KR20180022926A

KR20180022926A - 암 치료를 위한 hdac 억제제와 항-pd-l1 항체의 조합

Info

Publication number: KR20180022926A
Application number: KR1020187002835A
Authority: KR
Inventors: 로버트 구든나우; 피터 오르덴트리히
Original assignee: 신닥스 파마슈티컬스, 인크.
Priority date: 2015-06-29
Filing date: 2016-06-28
Publication date: 2018-03-06
Also published as: AU2016285597A1; CN107921108A; BR112017028287A2; IL256439A; HK1255916A1; JP2018519335A; MX2018000267A; EP3313433A1; CA2990687A1; EP3313433A4; RU2018103064A; WO2017004092A1; US20180353602A1

Abstract

대상에서 유방암을 치료하는 방법이 본원에 기술된다. 특히, 엔티노스태트와 항-PD-L1 항체, 예컨대 MPDL3280A의 조합물로 전이성 삼중 음성 유방암을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

암 치료를 위한 HDAC 억제제와 항-PD-L1 항체의 조합

상호 참조

본 출원은 2015년 6월 29일에 제출된 미국 가출원 제62/186,237호를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원은 그 전체가 본원에 참고로 인용되어 있다.

한 실시양태에서, 환자에게 엔티노스태트(entinostat) 및 항-PD-L1 항체를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법이 기술된다. 추가의 실시양태에서, 항-PD-L1 항체가 MPDL3280A인 방법이 기술된다.

추가의 실시양태에서, 암이 PD-L1의 과발현을 특징으로 하는 것인 방법이 기술된다. 추가의 실시양태에서, 암이 유방암인 방법이 기술된다. 추가의 실시양태에서, 유방암이 전이성 유방암인 방법이 기술된다. 추가의 실시양태에서, 유방암이 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 Her-2 음성 유방암인 방법이 기술된다. 추가의 실시양태에서, 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 Her-2 음성 유방암이 삼중 음성 유방암인 방법이 기술된다. 추가의 실시양태에서, 삼중 음성 유방암이 전이성 삼중 음성 유방암인 방법이 기술된다.

추가의 실시양태에서, 엔티노스태트 및 항-PD-L1 항체를 어느 순서로든 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것인 방법이 기술된다. 추가의 실시양태에서, 엔티노스태트 및 항-PD-L1 항체를, 21일의 치료 주기 동안에 어느 순서로든 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것인 방법이 기술된다. 추가의 실시양태에서, 항-PD-L1 항체를 정맥내 주입으로 투여하는 것인 방법이 기술된다. 추가의 실시양태에서, 항-PD-L1 항체를, 치료 주기 동안에 1200 mg의 용량으로 3주 1회 투여하는 것인 방법이 기술된다. 추가의 실시양태에서, 엔티노스태트를 치료 주기 동안에 주기적으로 투여하는 것인 방법이 기술된다. 추가의 실시양태에서, 엔티노스태트를, 치료 주기 동안에 3 mg의 용량으로 1주 1회 투여하는 것인 방법이 기술된다. 추가의 실시양태에서, 엔티노스태트를, 치료 주기 동안에 5 mg의 용량으로 1주 1회 투여하는 것인 방법이 기술된다. 추가의 실시양태에서, 엔티노스태트를, 치료 주기 동안에 10 mg의 용량으로 2주 1회 투여하는 것인 방법이 기술된다. 추가의 실시양태에서, 엔티노스태트를 먼저 투여하는 것인 방법이 기술된다. 추가의 실시양태에서, 엔티노스태트를 매주 투여하는 것인 방법이 기술된다. 추가의 실시양태에서, 엔티노스태트를 2주마다 투여하는 것인 방법이 기술된다. 추가의 실시양태에서, 엔티노스태트를, 10 mg의 용량으로 2주마다 투여하는 것인 방법이 기술된다. 추가의 실시양태에서, 엔티노스태트와 항-PD-L1 항체를 동시에 투여하는 것인 방법이 기술된다.

한 실시양태에서, 엔티노스태트와 항-PD-L1 항체의 조합물을 포함하는, 전이성 삼중 음성 유방암 치료용 키트가 기술된다. 추가의 실시양태에서, 항-PD-L1 항체가 MPDL3280A인 키트가 기술된다.

일부 실시양태에서, 암 치료를 필요로 하는 환자에게 엔티노스태트 및 MPDL3280A를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 암이 전이성 삼중 음성 유방암인, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법이 기술된다.

본원에서는 한 실시양태에서, 암 치료를 필요로 하는 환자에게 엔티노스태트 및 항-PD-L1 항체를 포함하는 병용 치료제를 투여하는 단계를 포함하며, 암이 전이성 삼중 음성 유방암이고, 항-PD-L1 항체가 MPDL3280A인, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 다른 실시양태는 암 치료를 필요로 하는 환자에게 실질적으로 엔티노스태트 및 MPDL3280A로 이루어진 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 엔티노스태트를 고체 제형으로 투여하고, MPDL3280A를 정맥내 주입으로 투여한다. 한 실시양태에서, 엔티노스태트 및 항-PD-L1 항체를 투여하는 것을 포함하는 병용 요법을 위한 환자를 선정하는 방법으로서, 환자로부터 수득한 종양 조직 샘플에서 PD-L1 발현을 측정하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은, PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수(TPS)가 1%∼50%인 경우, 환자에게 병용 요법을 실시하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은, PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수(TPS)가 1% 이상인 경우, 환자에게 병용 요법을 실시하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은, PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수(TPS)가 49% 이상인 경우, 환자에게 병용 요법을 실시하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 종양 비율 점수는 전이성 삼중 음성 유방암 유래의 종양 조직 샘플에서의 척도이다.

참조 인용

본 명세서에 기술된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공보, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 명시됨으로써 참조 인용되는 것과 동일한 정도로 본원에 참조 인용된다.

HDAC 억제제 및 항-PD-L1 항체의 투여를 기초로 하여 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이 방법은, 상기 조합이 하나 이상의 치료제 또는 치료 요법으로 보충되는 치료를 추가로 포함할 수 있다.

본원에 설명된 개시내용의 이해를 돕기 위해서, 다수의 용어를 이하에 정의한다.

본원에서 사용될 때, "비정상적 세포 성장"은, 정상 세포의 비정상적 성장 및 비정상 세포의 성장을 포함하는, 정상 조절 기작과 무관한 세포 성장(예컨대, 접촉 저지의 소실)을 가리킨다.

본원에서 사용된 "신생물 형성(Neoplasia)"은, 정상 세포와는 자율적 성장 및 체세포 돌연변이로 구별되는, 세포의 비정상적, 비조절적 및 비조직적 증식이다. 신생 세포(neoplastic cell)들이 성장하고 분열함에 따라, 이들은 자손 세포에 그들의 유전적 돌연변이 및 증식 특성을 전달한다. 신생물(neoplasm), 또는 종양은, 신생 세포의 축적물이다. 일부 실시양태에서, 신생물은 양성 또는 악성일 수 있다.

본원에서 사용될 때, "전이"는 림프관 또는 혈관을 통한 종양 세포의 전파를 가리킨다. 전이는 또한 장막강, 또는 지주막하 공간이나 기타 공간을 통한 직접적인 확장에 의한 종양 세포의 이동을 가리킨다. 전이 과정을 통해 종양 세포가 신체의 다른 부위로 이동하면, 초기 출현 부위로부터 떨어진 부위에서 신생물이 확립된다.

본원에서 논한 바와 같이, "혈관신생"은 종양 형성 및 전이에서 현저하다. 혈관신생 인자는 수 개의 고형 종양, 예컨대 횡문근육종, 망막모세포종, 유잉 육종, 신경모세포종 및 골육종과 연관되어 있음이 발견되었다. 종양은, 영양분을 공급하고 세포 폐기물을 제거하기 위한 혈액 공급 없이는 증식할 수 없다. 혈관신생이 중요한 종양은, 고형 종양, 예컨대 신세포 암종, 간세포 암종, 및 양성 종양, 예컨대 청신경 종양, 및 신경 섬유종을 포함한다. 혈관신생은 백혈병과 같은 혈액 유래 종양과 관련되어 왔다. 혈관신생은 백혈병을 일으키는 골수 이상에서 역할을 하는 것으로 생각된다. 혈관신생의 예방은 암 종양의 성장, 및 종양의 존재에 기인하여 발생하는 대상에 대한 손상을 방지할 수 있다.

용어 "대상"은 영장류(예컨대 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 또는 마우스를 포함하나 이들로 한정되지 않는 동물을 가리킨다. 용어 "대상"과 "환자"는, 예를 들어 인간 대상과 같은 포유동물 대상과 관련하여서는, 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환 또는 병태, 또는 그 장애, 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키거나 없애는 것을 의미하거나, 그 장애, 질환 또는 병태 자체의 원인(들)을 경감시키거나 근절하는 것을 의미한다.

용어 "치료학적 유효량"은, 투여될 때, 치료하려는 장애, 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상의 발달을 예방하거나 어느 정도 경감시키기에 충분한 화합물의 양을 가리킨다. 용어 "치료학적 유효량"은 또한 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의가 얻고자 하는, 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 반응 또는 의학적 반응을 이끌어 내기에 충분한 화합물의 양을 가리킨다.

용어 "약학적으로 허용되는 담체", "약학적으로 허용되는 부형제", "생리학적으로 허용되는 담체" 또는 "생리적으로 허용되는 부형제"는, 약학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 가리킨다. 각 성분은, 약학 제제의 다른 성분들과 상용성이라는 의미에서 "약학적으로 허용되는" 것이어야 한다. 또한, 이것은 합리적인 유익/위험 비율에 비례하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이, 인간 및 동물의 조직 또는 장기와 접촉하여 사용하기에 적합해야 한다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004)]을 참조한다.

용어 "약학 조성물"은 본원의 개시된 화합물과 그 밖의 화학 성분, 예컨대 희석제 또는 담체와의 혼합물을 가리킨다. 약학 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여를 포함하나 이들에 한정되지 않는, 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당업계에 존재한다. 약학 조성물은 또한, 화합물을 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

암, 종양, 종양 관련 장애 및 신생물 질환 상태는 심각한 것이고, 종종 생명을 위협하는 병태이다. 급속히 증식하는 세포 성장을 특징으로 하는 이러한 질환 및 장애는, 그의 치료에 효과적인 치료제의 동정에 대한 연구 노력의 대상이 되어오고 있다. 이러한 제제는 환자의 생존을 연장시키거나, 신생물과 연관된 급속히 증식하는 세포 성장을 억제하거나, 또는 신생물의 퇴행을 유도한다.

