JP2019534238A5 - - Google Patents
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Description
Abは、本明細書の別の箇所に定義される抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、少なくとも1つのシステインスルフヒドリル部分を含み、抗体は、(1)BMPR1B(骨形成タンパク質受容体−IB型)、(2)E16(LAT1、SLC7A5)、(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原)、(4)MUC16(0772P、CA125)、(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子、メソテリン)、(6)Napi2b(NAPI−3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質輸送体ファミリー34(リン酸ナトリウム)、メンバー2、II型ナトリウム依存性リン酸輸送体3b)、(7)Sema5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5b Hlog、セマドメイン、7回トロンボスポンジン反復(1型及び1型様)、膜貫通ドメイン(TM)、及び短い細胞質ドメイン、(セマフォリン)5B)、(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA2700050C12、RIKEN cDNA2700050C12遺伝子)、(9)ETBR(エンドセリンB型受容体)、(10)MSG783(RNF124、仮説上のタンパク質FLJ20315)、(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA−1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子1、前立腺癌関連タンパク質1、前立腺の6回膜貫通上皮抗原2、6回膜貫通前立腺タンパク質)、(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー4)、(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形癌種由来の成長因子)、(14)CD21(CR2(補体受容体2)もしくはC3DR(C3d/Epstein Barrウイルス受容体)またはHs73792)、(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫グロブリン関連ベータ)、B29)、(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a)、SPAP1B、SPAP1C)、(17)HER2、(18)NCA、(19)MDP、(20)IL20Rα、(21)ブレビガン、(22)EphB2R、(23)ASLG659、(24)PSCA、(25)GEDA、(26)BAFF−R(B細胞活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3)、(27)CD22(B細胞受容体CD22−Bアイソフォーム)、(28)CD79a(CD79A、CD79α、免疫グロブリン関連アルファ)、(29)CXCR5(バーキットリンパ腫受容体1)、(30)HLA−DOB(MHCクラスII分子のベータサブユニット(Ia抗原))、(31)P2X5(プリン受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル5)、(32)CD72(B細胞分化抗原CD72、Lyb−2)、(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチ反復(LRR)ファミリーのI型膜タンパク質)、(34)FcRH1(Fc受容体様タンパク質1)、(35)FcRH5(IRTA2、免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連2)、(36)TENB2(推定上の膜貫通プロテオグリカン)、(37)PMEL17(silver相同体、SILV、D12S53E、PMEL17、SI、SIL)、(38)TMEFF1(EGF様ドメイン及び2つのフォリスタチン様ドメイン1を有する膜貫通タンパク質1、トモレグリン−1)、(39)GDNF−Ra1(GDNFファミリー受容体アルファ1、GFRA1、GDNFR、GDNFRA、RETL1、TRNR1、RET1L、GDNFR−アルファ1、GFR−ALPHA−1)、(40)Ly6E(リンパ球抗原6複合物、遺伝子座E、Ly67、RIG−E、SCA−2、TSA−1)、(41)TMEM46(shisa相同体2(Xenopus laevis)、SHISA2)、(42)Ly6G6D(リンパ球抗原6複合体、遺伝子座G6D、Ly6−D、MEGT1)、(43)LGR5(ロイシンリッチ反復含有Gタンパク質共役型受容体5、GPR49、GPR67)、(44)RET(retがん原遺伝子、MEN2A、HSCR1、MEN2B、MTC1、PTC、CDHF12、Hs.168114、RET51、RET−ELE1)、(45)LY6K(リンパ球抗原6複合体、遺伝子座K、LY6K、HSJ001348、FLJ35226)、(46)GPR19(Gタンパク質結合型受容体19、Mm.4787)、(47)GPR54(KISS1受容体、KISS1R、GPR54、HOT7T175、AXOR12)、(48)ASPHD1(アスパラギン酸ベータヒドロキシラーゼドメイン含有1、LOC253982)、(49)チロシナーゼ(TYR、OCAIA、OCA1A、チロシナーゼ、SHEP3)、(50)TMEM118(ringフィンガータンパク質、膜貫通2、RNFT2、FLJ14627)、(51)GPR172A(Gタンパク質結合型受容体172A、GPCR41、FLJ11856、D15Ertd747e)、(52)CD33、及び(53)CLL−1から選択される1つ以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、コンジュゲーションのために操作される。いくつかの実施形態において、抗体は、LC K149C、HC A118C、HC A140C、またはLC V205Cをリンカーコンジュゲートの部位として含む、システイン操作抗体である。いくつかの実施形態において、抗体またはシステイン操作抗体は、抗HER2、抗CD22、抗CD33、抗Napi2b、抗Ly6E、及び抗CLL−1から選択される。
