CN106604747A - 用于治疗和预防伴随认知缺陷或缺损的神经障碍以及神经变性疾病的产品 - Google Patents

用于治疗和预防伴随认知缺陷或缺损的神经障碍以及神经变性疾病的产品 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含式(1‑01)至(1‑47)的化合物和式(2‑01)至(2‑26)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐或所述化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体的产品。本发明还涉及所述产品用于治疗和/或预防伴随认知缺陷或缺损的神经病症或神经变性疾病的用途。

Description

用于治疗和预防伴随认知缺陷或缺损的神经障碍以及神经变 性疾病的产品
技术领域
本发明属于制药领域，并且涉及包含已知的PDE抑制剂化合物和已知的HDAC抑制剂化合物的产品，并且涉及用于治疗和/或预防伴随认知缺陷或缺损的神经障碍或神经变性疾病的产品。
背景技术
轻度认知缺损的特征在于不干扰个人日常生活的记忆、语言和/或其他基本认知功能的缺陷。该病症经常演变为痴呆，痴呆的特征在于认知能力的全面恶化到干扰日常生活的程度。阿尔茨海默氏病(AD)是老年人中最常见的痴呆形式，是指不具有先兆原因(如卒中、脑外伤或酒精)的痴呆；其特征在于在脑中存在引起神经元功能障碍和细胞死亡的细胞外淀粉样蛋白斑和细胞内神经原纤维缠结。与人口老龄化相关的AD患者数量的增加使得开发新的疾病管理/治疗策略变得至关重要。
寻找有效的AD管理一直主要基于淀粉样蛋白(Aβ)假说，主要集中在减少老年斑的数量，但是到目前为止并未取得成功。现在重点关注该疾病的其他标志，例如细胞骨架tau蛋白的超磷酸化，tau蛋白是神经原纤维缠结的主要成分。
使用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂增加组蛋白(H3和/或H4)的乙酰化，这诱导染色质重构，其与基因转录激活相关。HDAC蛋白分为四类：I类(HDAC 1-3、HDAC8)，IIa类(HDAC4、5、7和9)，IIb类(HDAC 6和10)和IV类(HDAC 11)。中枢神经系统(CNS)中每种HDAC的表达模式及其在记忆功能中的贡献在每种亚型中都不同。
4-苯基丁酸盐(PBA)是一种HDAC抑制剂，其在Tg2576转基因小鼠AD模型中是有效的认知增强剂，其过表达突变形式的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)。此外，PBA在这个动物模型中逆转疾病的病理学标志并恢复树突棘损失。考虑到PBA抑制I类和IIb类HDAC，所有这些数据强烈地表明HDAC抑制剂在AD中的治疗益处潜力，特别是对于I类HDAC和HDAC6。I类HDAC抑制剂通过增加组蛋白乙酰化水平来增强记忆功能，这有利于脑中的基因转录。此外，HDAC6抑制剂诱导微管蛋白乙酰化(AcTub)，这可以有助于细胞骨架稳定性和蛋白质运输。这可能在错误折叠蛋白质病症(例如AD)中起重要作用，其中HDAC6抑制剂已经显示通过减少其淀粉样蛋白前体(C99)的产生来减少淀粉样蛋白前体蛋白(APP)加工。
此外，衰老与磷酸二酯酶(PDE)的表达和活性的增加相关。因此，在一般情况下，特别是在AD中，磷酸二酯酶(PDE)是认知缺陷中的非淀粉样蛋白靶标的良好候选物。咯利普兰是一种特异性PDE4抑制剂，是第一个被证明可用于恢复AD动物模型中认知缺陷的药物。已经显示特异性磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如PDE5抑制剂：西地那非或他达拉非；和PDE9抑制剂：PF-4447943(6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮)在不同的AD动物模型中能改善记忆性能或/和增强突触可塑性和认知功能。PDE抑制剂通过升高cAMP和/或cGMP的水平来调控信号传导通路，这可以通过直接和/或间接激活cAMP反应元件结合(CREB)而最终促进基因转录。CREB依赖性基因表达是长期记忆形成和持续性长时程增强(LTP)的基础，它们是突触可塑性和强度的指标。在海马体中，这可能通过形成新的突触连接而出现，而这些突触连接是恢复认知缺陷所需的。因此，通过激活CREB信号传导途径，PDE抑制剂可改善AD症状。此外，其他不依赖CREB的机制似乎协同作用以通过增加cAMP和/或cGMP水平来恢复AD中的认知缺损。认知性能也可以通过PDE抑制剂介导的脑血流量和/或脑葡萄糖消耗的增加而得到间接改善。
除了淀粉样蛋白负担，Tau磷酸化是AD进展的另一种组织病理学标志。重要的是，已经显示PDE5抑制剂西地那非和他达拉非在不同的AD动物模型中减少Tau磷酸化(pTau水平)。
Sabayan等(The International journal of neuroscience.2010vol.120(12)，第746-51页)综述了PDE-5抑制剂化合物作为抗AD的新的疾病调节剂。WO 2012/171974A1(2012年12月20日)公开了PDE5抑制剂化合物他达拉非用于预防或治疗痴呆、特别是AD的用途。M.Cuadrado-Tejedor等(British Journal of Pharmacology,2011vol.164(8)，第2029-2041页)公开了PDE5抑制剂化合物西地那非在Tg2576小鼠AD模型中改善认知缺损。Konsoula等在综述中(Journal of Pharmacological and Toxicological Methods，2012卷66，第215-220页)提出用HDAC抑制剂化合物的治疗改善神经变性缺陷并保护免于神经变性。Chen等(British Journal of Pharmacology，2012vol.165(2)，第494-595页)证明泛HDAC抑制剂化合物伏立诺他(Vorinostat)的神经营养和神经保护作用可以提供治疗神经变性疾病的新治疗方法。
仍然需要开发在治疗和/或预防伴随认知缺陷或缺损的神经障碍或神经变性疾病中具有改善活性的产品。
发明内容
使用组合了磷酸二酯酶(PDE)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂化合物的体外测定，本发明人已观察到对表观遗传标志物(AcH3)的协同效应，显示出这两种途径可相互作用(图1)并会聚于导致基因转录增强的组蛋白乙酰化水平。该假说在体内概念证明中得以证实，其中使用式(2-01)的HDAC抑制剂化合物(伏立诺他)和式(1-30)的PDE5抑制剂化合物(他达拉非)的组合来治疗慢性老化的Tg2576小鼠(AD小鼠模型)。联合疗法改善了认知受到严重影响的老年Tg2576的记忆缺损。此外，在受治疗的动物的脑中也观察到淀粉样蛋白和Tau病理的显著减少。有趣的是，这些影响在4周的清洗期后得到了保持。就发明人所知，在现有技术中尚未确立通过抑制PDE和HDAC所产生的协同效应用于改善认知。
因此，在第一方面，本发明涉及一种产品(以下也称为“本发明的产品”)，其包含：
a)PDE抑制剂化合物，其选自由式(1-01)至(1-47)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、或式(1-01)至(1-47)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体组成的组，和