HDAC 억제제는, 염색질 재구성 및 유전자 발현 조절을 통해서 혈액 및 고체 악성 종양에서의 분화 및 세포자멸을 촉진하는 치료제의 신흥 부류이다. 벤즈아미드(엔티노스태트), 단쇄 지방산(즉, 나트륨 페닐부티레이트); 히드록삼산(즉, 수 베로일아닐리드 히드록삼산 및 트리코스타틴 A); 2-아미노-8-옥소-9,10-에폭시-데카노일 모이어티를 함유하는 환형 테트라펩티드(즉, 트라폭신 A), 및 2-아미노-8-옥소-9,10-에폭시-데카노일 모이어티가 없는 환형 펩티드(즉, FK228)를 포함하는 수 개의 HDAC 억제제가 동정되었다. 엔티노스태트는 여러 유형의 고형 종양 및 혈액암에서 임상 조사가 진행되고 있는 벤즈아미드 HDAC 억제제이다. 엔티노스태트는 급속히 흡수되고 약 100 시간의 반감기를 가지며, 중요한 것은 엔티노스태트의 투여 후, 히스톤 아세틸화의 변화가 수 주 동안 지속된다는 점이다.

종양 세포에 있어서 PD-1/PD-L1의 높은 발현은, 다양한 다른 고형 종양 유형에서의 불량한 예후 및 생존과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 임의의 이론에 구속되는 일 없이, PD-1/PD-L1 경로는 종양 면역 회피에서 중요한 역할을 하며, 수 개의 실질 기관 유형에서의 치료적 개입을 위한 매력적인 표적으로 고려될 수 있다고 생각된다.

수 개의 PD-1 및 PD-L1 항체가 임상 개발 중에 있다. 전반적으로, 이들은 대부분이 제1상 시험에서 용량 제한 독성에 도달하지 않으면서 잘 통과하고 있는 것으로 보고되었다.

히스톤 탈아세틸화효소

HDAC는 3개의 부류(클래스 I, II 및 III)로 그룹핑된 적어도 18개의 효소를 포함하는 일족이다. 클래스 I HDAC는 HADC 1, 2, 3 및 8을 포함하나 이들로 한정되는 것은 아니다. 클래스 I HDAC는 핵에서 발견할 수 있으며, 전사 조절 억제인자와 관련이 있는 것으로 생각된다. 클래스 II HDAC는 HDACS 4, 5, 6, 7 및 9를 포함하나 이들로 한정되는 것은 아니며, 핵뿐만 아니라 세포질에서도 발견할 수 있다. 클래스 III HDAC는 NAD 의존성 단백질인 것으로 생각되며, 시르투인(Sirtuin) 단백질 일족의 일원들을 포함하나 이들로 한정되는 것은 아니다. 시르투인 단백질의 비제한 예로는 SIRT1-7이 있다. 본원에서 사용될 때, 용어 "선택적 HDAC"는 3가지 HDAC 클래스 모두와 상호작용하는 것은 아닌 HDAC 억제제를 가리킨다.

HDAC 억제제

HDAC 억제제는 크게 범(pan)-HDAC 억제제와 선택적 HDAC 억제제로 분류될 수있다. 공지된 HDAC 억제제의 구조적 다양성은 크긴 하나, 효소 활성 사이트와 상호 작용하는 부분 및 활성 사이트로 이어지는 채널 내부에 위치한 측쇄라는 공통적인 특징을 공유한다. 이는, 히드록사메이트 기가 활성 부위와 상호작용하는 것으로 여겨지는 히드록사메이트, 예컨대 SAHA에서 볼 수 있다. 뎁시펩티드의 경우, 디술피드 결합의 세포내 감소는 4-탄소 알케닐 사슬에 부착된 유리 티올 기(활성 부위와 상호작용하는 기)를 생성하는 것으로 생각된다. HDAC 억제제들 간의 차이는 이들이 HDAC 채널의 가장자리와 상호작용하는 방식에 있으며, 상기 가장자리는 활성 사이트로의 채널의 반대쪽 말단에 있는 것이다. HDAC 억제제와 채널의 가장자리 사이의 이 상호작용은, 적어도 부분적으로는 SAHA와 같은 범-HDAC 억제제와 뎁시펩티드와 같은 선택적 HDAC 억제제 사이에서 어느 정도 관찰되는 HDAC 선택도 차이를 해명하는 것으로 생각된다. 특히 바람직한 HDAC 억제제는 엔티노스태트이다. 엔티노스태트는 화학명 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드, 및 하기에 나타낸 화학 구조를 갖는다.

<엔티노스태트의 화학 구조>

예정된 세포사 -1(PD-1)

PD-1은 면역글로불린 수퍼패밀리의 수용체 내에서, T 세포 조절인자의 CD28 일족의 일원인 세포 표면 수용체이다. 인간 PD-1 유전자는 염색체 2q37에 위치하고, 전장 PD-1 cDNA는 쥣과(murine) PD-1과 60%의 상동성을 갖는, 288 아미노산 잔기를 지닌 단백질을 코딩한다. 이것은 흉선 발달 동안에 CD4-CD8-(이중 음성) 흉선세포 상에 존재하며, 지연된 항원 노출 후에 성숙 조혈 세포, 예컨대 T 및 B 세포, NKT 세포 및 단핵구에서 활성화시에 발현된다.

임의의 이론에 구속되는 일 없이, PD-1에 대한 리간드 PD-L1의 결합은 작동인자 항-종양 T-세포 활성을 하향 조절하고, 면역 회피를 용이하게 하는 것으로 생각된다. 이는, 위암, 난소암, 폐암 및 신장암을 포함한 여러 가지 종양 유형에서의 PD-1/PD-L1 발현과 불량한 예후 사이의 연관성을 발견한 것에 의해 뒷받침된다. PD-1은 흑색종에서 종양 침윤 T 림프구에 의해 우세하게 발현되는 것으로 보고되어 있다.

PD-1 특이적 항체에 의한 PD-1 차단의 시험관내 연구는, IFN-γ 분비 항원-특이적 세포의 증가된 빈도를 포함하는 흑색종-특이적 항원에 대한 세포독성 T-세포 반응의 증대를 보였다.

임의의 이론에 구속되는 일 없이, PD-1의 표적화는 암에 대한 효과적인 치료 전략의 역할을 할 수 있을 것으로 생각된다.

PD-1을 임상적으로 표적화하는 주요 방법은, PD-1 또는 PD-L1 기능을 저해하는 유전자 조작된 단일클론 항체의 개발을 통한 과정에 있다.

PD-L1은 또한 B7-1(CD80)에 결합하는 것으로 나타났으며, 이는 또한 T-세포 증식 및 사이토카인 생성을 억제하는 상호작용이지만, 암에서의 PD-L1:PD-1 및 PD-L1:B7-1 경로의 정확한 상대 기여도는 명확하지 않은 상태이다. 현재 개발중인 PD-1 표적제는 두 경로 모두를 억제한다. 그러나, PD-1 및 B7-1의 결합 부위는 인접하지만 중첩되지 않으므로, 둘 중 어느 하나를 특이적으로 표적화하는 제제가 잠재적으로 개발될 수 있다.

암세포는 그의 표면에서 PD-L1의 높은 발현 수준을 유도하여, 종양의 미세환경에 침투하는 임의의 T 세포 상에서의 억제성 PD-1 수용체의 활성화를 허용함으로써, 이들 세포를 효과적으로 정지시킨다. 실제로, PD-L1 발현 수준의 상향 조절은 다수의 상이한 암 유형에서 입증되었고(예컨대, 흑색종[40%-100%], NSCLC[35%-95%] 및 다발성 골수종[93%]), 높은 수준의 PD-L1 발현은 불량한 임상적 결과와 연관되었다. 또한, 종양 침윤성 T 세포는 정상 조직에 침윤하는 T 세포보다 현저하게 높은 수준의 PD-1을 발현하는 것으로 나타났다. 종양 미세환경은 인터페론-감마(IFNγ)를 포함하는 전-염증성 사이토카인을 분비하여 종양 침윤성 T 세포 상에서의 PD-1의 발현을 상향 조절함으로써, 그것이 종양 상에서 발현된 높은 수준의 PD-L1에 반응할 수 있도록 보장할 수 있는 것으로 생각된다.

MPDL3280A

아테졸리주맙으로도 공지된 MPDL3280A는 단백질 리간드 PD-L1(예정된 세포사-1 리간드 1)에 대한 인간 항-PD-L1 mAb로서, 잠재적인 면역 체크포인트 억제 및 항종양 활성을 갖는다. MPDL3280A는 항체 의존성 세포 독성(ADCC)을 최소화하여 효능 및 안전성을 최적화하도록 설계된 결정화가능한 (Fc) 도메인인 조작된 단편을 함유한다. 임의의 특정 이론에 구속되는 일 없이, 이 구조는 효과적인 항종양 면역 반응에 필요한 활성화된 T 세포의 ADCC-매개 고갈을 최소화하면서, PD-1/PD-L1 상호작용의 억제를 허용한다는 것이 이해된다. MPDL3280A는 PD-L1에 결합하여, 활성화된 T-세포에서 발현되는 그의 수용체 예정 세포사 1(PD-1)의 활성화 및 그에 대한 결합을 차단함으로써, 신생물에 대한 T 세포 매개 면역 반응을 증진시키고 T 세포 불활성화를 역전시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한, PD-L1에 결합함으로써 아테졸리주맙은 활성화된 T 세포에서 발현된 B7.1에 이 리간드가 결합하는 것을 방지하여 T-세포 매개 면역 반응을 더 강화한다.

MPDL3280A는 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양을 지닌 환자에서 제1 임상 시험으로 평가되고 있다. 현재까지 총 175명의 환자가 모집되었다. 항체는 127일의 중간 지속시간 동안 단일 제제로서 ≤1, 3, 10, 15 및 20 mg/kg의 상승적 용량으로 투여되었다. 편평상피 또는 비편평상피의 비소 세포 폐암(NSCLC)을 앓는 85명의 환자(이들 중 53명은 효능에 대해 평가 가능)의 코호트, 및 45명의 전이성 흑색종 환자(이들 중 35 명은 유효성에 대해 평가 가능)의 코호트로 된, 두 확대 코호트의 결과가 또한 보고되었다. 양쪽 코호트 모두에서 ≤1, 10, 15 및 25 mg/kg 용량의 MPDL3280A를 3주마다 1년까지 투여하였다. NSCLC 코호트 내의 환자 85명 중, 55%가 이전의 3가지 치료법에 의해 고강도로 사전 치료되었으며, 81%는 흡연자 또는 금연자였고, 19%는 흡연 미경험자였다. 24주 무진행 생존율(PFS)은, 편평상피 세포 NSCLC에서 44%이고, 비편평상피 세포 NSCLC에서 46%였다.

