JP2017503009A5

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Publication number: JP2017503009A5
Application number: JP2016558545A
Authority: JP
Filing date: 2014-12-16
Publication date: 2018-02-08
Anticipated expiration: 2034-12-16

Claims

式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）_p （Ｉ）
で表される抗体−薬剤複合体であって、
式中、
Ａｂは、抗体であり、
Ｌは、下記の式：
−Ｓｔｒ−（ＰＭ）−Ｓｐ−
で表されるペプチド模倣薬リンカーであり、
式中、
Ｓｔｒは、ＡＢに共有結合しているストレッチャー単位であり、
Ｓｐは、結合または薬剤部分に共有結合しているスペーサー単位であり、
ＰＭは、下記の式：

からなる群から選択される非ペプチド化学部分であり、
Ｗは、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル−またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｙは、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレンまたは−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＮＨ−であり、
各Ｒ¹は、独立してＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂または（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂であり、
Ｒ³及びＲ²は、それぞれ独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルケニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ³及びＲ²はともにＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルを形成可能であり、
Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立してＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）ＯＣＨ₂−であるか、あるいはＲ⁴及びＲ⁵はともにＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル環を形成可能であり、
ｐは１〜８の整数であり、
Ｄは式Ａまたは式Ｂ：

に示す薬剤部分又はその薬理学的に許容される塩及び／又は溶媒和物であり、
波線はリンカーへの共有結合性の付着部位を示し、
点線はＣ１とＣ２またはＣ２とＣ３の間に二重結合の任意の存在を示し、
Ｒ²²は、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ₂、ＣＮ、Ｒ^m、ＯＲ^m、＝ＣＨ−Ｒ^D、＝Ｃ（Ｒ^D）₂、Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ^m、ＣＯ₂Ｒ^m及びＣＯＲ^mから独立して選択され、また任意にハロまたはジハロからさらに選択され、そこでＲ^Dは、Ｒ^m、ＣＯ₂Ｒ^m、ＣＯＲ^m、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ及びハロから独立して選択され、
Ｒ⁶⁶及びＲ⁹⁹は、Ｈ、Ｒ^m、ＯＨ、ＯＲ^m、ＳＨ、ＳＲ^m、ＮＨ₂、ＮＨＲ^m、ＮＲ^mＲ^p、ＮＯ₂、Ｍｅ₃Ｓｎ及びハロから独立して選択され、
Ｒ⁷⁷は、Ｈ、Ｒ^m、ＯＨ、ＯＲ^m、ＳＨ、ＳＲ^m、ＮＨ₂、ＮＨＲ^m、ＮＲ^mＲ^p、ＮＯ₂、Ｍｅ₃Ｓｎ及びハロから独立して選択され、
Ｑは、Ｏ、Ｓ及びＮＨから独立して選択され、
Ｒ¹¹は、ＨまたはＲ^mであるか、あるいはＱがＯである場合、ＳＯ₃Ｍであり、そこでＭは金属カチオンであり、
Ｒ^m及びＲ^pはそれぞれ任意に置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアリル、Ｃ_3-8ヘテロシクリル、Ｃ_5-20アリール及びＣ_5-20ヘテロアリール基から独立して選択され、そして任意にＮＲ^mＲ^p基に対して、Ｒ^m及びＲ^p基は、それらが付着している窒素原子とともに任意に置換された４員、５員、６員または７員ヘテロシクロ環を形成し、
Ｒ¹²、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁹、Ｒ²¹及びＲ¹⁷は、それぞれＲ²²、Ｒ⁶⁶、Ｒ⁹⁹、Ｒ¹¹及びＲ⁷⁷について定義されたとおりであり、
Ｒ”は、Ｃ₃−Ｃ₁₂アルキレン基であり、その鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、及びＮＭｅから選択された１つ以上のヘテロ原子によって中断され得、及び／または１つの芳香族環であり、その環は任意に置換され、
Ｘ及びＸ’は、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｈ）から独立して選択され、
Ｒ^Cはキャッピング基である、
抗体−薬剤複合体。
Ｙはヘテロアリールであり、かつＲ⁴及びＲ⁵はともにシクロブチル環を形成する、請求項１に記載の前記抗体−薬剤複合体。
Ｙは、

