００ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日２８日間経口投与）
（５）併用群１：化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日２８日間経口投与） ＋ ラパチニブ １００ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日２８日間経口投与）
（６）併用群２：化合物Ａ １００ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日２８日間経口投与） ＋ ラパチニブ １００ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日２８日間経口投与）
実施例３６と同様に測定し、腫瘍増殖遅延を算出し、統計解析を行った。
６)結果
評価エンドポイントである相対腫瘍体積が２００％になるまでの時間は、対照群では２２．８日（中央値時間）であった。単剤治療では、化合物Ａ ３０及び１００ｍｇ／ｋｇの腫瘍増殖遅延率（％）はそれぞれ７２．４％及び＞３３４．２％であった。ラパチニブ １００ｍｇ／ｋｇの腫瘍増殖遅延率（％）は５０．０％であった。化合物Ａ ３０又は１００ｍｇ／ｋｇ、或いは、ラパチニブ １００ｍｇ／ｋｇの単剤治療は有効であることが示された。
併用治療では、化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ＋ラパチニブ １００ｍｇ／ｋｇ群及び化合物Ａ １００ｍｇ／ｋｇ＋ラパチニブ １００ｍｇ／ｋｇ群の腫瘍増殖遅延率（％）はいずれも＞３３４．２％であった。化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇをラパチニブ １００ｍｇ／ｋｇと併用投与すると併用効果と有意な相互作用が認められ，併用効果は有意に相乗的であった。併用治療では化合物Ａの両用量で腫瘍が完全に退縮した。さらに，化合物Ａ １００ｍｇ／ｋｇ＋ラパチニブ１００ ｍｇ／ｋｇ群では，併用投与終了後２ヵ月まで腫瘍の再増殖は認められなかった（表４、図３９、図４０）。
７)結論
化合物Ａ ３０又は１００ｍｇ／ｋｇの単剤治療、ラパチニブ １００ｍｇ／ｋｇの単剤治療、及び化合物Ａ ３０又は１００ｍｇ／ｋｇとラパチニブ １００ｍｇ／ｋｇとの併用治療は、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３を移植したＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスにおいて有意な抗腫瘍活性を有することが示された。併用治療では良好な忍容性及び有意な相乗効果を示した。
Figure 2022525268000012
実施例３８：ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－Ｌｙ７における化合物Ａとベンダムスチンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａの原末を使用した。ベンダムスチンは東京化成工業株式会社からＢｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｈｙｄｒａｔｅを購入して使用した。
２)被験物質の調製
化合物Ａは１％ ヒプロメロース溶液に懸濁し、３ｍｇ／ｍＬ（３０ ｍｇ／ｋｇ用投与液）の被験物質懸濁液を調製した。ベンダムスチンは生理食塩液を入れて溶解し、１．５ｍｇ／ｍＬ溶液（１５ｍｇ／ｋｇ用投与液）を用時調製した。
３)細胞
ＯＣＩ－Ｌｙ７はＤＳＭＺより入手した。細胞は１０％の非働化（５６℃、３０分処理）したウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で培養した。回収した細胞を血清不含ＲＰＭＩ１６４０培地で１．５×１０８ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに懸濁した。
４)動物
５週齢の雌ＳＣＩＤマウス（Ｃ．Ｂ－１７／Ｉｃｒ－ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄ Ｊｃｌ、日本クレア株式会社製）を用いた。雌ＳＣＩＤマウスは実施例３６と同様に飼育した。細胞懸濁液を３×１０７ ｃｅｌｌｓ／ｂｏｄｙで６週齢のＳＣＩＤマウスの右腋窩部皮下に移植し、腫瘍体積を指標に実施例３６と同様に群分けした。
５)投与及び測定
群分け翌日（Ｄａｙ２）から投与を開始し、化合物Ａは１日１回、連日１４日間経口投与し、ベンダムスチンはＤａｙ２，３，４，５，及び６に、計５回腹腔内投与した。なお、併用群と合わせるため、対照群には各薬剤の溶媒を、単剤投与群には併用薬の溶媒を、併用群と同様に投与した。すべての動物に経口投与を連日１４日間、腹腔内投与をＤａｙ２，３，４，５，及び６に（計５回）行った。それぞれの群（Ｎ＝６）を下記のように処理した。
（１）対照（溶媒コントロール）群：１％ヒプロメロース溶液、生理食塩液