B.環式ジオン保護基−トリガー
いくつかの実施形態において、R10環式ジオン保護基−トリガーは、以下の一般式の1,4−または1,2−キノンである。
A、D、E、G、及びJは、独立して、C及びNから選択され、Nは、第二級アミン、第三級アミン、またはイミン(=N−)である。各mは、独立して、0及び1から選択される。破線は、E−DまたはD−Aのいずれかの間の任意の二重結合を表す。RA、RD、RE、RG、及びRJは、存在するとき、独立して、H、OH、任意に置換されたC1−4アルキルもしくはヘテロアルキル、C1−4アルコキシもしくはヘテロアルコキシ、及びハロゲンから選択されるが、但し、RA、RD、RE、RG、及びRJのうちの少なくとも1つは、PBDのN10位でカルバメート部分の酸素原子に共有結合しているC1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである。いくつかの実施形態において、RA、RD、及びREのうちの1つは、C1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである。いくつかの他の実施形態において、A−(RA)m、D−(RD)m、及びE−(RE)mのうちの1つは、
である。いくつかの他の実施形態において、A−(RA)mは、
であり、Dは、Cであり、RDは、C1リンカーであり、E−(RE)mは、
であり、DとEとの間の結合は、二重結合である。他の実施形態において、G及びJは、C(炭素)である。他の実施形態において、G及びJは、Cであり、RG及びRJのうちの1つは、−O−CH3である。いくつかの実施形態において、環式ジオンは、1,4−環式ジオンである。
いくつかの実施形態において、R10環式ジオン保護基−トリガーは、以下の一般式の1,4−または1,2−キノンである。
A、D、E、G、及びJは、独立して、C及びNから選択され、Nは、第二級アミン、第三級アミン、またはイミン(=N−)である。各mは、独立して、0及び1から選択される。破線は、E−DまたはD−Aのいずれかの間の任意の二重結合を表す。RA、RD、RE、RG、及びRJは、存在するとき、独立して、H、OH、任意に置換されたC1−4アルキルもしくはヘテロアルキル、C1−4アルコキシもしくはヘテロアルコキシ、及びハロゲンから選択されるが、但し、RA、RD、RE、RG、及びRJのうちの少なくとも1つは、PBDのN10位でカルバメート部分の酸素原子に共有結合しているC1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである。いくつかの実施形態において、RA、RD、及びREのうちの1つは、C1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである。いくつかの他の実施形態において、A−(RA)m、D−(RD)m、及びE−(RE)mのうちの1つは、
である。いくつかの他の実施形態において、A−(RA)mは、
であり、Dは、Cであり、RDは、C1リンカーであり、E−(RE)mは、
であり、DとEとの間の結合は、二重結合である。他の実施形態において、G及びJは、C(炭素)である。他の実施形態において、G及びJは、Cであり、RG及びRJのうちの1つは、−O−CH3である。いくつかの実施形態において、環式ジオンは、1,4−環式ジオンである。
いくつかの実施形態において、R10環式ジオン保護基−トリガーは、以下の式の1,4−または1,2−環式ジオンである。
A、D、E、F、G、及びJは、独立して、C及びNから選択され、A、D、E、及びFの少なくとも1つは、Cであり、G及びJの少なくとも1つは、Cであり、Nは、第二級アミン、第三級アミン、またはイミン(=N−)である。各nは、独立して、0及び1から選択される。破線は、任意の二重結合を表す。RA、RD、RE、RF、RG、及びRJは、存在するとき、独立して、H、OH、任意に置換されたC1−4アルキルもしくはヘテロアルキル、C1−4アルコキシもしくはヘテロアルコキシ、及びハロゲンから選択されるが、但し、RA、RD、RE、RF、RG、及びRJのうちの少なくとも1つが、存在し、PBDのN10位でカルバメート部分の酸素原子に共有結合しているC1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである。いくつかの実施形態において、RA、RD、RE、及びRFのうちの1つは、C1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである。いくつかの実施形態において、D−RDまたはE−REは、C1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーに結合する炭素原子を有する部分であり、A、F、ならびにD及びEの他方のうちの少なくとも1つは、Nである。いくつかの実施形態において、RA、RE、及びRFのうちの1つは、独立して、H、任意に置換されたC1−4アルキルもしくはヘテロアルキル、及び任意に置換されたC1−4アルコキシもしくはヘテロアルコキシから選択され、Dは、Cであり、RDは、C1リンカーである。いくつかの他の実施形態において、G−(RG)n及びJ−(RJ)nのうちの少なくとも1つは、
である。いくつかの他の実施形態において、G−RG及びJ−RJのうちの一方は、C−O−CH3であり、G−RG及びJ−RJのうちの他方は、CHであり、GとJとの間の結合は、二重結合である。いくつかの他の実施形態において、A、D、E、及びFから形成された環は、不飽和であるか、または部分的に飽和される。他の実施形態において、A、B、D、及びEから形成された環は、不飽和であるか、または部分的に飽和される。
A、D、E、F、G、及びJは、独立して、C及びNから選択され、A、D、E、及びFの少なくとも1つは、Cであり、G及びJの少なくとも1つは、Cであり、Nは、第二級アミン、第三級アミン、またはイミン(=N−)である。各nは、独立して、0及び1から選択される。破線は、任意の二重結合を表す。RA、RD、RE、RF、RG、及びRJは、存在するとき、独立して、H、OH、任意に置換されたC1−4アルキルもしくはヘテロアルキル、C1−4アルコキシもしくはヘテロアルコキシ、及びハロゲンから選択されるが、但し、RA、RD、RE、RF、RG、及びRJのうちの少なくとも1つが、存在し、PBDのN10位でカルバメート部分の酸素原子に共有結合しているC1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである。いくつかの実施形態において、RA、RD、RE、及びRFのうちの1つは、C1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである。いくつかの実施形態において、D−RDまたはE−REは、C1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーに結合する炭素原子を有する部分であり、A、F、ならびにD及びEの他方のうちの少なくとも1つは、Nである。いくつかの実施形態において、RA、RE、及びRFのうちの1つは、独立して、H、任意に置換されたC1−4アルキルもしくはヘテロアルキル、及び任意に置換されたC1−4アルコキシもしくはヘテロアルコキシから選択され、Dは、Cであり、RDは、C1リンカーである。いくつかの他の実施形態において、G−(RG)n及びJ−(RJ)nのうちの少なくとも1つは、