b)HDAC抑制剂化合物，其选自由式(2-01)至(2-26)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、或式(2-01)至(2-26)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体组成的组。
本发明的产品可以是组合、组合制剂、药物组合物或兽医组合物，和/或包装物或组件试剂盒。本发明的产品适合于同时、并行、单独或依次使用如上所定义的抑制剂化合物a)和b)。
如前文所述，组合了PDE类和HDAC类抑制剂的本发明的产品可用于改善认知。因此，本发明的另一方面涉及如上定义的本发明的产品作为药物的用途。
在另一方面，本发明涉及如上定义的本发明的产品，其用于治疗和/或预防伴随认知缺陷或缺损的神经障碍，或神经变性疾病。
在另一方面，本发明涉及选自式(1-01)至(1-47)的化合物的PDE抑制剂化合物和选自式(2-01)至(2-26)的化合物的HDAC抑制剂化合物或者上文定义的本发明产品在制备用于治疗和/或预防具有认知缺陷或缺损的神经障碍或神经变性疾病的药物中的应用。该方面还可以被描述为治疗和/或预防伴随认知缺陷或缺损的神经障碍或神经变性疾病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物受试者、包括人受试者施用：治疗有效量的
a)PDE抑制剂化合物，其选自由式(1-01)至(1-47)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、或式(1-01)至(1-47)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体组成的组，和
b)HDAC抑制剂化合物，其选自由式(2-01)至(2-26)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、或式(2-01)至(2-26)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体组成的组；
和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一个实施方案中，治疗包括同时、并行、单独或依次施用如上定义的PDE抑制剂化合物a)和HDAC抑制剂化合物b)。在另一方面，本发明涉及选自式(1-01)至(1-47)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐或式(1-01)至(1-47)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体的PDE抑制剂化合物a)用于与选自式(2-01)至(2-26)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐或式(2-01)至(2-26)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体的HDAC抑制剂化合物b)组合，以在治疗和/或预防伴随认知缺陷或缺损的神经障碍或神经变性疾病时同时、并行、单独或依次使用；其还涉及如上定义的HDAC抑制剂化合物b)用于与如上定义的PDE抑制剂化合物a)组合，以在治疗和/或预防伴随认知缺陷或缺损的神经障碍或神经变性疾病时同时、并行、单独或依次使用。
在另一方面，本发明涉及如上定义的PDE抑制剂化合物a)用于制备药物，所述药物用于在联合疗法中与如上定义的HDAC抑制剂化合物b)同时、并行、单独或依次使用以治疗和/或预防伴随认知缺陷或缺损的神经障碍。
在另一方面，本发明涉及HDAC抑制剂化合物b)用于制备药物，所述药物用于在联合疗法中与PDE抑制剂化合物a)同时、并行、单独或依次使用以治疗和/或预防伴随认知缺陷或缺损的神经障碍。
在另一方面，本发明涉及包装物或组件试剂盒，其包括：
i)选自式(1-01)至(1-47)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐或式(1-01)至(1-47)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体的PDE抑制剂化合物a)，以及说明书，所述说明书说明了所述PDE抑制剂化合物a)用于与选自式(2-01)至(2-26)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐或式(2-01)至(2-26)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体的HDAC抑制剂化合物b)联合以同时、并行、单独或依次使用；或
ii)HDAC抑制剂化合物b)以及说明与PDE抑制剂化合物a)联合以同时、并行、单独或依次使用的说明书；
以用于治疗和/或预防伴随认知缺陷或缺损的神经障碍或神经变性疾病。
同时、并行、单独或依次使用PDE抑制剂化合物a)和HDAC抑制剂化合物b)都被认为是上文和下文所述的本发明的所有用途和方法的具体实施方式。
附图说明
图1.当抑制HDAC或活化组蛋白乙酰转移酶(HAT)时组蛋白乙酰化增加。PDE抑制诱导CREB磷酸化。pCREB募集CBP，CBP激活HAT，从而有助于增加组蛋白乙酰化。，抑制；Δ，激活；Ac，乙酰化；P，磷酸化；PDE，磷酸二酯酶；HDAC，组蛋白脱乙酰酶；CBP，CREB结合蛋白；HAT，组蛋白乙酰转移酶。
图2.显示治疗时间点、行为测试和处死点的方案。FC，恐惧调节；MWM，Morris水迷宫；R_MWM，反转MWM。
具体实施方式
除非另有说明，否则本申请中使用的所有术语应以本领域已知的普通含义来理解。本申请中使用的某些术语的其它更具体的定义如下所述，并且旨在一致地应用于说明书和权利要求书，除非另有明确阐述的定义提供更宽的定义。
当用于指本发明的产品时，术语“产品”应理解为包含PDE抑制剂化合物和HDAC抑制剂化合物的任何产品，其可以包含在单一组合物或制剂中，或包含在分开的组合物或制剂中。含有PDE抑制剂化合物和HDAC抑制剂化合物的产品通过目的导向性应用而形成功能性整体或真正的组合，在本情况下所述应用是治疗和/或预防具有认知缺陷或缺损的神经障碍或神经变性疾病。本发明的产品通常用作同时、并行、单独或依次使用的组合或组合制剂。因此，在一个实施方案中，产品是组合或组合制剂。
在一个实施方案中，可选地与上文或下文所述的各种实施方案的一个或多个特征组合，本发明的产品是在同一个单一组合物中含有PDE和HDAC抑制剂化合物的药学组合物或兽医学组合物。
在一个实施方案中，可选地与上文或下文所述的各种实施方案的一个或多个特征组合，本发明的产品是包装物或组件试剂盒，其包含单一或分开的组合物中的PDE抑制剂化合物和HDAC抑制剂化合物，并且适于同时、并行、单独或依次使用。
显然，构成或形成本发明产品的一部分的任何组合物或制剂都可另外包含赋形剂、佐剂和任何其它方便的药物成分，包括其它药物。
在涉及式(1-01)至(1-47)和式(2-01)至(2-26)的任何化合物的所有本发明的实施方案中，总是涵盖了其药学上或兽医学上可接受的盐，以及式(1-01)至(1-47)和式(2-01)至(2-26)的任何化合物的或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的立体异构体，即使它们没有被专门提及。
对可使用的盐的类型没有限制，条件是当它们用于治疗目的时，它们是药学上或兽医学上可接受的。术语“药学上或兽医学上可接受的盐”包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。