（２）化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）治療群：化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日１４日間経口投与）
（３）ベンダムスチン（１５ｍｇ／ｋｇ）治療群：ベンダムスチン １５ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ２，３，４，５，及び６に腹腔内投与）
（４）併用群：化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日１４日間経口投与） ＋ ベンダムスチン １５ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ２，３，４，５，及び６に腹腔内投与）
実施例３６と同様に測定し、腫瘍増殖遅延を算出し、統計解析を行った。
６)結果
評価エンドポイントである相対腫瘍体積が１６００％になるまでの時間は、対照群では１５．５日（中央値時間）であった。単剤治療では、化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇの腫瘍増殖遅延率（％）は５４．２％であった。ベンダムスチン １５ｍｇ／ｋｇの腫瘍増殖遅延率（％）は５６．５％であった。化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ又はベンダムスチン １５ｍｇ／ｋｇの単剤治療は有効であることが示された。
併用治療では、化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ+ベンダムスチン １５ｍｇ／ｋｇ群の腫瘍増殖遅延率（％）は＞２２２．６％であった。化合物Ａをベンダムスチンと併用投与した場合，併用効果と有意な相互作用が認められ、併用効果は有意に相乗的であった。また，併用治療では腫瘍が完全に退縮した（表５、図４１）。
７)結論
化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇの単剤治療、ベンダムスチン １５ｍｇ／ｋｇの単剤治療、及び化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇとベンダムスチン １５ｍｇ／ｋｇの併用治療は、ＯＣＩ－Ｌｙ７を移植したＳＣＩＤマウスにおいて有意な抗腫瘍活性を有することが示された。併用治療では良好な忍容性及び有意な相乗効果を示した。
Figure 2022525268000013
実施例３９：ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－Ｌｙ７における化合物Ａとリツキシマブとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａの原末を使用した。リツキシマブ（リツキサン[商標]１００ｍｇ／１０ｍＬ）はＧｅｎｅｎｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．から購入して使用した。
２)被験物質の調製
化合物Ａは１％ ヒプロメロース溶液に懸濁し、３ｍｇ／ｍＬ（３０ｍｇ／ｋｇ用投与液）の被験物質懸濁液を調製した。リツキシマブは生理食塩液を入れて希釈し、１ｍｇ／ｍＬ溶液（１０ｍｇ／ｋｇ用投与液）を用時調製した。
３)細胞
ＯＣＩ－Ｌｙ７はＤＳＭＺより入手した。細胞は１０％の非働化（５６℃、３０分処理）したウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で培養した。回収した細胞を血清不含ＲＰＭＩ１６４０培地で１．５×１０８ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに懸濁した。
４)動物
５週齢の雌ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ Ｓｌｃ－ｎｕ／ｎｕ、日本エスエルシー株式会社製）を用いた。雌ヌードマウスは実施例３６と同様に飼育した。細胞懸濁液を３×１０７ｃｅｌｌｓ／ｂｏｄｙで６週齢のヌードマウスの右腋窩部皮下に移植し、腫瘍体積を指標に実施例３６と同様に群分けした。
５)投与及び測定
群分け翌日（Ｄａｙ２）から投与を開始し、化合物Ａは１日１回、連日２１日間経口投与し、リツキシマブはＤａｙ２，９，及び１６に、計３回腹腔内投与した。なお、併用群と合わせるため、対照群には各薬剤の溶媒を、単剤投与群には併用薬の溶媒を、併用群と同様に投与した。すべての動物に経口投与を連日２１日間、腹腔内投与をＤａｙ２，９，及び１６に（計３回）行った。それぞれの群（Ｎ＝６）を下記のように処理した。
（１）対照（溶媒コントロール）群：１％ヒプロメロース溶液、生理食塩液
（２）化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）治療群：化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日２１日間経口投与）