からなる群から選択される部分である、請求項１または２に記載の前記抗体−薬剤複合体。
Ｓｔｒは、下記の式で表される化学部分であって、

式中、
Ｒ⁶は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレン）Ｏ−及びＣ₁−Ｃ₁₀アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^a）−Ｃ₂−Ｃ₆アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオアリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₄−Ｃ₇ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される１〜５の置換基で置換されてもよく、各Ｒ^aは独立してＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、かつ
Ｓｐは、−Ａｒ−Ｒ^b−であり、式中、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、かつＲ^bは、（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、
請求項１または２に記載の抗体−薬剤複合体。
Ｓｔｒは、下記の式を有し、

式中、Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレン）Ｏ−、Ｎ（Ｒ^c）−（Ｃ₂−Ｃ₆アルキレン）−Ｎ（Ｒ^c）及びＮ（Ｒ^c）−（Ｃ₂−Ｃ₆アルキレン）から選択され、各Ｒ^cは、独立してＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、かつ
Ｓｐは、−Ａｒ−Ｒ^b−であり、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^bは（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、
請求項１または２に記載の前記抗体−薬剤複合体。
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）_p
で表され、
式中、Ａｂは、抗体であり、
Ｌは、下記の式：

で表される非ペプチド化学部分であり、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂または（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂であり、かつ
Ｒ³及びＲ²は、それぞれ独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである、
請求項１または４に記載の前記抗体−薬剤複合体。
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）_p
で表され、
式中、Ａｂは抗体であり、
Ｌは下記の式：

で表される非ペプチド化学部分であり、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂または（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂であり、かつ
Ｒ⁴及びＲ⁵は、ともにＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル環を形成する、
請求項１または４に記載の抗体−薬剤複合体。
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）_p
で表され、
式中、Ａｂは抗体であり、
Ｌは下記の式：

で表される非ペプチド化学部分であり、かつ
Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂または（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂である、
請求項１または４に記載の抗体−薬剤複合体。
Ｙはヘテロアリール、アリールまたはアルケニルであり、かつＲ⁶はＣ₁−Ｃ₁₀アルキレンである、請求項４〜６のいずれか１つに記載の抗体−薬剤複合体。
Ｙが
（ａ）

；

（ｂ）

；及び

（ｃ）

から選択された、請求項９に記載の抗体−薬剤複合体。
Ｓｔｒは下記の式：

で表される化学部分であり、
Ｒ⁶はＣ₁−Ｃ₆アルキレンであり、かつ
Ｓｐは、−Ａｒ−Ｒ^b−であり、式中、Ａｒはアリールであり、かつＲ^bは（Ｃ₁−Ｃ₃アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である、
請求項９または１０に記載の化合物。
下記の式：

で表され、
式中、
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂または（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂であり、かつ
ｐは１、２、３または４である、又は、

下記の式：

で表され、
式中、
ｐは１、２、３または４であり、
Ｒ ¹ はＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキル−ＮＨ ₂ 、（Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ ₂ または（Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ ₂ であり、かつ
Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ はそれぞれ独立してＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルであり、前記アルキルは非置換であるか、あるいはＲ ⁴ 及びＲ ⁵ はＣ ₃ −Ｃ ₇ シクロアルキル環を形成可能である、
請求項１又は４に記載の抗体−薬剤複合体。
式（ＩＶ）又は式（Ｖ）：

の非ペプチド化合物であって、
式中、
Ｓｔｒは抗体に共有結合可能なストレッチャー単位であり、
Ｓｐは結合または薬剤部分に共有結合しているスペーサー単位であり、
Ｙはヘテロアリール、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルケニル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルケニルまたは−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルケニル−ＮＨ−であり、
Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂または（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂であり、
Ｒ ³ 及びＲ ² はそれぞれ独立してＨ、Ｃ ₁ −Ｃ ₁₀ アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ ³ 及びＲ ² はともにＣ ₃ −Ｃ ₇ シクロアルキルを形成可能であり、
Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立してＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）ＯＣＨ₂−であるか、またはＲ⁴及びＲ⁵はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル環を形成可能であり、
Ｄは式Ａまたは式Ｂ：