である。いくつかの他の実施形態において、G−RG及びJ−RJのうちの一方は、C−O−CH3であり、G−RG及びJ−RJのうちの他方は、CHであり、GとJとの間の結合は、二重結合である。いくつかの他の実施形態において、A、D、E、及びFから形成された環は、不飽和であるか、または部分的に飽和される。他の実施形態において、A、B、D、及びEから形成された環は、不飽和であるか、または部分的に飽和される。
C.アリールボロン酸及びアリールボロン酸エステル保護基−トリガー
本開示のアリールボロン酸及びアリールボロン酸エステル保護基−トリガーR10部分は、一般式(IVa)のものであり、
、
式中、波線は、PBDのN10位(すなわち、−O−C(O)−N10<PBD)で酸素原子への結合点を示す。R20及びR21は、独立して、H、任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、及び任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールから選択される。あるいは、R20及びR21はともに、任意に置換された部分−(CH2)n−(式中、nは、2または3である)であり、前記部分は、それらが結合するO原子とB原子と一緒にヘテロシクロアルキル環を形成する。ヘテロシクロアルキル環は、任意に、縮合ヘテロアルキル環、縮合アリール環、または縮合ヘテロアリール環を含んでもよい。波線は、PBD N10位への結合点を示す。
本開示のアリールボロン酸及びアリールボロン酸エステル保護基−トリガーR10部分は、一般式(IVa)のものであり、
、
式中、波線は、PBDのN10位(すなわち、−O−C(O)−N10<PBD)で酸素原子への結合点を示す。R20及びR21は、独立して、H、任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、及び任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールから選択される。あるいは、R20及びR21はともに、任意に置換された部分−(CH2)n−(式中、nは、2または3である)であり、前記部分は、それらが結合するO原子とB原子と一緒にヘテロシクロアルキル環を形成する。ヘテロシクロアルキル環は、任意に、縮合ヘテロアルキル環、縮合アリール環、または縮合ヘテロアリール環を含んでもよい。波線は、PBD N10位への結合点を示す。
(21)ブレビガン(BCAN、BEHAB、Genbank受託番号AF229053)Gary S.C.,et al.Gene256,139−147,2000、Clark H.F.,et al.Genome Res.13,2265−2270,2003、Strausberg R.L.,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,16899−16903,2002、US2003/186372(請求項11)、US2003/186373(請求項11)、US2003/119131(請求項1、図52)、US2003/119122(請求項1、図52)、US2003/119126(請求項1)、US2003/119121(請求項1、図52)、US2003/119129(請求項1)、US2003/119130(請求項1)、US2003/119128(請求項1、図52)、US2003/119125(請求項1)、WO2003/016475(請求項1)、WO2002/02634(請求項1)。
Claims (105)
- 第1のピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ単量体M1と、第2のピロロベンゾジアゼピン−抗体単量体M2と、を含む、式(I)のピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ二量体−抗体コンジュゲート化合物であって、
式中、
(I)M1については、
(a)R2は、−H、=CH2、−CN、−R、=CH−R、アリール、ヘテロアリール、二環式環、及びヘテロ二環式環から選択され、
(b)R3は、Hであり、
(c)R6、R7、及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、ハロ、アミノ、ニトロ、SH、及びSRから選択され、
(d)Xは、S、O、及びNHから選択され、
(e)R10は、(i)グルタチオン活性化ジスルフィド、(ii)DT−ジアフォラーゼ活性化キノン、または(iii)活性酸素種活性化アリールボロン酸もしくはアリールボロン酸エステルを含む、プロドラッグ部分であり、
(f)R11は、(i)XがOまたはNHであるとき、H及びR、ならびに(ii)XがSであるとき、H、R、及びOzU(式中、zは、2または3であり、Uは、一価の薬学的に許容可能なカチオンである)から選択され、
(g)Rは、1〜10個の炭素原子を有する低級アルキル基、及び最大12個の炭素原子のアリールアルキル基から選択され、(i)前記アルキル基は、任意に、1つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合、または最大12個の炭素原子のアリール基を含有し、(ii)Rは、任意に、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ、またはニトロ基によって置換され、任意に、1つ以上のヘテロ原子を含有し、
(h)破線は、(i)C1とC2、(ii)C2とC3、及び(iii)C2とR2のうちの1つの間で、任意の二重結合を表し、
(II)M2については、
(a)R2’、R3’、R6’、R7’、R9’、R11’、及びX’は、それぞれ、R2、R3、R6、R7、R9、R11、及びXに対応し、
(b)Lは、ジスルフィド部分、ペプチド部分、及びペプチド模倣部分のうちの少なくとも1つを含む、自壊性リンカーであり、