式(1-01)至(1-47)和式(2-01)至(2-26)的化合物的药学上或兽医学上可接受的盐的制备可以通过本领域已知的方法进行。例如，它们可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物制备。通常，这样的盐例如通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的药学上或兽医学上可接受的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在它们的混合物中反应来制备。式(1-01)至(1-47)和式(2-01)至(2-26)的化合物及其盐可以在一些物理性质方面不同，但是它们对于本发明的目的而言是等同的。
一些式(1-01)至(1-47)和式(2-01)至(2-26)的化合物可以是作为游离的溶剂化化合物或作为溶剂化物(例如水合物)的结晶形式，这两种形式都在本发明的范围内。溶剂化的方法通常是本领域已知的。通常，对于本发明的目的而言，带有药学上或兽医学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
一些式(1-01)至(1-47)和式(2-01)至(2-26)的化合物可具有可产生各种立体异构体的手性中心。如本文所用，术语“立体异构体”是指各个化合物的所有异构体，其仅在其原子的空间取向上不同。术语立体异构体包括镜像异构体(对映异构体)、镜像异构体的混合物(外消旋体，外消旋混合物)、几何异构体(顺式/反式或顺/反或E/Z)、以及不是彼此互为镜像的具有多于一个手性中心的化合物的异构体(非对映异构体)。本发明涉及这些立体异构体中的每一种及其混合物。
非对映异构体和对映异构体可以通过例如色谱法或分级结晶法等常规技术来分离。光学异构体可以通过常规的光学拆分技术来拆分，得到光学纯的异构体。该拆分可以对任何手性合成中间体或对式(1-01)至(1-47)和式(2-01)至(2-26)的化合物进行。光学纯的异构体也可以使用对映体特异性合成来单独获得。
本文所用的术语“抑制剂化合物”是指化合物通过抑制催化活性而部分地或全部地、直接或间接地抑制靶分子(在本情况下为PDE或HDAC)的能力。如果当抑制剂化合物浓度至多为10μM时活性测量值等于或低于基准值的10％，则活性的抑制可以是完全的。如果测量的活性高于10％且低于100％，更特别地高于10％且等于或低于90％，则认为活性被部分抑制。
本文所用的术语“选择性抑制剂化合物”是指能够抑制目标酶家族的特定同种型而不是来自同一目标酶家族的其它同种型的化合物，其抑制效力(IC 50)具有至少1个对数单位的差异。
本文所用的术语“泛HDAC抑制剂化合物”是指能够完全或部分抑制至少一种I类HDAC和一种II类HDAC的化合物。
本文所用的术语“磷酸二酯酶(PDE)”或“环核苷酸磷酸二酯酶”是指并包括降解第二信使分子cAMP和cGMP中的磷酸二酯键的一组酶(EC编号3.1.4.17)。他们调控亚细胞域内的环核苷酸信号传导的定位、持续时间和幅度。因此，PDE是由这些第二信使分子介导的信号转导的重要调控因子。PDE酶的超家族在哺乳动物中分为11个家族，即PDE1至PDE11。该分类基于氨基酸序列、底物特异性、调控性质、药理性质、组织分布。
表1总结了本发明的一些PDE抑制剂化合物的通用名、别名、化学结构、化学名称和CAS注册号。
表1.PDE抑制剂化合物
式(1-01)、(1-04)至(1-08)、(1-10)至(1-23)、(1-28)至(1-35)、(1-37)至(1-40)的化合物可商购获得。式(1-02)、(1-03)、(1-09)、(1-24)、(1-25)、(1-26)、(1-27)、(1-36)、(1-46)和(1-47)的化合物可以通过本领域熟知的方法合成。例如，式(1-02)的化合物可以如US 20120214791中所述合成。例如，式(1-03)的化合物可以如EP 1548011中所述合成。例如，式(1-09)的化合物可以如WO 9712869中所述合成。例如，式(1-24)的化合物可以如WO2007097317中所述合成。例如，式(1-25)的化合物可以如WO 2000058308中所述合成。例如，式(1-26)的化合物可以如WO 2004041819中所述合成。例如，式(1-27)的化合物可以如US20030186943中所述合成。例如，式(1-36)的化合物可以如WO 2005049616中所述合成。例如，式(1-46)的化合物可以如WO 2003018579中所述合成。例如，式(1-47)的化合物可以如WO2010057121中所述合成。
式(1-01)至(1-47)的化合物抑制PDE活性的能力公开于例如下表中概述的参考文献中。
表2.化合物的抑制活性的参考文献
在一个实施方案中，可选地与上文或下文的任何实施方案组合，所述PDE抑制剂化合物选自化合物(1-01)至(1-44)。
在一个实施方案中，可选地与上文或下文的任何实施方案组合，所述PDE抑制剂化合物选自化合物(1-01)至(1-40)、(1-46)和(1-47)。
在一个实施方案中，可选地与上文或下文的任何实施方案组合，所述PDE抑制剂化合物对于选自PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE5、PDE6、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10和PDE11的PDE有选择性。在优选的实施方案中，所述PDE抑制剂化合物是选择性PDE5抑制剂化合物(式(1-28)至(1-36))，更优选为他达拉非(式(1-30))、西地那非(式(1-28))或伐地那非(式(1-29))。
本文所用的术语“组蛋白脱乙酰酶(HDAC)”是指并包括从组蛋白上的ε-N-乙酰赖氨酸氨基酸上除去乙酰基(O＝C-CH3)、并允许组蛋白更紧密地包裹DNA的一组酶(EC号3.5.1.98)。这非常重要，因为DNA被包裹在组蛋白周围，并且DNA表达受到乙酰化和脱乙酰化的调控。
基于功能和DNA序列相似性，HDAC分为四类I至IV。I类包括同种型HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8；II类包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10；IV类包括HDAC11。
表3总结了本发明的一些HDAC抑制剂化合物的通用名、别名、化学结构、化学名称和CAS注册号。
表3.HDAC抑制剂化合物
式(2-01)至(2-11)、(2-13)至(2-19)和(2-21)至(2-23)的化合物是可商购获得的。式(2-12)和(2-20)的化合物可以通过本领域熟知的方法合成。例如，式(2-12)的化合物可以如WO2006097474中所述合成。例如，式(2-20)的化合物可以如WO2006117567中所述合成。
式(2-01)至(2-26)的化合物抑制HDAC活性的能力公开于例如下表中总结的参考文献中。
表4.化合物的抑制活性的参考文献
在一个实施方案中，可选地与上文或下文的任何实施方案组合，HDAC抑制剂化合物选自化合物(2-01)至(2-22)。
在一个实施方案中，可选地与上文或下文的任何实施方案组合，HDAC抑制剂化合物选自化合物(2-01)至(2-23)。
在一个实施方案中，可选地与上文或下文的任何实施方案组合，HDAC抑制剂化合物是泛HDAC抑制剂。在优选的实施方案中，该泛HDAC抑制剂化合物选自伏立诺他(式(2-01))、帕比司他(式(2-03))、贝利司他(式(2-07))和丙戊酸(式(2-17))；更优选伏立诺他。
在另一个实施方案中，可选地与上文或下文的任何实施方案组合，HDAC抑制剂化合物是I类抑制剂，特别是化合物罗米地辛(式(2-02))。
在一个优选的实施方案中，可选地与上文或下文的任何实施方案组合，将伏立诺他(式(2-01))与选择性PDE5抑制剂化合物组合，更优选与他达拉非(式(1-30)、西地那非(式(1-28))或伐地那非(式(1-29))组合。