（３）リツキシマブ治療群：リツキシマブ １０ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ２，９及び１６に腹腔内投与）
（４）併用群：化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日２１日間経口投与） ＋ リツキシマブ １０ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ２，９，及び１６に腹腔内投与）
実施例３６と同様に測定し、腫瘍増殖遅延を算出し、統計解析を行った。
６)結果
評価エンドポイントである相対腫瘍体積が６００％になるまでの時間は、対照群では１６．３日（中央値時間）であった。単剤治療では、化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇの腫瘍増殖遅延率（％）は７３．９％であった。リツキシマブ １０ｍｇ／ｋｇの腫瘍増殖遅延率（％）は７４．２％であった。化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ又はリツキシマブ １０ｍｇ／ｋｇの単剤治療は有効であることが示された。
併用治療では、化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ＋リツキシマブ １０ｍｇ／ｋｇ群の腫瘍増殖遅延率（％）は＞４２１．５％であった。化合物Ａをリツキシマブと併用投与した場合、併用効果と有意な相互作用が認められ、併用効果は有意に相乗的であった。また、併用治療では腫瘍が完全に退縮した（表６、図４２）。
７)結論
化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇの単剤治療、リツキシマブ １０ｍｇ／ｋｇの単剤治療、及び化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇとリツキシマブ １０ｍｇ／ｋｇの併用治療は、ＯＣＩ－Ｌｙ７を移植したヌードマウスにおいて有意な抗腫瘍活性を有することが示された。併用治療では良好な忍容性及び有意な相乗効果を示した。
Figure 2022525268000014
実施例４０：ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＫＧ－１における化合物Ａとデシタビンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａの原末を使用した。デシタビン（５－アザ－２′－デオキシシチジン）は東京化成工業株式会社から購入して使用した。
２)被験物質の調製
化合物Ａは１％ヒプロメロース溶液に懸濁し、３ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ３０ｍｇ／ｋｇ投与液を調製した。デシタビンは生理食塩液で希釈して０．１ｍｇ／ｍＬのデシタビン １ｍｇ／ｋｇ投与液を調製した。
３)細胞
ＫＧ－１はヒューマンサイエンス研究資源バンクより入手した。細胞は１０％の非働化（５６℃、３０分処理）したウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で培養した。回収した細胞を血清不含ＲＰＭＩ１６４０培地で２．５×１０８ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに懸濁した。
４)動物
５週齢の雌ＳＣＩＤマウス（Ｃ．Ｂ－１７／Ｉｃｒ－ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄ Ｊｃｌ、日本クレア株式会社製）を用いた。雌ＳＣＩＤマウスは実施例３６と同様に飼育した。細胞懸濁液を５×１０７ｃｅｌｌｓ／ｂｏｄｙで６週齢のＳＣＩＤマウスの右腋窩部皮下に移植し、腫瘍体積を指標に実施例３６と同様に群分けした。
５)投与及び測定
群分け翌日（Ｄａｙ２）から投与を開始し、２１日間投薬終了翌日（Ｄａｙ２３）に最終的に腫瘍径及び体重を測定し、評価した。それぞれの群（Ｎ＝８）を下記のように処理した。なお、併用群と合わせるため、対照群には各薬剤の溶媒を、単剤投与群には併用薬の溶媒を、併用群と同様に投与した。
（１）対照（溶媒コントロール）群：１％ヒプロメロース溶液、生理食塩液
（２）化合物Ａ治療群：化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日２１日間経口投与）
（３）デシタビン治療群：デシタビン １ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ２，５，９，１２，１６，及び１９に腹腔内投与）
（４）併用群：化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日２１日間経口投与） ＋ デシタビン １ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ２，５，９，１２，１６，及び１９に腹腔内投与）