(c)破線は、(i)C1’とC2’、(ii)C2’とC3’、及び(iii)C2’とR2’のうちの1つの間で、任意の二重結合を表し、
(III)M1及びM2は、部分−Q−T−Q’−(式中、Q及びQ’は、独立して、O、NH、及びSから選択され、Tは、1つ以上のヘテロ原子及び/または芳香環によってさらに任意に中断される、任意に置換されたC1−12アルキレン基である)によってC8位で結合され、
(IV)pは、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、
(V)Abは、抗体であり、
(VI)各アスタリスクは、独立して、キラル中心を表す、前記化合物。 - M1のC1とC2との間の前記結合は、単結合であり、M1のC2とC3との間の前記結合は、単結合であり、M2のC1’とC2’との間の前記結合は、単結合であり、M2のC2’とC3’との間の前記結合は、単結合であり、M1のC3は、2つのR3基で置換され、これらの各々はHであり、M2のC3’は、2つのR3’基で置換され、これらの各々はHであり、M1のC2とR2との間の前記結合は、二重結合であり、M2のC2’とR2’との間の前記結合は、二重結合である、請求項1に記載の化合物。
- R2及びR2’は、=CH2である、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R6、R6’、R9、及びR9’は、Hである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R7、及びR7’は、OCH3である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Q及びQ’は、Oであり、Tは、C3アルキレンまたはC5アルキレンである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- pは、1、2、3、または4である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- コンジュゲート化合物の混合物を含み、前記コンジュゲート化合物の混合物中の1抗体当たりの平均薬物負荷は、約2〜約5である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記抗体は、コンジュゲーションのために操作された少なくとも1つのシステインスルフヒドリル部分を含み、前記抗体は、
(1)BMPR1B、(2)E16、(3)STEAP1、(4)MUC16、(5)MPF、(6)Napi2b、(7)Sema5b、(8)PSCA hlg、(9)ETBR、(10)MSG783、(11)STEAP2、(12)TrpM4、(13)CRIPTO、(14)CD21、(15)CD79b、(16)FcRH2、(17)HER2、(18)NCA、(19)MDP、(20)IL20Rα、(21)ブレビカン、(22)EphB2R、(23)ASLG659、(24)PSCA、(25)GEDA、(26)BAFF−R、(27)CD22、(28)CD79a、(29)CXCR5、(30)HLA−DOB、(31)P2X5、(32)CD72、(33)LY64、(34)FcRH1、(35)FcRH5、(36)TENB2、(37)PMEL17、(38)TMEFF1、(39)GDNF−Ra1、(40)Ly6E、(41)TMEM46、(42)Ly6G6D、(43)LGR5、(44)RET、(45)LY6K、(46)GPR19、(47)GPR54、(48)ASPHD1、(49)チロシナーゼ、(50)TMEM118、(51)GPR172A、(52)CD33、及び(53)CLL−1、から選択される1つ以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する、請求項8に記載の化合物。 - 前記抗体は、システイン操作抗体である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記システイン操作抗体は、LC K149C、HC A118C、HC A140C、またはLC V205Cをリンカーコンジュゲートの部位として含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記抗体は、抗HER2、抗CD22、抗CD33、抗Napi2b、抗Ly6E、及び抗CLL−1から選択される、請求項11に記載の化合物。
- 前記リンカーは、ジスルフィド部分またはペプチド部分を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- (i)コンジュゲーション前に、前記抗体は、少なくとも1つの反応性スルフヒドリル部分を含み、(ii)コンジュゲーション前に、前記リンカーは、反応性硫黄原子、マレイミド、ブロムアセトアミド、ヨードアセトアミド、またはアルケンを含み、前記抗体は、前記抗体反応性スルフヒドリルと、前記リンカー反応性硫黄原子、マレイミド、ブロムアセトアミド、ヨードアセトアミド、またはアルケンとの反応によって形成される共有結合によって前記リンカーにコンジュゲートされる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R70及びR71は、独立して、H、−CH3、及び−CH2CH3から選択され、R70及びR71のうちの1つのみがHであり得るか、またはR70及びR71は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロピランから選択される環を形成する、請求項15に記載の化合物。
- R10は、式(IIIa)及び(IIIb)から選択されるキノンであり、
式中、
(I)A、D、E、G、及びJは、独立して、C及びNから選択され、Nは、第二級アミン、第三級アミン、または構造=N−のイミンであり、
(II)各mは、独立して、0及び1から選択され、
(III)破線は、任意の二重結合を表し、
(IV)RA、RD、RE、RG、及びRJは、独立して、H、OH、ならびに任意に置換されたC1−4アルキルまたはヘテロアルキル、C1−4アルコキシまたはヘテロアルコキシ、及びハロゲンから選択され、
(V)RA、RD、RE、RG、及びRJのうちの1つは、式(I)のM1のカルバメート部分の酸素原子に共有結合しているC1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。 - RA、RD、及びREのうちの1つは、前記C1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項18に記載の化合物。
