JP2016510806A5 - - Google Patents

Claims (15)

1. 式（Ｉａ）のコンジュゲート：
   

   

   （式中、
   Ｒ ^2a 及びＲ ^22a は、それぞれ独立に以下からなる群から選択され：
   （ｉａ）
   

   

   （ｉｂ）
   

   

   （ｉｃ）
   

   

   （ｉｄ）
   

   

   ；
   （ｉｅ）
   

   

   ；及び
   （ｉｆ）
   

   

   ；
   Ｒ ^7a 及びＲ ^17a は、それぞれ独立して、メチル及びフェニルから選択され；
   Ｙは、式Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６から選択され：
   

   

   Ｌは、細胞結合因子に結合されたリンカーであり；
   ＣＢＡは、細胞結合因子であり；
   ｎは、０から４８の範囲で選択される整数であり；
   Ｒ^A4はＣ_1-6アルキレン基であり；
   （ａ）Ｒ¹⁰はＨであり、Ｒ¹¹はＯＨ、ＯＲ^Aであり、式中、Ｒ^AはＣ_1-4アルキルである；又は
   （ｂ）Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する；又は
   （ｃ）Ｒ¹⁰がＨであり、Ｒ¹¹がＯＳＯ_zＭであり、式中、ｚは２又は３であり、Ｍは１価の医薬的に許容されるカチオンである；
   のいずれかであり、
   式中、Ｒ ²⁰ 、及びＲ ²¹ は、Ｒ ¹⁰ 、及びＲ ¹¹ についてそれぞれ規定した通りであり；
   式中、Ｚは、ＣＨ又はＮであり；及び
   ｔ ₁ とｔ ₂ はそれぞれ独立に０、１及び２から選択される）。
2. Ｒ¹⁰がＨであり、Ｒ¹¹がＯＨである、請求項１に記載のコンジュゲート。
3. Ｒ¹⁰及びＲ¹¹が、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、請求項１に記載のコンジュゲート。
4. Ｒ ^17a 、Ｒ²⁰、Ｒ ²¹ 及びｔ ₂ が、Ｒ ^7a 、Ｒ ¹⁰ 、Ｒ ¹¹ 、及びｔ ₁ とそれぞれ同じである、請求項１から３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
5. Ｌが次の式である、請求項１から４のいずれか一項に記載のコンジュゲート：
   （ａ） −Ｌ^A−（ＣＨ₂）_m− （Ｌ１）
   式中、ｍは０から６であり；
   （ｂ） −Ｌ ^A −（ＣＨ ₂ ） _m −Ｏ− （Ｌ２）
   式中、ｍは０から６であり；
   （ｃ） −Ｌ ^A −（ＣＨ ₂ ） _q −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ ₂ ） _p − （Ｌ３）
   式中、ｑが１から３であり、ｐが１から３であり；
   （ｄ）
   

   

   式中、ｍが０から６であり；
   Ｘ ¹ 及びＸ ² が修飾されていてよい天然アミノ酸から選択されるアミノ酸基であり；
   及びＬ^Aは以下から選択され：
   

   