삼중 음성 유방암

에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 또는 Her-2 유전자를 발현하지 않는 종양을 특징으로 하는 삼중 음성 유방암은 내분비 치료법 또는 다른 이용가능한 표적화 제제에 반응하지 않기 때문에 중요한 임상 과제이다. 삼중 음성 유방암의 전이 잠재력은 다른 유방암 아형과 유사하지만, 이 종양은 재발 및 사망까지의 중간 시간이 보다 짧다. 따라서, 한 가지 중요한 목표는, 특정 제제에 대해 차별적인 반응성을 지닌 아형의 상이한 치료 접근법에 대해서 삼중 음성 질환을 앓는 환자의 고위험 및 저위험 하위 집단을 신뢰할 수 있게 선정하는 예후 인자 및 표시자를 동정하는 것이다. 그러나, 신뢰할 수 있는 예후 인자는 발견하기 어렵고, 표시자는 유용성이 일정하지 않았다. 예를 들어, 표피 성장 인자 수용체(EGFR)가 연구되었지만, 예후와 관련하여 EGFR 발현 수준에 대한 표준 검정 또는 컷오프에 대한 합의가 여전히 부족하다. 마찬가지로, 삼중 음성 상태는 때로는 기저세포 유사 유방암의 대리 역할로서 이용되기 때문에, 특정한 기저 표시자가 탐구되었다. 사실, ER/PR 및 Her-2 음성을 이용하여 기저세포 유사 유방암을 앓는 환자를 모집하도록 설계된 시험은, 삼중 음성 인구의 근사치만을 제공할 수 있으며, 때로는 CK 5/6, EGFR 상태 등과 같은 보다 구체적인 지표를 이용하여 재분석되지만, 불일치로 다시 분석이 저해된다.

화학요법은 삼중 음성 유방암 치료법의 주류로 남아 있지만, 실질적인 임상적 진보가 이루어지려면 다음 몇 년 내에 중요한 한계점이 여전히 극복되어야 한다. 삼중 음성 질환에 대한 현재의 치료 전략에는 안트라시클린, 탁산, 익사베필론, 백금 제제 및 생물학적 제제가 포함된다. 보다 최근에는 EGFR 억제가 삼중 음성 유방암의 치료 메카니즘으로 제안되어 왔으며, 이는 다시 혼합된 결과를 가졌다. 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제 및 안드로겐 수용체를 표적으로 하는 제제가 또한 상기 환자들 또는 이들의 부분 집단에서 제안되었으며, 진행중인 임상 시험은 삼중 네거티브 질환에서의 이들 제제의 가치와 관련하여 확실한 지침을 도출해야 한다. 삼중 음성 유방암은 ER과 Her-2 발현 모두의 관점에서 명백히 구별되는 임상 적 하위 유형이지만, 추가의 하위 분류가 필요하다. 현재, 삼중 음성 유방암에서 정의된 취약점을 표적으로 하는 명확하고 입증된 효과적인 단일 제제는 없다.

삼중 음성 유방암의 다양한 아형으로는 기저세포 유사 TNBC(기저세포 유사 1 및 2(BL-1, BL-2), 면역조절(IM)) 및 중간엽줄기세포 유사 삼중 음성 유방암(MSL), 및 루미날 안드로겐 수용체(LAR) 아형이 있다.

PD-L1은 신장 세포암, 췌장암, 난소암, 위암, 식도암 및 간세포암을 비롯한 다수의 암에서 발현된다. 연구에 의하면 50%(유방암 연구에서 평가된 44개의 종양 중 22개)에서 PD-L1의 발현이 확인되었다. 15개(34%)에서는 그것이 종양 상피에만 국한된 반면, 18개(41%)에서는 종양 침윤 림프구에서 확인되었다. 또한, PD-L1의 종양내 발현은 높은 조직학적 등급 및 음성 호르몬 수용체 상태와 관련이 있음이 밝혀졌다. 이전의 연구와 일치하여, TNBC 종양의 약 20%가 PD-L1을 발현한다는 것이 별도의 연구에서도 관찰되었다. 이들 TNBC 종양의 대부분(95%)은 3 등급이었다.

임의의 특정 이론에 구속되는 일 없이, 종양이 PD-L1 발현을 유도하게 할 수 있는 가능한 메카니즘은, 발암 신호전달 경로에 의한 것이라고 가정된다. 이것은 처음에 교모세포종에서 증명되었는데, 여기서 PTEN 소실은 PD-L1 발현 증가와 관련됨이 관찰되었고, 이는 PI3K 경로의 관련성을 시사한다. PTEN 소실은 TNBC에서 흔히 나타나는 것이기 때문에, 연구에서는 PTEN과 PD-L1 발현 사이의 관계를 조사하였다. >5%의 PD-L1 발현이 있는, 유방암 조직 마이크로어레이에 포함된 TNBC 종양의 약 50%에서, PTEN 염색의 소실이 관찰되었다. 유사하게, TNBC 세포주의 패널에서, PTEN 소실이 있는 두 개의 예시적인 세포주, 즉 MDA-MB-468 및 BT-549는 높은 세포 표면 PD-L1 발현을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이들 데이터는 함께, TNBC에서 PD-L1 조절의 복수의 메카니즘이 있을 수 있음을 시사한다.

삼중 음성 유방암의 치료 방법

한 실시양태는, 엔티노스태트 및 항-PD-L1 항체를 포함하는 조합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 항-PD-L1 항체가 MPDL3280A인 방법을 제공한다.

다른 실시양태는 암이 PD-L1의 과발현을 특징으로 하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 암이 삼중 음성 유방암인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 암이 전이성 삼중 음성 유방암인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 암이 삼중 음성 유방암의 기저세포 유사 아형인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 암이 전이성 삼중 음성 유방암의 기저세포 유사 아형-1인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 암이 삼중 음성 유방암의 기저세포 유사 아형-2인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 암이 삼중 음성 유방암의 면역조절 아형인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 암이 전이성 삼중 음성 유방암의 중간엽줄기세포 유사 아형인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 암이 삼중 음성 유방암의 기저세포 유사 루미날 안드로겐 수용체 아형인 방법을 제공한다.

다른 실시양태는 엔티노스태트 및 항-PD-L1 항체를 어느 순서로든 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 엔티노스태트 및 항-PD-L1 항체를, 21일의 치료 주기 동안에 어느 순서로든 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 항-PD-L1 항체를 치료 주기의 1일차에 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 항-PD-L1 항체를 1200 mg의 용량으로 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 항-PD-L1 항체를 정맥내 주입으로 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 항-PD-L1 항체를 1200 mg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 2주 1회 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 엔티노스태트를 치료 주기 동안에 주기적으로 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 엔티노스태트를 치료 주기의 1일차에 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 엔티노스태트를 경구 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 엔티노스태트를 3 mg의 용량으로 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 엔티노스태트를 5 mg의 용량으로 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 엔티노스태트를 10 mg의 용량으로 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 엔티노스태트를, 치료 주기 동안에 3 mg의 용량으로 1주 1회 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 엔티노스태트를, 치료 주기 동안에 5 mg의 용량으로 1주 1회 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 엔티노스태트를, 치료 주기 동안에 10 mg의 용량으로 2주 1회 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 엔티노스태트를 먼저 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 엔티노스태트를 주기적으로 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 엔티노스태트를 매주 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 엔티노스태트를 2주마다 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 엔티노스태트를 10 mg의 용량으로 2주마다 투여하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 엔티노스태트 및 항-PD-L1 항체를 동시에 투여하는 것인 방법을 제공한다.

병용 요법을 위한 환자를 선정하는 방법

본원에서는 또 다른 실시양태에서, 엔티노스태트 및 항-PD-L1 항체의 투여를 포함하는 병용 요법을 위한 환자를 선정하는 방법으로서, 선정이 종양에서의 PD-L1 발현의 수준을 기초로 하는 것인 방법이 제공된다.

본원에서는 또 다른 실시양태에서, 엔티노스태트 및 항-PD-L1 항체의 투여를 포함하는 병용 요법을 위한 환자를 선정하는 방법으로서, 선정이 PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수(TPS)를 기초로 하는 것인 방법이 제공된다. 종양 비율 점수는, 면역조직화학을 이용하여 측정할 때, PD-L1 발현에 대해 양성으로 착색시키는 종양 조직 샘플 중 세포의 백분율의 측정치이다. 일부 실시양태에서, TPS는 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트를 사용하여 측정한다.

일부 실시양태에서, 방법은 종양 중 PD-L1 수준의 증가를 나타내는 환자에게 엔티노스태트 및 항-PD-L1 항체를 포함하는 병용 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 엔티노스태트 및 항-PD-L1 항체를 포함하는 병용 요법을 실시하는 단계를 더 포함하고, 여기서 TPS는 1%∼50%이다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 엔티노스태트 및 항-PD-L1 항체를 포함하는 병용 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하고, 여기서 TPS는 50% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 발현이 측정되는 종양 조직 샘플은 전이성 삼중 음성 유방암 환자로부터 수득한다. 일부 실시양태에서, 엔티노스태트와의 병용 요법에서 사용된 항-PD-L1 항체의 투여량은, 종양 샘플 중 PD-L1 발현에 기초하여 측정된다.

추가 요법

본원에 개시된 치료법과 병용되어 유리하게 이용될 수 있는, 삼중 음성 유방암에 대해 이용가능한 추가적 치료로는, 제한 없이, 방사선 요법, 화학 요법, 항체 요법 및 보조 요법으로서의 티로신 키나아제 억제제가 있다.

방사선 요법은 고-에너지 X선 또는 다른 유형의 방사선을 사용하여 암 세포들을 죽이거나 그들의 성장을 막는 암 치료법이다. 화학 요법은 약물을 사용하여 암 세포의 성장을 막는 암 치료법이며, 세포를 죽이거나 분열을 멈추게 하는 것에 의한 치료법이다. 화학 요법이 경구로 이루어지거나 정맥 또는 근육에 주사되는 경우, 약물은 혈류에 진입하여 신체 전체에 걸쳐 암세포에 도달할 수 있다(전신 화학요법). 화학 요법이 척주, 장기 또는 체강, 예컨대 복강에 직접 이루어지는 경우, 약물은 주로 해당 영역의 암 세포에 영향을 준다(국소 화학요법). 화학 요법이 이루어지는 방식은, 치료하고자 하는 암의 유형 및 단계에 좌우된다.