在一个优选的实施方案中，可选地与上文或下文的任何实施方案组合，将帕比司他(式(2-03))与选择性PDE5抑制剂化合物组合，更优选与他达拉非(式(1-30)、西地那非(式(1-28))或伐地那非(式(1-29))组合。
根据本发明，如上定义的PDE抑制剂化合物和HDAC抑制剂化合物可以用作治疗和/或预防伴随认知缺陷或缺损的神经障碍或神经变性疾病的组合或组合制剂，并且可以在广泛的治疗应用中使用。
在特定实施方案中，神经变性疾病是伴随认知缺陷或缺损的神经变性疾病。更具体地，具有认知缺陷或缺损的神经变性疾病或神经障碍选自阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿病、血管性痴呆(单纯型(uncomplicated)，具有谵妄、妄想或抑郁情绪)、轻度认知缺损和年龄相关的认知缺损。更优选地，所述疾病是阿尔茨海默氏病。
在本发明的一个实施方案中，可选地与上文或下文的任何实施方案组合，如上定义的PDE抑制剂化合物和/或HDAC抑制剂化合物是药物组合物或兽药组合物的活性药物成分或兽药成分，其包含治疗有效量的PDE抑制剂化合物和/或HDAC抑制剂化合物以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体。
本文所用的表述“治疗有效量”是指当作为组合或组合制剂施用时足以预防所要解决的疾病的一种或多种症状的发展或足以将所述症状减轻至某种程度的PDE抑制剂化合物和/或HDAC抑制剂化合物的量。用于获得治疗益处的本发明的PDE抑制剂化合物和HDAC抑制剂化合物的具体剂量可以根据个体患者的具体情况而变化，包括特别是患者的身体大小、体重、年龄和性别、疾病的性质和阶段、疾病的侵袭性和施用途径。例如，可以使用约0.01至约300mg/kg的PDE抑制剂化合物剂量和约0.01至约300mg/kg的HDAC抑制剂化合物剂量。
表述“药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体”是指药学上或兽医学上可接受的材料、组合物或载剂。在与药物组合物或兽药组合物的其它成分相容的意义上，每种组分必须是药学上或兽医学上可接受的。它还必须适合用于与人和动物的组织或器官接触，且没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或与合理的益处/风险比相称的其它问题或并发症。
药物制剂或兽药制剂的选择将取决于活性化合物的性质及其给药途径。可以使用任何给药途径。在本发明的一个实施方案中，可选地与上文或下文的任何实施方案组合，药物组合物或兽药组合物为口服、局部或胃肠外给药。
例如，药物组合物或兽药组合物可以配制用于口服给药，并且可以含有一种或多种生理上相容的固体或液体形式的载体或赋形剂。这些制剂可含有常规成分，例如粘合剂、填料、润滑剂和可接受的润湿剂。
药物组合物或兽药组合物可以配制成用于与常规的注射液载体(例如水或合适的醇)组合进行胃肠外给药。用于注射的常规药物或兽药赋形剂(例如稳定剂、增溶剂和缓冲剂)可以包含在这样的组合物中。这些药物组合物或兽药组合物可以皮下、肌内、腹膜内或静脉内注射。
药物组合物或兽药组合物可以配制用于局部给药。制剂包括霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液和贴剂，其中化合物分散或溶解在合适的赋形剂中。本发明的局部组合物可以通过载体材料来给药，载体材料可以是固体支持物。因此，包含载体材料的局部组合物也构成本发明的一部分，所述载体材料可以是固体支持物。固体支持物的说明性的非限制性实例包括智能纺织品、敷料、涂料、海绵、创可贴、卫生护垫、压缩物、膏剂等。这样的组合物的制造可以通过常规方法获得，例如，通过混合本发明的组合和材料载体。
所述药物组合物或兽药组合物可以是任何形式，包括特别是片剂、丸剂、胶囊、水性或油性溶液、悬浮液、乳液或适合在使用前在水或其它合适的液体介质中重构的干粉形式，以用于即时或延迟释放。
合适的赋形剂和/或载体及其量可以由本领域技术人员根据所制备的制剂的类型容易地确定。
在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变型并不意在排除其他技术特征、附加部分、组件或步骤。此外，词语“包括”涵盖了“由...组成”的情况。在阅读本说明书后，本发明的其他目的、优点和特征对于本领域技术人员来说将变得显而易见，或者可以通过实践本发明而习得。以下实施例以举例说明的方式提供，并且它们不旨在限制本发明。此外，本发明涵盖本文所述的特定和优选实施方案的所有可能的组合。
实施例
使用原代神经元培养物和细胞系SHSY-5Y进行体外测定
野生型神经元中的HDAC活性
通过使用针对乙酰化组蛋白3在Lys9的特异性抗体(AcH3K9，Cell Signalling)的蛋白质印迹分析来评估细胞测定，从而确定HDAC活性。
使用源自野生型小鼠的胚胎第16天的海马体和皮层的原代神经元培养物。使用玻璃移液管将组织破碎，直到神经元解离。用含有B27补充物(Invitrogen，Gaithersburg，MD)和2mM L-谷氨酰胺的无血清神经基础培养基将神经元平板接种在经过聚-L-赖氨酸处理的(0.1mg/ml；Sigma)35mm培养皿上。
为了确定伏立诺他和他达拉非的浓度–响应曲线效应，在2小时期间以不同浓度(10、100和500nM)处理体外15天的细胞培养物(表5)。
一旦确定了不会导致AcH3水平相对于基准水平升高的伏立诺他浓度，使用该最小浓度与他达拉非组合来鉴定在组蛋白3乙酰化中的协同效应。因此，为了确定当将两种化合物组合时是否存在对表观遗传标志物(AcH3)的协同效应，将50nM的伏立诺他与不同浓度(12.5、25、50、100和200nM)的他达拉非组合2小时(表6)。
SHSY-5Y中的HDAC活性
还使用了人成神经细胞瘤细胞系(SHSY-5Y)。细胞系得自ATCC(CRL-2266)(Biedler等，Cancer Research，38,3751-3757 1978)，并在35mm平板(Becton Dickinson，NJ)中培养。细胞在37℃、5％CO2气氛和补充有Glutamax(Gibco，Invitrogen，CA)、100单位/ml青霉素/链霉素、1×最低基本培养基(MEM)非必需氨基酸和10％胎牛血清(Gibco，Invitrogen，CA)的Dulbecco改良的Eagle培养基中生长至90％汇合。
将细胞收集在含有具有蛋白酶抑制剂(0.2M NaCl、0.1M HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、10％甘油、200mM NaF、2mM Na4P2O7、5mM EDTA(乙二胺四乙酸)、1mM EGTA(乙二醇四乙酸)、2mM DTT(二硫苏糖醇)、0.5mM PMSF(苯基甲基磺酰基氟)、1mM Na3VO4和完全蛋白酶抑制剂混合物，Roche Diagnostics)的冷裂解缓冲剂的缓冲液中，在14,000xg、4℃下离心20分钟，将上清液等分并保存在-80℃。使用BioRad Bradford蛋白质测定(BioRadLaboratories)测定总蛋白质浓度。