体重と腫瘍径を電子天秤及び電子ノギスを使って経時的に測定した。腫瘍体積は（長径×[短径]２×０．５）の計算式より算出して決定した。抗腫瘍活性は対照群に対する各治療群の相対腫瘍体積の割合（Ｔ／Ｃ％）として表した。Ｄａｙ２３におけるＴ／Ｃ％は、各群毎に、各群のＤａｙ２３における相対腫瘍体積 [（各群のＤａｙ２３における腫瘍体積／各群のＤａｙ１における腫瘍体積）×１００]／対照群のＤａｙ２３における平均相対腫瘍体積 [（対照群のＤａｙ２３における腫瘍体積／対照群のＤａｙ１における腫瘍体積）×１００]×１００の式から算出した。
６)統計解析
化合物Ａ単独（２群）及びデシタビン単独（３群）に対する化合物Ａとデシタビンとの併用（４群）の相対腫瘍体積（Ｄａｙ２３）に対する影響を調べる目的で，Ｄｕｎｎｅｔｔ検定（両側）で行った。４群において各単剤治療群に対する有意な差が認められたため，2元ＡＮＯＶＡ（両側）を実施し、化合物Ａ治療群（１及び２群）とデシタビン治療群（３及び４群）との間の交互作用効果を調べた。
７)結果
化合物Ａ、デシタビンは、ＫＧ－１腫瘍に対して抗腫瘍効果を示した。デシタビンと化合物Ａの併用治療は、各薬剤の単剤治療よりも腫瘍増殖を有意に強く抑制した（表７、図４３）。
８)結論
化合物Ａとデシタビンとの併用治療により、ＫＧ－１担がんマウスモデルにおいて良好な忍容性及び有意な相乗効果が認められた。この結果は化合物Ａとデシタビンの併用化学療法の臨床試験の実施を支持する。
実施例４１：ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＫＧ－１における化合物Ａとシタラビンとの併用効果
１)被験物質
化合物Ａの原末を使用した。シタラビン（キロサイド[商標]注６０ｍｇ）は日本新薬株式会社から購入して使用した。
２)被験物質の調製
化合物Ａは１％ヒプロメロース溶液に懸濁し、３ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ投与液を調製した。シタラビンは生理食塩液で希釈して５ｍｇ／ｍＬのシタラビン ５０ｍｇ／ｋｇ投与液を調製した。
３)細胞
ＫＧ－１はヒューマンサイエンス研究資源バンクより入手した。細胞は１０％の非働化（５６℃、３０分処理）したウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で培養した。回収した細胞を血清不含ＲＰＭＩ１６４０培地で２．５×１０８ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに懸濁した。
４)動物
５週齢の雌ＳＣＩＤマウス（Ｃ．Ｂ－１７／Ｉｃｒ－ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄ Ｊｃｌ、日本クレア株式会社製）を用いた。雌ＳＣＩＤマウスは実施例３６と同様に飼育した。細胞懸濁液を５×１０７ｃｅｌｌｓ／ｂｏｄｙで６週齢のＳＣＩＤマウスの右腋窩部皮下に移植し、腫瘍体積を指標に実施例３６と同様に群分けした。
５)投与及び測定
群分け翌日（Ｄａｙ２）から投与を開始し、１４日間投薬終了翌日（Ｄａｙ１６）に最終的に腫瘍径及び体重を測定し、評価した。それぞれの群（Ｎ＝６）を下記のように処理した。なお、併用群と合わせるため、対照群には各薬剤の溶媒を、単剤投与群には併用薬の溶媒を、併用群と同様に投与した。
（１）対照（溶媒コントロール）群：１％ヒプロメロース溶液、生理食塩液
（２）化合物Ａ治療群：化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日１４日間経口投与）
（３）シタラビン治療群：シタラビン ５０ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ２，３，４，５，６，９，１０，１１，１２，及び１３に腹腔内投与）
（４）併用群：化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日１４日間経口投与） ＋ シタラビン ５０ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ２，３，４，５，６，９，１０，１１，１２，及び１３に腹腔内投与）
体重と腫瘍径を電子天秤及び電子ノギスを使って経時的に測定した。腫瘍体積は（長径×[短径]２×０．５）の計算式より算出して決定した。抗腫瘍活性は対照群に対する各治療群の相対腫瘍体積の割合（Ｔ／Ｃ％）として表した。Ｄａｙ１６におけるＴ／Ｃ％は、各群毎に、各群のＤａｙ１６における相対腫瘍体積 [（各群のＤａｙ１６における腫瘍体積／各群のＤａｙ１における腫瘍体積）×１００]／対照群のＤａｙ１６における平均相対腫瘍体積 [（対照群のＤａｙ１６における腫瘍体積／対照群のＤａｙ１における腫瘍体積）×１００]×１００の式から算出した。
６)統計解析