유방암 치료를 위한 다양한 화학요법제가 공지되어 있다. 유방암 치료에 사용되는 세포독성제로는 시클로포스파미드(예컨대, Cytoaxn®), 데세탁셀(예컨대, Taxotere®), 독소루비신(예컨대, Adriamycin®), 에피루비신(예컨대, Ellence®), 메토트렉세이트(예컨대, Maxtrex®), 파클리탁셀(예컨대, Taxol®), 카페시타빈(예컨대, Xeloda®), 카르보플라틴(예컨대, Paraplatin®, Paraplat®), 에리불린(예컨대, Halaven®), 5-플루오로우라실(예컨대, Adrucil®), 겜시타빈(예컨대, Gemzar®), 익사베필론(예컨대, Ixempra®), 비노렐빈(예컨대, Navelbine®), 시스플라틴(예컨대, Platinol®, Platinol-Aq®)이 있다.

폐암 치료를 위한 다양한 화학요법제가 당업계에 공지되어 있다. 폐암 치료에 사용되는 세포독성제로는 카르보플라틴(예컨대, Paraplatin®, Paraplat®), 시스플라틴(예컨대, Platinol®, Platinol-Aq®), 크리조티닙(예컨대 Xalkori®), 에토포시드(예컨대 Toposar®, VePesid®), 에토포시드 포스페이트(예컨대 Etopophos®), 겜시타빈 히드로클로라이드(예컨대 Gemzar®), 겜시타빈-시스플라틴, 메토트렉세이트(예컨대 Abitrexate®, Folex®, Folex Pfs®, Methotrexate Lpf®, Mexate®, Mexate-Aq®), 파클리탁셀(예컨대 Taxol®), 페메트렉세드 디나트륨(예컨대 Alimta®), 및 토포테칸 히드로클로라이드(예컨대 Hycamtin®)가 있다.

알데스루킨(예컨대 Proleukin®), 다브라페닙(예컨대 Tafinlar®), 다카르바진(예컨대 DTIC-Dome®), 재조합 인터페론 알파-2b (예컨대 Intron® A), 이필리무맙(예컨대 Yervoy®), 펨브롤리주맙(예컨대 Keytruda®), 트라메티닙(예컨대 Mekinist®), 니볼루맙(예컨대 Opdivo®), 페긴테르페론 알파-2b(예컨대 Pegintron®, Sylatron®), 베무라페닙(예컨대 Zelboraf®)을 포함하는, 흑색종 치료를 위한 다양한 제제가 당업계에 공지되어 있다.

단일클론 항체 요법은, 단일 유형의 면역계 세포로부터 실험실에서 제조된 항체를 사용하는 암 치료이다. 이 항체는 암 세포 상의 물질, 또는 암 세포의 성장에 조력할 수 있는 정상 물질을 확인할 수 있다. 상기 항체는 상기 물질들에 부착하고 암 세포를 죽이거나, 그의 성장을 막거나, 또는 전이되지 않게 한다. 단일클론 항체는 주입에 의해 제공된다. 이들은 단독으로 사용되거나, 약물, 독소 또는 방사성 물질을 암 세포에 직접 전달할 수 있다. 단일클론 항체는 또한 보조 요법으로서 화학 요법과 병용된다.

본원에 개시된 조성물 및 요법과 유리하게 조합될 수 있는 추가의 예시적인 치료법은, 제한 없이, 라파티닙(단독으로, 또는 카페시타빈과 병용), 도데탁셀, 에피루비신, 에포틸론 A, B 또는 D, 고세렐린 아세테이트, 파클리칵셀, 파미드로네이트, 베바시주맙, 세툭시맙 또는 트라스투주맙을 포함하나 이들로 한정되지 않는 제제의 투여를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 추가 요법은, 대상에게 독소루비신, 시클로포스파미드, 파클리탁셀, 라파티닙, 파케시타빈, 트라스투주맙, 베바시주맙, 겜시타빈, 에리불린 또는 납-파클리탁셀 중 하나 이상을 투여하는 단계를 포함하는 화학요법을 포함한다.

경구용 제제

본원에 기술된 활성 약학적 성분을 함유하는 경구용 제제는 정제, 캡슐, 환제, 트로키, 로젠지, 향정제, 카시에, 펠릿, 약용 츄잉검, 과립, 벌크 분말, 발포성 또는 비발포성 분말 또는 과립, 에멀션, 현탁액, 용액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭서, 시럽, 버컬 형태 및 구강액을 포함하는, 임의의 통상적으로 사용되는 구강용 형태를 포함할 수 있다. 캡슐은, 비활성 충전제 및/또는 희석제, 예컨대 약학적으로 허용되는 전분(예컨대, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당류, 인공 감미제, 분말화된 셀룰로오스, 예컨대 결정질 및 미정질 셀룰로오스, 밀가루, 젤라틴, 검 등과의 활성 화합물(들)의 혼합물을 함유할 수 있다. 유용한 정제 제제는 통상적인 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있으며, 약학적으로 허용되는 희석제, 결합제, 활제, 붕해제, 표면 개질제(계면활성제 포함), 현탁화제 또는 안정화제를 이용할 수 있고, 이것에는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 탈크, 라우릴 황산나트륨, 미정질 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아 검, 크산탄 검, 시트르산나트륨, 복합 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로오스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 탈크, 건식 전분 및 분말화된 당류가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일부 실시양태에서, 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 예를 들어, 표면 개질제는 폴록사머 188, 염화벤즈알코늄, 스테아르산칼슘, 세토 스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 인산염, 도데실황산나트륨, 규산마그네슘알루미늄 및 트리에탄올아민을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본원에서 경구용 제제는 활성 화합물(들)의 흡수를 변화시키기 위해서, 표준 지연형 또는 서방형 제제를 이용할 수 있다. 경구용 제제는 또한, 필요에 따라 적절한 용해제 또는 유화제를 함유하는, 물 또는 과일 쥬스에 활성 성분을 투입하는 것으로 이루어질 수 있다.

경구 투여

본원에 기술된 바와 같이, 본원에 기술된 병용 요법은 동시에 제공되거나, 치료 과정 동안에 엔티노스태트가 항-PD-L1 항체와 상이한 시간에 제공되는, 시차를 둔 요법으로 제공될 수 있다. 이 시간 차이는, 두 화합물의 투여 사이에 수 분, 수 시간, 수 일, 수 주 또는 그 이상의 범위일 수 있다. 따라서, '조합'이라는 용어는 반드시 동시에 또는 단일 용량으로서 투여되는 것을 의미하지는 않지만, 각각의 성분이 소정의 치료 기간 동안 투여되는 것을 의미한다. 또한, 제제는 다양한 경로로 투여될 수 있다.

다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 반고체 또는 액체 제형으로 제공 될 수 있다. 본원에서 사용될 때, 경구 투여는 또한 협측, 혀 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 제형은 정제, 캡슐 제, 환제, 트로키, 로젠지, 향정, 카시에, 펠릿, 약용 츄잉검, 과립, 벌크 분말, 발포성 또는 비발포성 분말 또는 과립, 용액, 에멀션, 현탁액, 용액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭서 및 시럽을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 활성 성분(들) 외에도, 약학 조성물은 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 활제, 유동화제, 착색제, 염료-이동 억제제, 감미료 및 향미제를 포함하나 이들로 한정되지 않는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.

결합제 또는 과립화제는 압축 후에 정제가 온전히 유지되도록 정제에 응집력을 부여한다. 적합한 결합제 또는 과립화로는 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비-젤라틴화 전분(예컨대, STARCH 1500); 젤라틴; 당류, 예컨대 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 당밀 및 락토오스; 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아일랜드 이끼 추출물, 판와르 검, 가티 검, 이삽골 껍질의 점액, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비검, 낙엽송 아라보갈락탄, 분말형 트라가칸트 및 구아 검; 셀룰로오스, 예컨대 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC); 미정질 셀룰로오스, 예컨대 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corp., Marcus Hook, PA); 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 적합한 충전제로는 탈크, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분, 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 적합한 결합제 또는 충전제는 본원에 제공된 약학 조성물 중에 약 50∼약 99 중량%로 존재할 수 있다.

적합한 희석제로는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스, 이노시톨, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 분말 설탕이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 특정 희석제, 예컨대 만니톨, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스 및 이노시톨은 충분한 양으로 존재하는 경우, 일부 압축 정제에, 저작 활동에 의해 입 안에서 부서지는 특성을 부여할 수 있다. 이러한 압축 정제는 씹을 수 있는 정제로 사용될 수 있다.

적합한 붕해제로는 아가; 벤토나이트; 셀룰로오스, 예컨대 메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스; 목질 생성물; 천연 스펀지; 양이온 교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대 구아 검 및 비검 HV; 감귤류 펄프; 가교형 셀룰로오스, 예컨대 크로스카르멜로오스; 가교형 폴리머, 예컨대 크로스포비돈; 가교형 전분; 탄산 칼슘; 미정질 셀룰로오스, 예컨대 글리콜산나트륨 전분; 폴라크릴린 칼륨; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 예비-젤라틴화 전분; 점토; 알긴; 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본원에 제공된 약학 조성물 중 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자가 쉽게 판단할 수 있다. 본원에 제공된 약학 조성물은 약 0.5∼약 15 중량%, 또는 약 1∼약 5 중량%의 붕해제를 함유할 수 있다.

적합한 활제로는 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 미네랄 오일; 경질 미네랄 오일; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 스테아르 산; 나트륨 라우릴 술페이트; 탈크; 땅콩 오일, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유를 포함하는 경화 식물유; 아연 스테아레이트; 에틸 올레에이트; 에틸 라우레이트; 아가; 녹말; 리코포듐; 실리카 또는 실리카 겔, 예컨대 AEROSIL® 200(W.R. Grace Co., Baltimore, MD) 및 CAB-O-SIL®(Cabot Co., Boston, MA); 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본원에 제공된 약학 조성물은 약 0.1∼약 5 중량%의 활제를 함유 할 수 있다.