将蛋白质样品与Laemmli样品缓冲液混合，在SDS-聚丙烯酰胺凝胶上解析并转移至硝酸纤维素膜上。用PBS(磷酸盐缓冲盐水)或TBS(Tris-缓冲盐水)中的5％乳、0.05％Tween-20封闭膜，随后与以下一抗在相应缓冲液中温育过夜：兔多克隆抗乙酰化组蛋白3抗体(乙酰基K9，Cell Signalling 1:1000)，小鼠单克隆抗肌动蛋白抗体(Sigma，1:50000)。在TBS/Tween20中洗涤两次并且仅在TBS中洗涤一次，随后使用HRP偶联的抗兔或抗小鼠抗体(Santa Cruz；稀释1:5000)检测免疫标记的蛋白条带，使用增强的化学发光系统(ECL,GEHealthcare Bioscience,Buckinghamshire,UK)，并用HyperfilmtECL(GE HealthcareBioscience)进行放射自显影曝光。使用Quantity OneTM软件v.4.6.3(Bio-Rad)进行定量。
一旦将不导致AcH3水平相对于基准水平升高的HDAC抑制剂浓度确定为10nM；使用该最小浓度与PDE抑制剂组合以鉴定在组蛋白3乙酰化中的协同效应。历时2小时用如表7所示的不同浓度的HDAC抑制剂和PDE抑制剂的组合处理细胞系，表7显示了组蛋白乙酰化中的协同效应。
表5显示了使用野生型神经元时组蛋白3乙酰化水平(AcH3)相对于基准(无处理)的升高；因此，基准x1意味着无增量(+)，基准x 2≤(++)。
表5.使用野生型神经元时单独的PDE和HDAC抑制剂所导致的AcH3升高
AcH3a AcH3b AcH3c
伏立诺他 + ++ ++
他达拉非 + + +
a10nM、b100nM和c500nM
表6显示了使用野生型神经元时组蛋白3乙酰化水平(AcH3)相对于基准(无处理)的升高；因此，基准x1意味着无增量(+)，基准x 2≤(++)<基准x3，基准x3≤(+++)<基准x4，基准x4≤(++++)。N.E.表示无效果。
表6.使用野生型神经元时PDE和HDAC组合所导致的AcH3升高
Va Va+Tb Va+Tc Va+Td Va+Te Va+Tf
AcH3 + + ++ ++ ++ ++++
V，伏立诺他；T，他达拉非
a50nM、b12.5nM、c25nM、d50nM、e100nM和f200nM
表7还显示了使用SHSY-5Y细胞系时组蛋白3乙酰化水平(AcH3)相对于基准(无处理)的增加；因此，基准x1表示无增量(+)，基准x 2≤(++)<基准x3，基准x3≤(+++)<基准x4，基准x4≤(++++)。N.E.表示无效果。
表7.使用SHSY-5Y细胞系时PDE和HDAC组合所导致的AcH3升高
AcH3
Va +
Va+Vdb +++
Va+Sc ++
V，伏立诺他；Vd，伐地那非；S，西地那非
a10nM、b10nM、c100nM
如表7所示，当将两种化合物组合时，存在明显的协同效应。
使用Tg2576 AD小鼠模型的体内研究
老年Tg2576小鼠的记忆功能
在使用两种不同的行为任务——恐惧调节(FC)和Morris水迷宫(MWM)测试进行了2-5周的慢性处理后，在Tg2576小鼠(14-16个月)中研究了伏立诺他(12.5mg/kg，i.p.)、他达拉非(1mg/kg p.o.)和组合(伏立诺他12.5mg/Kg+他达拉非1mg/Kg)对记忆功能的影响。Tg2576小鼠表达含有瑞典双突变的APP的人695-aa同种型(hAPP)，其有利于Aβ产生。参见图2。结果显示在表8和9中。
FC任务的行为过程涉及三个阶段：适应、训练和测试。在适应期期间，使小鼠在没有刺激物的情况下适应于调节箱(环境)5分钟。24小时后(训练期)，将小鼠置于训练室中并允许探索2分钟，之后，给予足底电击(0.3mA)未调节的刺激(2s)，30s后，使小鼠返回其巢笼。
训练后24小时，使小鼠返回到调节室，并允许其探索环境2分钟，在此期间记录冻结行为(环境长期记忆)。冻结评分表示为百分比。调节程序在StartFear系统(PanlabS.L.，Barcelona，Spain)中进行，其允许通过高灵敏度重量传感器系统来记录和分析由动物运动产生的信号。模拟信号被传送到通过测压传感器单元调制的FREEZING和STARTLE软件，用于记录目的和在活动/不动性方面的后验分析。
如先前所述(Ricobaraza等，2009；Neuropsychopharmacology，34,1721-1732和Ricobaraza等，2011，Frontiers in bioscience，3，1375-84)，使用MWM和反转_MWM测试来评价空间记忆。治疗3周后，各动物组在MWM中进行空间参照学习和记忆测试。水迷宫是填充有保持在20℃的水的圆形池(直径1.2m)，并通过添加无毒白色漆使其不透明。连续三天(8次试验/天)训练小鼠游到升高的平台(可见平台)。在该阶段不存在可见的远端提示。相同的平台位置用于所有的可见平台阶段，并且在不可见平台(浸至表面下1cm)训练中改变，不可见平台训练连续进行8天(4次试验/天)，且在该阶段都存在可见的远端提示。在可见平台和隐藏平台设定中，小鼠被伪随机地放置在选定的位置，面向池壁以消除迷宫外空间提示的潜在混淆性影响。每个试验在小鼠到达平台时或在60秒后终止，以先到者为准。为了测试记忆保留，在测试的第4、7和最后一天(第9天)的开始时进行三次探测试验。在探测试验中，从池中移除平台，记录在之前设置有该平台的象限中花费的时间的百分比。
在药物的4周清洗期后，进行MWM的反转阶段。在此期间，将平台放置在水槽的相反象限中，并且连续5天进行隐藏平台训练(每天四次试验)。所有的提示均保持在其原始位置。在第6天在探测中分析记忆保持。
通过连接到SMART-LD程序(Panlab SL，Barcelona，Spain)的池中心上方的相机来监测所有试验，用于随后分析在探测试验期间逃避潜伏期、游泳速度、路径长度和在池的每个象限中花费的时间百分比。所有实验程序对各组盲视进行。
表8.FC测试中的冻结百分比
FC(冻结％) P值c
载剂 44.62±6.9
Va 51.17±14.8 >0.05
Tb 41.38±12.3 >0.05
Va+Tb 68.36±5.18 <0.05
平均值±标准偏差值
V，伏立诺他；T，他达拉非
a12.5mg/kg，b1mg/kg
c相对于载剂的遵循检验的单因素ANOVA
表9.MWM和反转_MWM中右侧象限上的时间百分比
平均值±标准偏差值
V，伏立诺他；T，他达拉非
a12.5mg/Kg和b1mg/Kg
cMWM测试的保留期，第9天
d相对于载剂的遵循Sheffè检验的单因素重复测量ANOVA
e反转-MWM测试的保留期，第6天。
如表9所示，当将两种化合物组合时，存在协同的体内效应，因为仅V+T有显著效果(p<0.05)。
Tg2576小鼠中基于淀粉样蛋白和基于pTau的病理学
在经处理的动物的海马体中分析了淀粉样蛋白和Tau病理学。称重海马体，并在8质量的含有具有蛋白酶抑制剂(0.2M NaCl、0.1M HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、10％甘油、200mM NaF、2mM Na4P2O7、5mM EDTA(乙二胺四乙酸)、1mM EGTA(乙二醇四乙酸)、2mM DTT(二硫苏糖醇)、0.5mM PMSF(苯基甲基磺酰基氟)、1mMNa3VO4和完全蛋白酶抑制剂混合物，Roche Diagnostics)的冷裂解缓冲剂的冰冷缓冲液中将海马体匀浆，在14,000×g、4℃下离心20分钟，将上清液等分并保存在-80℃。使用BioRad Bradford蛋白质测定(BioRadLaboratories)测定总蛋白质浓度。
使用来自Biosource(Camarillo，Ca，USA)的敏感夹心式ELISA试剂盒，根据制造商的操作说明书，用3D6抗体(对Aβ的氨基酸1-5具有特异性，来自Biosource，USA的试剂盒)测量海马体提取物中的Aβ42水平。