- G及びJは、Cである、請求項18〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- G及びJは、Cであり、RG及びRJのうちの1つは、−O−CH3である、請求項18〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- R10は、式(IIIe)及び(IIIf)から選択されるキノンであり、
式中、
(I)A、D、E、F、G、及びJは、独立して、C及びNから選択され、A、D、E、及びFの少なくとも1つは、Cであり、G及びJの少なくとも1つは、Cであり、Nは、第二級アミン、第三級アミン、または構造=N−のイミンであり、
(II)各nは、独立して、0及び1から選択され、
(III)破線は、任意の二重結合を表し、
(IV)RA、RD、RE、RF、RG、及びRJは、独立して、H、OH、ならびに任意に置換されたC1−4アルキルまたはヘテロアルキル、C1−4アルコキシまたはヘテロアルコキシ、及びハロゲンから選択され、
(V)RA、RD、RE、RF、RG、及びRJのうちの1つは、式(I)のM1のカルバメート部分の酸素原子に共有結合しているC1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。 - RA、RD、RE、及びRFのうちの1つは、前記C1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項25に記載の化合物。
- D−RDまたはE−REは、前記C1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーに結合している炭素原子を有する部分であり、A、F、ならびにD及びEの他方のうちの少なくとも1つは、Nである、請求項25または請求項26に記載の化合物。
- RA、RE、及びRFのうちの1つは、独立して、H、任意に置換されたC1−4アルキルまたはヘテロアルキル、及び任意に置換されたC1−4アルコキシまたはヘテロアルコキシから選択され、式中、Dは、Cであり、RDは、C1リンカーである、請求項25〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- G−(RG)n及びJ−(RJ)nのうちの一方は、C−O−CH3であり、G−(RG)n及びJ−(RJ)nの他方は、CHであり、GとJとの間の前記結合は、二重結合である、請求項25〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- A、D、E、及びFから形成された環は、不飽和であるか、または部分的に飽和される、請求項25〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- R10は、式(IVa)のアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルであり、
式中、
(I)R20及びR21は、独立して、H、任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、及び任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールから選択されるか、または
(II)R20及びR21はともに、任意に置換された部分−(CH2)n−(式中、nは、2または3である)であり、前記部分は、それらが結合するO原子とB原子と一緒にヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、縮合ヘテロアルキル環、縮合アリール環、または縮合ヘテロアリール環を任意に含んでもよく、
(III)波線は、式(I)のM1のカルバメート部分の酸素原子への結合点を示す、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。 - R10は、式(IVb)及び(IVc)から選択され、
式中、
(I)R30、R31、R32、R33、R40、R41、R42、R43、R44、及びR45は、独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、任意に置換されたC1−8アルキルもしくはヘテロアルキル、2〜7個の炭素原子を含む任意に置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールから選択されるか、または
(II)(i)R30もしくはR31のうちの1つ及びR32もしくはR33のうちの1つ、(ii)R40もしくはR41のうちの1つ及びR42もしくはR43のうちの1つ、ならびに/または(iii)R42もしくはR43のうちの1つ及びR44もしくはR45のうちの1つは、2〜7個の炭素原子を有する、任意に置換された縮合シクロアルキル環、縮合ヘテロシクロアルキル環、縮合アリール環、もしくは縮合ヘテロアリール環を形成する、請求項32に記載の化合物。 - R10は、式(IVd)である、請求項34に記載の化合物。
- R63及びR64は、Hである、請求項37に記載の化合物。
- 式(II)のピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ化合物であって、
式中、
(a)R2は、−H、=CH2、−CN、−R、=CH−R、アリール、ヘテロアリール、二環式環、及びヘテロ二環式環から選択され、
(b)R3は、Hであり、
(c)R6、R7、R8、及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、ハロ、アミノ、ニトロ、SH、及びSRから選択されるか、またはR7及びR8は、それらが結合する炭素原子と一緒に、基−O−(CH2)n−O−(式中、nが1または2である)を形成し、
(d)Xは、S、O、及びNHから選択され、
(e)R10は、(i)グルタチオン活性化ジスルフィド、(ii)DT−ジアフォラーゼ活性化キノン、及び(iii)活性酸素種活性化アリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルから選択される、プロドラッグ部分であり、
(f)R11は、(i)XがOまたはNHであるとき、H及びR、ならびに(ii)XがSであるとき、H、R、及びOzU(式中、zは、2または3であり、Uは、一価の薬学的に許容可能なカチオンである)から選択され、