적합한 유동화제로는 콜로이드성 이산화 규소, CAB-O-SIL®(Cabot Co. of Boston, MA) 및 석면 무함유 활석이 있다. 착색제로는 승인되고 인증된 수용성 FD&C 염료 및 알루미나 수화물에 현탁된 수불용성 FD&C 염료, 컬러 레이크, 및 이들의 혼합물이 있다. 컬러 레이크는 수용성 염료를 중금속의 함수 산화물에 흡착시켜 불용성 형태의 염료를 얻은 조합물이다. 향미제로는 과일과 같은 식물에서 추출한 천연 향미제, 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은 상쾌한 미각을 일으키는 화합물의 합성 블렌드가 있다. 감미제로는 수크로오ㄴ스, 락토오스, 만니톨, 시럽, 글리세린, 및 인공 감미료, 예컨대 사카린 및 아스파탐이 있다. 적합한 유화제로는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(TWEEN® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80(TWEEN® 80) 및 트리에탄올아민 올레에이트가 있다. 현탁제 및 분산제로는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 트라가칸트, 비검, 아카시아, 나트륨 카르보메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이 있다. 방부제로는 글리세린, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤조산, 벤조산나트륨 및 알코올이 있다. 습윤제로는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 있다. 용매로는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽이 있다. 에멀션에 사용되는 비수성 액체의 예로는 광유 및 면실유가 있다. 유기산으로는 시트르산과 타르타르산이 있다. 이산화탄소의 공급원으로는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이 있다.

다수의 담체 및 부형제가 동일한 제제 내에서도 수 개의 기능을 구현할 수 있음이 이해되어야 한다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 압축 정제, 정제 분쇄물, 저작 가능한 로젠지, 급속 용해성 정제, 다중 압축 정제 또는 장용 코팅 정제, 당의정 또는 필름-코팅 정제로서 제공될 수 있다. 장용 코팅 정제는 위산의 작용에 저항하지만 장에서 용해되거나 분해되어 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축 정제이다. 장용 코팅으로는 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 셸락, 암모니아 처리된 쉘락 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트가 있으나 이들로 한정되는 것은 아니다. 당의정은, 불쾌한 맛 또는 냄새를 은폐하고 산화로부터 정제를 보호하는 데 유용할 수 있는 당-코팅으로 피복된 압축 정제이다. 필름-코팅 정제는 수용성 물질로 된 박층 또는 필름으로 피복된 압축 정제이다. 필름 코팅으로는 히드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적 특성을 부여한다. 다중 압착 정제는 적층형 정제, 및 압착 코팅된거나 건식 코팅된 정제를 포함하는, 하나 이상의 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제이다.

정제 제형은 분말, 결정 또는 과립 형태의 활성 성분으로부터, 이들 단독으로, 또는 결합제, 붕해제, 방출 조절형 폴리머, 활제, 희석제 및.또는 착색제를 포함하는 본원에 기재된 하나 이상의 담체 또는 부형제와의 조합으로 제조될 수 있다. 향미제 및 감미료는 츄어블 정제 및 로젠지의 제조에서 특히 유용하다.

본원에 제공된 약학 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 전분 또는 알긴산칼슘으로부터 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 건식 충진 캡슐(DFC)로도 공지된 경질 젤라틴 캡슐은 2개의 섹션으로 구성되며, 한 섹션이 다른 섹션 상에 미끄러져서 활성 성분을 완전히 내포한다. 연질 탄성 캡슐(SEC)은 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화되는, 젤라틴 쉘과 같은 연질의 구형 쉘이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하기 위해서 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 방부제는 메틸파라벤 및 프로필파라벤 및 소르브산을 포함하는, 본원에 기재된 것들이다. 본원에 제공된 액체, 반고체 및 고체 제형은 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 제형은 프로필렌 카르보네이트, 식물유 또는 트리글리세라이드 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 변화시키거나 지속시키기 위해서 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.

다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 에멀션, 용액, 현탁액, 엘릭서 및 시럽을 포함하는, 액체 및 반고체 제형으로 제공될 수 있다. 에멀션은, 하나의 액체가 다른 액체의 전반에 작은 구체의 형태로 분산되어 있는 2상 시스템이며, 수중유 또는 유중수일 수 있다. 에멀션은 약학적으로 허용되는 비수성 액체 또는 용매, 유화제 및 방부제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용되는 현탁제 및 방부제를 포함할 수 있다. 수성 알코올 용액은 약학적으로 허용되는 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈(용어 "저급"은 1∼6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미함), 예를 들어 아세트알데히드 디에틸 아세탈; 및 하나 이상의 히드록실기를 갖는 수혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭서는 투명하고, 가당되어 있으며, 수알콜성인 용액이다. 시럽은 당류, 예컨대 수크로오스의 농축 수용액이며, 또한 방부제를 함유할 수 있다. 액체 제형에 있어서, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중 용액은 충분한 양의 약학적으로 허용되는 액체 담체, 예컨대 물로 희석되어, 투여하기에 편리하게 측정될 수 있다.

다른 유용한 액체 및 반고체 제형으로는 본원에 제공된 활성 성분(들), 및 1,2-디메톡시메탄, 디글라임, 트리글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 포함하는 디알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜을 함유하는 것들이 있으나 이들로 한정되는 것은 아니며, 여기서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 가리킨다. 이들 제제는 하나 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화 히드 록시톨루엔(BHT), 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르빈산, 말산, 소르비톨, 인산, 비술피드, 나트륨 메타비술피드, 티오디프로피온산 및 이의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 더 포함할 수 있다.

경구 투여를 위한 본원에 제공된 약학 조성물은 또한 리포좀, 미셀, 마이크로스피어 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 미셀 제형은 미국 특허 제6,350,458호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 액체 제형으로 환원되는, 비발포성 또는 발포성의 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화 탄소의 공급원을 포함할 수 있다.

착색제 및 향미제는 상기 제형 모두에서 사용될 수 있다.

본원에 제공된 약학 조성물은 지연-, 지속-, 펄스형-, 조절형-, 표적화된- 및 프로그램된-방출 형태를 포함하는, 즉시 방출 또는 변형된 방출 제형으로 제제화될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 소정의 치료 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 성분, 소정의 작용을 보충하는 물질과 함께 공동-제제화될 수 있다.

실시예

실시예 1

1B/2상, 개방 표지, 전이성 삼중 음성 유방암을 앓는 환자에서 MPDL3280A와 조합한 엔티노스태트의 용량 증가 연구.

엔티노스태트는 면역 체크포인트 차단의 항-종양 활성을 증진시키기 위해서, 숙주 면역 억제 세포의 수를 감소시키고 그의 기능을 억제하는 것으로 전임상 모델에서 나타났다. MPDL3280A와 결합된 엔티노스태트는 둘 중 어느 하나의 제제 단독에 비해 조합에 있어 개선된 반응 속도를 유도할 것이라고 가정하였다. 전임상 연구 결과는, 엔티노스태트가 MDSC를 특이적으로 표적화하여 PD-L1-차단 항체(즉, MPDL3280A) 치료에 대한 반응을 향상시킴을 시사한다. 이 연구는, MDSC 수준이 감소되면 항원에 대한 반응이 개선될 것으로 기대하면서, 말초 혈액 및 종양 조직에서의 MDSC 및 기타 골수 세포의 군집 및 환자에서의 기본적인 T-세포 기능을 평가한다.

1/ B상 (용량 증가 단계)

주요 목표:

MPDL3280A와 조합으로 주어진 엔티노스태트(SNDX-275)의 용량 제한 독성(DLT) 및 최대 허용 용량(MTD) 또는 권장 2상 용량(RP2D)을 결정한다.

부차적 목표:

안전성

임상적 부작용 사례(AE) 및 실험실 파라미터에 의해 측정되는, MPDL3280A과 조합된 엔티노스태트의 안전성 및 내약성을 평가한다.

효능

하기를 포함하는 효능의 2차 척도에 의해 확인되는, mTNBC를 앓는 환자에서의 MPDL3280A와 조합된 엔티노스태트의 효능을 평가한다:

* 6개월에서의 임상적 임상적 유익률(CBR) (즉, 완전 관해[CR] + 부분 관해[PR] + 안정된 질환[SD]).

* 6개월에서의 무진행 생존(PFS) 상태.

* PFS

* 전체 생존(OS)

치료 반응(즉, CR 또는 PR)을 경험한 환자에서는:

* 반응 지속 기간(DOR)

* 반응 시간(TTR)

탐구

다음은 연구에 있어서의 탐구 목적이다:

* 치료 전후의 종양 생검에서 면역 체크포인트 수용체/리간드(예정사 수용체-1[PD-1] / 예정사 리간드-1[PD-L1])의 발현 변화를 평가한다.

* 치료 전후의 혈액 및 종양 생검에서 작동인자 T 세포:조절인자 T 세포의 비율을 평가한다.

* 치료 전후의 혈액 및 종양 생검에서 염증성 T 세포 신호 변화를 평가한다.

* 치료 전후의 말초 혈액 및 종양 생검에서 골수 유도 억제인자 세포(MDSC) 수의 변화를 평가한다.

* 치료 전후의 말초 혈액 세포 및 종양 생검에서 단백질 라이신 아세틸화의 변화를 평가한다.

연구 설계:

연구는 전이성 삼중 음성 유방암(mTNBC)을 앓는 환자에서 엔티노스태트 + MPDL3280A의 조합을 평가하는, 개방 표지 1b/2상 연구이다. 이 연구는 용량 증가/확인 단계(1b상) 및 확장 단계(2상)의 2상을 가지며, 확장 단계는 각 코호트에 대해 Simon 2상 설계를 이용한다.

두 상 모두에 있어서, 환자는 첫 번째 연구 약물 투여 전 21일 내에 시험 적격성에 대해 스크리닝된다. 스크리닝 평가에 기반하여 자격이 있다고 판단되는 환자는 주기 1, 1일차(C1D1; 기준일)의 연구에 등록되고, MPDL3280A와 조합된 엔티노스태트를 투여받는다.

주기의 길이는 21일이다. 치료 동안에, 환자는 연구 센터를 방문하고, C1D1, C1D8, 및 C1D15; C2의 D1 및 D15; 그 후의 각 주기의 D1에 수행된 연구 평가를 갖는다.

엔티노스태트의 출발 용량(용량 수준 1)은 매주 경구로(po) 5 mg이다. MPDL3280A의 용량은 모든 코호트에 대해 3주마다(q 3주) 1200 mg IV로 고정된다.

용량 수준 1이 용인되지 않을 경우, 엔티노스태트에 대해 용량 수준 -1이 매주 3 mg po로 설정된다. 용량 수준 1이 용인될 경우, 경구로(po) 2주 1회(Q2W) 10 mg의 용량 수준 2가 시험된다.