在经处理的动物的海马体中通过蛋白质印迹来分析pTau。将蛋白质样品与Laemmli样品缓冲液混合，在SDS-聚丙烯酰胺凝胶上解析并转移至硝酸纤维素膜上。用PBS(磷酸盐缓冲盐水)或TBS(Tris-缓冲盐水)中的5％乳、0.05％Tween-20封闭膜，随后在相应的缓冲液中与以下一抗温育过夜：小鼠单克隆抗磷酸tau AT8，其识别Ser202/Thr205上的超磷酸化表位(Pierce Biotechnology Inc.，Rockford，1:1000)，和小鼠单克隆抗tau抗体(克隆Tau46，Sigma-Aldrich，St Luis，MO，1:1000)。在TBS/Tween20中洗涤两次并仅在TBS中洗涤一次后，使用HRP偶联的抗兔或抗小鼠抗体(1:5000稀释，Santa Cruz)检测免疫标记的蛋白条带。通过增强的化学发光(ECL，GE Healthcare Bioscience，Buckinghamshire，UK)和用Hyperfilm ECL(GE Healthcare Bioscience)进行放射自显影曝光来使结合可视化，使用Quantity One TM软件v.4.6.3(Bio-Rad)来进行定量。
表10.经处理的动物的海马体中的Aβ42水平
Aβ42(pg/mg) p值c
载剂 22.12±14.65
Va 12.81±4.68 >0.05
Tb 14.89±5.17 >0.05
Va+Tb 6.60±1.66 <0.05
平均值±标准偏差值
V，伏立诺他；T，他达拉非
a12.5mg/Kg和b1mg/Kg
c相对于载剂的学生t检验
表11.经处理的动物的海马体中的pTau水平
pTau/tTau p值c
载剂 1.00±0.16
Va 0.56±0.09 >0.05
Tb 0.32±0.03 <0.05
Va+Tb 0.49±0.08 <0.05
平均值±标准偏差值
V，伏立诺他；T，他达拉非
a12.5mg/Kg和b1mg/Kg
c相对于载剂的学生t检验
如表10和11所示，当将两种化合物组合时，对减少淀粉样蛋白和tau AD标志物具有协同效应。

Claims (15)

1.一种产品，其是包含以下a)和b)的组合：
a)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂化合物，其选自以下组：
(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(1-30)；
5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基-苯基]-1-甲基-3-丙基-6H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(1-28)；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基-苯基]-5-甲基-7-丙基-1H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(1-29)；
3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基-苯磺酰胺(1-31)；
4-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)甲基氨基]-2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺(1-32)；
5-乙基-2-[5-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]磺酰基-2-丙氧基-苯基]-7-丙基-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(1-33)；
5-[2-乙氧基-5-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]磺酰基-苯基]-1-甲基-3-丙基-6H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(1-34)；
7-[(3-溴-4-甲氧基-苯基)甲基]-1-乙基-8-[[(1R,2R)-2-羟基环戊基]氨基]-3-(2-羟乙基)嘌呤-2,6-二酮(1-35)；
1-(2-乙氧基乙基)-5-[乙基(甲基)氨基]-7-[(4-甲基-2-吡啶基)氨基]-N-甲基磺酰基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲酰胺(1-36)；
2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-[(1R)-1-[(1R)-1-羟乙基]-4-苯基-丁基]-5-甲基-1H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(1-01)；
4-(氮杂环丁烷-1-基)-7-甲基-5-[1-甲基-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑-4-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(1-02)；
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂-5-基)苯甲酰胺(1-03)；
6-[4-(1-环己基四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1-04)；
6-甲基-2-氧代-5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-3-腈(1-05)；
4-甲基-5-(4-甲基硫烷基苯甲酰基)-1,3-二氢咪唑-2-酮(1-06)；
3-氨基-5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮(1-07)；
5-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-腈(1-08)；
1-环丙基-1-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-3-[3-[(2-氧代-1H-喹啉-6-基)氧基]丙基]脲(1-09)；
4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基]吡咯烷-2-酮(1-10)；
2-[(E)-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基]亚甲基氨基]氧基-1-(2,6-二甲基吗啉-4-基)乙酮(1-11)；
5-[5-[(2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺(1-12)；
6-[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]磺酰基-4-(3-甲氧基苯胺基)-8-甲基-喹啉-3-甲酰胺(1-13)；
N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]乙酰胺(1-14)；
(1R,2R)-2-[4-[3-[3-(环丙基氨基甲酰基)-4-氧代-1,8-萘啶-1-基]苯基]-2-氟-苯基]环丙烷甲酸(1-15)；
3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(1-16)；
4-[(1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-5-基)氧基]酞腈(1-17)；
4-[(1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-5-基)氧基]苄腈(1-18)；