(g)Rは、1〜10個の炭素原子を有する低級アルキル基、及び最大12個の炭素原子のアリールアルキル基から選択され、(i)式中、前記アルキル基は、任意に、1つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合、または最大12個の炭素原子のアリール基を含有し、(ii)式中、Rは、任意に、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ、またはニトロ基によって置換され、任意に、1つ以上のヘテロ原子を含有し、
(h)破線は、(i)C1とC2、(ii)C2とC3、及び(iii)C2とR2のうちの1つの間で、任意の二重結合を表し、
(i)各アスタリスクは、独立して、キラル中心を表す、前記化合物。 - C1とC2との間の前記結合は、単結合であり、C2とC3との間の前記結合は、単結合であり、C3は、2つのR3基で置換され、これらの各々は、Hであり、C2とR2との間の前記結合は、二重結合である、請求項41に記載の化合物。
- R2は、=CH2である、請求項41または請求項42に記載の化合物。
- R6及びR9は、Hである、請求項41〜43のいずれか1項に記載の化合物。
- R7は、OCH3である、請求項41〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- R10は、式(IIIa)及び(IIIb)から選択されるキノンであり、
式中、
(I)A、D、E、G、及びJは、独立して、C及びNから選択され、Nは、第二級アミン、第三級アミン、または構造=N−のイミンであり、
(II)各mは、独立して、0及び1から選択され、
(III)破線は、任意の二重結合を表し、
(IV)RA、RD、RE、RG、及びRJは、独立して、H、OH、ならびに任意に置換されたC1−4アルキルまたはヘテロアルキル、C1−4アルコキシまたはヘテロアルコキシ、及びハロゲンから選択され、
(V)RA、RD、RE、RG、及びRJのうちの1つは、式(II)のカルバメート部分の酸素原子に共有結合しているC1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項41〜45のいずれか1項に記載の化合物。 - RA、RD、及びREのうちの1つは、前記C1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項46に記載の化合物。
- G及びJは、Cである、請求項46〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- G及びJは、Cであり、RG及びRJのうちの1つは、−O−CH3である、請求項46〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- R10は、式(IIIe)及び(IIIf)から選択されるキノンであり、
式中、
(I)A、D、E、F、G、及びJは、独立して、C及びNから選択され、A、D、E、及びFの少なくとも1つは、Cであり、G及びJの少なくとも1つは、Cであり、Nは、第二級アミン、第三級アミン、または構造=N−のイミンであり、
(II)各nは、独立して、0及び1から選択され、
(III)破線は、任意の二重結合を表し、
(IV)RA、RD、RE、RF、RG、及びRJは、独立して、H、OH、ならびに任意に置換されたC1−4アルキルまたはヘテロアルキル、C1−4アルコキシまたはヘテロアルコキシ、及びハロゲンから選択され、
(V)RA、RD、RE、RF、RG、及びRJのうちの1つは、式(II)のカルバメート部分の酸素原子に共有結合されるC1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項41〜45のいずれか1項に記載の化合物。 - RA、RD、RE、及びRFのうちの1つは、前記C1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項53に記載の化合物。
- D−RDまたはE−REは、前記C1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーに結合している炭素原子を有する部分であり、A、F、ならびにD及びEの他方のうちの少なくとも1つは、Nである、請求項53または請求項54に記載の化合物。
- RA、RE、及びRFのうちの1つは、独立して、H、任意に置換されたC1−4アルキルまたはヘテロアルキル、及び任意に置換されたC1−4アルコキシまたはヘテロアルコキシから選択され、Dは、Cであり、RDは、C1リンカーである、請求項53〜55のいずれか1項に記載の化合物。
- G−(RG)n及びJ−(RJ)nの1つは、C−O−CH3であり、G−(RG)n及びJ−(RJ)nの他方は、CHであり、GとJとの間の前記結合は、二重結合である、請求項53〜57のいずれか1項に記載の化合物。
- A、D、E、及びFから形成された環は、不飽和であるか、または部分的に飽和される、請求項53〜58のいずれか1項に記載の化合物。
- R10は、式(IVa)のアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルであり、
式中、
(I)R20及びR21は、独立して、H、任意に置換されたアルキルもしくはヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、及び任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールから選択されるか、または
(II)R20及びR21はともに、任意に置換された部分−(CH2)n−(式中、nは、2または3である)であり、前記部分は、それらが結合するO原子とB原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、任意に、縮合ヘテロアルキル環、縮合アリール環、または縮合ヘテロアリール環を含んでもよく、
(III)波線は、式(II)のカルバメート部分の酸素原子への結合点を示す、請求項41〜45のいずれか1項に記載の化合物。 - R10は、式(IVb)及び(IVc)から選択され、
式中、
(I)R30、R31、R32、R33、R40、R41、R42、R43、R44、及びR45は、独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、任意に置換されたC1−8アルキルもしくはヘテロアルキル、2〜7個の炭素原子を含む任意に置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールから選択されるか、または