に示す薬剤部分又はその薬理学的に許容される塩及び／又は溶媒和物であり、式中、
波線はリンカーへの共有結合性の付着部位を示し、
点線はＣ１とＣ２またはＣ２とＣ３の間に二重結合の任意の存在を示し、
Ｒ²²はＨ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ₂、ＣＮ、Ｒ^m、ＯＲ^m、＝ＣＨ−Ｒ^D、＝Ｃ（Ｒ^D）₂、Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ^m、ＣＯ₂Ｒ^m及びＣＯＲ^mから独立して選択され、またハロまたはジハロから任意にさらに選択され、そこでＲ^DはＲ^m、ＣＯ₂Ｒ^m、ＣＯＲ^m、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ及びハロから独立して選択され、
Ｒ⁶⁶及びＲ⁹⁹はＨ、Ｒ^m、ＯＨ、ＯＲ^m、ＳＨ、ＳＲ^m、ＮＨ₂、ＮＨＲ^m、ＮＲ^mＲ^p、ＮＯ₂、Ｍｅ₃Ｓｎ及びハロから独立して選択され、
Ｒ⁷⁷はＨ、Ｒ^m、ＯＨ、ＯＲ^m、ＳＨ、ＳＲ^m、ＮＨ₂、ＮＨＲ^m、ＮＲ^mＲ^p、ＮＯ₂、Ｍｅ₃Ｓｎ及びハロから独立して選択され、
ＱはＯ、Ｓ及びＮＨから独立して選択され、
Ｒ¹¹はＨまたはＲ^mであるか、あるいはＱがＯである場合、ＳＯ₃Ｍであり、そこでＭは金属カチオンであり、
Ｒ^m及びＲ^pはそれぞれ任意に置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアリル、Ｃ_3-8ヘテロシクリル、Ｃ_5-20アリール及びＣ_5-20ヘテロアリールの基から独立して選択され、そして任意にＮＲ^mＲ^p基に対して、Ｒ^m及びＲ^pは、それらが付着している窒素原子とともに任意に置換された４員、５員、６員または７員のヘテロシクロ環を形成し、
Ｒ¹²、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁹、Ｒ²¹及びＲ¹⁷はそれぞれＲ²²、Ｒ⁶⁶、Ｒ⁹⁹、Ｒ¹¹及びＲ⁷⁷について定義されたとおりであり、
Ｒ”はＣ₃−Ｃ₁₂アルキレン基であり、その鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）及びＮＭｅから選択された１つ以上のヘテロ原子によって中断され得、及び／または１つの芳香族環であり、その環は任意に置換され、
Ｘ及びＸ’はＯ、Ｓ及びＮ（Ｈ）から独立して選択され、
Ｒ^Cはキャッピング基である、
非ペプチド化合物。
下記の式のいずれかで表される、請求項１３に記載の化合物：
（ａ）（ｉ）

で表され、
式中、Ｒ₆はＣ₁−Ｃ₁₀アルキレンであり、かつＲ⁴及びＲ⁵はともにＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル環を形成する；
（ａ）（ｉｉ）

で表され、
式中、
Ｒ ₆ はＣ ₁ −Ｃ ₁₀ アルキレンである；
（ｂ）（ｉ）

；

（ｂ）（ｉｉ）

。
前記抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のポリペプチドに結合する、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の抗体−薬剤複合体：
ＢＭＰＲ１Ｂ、
Ｅ１６、
ＳＴＥＡＰ１、
０７７２Ｐ、
ＭＰＦ、
Ｎａｐｉ３ｂ、
Ｓｅｍａ５ｂ、
ＰＳＣＡｈｌｇ、
ＥＴＢＲ、
ＭＳＧ７８３、
ＳＴＥＡＰ２、
ＴｒｐＭ４、
ＣＲＩＰＴＯ、
ＣＤ２１、
ＣＤ７９ｂ、
ＦｃＲＨ２、
ＨＥＲ２、
ＮＣＡ、
ＭＤＰ、
ＩＬ２０Ｒα、
ブレビカン、
ＥｐｈＢ２Ｒ、
ＡＳＬＧ６５９、
ＰＳＣＡ、
ＧＥＤＡ、
ＢＡＦＦ−Ｒ、
ＣＤ２２、
ＣＤ７９ａ、
ＣＸＣＲ５、
ＨＬＡ−ＤＯＢ、
Ｐ２Ｘ５、
ＣＤ７２、
ＬＹ６４、
ＦｃＲＨ１、
ＩＲＴＡ２、
ＴＥＮＢ２、
ＰＭＥＬ１７、
ＴＭＥＦＦ１、
ＧＤＮＦ−Ｒａ１、
Ｌｙ６Ｅ、
ＴＭＥＭ４６、
Ｌｙ６Ｇ６Ｄ、
ＬＧＲ５、
ＲＥＴ、
ＬＹ６Ｋ、
ＧＰＲ１９、
ＧＰＲ５４、
ＡＳＰＨＤ１、
チロシナーゼ、
ＴＭＥＭ１１８、
ＧＰＲ１７２Ａ、
ＭＵＣ１６及び
ＣＤ３３。
癌を治療するために使用される、請求項１〜１５のいずれか１つに記載の抗体−薬剤複合体。
請求項１〜１５のいずれか１つに記載の化合物及びその薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。