4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基]环己烷甲酸(1-19)；
(1Z)-1-[(3,4-二乙氧基苯基)亚甲基]-6,7-二乙氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉(1-20)；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-[(4-氟苯基)甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氧代-乙酰胺(1-21)；
N-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-6-(二氟甲氧基)苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-9-甲酰胺(1-22)；
6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-甲酸(1-23)；
4-[[3-[6,7-二甲氧基-2-(甲基氨基)喹唑啉-4-基]苯基]氨基甲酰基]苯甲酸甲酯(1-24)；
2-[(2E)-9,10-二甲氧基-4-氧代-2-(2,4,6-三甲基苯基)亚氨基-6,7-二氢嘧啶并[6,1-a]异喹啉-3-基]乙基脲(1-25)；
3-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4,3-c][1,8]萘啶-4-酮(1-26)；
(3S,5S)-5-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-3-(间甲苯基甲基)哌啶-2-酮(1-27)；
3-苯基-2-硫代-1H-喹唑啉-4-酮(1-37)；
3-[[(2R)-4-(噻唑-2-基甲基)吗啉-2-基]甲基]-5-(三氟甲基)三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(1-38)；
6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-1-四氢吡喃-4-基-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(1-39)；
2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉(1-40)；
RG7203(1-41)；TAK-063(1-42)；OMS824(1-43)；FRM-6308(1-44)；BI409306(1-45)；N-环丙基-4-氧代-1-[3-[2-(1-氧代-3-吡啶基)乙炔基]-苯基]-1,8-萘啶-3-甲酰胺(1-46)；和
1-[4-[3-[4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)苯氧基]吡嗪-2-基]-1-哌啶基]乙酮(1-47)；
或其药学上或兽医学上可接受的盐，或式(1-01)至(1-47)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体，和
b)组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂化合物，其选自：
8-(羟基氨基)-8-氧代-N-苯基-辛酰胺(2-01)；
(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-亚乙基-4,21-二异丙基-2-氧代-12,13-二硫-(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]甲基]苯基]丙-2-烯异羟肟酸(2-03)；
(E)-3-[3-(苯基氨磺酰基)苯基]丙-2-烯异羟肟酸(2-07)；
2-丙基戊酸(2-17)；
5,8,20,23-四氮杂双环[8.7.6]二十三碳-16-烯-3,6,9,19,22-五酮(2-02)；
N-[[4-[(2-氨基苯基)氨基甲酰基]苯基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲酯(2-04)；
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(2-05)；
N-[7-(羟基氨基)-7-氧代-庚基]-2-(N-苯基苯胺基)嘧啶-5-甲酰胺(2-06)；
(E)-3-[1-[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]磺酰基吡咯-3-基]丙-2-烯异羟肟酸(2-08)；
N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-氨基甲酸[6-(二乙基氨基甲基)-2-萘基]甲酯(2-09)；
(E)-3-[2-丁基-1-[2-(二乙基氨基)乙基]苯并咪唑-5-基]丙-2-烯异羟肟酸(2-10)；
3-[(二甲基氨基)甲基]-N-[2-[4-(羟基氨基甲酰基)苯氧基]乙基]苯并呋喃-2-甲酰胺(2-11)；
(E)-N-(2-氨基苯基)-3-[1-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]磺酰基吡咯-3-基]丙-2-烯酰胺(2-12)；
(2S)-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-3-甲基-2-苯基-丁酰胺(2-13)；
(E)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-8-(羟基氨基)-2-(1-萘氧基甲基)-8-氧代-辛-2-烯酰胺(2-14)；
4-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基]苯甲酰异羟肟酸(2-15)4-苯基丁酸钠(2-16)；
N-(2-氨基-5-氟-苯基)-4-[[[(E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酰基]氨基]甲基]苯甲酰胺(2-18)；
2-[4-[[(1-甲基吲哚-3-基)甲基氨基]甲基]-1-哌啶基]嘧啶-5-甲酰异羟肟酸(2-19)；
(2S)-2-[[4-[[8-(羟基氨基)-8-氧代-辛酰基]氨基]苯基]-甲基氨基]-2-苯基-乙酸环戊酯(2-20)；
2-[(1R,5S)-6-[(6-氟-2-喹啉基)甲基氨基]-3-双环[3.1.0]己基]嘧啶-5-甲酰异羟肟酸(2-21)；
N-[6-(2-氨基苯胺基)-6-氧代-己基]-4-甲基-苯甲酰胺(2-22)；
4-乙酰胺基-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(2-23)；
ACY-241(2-24)；OCID-4681(2-25)和FRM-0334(2-26)；
或其药学上或兽医学上可接受的盐，或式(2-01)至(2-26)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体。
2.如权利要求1所述的产品，其中，所述PDE抑制剂化合物是选择性PDE5抑制剂。
3.如权利要求2所述的产品，其中，所述选择性PDE5抑制剂化合物选自式(1-30)、(1-28)和(1-29)的化合物。
4.如权利要求1-3中任一项所述的的产品，其中，所述HDAC抑制剂化合物是选自式(2-01)、(2-03)、(2-07)和(2-17)的化合物的泛HDAC抑制剂，或式(2-02)的I类抑制剂化合物。