(II)(i)R30もしくはR31のうちの1つ及びR32もしくはR33のうちの1つ、(ii)R40もしくはR41のうちの1つ及びR42もしくはR43のうちの1つ、ならびに/または(iii)R42もしくはR43のうちの1つ及びR44もしくはR45のうちの1つは、2〜7個の炭素原子を有する、任意に置換された縮合シクロアルキル環、縮合ヘテロシクロアルキル環、縮合アリール環、もしくは縮合ヘテロアリール環を形成する、請求項60に記載の化合物。 - R10は、式(IVd)である、請求項62に記載の化合物。
- R63及びR64は、Hである、請求項65に記載の化合物。
- 第1のピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ単量体M1と、第2のピロロベンゾジアゼピン単量体M2と、を含む、式(VIII)のピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ二量体化合物であって、
式中、
(I)M1については、
(a)R2は、−H、=CH2、−CN、−R、=CH−R、アリール、ヘテロアリール、二環式環、及びヘテロ二環式環から選択され、
(b)R3は、Hであり、
(c)R6、R7、及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、ハロ、アミノ、ニトロ、SH、及びSRから選択され、
(d)Xは、S、O、及びNHから選択され、
(e)R10は、(i)グルタチオン活性化ジスルフィド、(ii)DT−ジアフォラーゼ活性化キノン、または(iii)活性酸素種活性化アリールボロン酸もしくはアリールボロン酸エステルを含む、プロドラッグ部分であり、
(f)R11は、(i)XがOまたはNHであるとき、H及びR、ならびに(ii)XがSであるとき、H、R、及びOzU(式中、zは、2または3であり、Uは、一価の薬学的に許容可能なカチオンである)から選択され、
(g)Rは、1〜10個の炭素原子を有する低級アルキル基、及び最大12個の炭素原子のアリールアルキル基から選択され、(i)前記アルキル基は、任意に、1つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合、または最大12個の炭素原子のアリール基を含有し、(ii)Rは、任意に、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ、またはニトロ基によって置換され、任意に、1つ以上のヘテロ原子を含有し、
(h)破線は、(i)C1とC2、(ii)C2とC3、及び(iii)C2とR2のうちの1つの間で、任意の二重結合を表し、
(II)M2については、
(a)R2’、R3’、R6’、R7’、R9’、R11’、及びX’は、それぞれ、R2、R3、R6、R7、R9、R11、及びXに対応し、
(b)M2は、(i)C1’とC2’、(ii)C2’とC3’、及び(iii)C2’とR2’のうちの1つの間で、任意の二重結合を含み、
(c)R12は、不在であるか、または−C(O)O−L及び−C(O)O−R10から選択され、N10’とC11’との間の前記結合は、R12が不在であるとき、二重結合であり、
(d)破線は、(i)C1’及びC2’、(ii)C2’及びC3’、ならびに(iii)C2’のうちの1つと、R2’との間に任意の二重結合を表し、
(III)Lは、ジスルフィド部分、ペプチド部分、及びペプチド模倣部分のうちの少なくとも1つを含む、自壊性リンカーであり、
(IV)M1及びM2は、部分−Q−T−Q’−(式中、Q及びQ’は、独立して、O、NH、及びSから選択され、Tは、1つ以上のヘテロ原子及び/または芳香環によってさらに任意に中断される、任意に置換されたC1−12アルキレン基である)によってC8位で結合され、
(V)各アスタリスクは、独立して、キラル中心を表す、前記化合物。 - M1のC1とC2との間の前記結合は、単結合であり、M1のC2とC3との間の前記結合は、単結合であり、M2のC1’とC2’との間の前記結合は、単結合であり、M2のC2’とC3’との間の前記結合は、単結合であり、M1のC3は、2つのR3基で置換され、これらの各々はHであり、M2のC3’は、2つのR3’基で置換され、これらの各々はHであり、M1のC2とR2との間の前記結合は、二重結合であり、M2のC2’とR2’との間の前記結合は、二重結合である、請求項69に記載の化合物。
- R2及びR2’は、=CH2である、請求項69または請求項70に記載の化合物。
- R6、R6’、R9、及びR9’は、Hである、請求項69〜71のいずれか1項に記載の化合物。
- R7及びR7’は、OCH3である、請求項69〜72のいずれか1項に記載の化合物。
- Q及びQ’は、Oであり、Tは、C3アルキレンまたはC5アルキレンである、請求項69〜73のいずれか1項に記載の化合物。
- R10は、式(IIIa)及び(IIIb)から選択されるキノンであり、
式中、
(I)A、D、E、G、及びJは、独立して、C及びNから選択され、Nは、第二級アミン、第三級アミン、または構造=N−のイミンであり、
(II)各mは、独立して、0及び1から選択され、
(III)破線は、任意の二重結合を表し、
(IV)RA、RD、RE、RG、及びRJは、独立して、H、OH、ならびに任意に置換されたC1−4アルキルまたはヘテロアルキル、C1−4アルコキシまたはヘテロアルコキシ、及びハロゲンから選択され、
(V)RA、RD、RE、RG、及びRJのうちの1つは、式(VIII)のM1のカルバメート部分の酸素原子に共有結合しているC1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項69〜74のいずれか1項に記載の化合物。 - RA、RD、及びREのうちの1つは、C1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項75に記載の化合物。
- G及びJは、Cである、請求項75〜78のいずれか1項に記載の化合物。
- G及びJは、Cであり、RG及びRJのうちの1つは、−O−CH3である、請求項75〜78のいずれか1項に記載の化合物。
- R10は、式(IIIe)及び(IIIf)から選択されるキノンであり、
式中、
(I)A、D、E、F、G、及びJは、独立して、C及びNから選択され、A、D、E、及びFの少なくとも1つは、Cであり、G及びJの少なくとも1つは、Cであり、Nは、第二級アミン、第三級アミン、または構造=N−のイミンであり、
(II)各nは、独立して、0及び1から選択され、
(III)破線は、任意の二重結合を表し、
(IV)RA、RD、RE、RF、RG、及びRJは、独立して、H、OH、ならびに任意に置換されたC1−4アルキルまたはヘテロアルキル、C1−4アルコキシまたはヘテロアルコキシ、及びハロゲンから選択され、