化合物Ａ単独（２群）及びシタラビン単独（３群）に対する化合物Ａとシタラビンとの併用（４群）の相対腫瘍体積に対する影響を調べる目的で，Ｄｕｎｎｅｔｔ検定（両側）を行った。４群において各単剤治療群に対する有意な差が認められたため，2元ＡＮＯＶＡを実施し、化合物Ａ治療群（１及び２群）とシタラビン治療群（３及び４群）との交互作用効果を調べた。
７)結果
化合物Ａ、シタラビンは、ＫＧ－１腫瘍に対して抗腫瘍効果を示した。シタラビンと化合物Ａの併用治療は、各薬剤の単剤治療よりも腫瘍増殖を有意に強く抑制した（表７、図４４）。
８)結論
化合物Ａとシタラビンの併用治療により、ＫＧ－１担がんマウスモデルにおいて良好な忍容性及び有意な相乗効果が認められた。この結果は化合物Ａとシタラビンの併用化学療法の臨床試験の実施を支持する。
Figure 2022525268000015
実施例４２：ヒトびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－Ｌｙ７における化合物Ａとベンダムスチンとリツキシマブの3剤併用効果
１)被験物質
化合物Ａの原末を使用した。ベンダムスチンは東京化成工業株式会社からＢｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｈｙｄｒａｔｅを購入して使用した。リツキシマブ（リツキサン[商標]１００ｍｇ／１０ｍＬ）はＧｅｎｅｎｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．から購入して使用した。
２)被験物質の調製
化合物Ａは１％ ヒプロメロース溶液に懸濁し、３ｍｇ／ｍＬ（３０ ｍｇ／ｋｇ用投与液）の被験物質懸濁液を調製した。ベンダムスチンは生理食塩液を入れて溶解し、１ｍｇ／ｍＬ溶液（１０ｍｇ／ｋｇ用投与液）を用時調製した。リツキシマブは生理食塩液を入れて希釈し、１ｍｇ／ｍＬ溶液（１０ｍｇ／ｋｇ用投与液）を用時調製した。
３)細胞
ＯＣＩ－Ｌｙ７はＤＳＭＺより入手した。細胞は１０％の非働化（５６℃、３０分処理）したウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で培養した。回収した細胞を血清不含ＲＰＭＩ１６４０培地で１．５×１０８ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに懸濁した。
４)動物
５週齢の雌ＳＣＩＤマウス（Ｃ．Ｂ－１７／Ｉｃｒ－ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄ Ｊｃｌ、日本クレア株式会社製）を用いた。雌ＳＣＩＤマウスは実施例３６と同様に飼育した。細胞懸濁液を３×１０７ ｃｅｌｌｓ／ｂｏｄｙで６週齢のＳＣＩＤマウスの右腋窩部皮下に移植し、腫瘍体積を指標に実施例３６と同様に群分けした。
５)投与及び測定
群分け翌日（Ｄａｙ２）から投与を開始し、化合物Ａは１日１回、連日１４日間経口投与した。ベンダムスチンはＤａｙ２，３，４，５，及び６に、計５回腹腔内投与した。リツキシマブはＤａｙ２及び９に、計２回腹腔内投与した。なお、併用群と合わせるため、対照群には各薬剤の溶媒を、単剤投与群には併用薬の溶媒を、併用群と同様に投与した。すべての動物に経口投与を連日１４日間、腹腔内投与をＤａｙ２，３，４，５，６，及び９に行った。それぞれの群（Ｎ＝６）を下記のように処理した。
（１）対照（溶媒コントロール）群：１％ヒプロメロース溶液、生理食塩液
（２）化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）治療群：化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日１４日間経口投与）
（３）ベンダムスチン（１０ｍｇ／ｋｇ）＋リツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）治療群：ベンダムスチン １０ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ２，３，４，５，及び６に腹腔内投与）＋リツキシマブ １０ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ２，及び９に腹腔内投与）
（４）3剤併用群：化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日１４日間経口投与） ＋ ベンダムスチン １０ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ２，３，４，５，及び６に腹腔内投与）＋リツキシマブ １０ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ２，及び９に腹腔内投与）
実施例３６と同様に測定し、腫瘍増殖遅延を算出し、統計解析を行った。
６)結果