5.如权利要求4所述的产品，其中，所述泛HDAC抑制剂是式(2-01)的化合物。
6.如权利要求5所述的的产品，其中，所述PDE抑制剂化合物是选自式(1-30)、(1-28)和(1-29)的化合物的选择性PDE5抑制剂化合物；且所述泛HDAC抑制剂是式(2-01)的化合物。
7.如权利要求6所述的产品，其中，所述选择性PDE5抑制剂是式(1-30)的化合物，所述泛HDAC抑制剂是式(2-01)的化合物。
8.一种产品，其是单一药物组合物或兽药组合物，其包含治疗有效量的：
a)PDE抑制剂化合物，其选自：权利要求1所定义的式(1-01)至(1-47)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，或所述化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体；和
b)HDAC抑制剂化合物，其选自：权利要求1所定义的式(2-01)至(2-26)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，或所述化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体，
以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体。
9.一种产品，其是包装物或组件试剂盒，包括：
a)i)药物组合物或兽药组合物，其包含治疗有效量的PDE抑制剂化合物以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体，所述PDE抑制剂化合物选自：权利要求1中所定义的式(1-01)至(1-47)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐，或式(1-01)至(1-47)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体；和
ii)说明书，所述说明书说明同时、并行、单独或依次使用所述组合物i)和包含治疗有效量的HDAC抑制剂化合物以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物或兽药组合物的组合，所述HDAC抑制剂化合物是权利要求1中所定义的式(2-01)至(2-26)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，或式(2-01)至(2-26)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体；
或者，
b)i')药物组合物或兽药组合物，其包含治疗有效量的HDAC抑制剂化合物以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体，所述HDAC抑制剂化合物是权利要求1中所定义的式(2-01)至(2-26)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，或式(2-01)至(2-26)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体；和
ii')说明书，所述说明书说明同时、并行、单独或依次使用所述组合物i')与包含治疗有效量的PDE抑制剂化合物以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物或兽药组合物的组合，所述PDE抑制剂化合物选自：权利要求1中所定义的式(1-01)至(1-47)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，或式(1-01)至(1-47)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体。
10.一种产品，其是包装物或组件试剂盒，包括：
a)第一药物组合物或兽药组合物，其包含治疗有效量的PDE抑制剂化合物以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体，所述PDE抑制剂化合物选自：权利要求1中所定义的式(1-01)至(1-47)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐，或式(1-01)至(1-47)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体；和
b)第二药物组合物或兽药组合物，其包含治疗有效量的HDAC抑制剂化合物以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体，所述HDAC抑制剂化合物是权利要求1中定义的式(2-01)至(2-26)的HDAC抑制剂化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，或式(2-01)至(2-26)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体；
其中组合物a)和b)是分开的组合物。
11.如权利要求1-10中任一项所述的产品，用于治疗和/或预防伴随认知缺陷或认知缺损的神经障碍或神经变性疾病的用途。
12.如权利要求11所述用途的产品，其中，所述神经变性疾病是伴随认知缺陷或认知缺损的神经变性疾病，其选自阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿病、血管性痴呆(单纯型，具有谵妄、妄想或抑郁情绪)、轻度认知缺损和年龄相关的认知缺损。
13.如权利要求12所述用途的产品，其中，所述疾病是阿尔茨海默氏病。
14.PDE抑制剂化合物，其选自：权利要求1中所定义的式(1-01)至(1-47)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，或所述化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体，用于与HDAC抑制剂化合物组合施用，以同时、并行、单独或依次用于治疗和/或预防伴随认知缺陷或认知缺损的神经障碍或神经变性疾病，
所述HDAC抑制剂化合物选自：权利要求1中所定义的式(2-01)至(2-26)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，或所述化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体。
15.HDAC抑制剂化合物，其选自：权利要求1中所定义的式(2-01)至(2-26)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，或所述化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体，用于与PDE抑制剂化合物组合施用，以同时、并行、单独或依次用于治疗和/或预防伴随认知缺陷或认知缺损的神经障碍或神经变性疾病，
所述PDE抑制剂化合物选自：权利要求1中所定义的式(1-01)至(1-47)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，或所述化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体。
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