용량 증가 단계에서의 각 용량 수준에 있어서 최대 6명의 평가 가능한 환자가 등록된다. 따라서 최대 12명의 평가 가능한 환자가 용량 증가 단계에 등록된다.

종양 조직 및 혈액 샘플의 수집

신선한 종양 조직 샘플은 적법하게 모든 환자로부터 스크리닝 동안에 다음과 같이 연구중 수집된다.

보관 생검을, 이용 가능한 경우, 비교를 위해 수집한다.

추가로, 종양 조직 샘플은 또한 용량 증가/확인 단계에서 환자로부터 C2D15(±3일)에 선택적으로 수집한다. 용량 증가/확인 단계의 모든 환자는 용량 면역 상관 효과에 대한 이해를 돕기 위해서 선택적인 생검을 제공하도록 적극 권장된다.

종양 조직 샘플은, 확장 코호트의 1상에서 처음 10명의 환자로부터 적법하게 C2D15(±3일)에 수집하였다.

확장 단계의 초기 환자로부터의 종양 조직 데이터의 중간 검토에 기초하여, 그 데이터가 유익한 것으로 간주되면, C2D15(+3일)의 확장 단계에서 모든 이후 환자로부터 종양 조직 샘플을 적법하게 수집한다. 다르게는, 그 데이터가 유익한 것으로 간주되지 않는 경우, 이들 샘플은 이후 환자에게서 수집한다.

면역 상관성에 대한 혈액을 C1D1, C2D1, C2D15 및 C3D1에 투여전 수집한다. 약동학적(PK) 분석을 위해 C2D15에 샘플을 또한 수집한다.

방사선학적 평가

환자는 스크리닝 동안에 및 6주(±3일)(6주차, 12주차, 등)마다 방사선 학적으로 평가하여 질환 진행을 평가한다. 질환은 적절하게 컴퓨터 단층 촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI) 및 골 스캔으로 평가되고, 병용 요법에 대한 반응은 주로 RECIST 1.1을 이용하여 연구원이 평가한다.

안정성

안전성은 AE, 임상 실험 검사, 신체 검사, 생체 신호 측정, 심전도(ECG) 및 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성능 상태의 기록에 의해 연구 동안에 평가된다.

치료 기간

이 연구의 최대 치료 기간은 2년으로 계획되어 있다. 환자가 두 연구 약물 중 하나(엔티노스태트 또는 MPDL3280A)를 영구히 중단할 경우, 그 환자는 대체 요법이 시작되거나 다른 중단 기준이 충족되지 않는 한, 2년간 단독 요법을 계속 받을 수 있다. 양쪽 연구 약물을 중단한 후, 환자는 마지막 연구 약물 투여후 7일 이내에 치료 종료(EOT) 방문을 완료하고, 30일 후에 안전 후속 조치(F/U) 방문을 완료한다. 30일 안전 F/U 방문의 종료 후, 진행성 질환(PD)을 경험하지 않은 환자는, PD 때까지 2개월마다, 그리고 그 이후 3개월마다, 연구가 종료되거나 사망할 때까지 추적된다.

1b상 (용량 증가/확인)

전이성 TNBC(mTNBC)를 앓는 환자가 등록된, 연구의 용량 증가/확인 단계는 종래의 3+3 설계를 이용하며, 주기 1(C1)에 MPDL3280A와 조합된 엔티노스태트에 기초하여 DLT 및 MTD 및/또는 RP2D를 확인한다.

용량 증가에 관한 결정은 주로 C1로부터의 데이터의 검토를 기초로 이루어지긴 하나, 안전성 데이터는 또한 치료를 계속하는 모든 환자로부터 수집되어, 연구원과 상의하여 의료 모니터에 의해 지속적으로 검토된다. 임의의 검출된 누적 독성은, RP2D의 추가 정제를 포함하여, 적절히 추후 용량 감소 및/또는 투여 스케줄에 대한 기타 변경이 필요할 수 있다.

용량 증가

초기 3-6 환자는 21일 주기의 D1에, 정맥내 주입을 통해, 1200 mg의 용량의 MPDL3280A와 함께, D1, D8 및 D15에 5 mg의 시작 용량으로 엔티노스태트를 투여받는다.

5 mg 투여량의 안전성 프로파일이 허용 가능한 경우, 2주 1회(Q2W)의 엔티노스태트 용량 10 mg의 대체 스케줄의 평가가 수행하면서, 총 MPDL3280A 용량 노출을 일정하게 유지한다. 그러나, 이전 용량 수준의 안전성 및 내약성 데이터의 평가에 기초하여, 중간 용선량 수준 또는 대체 투여 스케줄로 증가시키는 것이 결정될 수도 있다.

5 mg 용량이 MTD를 초과하면, 3 mg 용량이 평가된다. 독성은 미국(US) 국립 암 연구소(NCI)의 부작용 사례에 대한 일반 용어 기준(CTCAE)(버전 4.03)을 이용하여 연구원이 평가한다. 다음 용령 수준으로 진행할지 여부에 대한 결정은 각 코호트에 대한 안전성 평가의 대부분이 완료된 후, 연구원과 상담하여 의료 모니터에 의해 이루어진다.

코호트 내의 모든 환자는 C1을 완료하고, C2D1을 통해 수행되는 안전성 평가를 가지며, 다음 코호트의 등록이 시작되기 전에 DLT에 대해 평가된다. 최대 내약 용량(MTD)은 코호트 내에서 환자가 겪는 DLT의 정도에 기초하여 선택된다.

용량 확인

용량 증가 단계에서 확인된 유망한 MTD/RP2D(들)는 추가의 AE, 면역 상관, 및 MPDL3280A와 조합된 엔티노스태트에 대한 항-종양 활성 데이터를 얻기 위해서 용량 확인 코호트(들) 중 9명 이상의 환자에서 확인된다. 5 mg 1주 1회(QW) 및 10 mg 2주 1회(Q2W)가 둘 다 MTD를 초과하지 않는 경우, 두 용량 수준은 병행으로 확인된다.

MTD/RP2D의 확인과 함께, 연구의 용량 증가/확인 단계가 완료된 후, 연구의 2상 부분이 시작된다.

2상(확장): 확장 단계에서, MPDL3280A와 조합된 엔티노스태트 mTNBC에서의 용량 증가/확인 단계에서 확인된 RP2D를 사용하여 평가된다. 고형 종양 암을 앓는 환자의 개별 부분 집단으로 이루어진 추가의 확장 코호트를 연구할 수 있다. 확장 단계 동안에 평가된 각각의 확장 코호트는 Simon 2상 설계를 이용한다. 어떤 확장 코호트가 연구 대상인지에 대한 최종 결정은 용량 증가/확인 단계의 데이터, 다른 연구의 최신 임상 데이터, 및/또는 비임상 데이터를 기초로 하여 결정될 것이다.

샘플 크기 고려 사항:

용량 증가/확인 단계

표준 1상 용량 증가 계획에 기초하여 총 3∼6 명의 환자가 각각의 용량 코호트에 등록된다. 각 환자는 용량 코호트에 참여한다. 용량 증가/확인 단계에 등록될 환자의 총 수는 MTD 또는 RP2D를 달성하는 데 필요한 용량 증가의 수뿐만 아니라, 용량 코호트당 환자 수를 결정하는, 관찰된 안전성 프로파일에 따라 좌우된다.

용량 코호트당 3명 이상의 환자의 시작 샘플 크기는, 한계 DLT 비율이 신규한 종양 제제의 용량 증가에서 안전하고 통상적인 접근법으로 간주되는 경우에, 6명의 환자로 확대된다.

용량 확인 코호트(들)에서 잠재적 RP2D에서 9명 내지 최대 18명의 추가 환자가 등록되어, 추가 AE, 면역 상관, 및 MTD에서의 엔티노스태트에 대한 항-종양 활성 데이터, 또는 2상(즉, RP2D)의 추가 조사가 권장되는 다른 용량을 얻는다.

첫 번째로 제안된 RP2D가 용량 확인 코호트에서 용인되지 않는 경우, 두 번째 용량 확인 코호트가 더 낮게 제안되는 RP2D에 등록된다.

확장 단계

연구의 확장 단계에서, MPDL3280A가 RP2D로 투여될 때, 엔티노스태트의 안전성 및 예비 항종양 활성은 mTNBC를 앓는 최대 39명 환자의 코호트에서 조사된다. 환자는 1차 종점으로서 ORR을 갖는 단일-아암 연구 디자인에 따라 등록된다. 확장 단계는 2단계로 수행되므로, 병합 요법의 항종양 효과가 충분하지 않은 경우, 코호트에 대한 등록이 일찍 종료될 수 있다. 하기 기술하는 바와 같이, 각 단계에서 평가된 환자 수와 다음 단계로 진행하는 데 필요한 최소 응답자 수는 Simon의 2상 설계의 최적화 버전을 기준으로 결정된다. 이 프로토콜은 연구 동안희 최신 데이터에 근거하여, 추가의 코호트 또는 상이한 코호트, 예를 들어 삼중 음성 유방암 또는 PD-L1-양성 대장암을 앓는 환자의 등록을 허용하도록 개정될 수 있다.

2상 mTNBC 코호트

최대 39명의 mTNBC를 앓는 환자가 등록된다. 30%의 실제 ORR이 가정된다. 15% 초과의 ORR은 항종양 활동에 있어서 낮은 역치로 간주되며 지속적인 개발을 보장한다.

상기 명시된 설계 요소에 기초하여, 최대 19명의 mTNBC를 앓는 환자가 제1 단계 동안에 등록될 수 있다: 3명 이하의 환자가 객관적인 반응(CR 또는 PR)이 확인되거나 확인되지 않으면 등록이 종료되며, 그렇지 않으면, 제2 단계 동안에 20 명의 추가 환자가 등록된다.

종점:

1차 효능 종점

* RECIST 1.1으로 측정된 ORR

* 2차 종점: (1차 종점과 동일한 집단에서 분석)

* 6개월차의 CBR(CR+PR+SD)

* 6개월차의 PFS 상태

* PFS

* OS

치료에 대한 반응(CR 또는 PR)을 경험한 환자에서는:

* DOR

* TTR

RECIST(버젼 1.1)을 이용하여 반응이 측정되면서, 효능 종점의 분석이 또한 수행된다.

안정성

* AE, 임상 실험실 파라미터, 및 ECG.