評価エンドポイントである相対腫瘍体積が８００％になるまでの時間は、対照群では９．９日（中央値時間）であった。化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）治療群の腫瘍増殖遅延率（％）は８３．８％であった。ベンダムスチン（１０ｍｇ／ｋｇ）＋リツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）治療群の腫瘍増殖遅延率（％）は１４４．４％であった。化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇとベンダムスチン １０ｍｇ／ｋｇ＋リツキシマブ １０ｍｇ／ｋｇは有効であることが示された。
3剤併用治療では、化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ＋ベンダムスチン １０ｍｇ／ｋｇ＋リツキシマブ １０ｍｇ／ｋｇ投与群の腫瘍増殖遅延率（％）は＞８２９．３％であった。化合物Ａをベンダムスチン及びリツキシマブと併用投与した場合，3剤併用効果と有意な相互作用が認められ、3剤併用効果は有意に相乗的であった。また，3剤併用治療では腫瘍が完全に退縮した（表８、図４５）。
７)結論
化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇの単剤治療、ベンダムスチン １０ｍｇ／ｋｇ＋リツキシマブ １０ｍｇ／ｋｇの併用治療、及び化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇとベンダムスチン １０ｍｇ／ｋｇとリツキシマブ １０ｍｇ／ｋｇの3剤併用治療は、ＯＣＩ－Ｌｙ７担がんマウスモデルにおいて有意な抗腫瘍活性を有することが示された。3剤併用治療では良好な忍容性及び有意な相乗効果を示した。
Figure 2022525268000016
実施例４３：ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＫＧ－１における化合物Ａとデシタビンとベネトクラックスとの3剤併用効果
１)被験物質
化合物Ａの原末を使用した。ベネトクラックスはエルシーラボラトリーズより購入したものを用いた。デシタビン（５－アザ－２′－デオキシシチジン）は東京化成工業株式会社から購入して使用した。
２)被験物質の調製
化合物Ａ及びベネトクラックスは１％ヒプロメロース溶液に懸濁し、５ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ ５０ｍｇ／ｋｇ投与液を調製した。デシタビンは生理食塩液で希釈して０．１ｍｇ／ｍＬのデシタビン １ｍｇ／ｋｇ投与液を調製した。
３)細胞
ＫＧ－１はヒューマンサイエンス研究資源バンクより入手した。細胞は１０％の非働化（５６℃、３０分処理）したウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で培養した。回収した細胞を血清不含ＲＰＭＩ１６４０培地で２．５×１０８ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに懸濁した。
４)動物
５週齢の雌ＳＣＩＤマウス（Ｃ．Ｂ－１７／Ｉｃｒ－ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄ Ｊｃｌ、日本クレア株式会社製）を用いた。雌ＳＣＩＤマウスは実施例３６と同様に飼育した。細胞培養液を５×１０７ｃｅｌｌｓ／ｂｏｄｙで６週齢のＳＣＩＤマウスの右腋窩部皮下に移植し、腫瘍体積を指標に実施例３６と同様に群分けした。
５)投与及び測定
群分け翌日（Ｄａｙ２）から投与を開始し、１４日間投薬終了翌日（Ｄａｙ１６）に最終的に腫瘍径及び体重を測定し、評価した。それぞれの群（Ｎ＝６）を下記のように処理した。なお、併用群と合わせるため、対照群には各薬剤の溶媒を、単剤投与群には併用薬の溶媒を、併用群と同様に投与した。
（１）対照（溶媒コントロール）群：１％ヒプロメロース溶液、生理食塩液
（２）化合物Ａ治療群：化合物Ａ ５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日１４日間経口投与）
（３）ベネトクラックス＋デシタビン治療群：ベネトクラックス５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日１４日間経口投与）＋デシタビン １ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ２，５，９，及び１２に腹腔内投与）
（４）3剤併用群：化合物Ａ ５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日１４日間経口投与）＋ベネトクラックス ５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、連日１４日間経口投与）＋デシタビン １ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ２，５，９，及び１２に腹腔内投与）