(V)RA、RD、RE、RF、RG、及びRJのうちの1つは、式(VIII)のM1のカルバメート部分の酸素原子に共有結合しているC1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項69〜74のいずれか1項に記載の化合物。 - RA、RD、RE、及びRFのうちの1つは、前記C1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項82に記載の化合物。
- D−RDまたはE−REは、前記C1−4の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーに結合している炭素原子を有する部分であり、A、F、ならびにD及びEの他方のうちの少なくとも一方は、Nである、請求項82または請求項83に記載の化合物。
- RA、RE、及びRFのうちの1つは、独立して、H、任意に置換されたC1−4アルキルまたはヘテロアルキル、及び任意に置換されたC1−4アルコキシまたはヘテロアルコキシから選択され、Dは、Cであり、RDは、C1リンカーである、請求項82〜84のいずれか1項に記載の化合物。
- G−RG及びJ−RJのうちの一方は、C−O−CH3であり、G−RG及びJ−RJの他方は、CHであり、GとJとの間の前記結合は、二重結合である、請求項82〜86のいずれか1項に記載の化合物。
- A、D、E、及びFから形成された環は、不飽和であるか、または部分的に飽和される、請求項82〜87のいずれか1項に記載の化合物。
- R10は、式(IVa)のアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルであり、
式中、
(I)R20及びR21は、独立して、H、任意に置換されたアルキルもしくはヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、及び任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールから選択されるか、または
(II)R20及びR21はともに、任意に置換された部分−(CH2)n−(式中、nは、2または3である)であり、前記部分は、それらが結合するO原子とB原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、任意に、縮合ヘテロアルキル環、縮合アリール環、または縮合ヘテロアリール環を含んでもよく、
(III)波線は、式(VIII)のM1のカルバメート部分の酸素原子への結合点を示す、請求項69〜74のいずれか1項に記載の化合物。 - R10は、式(IVb)及び(IVc)から選択され、
式中、
(I)R30、R31、R32、R33、R40、R41、R42、R43、R44、及びR45は、独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、任意に置換されたC1−8アルキルもしくはヘテロアルキル、2〜7個の炭素原子を含む任意に置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールから選択されるか、または
(II)(i)R30もしくはR31のうちの1つ及びR32もしくはR33のうちの1つ、(ii)R40もしくはR41のうちの1つ及びR42もしくはR43のうちの1つ、ならびに/または(iii)R42もしくはR43のうちの1つ及びR44もしくはR45のうちの1つは、2〜7個の炭素原子を有する、任意に置換された縮合シクロアルキル環、縮合ヘテロシクロアルキル環、縮合アリール環、もしくは縮合ヘテロアリール環を形成する、請求項89に記載の化合物。 - R10は、式(IVd)である、請求項91に記載の化合物。
- R63及びR64は、Hである、請求項94に記載の化合物。
- R12は、−C(O)O−Lであり、Lは、抗体反応性スルフヒドリル部分のコンジュゲーションに好適な、反応性硫黄原子、マレイミド、ブロムアセトアミド、ヨードアセトアミド、またはアルケンを含む、請求項69〜96のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載のピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ二量体−抗体コンジュゲート化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤、抗体、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 請求項99に記載の薬学的組成物を含む、がんを治療するための医薬。
- 哺乳動物におけるがんの治療のための医薬品の製造における、請求項1〜40のいずれか1項に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物の使用。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物を含む、がんを治療するための医薬。
- 請求項99に記載の薬学的組成物と、容器と、前記薬学的組成物ががんを治療するために使用され得ることを示す添付文書またはラベルと、を含む、製造品。
- Abは、
(1)BMPR1B、(2)E16、(3)STEAP1、(4)MUC16、(5)MPF、(6)Napi2b、(7)Sema5b、(8)PSCA hlg、(9)ETBR、(10)MSG783、(11)STEAP2、(12)TrpM4、(13)CRIPTO、(14)CD21、(15)CD79b、(16)FcRH2、(17)HER2、(18)NCA、(19)MDP、(20)IL20Rα、(21)ブレビカン、(22)EphB2R、(23)ASLG659、(24)PSCA、(25)GEDA、(26)BAFF−R、(27)CD22、(28)CD79a、(29)CXCR5、(30)HLA−DOB、(31)P2X5、(32)CD72、(33)LY64、(34)FcRH1、(35)FcRH5、(36)TENB2、(37)PMEL17、(38)TMEFF1、(39)GDNF−Ra1、(40)Ly6E、(41)TMEM46、(42)Ly6G6D、(43)LGR5、(44)RET、(45)LY6K、(46)GPR19、(47)GPR54、(48)ASPHD1、(49)チロシナーゼ、(50)TMEM118、(51)GPR172A、(52)CD33、及び(53)CLL−1、から選択される1つ以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する抗体である、請求項104に記載の化合物。
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