탐구:

치료 전후의 종양 생검에서, 체크포인트 억제제(PD-1/PD-L1)의 발현 변화.

치료 전후의 종양 생검에서의 작동인자 T 세포:조절인자 T 세포의 비율(면역 조직 화학).

말초 혈액 및 종양 생검에서의 MDSC의 수의 변화(유동 세포 계측법).

치료 전후의 말초 혈액 세포 및 종양 생검에서의 단백질 라이신 아세틸화의 변화.

환자 자격 기준의 요약:

포함 기준

하기의 모든 기준을 충족하는 환자는 연구에 참여할 자격이 있다고 간주된다:

1. 기준점에서 및 (프로토콜에 기재된 특정 코호트의 경우는) 연구시 1회 이상, 조직 검사를 받을 수 있는 조직학적으로 또는 병리학적으로 재발성 또는 전이성인 TNBC를 가짐.

2. 서면 동의서를 받은 날에 18세 이상임.

3. 뇌 전이가 있는 경우, 1일 ≤10 mg의 프레드니손(또는 등가물)의 안정적이거나 감소하는 용량으로, 또는 스테로이드를 사용하지 않고, 2주 이상의 국소 치료(수술 또는 방사선) 후에 안정된 신경 상태를 유지해야 하며, 신경계 및 기타 AE의 평가를 혼동시키는 신경학적 장애가 없어야 함(암종성 수막염의 병력이 있는 환자는 자격이 없음).

4. 첫 번째 연구 약물 투여 전 28일 이내에 화상 연구(예컨대 CT, MRI)에 근거하여 국소 재발성 또는 전이성 질환의 증거가 있음.

5. 첫 번째 연구 약물 투여 전 28일 이내에 마지막 영상이 수행했을 때, 종래 기술로 ≥20 mm이거나, 나선형 CT 스캔 또는 MRI로 ≥10 mm인 1 이상의 측정가능한 병변이 있음. 단지 1 개의 측정 가능한 병변이 있고 이것이 이전에 조사된 영역에 위치하는 경우, RECIST(버전 1.1)에 따라 진행을 실증했어야 함.

6. 방사선 요법을 받는 경우, 첫 번째 연구 약물 투여를 받기 전에 치료를 완료 한 후 2주간의 휴지기를 갖고, 상기 기준에 따라 1회 이상 측정가능한 병변을 계속 가짐.

7. 0 또는 1의 ECOG 성능 상태.

8. 하기 실험실 파라미터들을 가짐:

9. 가임 잠재성이 있는 여성인 경우, 연구 약물의 첫 번째 투여를 받기 전 72시간 이내에 음성 혈액 임신 테스트를 받음. 혈액 검사가 적절하지 않으면 소변 검사가 고려될 수 있음.

10. 가임 잠재성이 있는 여성인 경우, 2가지 방법의 피임법을 사용하거나 외과적으로 살균되는 것에 대한 의향이 있거나, 연구 약물의 마지막 투여 후 120일 동안에 거쳐 이성애 관계를 절제할 의향이 있어야 함. 가임 잠재력이 있는 환자는 외과적으로 살균되지 않았거나 월경이 >1년 동안 없지 않았던 환자.

11. 1급 이하의 가장 최근의 이전 화학 요법의 독성 효과(들)의 해결을 경험함(탈모증 또는 신경병증은 제외). 환자가 >30 Gy의 큰 수술 또는 방사선 요법을 받았던 경우, 그러한 개입으로부터의 독성 및/또는 합병증에서 회복했어야 함.

12. 서면 동의서를 이해하고 작성할 수 있고 연구 절차를 준수할 수 있음.

제외 기준

하기 기준 중 어느 하나를 충족하는 환자는 연구에 참여하기에 적절하지 않다:

1. 면역결핍 진단을 받았거나, 연구 약물의 첫 번째 투여 7일전 이내에 전신 스테로이드 치료 또는 다른 형태의 면역억제 치료를 받음. 생리학적 용량의 코르티코 스테로이드 사용은 후원자와 상담한 후에 허용될 수 있다.

2. 지난 2년간 전신 치료(즉, 질환 치료제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제에 의한 치료)를 필요로 하는, 활동성 게실염, 증상이 있는 소화 궤양, 대장염 또는 염증성 장질환을 포함하는 활성 자가면역 질환이 있음. 대체 요법(예컨대, 티록신, 인슐린, 또는 부신 또는 뇌하수체 기능부전을 위한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 형태로 간주되지 않음.

3. 벤즈아미드, 또는 엔티노스태트의 비활성 성분에 대해 알레르기가 있음.

4. MPDL3280A의 활성 또는 비활성 성분에 대한 알레르기 병력이 있음.

5. 하기를 포함하나 그에 한정되는 것은 아닌, 연구의 결과를 혼란시키거나, 연구의 전체 기간 동안 환자의 참여를 방해하거나, 또는 치료 연구원의 의견상 환자가 참여하는 것이 득이 되지 않는, 임의의 병태, 요법 또는 실험실 이상의 병력이나 현재의 증상이 있음:

* 기준일 전 6개월 내에 심근경색 또는 동맥혈전색전증, 또는 중증이거나 불안 정한 협심증, 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 III 또는 IV 질환, 또는 QTc 인터벌 > 470 msec이 있음.

* 조절되지 않는 심장 마비 또는 고혈압, 조절되지 않는 당뇨병, 또는 조절되지 않은 전신 감염.

* 진행중이거나 능동적 치료가 필요한, 다른 공지된 추가 악성종양(충분히 치료된 기저세포 암종 또는 자궁경부 상피내 신생물(CIN)/계내 자궁경암 또는 계내 흑색종은 제외). 다른 암의 과거력은 이전 5년 이내에 활성 질환이 없는 한 허용된다.

* 전신 요법이 필요한 활성 감염.

* 공지된 활성 중추 신경계(CNS) 전이 및/또는 암종성 수막염.

6. 연구의 요건에 대한 협조를 방해할 수 있는 공지의 정신과적 장애 또는 약물 남용 장애.

7. 근래에 치료 연구에 참여하여 연구 목적의 치료를 받았거나, 연구 제제의 연구에 참여하여 연구 목적의 치료를 받았거나, 또는 치료의 첫 번째 투여의 4주 이내에 조사 장비를 사용함.

8. 첫 번째 치료 투여의 30일 이내에 생백신을 받음.

9. 기준일 전 4주 이내에 항암 단클론 항체(mAb)를 앞서 받았거나, 4주 초과 이전에 투여된 제제로 인해 AE로부터 회복되지 않음(즉, ≤1등급 또는 기준에 있음).

10. 연구 기준일 전 2주 이내에 이전에 선행의 화학 요법, 표적화 소분자 치료 또는 방사선 요법을 실시한 적이 있거나, 이전에 투여된 제제로 인해 AE에서 회복되지 않음(즉, ≤1등급 또는 기준에 있음). ≤2등급의 신경병증 또는 ≤2등급의 탈모증이 있는 환자는 이 기준의 예외이며 연구 대상이 될 수 있다. 환자가 큰 수술을 받은 경우, 요법을 시작하기 전에 그 개입으로부터의 독성 및/또는 합병증에서 적절히 회복했어야 함.

11. 치료의 첫 번째 투여 전 4주 이내에, 혈액 산물(혈소판 또는 적혈구 포함)의 수혈, 또는 콜로니 자극 인자(과립구-콜로니 자극 인자[G-CSF], 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자[GM-CSF], 또는 재조합 에리트로포이에틴을 포함)의 투여를 받음.

12. 치료의 첫 번째 투여의 14일 이내에, 금지 약물 목록에 열거된 임의의 다른 제제, 예컨대 발프로산, 또는 다른 전신 암 치료제로 현재 치료를 받고 있음.

13. 여성인 경우, 임신 중이거나, 모유 수유를 하고 있거나, 또는 임신을 계획할 때, 남성인 경우, 연구 약물의 마지막 투여 후 120일까지 검사 방문을 시작하여 연구가 진행 기간 내에 자녀를 가질 계획이 있을 때.

14. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 공지된 병력(HIV 1/2 항체)이 있음.

15. 공지된 활성 B형 간염(예컨대, B형 간염 표면 항원 반응성) 또는 C형 간염(예컨대, C형 간염 바이러스 리보핵산[정성적])이 있음.

16. 장래의 기관 검토위원회(IRB)/윤리위원회(EC)의 승인(의장 또는 피지정자에 의한 것)가 특정 환자에 대해 이 기준의 예외인 것으로 허용되는 것이 아닌 한, 이 연구에 직접 관여한 연구원 또는 후원자 직원인, 직계 가족(예컨대, 배우자, 부모/법적 보호자, 형제 또는 자녀)이거나 그러한 직계 가족이 있음.

17. PD-1/PD-L1-차단 항체(예컨대, MPDL3280A, 니볼루맙, 펨브롤리주맙) 또는 히스톤 탈아세틸화효소 억제제(예컨대, 보리노스태트, 벨리노스태트, 로미뎁신, 파노비노스태트)로 이전에 치료받음.

18. 이전에 치료된 뇌 전이가 있는 환자는, 이들이 안정되고(연구 약물의 첫 번째 투여 전 적어도 4주 동안 [MRI 또는 CT 스캔의 각 진단에 있어서 동일한 화상 방식을 사용한] 영상으로 확인된 진행의 증거가 없고, 임의의 신경학적 증상은 기저 상태로 돌아왔음), 뇌 전이가 새롭거나 커지는 증거가 없으며, 연구 약물의 첫 번째 투여 적어도 7일 동안 스테로이드를 사용하지 않았다면, 참여할 수 있다. 이 예외에는 임상적 안정성에 관계 없이 제외되는 암종성 수막염을 포함하지 않는다.

통계학적 고려 사항

안전성 및 효능 분석은 연구 단계에 의해 제시된다. 증가 단계에 있어서, 집계 분석은 용량 코호트에 의해서 및 전반적으로 제공된다. 확장 단계에 있어서, 집계 분석은 종양 유형에 의해서 및 전반적으로 제공된다. 일부 분석은 조합된 용량 증가/확인 및 확장 단계에 기초하여 수행된다.

안전성 분석

연구 중에 보고된 치료-응급 AE는 조절인자 활성에 대한 의학 사전(MedDRA) 시스템 기관 분류(SOC) 및 선호 용어(PT)에 의해 도표로 작성되어 열거된다. 표에는 다음의 카테고리, 즉, 모든 AE; 연구 약물과 관련 있는 것으로 간주되는 AE; 중증도에 따른 AE; DLT; 치료 지연 또는 중단을 야기하는 AE; 및 중증의 이상 반응(SAE)의 사례를 경험한 환자의 수와 백분율이 표시된다.