経時的に体重と電子ノギス（ミツトヨ社製）を使って腫瘍径を測定した。腫瘍体積は（長径×[短径]２×０．５）の計算式より算出して決定した。抗腫瘍活性は対照群に対する各治療群の相対腫瘍体積の割合（Ｔ／Ｃ％）として表した。Ｄａｙ１６におけるＴ／Ｃ％は、各群毎に、各群のＤａｙ１６における相対腫瘍体積 [（各群のＤａｙ１６における腫瘍体積／各群のＤａｙ１における腫瘍体積）×１００]／対照群のＤａｙ１６における平均相対腫瘍体積 [（対照群のＤａｙ１６における腫瘍体積／対照群のＤａｙ１における腫瘍体積）×１００]×１００の式から算出した。
６)統計解析
化合物Ａ単独（２群）及びベネトクラックス＋デシタビン（３群）に対する化合物Ａ、ベネトラックス、及びデシタビンの３剤併用（４群）の相対腫瘍体積に対する影響を調べる目的で，Ｄｕｎｎｅｔｔ検定（両側）を行った。４群において２及び３群に対する有意な差が認められたため，2元配置ＡＮＯＶＡ（両側）を実施し、対照群及び化合物Ａ治療群（1及び2群）とベネトクラックス＋デシタビン治療群及び3剤併用群（３及び４群）の間で交互作用効果を評価した。
７)結果
化合物Ａ、ベネトクラックス＋デシタビンは、ＫＧ－１腫瘍に対して抗腫瘍効果を示した。ベネトクラックスとデシタビンと化合物Ａの3剤併用治療は、化合物Ａ単剤投与及びベネトクラックス＋デシタビン投与よりも腫瘍増殖を有意に強く抑制した（表９、図４６）。
８)結論
化合物Ａとベネトクラックスとデシタビンとの3剤併用治療により、ＫＧ－１担がんマウスモデルにおいて良好な忍容性及び有意な相乗効果が認められた。この結果は化合物Ａとベネトクラックスとデシタビンの3剤併用化学療法の臨床試験の実施を支持する。
Figure 2022525268000017

Claims (7)

  1. 以下の（Ａ）の抗腫瘍剤と組み合わせて用いるための、以下の（Ｂ）の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍組成物。
    （Ａ）アルキル化剤、ＣＤ２０認識分子、ＤＮＡメチル化阻害剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の抗腫瘍剤
    （Ｂ）以下の式（１）：
    Figure 2022525268000018
     （式中、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
    ｍは、１から３の整数を表し、ただし、ｍが２又は３を表す場合、Ｒ１は同一又は異なる）
    で表される化合物又はその塩
  2. 以下の（Ａ）の抗腫瘍剤を投与される若しくは投与された人に投与されるように用いられる、以下の（Ｂ）の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍組成物。
    （Ａ）アルキル化剤、ＣＤ２０認識分子、ＤＮＡメチル化阻害剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の抗腫瘍剤
    （Ｂ）以下の式（１）：
    Figure 2022525268000019
     （式中、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
    ｍは、１から３の整数を表し、ただし、ｍが２又は３を表す場合、Ｒ１は同一又は異なる）
    で表される化合物又はその塩
  3. 以下の（Ａ）の抗腫瘍剤、及び
    以下の（Ｂ）の化合物又はその塩
    を含有する抗腫瘍組成物。
    （Ａ）アルキル化剤、ＣＤ２０認識分子、ＤＮＡメチル化阻害剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の抗腫瘍剤
    （Ｂ）以下の式（１）：
    Figure 2022525268000020
     （式中、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
    ｍは、１から３の整数を表し、ただし、ｍが２又は３を表す場合、Ｒ１は同一又は異なる）
    で表される化合物又はその塩
  4. （Ｂ）の化合物又はその塩が、
    Ｎ－｛６－［２－フルオロ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－フェノキシベンズアミド、
    Ｎ－｛６－［２－フルオロ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ビフェニル－４－カルボキサミド、
    Ｎ－｛６－［２－フルオロ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    ２－フルオロ－Ｎ－｛６－［２－フルオロ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    ２，３，４－トリフルオロ－Ｎ－｛６－［２－フルオロ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ベンズアミド、
    Ｎ－｛６－［２－メチル－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－フェノキシベンズアミド、