   式中、ＡｒはＣ_5-6アリーレン基を表す。
6. 前記基−Ｘ₁−Ｘ₂−が以下から選択される、請求項５に記載のコンジュゲート：
   −Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
   −Ｖａｌ−Ａｌａ−、
   −Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
   −Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
   −Ｖａｌ−Ｃｉｔ−。
7. 前記細胞結合因子が、抗体又はその活性断片である、請求項１から６のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
8. 前記抗体又は抗体断片が、以下の（１）−（３８）から選択される１つ以上の腫瘍関連抗原又は細胞表面受容体に結合する抗体又は抗体断片である、請求項７に記載のコンジュゲート：
   （１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体ＩＢ型）；
   （２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）；
   （３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原）；
   （４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）；
   （５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）；
   （６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮａＰｉ２Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質担体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸トランスポータ３ｂ）；
   （７）Ｓｅｍａ ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ Ｈｌｏｇ、セマドメイン、７トロンボスポンジンリピート（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（商標）及び短細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）；
   （８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）；
   （９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）；
   （１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）；
   （１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺２の６回膜貫通上皮抗原、６回膜貫通前立腺タンパク質）；
   （１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）；
   （１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来成長因子）；
   （１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）又はＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバーウイルス受容体）又はＨｓ７３７９２）；
   （１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連ベータ）、Ｂ２９）；
   （１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）；
   （１７）ＨＥＲ２；
   （１８）ＮＣＡ；
   （１９）ＭＤＰ；
   （２０）ＩＬ２０Ｒα；
   （２１）ブレビカン；
   （２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
   （２３）ＡＳＬＧ６５９；
   （２４）ＰＳＣＡ；
   （２５）ＧＥＤＡ；
   （２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）；
   （２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム）；
   （２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連アルファ）；
   （２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１）；
   （３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のベータサブユニット）；
   （３１）Ｐ２Ｘ５（プリン受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル５）；
   （３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；
   （３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質）；
   （３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１）；
   （３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２）；
   （３６）ＴＥＮＢ２（推定膜貫通プロテオグリカン）；
   （３７）ＣＤ３３（ＣＤ３３分子、ＳＩＧＬＥＣ−３、ＳＩＧＬＥＣ３、ｐ６７；ＣＤ３３抗原（ｇｐ６７）；ｇｐ６７；骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン３；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン）；及び
   （３８）ＬＧＲ５／ＧＰＲ４９。
9. 治療に使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
10. 請求項１から８のいずれか一項に記載のコンジュゲート、医薬的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
11. 対象の増殖性疾患の処置に使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 次の式（ＩＩａ）の化合物：
    

    

    （式中、Ｒ ^2a 、Ｒ ^7a 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ ^17a 、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ ^22a 、Ｚ、ｔ ₁ 、及びｔ ₂ は、請求項１で定義した通りであり；
    Ｙ^Lは、式Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５及びＢ６の群から選択され：
    

    

    Ｇは、細胞結合因子に結合される反応性基であり、式中、ｎ及びＲ^A4は、請求項１で定義した通りである。）。
13. Ｇが次の式である、請求項１２に記載の化合物：
    （ａ） Ｇ^A−（ＣＨ₂）_m− （Ｇ１）
    式中、ｍは０から６であり；
    （ｂ） Ｇ ^A −（ＣＨ ₂ ） _m −Ｏ− （Ｇ２）
    式中、ｍは０から６であり；
    （ｃ） Ｇ ^A −（ＣＨ ₂ ） _q −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ ₂ ） _p − （Ｇ３）
    式中、ｑは１から３であり、ｐは１から３であり；
    （ｄ）
    

    

    式中、ｍは０から６であり；
    Ｘ ¹ 及びＸ ² は、修飾されていてよい天然アミノ酸から選択されるアミノ酸基であり；
    及び
    Ｇ^Aが以下から選択される：
    

    

    式中、ＡｒはＣ_5-6アリーレン基を表す。
14. 次の式（ＩＩＩａ）の化合物：
    

    

    （式中、Ｒ ^2a 、Ｒ ^7a 、Ｒ ¹⁰ 、Ｒ ¹¹ 、Ｒ ^17a 、Ｒ ²⁰ 、Ｒ ²¹ 、Ｒ ^22a 、Ｚ、ｔ ₁ 及びｔ ₂ は、請求項１で定義した通りであり；Ｙ ^C は、式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６の群から選択され：
    

    

    式中、ｎ及びＲ^A4は、請求項１で定義した通りであり；
    さらに以下のいずれかであり：
    （ａ）Ｒ³⁰はＨであり、Ｒ³¹はＯＨ、ＯＲ^A、であり、式中、Ｒ^AはＣ_1-4アルキルである；又は
    （ｂ）Ｒ³⁰及びＲ³¹は、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する；又は
    （ｃ）Ｒ³⁰はＨであり、Ｒ³¹はＯＳＯ_zＭであり、式中、ｚは２若しく３であり、Ｍは１価の医薬的に許容されるカチオンである；又は
    （ｄ）Ｒ³⁰は、窒素保護基であり、Ｒ³¹はＯＰｒｏｔ^Oであり、式中、Ｐｒｏｔ^Oはヒドロキシ保護基である；
    及び
    Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹は、Ｒ³⁰及びＲ³¹についてそれぞれ定義した通りである。）。
15. 請求項１２又は請求項１３に記載の薬剤−リンカーを細胞結合因子にコンジュゲートする工程を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を合成する方法。