용량 증가/확인 단계에 있어서, 각 용량 코호트에서 관찰된 DLT 비율은 양측 95%의 정확한 이항식 신뢰 구간(CI)으로, DLT를 경험한 환자의 대략적 비율에 의해 계산된다.

혈액학 및 혈청 화학은 기준 값, 최소 및 최대 기준후 값, 평균 기준후 값, 및 최종 기준후 값에 대해, 종래의 요약 통계(평균, 표준 편차, 중앙값 및 범위)를 이용하여 요약된다. 기준선 대비 최악의 기준후 독성 등급을 제시하는 표준 편차 표가 또한 제공될 것이다. 생체 신호는 실험실 값에 대해 기술된 동일한 방식으로 평균, 표준 편차, 중앙값 및 범위를 계산하여 설명적 방식으로 요약한다. 윌콕슨 부호 순위 검정은 임의의 체계적인 변화를 확인하는데 조력하도록 이용될 수 있다.

효능 분석

효능 분석은 전체 분석 세트, 및 적절한 경우 프로토콜별 세트를 사용하여 수행된다. ORR은 확장 단계에서 평가된 각각의 코호트에 대해 추산되고, RECIST 1.1을 사용하여 평가된다. 양측 95% CI와 함께, CR 또는 PR의 전반적인 반응이 가장 좋은 환자의 대략적 비율이 계산된다. CI의 너비는 다단계 설계를 고려하여 조정된다. 추가로, 90% 단측 CI의 형태(πL, 1)가 보고되는데, 확장 단계의 샘플 크기가 10%의 단측 유의 수준을 이용하여 결정되기 때문이다. 6개월차의 CBR도 유사한 방식으로 분석된다.

DOR은 CR 또는 PR을 달성한 환자에 대해 계산되며, 응답 개시일(및 추후 확정됨)로부터 재발성 질환 또는 PD가 기록된 첫 번째 날짜까지의 개월 수로서 정의된다. PFS는 연구 약물의 첫 번째 투여일로부터, 사전 진행 없는 임의의 원인으로 인한 사망 또는 기록된 PD의 가장 이른 날짜까지의 개월 수로 정의된다. OS는 연구 약물의 첫 번째 투여로부터 임의의 원인으로 인한 사망일까지의 개월 수로 정의된다. DOR, PFS 및 OS는 그린우드 공식을 이용하여 계산된 95% CI로 카플란-마이어법을 사용하여 설명적으로 요약한다. 각 종점에 대한 중앙 추적 기간은 잠재적 추적 기간의 카플란-마이어 추정치에 따라 추정됩니다. 카플란-마이어 방법을 이용하여 6개월차의 PFS 비율 및 상응하는 95% CI를 추정한다. 그린우드 공식을 이용하여 카플란-마이어 추정치의 표준 오차 및 95% CI의 상한 및 하한을 계산한다.

절차:

연구 스케줄을 표 3에 열거한다.

표 범례:

1. EOT 방문은 연구 약물 중단 7일 이내에 실시된다.

2. 첫 번째 안전성 F/U 방문은 EOT 방문 30일 후이다. 안전성 F/U 방문 완료 후, PD를 경험하지 않은 환자는 PD가 될 때까지 2개월마다 추적되고, 그 3개월 후에는 사망 때까지, 또는 후원자에 의해 연구가 종료될 때까지 추적된다.

3. 안전성 F/U 방문의 완료 후, PD를 경험하지 않은 환자는 PD가 될 때까지 2개월마다 추적되고, 그 3개월 후에는 사망 때까지, 또는 후원자에 의해 연구가 종료될 때까지 추적된다.

4. 신체 검사의 스크리닝이 기준일(C1D1) 전 7일 이내에 수행되는 경우, 증상에 따른 검사가 기준일에서 수행될 수 있다.

5. ECG는 C3D1에 예비 투여된 후, 3 주기마다 투여된다. ECG는 임상적으로 지시된 바와 같이, 언제든지 반복될 수 있다.

6. 마지막 스캔이 28일 초과 전에 수행된 경우에만 수행된다.

7. 환자들은 스크리닝 동안에, 및 치료 동안에 6주(±3일)마다(6주차, 12주차, 18주차, 24주차 등)에 방사선 질환 평가를 받고, 아직 진행되지 않은 환자는 진행될 때까지 방사선 질환 평가를 받는다. 기준일에 음성 CT 결과가 있는 환자에 대해서는, 임상적으로 지시된 경우에만 CT가 필요합니다.

8. 이전에 연구에서 방사선학적 진행이 관찰되지 않은 경우에만 수행.

9. 임신 가능성이 있는 여성 환자의 경우, 스크리닝 동안에 및 첫 번째 약물 투여 전 72시간 이내에 혈청 임신 테스트를 실시한다. 임신 테스트는 연구 동안에 임신이 의심되면 언제든지 반복해야 한다.

10. 시험되는 분석 대상은 개별 세포 유형의 절대수와 함께 백혈구수(WBC), 혈소판 수, 헤모글로빈(HGB)을 포함하고, 그리고 스크리닝 때에만 프로트롬빈 시간(PT) 또는 국제 표준 비율(INR) 및 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)을 포함한다.

11. 시험되는 분석 대상은 ALT, AST, 알부민, 알칼리성 포스파타아제, 총 빌리루빈, 혈액 요소 질소(BUN), 칼슘, 크레아티닌, 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 글루코오스, 젖산 탈수소효소(LDH), 인, 총 단백질, 및 요산을 포함한다. 마그네슘은 임상적으로 지시되지 않은 한, 기준일에서만 측정된다.

12. C1D1(기준일) >7일 전에 스크리닝 실험실 시험이 수행된 경우에만 수행.

13. C3 단독.

14. 신선한 종양 조직 샘플을 연구 동안에 다음과 같이 수집한다: 적법하게 모든 환자로부터 스크리닝하는 동안에; 용량 증가/확인 단계에서 환자로부터 선택적 기준에 따라 C2D15(±3일)에; 그리고 확장 단계의 1단계에서 처음 10명의 환자로부터 적법하게 C2D15(±3일)에 수집한다. 확장 단계의 초기 환자로부터의 종양 조직 데이터에 대한 중간 검토를 기초로, 이러한 데이터가 유익한 것으로 간주되면, 확장 단계에서 C2D15(±3일)에 모든 이후 환자들로부터 적법하게 종양 조직 샘플을 수집한다. 다르게는 그러한 데이터가 유익한 것으로 간주되지 않는 경우, 이들 샘플은 이후 환자로부터 수집하지 않는다. C4 말기 또는 그 이후 시점에, 질병 진행시 선택적 생검을 실시할 수 있다. 엔티노스태트 PK 샘플은 일단 치료가 시작되면 생검시에 수집한다.

15. PD, 대체 치료법 및 생존 상태에 관한 정보는 연구 종료시까지, 그리고 PD때까지 2개월마다, 그 이후에는 3개월마다 수집된다.

Claims

암 치료를 필요로 하는 환자에게 엔티노스태트(entinostat) 및 항-PD-L1 항체를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 MPDL3280A인 방법.
제1항에 있어서, 암이 PD-L1의 과발현을 특징으로 하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 암이 유방암인 방법.
제4항에 있어서, 유방암이 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 Her-2 음성 유방암인 방법.
제5항에 있어서, 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 Her-2 음성 유방암이 삼중 음성 유방암인 방법.
제6항에 있어서, 삼중 음성 유방암이 전이성 삼중 음성 유방암인 방법.
제1항에 있어서, 엔티노스태트 및 항-PD-L1 항체를, 21일의 치료 주기 동안에 어느 순서로든 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것인 방법.
제8항에 있어서, 항-PD-L1 항체를 정맥내 주입으로 투여하는 것인 방법.
제9항에 있어서, 항-PD-L1 항체를, 치료 주기 동안에 1200 mg의 용량으로 3주 1회 투여하는 것인 방법.
제8항에 있어서, 엔티노스태트를 경구 투여하는 것인 방법.
제11항에 있어서, 엔티노스태트를, 치료 주기 동안에 3 mg의 용량으로 1주 1회 투여하는 것인 방법.
제11항에 있어서, 엔티노스태트를, 치료 주기 동안에 5 mg의 용량으로 1주 1회 투여하는 것인 방법.
제11항에 있어서, 엔티노스태트를, 치료 주기 동안에 10 mg의 용량으로 2주 1회 투여하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 엔티노스태트를 먼저 투여하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 엔티노스태트를 매주 투여하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 엔티노스태트를 2주마다 투여하는 것인 방법.
제17항에 있어서, 엔티노스태트를 10 mg의 용량으로 투여하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 엔티노스태트와 항-PD-L1 항체를 동시에 투여하는 것인 방법.
엔티노스태트와 항-PD-L1 항체의 조합물을 포함하는, 삼중 음성 유방암 치료용 키트.
제20항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 MPDL3280A인 키트.
제1항에 있어서, 환자에게 엔티노스태트 및 MPDL3280A를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하며, 암이 전이성 삼중 음성 유방암인 방법.
암 치료를 필요로 하는 환자에게 엔티노스태트 및 항-PD-L1 항체를 포함하는 병용 치료제를 투여하는 단계를 포함하며, 암이 전이성 삼중 음성 유방암이고, 항-PD-L1 항체가 MPDL3280A인, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.
암 치료를 필요로 하는 환자에게 실질적으로 엔티노스태트 및 MPDL3280A로 이루어진 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.
제24항에 있어서, 암이 전이성 삼중 음성 유방암인 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 엔티노스태트를 고체 제형으로 투여하고, MPDL3280A를 정맥내 주입으로 투여하는 것인 방법.
엔티노스태트 및 항-PD-L1 항체를 투여하는 것을 포함하는 병용 요법을 위한 환자를 선정하는 방법으로서, 환자로부터 수득한 종양 조직 샘플에서 PD-L1 발현을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
제27항에 있어서, PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수(TPS)가 1%∼50%인 경우, 환자에게 병용 요법을 실시하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제27항에 있어서, PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수(TPS)가 1% 이상인 경우, 환자에게 병용 요법을 실시하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제27항에 있어서, PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수(TPS)가 49% 이상인 경우, 환자에게 병용 요법을 실시하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 조직 샘플이 전이성 삼중 음성 유방암 유래의 것인 방법.