    Ｎ－｛６－［２－メチル－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ビフェニル－４－カルボキサミド、
    Ｎ－｛６－［２－メチル－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    ２－フルオロ－Ｎ－｛６－［２－メチル－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛６－［４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－フェノキシベンズアミド］、
    Ｎ－｛６－［４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ビフェニル－４－カルボキサミド、
    Ｎ－｛６－［２－メトキシ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛６－［２－メトキシ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－フェノキシベンズアミド、
    Ｎ－｛６－［２－メトキシ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ビフェニル－４－カルボキサミド、
    ２－フルオロ－Ｎ－｛６－［２－メトキシ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    ２，３，４－トリフルオロ－Ｎ－｛６－［２－メトキシ－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ベンズアミド、
    ２，３，４－トリフルオロ－Ｎ－｛６－［２－メチル－４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ベンズアミド、
    Ｎ－｛６－［４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    ２－フルオロ－Ｎ－｛６－［４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、及び
    ２，３，４－トリフルオロ－Ｎ－｛６－［４－（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン－３－イル｝ベンズアミド
    からなる群から選択される少なくとも１種の化合物
    又はその塩である、
    請求項１～３のいずれかに記載の組成物。
  5. 以下の（Ａ）の抗腫瘍剤、及び
    以下の（Ｂ）の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍組成物
    を備えるキット。
    （Ａ）アルキル化剤、ＣＤ２０認識分子、ＤＮＡメチル化阻害剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の抗腫瘍剤
    （Ｂ）以下の式（１）：
    Figure 2022525268000021
     （式中、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
    ｍは、１から３の整数を表し、ただし、ｍが２又は３を表す場合、Ｒ１は同一又は異なる）
    で表される化合物又はその塩
  6. 以下の（Ａ）の抗腫瘍剤及び以下の（Ｂ）の化合物又はその塩を対象に投与することを含む、腫瘍の予防又は治療方法。
    （Ａ）アルキル化剤、ＣＤ２０認識分子、ＤＮＡメチル化阻害剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の抗腫瘍剤
    （Ｂ）以下の式（１）：
    Figure 2022525268000022
     （式中、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
    ｍは、１から３の整数を表し、ただし、ｍが２又は３を表す場合、Ｒ１は同一又は異なる）
    で表される化合物又はその塩
  7. 腫瘍の予防又は治療における、以下の（Ａ）の抗腫瘍剤との組み合わせての使用のための、以下の（Ｂ）の化合物又はその塩。
    （Ａ）アルキル化剤、ＣＤ２０認識分子、ＤＮＡメチル化阻害剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の抗腫瘍剤
    （Ｂ）以下の式（１）：
    Figure 2022525268000023
     （式中、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
    ｍは、１から３の整数を表し、ただし、ｍが２又は３を表す場合、Ｒ１は同一又は異なる）
    で表される化合物又はその塩
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